EA002158B1

EA002158B1 - Производные индана или дигидроиндола

Info

Publication number: EA002158B1
Application number: EA199900581A
Authority: EA
Inventors: Енс Кристиан Перрегор; Бенни Банг-Андерсен; Хенрик Педерсен; Иван Миккельсен; Роберт Дансер
Original assignee: Х.Лундбекк А/С
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 2001-12-24
Also published as: NO20044514L; SK283678B6; SK81399A3; NO992895L; ZA9711376B; KR20000069621A; US20010020095A1; AU731243B2; ES2185058T3; DE69716296D1; DK0946542T3; BG63968B1; JP3251300B2; US20010021777A1; PT946542E; DE69716296T2; US6552044B2; CN1146556C; KR100432297B1; CN1244558C

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям индана или дигидроиндола формулы (I), в которой А обозначает индол. Эти соединения обладают высокой аффинностью по отношению к рецепторам D.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу замещенных производных индана или дигидроиндола, оказывающих действие на рецепторы допамина И₄. Эти соединения являются селективными лигандами допамина Э₄ либо они обладают комбинированным эффектом в отношении допамина Э₄. рецепторов 5-НТ и(или) переносчиков 5-НТ. Кроме того, эти соединения полезны для лечения некоторых психиатрических и нейрологических заболеваний, включая психозы, депрессивный синдром и навязчивый страх.

Соединения, близкие к соединениям по настоящему изобретению, известны из германской заявки № 4414113, описывающей некоторые 4(индол-3 -ил)-1-(индол-3 -илалкилен)пиперидины. Представленные здесь соединения характеризуются как проявляющие агонистическую и антагонистическую активность серотонинового типа и влияющие на накопление допамина в полосатом теле головного мозга. Какие-либо биологические данные не приводятся.

Британская заявка № 2044254 описывает некоторые производные 1 -(индол-3 -илалкилен) пиперидина, которые замещены по положениям 3 или 4 пиперидинового кольца изоиндолом или изохинолиновым кольцом. Эти соединения заявлены как ингибиторы повторного проникновения 5-НТ и могут быть использованы как антидепрессанты.

Далее, международные патентные публикации № №0 94/21627. №0 94/21630 и №0 94/21626 представляют различные серии производных индолил- или индазолилметилпиперидина или индолил- или индазолилметилпиперазина, которые описаны, как являющиеся селективными антагонистами допамина Ό₄. Какиелибо данные не приводятся. Было только указано, что соединения обладают величинами К₁. меньшими чем 1.5 мкМ в тесте на замещение ³Н-пиперона на субтипах рецептора допамина Э₄ человека в клонированных клеточных линиях.

Международная патентная публикация № №0 95/33721 касается 1-(инданметил, дигидробензофуранилметил или дигидробензотиофенилметил)пиперидина, -тетрагидропиридина или -пиперазина. Соединения 1-инданметила, представленные здесь, характеризуются замещением по 6-му положению в аминосодержащей группе. Эти соединения взаимодействуют с центральными рецепторами 5-НТ, в частности, рецепторами 5-НТ_1А и 5-НТ_2А. Для некоторых из этих соединений указан эффект ингибирования повторного проникновения 5-НТ в клетки.

Рецепторы допамина Ό₄ относятся к семейству Э₂-допаминовых рецепторов, которые предположительно вовлечены в опосредование антипсихотического действия нейролептиков. Рецепторы допамина Э₄ характеризуются первичной локализацией в участках головного моз га за пределами полосатого тела (Уаи То1 е! а1.. 1991. Ыа1иге. 350. 610). Низкое содержание рецепторов Ό₄ в полосатом теле подтверждает, что соединения, которые являются селективными для рецепторов допамина Э₄. будут свободны от экстрапирамидной активности, что иллюстрируется антипсихотическим препаратом клозапином, который обладает высоким уровнем аффинности к рецепторам допамина Ό₄ и лишен побочной активности в экстрапирамидной области головного мозга (Уап То1 е! а1.. 1991. Να1ите. 350. 610). Также увеличение уровня рецептора допамина Э₄ ранее было показано у пациентов с шизофренией (8еетап е! а1.. 1993. №!ите. 365. 441).

Различные эффекты известны в связи с соединениями, которые являются лигандами различных субтипов серотониновых рецепторов. Что касается рецептора 5-НТ_2А, который прежде обозначался как рецептор 5-НТ₂, то для него были описаны следующие эффекты: антидепрессивное действие и улучшение качества сна (Т.Р.Меей & Р.А.1. 1апззеп 1989. Эгид Эете1ор. Век.. 18. 119). снижение негативных проявлений шизофрении и экстрапирамидных побочных эффектов, появляющихся при лечении классическими нейролептиками пациентов с шизофренией (У.С.Се16егз. 1989. Βτίΐ. 1. РзусЫайу. 155. зирр1. 5. 33). Наконец, селективные антагонисты

5-НТ2А могут быть эффективны в профилактике и лечении мигреней (8спр Верой: М1дташе Ситтеп! Ттепбз ίη гезеагсй апб 1теа1теп1. Р1В РиЫ. Ш.. Мау 1991).

Клинические исследования показали, что частичные агонисты рецептора 5-НТ_1А применимы для лечения расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой компульсивности (Ό.Λ.61ίΙζ & В.Рой1. 1991. Итидз. 41. 11). Доклинический анализ указывает на то, что полные агонисты применимы для лечения обозначенных выше расстройств, связанных с навязчивым страхом (8сЫррет. 1991. Нит. Рзусйорйагтасо1.. 6. 853).

Имеются данные, полученные как клиническим, так и доклиническим путем, подтверждающие позитивный эффект частичных агонистов 5-НТ_1А в лечении депрессивных состояний, расстройств, связанных с контролем мотиваций, и алкогольной зависимости (Уап Нез1. 1992. Рзусйорйагтасо1оду. 107. 474; 8сЫррет е! а1.. 1991. Нит. РзусйорйаттасоР. 6. 853; Сетуо е! а1.. 1988. Еиг. 1. Рйатт.. 158. 53; 61ί!ζ & Рой1. 1991. Эгидз. 41. 11; Сто! е! а1. . 1993. 1п!егп. С11п. Рзусйорйагтасо1.. 8. 167-172; Апззеаи е! а1.. 1993. Нит. Рзусйорйагтасо1.. 8. 279-283).

Полные и частичные агонисты 5-НТ_1А подавляют вызываемую изоляцией агрессию у самцов мышей, что указывает на то, что эти соединения могут быть использованы в лечении агрессивного поведения (8аηсйеζ е! а1.. 1993. Рзусйорйагтасо1оду. 110. 53-59).

Кроме того, по лигандам 5-НТ_1А была опубликована информация о том, что они обладают антипсихотической активностью в животных моделях (^айепЬегд & АЬ1епш8, 1991, 1. Ыеига1. Тгап8Ш188юп, 83, 43; АЬ1епш8, 1989, Рйагтасо1. &. Тох1со1., 64, 3; ко\\'е е! а1., 1991, ЕМей.Сйет., 34, 1860; Ые^ е! а1., 1989,

ЕМей.Сйет., 32, 1147; Маг!ш е! а1., 1989, 1. Мей. Сйет., 32, 1052).

Недавние исследования также показали, что рецепторы 5-ΗΤ_1Α играют важную роль в серотонэргической модуляции индуцируемой галоперидолом каталепсии (Н1ск8, 1990, кИ'е 8с1., 47, 1609; ШайепЬегд е! а1., 1994, Рйагтасо1. Вюсйет. & Вейау., 47, 509-513), что подтверждает то, что агонисты 5-ΗΤ1Α применимы для лечения экстрапирамидных побочных эффектов, обусловливаемых традиционными антипсихотическими препаратами, такими как галоперидол.

Агонисты 5-НТ_1А, как было показано, обладают нейропротекторными свойствами у грызунов, на которых моделируются местная и общая мозжечковая ишемическая болезнь: соответственно, они могут быть использованы при лечении ишемической болезни (Ргейп, 1991, Еиг. 1. Рйагт., 203-213).

Проведенные фармакологические исследования показали, что антагонисты 5-НТ_1А могут использоваться при лечении старческого слабоумия (Во\\'еп е! а1., 1992, Тгепйз Ыеиго1. 8ск, 15, 84).

Ингибиторы повторного проникновения 5НТ являются хорошо известными антидепрессантными лекарственными препаратами.

Соответственно, лиганды рецепторов допамина Ό₄ потенциально являются лекарственными препаратами для лечения психозов и позитивных симптомов шизофрении, а соединения, обладающие комбинированным действием на рецепторы 5-НТ и допамина Ό₄ и (или) переносчика 5-НТ, могут иметь дополнительные преимущества в усилении воздействия на другие психиатрические симптомы у пациентов с шизофренией, такие как симптомы депрессии и страха. Лиганды рецепторов 5-НТ_1А и 5-НТ_2А и ингибиторы повторного проникновения 5-НТ обладают различающимися активностями в различных животных моделях, представляющих противодепрессивное действие и действие против страха (Реггедаагй е! а1., 1993, Кесеп! Неуе1ор, ιη Апхю1уйс8, Сигг. Оршюп ш ТйегареиЕс Ра!еп!8, 1, 101-128), и (или) в моделях, представляющих воздействие на другие психические расстройства, а также было показано наличие существенных преимуществ в обеспечении комбинированных серотонэргических проявлений.

Соединения, обладающие активностью по отношению к допамину Ό₄ и влияющие на рецепторы 5-НТ, а также соединения, обладающие активностью по отношению к рецепторам допа мина Ό₄ и ингибирующие повторное проникновение 5-НТ, рассматриваются как новый терапевтический подход в лечении нейрологических и психиатрических расстройств, включая частные типы психозов.

Объектом настоящего изобретения являются соединения, обладающие Н₄-допаминовой активностью или комбинированным влиянием на рецепторы допамина Ό₄, рецепторы 5-НТ и (или) переносчик 5-НТ.

Обнаружено, что некоторые замещенные соединения индана или дигидроиндола обладают эффектом в отношении рецепторов допамина Ό₄. К тому же многие соединения взаимодействуют с основными серотонэргическими рецепторами, в частности, с рецепторами 5-НТ_1А и (или) 5-НТ_2А, и (или) они действуют как ингибиторы повторного проникновения 5-НТ в клетки.

Соответственно, настоящее изобретение касается новых соединений формулы I

в которой А - это группа

Υ - углеводородная группа, завершающая индановое кольцо, группа ΝΚ¹, завершающая дигидроиндольное кольцо, или группа Ν, завершающая дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 1-му положению;

- связь, а п+т = 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

- СО, 8О или 8О₂, п = 2, 3, 4 или 5, т=0, 1, 2 или 3, т.е. п+т - не более 6; или

- О, 8, п=2, 3, 4 или 5, т=0, 1, 2 или 3, т.е. п + т не более 6, а если Υ=Ν, завершающее дигидроиндольное кольцо, присоединенное по

1-му положению, то т=2 или 3; и если Υ = ΝΚ¹, завершающая дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 2-му положению, то т = 1, 2 или 3;

прерывистая линия, отходящая от X, обозначает условную связь; в случае, когда она не обозначает связь, то Х - это Ν, СН или СОН; когда она обозначает связь, то Х представляет С;

К¹ представляет собой водород, С_1-6-алк(ен/ин)ил, С_3-8-циклоалк (ен)ил, С_3-8-циклоалк(ен)ил -С_1-6-алк(ен/ин)ил, арил, гетероарил, арил-С1-6-алкил, гетероарилС_1-6-алкил, ацил, тиоацил, С_1-6-алкилсульфонил, трифторметилсульфонил, арилсульфонил или гетероарилсульфонил

К¹⁵УСО-, где V - это О или 8, а К¹⁵ - С_1-6алк(ен/ин)ил, С3-8-циклоалк(ен)ил, С3-8-циклоалк (ен)ил -С_1-6- алк(ен/ин)ил, арил или гетероарил; или группа К¹⁶К¹⁷ЫСО - или Κ¹⁶Κ¹⁷ΝΟ8-, где К¹⁶ и К¹⁷, независимо друг от друга, водород, С₁_₆-алк(ен/ин)ил, С_3-8 -циклоалк (ен) ил, С_3-8циклоалк(ен)ил-С_1-6-алк(ен/ин)ил, гетероарил или арил, или К¹⁶ и К¹⁷ вместе с атомом Ν, с которым они соединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или пергидроазепиновую группу;

К²-К⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6-алк(ен/ин)ил, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, гидроксил, С3-8-циклоалк(ен)ил, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)ил, С1-6-алкилкарбонил, фенилкарбонил, галогензамещенный фенилкарбонил, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и С1-6-алкилсульфонил; альтернативно, один из радикалов К²-К⁵ может быть группой -ΝΚ¹³Κ¹⁴, где К¹³ определен как для К¹ и К¹⁴ и представляет водород, С1-6-алк (ен/ин)ил, С3-8-циклоалк(ен)ил, С3-8-циклоалк (ен)ил-С_1-6-алк(ен/ин)ил, арил, гетероарил, арилС_1-6-алкил или гетероарил-С_1-6-алкил, или

К¹³ и К¹⁴ вместе с атомом Ν, с которым они соединены, образуют группу /^1СН2!°\ 4/^Νв которой О представляет С=О, С=8 или СН2, Ψ=ΝΗ, Ν-алкил, 8, О или СН2; и р - 1-4 включительно; или две соседние группы, взятые из К²К⁵, могут быть соединены друг с другом и представляют -(СН2)₃- или -ί.Ή=ί.Ή-ΝΗ-, образуя таким образом конденсированное 5-членное кольцо;

К⁶-К⁹ и К^п-К¹² независимо друг от друга представляют водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С_1-6-алк(ен/ин)ил, С_1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, гидроксил, С3-8-циклоалк(ен)ил, С3-8-циклоалк(ен)ил-С1-6-алк(ен/ин)ил, арил, гетероарил, фенилкарбонил, галогензамещенный фенилкарбонил, трифторметил или С_1-6-алкилсульфонил, или же две соседние группы, взятые из К⁶-К⁹, могут вместе образовывать метилендиоксильную группу;

К¹⁰ - определяется также, как К¹;

при условии, что замещенные в положении 6 заместители К³ или К⁴ могут не являться -№¹³К¹⁴, когда У=СН₂, ^=связь, т + η -1 и кольцо соединено по 1-му положению;

или фармацевтически приемлемая соль соответствующей кислоты.

Соединения по настоящему изобретению, как это было установлено, проявляют высокую аффинность в отношении рецепторов допамина Ό₄, а некоторые соединения, как было установлено, также проявляют аффинность в отношении рецепторов серотонина, включая рецепторы

5-НТ_1А и (или) рецепторы 5-НТ_2А. Важная группа соединений по настоящему изобретению это соединения, которые проявляют комбинированный эффект действия на рецепторы допа мина Ό₄ и ингибирования повторного проникновения 5-НТ.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению предполагаются к использованию для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и навязчивый компульсивный синдром, депрессионного синдрома, алкогольной зависимости, синдрома контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых традиционными антипсихотическими лекарствами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также для улучшения сна.

Другой аспект настоящего изобретения представляет фармацевтическую композицию, включающую по крайней мере одно соединение по формуле I, как это было определено выше, или фармацевтически приемлемую соль соответствующей кислоты в терапевтически достаточном количестве, в сочетании с одним или большим числом фармацевтически подходящих носителей или разбавителей.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет применение соединения по формуле I, определенного выше, или соли соответствующей кислоты, для целей производства фармацевтического препарата для лечения обозначенных выше заболеваний и расстройств.

Некоторые соединения общей формулы I существуют в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также представляются настоящим изобретением.

Термин С_1-6-алк(ен/ин)ил обозначает С_1-6алкильную, С_1-6-алкенильную или С_1-6алкинильную группу.

Термин С3-8-циклоалк(ен)ил обозначает С3-8-циклоалкильную группу или С3-8 - циклоалкенильную группу.

Термин С_1-6-алкил обозначает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, включающую от одного до шести атомов углерода включительно, такую как метил, этил,

1- пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-

2- пропил и 2-метил-1 -пропил.

Сходным образом С2-6-алкенил и С2-6алкинил обозначают, соответственно, такие группы, которые включают от двух до шести атомов углерода и, соответственно, одну двойную и одну тройную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.

Термины С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6алкилсульфонил, С_1-6-алкиламино, С_1-6-алкилкарбонил и т.д. обозначают такие группы, в которых алкильная группа является С_1-6-алкилом так, как он был определен выше.

Термин С3-8-циклоалкил обозначает моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, состоящее из трех-восьми атомов углерода, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.

Термин С_3-8-циклоалкенил обозначает моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, состоящее из трех-восьми атомов углерода и включающее одну двойную связь.

Термин арил обозначает углеродное ароматическое кольцо, такое как фенил, нафтил, в частности фенил, включающий метилзамещенный нафтил или фенил.

Термин гетероарил обозначает моно- или бигетероциклическую группу, такую как индолил, триенил, пиримидил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил и фуранил, в частности, пиримидил, индолил и тиенил.

Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.

По использованию в настоящем тексте термин ацил обозначает формил, С1_-6-алк (ен/ин)илкарбонил, арилкарбонил, арил-С_1-6алк(ен/ин)илкарбонил, С_3-8-циклоалк(ен)илкарбонил или С_3-8-циклоалк(ен)ил-С_1-6-алк(ен/ин) илкарбонил, а термин тиоацил обозначает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой.

Одна группа соединений по настоящему изобретению - это соединения, в которых Υ завершает кольцо индана.

Другие группы соединений по настоящему изобретению - это группы соединений, в которых Υ - ΝΚ¹ или Ν, завершающая дигидро индольное кольцо.

Соответственно, одна группа соединений это соединения, в которых Υ - СН₂, а А - группа а), соединенная с Х по 2-му или 3-му положению, или группа Ь), как частный случай группы а).

Другая группа соединений - это соединения, в которых Υ -СН₂, а А - группа с), присоединенная к Х по положениям 4, 5, 6 или 7.

Третья и четвертая группы соединений это соединения, в которых Υ - ΝΚ¹ или Ν, а А группа а), соединенная с Х по 2-му или 3-му положению, или группа Ь), являющаяся частным случаем группы а).

Пятая и шестая группы соединений - это соединения, в которых Υ - ΝΚ¹ или Ν, а А группа с), присоединенная к Х по положениям 4, 5, 6 или 7.

Частные варианты настоящего изобретения - это соединения, в которых Υ - углеводородная группа, завершающая индановое кольцо и соединенная по 2-му положению, а А группа а), которая присоединена по 3-му положению;

соединенная по 2-му положению, а А группа а), которая присоединена по 2-му положению;

соединенная по 2-му положению, а А группа Ь);

соединенная по 2-му положению, а А группа с) , которая присоединена по положениям 4, 5, 6 или 7;

соединенная по 1-му положению, а А группа а) , которая присоединена по 3-му положению;

соединенная по 1 -му положению, а А группа а) , которая присоединена по 2-му положению;

соединенная по 1 -му положению, а А группа Ь); или соединенная по 1 -му положению, а А группа с), которая присоединена по положениям

4, 5, 6 или 7.

Другие частные варианты настоящего изобретения - это соединения, в которых Υ является ΝΚ.¹ и завершает дигидроиндольное кольцо, которое соединено по 3-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 3-му положению;

соединено по 3-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 2-му положению;

соединено по 3-му положению, а А - группа Ь);

соединено по 3-му положению, а А - группа с), которая присоединена по положениям 4,

5, 6 или 7;

соединено по 2-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 3-му положению;

соединено по 2-му положению, а А - группа а), которая присоединена по 2-му положению;

соединено по 2-му положению, а А - группа Ь); или соединено по 2-му положению, а А - группа с), которая присоединена по положениям 4, 5, 6 или 7.

Еще ряд частных вариантов настоящего изобретения - это соединения, в которых Υ - Ν, завершающий дигидроиндольное кольцо, а

А - группа а), которая присоединена по 3му положению;

А - группа а), которая присоединена по 2му положению;

А - группа Ь); или

А - группа с), которая присоединена по положениям 4, 5, 6 или 7.

В одной группе соединений А - связь, п+т=от 1 до 4 или η+т выбирают из 1 и (или) 2.

Другие группы соединений - это соединения, в которых А -связь, η+т = 2-6, 2-5, 2-4, 3-6,

3-5 или 3-4.

Если А не является связью, то она - О или СО.

Три других группы соединений - это соединения, в которых Х - СН, Х - С и Х - Ν, соответственно.

Я¹ в частном варианте выбирается из группы, включающей водород, С_1-6-алкил, формил, С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкоксикарбонил или С_1-6-алкиламинокарбонил.

В одном из вариантов изобретения Я²Я⁵выбирают независимо друг от друга из группы, которая включает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси, С_1-6алкилтио, гидроксил, С_3-8-циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-6-алкил, С_1-6-алкилкарбонил, трифторметил, трифторметилсульфонилокси и С_1-6-алкилсульфонил, один из радикалов от Я²до Я⁵, с другой стороны, является группой -ИЯ¹³Я¹⁴, в которой Я¹³ - водород, С1-6-алкил, ацил, С1-2-алкилсульфонил или группа -Я¹⁶Я¹⁷ЫСО, в которой Я¹⁶ - водород, С1-6-алкил, С3-8 - циклоалкил или С3-8 -циклоалкил-С1-6алкил, а Я¹⁷ - водород или С1-6-алкил, или Я¹⁶ и Я¹⁷ вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидиниловую, пиперидиниловую или пергидроазепиновую группу, а Я¹⁴-водород или С1-6-алкил, или Я¹³ и Я¹⁴ соединены вместе с образованием пирролидинила, пиперидинила, пергидроазепина или 5-7членного лактамного кольца, в частности Я²-Я⁵выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С_1-6-алкил, С1-6-алкокси, трифторметил и трифторметилсульфонилокси.

В одной из групп соединений по настоящему изобретению ни один из радикалов Я²-Я⁵не является группой NЯ¹³Я¹⁴, а в другой группе соединений по настоящему изобретению, по крайней мере, один из радикалов Я²-Я⁵ является группой NЯ¹³Я¹⁴, в которой Я¹³ предпочтительно выбирают из группы, включающей метил, формил, ацетил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфонил, аминокарбонил, циклопропилкарбонил, пирролидинилкарбонил или 4-фторфениламинокарбонил, а Я¹⁴предпочтительно выбирают из водорода и С_1-6алкила.

Другая частная группа соединений по настоящему изобретению - это соединения, в которых две соседние группы из радикалов Я²-Я⁵соединены и обозначены -0Ή=0Ή-ΝΗ-. образуя таким образом 5-членное кольцо.

В одном из вариантов изобретения Я⁶-Я⁹, независимо друг от друга, выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, С1-6алкилтио, гидроксил, С3-8-циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6-алкил, трифторметил и С1-6алкилсульфонил, или же две соседние группы из радикалов Я⁶-Я⁹ могут быть соединены и обозначены как метилендиоксильная группа, а, в частности, Я⁶-Я⁹, независимо друг от друга, выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-6-алкил, С_1-6-алкокси, или же два соседних радикала, взятые из Я⁶-Я⁹, могут быть соединены и обозначены как метилендиоксильная группа.

Подгруппа соединений - это соединения, в которых, по крайней мере, один из радикалов Я⁸и Я⁹ - водород, а Я⁶ и Я⁷ независимо друг от друга являются водородом или галогеном, в частности хлором.

Специфические примеры Я¹¹ и Я¹² - водород или С1-6-алкил, а Я¹⁰ - водород, С1-6-алкил или ацил.

Предпочтительные соединения - это соединения, выбираемые из группы, включающей:

6-хлор-3 [1-(6-бром-1 -инданилметил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Н -индол,

3-[1-( 1 -инданилметил) -1,2,3,6 -тетрагидро пиридин-4-ил]-1Н-индол,

3-[1-( 1 -инданилметил) пиперидин-4 -ил] 1Н-индол,

6-хлор-3 [1-(7-метоксииндан-1 -ил)метил-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол,

3-[1-(6-метоксииндан-1 -ил)метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол, оксалат,

6-хлор-3-[1-(6-циано-1 -инданилметил) -

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол,

6-хлор-3-[1-(6-циано-1 -инданилметил)пиперидин-4 -ил] - 1Н -индол,

6-хлор-3 [1-(4-ацетиламино-1 -инданилметил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1 Н-индол,

6-хлор-3[1-(5-ацетиламино-1 -инданилметил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Н -индол,

6-хлор-3 [1-(6-бром-1 -инданилметил)-1,2,3, 6-тетрагидро -пиридин-4 -ил] -1Н -индол,

6-хлор-3 - [1- [2-(индан-1 -ил) этил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол,

5-фтор-3 [1- [2-(индан-1 -ил)этил] -1,2,3,6тетрагидропири-дин-4-ил] - 1Н-индол,

5-фтор-3 [1- [2-(индан-1 -ил)этил] -пиперидин-4 -ил] -1Н -индол,

5-фтор-3 - [1- [4-(индан-1 -ил)бутан-1 -ил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол,

5- фтор-3 [1- [4-(индан-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол,

6- хлор-3 [1-[4-(индан-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол,

6-хлор-3-[1- [3 -(индан-1 -ил)пропан-1 -ил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол, 6-хлор-3-[1-[4-(индан-1 -ил)бутан-1 -ил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол,

6- хлор-3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол,

3-[1-(индан-2 -ил) метил-1,2,3,6 -тетрагидро пиридин-4-ил]-1Н-индол,

7- хлор-6 - [1-(индан-2 -ил) метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол,

6,7-дихлор-3 -[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол,

3-[1-(индан-2 -ил) метил-1,2,3,6 -тетрагидро пиридин-4 -ил] -5,6-метилендио кси- 1Н -индол,

5- [4-(индан-2 -ил)метилпиперазин-1 -ил] 1Н-индол,

6- хлор-3 - [1- [2-(индан-2 -ил) этил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] -1Н-индол,

6-хлор-3-[1-[3 -(индан-2-ил)пропан-1 -ил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол,

6-хлор-3 - [1-[4 -(индан-2 -ил)бутан-1 -ил] -

1.2.3.6- тетрагид-ропиридин-4-ил]-1Н-индол,

3- [1-[4-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил] пиперидин-4 -ил] -6 -хлор-1Н -индол,

4- [4-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илметил] -1,4,5,6-тетрагидро цикло пент [е] индол,

6-хлор-3 - [1-(4 -ацетиламиноиндан-2 -ил) метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -1Ниндол,

6-хлор-3 - [1-(4 -ацетиламиноиндан-2 -ил) метилпиперидин-4-ил] - 1Н-индол,

6-хлор-3 - [1-[2-(6-ацетиламиноиндан-1 -ил) этил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Ниндол,

6-хлор-3-[1-[3 -(6-ацетиламиноиндан-1 -ил) пропан-1 -ил] -1,2,3,6 -тетрагидро пиридин-4 -ил] 1Н-индол,

6-хлор-3 - [1-[4-(6-ацетиламиноиндан-1 ил)бутан-1 -ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол,

3-[1-(5-ацетиламиноиндан-2-ил)метил-1,2,

3.6- тетрагидропиридин-4 -ил] -6 -хлор - 1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индо л-3ил)этил]пиперидин-4-ил]-б-хлор-1Н-индол,

3-[1-(5-ацетиламиноиндан-2-ил)метилпиперид-4-ил]-6-хлор- 1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индо л-3ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6хлор-1Н-индол,

6-хлор-3-[1-[2-( 1 -формил-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол,

6-хлор-3-[1-[2-( 1 -формил-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-5-бром-2,3-дигидро- 1Ниндол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индо л-3ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -7 хлор-1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индо л-3ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6,7дихлор-1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индо л-3ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -5,6метилендиокси-1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидро- 1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6-хлор- 1Н-индол,

5- [4-[2-(1 -ацетил-2,3-дигидро - 1Н-индо л-3ил)этил] пиперазин-1 -ил]-1Н-индол,

3-[1-[3-( 1 -ацетил-2,3-дигидро- 1Н-индол-3 ил)пропан-1 -ил] -1,2,3,1 -тетрагидропиридин-4ил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[1-[2-(1-ацетил-5 -метил-2,3-дигидро - 1Ниндол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-6-хлор-1Н-индол,

6- хлор-3-[1-(индан-2-илметил)пиперидин-

4-ил]-1Н-индол,

3-[1-(индан-2 -илметил) пиперидин-4 -ил] 1Н-индол,

7- хлор-3-[1-(индан-2-илметил)пиперидин4-ил]-1Н-индол,

6,7-дихлор-3 -[1-(индан-2-илметил)пиперидин-4 -ил] -1Н -индол,

3- [1-(индан-2 -илметил) пиперидин-4 -ил] -

5.6- метилендиокси-1Н-индол,

6-хлор-3-[1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4 -ил] -1Н -индол,

6-хлор-3-[1-[3 -(индан-2-ил)пропан-3 -ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол,

6-хлор-3-[1-[4-(индан-2-ил)бутан-4-ил] пиперидин-4 -ил] - 1Н -индол,

4- [4- [2-(индан-2 -ил) этил] пиперазин-1 -ил] 1Н-индол,

5- [4- [2-(индан-2 -ил) этил] пиперазин-1 -ил] -

1Н-индол,

5-хлор-1 - [1- [2-(индан-2 -ил) этил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол,

1- [1-[2-(индан-2-ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Н -индол,

2- [1-[2-(индан-2-ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Н -индол,

5- хлор-1 - [1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4 -ил] -1Н -индол,

1-[1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4-ил] 1Н-индол,

6- хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-3ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -1Ниндол,

6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигидро-1Н-индол-3ил)бутил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Ниндол,

6-хлор-3 - [1-[2-(2,3-дигидро -1 -метиламино карбонил-1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Н -индол, (+)-(3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил) этил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4 ил] -6-хлор- 1Н-индол, (-)-(3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3-дигидро- 1Ниндол-3 -ил) этил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4 ил] -6-хлор- 1Н-индол,

3- [1-[4-(1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н -индол-3 ил)бутил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6хлор-1Н-индол,

6-хлор-3 - [1- [6 -хлор-1 -инданилметил] -1,2,3, 6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Н -индол,

6-хлор-3 - [1-[6 -нитро -1 -инданилметил] -1,2,

3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,

6-хлор-3-[1-[6-фтор-1 -инданилметил] -1,2,

3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,

6-хлор-3-[1-[5-хлор-1 -инданилметил] -1,2,

3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,

6-хлор-3-[1-[6-метил-1 -инданилметил]-1,2,

3.6- тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол,

6-хлор-3-[1-( 1 -инданилметил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] -1 -метил-1Н-индол,

6-хлор-3 [1-( 1 -инданилметил) -1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4-ил] -1-(2-пропил)- 1Н-индол,

5-фтор-3-[1 - [б-(трифторметил)-1 -инданилметил] -1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил] - ΙΗиндол,

5- фтор-3-[1-[5-(трифторметилсульфонилокси)-1 -инданилметил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] - 1Н-индол,

6- хлор-3-[1-[ 1 -инданилметилоксиэтил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1 Н-индол,

5- фтор-3-[1 -[б-(индан-1 -ил)-гексан-1 -ил] 1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4 -ил] -1 Н-индол,

3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил] пиперидин-4 -ил] -6 -хлор- 1Н индол,

6- хлор-3 - [1-[2-( 1 -формил-5 -фтор-2,3 -дигидро - 1Н-идол-3 ил) этил] -1,2,3,6 -тетрагидро пиридин-4-ил] - 1Н-индол,

6-хлор-3[1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол,

6-хлор-3[1-[2-(5-фтор-2,З-дигидро-1-метиламинокарбонил-1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил]-1 Н-индол,

6-хлор-3 - [1-[2-(2,3-дигидро -1 -мезиламино карбонил- 1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] - 1Н-индол,

6-хлор-3-[1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро-1 мезиламинокарбонил-1Н-индол-3 -ил)этил] 1,2,3,1 -тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол,

3-[1-[(1 -ацетил-2,3-дигидро - 1Н-индол-2 ил)метил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6хлор-1Н-индол,

3-[1-[( 1 -ацетил-5 -фтор-2,3-дигидро- 1Ниндол-2-ил)метил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[1-[( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индол-2 ил) метил] пиперидин-4 -ил] -6 -хлор- 1Н -индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индо л-2ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6хлор-1Н-индол,

3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-2-ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидроииридин-4ил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[1-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н-индо л-2ил)этил] пиперидин-4 -ил] -6 -хлор- 1Н -индол,

6-хлор-3 - [1-[2-(2,3-дигидро - 1Н-индол-2 ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Ниндол,

6-хлор-3-[1-[2-(5-фтор-2,3-дигидро- 1Ниндол-2-ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол,

6-хлор-2 - [4-[(индан-2 -ил) метил] пиперазин 1-ил]-1Н-индол,

6-хлор-2 - [4-[2 -(индан-2 -ил) этил] пиперазин-1 -ил] -1Н -индол, 2-[4-[2-(1 -ацетил-2,3 -дигидро- 1Н-индол-3 -ил)этил] пиперазин-1 -ил]-6 -хлор1Н-индол,

2-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил] пиперазин-1 -ил] -6-хлор- 1Ниндол,

6-хлор-3-[4-[(индан-2-ил)метил]пиперазин1-ил]-1Н-индол,

6- хлор-3 - [4- [2-(индан-2 -ил) этил] пиперазин- 1 -ил] - 1Н-индол,

3-[4-[2-( 1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н -индол-3 ил)этил] пиперазин-1 -ил] -6-хлор-1Н-индол,

3- [4-[2-( 1 -ацетил-5-фтор-2,3-дигидро- 1Ниндол-3 -ил)этил] пиперазин-1 -ил] -6-хлор-1Ниндол,

4- [4-[(индан-2-ил)метил]пиперазин-1 -ил] 1Н-индол,

4-[4-[2-(1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н -индол-3 ил)этил] пиперазин-1 -ил] - 1Н-индол,

4- [4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил] пиперазин-1 -ил]-1Н-индол,

7- [4-[(индан-2-ил)метил]пиперазин-1 -ил] 1Н-индол,

7-[4- [2-(индан-2 -ил) этил] пиперазин-1 -ил] 1Н-индол,

7-[4-[2-(1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н -индол-3 ил)этил] пиперазин-1 -ил] - 1Н-индол,

7-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил] пиперазин-1 -ил]-1Н-индол,

2-[1-[2-(1 -ацетил-2,3 -дигидро -1 Н-индол-3 ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -1Ниндол,

2-[1-[2-(1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н -индол-3 ил) этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил]-5хлор-1Н-индол,

2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигидро - 1Н -индол-3 ил)этил] пиперидин-4 -ил] - 1Н-индол,

2-[1-[2-(1 -ацетил-2,3 -дигидро - 1Н -индол-3 ил)этил] пиперидин-4 -ил] -5 -хлор- 1Н-индол,

2-[1-(индан-2 -ил) метил-1,2,3,6 -тетрагидро пиридин-4-ил]-1Н-индол,

5- хлор-2 - [1-(индан-2 -ил) метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол,

5-хлор-2 - [1- [2-(индан-2 -ил) этил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол,

2-[1-(индан-2 -ил)метилпиперидин-4 -ил] 1Н-индол,

5-хлор-2-[1-(индан-2-ил)метилпиперидин-

4-ил]-1Н-индол,

2-[1- [2-(индан-2 -ил) этил] пиперидин-4 -ил] 1Н-индол,

5- хлор-2-[1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4 -ил] -1Н -индол,

7-[4-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил] метил] -3,6,7,8-тетрагидро циклопент[е]индол,

7-[4-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1 -ил] метил] -1,5,6,7-тетрагидроциклопент[Е| индол,

6- [4-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил] метил] -1,6,7,8-тетрагидро циклопент[д]индол,

7- [4-[(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил] метил] -1,6,7,8-тетрагидроциклопент[д]индол, (+)-6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1Н-индол-

3-ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -1Ниндол,

6-хлор-3 - [1- [2-(2,3-дигидро- 1Н-индол-1 ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1 Ниндол,

6-хлор-3 - [1- [2-(2,3-дигидро- 1Н-индол-1 ил)этил] пиперидин-4 -ил] -1 Н-индол,

6-хлор-3 - [1-[3 -(2,3-дигидро- 1Н-индол-1 ил)пропан-1 -ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1 Н-индол,

6-хлор-3 - [1- [4-(2,3-дигидро- 1Н-индол-1 ил)бутан-1 -ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1 Н-индол,

6-хлор-3 - [1-[3 -(2,3-дигидро- 1Н-индол-1 ил)-3 -оксопропан-1 -ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -1 Н-индол,

3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил] пиперидин-4-ил] -6-хлор- 1Н-индол,

3-[1- [(5,6-диметоксииндан-2-ил)метил] пиперидин-4-ил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[1- [(4-(2-пропил)оксииндан-1 ил)метил] пиперидин-4-ил]-6-хлор- 1Н-индол,

3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-1 ил)метил] пиперидин-4-ил]-6-хлор- 1Н-индол,

3-[ 1 -[(7-метоксииндан-1 -ил)метил] пиперидин-4-ил] -6-хлор- 1Н-индол,

3-[1- [(5,6-диметоксииндан-1 -ил)метил] пиперидин-4-ил]-6-хлор-1Н-индол,

3-[1- [(4-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Ниндол,

3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-2-ил)метил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Ниндол,

3-[1- [(5,6-диметоксииндан-2-ил)метил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Ниндол,

3-[1- [(4-(2-пропил)оксииндан-1 -ил)метил] -

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Ниндол,

3-[1-[(5-(2-пропил)оксииндан-1 -ил)метил] -

1.2.3.6- тетра-гидропиридин-4-ил] -6-хлор- 1Ниндол,

3-[1-[(7-метоксииндан-1 -ил)метил ] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил] -6-хлор- 1Н-индол,

3-[1- [(5,6-диметоксииндан-1 -ил)метил] -

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Ниндол, или

3- [4-[(5,6-диметоксииндан-1 -ил)метил] пиперазин- 1 -ил] -6-хлор- 1Н-индол, и фармацевтически подходящая соль соответствующей кислоты.

Кислотно-аддитивные соли, заявленные в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемыми солями, образуемыми нетоксическими кислотами. Примерами таких органических солей могут являться соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, виноградной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспартовой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, р-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллин-уксусной кислот, равно как 8-галотеофиллины, например 8бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли соляной, бромистоводородной, серной, серноватистой, фосфорной и азотной кислот.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению или те, которые получают в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены в организм любым подходящим способом, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошка, сиропа и т.п., или парентерально в форме растворов для инъекций. Для приготовления таких композиций могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области техники, а также могут быть использованы любые фармацевтически пригодные носители, разбавители, наполнители или другие обычно применяемые добавки.

Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в лекарственной форме, включающей упомянутое соединение в количестве от 0,01 до 100 мг.

Общая суточная доза обычно находится в пределах 0,05-500 мг, а наиболее предпочтительная доза составляет 0,1-50 мг активного вещества по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению получают следующим образом:

1) алкилирование пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы II в присутствии алкилирующего производного формулы III к⁵

где К²-К⁵ , X, Υ, А, п, т, Ш и прерывистая линия определены выше, а Ь - уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат;

2) восстановление амидкарбонила в соединении формул IV в⁵

где К²-К⁵, X, Υ, А, п, т, Ш и прерывистая линия определены выше, а г = п-1;

3) введение заместителей К²', К³', К⁴' или К⁵' путем взаимодействия соединения формулы V к⁵'

где один из радикалов К²'-К⁵' является водородом, а остальные являются соответствующими радикалами К², К³, К⁴ или К⁵, определенными выше, X, Υ, А, п, т, Ш и прерывистая линия также определены выше, с использованием ак тивного реагента, такого как галоген или галогенизирующий агент, сульфонирующий агент, нитрирующий агент или активный агент, образующий карбониевые ионы (КСО⁺, К⁺), где К представляет алкилалкинил, арилциклоалкил или циклоалк(ен/ин)ил;

4) восстановление двойной связи в индольном соединении формулы VI

где К²-К⁵, X, К¹, А, п, т, определены выше;

5) восстановление тетрагидропиридиниловой двойной связи в производных формулы VII

где К²-К⁵, Υ, А, п, т, определены выше;

6) взаимодействие дигидроиндольного производного формулы VIII

где К²-К⁵, X, А, п, т, и прерывистая линия определены выше, с реагентом формулы Р¹-Б, где Б - уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат, и К¹ определен выше, или формулы К¹'- Ба1 или К¹' = ОСОК, в которых Ба! = галоген, К¹' - ацил, тиоацил, группа К^СОили группа К¹⁶К¹⁷ЫСО- или К¹⁶К¹⁷ЫС8-, где К¹⁵, V, К¹⁶ и К¹⁷ были определены выше, за исключением того, что ни К¹⁶, ни К¹⁷ не могут быть водородом, или же с низшим алкилсульфонилгалогенидом, трифторметилсульфонилгалогенидом или изоцианатом, или тиоизоцианатом формулы К¹⁶-К=С=О или К¹⁶-К=С=8, где К¹⁶определен выше;

7) взаимодействие анилинового производного формулы IX

где один из радикалов К²-К⁵ представляет ЫНК¹⁴, а К¹⁴ определен выше, остальные К²-К⁵, X, Υ, А, п, т, и прерывистая линия определены выше, с реагентом формулы К¹³-Б, где Б уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат, и К¹³ определен выше, или формулы К¹³' = Ба! или К¹³' = ОСОК, в которых йа1 = галоген, К¹³' - ацил, тиоацил, группа К^СОили группа К¹⁶К¹⁷ЫСО-или К¹⁶К¹⁷ЫС8-, где К¹⁵, V, К¹⁶ и К¹⁷ были определены выше, за исключением того, что ни К¹⁶, ни К¹⁷ не могут быть водородом, или же с низшим алкилсульфонилгалогенидом, трифторметилсульфонилгалогенидом или изоцианатом, или тиоизоцианатом формулы К¹⁶-Ы=С=О или К¹⁶-Ы=С=8, где К¹⁶определен выше;

8) алкилирование дигидроиндольного производного формулы Х в присутствии алкилирующего производного формулы XI

Р⁵

х XI где К²-К⁵, X, А, п, т, и прерывистая линия определены выше,и Б - уходящая группа, такая как галоген, мезилат или тозилат; или

9) восстановление карбониламидных производных формулы XII

где К²-К⁵, X, А, п, и прерывистая линия определены выше, 8 = т - 1, где т - определен выше, после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Реакции в способах 6) и 7) традиционно проводят при низкой температуре (например, при температуре меньше комнатной) в инертном растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, при использовании реактивных карбоксилированных хлоридов, изоцианатов или изотиоцианатов. Формулированные амины получают из соответствующих аминов путем реакции с муравьиной кислотой, с эфирами муравьиной кислоты, или путем реакции в смеси ангидрида муравьиной кислоты, приготавливаемой ш 811и. В целом, температура реакции находится в интервале между 0°С и температурой кипения веществ-предшественников формила.

Алкилирование в способах 1) и 8) обычно проводят путем кипячения с обратным холодильником в подходящем растворителе, таком как ацетон, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диоксан, этанол или 2-пропанол в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия.

Восстановление двойных связей по способам 4) и 5) обычно проводят путем каталитического гидрирования при низком давлении (менее 3 атмосфер) в аппарате Парра или с использованием агентов-восстановителей, таких как диборан или гидроборатные производные, образующиеся ш 811и из ЫаВН₄ в трифторуксусной кислоте в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир.

Восстановление по способам 2) и 9) обычно проводят с использованием Б1А1Н₄ А1Н₃ или диборана в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир при комнатной слегка повышенной температуре.

Галогенирование по способу 3) обычно проводят с использованием хлора, брома или Νхлорсукцинимида, Ν-бромсукцинимида или другой молекулы-предшественника галогенов, обычно в присутствии катализатора, такого как ионы железа или неорганическая кислота.

Индолы 7-хлор-1Н-индол или 6, 7-дихлор1Н-индол получали в соответствии с методикой С.Вайой е! а1., Те1гайейгоп Ьей. 1989, 30, 21292132. Два пиперазинилиндола-4-(пиперазин-1ил)-1Н-индол и 5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индолбыли описаны в международной патентной публикации XVО 95/33743 и в патенте США № 5576319.

Синтез 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индолов и

3-(1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индолов описан в европейском патенте ЕР-А1 465398.

Ключевые промежуточные соединения, такие как 1-инданкарбоновая кислота (У.Акйат & №.Н.Етпе11, 1954, 1. Сйет. 8ос., 4691-4693; Напкеп е! а1., 1982, Нек. СЫт. Ас!а, 33, 325343) и 6-нитро-1-инданкарбоновая кислота (С.К1гксй е! а1., 1976, Шей. Апп. Сйет., 10, 1914), были получены по хорошо известным из литературы методикам. (Индан-2-ил)уксусная кислота, 3-(индан-2-ил)пропионовая кислота, 4(индан-2-ил)бутировая кислота и 2-(индан-2-ил) этанол были описаны в литературе (У.Таиака е! а1., 1994, 1. Мед. Сйет., 37, 2071-2078).

Экспериментальный раздел

Точки плавления были определены на приборе ВисЫ 8МР-20 и более не корректировались. Масс-спектры были получены в системном блоке ОиаИго М8-М8 (УС Вю!есй, Икопк 1пк1гитеп!к). Систему М8-М8 подсоединяли к компьютерному блоку НР-1050 в составе прибора для ВЭЖХ. Пробу объемом 20-50 мкл (10 мкг/мл), растворенную в смеси 1%-ной уксусной кислоты в ацетонитрил/воде (1:1), вносили с помощью автоотборщика проб на скорости 30 мкл/мин в Е1ес1гокргау 8оигсе. Спектры получали на двух стандартных рядах. Один из них предназначен для информации о молекулярных массах (МН+) (21 эВ), а другой - для индукции фрагментационных параметров (70 эВ). Фоновый компонент вычитали. Относительную интенсивность ионов получают по фрагментационному параметру. В случае, когда интенсивность не маркируется в Мо1еси1аг 1оп (МН+), такой ион присутствовал только в первом ряду. Спектры ¹Н ММК. были зарегистрированы для всех новых соединений при 250 МГц на приборе Вгикег АС 250 или при 500 МГц на приборе Вгикег Ауапсе ΌΒΧ 500. Дейтерированные хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό) были использованы в качестве растворителей. ТМ8 использовали в качестве внутреннего сравнительного стандарта. Величины химического сдвига выражали в единицах ррт. Следующие сокращения используют для обо значения сигналов ММК.: к - единичный, й - дублет, ! - триплет, μ - квартет, сцн - квинтет, й гептет, йй - двойной дублет, й! - двойной триплет, йс.| - двойной квартет, !! - триплет триплетов, т -мультиплет. Сигналы ММВ, соответствующие кислым протонам, в целом не учитываются.

Содержание воды в кристаллических соединениях было определено с помощью титрования по К.Фишеру. Стандартные рабочие процедуры касались экстракции с обозначенным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, высушивания комбинированных органических экстрактов (безводные Мд8О₄ или №₂8О₄), фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме. Для хроматографии в колонках был использован силикагель типа К1еке1де1 60 и А8ТМ с 230-400 ячеями.

Пример 1. 1 -Инданилметанол, 1а (промежуточное соединение).

К суспензии Ь1А1Н₄ (4,7 г) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли по каплям раствор А1С1₃ в диэтиловом эфире (200 мл). Раствор 1 инданкарбоновой кислоты (10 г) (полученной согласно методу Напкеп е! а1., 1982, Нек. Сй1т. Ас!а, 33, 325-343) в сухом тетрагидрофуране (ТНЕ) (200 мл) добавляли по каплям при 1015°С. Конечную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Избыток А1Н₃ разрушали путем добавления концентрированного водного раствора МЮН (25 мл) при 0°С. Осажденные неорганические соли отфильтровывали и растворители выпаривали ш уасио с получением 6,8 г титульного соединения 1а в виде вязкой маслянистой жидкости, которую использовали в дальнейшем без дополнительной очистки.

Следующий 1-инданилметанол был получен сходным образом: 6-бром-1-инданилметанол, полученный путем восстановления соответствующего эфира метил-6-бром-1-инданкарбоновой кислоты, выделенный в виде вязкой маслянистой жидкости. 1й.

Пример 2. 6-Циано-1-инданилметанол. 2а. (промежуточное соединение).

К раствору 6-бром-1 -инданилметанола (20 г) в №метил-2-пирролидоне (ММР) (380 мл) добавляли ί’ιιί’Ν (79 г) . Смесь нагревали до 160°С в течение 6 ч. После охлаждения до 8090°С смесь вливали в водный раствор (500 мл) Νηί’Ν (4 г), После 20-минутного перемешивания избыток ί'ιιί'Ν отфильтровывали. Этилацетат (300 мл) добавляли и органическую фазу отделяли и обрабатывали. Оставшуюся маслянистую жидкость растворяли в диэтиловом эфире (300 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2х100 мл). Органическую фазу отделяли и обрабатывали в соответствии с базовой процедурой с получением 14,6 г сырого титульного соединения 2а в виде вязкой маслянистой жидкости. Хроматография на колонках в силикагеле (с элюированием этилацетатом21 гептаном - 6:4) привела к получению чистого соединения 2а (8,7 г), которое затем использовали без дополнительной очистки.

Пример 3. 6-Циано-1-инданилметанолметансульфонат, 3а (промежуточное соединение).

К раствору 6-циано-1-инданилметанола 2а (3 г) и триэтиламина (2,8 мл) в дихлорметане (50 мл) добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (1,5 мл) в дихлорметане (25 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду (200 мл) добавляли и органическую фазу последовательно отделяли и обрабатывали в соответствии со стандартной процедурой описанной выше. Оставшийся кристаллический продукт перемешивали с диэтиловым эфиром и отфильтровывали. Выход составил 2,7 г. Температура плавления 62-63°С.

Следующие метансульфонаты были получены сходным образом:

1-инданилметанолметансульфонат, 3Ь, выделен в виде вязкой маслянистой жидкости;

6-бром-1-инданилметанолметансульфонат, 3с;

6-нитро-1 -инданилметанолметансульфонат, 3б;

6-хлор-1-инданилметанолметансульфонат, 3е.

Пример 4. 3[1-(1-Инданилкарбонил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол, 4а.

Хлорид 1-инданкарбоновой кислоты (4,5 г), приготовленный согласно заявке на международный патент νΟ 95/33721-А1 в дихлорметане (25 мл), добавляли по каплям при 0-5°С в смесь 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Ниндола (5 г) (см. базовый метод получения у СиШаише е! а1., 1987, Еиг. 1. Меб. Сйет., 22, 3343) и триэтиламина (3,8 мл) в ТНЕ (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь переливали в разбавленную водную ΝΗ₄ΟΗ (500 мл) и несколько раз экстрагировали в дихлорметане (4х100 мл). Комбинированные органические фазы обрабатывали в соответствии с базовыми процедурами, описанными выше. Хроматография сырого продукта на колонках с элюированиен этилацетатом-гептаном (70:30) позволяла получать титульное соединение 4а в виде вязкой маслянистой жидкости (4,7 г), которую затем использовали без дополнительной очистки.

Сходным образом были получены следующие амиды:

3-[1-( 1 -инданилкарбонил)пиперидин-4-ил] 1 Н-индол, 4Ь, выделенный в виде маслянистой жидкости;

6-хлор-3 - [1-(7 -метокси-1 -инданилкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол, 4с, получен из соединения 23а и 6-хлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола;

3-[1-(6-метокси-1 -инданилкарбонил)-1,2,3,

6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 4б, получен из соединения 23Ь и 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-индола.

Пример 5. 3-[1-(1-Инданилметил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 5а.

К раствору Ь1А1Н₄ (1,6г) в сухом ТНЕ (100 мл), выдерживаемому при 0°С, добавляли по каплям раствор 3-[1-(1-инданилкарбонил)-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индола 4а (4,7 г) в сухом ТНЕ (200 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Избыток Ь1А1Н₄ разрушали путем осторожного добавления 10% воды в ТНЕ. Осажденные неорганические соли отфильтровывали. Растворители выпаривали с получением сырого титульного соединения (5,2 г). Рекристаллизация из 2-пропанола привела к получению 2,8 г чистого 5а. Температура плавления 168170°С.

Ή ΝΜΒ (СОС1₃): δ 1,85-2,00 (т, 1Н); 2,30-

2,45 (т, 1Н); 2,60 (бб, 1Н); 2,60-2,70 (т, 2Н); 2,70-3,00 (т, 5Н); 3,30 (широкий ΐ, 2Н); 3,45 (сци. 1Н); 6,25 (широкий ΐ, 1Н); 7,10-7,25 (т, 6Н); 7,30-7,40 (т, 2Н); 7,90 (б, 1Н); 8,10 (широкий 8, 1Н).

М8 т/ζ (%): 329 (МН+, 2%), 160 (10%), 131 (100%), 91 (19%).

Сходным образом были получены следующие инданметиламины.

3-[1-( 1 -Инданилметил)пиперидин-4-ил]1Н-индол, фумарат, 5Ь. Получено из соединения 4Ь.

Температура плавления 216-218°С.

Ή ΝΜΒ (ДМСО-б₆): δ 1,70-2,00 (т, 5Н);

2,20-2,35 (т, 1Н); 2,40-2,50 (т, 2Н); 2,65 (бб, 1Н); 2,80-3,00 (т, 4Н); 3,20 (широкий ΐ, 2Н);

3,45 (дщ, 1Н); 6,60 (8, 2Н); 6,95 (ΐ, 1Н) ; 7,05 (ΐ, 1Н); 7,15-7,30 (т, 4Н); 7,30-7,40 (т, 2Н); 7,60 (б, 1Н), 10,80 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 331 (МН+, 15%), 214 (18%), 131 (100%).

6-хлор-3-[1-(7-метоксииндан-1-ил)метил-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 5с.

Получен из соединения 4с.

Температура плавления 177-178°С.

Ή ММК. (СПС1₃) δ 2,15-2,30 (т, 2Н); 2,45 (ΐ, 1Н); 2,55 (широкий 8, 2Н); 2,65-2,70 (т, 1Н); 2,75-2,90 (т, 2Н); 2,90-3,00 (т, 1Н); 3,00-3,10 (т, 1Н), 3,25 (б, 1Н); 3,40 (б, 1Н); 3,60-3,65 (т, 1Н); 3,85 (8, 3Н), 6,20 (широкий 8, 1Н), 6,70 (б, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 7,05-7,20 (т, 3Н), 7,30 (8, 1Н), 7,80 (б, 1Н), 8,25 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 393 (МН+) 190 (25%), 161 (100%).

5б. Получен из соединения 4б.

Температура плавления 118-120°С.

Ή ММК. (ДМСО-б₆) δ 1,90-2,00 (т, 1Н);

2,35-2,45 (т, 1Н), 2,70-2, 95 (т, 4Н), 3,15 (ΐ, 1Н),

3,45 (широкий 8, 2Н), 3,50-3,65 (т, 2Н), 3,75 (8,

3Н), 3,95 (широкий 8, 2Н), 6,20 (широкий 8, 1Н) ,

6,75 (б, 1Н), 6,95 (8, 1Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,45 (б, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,85 (б, 1Н),

11,35 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 359 (МН+, 6%) 190 (15%, 161 (100%), 147 (74%).

Пример 6. 6-Хлор-3-[1-(6-циано-1-инданилметил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1Ниндол, 6а.

Смесь 6-циано-1 -инданилметанолметансульфоната 3а (1,3 г), 6-хлор-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола (2,5 г) и карбоната калия (1,9 г) в ΝΜΡ (50 мл) нагревали до 110°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь переливали в воду (500 мл) и добавляли этилацетат (100 мл). Обработка в соответствии с базовой процедурой, описанной выше, приводит к получению 4,7 г неочищенного продукта. Хроматография на колонках с элюированием этилацетатомгептаном-этанолом-триэтиламином (30:60:10:4) позволила получить 1,5 г очищенного соединения. Кристаллический продукт перемешивали с диэтиловым эфиром и последовательно отфильтровывали. Температура плавления 175177°С.

' Н ΝΜΚ. (СИС1₃ ): δ 1,85-2,00 (т, 1Н), 2,35-

2,45 (т, 1Н), 2,50-3,00 (т, 8Н) , 3,30 (широкий 1, 2Н), 3,45 (дщ, 1Н) , 6,15 (широкий 1, 1Н) , 7,05 (бб, 1Н), 7,20-7,50 (т, 4Н), 7,70-7,85 (т, 2Н), 10,60 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 388 (МН+, 4%), 185 (40%), 156 (100%), 129 (53%).

6-Хлор-3-[1-(6-циано-1-инданилметил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол, полуфумарат, 6Ь. Получено из соединения 3а. Температура плавления 175-177°С.

'Н NΜΚ. (ДМСО-б₆): δ 1,65-2,00 (т, 5Н),

2,20-2,30 (т, 3Н), 2,40-2,50 (т, 2Н), 2,65 (бб, 1Н), 2,70-3,15 (т, 4Н), 3,45 (дщ, 1Н), 6,60 (8, 1Н), 6,95 (бб, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 7,35 (б, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,55-7,65 (т, 2Н), 7,80 (8, 1Н), 10,95 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 392 (17%), 390 (МН+, 47%), 239 (100%), 156 (69%).

6-Хлор-3-[1-(4-ацетиламино -1 -инданилме тил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол, 6с.

Температура плавления 189-190°С.

'Н NΜΚ.. (ДМСО-б₆): δ 1,65-1,90 (т, 1Н), 2,05 (8, 3Н), 2,10-2,30 (т, 1Н), 2,40-2,95 (т, 8Н), 3,20 (широкий 8, 2Н), 3,45 (с.|Ш. 1Н), 6,15 (широкий 1, 1Н), 7,00-7,15 (т, 3Н), 7,40-7.50 (т, 3Н), 7,85 (б, 1Н), 9,25 (8, 1Н), 11,25 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 420 (МН+, 16%), 217 (65%), 188 (100%), 146 (57%).

Последнее из приведенных соединений получено из 4-ацетиламино-1-инданметанолметансульфоната, который был, в свою очередь, получен из 4-амино-1-инданметанола следующим образом.

4-Амино -1 -инданметано л.

Смесь 4-нитро-1 -инданкарбоновой кислоты и 6-нитро-1 -инданкарбоновой кислоты была получена в соответствии с процедурой нитрова ния 1-инданкарбоновой кислоты согласно О. К1Г8СЙ е1 а1., 1976, 1. ЫеЬ. Апп. Сйет., 10, 1914. Эту смесь восстанавливали с помощью алана в соответствии со способом, описанным в примере 1. Смесь (21,9 г) полученных таким образом

4-нитро- и 6-нитроиндан-1 -метанолов растворяли в ледяной уксусной кислоте (600 мл) и добавляли 5% Рб на активированном угле (11 г). Смесь гидрогенизовали в аппарате Парра при давлении менее 2 атм в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли воду (500 мл) и этилацетат (200 мл), выдерживавшиеся при 0°С. рН поддерживали на уровне > 10,0 путем добавления водного раствора №1ОН. Органическую фазу отделяли и обрабатывали в соответствии с базовой процедурой, описанной выше. Изомеры анилина -4 и -6 отделяли с помощью хроматографии на колонках в силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (60:40). Выход 4амино-1 -инданметанола в виде вязкой маслянистой жидкости составил 3,6 г.

4-Ацетиламино-1 -инданметанолметансульфонат.

К смеси 4-амино-1-инданметанола (3,4 г) и триэтиламина (8,1 мл) в дихлорметане (150 мл) добавляли по каплям ацетилхлорид (1,4 мл) в дихлорметане (20 мл) при -30°С. Смесь встряхивали еще в течение часа, при том, что температуру поднимали до 0°С. Раствор метансульфонилхлорида (1,7 мл) в дихлорметане (20 мл) добавляли медленно при температуре менее 0°С. Конечную смесь оставляли до достижения комнатной температуры. Добавляли воду (200 мл) и дихлорметан (50 мл). Органическую фазу отделяли и обрабатывали, как это было описано выше, с получением на выходе титульного метансульфоната в виде маслянистой жидкости (6,7 г сырого продукта).

6-Хлор-3 - [1-(5-ацетиламино -1 -инданилме тил) -1,2,3,6 -тетра-гидропиридин-4 -ил] -1Ниндол, полуфумарат, 6б.

Температура плавления 241-242°С.

'Н NΜΚ. (ДМСО-б₆): б 1,70-1,90 (т, 1Н), 2,00 (8, 3Н), 2,11-2,30 (т, 1Н), 2,40-2,60 (т, 2Н),

2,60-2,95 (т, 5Н), 3,20 (широкий 8, 2Н), 3,25-

3,40 (т, 2Н), 6,10 (8, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,25 (8, 2Н), 7,40 (8, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,85 (б, 2Н), 9,80 (широкий 8, 1Н), 11,25 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 420 (МН+, 5%), 188 (100%), 146 (100%), 217 (31%), 147 (27%).

Последнее из приведенных соединений было получено из 5-ацетиламино-1-инданметанолметансульфоната, который, в свою очередь, был получен из 6-хлор-5-нитро-1-инданкарбоновой кислоты (О. К1Г8СЙ е1 а1., 1976, 1. ЫеЬ. Апп. Сйет., 10, 1914) сходным образом, какой был описан выше при получении 4-ацетиламино-1-инданметилметансульфоната.

6-Хлор-3-[1-(6-бром-1 -инданилметил)-1,2,

3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 6е. Получен из соединения 3с.

Температура плавления 153-155°С.

Ή ΝΜΚ (СОС1₃): δ 1,85-1,95 (ш, 1Н), 2,30-

2,40 (т, 1Н), 2,50- 2,65 (т, ЗН), 2,65-2,90 (т, 5Н), 3,25 (широкий 8, 2Н), 3,45 (р, 1Н), 6,20 (широкий 8, 1Н), 7,00-7,20 (т, ЗН), 7,25 (8, 1Н),

7,30 (δ, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 8,15 (широкий 8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 443 (МН+, 7%), 441 (МН+, 7%), 240 (50%), 238 (49%), 211 (59%), 209 (62%), 130 (100%).

-Фтор -3-[1-(6 -нитро -1 -инданилметил)-1,2,

3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -1 Н-индол, полу фумарат, 6 Г. Получен из соединения 3δ.

Температура плавления выше 300°С.

Ή ΝΜΚ (,ΠΜΟΟ-δ₆): δ 1,85-1,95 (ш, 1Н),

2,30-2,40 (ш, 1Н), 2,50-2,60 (ш, ЗН), 2,70-3,05 (т, 5Н), 3,25 (широкий δδ, 2Н), 3,50 (р, 1Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,60 (8, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,35 (δδ, 1Н), 7,45-7,50 (т, 2Н), 7,55 (δ, 1Н), 8,05 (δ, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 11,25 (8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 392 (МН+, 5%), 205 (29%), 176 (46%), 130 (100%).

5-Фтор-З-[1-(6-нитро-1-инданилметил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол, 6д.

Температура плавления выше 300°С.

Ή ΝΜΚ (СОС1₃): δ 1,75-1,95 (т, 3Н), 2,00-

2,10 (т, 2Н), 2,25 (1, 2Н), 2,30-2,40 (ш, 1Н), 2,452,65 (т, 2Н), 2,75 (11, 1Н), 2,85-3,15 (т, 4Н), 3,45 (р, 1Н), 6,95 (δ1, 1Н), 7,15 (δ, 1Н), 7,20-7,30 (т, ЗН), 7,95 (широкий 8, 1Н), 8,05 (δδ, 1Н), 8,30 (8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 394 (МН+, 58%), 259 (95%), 176 (58%), 130 (57%), 98 (51%), 84 (100%).

3-[1-(6-Хлор-1 -инданилметил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-5-флор-1Н-индол, полуфумарат, 611. Получен из соединения Зе.

Температура плавления 211-21З°С.

Ή ΝΜΚ (ДМСО^₆): δ 1,75-1,85 (ш, 1Н),

2,20-2,30 (т/ 1Н), 2,55-2,65 (т, ЗН), 2,75-2,90 (т, 5Н), 3,25 (широкий 8, 2Н), 3,45 (р, 1Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,60 (8, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,20 (δ, 1Н), 7,25 (δ, 1Н), 7,35 (δδ, 1Н), 7,40 (8, 1Н),

7.45 (8, 1Н), 7,55 (δ, 1Н), 11,25 (8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 381 (ΜΠ+, 5%), 167 (32%), 165 (100%), 130 (53%).

3-[1-(6-Хлор-1 -инданилметил)-пиперидин4-ил]-5-фтор-1Н-индол, фумарат, 61.

Температура плавления 21 4-21 6°С.

Ή ΝΜΚ (ДИСО^): δ 1,75-1,85 (т, ЗН), 2,00 (δ, 2Н), 2,25-2,30 (т, 1Н), 2,40 (1, 2Н), 2,60 (1, 1Н), 2,75-2,90 (т, 4Н), 3,20 (широкий 1, 2Н),

3.45 (р, 1Н), 6,60 (8, 2Н), 6,90 (1, 1Н), 7,15-7,25 (т, ЗН), 7,30-7,35 (т, 2Н), 7,45 (8, 1Н), 10,90 (8, 1Н).

Μ8 т/ζ (%): 383 (ΜΠ+, 16%), 248 (19%), 167 (31%), 165 (100%).

Пример 7. 6-Хлор-З-[1-[2-(индан-1-ил)метилкарбонил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1Н-индол, 7а.

Раствор индан-1-уксусной кислоты (А. С.

ΛηδοίΈοη е1 а1., 1989, 1. Огд. С1еш., 38(8),14391444) (7,0 г, 39,7 ммоль), ΌΜΡ (3 мл) и §ОС1₂ (17.5 г, 147 ммоль) в СН₂С1₂ (250 мл) подвергали рефлюксии в течение 4 ч. Смесь выпаривали и повторно выпаривали из толуола с целью получения соответствующего кислого хлорида. К раствору 6-хлор-З -(1,2,3,6 -тетрагидропиридин -

4-ил)-1Н-индола (европейский патент № 465398-А1) (9,2 г, 39,7 ммоль) и ТЕА (10 мл) в ТНЕ (120 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут раствор кислого хлорида в ТНЕ (120 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч и выпаривали. Воду (50 мл) добавляли к остатку и смесь экстрагировали в СН₂С1₂ (2х150 мл). После промывки в воде (20 мл) и солевом растворе (20 мл) комбинированные органические фазы высушивали с помощью Мд§О₄ и выпаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на колонках (элюент - смесь этанолацетата и гептана 1:1) с получением титульного соединения 7а (7,8 г, 50%):

Ή ΝΜΚ (ДМСО-б₆): δ 1,55-1,72 (т, 1Н),

2,20-2,60 (т, ЗН), 2,69-2,95 (т, 4Н), 3,48-3,58 (т, 1Н), 3,61-3,81 (ш, 2Н), 4,18 (широкий 8, 2Н), 6,12 (δ, 1Н), 7,05 (δδ, 1Н), 7,08-7,16 (т, 2Н), 7,17-7,31 (т, 2Н), 7,42 (δ, 1Н), 7,49 (δδ, 1Н), 7,81 (δδ, 1Н), 11,31 (широкий 8, 1Н).

Пример 8. 6-Хлор-З-[1-[2-(индан-1-ил) этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Ниндол, 8а.

К суспензии Ь1А1Н₄ (2,3 г, 60,0 ммоль) в ТНЕ (150 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин раствор 6-хлор-З-[1-[2-(индан-1-ил)метилкарбонил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]1Н-индола, 7а (7,8 г, 20,0 ммоль) в ТНЕ (150 мл). Смесь подвергали рефлюксии в течение 1,5 ч и затем охлаждали до 10-15°С. После добавления по каплям воды (3 мл), водного раствора (15%) №1ОН (3 мл) и воды (12 мл) раствор отфильтровывают и выпаривали до почти полного высыхания. Остаток растворяли в СН₂С1₂ и после высушивания с Μд§О₄ раствор выпаривали с получением титульного соединения 8а (5,7 г, 77%).

Температура плавления 181-18З°С.

Ή ΝΜΚ (ДМСО-а₆): δ 1,45-1,70 (ш, 2Н), 1,95-2,15 (т, 1Н), 2,20-2,35 (ш, 1Н), 2,45-2,60 (т, 4Н), 2,60-2,95 (т, 4Н), 3,00-3,20 (ш, ЗН), 6,10-6,15 (ш, 1Н), 7,00 (δδ, 1Н), 7,1-7,25 (т, 4Н),

7,40 (δ, 2Н), 7,80 (δ, 1Н), 11,25 (широкий 8, 1Н), Μ8 т/ζ (%): 377 (ΜΠ+, 38%), 131 (100%).

Следующие соединения были получены аналогично способам, описанным выше в примерах 7 и 8.

5-Фтор-З - [1-[2 -(индан-1 -ил)этил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 8Ь.

Температура плавления 172-176°С.

Ή ΝΜΚ (СОС1₃): δ 1,70-1,80 (ш, 2Н), 2,152,25 (ш, 1Н), 2,30-2,40 (ш, 1Н), 2,60-2,70 (ш, 4Н), 2,75-2,85 (ш, 2Н), 2,85-2,90 (ш, 1Н), 2,903,00 (ш, 1Н), 3,20-3,30 (ш, 3Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,15-7,30 (ш, 6Н), 7,50 (δ, 1Н),

8,15 (широкий 8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 361 (ΜΜ+, 67%), 174 (74%), 131 (100%).

Путем гидрогенирования соединения 8Ь при 3 атм. в уксусной кислоте с использованием Р1О₂ в качестве катализатора в аппарате Парра был получен 5-фтор-3-[1-[2-(индан-1-ил)этил]пиперидин-4-ил] - 1Н-индолоксалат, 8с.

Температура плавления 107-115°С.

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-бб): ά 1,55-1,85 (т, 2Н),

1.90- 2,00 (т, 2Н), 2,10 (широкий ά, 2Н), 2,20-

2,30 (т, 2Н), 2,75-2,85 (т, 1Н), 2,85-2,95 (т, 1Н), 3,00-3,20 (т, 6Н), 3,55 (широкий к, 2Н), 6,90 (1, 1Н), 7,15-7,20 (т, 2Н), 7,20-7,25(т, 2Н), 7,25(б,1Н), 7,30-7,40 (т, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 11,00 (к, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 363 (МН+, 9%), 117 (10%), 98 (100%).

5- Фтор -3- [1-[4 -(индан-1 -ил) бутан-1 -ил] -

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 8ά.

Температура плавления 172-176°С.

'11 ΝΜΚ (СБС1₃): ά 1,40-1,70 (т, 6Н), 1,851,95 (т, 1Н), 2,25-2,35 (т, 1Н), 2,50 (1, 2Н), 2,60 (широкий к, 2Н), 2,70 (1, 2Н), 2,80-2,90 (т, 1Н),

2.90- 3,00 (т, 1Н), 3,05-3,15 (т, 1Н), 3,25 (широкий к, 2Н), 6,10 (широкий к, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,10-7,30 (т, 6Н), 7,50 (ά, 1Н), 8,10 (к, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 389 (МН+, 9%), 202 (100%), 171 (44%), 129 (73%).

Путем гидрогенирования соединения 8Ь при 3 атм в уксусной кислоте с использованием Р1О₂ в качестве катализатора в аппарате Парра был получен 5-фтор-3-[1-[4-(индан-1-ил)бутан1-ил]-пиперидин-4-ил)-1Н-индол, 8е.

Температура плавления 83-86°С.

Ί1 ΝΜΚ (СОС1₃): ά 1,25-1,90 (т, 9Н), 1,95-

2,10 (т, 4Н), 2,20-2,30 (т, 1Н), 2,35-2,45 (т, 2Н), 2,70-2,90 (т, 3Н), 3,05-3,15 (т, 3Н), 6,90 (1, 1Н), 6,95 (к, 1Н), 7,10-7,30 (т, 6Н), 8,15 (к, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 391 (МН+, 61%), 256 (78%), 98 (100%).

6- Хлор-3 -[1-[4-(индан-1 -ил)бутан-1 -ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 81.

Температура плавления 206-208°С.

'11 ΝΜΚ (ДИСО^): ά 1,40-1,50 (т, 3Н),

1.60- 1,65 (т, 1Н), 1,65-1,70 (т, 2Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 1,95-2,10 (т, 4Н), 2,20-2,30 (т, 1Н), 2,70-2,80 (т, 1Н), 2,80-2,90 (т, 1Н), 2,95-3,10 (т, 6Н), 3,55 (широкий ά, 2Н), 6,95 (ά, 1Н), 7,10-

7,30 (т, 5Н), 7,40 (к, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 11,10 (к, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 407 (ΜΠ+, 69%), 256 (100%), 117 (39%), 98 (51%).

6-Хлор-3 -[1-[3-(индан-1 -ил)пропан-1 -ил] -

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил] - 1Н-индол, 8д.

Температура плавления 198-200°С.

'11 ΝΜΚ (СНС^-ά): ά 1,40-1,55 (т, 1Н),

1.60- 1,80 (т, 3Н), 1,75-1,95 (т, 1Н), 2,20-2,40 (т, 1Н), 2,45-2,60 (т, 4Н), 2,70 (1, 2Н), 2,80-3,00 (т, 2Н), 3,10-3,15 (т, 1Н), 3,20-3,25 (т, 1Н),

6,15 (к, 1Н), 7,05-7,30 (т, 6Н), 7,30(ά,Μ), 7,80(ά, 1Н), 8,25 (широкий к, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 391

5%), 157 (100%), 129 (76%), 188 (56%).

6-Хлор-3 -[1-[4-(индан-1 -ил)бутан-1 -ил] -

1.2.3.6- тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 811. Температура плавления 191-192°С.

'11 ΝΜΚ (ΠΜΟΟ-ά₆): ά 1,40-1,50 (т, ЗН),

1.60- 1,65 (т, 1Н), 1,70-1,80 (т, 2Н), 1,80-1,90 (т, 1Н), 2,20-2,25 (т, 1Н), 2,25-2,30 (т, 3Н),

2,30-2,90 (т, 1Н), 3,05-3,20 (т, 3Н), 3,35 (широ кий к, 2Н), 3,80 (широкий к, 2Н), 6,10 (к, 1Н),

7,10 (ά, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 7,45 (к, 1Н), 7,55 (к, 1Н), 7,80 (ά, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 405 (Μ^, 6%), 202 (100%), 129 (54%), 171 (36%).

Синтез 3-(индан-1-ил)пропаноевой кислоты и 4-(индан-1-ил)бутаноевой кислоты был описан Α.ΜιιΚΙιοραάΙιναν е1 а1., 1985, 1. Ιηά. С1ет. 8ос., 62(9),690-692.

Пример 9. Индан-2-карбоновая кислота, 9а (промежуточное соединение).

Раствор индан-2,2-дикарбоновой кислоты (17 г) (Ваеуег & Регкт, 1884, Вег., 17, 122) в ΝΜΡ (200 мл) нагревали до 150°С в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С раствор переливали в воду (300 мл) и добавляли концентрированную соляную кислоту до достижения рН=1,0. Традиционный способ получения эфира позволил получить титульный продукт (4,7 г). Температура плавления 132-133°С (от эфира).

Пример 10. 6-Хлор-3-[1-[(индан-2-ил)карбонил]-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил]-1Н-индол, 1 0а.

К раствору соединения 9а (2,1 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли тионилхлорид (1,4 мл) и ΌΜΡ (2 мл). После рефлюкса в течение 2,5 ч смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ΌΜΡ (50 мл). Раствор добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору 6-хлор-3(1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4 -ил) - 1Н-индола (публикация европейского патента № 465398А1) (3,0 г) в ΌΜΡ (200 мл) и триэтиламина (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем переливали в насыщенный раствор поваренной соли (500 мл). Традиционная обработка этилацетатом приводила к получению титульного продукта (4,7 г), который оказывается достаточно очищенным для использования в дальнейших реакциях.

Сходным образом были получены следующие соединения.

3-[ 1 -[(Индан-2-ил)карбонил] -1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)-1Н-индол, 10Ь. Получен из соединения 9а и 3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-

4- ил)-1Н-индола.

7-Хлор-3- [ 1-[(индан-2 -мл)карбонил] -1,2,3,

6-тетрагидропирид-4-ил]-1Н-индол, 10с. Получен из соединения 9а и 7-хлор-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола.

6,7-Дихлор-3-[1-[(индан-2-ил)карбонил] -

1,2,3,6-тетрагидро-пирид-4-ил]-1Н-индол, 10ά.

Получен из соединения 9а и 6,7-дихлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола.

3-[1-[(Индан-2-ил)карбонил] -1,2,3,6-тетрагидропирид-4 -ил] -5,6-метилендиокси- 1Н-индол, 10е. Получен из соединения 9а и 5,6метилендиокси-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1Н-индола.

5- [4-[(Индан-2-ил)карбонил] пиперазин-1 ил]-1Н-индол, 101. Получен из соединения 9а и

5- (пиперазинил)-1 Н-индола.

6-Хлор-3-[1-[2-(индан-2-ил)метилкарбонил] -1,2,3,6-тетра-гидропирид-4-ил]- 1Н-индол, 10д. Получен из 2-(индан-2-ил)уксусной кислоты и 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1Н-индола.

6-Хлор-3 -[1-[3-(индан-2-ил)этилкарбонил] -

1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил]- 1Н-индол, 10Н. Получен из 3-(индан-2-ил) пропионовой кислоты и 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1 Н-индола.

6- Хлор-3 -[1-[4-(индан-2-ил)пропилкарбонил] -1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил]- 1Н-индол, 101. Получен из 4-(индан-2-ил) бутировой кислоты и 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1Н-индола.

Пример 11. 6-Хлор-3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 11а.

Раствор соединения 10а (3,2 г) в ТНР (100 мл) добавляли к охлажденной суспензии ЫА1Н₄(0,9 г) в ТНР (150 мл) при 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали на льду и после добавления по каплям воды (1,5 мл), 15%-ой ΝαΟΗ (1 мл) и воды (3,5 мл) отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН₂С1₂ и обрабатывали стандартным способом с получением желтых кристаллов (3,2 г) : выход готового продукта после рекристаллизации составил 1,1 г. Температура плавления 161-163°С. Титульный оксалат кристаллизовали из ацетона.

Выход составил 0,45 г, температура плавления 203-205°С.

¹Н \\1К (ДМСО-б₆): δ 2,65-2,80 (т, 5Н), 2,80-2,95 (т, 1Н), 2,95-3,30 (т, 5Н), 3,65 (8, 2Н),

6,15 (8, 1Н), 7,05 (бб, 1Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,15-7,25 (т, 2Н), 7,45 (б, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 11,45 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 363 (МН+, 100%), 245 (17%), 230 (20%).

3-[1-(Индан-2 -ил) метил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол, 11Ь. Получен из соединения 10Ь. Температура плавления 156157°С.

¹Н \\1К (ДМСО-б₆): δ 2,40 (б, 2Н), 2,452,85 (т, 7Н), 2,90-3,10 (т, 2Н), 3,15 (б, 2 Н), 6,15 (8, 1Н), 6,95-7,25 (т, 6Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,80 (б, 1Н), 11,10 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 329 (МН+, 84%), 160 (87%), 131 (100%).

7- Хлор-3 - [1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 11с. Получен из соединения 1 0с.

Температура плавления 135-136°С.

'11 ПМК (ДМСО-б₆): δ 2,70-3,05 (т, 5Н),

3,05-3,20 (т, 2Н), 3,30 (б, 2Н), 3,40 (ΐ, 2Н), 3,90 (8, 2Н), 6,20 (8, 1Н), 7,05-7,30 (т, 6Н), 7,60 (б,

1Н), 7,85 (б, 1Н), 11,75 (8, 1Н). М8 т/ζ (%); 365,

363 (МН+, 46%, 81%), 160 (100%), 131 (53%), 93 (81%).

6,7-Дихлор-3-[1-(индан-2-ил)метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 11б. Получен из соединения 1 0б.

Температура плавления 151-152°С.

' Н ПМК (СОС1₃): δ 2,45-2,65 (т, 4Н), 2,652,90 (т, 5Η), 3,00-3,20 (т, 2Η), 3,20 3,30 (т, 2Η),

6,15 (широкий 8, 1Н), 7,05-7,30 (т, 6Н), 7,70 (б, 1Н), 8,35 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 399, 397 (МН+, 33%, 53%), 160 (100%), 131 (24%).

3-[1-(Индан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил] -5,6 -метилендиокси- 1Н -индол, 11е. Получен из соединения 10е.

Температура плавления 192-193°С.

'11 \\1К (ДМСО-б₆): δ 2,40 (б, 2Н), 2,45-

2,55 (т, 2Η), 2,55-2,80 (т, 5Η), 2,95-3,05 (т, 2Н), 3,15 (8, 2Н), 5,95 (8, 2Н), 6,00 (8, 1Н), 6,90 (8, 1Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,15-7,20 (т, 3Н), 7,25 (8, 1Н), 11,90 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 373 (МН+, 100%), 160 (100%), 131 (73%), 114 (80%).

5- [4-(Индан-2-ил)метилпиперазин-1-ил]1Н-индол, дигидрохлорид, 11 Г. Получен из соединения 10Г.

Температура плавления 263-265°С.

'11 \\1К (ДМСО-б₆): δ 2,80-2,90 (т, 2Н),

2,90-3,05 (т, 1Н), 3,05-3,25 (т, 2Н), 3,40 (б, 2Н), 3,45-3,95 (т, 8Н), 6,45 (8, 1Н), 7,05-7,25 (т, 5Н), 7,35-7,65 (т, 3Н), 11,25 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 332 (МН+, 31%), 159 (100%), 131 (72%).

6- Хлор -3- [1-[2-(индан-2 -ил) этил] -1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 11д Получен из соединения 10д.

Температура плавления 217-218°С.

'11 \\1К (ДМСО-б₆): δ 1,70 (ςυΐ, 2Н), 2,352,70 (т, 9Н), 2,90-3,20 (т, 4Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,95-7,25 (т, 5Н), 7,40 (б, 2Н), 7,80 (б, 1Н), 11,25 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 379, 377 (МН+, 7%, 16%), 174 (93%), 143 (100%).

6-Хлор-3 -[ 1 -[3 -(индан-2-ил)пропан-1 -ил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 1111. Получен из соединения 101.

Температура плавления 176-177°С.

'11 \\1К (ДМСО-б₆): δ 1,40-1,70 (т, 4Н),

2,30-2,70 (т, 9Н), 2,90-3,15 (т, 4Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,95-7,25 (т, 5Н), 7,40 (б, 2Н), 7,80 (б, 1Н), 11,25 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 391 (МН+, 6%), 188 (100%), 129 (47%).

6-Хлор-3-[1-[4-(индан-2-ил)бутан-1-ил]-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 111. Получен из соединения 101.

Температура плавления 211-214°С.

'11 \\1К (ДМСО-б₆): δ 1,30-1,65 (т, 6Н), 2,25-2,70 (т, 9Н), 2,90-3,15 (т, 4Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,95-7,25 (т, 5Н), 7,40 (б, 2Н), 7,80 (б, 1Н), 11,25 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 407, 405 (МН+, 4%, 10%), 202 (100%), 129 (93%).

С использованием соединения 40а в качестве исходного следующие соединения были получены на основе способов, описанных в примерах 10 и 11.

6-Хлор-3-[1-[(4-(2-пропил)оксииндан-2-ил) метил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 1Р).

Температура плавления 119-126°С.

¹Н ΝΜΒ (ДМСО-Й6): 4 1,26 (4, 3Н), 1,27 (4, 3Н), 1,95-2,20 (т, 4Н), 2,60 (44, 1Н), 2,74 (44, 1Н), 2,91 (дш, 1Н), 3,00-3,20 (т, 5Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 3,50-3,70 (т, 2Н), 4,57 (к, 1Н), 6,77 (1, 2Н), 7,00 (44, 1Н), 7,09 (1, 1Н), 7,20 (к, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,66 (4, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 423 (МН+, 59%), 249 (21%), 147 (20%), 98 (100%).

5- Фтор-3-[1-[(4-(2-пропил)оксииндан-2-ил) метил]пиперид-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 11к.

Температура плавления 181-189°С.

Ή ΝΜΒ (ДМСО-4₆): 4 1,26 (4, 3Н), 2,61 (44, 1Н), 2,74 (44, 1Н), 2,70-2,80 (т, 2Н), 2,92 (Ь, 1Н), 3,00-3,20 (т, 2Н), 3,15-3,30 (т, 2Н), 3,30-

3,45 (т, 2Н), 3,70-3,90 (т, 2Н), 4,57 (к, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 6,76 (4, 1Н), 6,79 (4, 1Н), 6,99 (41, 1Н), 7,42 (44, 1Н), 7,50-7,65 (т, 2Н). Μ8 т/ζ (%): 405 (МН+, 7%), 231 (4%), 147 (5%), 98 (9%), 44 (100%).

С использованием соединения 40Ь в качестве исходного следующее соединение было получено на основе способов, описанных в примерах 10 и 11.

6- Хлор-3-[1-[(5,6-диметоксииндан-2-ил) метил] пиперид-4-ил]-1Н-индол, 111.

Температура плавления 68-79°С.

Ή ΝΜΒ (ДМСО-46): 4 1,68 (4д, 2Н), 1,91 (444, 2Н), 2,06 (41, 2Н), 2,31 (4, 2Н), 2,58 (44, 2Н), 2,65-2,77 (т, 2Н), 2,91 (44, 1Н), 3,70 (5, 6Н),

6,80 (к, 2Н), 6,96 (44, 1Н), 7,15 (4, 1Н), 7,36 (4, 1Н), 7,54 (4, 1Н), 10,91 (к, 1Н). М8 т/ζ (%): 425 (МН+, 7%), 249 (11%), 191 (16%), 98 (100%).

Пример 12. 4-Метил-1-инданон-3-карбоновая кислота, 12а (промежуточное соединение).

К смеси о-толуальдегида (500 г), этилцианоацетата (445 г) и этанола (500 мл) добавляли пиперидин (16 мл). После азеотропной перегонки (200 мл) еще добавляли этанол (200 мл), а смесь подвергали дефлегмации в течение 2 ч. Раствор охлаждали до 40°С и добавляли раствор NаСN (225 г) в воде (300 мл) спустя 20 мин. После этого смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли на 16 ч при комнатной температуре. Концентрированную НС1 (5 л) медленно добавляли и затем отгоняли воду и этанол до достижения температуры 100°С. Затем смесь подвергали дефлегмации в течение 4 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали, а кристаллы промывали водой. Кристаллы растворяли в 4 М М1ОН (3 л) и фильтровали. Затем опускали рН до 1,0 добавлением концентрированной соляной кислоты и кристаллы отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 610 г вещества, которое растворяли в тионилхлориде (2л). Добавляли ΌΜΡ (10 мл) и раствор подвергали дефлегмации в течение 2,5 часов и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН₂С1₂ (1,2 л) и добавляли в течение 1 ч к охлажденной смеси А1С13 (600 г) в СН2С12 (4 л) при 0-5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем переливали на лед-воду (5

л) с концентрированной соляной кислотой (500 мл). При стандартной обработке получали сырое титульное соединений (605 г), которое очищали с помощью хроматографии на колонках в силикагеле с элкированием смесью СН₂С1₂, эфира и уксусной кислоты (50:50:2) с получением 236 г титульного соединения.

Пример 13. 7-Метилиндан-1-карбоновая кислота, 13а (промежуточное соединение).

К раствору соединения 1 2а (100 г) в трифторуксусной кислоте добавляли триэтилсилан (141 г). Смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и затем выпаривали в вакууме: остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали разбавленным раствором М1ОН. Водную фазу промывали этилацетатом и затем подкисляли концентрированной соляной кислотой. Стандартная обработка этилацетатом позволяла получить 80,4 г сырого продукта. Очистку проводили на силикагеле с элюированием этилацетатом, гептаном и уксусной кислотой с получением 76,6 г титульного соединения.

Пример 14. 3,6,7,8-Тетрагидроциклопент [е]индол-8-карбоновая кислота, 14а (промежуточное соединение).

Раствор соединения 13а (61,2 г) в СН₂С1₂(100 мл) добавляли при помешивании в течение 20 мин при -50°С к смеси концентрированной азотной кислоты (150 мл) и СН2С12 (40 мл). После перемешивания при -52°С в течение 30 мин смесь переливали на лед и насыщенный раствор №С1. Стандартная обработка этилацетатом позволила получить 58,2 г сырого вещества, которое очищали на силикагеле с элюированием гептаном и этилацетатом (2:1) с получением 45,6 г вещества, содержащего 32% 5нитропроизводного наряду с другими нитрокомпонентами. Это вещество растворяли в ΌΜΡ (200 мл) и нагревали до 88°С. Добавляли трис(диметиламино) метан (34,5 г) и температуру повышали до 123°С, а смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 27°С и добавляли раствор семикарбазида, НС1 (19 г) в воде (200 мл) в течение 8 мин. Затем смесь перемешивали в течение 70 мин при комнатной температуре. Добавляли этанол (500 мл) и затем порциями добавляли порошок железа (30 г) и уксусную кислоту (120 мл) при 50°С. После дефлегмации в течение 45 мин смесь отфильтровывали и концентрировали до 500 мл в вакууме. Добавляли воду и смесь обрабатывали этилацетатом. Остаток очищали в силикагеле с элюированием этилацетатом с получением 5,7 г титульного вещества. Температура плавления 1 66167°С.

Пример 15. 8-[4-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илкарбонил] -3,6,

7,8-тетрагидроциклопент[е]индол, 15а.

Раствор соединения 14 а (1,4 г), 6-хлор-3(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 -ил) -1 Н-индола (1,6 г), дициклогексилкарбо-диимида (1,9 г) и 4диметиламинопиридина (0,1 г) в ТНР (100 мл) перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом и гептаном (3:2) с получением 1,1 г титульного вещества в виде аморфного порошка.

Пример 16. 8-[4-(6-Хлор-1Н-индол-3-ил)-

I, 2,3,6-тетрагидропиридин-1 -илметил] -3,6,7,8тетрагидроциклопент[е]индол, оксалат, 16а.

Титульное вещество было получено из соединения 15а (1,05 г), как это было описано в примере 3. Выход составил 0,59 г, температура плавления 155-157°С.

'Н ММК (ДМСО-б₆): δ 2,10-2,40 (т, 2Н), 2,75-2,95 (т, 3Н), 2,95-3,25 (т, 2Н), 3,35-3,65 (т, ЗН), 3,85-4,10 (т, 3Н), 6,15 (8, 1Н), 6,50 (8, 1Н) , 6,95 (б, 1Н), 7,10 (бб, 1Н), 7,25 (б, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,85 (б, 1Н),

II, 15 (8, 1Н), 11,55 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 402 (МН+, 6%), 170 (96%), 156 (100%).

Пример 17. Хлорид 4-нитроиндан-2карбоновой кислоты, 17а (промежуточное соединение).

Смесь 3-нитро-о-ксилена (100 г), Νбромсукцинимида и дибензоилпероксида (2 г) нагревали до дефлегмации в течение 14 ч. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме с получением маслянистой жидкости (202 г), которую очищали на силикагеле с элюированием гептаном и эфиром (10:1) с получением 86,4 г бром-производного вещества, которое растворяли в ΝΜΡ (850 мл) и добавляли к смеси диэтилмалоната (38 г) и 30%-ному натрийметанолату в метаноле (105 мл) в ΝΜΡ (1 л) при 53-60°С. После 3-минутного перемешивания при 60°С смесь охлаждали, переливали в холодную воду и обрабатывали смесью эфира и этилацетата. Остаток очищали на силикагеле с элюированием толуолом и этилацетатом (6:1). Полученное вещество (25,1 г) растворяли в этаноле (250 мл) и ТНЕ (50 мл). Добавляли КОН (27 г ) в воде (150 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали ш уасио до 100 мл и затем отфильтровывали через активированный уголь. Фильтрат подкисляли концентрированной соляной кислотой и обрабатывали смесью эфира и этилацетата. Остаток (16,46 г) растворяли в ΝΜΡ (150 мл) и нагревали до 145°С в течение 10 мин. Раствор охлаждали до комнатной температуры и переливали в насыщенный раствор №С1. После стандартной обработки эфиром и этилацетатом получали 10,7 г твердого вещества, 6,0 г которого растворяли в СН₂С1₂ (100 мл) и ΌΜΕ (1 мл). Добавляли тионилхлорид (8,4 мл) и раствор подвергали дефлегмации в течение 16 ч. Выпаривание в вакууме приводило к получению полукристаллического титульного соединения (8,4 г).

Хлорид 5-нитроиндан-2-карбоновой кислоты, 17Ь.

Раствор индан-2-карбоновой кислоты 9а (18,8 г) в эфире (250 мл) добавляли к концентрированной серной кислоте (300 мл) при температуре 3-13°С. К этой смеси добавляли раствор концентрированной азотной кислоты (4,4 мл) и концентрированной серной кислоты (100 мл) при температуре -1 °С. Смесь перемешивали при 2-8°С в течение 1 ч, переливали на лед и водную фазу экстрагировали эфиром. Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (с помощью Мд§О₄) и выпаривали до высушивания в вакууме. Остаток кристаллизовали из эфира с получением 5-нитроиндан-2-карбоновой кислоты (6,0 г). Твердое вещество растворяли в СН2С12 (100 мл) и ΌΜΕ (1 мл). Добавляли тионилхлорид (8,4 мл) и раствор кипятили в условиях дефлегмации в течение 5 ч. После выпаривания в вакууме получили 8,6 г титульного соединения.

Пример 18. 6-Хлор-3-[1-(4-ацетиламиноиндан-2-ил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол, оксалат, 18а.

К раствору 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола (6,4 г) в ΌΜΕ (250 мл) и триэтиламине (14 г) добавляли раствор соединения 17а (8,4 г) в ΌΜΕ (50 мл) в течение 25 мин при 3-5°С. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре и затем переливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 9,11г твердого вещества, которое вносили в 90 % этанол (450 мл) в условиях дефлегмации. Порошок железа (9 г) и концентрированную соляную кислоту (1,8 мл) добавляли порциями в течение 15 мин и смесь подвергали дефлегмации в течение еще одного часа. Смесь концентрировали в вакууме и добавляли лед и концентрированную гидроокись аммония. Стандартная обработка этилацетатом позволила получить 4,67 г вещества, которое обрабатывали Ь1А1Н₄так, как это было описано в примере 11, с получением 3,2 г твердого вещества, 2 г которого растворяли в ТНЕ (50 мл) и триэтиламине (3,5 мл). К охлажденному на льду раствору добавляли раствор ацетилхлорида (0,43 г) в ТНЕ (15 мл) при 1-4°С. После нагревания до комнатной температуры смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме, а остаток очищали на силикагеле с элюцией этилацетатом-этанолом-триэтиламином (100:4:4) с получением 1,51 г вещества, из которого титульное соединение кристаллизовали 2-пропанолом в виде оксалата. Выход составил 1,29 г, температура плавления 143-144°С.

'Н МИК (ДМСО-б₆): δ 2,00 (8, 3Н), 2,553,00 (т, 5Н), 3,00-3,15 (т, 4Н), 3,25 (широкий 8, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 6,15 (8, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 7,05-

7,15 (т, 2Н), 7,35 (б, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 9,40 (8, 1Н), 11,45 (8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 420 (МН+, 11%), 217 (87%), 174 (100%).

6-Хлор-3-[1-(4-ацетиламиноиндан-2-ил)метилпиперидин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 18Ь.

Получен из 6-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Ниндола и соединения 17а. Температура плавления 153-155°С.

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-б₆): δ 1,80-2,10 (т, 7Н), 2,55-3,15 (т, 10Н), 3,40 (широкий б, 2Н), 6,957,05 (т, 2Н), 7,10 (1, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,35-7,40 (т, 2Н), 7,60 (б, 1Н), 9,35 (8, 1Н), 11,05 (8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 422 (МН+, 100%), 249 (2%), 98 (16%).

Подходящие \\-(6-а цетиламино -1 -инданил) алканоевые кислоты были преобразованы в соответствующие хлориды так, как это было описано в примере 17 с последующей реакцией с 6хлор-3 -(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Ниндолом согласно примеру 18 с получением следующих соединений.

6-Хлор-3 - [1-[2-(6 -ацетиламино индан-1 ил)этил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] - 1Ниндол, оксалат, 18с.

Температура плавления 153-155°С.

Ή ΝΜΚ (ДМСО-б₆): б 1,60-1,90 (т, 2Н), 2,00 (8, 3Н), 2,10-2,35 (т, 2Н), 2,65-2,90 (т, 4Н), 3,05-3,30 (т, 3Н), 3,30-3,50 (т, 2Н), 3,90 (широкий 8, 2Н), 6,10 (8, 1Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,25 (б, 2Н), 7,45 (8, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,85 (б, 1Н), 9,90 (широкий 8, 1Н), 11,50 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 434 (МН+, 3%), 188 (100%), 231 (14%), 174 (12%).

6-Хлор-3 -[1-[3-(6-ацетиламиноиндан-1 ил)пропан-1 -ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол, оксалат, 18б.

Температура плавления 110-115°С.

Ή ΝΜΚ (ДМСО-б₆): б 1,35-1,50 (т, 1Н),

1.60- 1,70 (т, 1Н), 1,80 (широкий 8, 3Н), 2,00 (8, 3Н), 2,20-2,39 (т, 1Н), 2,65-2,90 (т, 4Н), 3,05-

3,20 (т, 3Н), 3,90 (широкий 8, 2Н) 3,80 (широкий 8, 2Н), 6,10 (8, 1Н), 7,05-7,10 (т, 2Н), 7,25 (б, 2Н), 7,45 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,80 (б, 1Н), 9,80 (широкий 8, 1Н), 11,50 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 448 (МН+, 5%), 245 (100%), 214 (35%), 246 (16%).

6-Хлор-3 -[ 1 -[4-(6 -ацетиламино индан-1 ил)бутан-1 -ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол, оксалат, 18е.

Температура плавления 125-128°С.

Ή ΝΧ1Η (ДМСО-б₆): б 1,25-1,50 (т, ЗН), 1,50-1,90 (т, 4Н), 2,00 (8, 3Н), 2,10-2,30 (т, 1Н),

2.60- 2,90 (т, 4Н), 2,90-3,15 (т, 3Н), 3,40 (широкий 8, 2Н), 3,80 (широкий 8, 2Н), 6,10 (8, 1Н), 7,00-7,10 (т, 2Н), 7,25 (б, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,80 (б, 1Н), 9,85 (широкий 8, 1Н), 11,50 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 462 (МН+, 4%), 259 (100%), 186 (43%), 228 (17%).

2-(6-Ацетиламиноиндан-1 -ил)уксусная кислота, 3 -(6-ацетиламиноиндан-1 -ил)пропаноевая кислота и 4-(6-ацетиламиноиндан-1 -ил)бутаноевая кислота были получены из 6-нитро-1 инданкарбоновой кислоты с помощью классического удлинения цепочки с использованием

ΚΟΝ или диэтилмалоната. Такая методология описана для аналогичной серии инданов у КСгиЬег е! а1., Те1гайебгои, 1974, 30, 3605-3610. Алан был использован для восстановления промежуточных карбоксиловых кислот.

3-[1-(5-Ацетиламиноиндан-2 -ил) метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6-хлор- 1Н-индол, оксалат, 18Т. Получен из соединения 17Ь.

Температура плавления 201-203°С.

Ή ΝΜΚ (ДМСО-б₆): б 2,00 (8, 3Н), 2,55-

3,20 (т, 11Н), 3,55 (широкий 8, 2Н), 6,15 (широкий 8, 1Н), 7,00-7,15 (т, 2Н), 7,25 (б, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,50 (широкий 8, 2Н), 7,85 (б, 1Н), 9,80 (8, 1Н), 11,40 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 420 (МН+, 5%), 217 (12%), 174 (100%).

3-[1-(5-Ацетиламиноиндан-2-ил)метилпиперидин-4-ил]-6-хлор-1Н-индол, полуфумарат, 18д. Получен из соединения 17Ь.

Температура плавления 151-152°С.

Ή ΝΜΚ (ДМСО-б₆): б 1,65-2,05 (т, 7Н),

2,30 (!, 2Н), 2,45-2,90 (т, 6Н), 2,90-3,20 (т, 4Н),

6,55 (8, 1Н), 6,95 (бб, 1Н), 7,10 (б, 1Н), 7,15 (б, 1Н) , 7,25 (бб, 1Н), 7,40 (б, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 9,80 (8, 1Н), 10,95 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 424, 422 (МН+, 19%, 54%), 249 (13%), 98 (100%).

Пример 19. 1-Ацетил-2,2-дигидро-3-[2(метансульфонил)этил]-1Н-индол, 19а (промежуточное соединение).

К раствору индол-3-уксусной кислоты (100 г) в метаноле (1 л) добавляли эфир, насыщенный НС1 (200 мл), раствор оставляли при комнатной температуре на 3 ч. Раствор выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ТНЕ (1,2 л) и медленно добавляли наряду с охлаждением к перемешанной суспензии Ь1А1Н₄ (28,6 г) в ТНЕ (1 л). После 2-часового перемешивания при комнатной температуре смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли воду (57 мл), 15%-ную №1ОН (29 мл) и воду (143 мл). Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме и остаток (84,9 г) растворяли в диоксане (1,5 л). Добавляли комплекс борантриметиламина (200 г) и в прошедшую перемешивание смесь добавляли концентрированную соляную кислоту (150 мл) в течение 1 ч. Смесь нагревали до 40°С в течение 30 мин и затем подвергали дефлегмации в течение 2,5 ч. Затем добавляли 6 М соляную кислоту (460 мл) и рефлюксию проводили на протяжении 30 мин. Раствор концентрировали в вакууме и остаток переливали на лед. Раствор промывали эфиром и повышали основность с помощью концентрированной №1ОН и затем экстрагировали эфиром.

Органическую фазу высушивали с помощью сульфата магния и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН₂С1₂ (680 мл) и триэтиламине (68 мл). Ацетилхлорид (36 мл) добавляли при 5°С в течение 1 ч. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь промывали разбавленной соляной кислотой и раствором №1НСО₃. После высушивания с Мд8О₄ и выпаривания в вакууме остаток растворяли в метаноле (500 мл) и добавляли 30%-ный натрий-метанолат (10 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выпаривали в вакууме, растворяли в СН₂С1₂ и промывали насыщенным раствором №01 с последующим высушиванием с Мд8О₄, и выпариванием в вакууме. Остаток (75,4 г) растворяли в СН₂С1₂ (1 л) и триэтиламине (100 мл). Одновременно с охлаждением добавляли раствор метансульфонатхлорида (27 мл) в СН₂С1₂ (175 мл) при 10°С. После 30-ти минутного перемешивания при 0°С в течение 1 ч при комнатной температуре смесь выпаривали в вакууме и очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом с получением титульного вещества в виде маслянистой жидкости (74 г).

-Формил-2,3 - дигидро -3 - [2-(метансульфо нил)этил]-1Н-индол, 19Ь.

Формилирование было осуществлено в смеси с муравьиной кислотой и ангидридом уксусной кислоты. Соединение имеет вид маслянистой жидкости.

- Ацетил-5 -бром-2,3 -дигидро-3 - [2-(метансульфонил)этил]-1Н-индол, 19с. Бромирование было осуществлено путем обработки соединения 19а бромом в смеси с уксусной кислотой и дихлорметаном. Соединение имеет вид маслянистой жидкости.

1-трет-Бутоксикарбонил-2,3-дигидро-3-[2(метансульфонил)этил]-1Н-индол, 19й.

Трет-бутоксикарбонилирование было осуществлено с использованием ди-трет-бутилдикарбоната. Соединение имеет вид маслянистой жидкости.

1-трет-Бутоксикарбонил-2,3-дигидро-3-[4(метансульфонил)бутан-1 -ил] - 1Н-индол, 19с.

Получен из 4-(1Н-индол-3-ил)бутировой кислоты.

-Ацетил-5-фтор-2,3-дигидро-3 -(2-бромэтил)-1Н-индол, 19Г 5-фториндол (15,0 г, 135,2 ммоль) растворяли в сухом Е!₂О (450 мл) и охлаждали до 0°С с последующим добавлением в течение 15 мин раствора оксалилхлорида в сухом Е!₂О (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и в течение 3 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали с помощью фильтрации и промывали с Е!2О с получением 19,5 г твердого вещества, которое растворяли в Е!ОН (140 мл) и охлаждали до 0°С с последующим добавлением по каплям триэтиламина (9,6 г). Смесь подвергали дефлегмации в течение 3 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Кристаллы собирали с помощью фильтрации и промывали водой и Е!₂О с получением 18,0 г твердого вещества, которое после высушивания в вакуумной печи растворяли в ТНБ (150 мл) и добавляли по каплям в охлажденную до 5-15°С суспензию Ь1А1Н₄(16,1 г) в сухом ТНБ (350 мл). Смесь подвергали дефлегмации в течение 4 ч и охлаждали до 10°С. После добавления по каплям воды (16 мл), водного (15%-ного) №ОН (16 мл) и воды (80 мл) раствор отфильтровывали и выпаривали до почти полного высушивания. Остаток растворяли в Е!ОАс и высушивали с помощью Мд8О₄. Выпаривание растворителя позволило получить

2-(5-фториндол-3-ил)этанол (15,2 г) в виде маслянистой жидкости, которую обрабатывали так, как это описано в примере 19 с последующим восстановлением борантриметиламином и дальнейшим ацилированием с получением мезилата титульного соединения, который подвергали дефлегмации в течение 2 ч в ацетоне (200 мл) с бромидом лития (8,0 г). Смесь охлаждали, фильтровали, выпаривали и очищали с помощью хроматографии на колонках с использованием Ε1Θ Ас-гептана (1:2) в качестве элюента с получением титульного вещества (9,0 г).

1-Ацетил-5-метил-2,3-дигидро-3-(2-бромэтил)-1Н-индол, 19д.

Получено тем же способом, что и соединение 19 Г.

Пример 20. 3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Н-индол, 20а.

Смесь 6 -хлор-3 -(1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола (1,6 г) соединения 19а (2,0 г), К2СО3 (4,0 г) и метилизобутилкетона (20 мл) подвергали дефлегмации в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали, выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-метанолом-триэтиламином (90:5:5). Кристаллизация из этанола позволила получить титульное вещество (0,3 г). Температура плавления 172-174°С.

Ή \\1К (ДМСО-й₆) ά 1,75-1,95 (т, 1Н), 2,05-2,20 (т, 1Н), 2,25 (к, 3Н), 2,50-2,65 (т, 4Н),

2.75 (!, 2Н), 3,25 (широкий к, 2Н), 3,45-3,60 (т, 1Н), 3,80 (йй, 1Н), 4,20 (!, 1Н), 6,15 (широкий к, 1Н), 7,00-7,15 (т, 3Н), 7,25 (й, 1Н), 7,45 (й, 2Н),

7.80 (й, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 8,25 (й, 1Н). М8 т/ζ (%): 420 (МН+, 7%), 174 (100%), 144 (55%).

3-[1-[2-( 1 - Ацетил-2,3 -дигидро -1 Н-индол-3 ил)этил] пиперидин-4 -ил] -6-хлор-177-индол, 20Ь.

Получен из соединения 19а и 6-хлор-3(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (публикация европейского патента № 465398-А1). Температура плавления 188-190°С.

Ή \\1К (ДМСО-й₆): й 1,70-1,90 (т, 3Н),

1,95-2,20 (т, 5Н), 2,25 (к, 3Н), 2,40-2,55 (т, 2Н),

2.80 (!!, 1Н), 3,00-3,10 (т, 2Н), 3,40-3,55 (т, 1Н),

3.75 (йй, 1Н), 4,20 (!, 1Н), 6,95 (й, 1Н), 7,05 (ййй, 1Н), 7,25 (й!, 1Н), 7,55 (й, 1Н), 8,00 (к, 1Н), 8,25 (й, 1Н). М8 т/ζ (%): 422 (МН+, 100%), 249 (15%), 146 (19%).

6-Хлор-3-[1-[2-( 1 -формил-2,3-дигидро- 1Ниндол-3 -ил) этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4 ил]-1Н-индол, 20с. Получен из соединения 19Ь и

6-хлор-3 -(1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4 -ил) - 1Ниндола.

Температура плавления 183-185°С (из ацетона).

¹Н ΝΜΚ. (ДМСО-дб, спектр указывает на наличие шарнирного вращения, которое может быть удалено путем нагревания выше 100°С): δ 1,60-1,80 (т, 1Н), 1,95-2,10 (т, 1Н), 2,35-2,55 (т, 4Н), 2,70 (1, 2Н), 3,15 (8, 2Н), 3,35-3,55 (т, 1Н), 3,65 (άά, 0,76Н), 3,90 (άά, 0,24Н), 4,10 (1, 0,76Н), 4,30 (1, 0,24Н), 6,15 (8, 1Н), 6,95-7,15 (т, 2Н), 7,25 (1, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,40-7,50 (т, 3Н),

7,80 (ά, 0,76Н), 7,90 (ά, 0,24Н), 8,50 (8, 0,24Н), 9,05 (8, 0,76Н), 11,20 (8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 406 (МН+, 100%), 377 (5%), 244 (15%).

6-Хлор-3-[1-[2-(1-формил-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 20ά. Получен из соединения 19Ь и 6хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола.

Температура плавления 143-145°С.

¹Н NМЯ (ДМСОЛ₆, спектр указывает на шарнирное вращение): δ 1,75-2,30 (т, 6Н), 2,65-

3,10 (т, 5Н), 3,30-3,55 (т, ЗН), 3,65 (άά, 0,8Н),

3,90 (άά, 0,2Н), 4,10 (1, 0,8Н), 4,25 (1, 0,2Н), 6,95 (άά, 1Н), 7,00-7,40 (т, 5Н), 7,45 (ά, 0,8Н), 7,60 (ά, 1Н), 7,95 (ά, 0,2Н), 8,50 (8, 0,2Н), 9,05 (8, 0,8Н),

11,10 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 410, 408 (МН+, 9%, 25%), 146 (11%), 98 (100%).

3-[1-[2-( 1 - Ацетил-5 -бром-2,3 -дигидро -1Ниндол-3 -ил)этил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-6-хлор-1Н-индол, оксалат, 20е. Получен из соединения 19с и 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола.

Температура плавления 157-159°С.

^!Н N1^ (ДМСОО: δ 1,80-2, 00 (т, 1Н),

2,10-2,40 (т, 1Н), 2,20 (8, 3Н), 2,70 (широкий 8, 2Н), 2,90-3,15 (т, 2Н), 3,20 (широкий 8, 2Н), 3,45-3,60 (т, 1Н), 3,65 (широкий 8, 2Н), 3,85 (άά, 1Н), 4,25 (1, 1Н), 6,15 (широкий 8, 1Н), 7,10 (άά, 1Н), 7,35 (άά, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,55 (8, 2Н), 7,85 (ά, 1Н), 8,00 (ά, 1Н), 11,45 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 502, 500, 498 (МН+, 8%, 27%, 22%), 297 (95%), 295 (100%).

3-[1-[2-(1 -Ацетил-2,3-дигидро- 1Н-индол-3 ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -7 хлор-1Н-индол, оксалат, 20£. Получен из соединения 19а и 7-хлор-(1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)-1Н-индола.

Температура плавления 171-173°С.

^!Н ΝΜΚ (ДМСОО: δ 1,90-2,00 (т, 1Н),

2,20 (8, ЗН), 2,20-2,30 (т, 1Н), 2,80 (широкий 8, 2Н), 3,10-3,30 (т, 2Н), 3,40 (широкий 8, 2Н),

3,50 (1, 1Н), 3,80-3,95 (т, 3Н), 4,25 (1, 1Н), 6,15 (широкий 8, 1Н), 6,95-7,15 (т, 2Н), 7,15-7,25 (т, 2Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,80 (ά, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 11,65 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 422, 420 (МН+, 3%, 7%), 174 (100%), 144 (43%).

3-[1-[2-( 1 - Ацетил-2,3 -дигидро - 1Н -индол-3 ил)этил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] -6,7дихлор-1Н-индол, оксалат 20д. Получен из со единения 19а и 6,7-дихлор-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола.

Температура плавления 115-117°С.

^!Н Ν^ (ДМСОЛ): δ 1,90-2,05 (т, 1Н),

2.20 (8, 3Н), 2,20-2,35 (т, 1Н), 2,80 (широкий 8, 2Н), 3,10-3,30 (т, 2Н), 3,40 (широкий 8, 2Н),

3,50 (широкий 8, 1Н), 3,80-3,95 (т, 3Н), 4,25 (1, 1Н), 6,15 (широкий 8, 1Н), 7,05 (1, 1Н), 7,20 (1, 1Н), 7,25 (ά, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,80 (ά, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 11,90 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 456, 454 (МН+, 4%, 6%), 217 (36%), 174 (100%), 144 (36%).

3-[1-[2-( 1 - Ацетил-2,3 -дигидро -1 Н-индол-3 ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-5,6метилендиокси-1Н-индол, оксалат, 2011. Получен из соединения 19а и 5,6-метилендиокси(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)- 1Н-индола.

Температура плавления 182-183°С. ¹Н

N1^ (ДМСО-άβ): δ 1,90-2,00 (т, 1Н), 2,20 (8, 3Н), 2,20-2,30 (т, 1Н), 2,75 (широкий 8, 2Н),

3,10-3,30 (т, 2Н), 3,40 (широкий 8, 2Н), 3,50 (широкий 8, 1Н), 3,80-3,90 (т, 3Н), 4,20 (1, 1Н),

5,95 (8, 2Н), 6,05 (широкий 8, 1Н), 6,95 (8, 1Н), 7,05 (1, 1Н), 7,20 (1, 1Н), 7,25-7,40 (т, 3Н), 8,05 (ά, 1Н), 11,15 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 430 (МН+, 6%), 217 (26%), 174 (100%), 144 (62%).

3-[1-[2-( 1 -трет-Бутоксикарбо нил-2,3-дигидро - 1Н-индол-3 -ил) этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Н-индол, оксалат, 201. Получен из соединения 19ά и 6-хлор-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1 Н-индола.

Температура плавления 132-135°С.

^!Н N1^ (ДМСОЛ): δ 1,55 (8, 9Н), 1,902,00 (т, 1Н), 2,20-2,30 (т, 1Н), 2,80 (широкий 8, 2Н), 3,10-3,25 (т, 2Н), 3,40 (широкий 8, 3Н),

3,65 (άά, 1Н), 3,85 (широкий 8, 2Н), 4,10 (1, 1Н),

6,15 (широкий 8, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,10 (ά, 1Н),

7.20 (1, 1Н), 7,30 (ά, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,55 (8, 1Н),

7,60-7,80 (широкий 8, 1Н), 7,85 (ά, 1Н), 11,60 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 478 (МН+, 10%), 219 (100%), 144 (27%).

5-[4-[2-(1 - Ацетил-2,3 -дигидро -1 Н-индол-3 ил)этил] пиперазин-1 -ил] - 1Н-индол, гидрохлорид, 20_). Получен из соединения 19а и 5пиперазинил-1 Н-индола.

Температура плавления 241-243°С.

^!Н ΝΜΚ (ДМСОЛ): δ 1,95-2,15 (т, 1Н),

2.20 (8, 3Н), 2,25-2,35 (т, 1Н), 3,15-3,50 (т, 6Н),

3,55 (широкий 8, 1Н), 3,70 (ά, 4Н), 3,90 (άά, 1Н),

4,25 (1, 1Н), 6,40 (8, 1Н), 6,95-7,10 (т, 2Н), 7,20 (1, 1Н), 7,25-7,45 (т, 4Н), 8,05 (ά, 1Н), 11,10 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 389 (МН+, 71%), 159 (71%), 118 (100%).

3-[1-[3-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-3ил)пропил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6хлор-1Н-индол, оксалат, 20к.

Получен из соединения 22а.

Температура плавления 112-115°С.

^!Н N1^ (ДМСОЛ): δ 1,45-1,60 (т, 1Н),

1,70-1,90 (т, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 2,80 (широкий 8, 2Н), 3,15 (широкий 8, 2Н), 3,30-3,50 (т, 3Н),

3.70-3.90 (т. 3Н). 4.25 (!. 1Н). 6.15 (широкий з. 1Н). 7.00 (!. 1Н). 7.10 (6. 1Н). 7.20 (!. 1Н). 7.30 (6. 1Н). 7.45 (з. 1Н). 7.55 (з. 1Н). 7.85 (6. 1Н). 8.05 (6. 1Н). 11.60 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%): 436. 434 (МН+. 2%. 5%). 231 (100%). 189 (36%). 158 (70%).

3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2.3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил] -1.2.3.6-тетрагидропиридин-4 ил]-6-хлор-1Н-индол. 201. Получен из соединения 19! и 6-хлор-(1.2.3.6-тетрагидропиридин-4ил)-1Н-индола.

Температура плавления 183-185°С.

Ή ΝΜΒ (ДМСО-6₆): 6 1.65-1.75 (т. 1Н). 2.00-2.10 (т. 1Н). 2.15 (з. 3Н). 2.40-2.55 (т. 4Н).

2.60-2.75 (т. 2Н). 3.05-3.25 (66. 2Н). 3.45 (широкий з. 1Н). 3.80-3.90 (т. 1Н). 4.25 (!. 1Н). 6.10 (широкий з. 1Н). 6.95 (!. 1Н). 7.05 (6. 1Н). 7.15 (6. 1Н). 7.40 (з. 2Н). 7.80 (6. 1Н). 8.05 (т. 1Н).

11.20 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%): 438 (МН+ 7%). 162 (100%). 192 (63%). 235 (58%).

3-[1-[2-(1 - Ацетил-5 -метил-2.3-дигидро -1Ниндол-3 -ил)этил] - 1.2.3.6-тетрагидропиридин-4ил]-6-хлор-1Н-индол, 20т. Получен из соединения 19д и 6-хлор-(1.2.3.6-тетрагидропиридин-4ил)-1 Н-индола.

Температура плавления 179-181°С.

Ή ΝΜΒ (ДМСО-6₆): 6 1.60-1.70 (т. 1Н).

1.95-2.05 (т. 1Н). 2.15 (з. 3Н). 2.25 (з, 3Н). 2.402.60 (т. 4Н). 2.65 (широкий з. 2Н). 3.05-3.20 (66. 2Н). 3.40 (широкий з. 1Н). 3.75-3.85 (т. 1Н).

4.20 (!. 1Н). 6.10 (широкий з. 1Н). 6.90 (6. 1Н). 7.00 (6. 1Н). 7.05 (з. 1Н). 7.40 (з. 2Н). 7.80 (6. 1Н). 7.90 (6. 1Н). 11.25 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%) : 434 (МН+/ 3%). 188 (100%). 158 (31%). 231 (21%).

Пример 21. 6-Хлор-3-[1-(индан-2-илметил) пиперидин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 21а.

К раствору соединения 11а (0.51 г) в этаноле (40 мл) и уксусной кислоте (10 мл) добавляли оксид платины (0.12 г). Смесь встряхивали в течение 4.5 ч при 3 давлении водорода 3 атм. Затем смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в СН2С12 и органическую фазу встряхивали с разбавленной гидроокисью аммония и затем обрабатывали стандартным способом с получением 0.46 г сырого вещества, из которого титульное соединение кристаллизовали в виде соли щавелевой кислоты из ацетона.

Выход составил 0.36 г, температура плавления 229-230°С.

Ή \\1В (ДМСО-6₆): 6 1.85-2.10 (т. 4Н). 2.65-3.15 (т. 10Н). 3.50 (6. 2Н). 7.00 (66. 1Н).

7.10-7.20 (т. 2Н). 7.20-7.30 (т. 3Н). 7.40 (6. 1Н).

7.65 (6. 1Н). 11.05 (з. 1Н).

М8 т/ζ (%): 365 (МН+. 100%). 249 (17%). 131 (20%).

3-[1-(Индан-2-илметил)пиперидин-4-ил] 1Н-индол, 21Ь. Получен из соединения 11Ь.

Температура плавления 146-147°С.

Ή \\1В (СОС1₃): δ 1.85 (ф 2Н). 2.05 (6. 2Н). 2.20 (!. 2Н). 2.45(6. 2Н). 2.65-2.90 (т. 4Н). 3.00-3.20 (т. 4Н). 6.95 (з. 1Н). 7.05-7.30 (т. 6Н). 7.35 (6. 1Н). 7.65 (6. 1Н). 7.95 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%) : 331 (МН+. 11%). 131 (11%). 98 (100%).

7-Хлор-3-[1-(индан-2-илметил)пиперидин-

4-ил]-1Н-индол, оксалат, 21с. Получен из соединения 11с.

Температура плавления 218-219°С.

Ή ΝΜΒ (ДМСО-6₆): δ 2.00-2.25 (т. 4Н).

2.70-2.85 (т. 2Н). 2.85-3.35 (т. 8Н). 3.55 (6. 2Н). 7.00 (!. 1Н). 7.10-7.30 (т. 6Н). 7.65 (6. 1Н). 11.30 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%): 367. 365 (МН+. 9%. 25%). 131 (14%). 98 (100%).

6.7-Дихлор-3-[1-(индан-2-илметил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол, 216. Получен из соединения 11 6.

Температура плавления 141-142°С.

Ή \\1В (СОС1₃): 6е1!а 1.75-1.90 (т. 2Н). 2.00 (6. 2Н). 2.15 (!. 2Н). 2.45 (6. 2Н). 2.65-2.85 (т. 4Н). 3.00-3.15 (т. 4Н). 7.00 (з. 1Н). 7.10-7.25 (т. 5Н). 7.45 (6. 1Н). 8.20 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%): 401. 399 (МН+. 17%. 26%). 131 (19%). 98 (100%).

3-[1-(Индан-2-илметил)пиперидин-4-ил)-

5.6-метилендиокси-1 Н-индол, 21е. Получен из соединения 11е.

Температура плавления 187-188°С.

Ή \\1В (ДМСО-6₆): δ 1.55-1.70 (т. 2Н).

1.90 (6. 2Н). 2.05 (!. 2Н). 2.30 (6. 2Н). 2.60-2.75 (т. 4Н). 2.85-3.05 (т, 4Н), 5.90 (з. 2Н). 6.85 (з. 1Н). 6.90 (з. 1Н). 7.00 (з. 1Н). 7.05-7.15 (т. 2Н). 7.15-7.25 (т. 2Н). 10.55 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%): 375 (МН+. 10%). 131 (9%). 98 (100%).

6-Хлор-3-[1-[2-(индан-2-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол, 21!. Получен из соединения 11 д.

Температура плавления 155-156°С.

Ή \\1В (ДМСО-6₆): δ 1.60-1.75 (т. 4Н).

1.90 (6. 2Н). 2.05 (!. 2Н). 2.35-2.45 (т. 3Н). 2.452.60 (т. 2Н). 2.70 (!. 1Н). 2.90-3.05 (т. 4Н). 6.95 (6. 1Н). 7.05-7.20 (т. 5Н). 7.35 (з. 1Н). 7.55 (6. 1Н). 10.90 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%): 381. 379 (МН+. 33%. 89%). 228 (45%). 145 (44%). 98 (100%).

6-Хлор-3 -[1-[3-(индан-2-ил)пропан-1 -ил] пиперидин-4-ил]-1Н-индол, 21д. Получен из соединения 11 й.

Температура плавления 134-135°С.

Ή \\1В (СОС1₃): δ 1.45-1.60 (т. 2Н). 1.60-

1.75 (т. 2Н). 1.75-1.90 (т. 2Н). 2.05 (6. 2Н). 2.10 (!. 2Н). 2.35-2.55 (т. 3Н). 2.55-2.65 (т. 2Н). 2.80 (!. 1Н). 2.95-3.15 (т. 4Н). 6.95 (з. 1Н). 7.00-7.25 (т. 5Н). 7.30 (з. 1Н). 7.55 (6. 1Н). 8.10 (широкий з. 1Н). М8 т/ζ (%): 395. 393 (МН+. 8%. 21%). 242 (53%). 117 (52%). 98 (100%).

6-Хлор-3 - [1- [4-(индан-2-ил)бутан-1 ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол, 21й. Получен из соединения 111.

Температура плавления 139-140°С.

¹Н ИМК (СЭС1₃): δ 1,30-1,70 (т, 6Н), 1,70-

1,95 (т, 2Н), 1,95-2,20 (т, 4Н), 2,35-2,65 (т, 5Н), 2,70-2,90 (т, 1Н), 2,95-3,15 (т, 4Н), 6,95 (б, 1Н), 7,00-7,25 (т, 5Н), 7,35 (б, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 8,05 (широкий к, 1Н). М8 т/ζ (%): 409, 407 (МН+, 32%, 90%), 256 (96%), 98 (100%).

Пример 22. 1-Ацетил-3-(3-бромпропан-1ил)-2,3-дигидро-1Н-индол, 22а (промежуточное соединение).

Смесь 3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты (10 г), метанола (200 мл) и насыщенного раствора НС1 в эфире (75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали стандартным образом с использованием разбавленной гидроокиси аммония и этилацетата с выходом маслянистой жидкости (10,6 г). Маслянистую жидкость растворяли в уксусной кислоте (200 мл) и добавляли ЫаСИВН₄ (12 г) частями по 1 г. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем переливали в охлажденную льдом воду. рН раствора доводили до 8,0 с помощью гидроокиси аммония (25%), а водную фазу экстрагировали эфиром. Комбинированные органические фазы экстрагировали раствором 1М НС1. рН водной фазы доводили до 8,0 с помощью гидроокиси аммония и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (с помощью Мд8О₄) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:1) с получением маслянистой жидкости (6,1 г). Остаток растворяли в ТНР (50 мл) и добавляли к суспензии Ь1А1Н₄ (2,0 г) в ТНР (100 мл) при температуре примерно 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем охлаждали до 5°С. Затем добавляли по каплям воду (4,0 мл), 15%-ный раствор №ОН (2,0 мл) и воду (10 мл). Смесь высушивали (с помощью Мд8О₄) и концентрировали в вакууме. Маслянистую жидкость растворяли в ТНР (200 мл), добавляли триэтиламин (11 мл) и охлаждали до -20°С. К этой смеси добавляли раствор ацетилхлорида (2,1 мл) в ТНР (50 мл) и смесь оставляли нагреваться до 5°С. К этой смеси добавляли раствор метансульфонилхлорида (2,1 мл) в ТНР (50 мл). Эфир (200 мл) добавляли и затем смесь отфильтровывали. Материнский раствор концентрировали в вакууме и подвергали очистке на силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном (4:1) с получением кристаллического вещества (7,3 г). Вещество растворяли в ацетоне (500 мл), добавляли бромид лития (10,3 г) и смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 1 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали в вакууме до высушивания с получением титульного соединения.

-Ацетил-2,3-дигидро-3 -(2-йодэтил)- 1Ниндол, 22Ь. Получен из соединения 19а и иодида лития.

2-Йодметилиндан, 22с. Получен из 2инданметанолметансульфоната и соединения 9а так, как это было описано в примере 3.

Пример 23. 7-метокси-1-инданкарбоновая кислота, 23а (промежуточное соединение).

В смесь 7-метокси-1 -инданона (25 г), приготовленного в соответствии с 1. Атег. СНст. 8ос., 1948, 70, 1386, иодида цинка (0,5 г) в толуоле (300 мл) добавляли триметилсилилцианид (25 мл и через 3 ч еще 15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Проводили разделение фаз и органическую фазу высушивали (с помощью Мд8О₄) и выпаривали до высушивания в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием дихлорметаном (25 г) . Остаток растворяли в уксусной кислоте (100 мл) и 6М растворе НС1 (100 мл), а затем смесь нагревали до 100°С в течение 7 ч. Уксусную кислоту удаляли в вакууме и водную фазу экстрагировали эфиром. Комбинированные органические фазы высушивали (с помощью Мд8О₄), выпаривали в вакууме до высушивания и очищали на силикагеле с элюированием дихлорметана (5 г). Остаток растворяли в этаноле (200 мл), в раствор добавляли палладий на угле (5%) (2 г) и полученную смесь встряхивали в течение 3 ч при давлении водорода 3 атм. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме (5 г) . Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл), концентрированной серной кислоте (5 мл) и воде (5 мл) и полученную смесь нагревали до 110°С 3 ч. Смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой, добавляли эфир и экстрагировали 2М раствором №ОН. рН водной фазы доводили до 1,0 с использованием соляной кислоты и экстрагировали ее эфиром. Комбинированную органическую фазу высушивали (с помощью Мд8О₄) и выпаривали до высушивания в вакууме с получением титульного соединения (2 г).

Сходным образом было получено следующее соединение.

6-Метокси-1 -инданкарбоновая кислота,

23Ь. Получена из 6-метокси-1-инданона.

Пример 24. 2-(2-Йодэтил)индан, 24 а (промежуточное соединение).

Смесь 2-(индан-2-ил)этанола (19,3 г), имидазола (12,1 г), трифенилфосфина (34,3 г) и толуола (250 мл) нагревали до 90°С. К этой смеси добавляли йодид (33,2 г) и полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 20 мин. Смесь оставляли до охлаждения до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном (1:4) с получением маслянистой жидкости (28,4 г, 87%).

Пример 25. 4-[4-[2-(Индан-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]-1Н-индол, 25а. Смесь 4-(пиперазин1-ил)-1Н-индола (1,5 г), 2-(2-йодэтил) индана (2,0 г), К₂СО₃, метилизобутилкетона (150 мл) и Ν-метилпирролидона (10 мл) кипятили в условиях дефлегмации в течение 3 ч. Смесь оставляли остывать до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:2) с получением кристаллического вещества, которое повторно кристаллизовали (в этилацетате) с получением титульного соединения (1,2 г, 47%). Температура плавления 146-147°С.

'Н ΝΜΚ (СОС1₃): δ 1,70-1,85 (т, 2Н), 2,402,70 (т, 5Н), 2,75 (широкий 8, 4Н), 3,00-3,15 (т, 2Н), 3,30 (широкий 8, 4Н), 6,55 (8, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 7,00-7,30 (т, 7Н), 8,20 (широкий 8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 346 (МН+, 34%), 159 (88%), 145 (100%).

5-[4-[2-(Индан-2-ил)этил]пиперазин-1-ил]1Н-индол, гидрохлорид, 25Ь. Получен из соединения 24а и 5-(пиперазин-1-ил)-1Н-индола. Температура плавления 251-253°С.

'Н ΝΜΚ (ДМСО-б₆): δ 1,90-2,05 (т, 2Н), 2,40-2,55 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 2Н), 3,00-3,15 (т, 2Н), 3,25 (широкий 8, 2Н), 3,50 (широкий 8, 2Н), 3,75 (широкий 8, 6Н), 6,45 (8, 1Н), 7,05-7,30 (т, 5Н), 7,40 (8, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,55 (широкий 8, 1Н), 11,30 (широкий 8, 1Н).

Μ8 т/ζ (%): 346 (МН+, 44%), 159 (87%), 145 (100%).

Пример 26. 5-Хлор-1-(пиридин-4-ил)-1Ниндол, 26а (промежуточное соединение).

Смесь 5-хлор-1Н-индола (20 г), 4бромпиридина, НС1 (45 г), К₂СО₃ (55 г), СиВг (5 г) и меди (2 г) нагревали до 150°С на 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, переливали в воду (700 мл) и сырое вещество отбирали с помощью фильтрации. Сырое вещество растворяли в этилацетате (1л) и органическую фазу промывали разбавленной гидроокисью аммония и насыщенным раствором №С1.

Органическую фазу высушивали (с помощью Мд§О₄) и концентрировали в вакууме (150 мл). Кристаллический 5-хлор-1-(пирид-4-ил)1Н-индол собирали фильтрованием (18,0 г, 60%).

Сходным образом было получено следующее соединение: 1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол,

26Ь.

Пример 27. 2-(Пиридин-4-ил)-1 Н-индол, 27а (промежуточное соединение).

Смесь изоникотиновой кислоты (7,1 г) и тионилхлорида (150 мл) кипятили в условиях дефлегмации в течение 2 ч и выпаривали до высушивания в вакууме. Остаток растворяли в

ΌΜΡ (100 мл) и добавляли к суспензии 2аминобензилтрифенилфосфобромида (Ь.

Сариапо е! а1., 1986, Сйеш. Вег., 119, 2069-2074) в дихлорметане. Полученный в результате чистый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Сырое вещество рекристаллизовали (в этаноле) с получением 21,3 г кристаллов. Количество соединения, соответствующее 1,0 г, суспендировали в толуоле (25 мл) и смесь нагревали до температуры дефлегмации. Добавляли трет-бутоксид калия (0,44 г) и реакционную смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 15 мин, отфильтровывали горячей и концентрировали в вакууме. Очистку проводили в силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном-ТЕА (80:20:5) с получением титульного соединения.

Пример 28. 5-Хлор-1-[1-[2-(индан-2-ил) этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] - 1Ниндол, 28а.

Смесь 5-хлор-1 -(пиридин-4-ил)- 1Н-индола 26а (4,0 г), 2-(2-йодэтил)индана 24а (4,8 г) и метилизобутилкетона (100 мл) кипятили в условиях дефлегмации в течение 20 ч. Смесь охлаждали и кристаллическое вещество собирали с помощью фильтрования (6,5 г). Количество вещества, соответствующее 5,5 г, суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли №1ВН₄ (1,5 г) частями по 0,5 г. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температура в течение 1 ч и растворитель удаляли в вакууме. Стандартный способ обработки этилацетатом и водой завершали очисткой на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:1) с получением сырого вещества, которое кристаллизовали (в этилацетате) с получением титульного соединения (1,1 г, 27%).

Температура плавления 93-94°С.

' Н ΝΜΚ (СОС1₃): δ 1,75-1,90 (т, 2Н), 2,45-

2,55 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 6Н), 2,75-2,90 (т, 2Н), 3,05-3,15 (т, 2Н), 3,25 (б, 2Н), 5,90 (широкий 8, 1Н), 6,45 (8, 1Н), 7,05-7,25 (т, 6Н), 7,45 (б, 1Н), 7,60 (8, 1Н). Μ8 т/ζ (%): 377 (МН+, 6%), 143 (100%), 128 (50%).

1- [1-[2-(Индан-2-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 28Ь. Получен из соединений 24а и 26Ь.

Температура плавления 176-178°С.

'Н ΝΜΚ (ДМСО-б₆): δ 1,85-1,95 (т, 2Н), 2,40-2,55 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 2Н), 2,85 (широкий 8, 2Н), 3,00-3,10 (т, 2Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,40 (широкий 8, 2Н), 3,85 (широкий 8, 2Н), 5,95 (широкий 8, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 7,05-7,25 (т, 6Н),

7,55 (б, 1Н), 7,60-7,70 (т, 2Н). Μ8 т/ζ (%): 343 (МН+), 143 (100%), 128 (80%).

2- [1-[2-(Индан-2-ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 28с. Получен из соединений 27 а и 24 а.

Температура плавления 175-176°С.

Ή ИМК (СБС1₃): δ 1,75-1,85 (т, 2Н), 2,45-

2,55 (т, 1Н), 2,55-2,60 (т, 2Н), 2,60-2,70 (т, 4Н), 2,70-2,80 (т, 2Н), 3,05-3,15 (т, 2Н), 3,25 (широкий 8, 2Н), 6,05 (широкий 8, 1Н), 6,45 (8, 1Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 7,10-7,25 (т, 5Н), 7,35 (б, 1Н),

7,55 (б, 1Н), 8,10 (широкий 8, 1Н).

М8 т/ζ (%): 343 (МН+, 8%), 174 (32%), 143 (100%).

2-[1-(Индан-2 -ил) метил-1,2,3,6-тетрагидро пиридин-4-ил]-1Н-индол, 28б. Получен из соединений 22с и 27а.

Ή ИМК (СОС1₃): б 2,50-2,55 (т, 2Н), 2,65 (широкий 8, 2Н), 2,70-2,85 (т, 5Н), 3,00-3,15 (т, 2Н), 3,25 (б, 2Н), 6,05 (широкий 8, 1Н), 6,45 (8, 1Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 7,10-7,25 (т, 5Н), 7,30 (б, 1Н),

7,55 (б, 1Н), 8,10 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 329 (МН+, 5%), 160 (4%), 131 (4%), 91 (6%), 44 (100%).

2-[1-[2-(1 - Ацетил-2,3 -дигидро -1Н -индол-3 ил)этил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] - 1Ниндол, 28е. Получен из соединений 22Ь и 27а.

Ή ΝΜΚ (ДМСО-й₆): б 1,65-1,80 (т, 1Н),

1,95-2,10 (т, 1Н), 2,15 (8, 3Н), 2,45-2,60 (т, 4Н),

2,65 (широкий 8, 2Н), 3,10-3,20 (т, 2Н), 3,40-

3,50 (т, 1Н), 3,75-3,85 (т, 1Н), 4,20 (ΐ, 1Н), 6,30 (8, 1Н), 6,40 (8, 1Н), 6,90 (ΐ, 1Н), 6,95-7,10 (т, 2Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,45 (б, 1Н), 8,05 (б, 1Н), 11,05 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%) : 386 (МН+, 13%), 217 (20%), 174 (10%), 144 (87%), 132 (45%), 44 (100%).

Пример 29. 5-Хлор-1-[1-[2-(индан-2-ил) этил] пиперидин-4-ил] - 1Н-индол, 29а.

Смесь 5 -хлор-1 - [1 -[2-(индан-2 -ил)этил] -

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -1 Н-индола 28а (1,9 г), уксусной кислоты (50 мл) и оксида платины (0,1 г) встряхивали в течение 3 ч при давлении водорода 3 атм. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу встряхивали с разбавленной гидроокисью аммония и затем обрабатывали стандартным способом. Дальнейшую очистку проводили на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:1) с получением 2,0 г сырого вещества. Сырое вещество кристаллизовали (в этилацетате) и отбирали титульное соединение с помощью фильтрации (1,1 г, 58%).

Температура плавления 108-109°С.

Ή ИМК (СБС1₃): δ 1,70-1,80 (т, 2Н), 2,00-

2,10 (т, 4Н), 2,10-2,25 (т, 2Н), 2,40-2,55 (т, ЗН), 2,55-2,70 (т, 2Н), 3,00-3,20 (т, 4Н), 4,10-

4,25 (т, 1Н), 6,45 (б, 1Н), 7,05-7,35 (т, 7Н), 7,60 (8, 1Н). М8 т/ζ (%): 379 (МН+, 3%), 228 (13%), 145 (29%), 143 (28%), 98 (100%).

Сходным образом было получено следующее соединение:

1-[1-[2-(Индан-2-ил)этил] пиперидин-4-ил] 1Н-индол, 29Ь. Получен из соединения 28Ь.

Температура плавления 80-81°С.

Ή ИМК (СБС1₃) : δ 1,70-1,85 (т, 2Н), 2,00-

2,25 (т, 6Н), 2,40-2,55 (т, 3Н), 2,55-2,70 (т,

2Н), 3,00-3,20 (то, 4Н), 4,15-4,30 (т, 1Н), 6,50 (б, 1Н), 7,05-7,30 (т, 7Н), 7,40 (б, 1Н), 7,65 (б, 1Н). М8 т/ζ (%) : 345 (МН+, 4%), 228 (9%), 145 (30%), 143 (34%), 98 (100%).

Пример 30. 6-Хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 30а.

Смесь 3 -[ 1 -[2-( 1 -трет-бутоксикарбонил2,3-дигидро-1 Н-индо л-3 -ил) этил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Н-индолоксалата 201 как свободного основания (4,0 г), дихлорметана (50 мл) и ТНЕ (25 мл) охлаждали в ледяной бане и затем в смесь добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и переливали в охлажденный льдом раствор разбавленной гидроокиси аммония. Стандартная обработка этилацетатом позволяла получать сырое вещество. Количество сырого вещества, соответствующее 1,4 г, конвертировали в соль щавелевой кислоты, которую рекристаллизовали (в метаноле-эфире-гептане) с получением титульного соединения (0,5 г) .

Температура плавления 109-111°С.

Ή ИМК (ДМСО-й₆): δ 1,80-2,00 (т, 1Н),

2,10-2,30 (т, 1Н), 2,80 (широкий 8, 2Н), 3,053,35 (т, 4Н), 3,35-3,65 (т, 3Н), 3,90 (широкий 8, 2Н), 6,15 (широкий 8, 1Н), 6,45-6,65 (т, 2Н),

6,95 (ΐ, 1Н), 7,00-7,15 (т, 2Н), 7,45 (б, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 7,85 (б, 1Н), 11,55 (б, 1Н). М8 т/ζ (%): 378 (МН+, 4%), 169 (19%), 168 (38%), 144 (100%).

6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигидро- 1Н-индол-3 ил)бутан-1 -ил] -1,2,3,6 -тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индол, 30Ь. Получен из соединения 19е.

Пример 31. 6-Хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1метиламинокарбонил-1Н-индол-3-ил)этил]-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, оксалат, 31а.

К раствору 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигидро-1Ниндол-3 -ил)этил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил]-1Н-индола, оксалата 30а, как свободного основания, (3,6 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли метилизоцизнат (1,4 г) в дихлорметане (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали в силикагеле с элюированием этилацетатом-этанолом-триэтиламином (90:10:5) с получением сырого вещества, которое рекристаллизовали (в метанолеэтилацетате-эфире) с получением титульного соединения (1,8 г).

Ή ИМК (ДМСО-й₆): δ 1,60-1,70 (т, 1Н),

I, 95-2,05 (т, 1Н), 2,40-2,60 (т, 4Н), 2,60-2,75 (т, 5Н), 3,15 (д, 2Н), 3,35-3,50 (т, 1Н), 3,55-3,65 (т, 1Н), 4,00 (ΐ, 1Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,55 (б, 1Н), 6,85 (ΐ, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,45 (8, 2Н), 7,80 (б, 1Н), 7,85 (б, 1Н),

II, 25 (широкий 8, 1Н). М8 т/ζ (%): 437, 435 (МН+, 2%, 6%), 201 (54%), 189 (100%), 144 (64%).

Пример 32. (+/-)-Метил-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил)ацетат, 32а (промежуточное соединение).

Смесь (1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (62 г), метанола (800 мл) и насыщенного раствора НС1 в эфире (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворители удаляли в вакууме, а остаток обрабатывали стандартным способом с использованием разбавленной гидроокиси аммония и этилацетата с выходом маслянистой жидкости (64 г). Маслянистую жидкость растворяли в уксусной кислоте (600 мл) и добавляли МаСЯВН₄ (27,6 г) частями по 1 г. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем переливали в охлажденную льдом воду, рН раствора доводили до 8,0 с помощью гидроокиси аммония (25%) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х1 л). Комбинированные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (с помощью Мд§О₄) и растворитель удаляли в вакууме (73 г). Остаток затем растворяли в ТНЕ (500 мл) и к этой смеси добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (89 г) в ТНЕ (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и растворитель удаляли в вакууме. Сырое вещество очищали в силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:4) с получением титульного соединения в виде маслянистой жидкости (92 г).

Пример 33. (+)-(1-трет-Бутоксикарбонил2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил)уксусная кислота, 33 а (промежуточное соединение).

Липазу Сапб1ба АШагсБса (САЬ, 8Ρ-435, Νονο Νογ6ι81<. Дания) (2,5 г) суспендировали в (+/-)-метил-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил) ацетате 32а (50 г) и полученную смесь далее суспендировали в 0,1М фосфатном буфере (рН=7,0) (3 л) при жестком перемешивании. Реакционную смесь выдерживали при 25°С и рН поддерживали на уровне 7,0 с помощью добавления 0,5М раствора М1ОН. Реакция может быть проконтролирована по количеству добавляемой М1ОН: ее останавливали после добавления примерно 0,45 эквивалента данного основания (около 120 ч). Фермент отфильтровывали и промывали эфиром (1л) рН водной фазы доводили до 8,0. Водную фазу экстрагировали эфиром (2х1л), Комбинированные органические экстракты высушивали (с помощью Мд§О₄) и выпаривали до высушивания в вакууме с получением начального обогащенного эфира в энантиомере без своей зеркальной пары. Водную фазу охлаждали на льду и рН доводили до 1,5 с помощью добавления концентрированной НС1. Водную фазу экстрагировали эфиром (3х1 л). Комбинированные органические экстракты высушивают (с помощью Мд§О₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением титульного соединения с энантиомерным избытком на уровне примерно 80-85%. Рекристаллизация из диизопропилового эфира привела к получению титульного соединения с энантиомерным избытком на уровне 96,5%. [а]в=+12,8^о (с=0,45, метанол).

Температура плавления 137-138°С.

(-)-(1 -трет-Бутоксикарбонил-2,3 -дигидро1Н-индол-3-ил) уксусная кислота, 33Ь.

Обогащенный эфир, полученный в ходе синтеза соединения 33 а, обрабатывали снова так же, как это описано для рацемата 32а, и реакционную смесь обрабатывали таким же образом, как в варианте 33 а. Количество эфира, обогащенного в одиночном энантиомере, соответствующее 33,7 г, растворяли в этаноле (500 мл) и обрабатывали 1М раствором №ОН (500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а этанол удаляли в вакууме. Водную фазу промывали эфиром, охлаждали путем добавления льда и рН доводили до 1,0. Водную фазу экстрагировали эфиром (3х400 мл) и комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (с помощью Мд§О₄) и растворитель удаляли в вакууме (31 г, энантиомерный избыток 94,6%). Остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира (50 мл) с получением титульного соединения с избытком искомого энантиомера на уровне 97,7% (26 г). |α|υ=-12.6° (с=0,47, метанол).

Температура плавления 136-137°С.

Хиральный НРЬС-анализ проводили на приборе, оснащенном ультрафиолетовым детектором (в области 230 нм). Анализ был проведен на Шгоп ЕБ ОУМ 150х4,6 мм, скорость потока 1,0 мл/мин, элюирование 25 мМ фосфатным буфером (рН ~ 4,6) метанолом/ изопропанолом/ ТНЕ (90:5:5:0,5), при температуре 30°С. Чистоту энантиомерных вариантов, выраженную в уровне избытка энантиомера, рассчитывали по пиковым зонам графиков.

Пример 34. (+)-(3-[1-[2-(1-Ацетил-2,3дигидро- 1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Н-индол, 34а.

Смесь (+)-(1 -трет-бутоксикарбонил-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты 33а (5,0 г), метанола (200 мл) и насыщенного раствора НС1 в эфире (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток растворяли в охлажденной льдом воде. Водную фазу промывали эфиром и рН доводили до 8,0 с использованием насыщенного раствора ЫаНСО₃. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х150 мл) и комбинированные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (с помощью Мд§О₄) и выпаривали до высушивания в вакууме (3,4 г). Остаток растворяли в ТНЕ (50 мл) и добавляли к суспензии Ь1А1Н₄(1,6 г) в ТНЕ (150 мл) при примерно 30°С.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 5°С. По каплям добавляли воду (3,2 мл), 15%ный раствор №1ОН (1,6 мл) и снова воду (8 мл). Смесь высушивали (с помощью Мд§О₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированиемэтилацетатомэтанолом (200:5) с получением маслянистой жидкости (2,6 г). Маслянистую жидкость растворяли в дихлорметане (80 мл), добавляли триэтиламин (2,7 мл) и охлаждали до -30°С. К этой смеси добавляли раствор ацетилхлорида (1,1 мл) в дихлорметане (10 мл) и полученную смесь оставляли нагреваться до 5°С. Добавляли триэтиламин (2,7 мл) и затем к полученной смеси добавляли раствор метансульфонилхлорида (1,3 мл) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (4:1) с получением маслянистой жидкости (4,5 г). Маслянистую жидкость растворяли в метилизобутилкетоне (100 мл) и добавляли к смеси 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индол (5,5 г), К₂СО₃ (4,4 г), метилизобутилкетон (100 мл) и Ν-метилпирролидон (10 мл) в условиях дефлегмации. Смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 6 ч и выпаривали до высыхания в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатом-этанолом (10:1) с получением сырого вещества, которое рекристаллизовали (в этилацетате) с получением титульного соединения (2,9 г) при условии энантиомерного избытка 97,4%. [а]_с=+35,9° (с=0,25, метанол). Температура плавления 169-170°С.

Ή ΝΧ1Β (ДМСО-й₆): δ 1,65-1,80 (т, 1Н), 2,00-2,10 (т, 1Н), 2,15 (к, 3Н), 2,45-2,60 (т, 4Н),

2,65 (широкий к, 2Н), 3,05-3,20 (т, 2Н), 3,40-

3,50 (т, 1Н), 3,80 (йй, 1Н), 4,25 (!, 1Н), 6,10 (широкий к, 1Н), 6,95-7,05 (т, 2Н), 7,15 (!, 1Н), 7,30 (й, 1Н), 7,40-7,45 (т, 2Н), 7,80 (й, 1Н), 8,05 (й, 1Н), 11,20 (широкий к, 1Н). М8 т/ζ (%): 422, 420 (МН+, 3%, 8%), 217 (30%), 174 (100%), 144 (41%).

Сходным образом из соединения 33Ь было получено следующее соединение: (-)-(3-[1-[2-(1ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил)этил] -1,2,3, 6 -тетрагидропиридин-4 -ил]-6 -хлор-1Н -индол, 34Ь. Энантиомерный избыток 98,4%. [а]_с=-34,9° (с=0,27, метанол).

Температура плавления 168-169°С. Хиральный НРЬС-анализ был проведен на приборе, оснащенном УФ-детектором (с длиной волны 230 нм). Анализ проводили на СЫга1 АСР 100 х 4 мм, скорость потока 0,8 мл/мин, с элюцией 25 мМ фосфатным буфером (рН=6,0) /метанолом/изопропанолом/ТНЕ (90:5:5:1), при температуре 25°С. Чистоту энантиомера определяли по величине энантиомерного избытка, рассчитываемого по пиковой зоне графика.

Пример 35. 3-[1-[4-(1-Ацетил-2,3-дигидро1Н-индол-3-ил)бутан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-6-хлор-1Н-индол, 35а.

Смесь 6-хлор-3-[1 -[4-(2,3-дигидро- 1Н-индол-3 -ил)бутан-1 -ил] -1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индола 30Ь (4,9 г), триэтиламина (3,7 г) и ТНЕ (200 мл) охлаждали до 5°С и в смесь добавляли раствор ацетилхлорида (1,0 г) в ТНЕ (50 мл).

Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле с элюированием этилацетатомэтанолом-триэтиламином (90:10:5) с получением сырого вещества, которое рекристаллизовали (в метаноле-этилацетате) с получением титульного соединения (2,7 г).

Ή МИК (ДМСО-й₆): δ 1,30-1,45 (т, 2Н), 1,45-1,60 (т, 3Н), 1,75-1,85 (т, 1Н), 2,15 (к, 3Н),

2.40 (!, 2Н), 2,45-2,55 (т, 2Н), 2,55-2,65 (т, 2Н),

3,10 (широкий к, 2Н), 3,40 (широкий к, 1Н), 3,703,80 (т, 1Н), 4,20 (!, 1Н), 6,10 (широкий к, 1Н),

6,95 (!, 1Н), 7,05 (й, 1Н), 7,15 (!, 1Н), 7,25 (й, 1Н),

7.40 (к, 2Н), 7,80 (й, 1Н), 8,05 (й, 1Н), 11,20 (широкий к, 1Н). М8 т/ζ (%): 448 (МН+, 3%), 245 (17%), 172 (100%).

Пример 36. 2,3-Диметил-1-(2-пропил) оксибензол, 36а (промежуточное соединение).

К перемешанному раствору-суспензии 2,3диметилфенола (10 г) и карбоната калия (6,8 г) в ацетоне (150 мл) в условиях дефлегмации добавляли 2-бромпропан (46 мл) по каплям в течение 30 мин. Раствор нагревали при дефлегмации в течение 4 дней. После охлаждения растворитель выпаривали и остаток растворяли в эфире и воде. Эфирную фазу отделяли и обрабатывали в соответствии с базовой процедурой. С применением хроматографии на колонках в силикагеле с элюированием этилацетатомгептаном (1:19) получали очищенный 2,3диметил 1-(2-пропил)оксибензол (13,2 г) в виде текучей слегка коричневатой маслянистой жидкости, которую можно использовать без дальнейшей очистки.

Пример 37. 2,3-Ди(бромметил)-1-(2-пропил)оксибензол, 37а (промежуточное соединение).

К перемешанному раствору 2,3-диметил-1(2-пропил) оксибензола (10 г) в СС1₄ (150 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (22 г) и дибензойную перекись (370 мг) и смесь нагревали при дефлегмации в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. Остаток промывали еще одной порцией СС1₄ (100 мл) и комбинированные фильтраты выпаривали с получением 2,3-ди(бромметил)-1(2-пропил) оксибензола (21,0 г) в виде желтооранжевой маслянистой жидкости, которую можно использовать без дальнейшей очистки.

1,2-Диметокси-4,5-бис(хлорметил)бензол,

37Ь.

Перемешанный раствор-суспензию вератрола (20 г), хлорида цинка (3,2 г) и хлорида натрия (420 мг) в эфире (400 мл) охлаждали до >20°С с использованием водно-ледяной бани и газообразный НС1 барботировали через смесь в течение 10 мин.

Затем при продолжающемся барботировании добавляли по каплям раствор формальдегида (26 мл, 12,3 М в воде) в течение 20 мин. Барботирование с перемешиванием продолжали еще в течение 4 ч, после чего отмечали отсутствие дальнейшего возрастания температуры. На протяжении этого времени температуру поддерживали на уровне 20-30°С путем добавления льда в охлаждающую баню. После этого барботирование НС1 завершали, колбу закрывали и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор выпаривали и затем помещали в этилацетат и воду. Органические экстракты промывали последовательно раствором однозамещенного карбоната натрия, солевым раствором, высушивали с сульфатом магния и выпаривали с получением бело-желтого твердого вещества. Его очистку проводили с помощью хроматографии на колонках силикагеля с элкированием этилацетатом-гептаном (от 1:9 до 1:4) с получением 1,2-диметокси-4,5-бис(хлорметил)бензола (19,98 г) в виде белого твердого вещества, которое можно в дальнейшем использовать без дополнительной очистки.

Пример 38. Диэтил-4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксилат, 38а (промежуточное соединение).

Натриевый гибрид (7,7 г, 50-60%, диспергированный в масле) освобождали от масла с помощью двукратной промывки гептаном. Затем его добавляли к раствору 2,3-ди(бромметил)-1-(2-пропил)оксибензола (21 г) в ТНБ (600 мл) и раствор нагревали до дефлегмации. Раствор диэтилмалоната (10,4 г) в ТНБ (150 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч. После следующего часа раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (200 мл) по каплям до разложения избытка натриевого гибрида. Смесь переливали в водный раствор соляной кислоты (500 мл, 3М) и экстрагировали этилацетатом (3х300 мл). Стандартная обработка позволила получить темную маслянистую жидкость, которую очищали с помощью хроматографии на колонках силикагеля с элюированием этилацетатом-гептаном (1:9) с получением диэтил-4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксилата (11,5 г) в виде прозрачной маслянистой жидкости, которую можно в дальнейшем использовать без дополнительной очистки.

Пример 39. 4-(2-Пропил)оксииндан-2,2дикарбоновая кислота, 39а (промежуточное соединение).

Раствор-суспензию диэтил-4-(2-пропил) оксииндан-2,2-дикарбоксилата (11,5 г) в растворе едкого кали (50 мл, 3 М) нагревали до дефлегмации в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали эфиром. Водную фазу подкисляли до рН < 1,0 водным раствором соляной кислоты (3 М) и экстрагировали этилацетатом. Стандартная процедура позволила получить 4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксиловую кислоту (8,5 г) в виде коричневого твердого вещества, которое может в дальнейшем использоваться без дополнительной очистки.

Пример 40. 4-(2-Пропил)оксииндан-2карбоновая кислота, 40а (промежуточное соединение).

Раствор 4-(2-пропил)оксииндан-2,2-дикарбоксиловой кислоты (11,5 г) в NΜΡ (20 мл) нагревали до 150°С. После следующих 15 мин раствор оставляли остывать до комнатной температуры и переливали в водный раствор соляной кислоты (1500 мл, 1 М). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х500 мл) и с помощью стандартной процедуры получали 4-(2-пропил) оксииндан-2-карбоновую кислоту (3,98 г) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое можно в дальнейшем использовать без дополнительной очистки.

С использованием процедур, описанных в примерах 38, 39 и 40 из соединения 37Ь может быть получено следующее соединение: 5,6диметоксииндан-2-карбоновая кислота, 40Ь.

Пример 41. 6-Хлор-3-[1-[3-(2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-3-оксопропан-1-ил]-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 41а.

К раствору индолина (6,0 г) и триэтиламина (15,8 г) в ТНБ (200 мл) добавляли смесь 3хлорпропионилхлорида (6,6 г) и ТНБ (100 мл) при 5-9°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, выпаривали до высыхания в вакууме и подвергали очистке на силикагеле с элюированием этилацетатом-гептаном (1:2) с получением кристаллического вещества (5,6 г). Вещество растворяли в бутаноне (200 мл) и добавляли в кипящую смесь 6-хлор-3-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-индола (5,8 г), триэтиламина (18,6 мл) и бутанона (400 мл). Полученную в итоге смесь кипятили в условиях дефлегмации в течение 3 ч, выпаривали в вакууме и остаток очищали на силикагеле с элюированием ТНГ-триэтиламином (95:5) с получением кристаллического вещества (5,4 г). Титульное соединение было получено после кристаллизации в ТНБ-этилацетате-гептане.

'Н NΜΚ. (ДМСО-б₆): б 2,50 (широкий 8, 3Н), 2,65-2,85 (т, 5Н), 3,05-3,20 (т, 4Н), 4,15 (1, 2Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,95 (1, 1Н), 7,05 (б, 1Н), 7,15 (1, 1Н), 7,25 (б, 1Н), 7,40 (широкий 8, 2Н), 7,80 (б, 1Н), 8,10 (б, 1Н), 11,20 (широкий 8, 1Н).

Сходным образом было получено следующее соединение: 6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 41Ь.

'|| NΜΚ (ДМСО-б₆): б 1,85 (1, 2Н), 2,402,55 (т, 6Н), 2,65 (1, 2Н), 3,10 (широкий 8, 4Н),

4,10 (ΐ, 2Η), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,95 (ΐ, 1Н), 7,05 (6, 1Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 7,20 (6, 1Н), 7,35-7,45 (т, 2Н), 7,80 (6, 1Н), 8,10 (6, 1Н), 11,20 (широкий 8, 1Н).

Пример 42. 6-Хлор-3-[1-[3-(2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)пропан-1-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол, 42а.

Соединение было получено из соединения 41а так, как это было описано в примере 11, за исключением того, что вместо Ь1Л1Н₄ для восстановления использовали алан.

Ή ΝΜΚ (ДМСО-6₆): 6 1,75 ф, 2Н), 2,402,60 (т, 4Н), 2,65 (ΐ, 2Н), 2,90 (ΐ, 2Н), 3,00-3,20 (т, 4Н), 3,25-3,40 (т, 2Н), 6,10 (широкий 8, 1Н), 6,40-6,60 (т, 2Н), 6,90-7,10 (т, 3Н), 7,40-7,50 (т, 2Н), 7,80 (6, 1Н), 11,20 (широкий 8, 1Н).

Фармакологическое тестирование

Соединения по настоящему изобретению были протестированы в ряде хорошо известных и информативных методов. Тесты были следующими:

Связывание ³Н-УМ-09151-2

С помощью этого теста определяют в модели ίη νίΐτο ингибирование лекарственными препаратами связывание ³Н-УМ-09151-2, являющегося антагонистом допамина Ό₄, на рецепторах допамина Ό₄, в клонированных мембранах допаминового рецептора субтипа 4.2 человека. Соответственно, этот тест пригоден для оценки аффинности по отношению к рецепторам допамина Ό₄. Тест проводят с использованием препарата клонированных Ό₄допаминовых клеточных мембран СКМ-016® (Бирйагта А/8, Дания) в соответствии со спецификацией производителя. Результаты даны в таблице 1 в виде значений показателя 1С₅₀.

Таблица 1. Данные по связыванию (величины 1С₅₀ выражены в нМ или в % ингибирования связывания при 50 нМ)

№ соед.	О₄-связ.	№ соед.	О₄-связ.	№ соед.	1)\|-с\|‘,яз.
5а	3,5	11й	24,0	21с	1,8
5Ь	5,0	111	37%	216	3,9
5с	32,0	111	н/т	21е	23,0
56	20,0	16а	6,2	21£	3,2
6а	6,8	18а	7,5	218	7,2
6Ь	3,3	18Ь	4,3	21й	14, 0
6с	12,0	18с	41,0	25а	2,7
6е	84,0	186	7,3	25Ь	5,3
66	30,0	18е	66,0	28а	160*
8а	3,5	20а	3,1	28Ь	14,0
8Ь	2,8	20Ь	6,7	28с	13, 0
8с	2,3	20с	2,4	29а	6,9
86	20,0*	204	3,0	29Ь	2,2
8е	8,3	20е	21%	30а	9,9
8£	12,0	20£	3,2	30Ь	н/т
⁸8	14,0	20д	16,0	31а	н/т
8й	34,0	2011	30,0	34а	4,0
11а	2,8	201	2,9*	34Ь	24,0
11Ь	3,0	20)	6,9	35а	н/т
11с	3,8	20к	10,0
116	27,0	201	н/т
11е	16,0	20т	8,4
11£	1,6	21а	0,48
118	12,0	21Ь	2,1

* - означает, что данные теста имеют предварительный характер;

н/т - обозначает, что тестирование не проводилось.

Связывание ³Н- 8 -ОН-ΌΡ АТ

С применением данного теста определяют ίη νίΐτο ингибирование лекарственными препаратами связывания ³Н-8-ОНЮРАТ (1 нМ), являющегося агонистом 5-НТ1А, на рецепторах 5НТ1_А в мембранах клеток минус-мозжечка крысы. Соответственно, этот тест рассчитан на определение аффинности рецепторов 5-НТ_1А. Данный тест проводили так, как это описано у Ну1ΐβΐ βΐ а1., 1988, Эгид Όβνβίορ. Ке8., 15, 389-404.

Связывание 3Н-кетансерина

С помощью этого теста определяют ίη νίΐτο ингибирование лекарственными препаратами связывания ³Н-кетансерина (0,5 нМ) рецепторами 5-НТ1_А в мембранах клеток крысы. Данный тест описан у Нуйе1, 1987, Ρΐιαηηαοοί. & ^χ^οΐ, 61, 126-129.

В дополнение к названным выше тестам соединения по настоящему изобретению были протестированы в связи с их аффинностью по отношению к рецептору допамина Ό₄ путем определения их способности ингибировать связывание ³Н-спироперидол на рецепторах Ό₂ в методе Ну11е1 еΐ а1., ί. №игосйеш., 1985, 44, 1615. Кроме того, соединения тестировали по их способности ингибировать повторное связывание 5-НТ с помощью измерения способности ингибировать проникновение ³Н-серотонина в цельные синаптосомы головного мозга крыс ίη νίίτο. Тест был проведен так, как это описано у Нуйе1, 1. Ρ8усйορйа^тасο1., 1978, 60, 13.

В целом, для соединений по настоящему изобретению было подтверждено наличие потенциала по ингибированию связывания меченного тритием ΥΜ-09151-2 рецепторами допамина Ό₄. Кроме того, для многих соединений подтвержден потенциал по ингибированию повторного проникновения 5-НТ в клетки, а для большинства соединений установлено ингибирование связывания меченного тритием 8гидрокси-2-дипропиламинотетралина (8-ОНПРАТ) рецепторами 5-НТ_1А и (или) связывания ³Н-кетансерина рецепторами 5-НТ_1А ίη νίΐτο. Некоторые соединения связываются только с одним субтипом серотониновых рецепторов - 5НТ_1А или 5-НТ_2А. Соединения либо не проявили вовсе, либо проявили очень слабое связывание с рецепторами допамина Ό₂.

Модель УТА используется для оценки влияния спонтанно активных нейронов ΌΛ в составе вентральной покрывающей зоны мозга (УТА) в ответ на повторное пероральное введение. Уменьшение числа активных нейронов ЭА в модели УТА указывает на антипсихотическое действие соединения. Модель УТА более подробно и полно описана на стр. 4 европейского патента 392-959-А2.

Некоторые соединения по настоящему изобретению были протестированы и проявили эффективность в снижении числа активных нейронов ЭА в модели УТА.

5Ί

Соответственно, соединения по настоящему изобретению рассматриваются, как пригодные для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой компульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также для улучшения сна. В частности, соединения по настоящему изобретению применимы для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении без индуцирования побочных эффектов в экстрапирамидной области мозга.

Примеры препаратов

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены с помощью стандартных фармацевтических методик.

Например, таблетки могут быть приготовлены путем смешения активного компонента с обычными адъювантами и/или растворителями с последовательной компрессией смеси в стандартной машине для изготовления таблеток. Примерами адъювантов или растворителей являются кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и подобное. Также могут быть использованы какие-либо иные адъюванты или добавки, обычно используемые для таких целей, как подкрашивание, придание запаха, защита и т.п., с учетом того, что они должны быть совместимы с активным компонентом.

Растворы для инъекций могут быть приготовлены путем растворения активного компонента и вероятных добавок в части инъекционного растворителя, предпочтительно в стерилизированной воде, с последующим доведением раствора до желательного объема, стерилизацией раствора и наполнением подходящих ампул или пузырьков. Могут быть добавлены любые известные в данной области техники подходящие добавки, такие как регуляторы тоничности раствора, консерванты, антиокислители и т.п. Типичными примерами рецептур по настоящему изобретению являются следующие:

1) Таблетки, включающие 5,0 мг соединения 4а, в пересчете на свободное основание:

Соединение 5 а 5,0 мг

Лактоза 60 мг

Кукурузный крахмал 30 мг

Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг

Натриевая кроскармеллоза типа А 2,4 мг

Стеарат магния 0,84 мг

2) Таблетки, включающие 0,5 мг соединения 21, в пересчете на свободное основание:

Соединение 21 0,5 мг

Лактоза 46,9 мг

Кукурузный крахмал 23,5 мг

Провидон 1,8 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг

Натриевая кроскармеллоза типа А 1,8 мг

Стеарат магния 0,63 мг

3) Содержание сиропа в расчете на 1 мл:

Соединение 21 25 мг

Сорбит 500 мг

Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг

Глицерин 50 мг

Метилпарабен 1 мг

Пропилпарабен 0,1 мг

Этанол 0,005 мл

Вкусовая добавка 0,05 мг

Сахарин натриум 0,5 мг

Вода До 1 мл

4) Раствор для инъекций из расчета на 1 мл:

Соединение 4а 0,5 мг

Сорбит 5,1 мг

Уксусная кислота 0,05 мг

Сахарин натриум 0,5 мг

Вода До 1 мл

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенный индан или дигидроиндол формулы I где А представляет группу формулы

Υ - углеводородная группа, завершающая индановое кольцо, группа ΝΚ¹, завершающая дигидроиндольное кольцо, или группа Ν, завершающая дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 1 положению;

А - связь, а п+т =1, 2, 3, 4, 5 или 6;

А = СО, 8О или 8О₂, η = 2, 3, 4 или 5, т = 0, 1, 2 или 3, при условии, что η+т - не более 6; или

А = О, 8, п=2, 3, 4 или 5, т = 0, 1, 2 или 3, при условии, что η+т не более 6 и при условии, что, если Υ представляет Ν, завершающий дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 1 положению, то т = 2 или 3; и если Υ представляет ΝΚ¹, завершающий дигидроиндольное кольцо, присоединенное по 2 положению, то т=1, 2 или 3;

прерывистая линия, отходящая от X, обозначает необязательную связь; в случае, когда она не обозначает связь, то X представляет Ν или СН; а когда она обозначает связь, то Х=С;

К¹ представляет водород, ацил, тиоацил,

С_1-6-алкоксикарбонил, С_1-6-алкиламинокарбо59 нил, С1_-6-алкилтиокарбонил, С1_-6-алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил;

К²-К⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1_-6-алкил, С_В6-алкокси, С_В6алкилкарбонил, С1_-6-алкилкарбониламино, С1_-6алкилтио, трифторметил;

или две соседние группы, выбранные из К²-К⁵, могут быть соединены друг с другом и представляют -(СН₂)₃- или -СН=СН-МН-, образуя таким образом конденсированное 5-членное кольцо;

К⁶-К⁹ и К^п-К¹² независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или С1_-6-алкилсульфонил; или же две соседние группы, выбранные из К⁶К⁹, могут вместе образовывать метилендиоксигруппу;

К¹⁰ определен как указано выше для К¹;

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение по п.1, где Υ=Ο4₂.
3. Соединение по п. 1, где Υ представляет ΝΚ¹ или Ν, завершающие дигидроиндольное кольцо.
4. Соединение по п.3, где Υ = ΝΚ¹ и образующееся в результате дигидроиндольное кольцо присоединено к группе (СН₂)_п-^-(СН₂)_т по 2 или 3 положению.
5. Соединение по п.3, где Υ = Ν и образующееся в результате дигидроиндольное кольцо присоединено к группе (СН₂)_п-^-(СН₂)_т по 1 положению.
6. Соединение по п.2, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению, или группу Ь).
7. Соединение по п. 6, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению.
8. Соединение по п.2, где А представляет собой группу с), присоединенную к Х по 4, 5, 6 или 7 положению.
9. Соединение по любому из пп.3-5, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению, или группу Ь).
10. Соединение по п.9, где А представляет собой группу а), присоединенную к Х по 2 или 3 положению.
11. Соединение по любому из пп.3-5, где А представляет собой группу с), присоединенную к Х по 4, 5, 6 или 7 положению.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где Х=СН.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где Х=С.
14. Соединение по любому из пп.1-11, где Χ=Ν.
15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-14 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
16. Применение соединения по любому из пп.1-14 для производства медикамента, полезного для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой компульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также для улучшения сна.
1 7. Способ лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении, других психозов, расстройств, связанных с навязчивым страхом, таких как синдром генерализованного страха, панический синдром и синдром навязчивой комульсивности, депрессионных состояний, алкогольной зависимости, расстройств контроля мотивации, агрессивного поведения, побочных эффектов, вызываемых стандартными антипсихотическими препаратами, ишемической болезни, мигрени, старческого слабоумия и сердечнососудистых заболеваний, а также улучшения сна, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения по любому из пп. 1 -1 4.