DE69716296T2 - Indan- oder dihydroindolderivate - Google Patents

Indan- oder dihydroindolderivate

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von substituierten Indan- oder Dihydroindol-Verbindungen mit Wirkung an Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren. Die Verbindungen sind selektive Dopamin-D&sub4;-Liganden oder sie besitzen kombinierte Wirkungen an Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren, 5-HT-Rezeptoren und/oder dem 5-HT-Transporter. Diese Verbindungen sind daher nützlich in der Behandlung bestimmter psychiatrischer und neurologischer Störungen, einschließlich Psychose, Depression und Angstzustand.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandte Verbindungen sind aus DE-A-44 141 13 bekannt, welches bestimmte 4-(Indol-3-yl)-1-(indol-3-ylalkylen)-piperidine beschreibt. Die Verbindungen darin sollen Serotoninantagonistische und -agonistische Aktivitäten zeigen und eine Wirkung auf die DOPA-Akkumulierung im Striatum besitzen. Keine biologischen Daten werden angegeben.
  • GB-A-2 044 254 beschreibt bestimmte 1-(Indol-3-ylalkylen)-piperidinderivate, die in Position 3 oder 4 des Piperidin-Rings mit einem Isoindol- oder einem Isochinolin-Ring substituiert sind. Diese Verbindungen sollen eine 5-HT-wiederaufnahmehemmende Aktivität besitzen und nützlich als Antidepressiva sein.
  • Ferner werden in WO 94/21627, WO 94/21630 und WO 94/21626 verschiedene Reihen von Indolyl- oder Indazolylmethylpiperidin- oder -piperazinderivaten als selektive Dopamin-D&sub4;-Antagonisten beschrieben. Keine Daten werden angegeben. Die Verbindungen sollen nur Ki-Werte von weniger als 1,5 uM in einem Test zur Verdrängung von ³H-Spiperon aus humanen Dopamin-D&sub4;-Rezeptoruntertypen in klonalen Zelllinien ergeben.
  • WO 95/33721 betrifft 1-(Indanmethyl-, Dihydrobenzofuranylmethyl- oder Dihydrobenzothiophenylmethyl-)piperidin-, -tetrahydropyridin- oder -piperazinderivate. Die darin offenbarten 1-Indanmethylverbindungen sind in Position 6 mit einer aminohaltigen Gruppe substituiert. Die Verbindungen wechselwirken mit zentralen 5-HT-Rezeptoren, insbesondere mit 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren. Einige der Verbindungen sollen eine 5-HT-wiederaufnahmehemmende Wirkung haben.
  • Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren gehören zur Dopamin-D&sub2;-Rezeptorfamilie, die als verantwortlich für die antipsychotischen Wirkungen von Neuroleptika betrachtet wird. Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich in anderen Gebieten des Gehirns als dem Striatum (Van Tol et al., Nature, 1991, 350, 610). Der geringe Spiegel an D&sub4;-Rezeptoren im Striatum, der vermuten läßt, daß Verbindungen, die selektiv für den Dopamin-D&sub4;-Rezeptor sind, ohne extrapyramidale Aktivität sein werden, wird durch das Antipsychotikum Clozapin veranschaulicht, das eine hohe Affinität für Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren hat und dem extrapyramidale Nebenwirkungen fehlen (Van Tol et al., Nature, 1991, 350, 610). Ebenfalls wurde von erhöhten Dopamin-D&sub4;-Rezeptorspiegeln in schizophrenen Patienten berichtet (Seeman et al., Nature, 1993, 365, 441).
  • Verschiedene Wirkungen sind bezüglich Verbindungen bekannt, die Liganden an den unterschiedlichen Serotonin-Rezeptoruntertypen sind. Bezüglich des 5-HT2A-Rezeptors, der zuvor als 5-HT&sub2;-Rezeptor bezeichnet wurde, wurde z. B. von den folgenden Wirkungen berichtet:
  • Antidepressive Wirkung und Verbesserung der Schlafqualität (Mert, T. F.; Jansen, P. A.; J. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119). Reduzierung der negativen Symptome von Schizophrenie und von extrapyramidalen Nebenwirkungen, die durch Behandlung mit klassischen Neuroleptika bei schizophrenen Patienten verursacht werden (Gelders, Y. G., British J. Psychiatry, 1989, 155 (Erg. 5, 33)). Schließlich könnten selektive 5-HT2A-Antagonisten wirksam in der Prophylaxe und Behandlung von Migräne sein (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd., Mai 1991).
  • Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß partielle 5-HT1A-Agonisten nützlich in der Behandlung von Angststörungen sind, wie generalisierte Angststörung, Panikstörung und Zwangsstörung (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11). Vorklinische Untersuchungen zeigen, daß vollständige Agonisten nützlich in der Behandlung der oben genannten, mit Angstzustand verbundenen Störungen sind (Schipper, Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53).
  • Es gibt Hinweise, sowohl klinisch als auch vorklinisch, zur Stützung der vorteilhaften Wirkung von partiellen 5-HT1A-Agonisten in der Behandlung von Depression, Impulskontrollstörungen und Alkoholmißbrauch (von Nest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474; Schipper et al., Human Psychopharmacol., 1991, 6; S53; Cervo et al., Eur. J. Pharm., 1988, 153, 53; Glitz und Pohl, Drugs 1991, 41, 11; Grofet al., Int. Clin. Psychopharmacol., 1993, 8, 167-172; Ansseau et al., Human Psychopharmacol., 1993, 8, 279-283) 5-HT1A-Agonisten und partielle Agonisten hemmen die isolierungsinduzierte Aggression bei männlichen Mäusen, was anzeigt, daß diese Verbindungen nützlich in der Behandlung von Aggression sein können (Sanchez et al., Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).
  • Ferner wurde von 5-HT1A-Liganden berichtet, daß sie eine antipsychotische Wirkung im Tierversuch zeigen (Wadenberg und Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe et al., M. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147 und Martin et al., 37. Med. Chem., 1989, 32, 1052).
  • Kürzliche Untersuchungen zeigen ebenfalls an, daß 5-HT1A-Rezeptoren wichtig in der serotonergischen Modulierung von Haloperidol-induzierter Katalepsie sind (Hicks, Life Science, 1990, 47, 1609; Wadenberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behav., 1994, 47, 509-513), was vermuten läßt, daß 5-HT1A-Agonisten nützlich in der Behandlung von extrapyramidalen Nebenwirkungen sind, die durch herkömmliche Antipsychotika wie Haloperidol induziert werden.
  • 5-HT1A-Agonisten haben neuroprotektive Eigenschaften in Rattenversuchen mit fokaler und globaler zerebraler Ischämie gezeigt und können daher nützlich in der Behandlung von ischämischen Krankheitszuständen sein (Erehn, Eur. J. Pharm., 1991, 203, 213).
  • Pharmakologische Untersuchungen wurden vorgelegt, die anzeigen, daß 5-HT1A-Antagonisten nützlich in der Behandlung von Altersdemenz sind (Bowen et al., Trends Neur. Sci., 1992, 15, 84).
  • 5-HT1A-Wiederaufnahmehemmer sind wohlbekannte Antidepressiva.
  • Entsprechend sind Dopamin-D&sub4;-Rezeptorliganden potentielle Arzneistoffe zur Behandlung von Psychosen und positiven Symptomen von Schizophrenie, und Verbindungen mit kombinierten Wirkungen an Dopamin-D&sub4;- und 5-HT-Rezeptoren und/oder dem 5-HT-Transporter können den weiteren Nutzen einer verbesserten Wirkung auf andere psychiatrische Symptome bei schizophrenen Patienten haben, wie auf depressive und Angstzustandssymptome. 5-HT1A- und 5-HT2A- Rezeptorliganden und 5-HT-Wiederaufnahmehemmer haben unterschiedliche Aktivitäten in unterschiedlichen Tierversuchen, was angstlösende und antiaggressive Wirkungen vorhersagt (Perregaard et al., Recent Developments in Anxiolytics. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128), und/oder in Versuchen, die Wirkungen in anderen psychischen Störungen vorhersagen, und es wird als höchst vorteilhaft erachtet, solche kombinierten serotonergischen Wirkungen aufzufinden.
  • Verbindungen mit Dopamin-D&sub4;-Rezeptoraktivität, die mit Wirkung an 5-HT- Rezeptoren kombiniert ist, und Verbindungen mit Dopamin-D&sub4;-Rezeptoraktivität, die mit einer 5-HT-wiederaufnahmehemmenden Wirkung kombiniert ist, werden als neuer therapeutischer Ansatz bei der Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen betrachtet, einschließlich insbesondere Psychose.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen mit Dopamin-D&sub4;-Akvititäten oder mit kombinierten Wirkungen an Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren, 5-HT-Rezeptoren und/oder dem 5-HT-Transporter bereitzustellen.
  • Es wurde jetzt gefunden, daß bestimmte substituierte Indan- oder Dihydroindol-Verbindungen eine Wirkung an Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren haben. Zusätzlich wechselwirken viele der Verbindungen mit zentralen serotonergischen Rezeptoren, insbesondere mit den 5-HT1A- und/oder den 5-HT2A-Rezeptoren, und/oder sie wirken als 5-HT-Wiederaufnahmehemmer.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel (I)
  • worin A eine Gruppe
  • ist,
  • Y eine Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Indan-Ring vervollständigt, eine Gruppe NR1, die einen Dihydroindol-Ring vervollständigt, oder eine Gruppe N ist, die einen Dihydroindol-Ring vervollständigt, der übe die 1-Position gebunden ist;
  • - W eine Bindung ist und n + m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
  • - W CO, SO oder SO&sub2; ist, n 2, 3, 4 oder 5 ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß n + m nicht größer als 6 ist; oder
  • - W O oder S ist, n 2, 3, 4 oder 5 ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß n + m nicht größer als 6 ist; und m 2 oder 3 ist, falls Y N ist, das einen über die 1-Position gebundenen Dihydroindol-Ring vervollständigt; und m 1, 2 oder 3 ist, falls Y NR¹ ist, das einen über die 2-Position gebundenen Dihydroindol-Ring vervollständigt;
  • die gepunktete Linie, die von X ausgeht, eine optionale Bindung anzeigt; wenn sie keine Bindung anzeigt, X N, CH oder COH ist; , und wenn sie eine Bindung anzeigt, X C ist;
  • R¹
  • - Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Acyl, Thioacyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl;
  • - R¹&sup5;VCO-, worin V O oder S ist und R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cylcoalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Aryl oder Heteroaryl ist; oder
  • - eine Gruppe R¹&sup6;R¹&sup7;NCO- oder R¹&sup6;R¹&sup7;NCS- ist, worin R¹&sup6; und R¹&sup7; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Oycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Heteroaryl oder Aryl sind, oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Perhydroazepin-Gruppe bilden; und
  • R² bis R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonvl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, wobei ein Mitglied aus R² bis R&sup5; alternativ eine Gruppe -NR¹³R¹&sup4; ist, worin R¹³ wie für R¹ definiert ist und R¹&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl ist, oder zwei benachbarte, aus R² bis R&sup5; genommene Gruppen verbunden sein können und -(CH&sub2;)&sub3;- oder -CH=CH-NH- darstellen, um dadurch einen kondensierten 5-gliedrigen Ring zu bilden;
  • R&sup6; bis R&sup9; und R¹¹ bis R¹² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyl sind, oder zwei benachbarte, aus R&sup6; bis R&sup9; genommene Gruppen zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können; R¹&sup0; wie für R¹ oben definiert ist;
  • mit der Maßgabe, daß der Substituent R³ oder R&sup4; in Position 6 nicht -NR¹³R¹&sup4; sein kann, wenn Y CH&sub2; ist, W eine Bindung ist, n + m 1 ist und der Indan-Ring über die 1-Position gebunden ist;
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren zeigen, und es wurde gefunden, daß einige der Verbindungen ebenfalls eine Affinität für serotonergische Rezeptoren, einschließlich 5-HT1A-Rezeptoren, und/oder für 5-HT2A-Rezeptoren zeigen. Eine wichtige Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen, die eine Wirkung an Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren in Kombination mit einer 5-HT- wiederaufnahmehemmenden Wirkung haben.
  • Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angstzustandsstörungen, wie generalisierte Angstzustandsstörung, Panikstörung und Zwangsstörung, Depression, Alkoholmißbrauch, Impulskontrollstörungen, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, ischämischen Erkrankungszuständen, Migräne, Altersdtemenz und kardiovaskulären Störungen und in der Verbesserung von Schlaf betrachtet.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die wenigstens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon in einer therapeutisch wirksamen Menge und in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsstoffen umfaßt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der oben genannten Störungen bereit.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) existieren als deren optische Isomere, und solche optischen Isomere sind ebenfalls von der Erfindung umfaßt.
  • Der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl bezeichnet eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe.
  • Der Ausdruck C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl bezeichnet eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkenylgruppe.
  • Der Begriff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1- propyl.
  • In ähnlicher Weise bezeichnen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl bzw. C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich einer Doppelbindung bzw. Dreifachbindung, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
  • Die Begriffe C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl etc. bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkylgruppe C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl bezeichnet einen monozyklischen oder bizyklischen Carbozyklus mit 3 bis 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc.
  • Der Begriff C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkenyl bezeichnet einen monozyklischen oder bizyklischen Carbozyklus mit 3 bis 8 C-Atomen, der eine Doppelbindung enthält.
  • Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl, einschließlich Methyl-substituiertes Naphthyl oder Phenyl.
  • Der Begriff Heteroaryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische heterozyklische Gruppe, wie Indolyl, Thienyl, Pyrimidyl, Oxyzolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl und Furanyl, insbesondere Pyrimidyl, Indolyl und Thienyl.
  • Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff Acyl eine Formyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl(en/in)ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)ylcarbonyl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)ylcarbonyl- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)ylcarbonylgruppe, und der Begriff Thioacyl ist die entsprechende Acylgruppe, in der die Carbonylgruppe gegen eine Thiocarbonylgruppe ausgetauscht ist.
  • Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen, in denen Y einen Indan-Ring vervollständigt.
  • Andere Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Gruppen von Verbindungen, in denen Y NR¹ oder N ist, das einen Dihydroindol-Ring vervollständigt.
  • Entsprechend sind eine Gruppe von Verbindungen die Verbindungen, in denen Y CH&sub2; ist und A eine Gruppe a), die an X über die 2- oder 3-Position gebunden ist, oder eine Gruppe b) ist, insbesondere eine Gruppe a).
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen, in denen Y CH&sub2; ist und A eine Gruppe c) ist, die an X über die 4-, 5-, 6- oder 7-Position gebunden ist.
  • Eine dritte und vierte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen, in denen Y NR¹ oder N ist und A eine Gruppe a), die an X über die 2- oder 3-Position gebunden ist, oder eine Gruppe b) ist, insbesondere eine Gruppe a).
  • Eine fünfte und sechste Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen, in denen Y NR¹ oder N ist und A eine Gruppe c) ist, die an X über die 4-, 5-, 6- oder 7-Position gebunden ist.
  • Besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, in denen Y eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen Indan-Ring vervollständigt und
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist;
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist;
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist;
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist;
  • über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist;
  • über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist;
  • über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist; oder
  • über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist.
  • Andere besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, in denen Y NR¹ ist, das einen Dihydroindol-Ring vervollständigt, der
  • über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist;
  • über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist;
  • über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist;
  • über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 3, 6 oder 7 gebunden ist;
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist;
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist;
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist; oder
  • über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist.
  • Noch andere besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, in denen Y N ist, das Dihydroindol vervollständigt und
  • A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist;
  • A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist;
  • A eine Gruppe b) ist; oder
  • A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist.
  • In einer Gruppe von Verbindungen ist W eine Hindung, n + m ist 1 bis 4 oder n + m ist aus 1 und 2 ausgewählt. Andere Gruppen von Verbindungen sind Verbindungen, in denen W eine Bindung ist, n + m 2 bis 6, 2 bis 5, 2 bis 4, 3 bis 6, 3 bis 5 oder 3 bis 4 ist.
  • Wenn W keine Bindung ist, ist es 0 oder C0.
  • Drei weitere Gruppen von Verbindungen sind die Verbindungen, in denen X CH ist, X C ist bzw. X N ist.
  • R¹ ist in einer besonderen Ausführungsform aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind R² bis R&sup5; unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&sub6;-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, wobei ein Vertreter aus R² bis R&sup5; alternativ eine Gruppe -NR¹³R¹&sup4; ist, worin R¹³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Acyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe -R¹&sup6;R¹&sup7;NCO ist, worin R¹&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und R¹&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Perhydroazepingruppe bilden, und R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, insbesondere ist R² bis R&sup5; aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethylsulfonyloxy ausgewählt.
  • In einer Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist kein Vertreter aus R² bis R&sup5; eine Gruppe NR¹³R¹&sup4;, und in einer anderen Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen ist wenigstens ein Vertreter aus R² bis R&sup5; eine Gruppe NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ bevorzugt aus Methyl, Formyl, Acetyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfonyl, Aminocarbonyl, Cyclopropylcarbonyl oder Pyrrolidinylcarbonyl ausgewählt ist und R¹&sup4; bevorzugt aus Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ausgewählt ist.
  • Eine andere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen, in denen zwei benachbarte Gruppen aus R² bis R&sup5; verbunden sind und -CH=CH-NH- darstellen, um dadurch einen kondensierten 5-gliedrigen Ring zu bilden.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind R&sup6; bis R&sup9; unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Trifluormethyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, oder zwei benachbarte Gruppen aus R&sup6; bis R&sup9; können verbunden sein und eine Methylendioxygruppe darstellen, insbesondere sind R&sup6; bis R&sup9; unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, oder zwei benachbarte Gruppen aus R&sup6; bis R&sup9; können verbunden sein und eine Methylendioxygruppe darstellen.
  • Eine Untergruppe von Verbindungen sind die Verbindungen, in denen wenigstens ein Vertreter aus R&sup8; und R&sup9; Wasserstoff ist und R&sup6; bis R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder Halogen sind, insbesondere Chlor.
  • Spezifische Beispiele für R¹¹ und R¹² sind Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, und R¹&sup0; ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Acyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, die aus folgenden ausgewählt sind:
  • 6-Chlor-3-[1-(6-brom-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 3-[1-(1-Indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 3-[1-(1-Indanylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(7-methoxyindan-1-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 3-[1-(6-Methoxyindan-1-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol-oxalat,
  • 6-Chlor-3-[1-(6-cyano-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(6-cyano-1-indanylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(4-acetylamino-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(5-acetylamino-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(6-brom-1-indnalymethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-1-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 5-Fluor-3-[1-[2-(indan-1-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 5-Fluor-3-[1-[2-(indan-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 5-Fluor-3-[1-[4-(indan-1-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 5-Fluor-3-[1-[4-(indan-1-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[4-indan-1-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(3-(indan-1-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-1-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 3-[1-(Indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 7-Chlor-3-[1-(indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 6,7-Dichlor-3-[1-(indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 3-[1-(Indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6- methylendioxy-1H-indol,
  • 5-[4-(Indan-2-yl)methylpiperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(indan-2-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-2-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 3-[1-[(4-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlcr-1H- indol,
  • 4-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl]- 1,4,5,6-tetrahydrocyclopent[e]indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(4-acetylaminoindan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(4-acetylaminoindan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(6-acetylaminoindan-1-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(6-acetylaminoindan-1-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(6-acetylaminoindan-1-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 3-[1-(5-Acetylaminoindan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6- chlor-1H-indol,
  • 3-[1-(5-Acetylaminoindan-2-yl)methylpiperid-4-yl)-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-6- chlor-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4- yl]-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7-dichlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-.3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-methylendioxy-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 5-[4-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H- indol,
  • 3-[1-[3-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 3-[1-(Indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 7-Chlor-3-[1-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6,7-Dichlor-3-[1-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 3-[1-(Indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-5,6-methylendioxy-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(indan-2-yl)propan-3-yl]piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-2-yl)butan-4-yl]piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 4-[4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 5-[4-[2-Indan-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 5-Chlor-1-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 1-[1-[2-(Indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 2-[1-[2-(Indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 5-Chlor-1-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 1-[1-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)butyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1-methylaminocarbonyl-1H-indol-3- yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • (+ )-(3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • (-)-(3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[4-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)butyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[6-chlor-1-indanylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[6-nitro-1-indanylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[6-fluor-1-indanylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[5-chlor-1-indanylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[6-methyl-1-indanylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1- methyl-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-(1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1-(2- propyl)-1H-indol,
  • 5-Fluor-3-[1-[6-(trifluormethyl)-1-indanylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 5-Fluor-3-[1-[5-(trifluormethylsulfonyloxy)-1-indanylmethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[1-indanylmethyloxyethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol,
  • 5-Fluor-3-[1-[6-(indan-1-yl)hexan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(1-formyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(5-fluor-2,3-dihydro-1-methylaminocarbonyl-1H-indol-3- yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1-mesylaminocarbonyl-1H-indol-3-yl)ethyl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(5-fluor-2,3-dihydto-1-mesylaminocarbonyl-1H-indol-3- yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 3-[1-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)methyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6- chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-6- chlor-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-2-[4-[(indan-2-yl)methylJpiperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-2-[4-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 2-[4-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1--yl]-6- chlor-1H-indol,
  • 2-[4-[2-(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[4-[(indan-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[4-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 3-[4-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-6- chlor-1H-indol,
  • 3-[4-[2-(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 4-[4-[(Indan-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 4-[4-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H- indol,
  • 4-[4-[2-(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1- yl]-1H-indol,
  • 7-[4-[(Indan-2-yl)methyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 7-[4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H-indol,
  • 7-[4-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H- indol,
  • 7-[4-[2-(1-Rcetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1- yl]-1H-indol,
  • 2-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 2-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-chlor-1H-indol,
  • 2-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H- indol,
  • 2-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-5- chlor-1H-indol,
  • 2-[1-(Indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 5-Chlor-2-[1-(indan-2-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 5-Chlor-2-[1-[2-(indan-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol,
  • 2-[1-(Indan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 5-Chlor-2-[1-(indan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 2-[1-[2-(Indan-2-y1)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 5-Chlor-2-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol,
  • 7-[4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl]- 3,6,7, 8-tetrahydrocyclopent[e]indol,
  • 7-[4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl]- 1,5,6,7-tetrahydrocyclopent[f]indol,
  • 6-[4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl]- 1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol,
  • 7-[4-[(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]methyl]- 1,6,7,8-tetrahydrocyclopent[g]indol,
  • (+ )-6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H- indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol,
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]-1,2,3,6- tetrahydropyrid-4-yl]-1H-indol,
  • 3-[1-[(5-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-1H- indol,
  • 3-[1-[(5,6-Dimethoxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(4-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-1H- indol,
  • 3-[1-[(5-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-1H- indol,
  • 3-[1-[(7-Methoxyindan-1-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(5,6-Dimethoxyindan-1-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(4-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(5-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(5,6-Dimethyoxyindan-2-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(4-(2-Propyl)oxyindan-1-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(5-(2-Propyl)oxyindan-1-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-6-chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(7-Methoxyindan-1-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6- chlor-1H-indol,
  • 3-[1-[(5,6-Dimethoxyindan-1-yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 6-chlor-1H-indol oder
  • 3-[4-[(5,6-Dimethoxyindan-1-yl)methyl]-piperazin-1-yl]-6-chlor-1H- indol,
  • und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bis-methylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. S-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder jene, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können auf diesem Gebiet wohlbekannte Verfahren verwendet werden, und beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsstoffe, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können verwendet werden.
  • Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält.
  • Die tägliche Gesamtdosis liegt gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05 bis 500 mg und am meisten bevorzugt bei ca. 0,1 bis 50 mg des Wirkstoffs der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
  • 1) Alkylieren eines Piperazins, Piperidins oder Tetrahydropyridins der Formel (II) mit einem Alkylierungsderivat der Formel (III):
  • worin R² bis R&sup5;, X, Y, A, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und L eine Abgangsgruppe ist, wie z. B. Halogen, Mesylat oder Tosylat;
  • 2) Reduzieren des Amidcarbonyls in einer Verbindung der folgenden Formel (IV)
  • worin R² bis R&sup5;, X, Y, A, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und r n-1 ist und n wie oben definiert ist;
  • 3) Einführen eines Substituenten R², R³, R&sup4; oder R&sup5; durch Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel (V):
  • worin ein Vertreter aus R²' bis R&sup5;' Wasserstoff ist und die anderen die entsprechenden R², R³, R&sup4; oder R&sup5; wie zuvor definiert sind und X, Y, A, m, n, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind, unter Verwendung eines reaktiven Reagens, wie eines Halogens oder eines Halogenierungsmittels, eines Sulfonierungsmittels, eines Nitrierungsmittel oder eines reaktiven Agens, das Carboniumionen erzeugt (RCO&spplus;, R&spplus;), worin R Alkylalkinyl, Arylcycloalkyl oder Cycloalk(en/in)yl ist;
  • 4) Reduzieren der Doppelbindung in einer Indolverbindung der folgenden Formel (VI):
  • worin R² bis R&sup5;, R¹, X, n, m, W und A wie zuvor definiert sind;
  • 5) Reduzieren der Tetrahydropyridinyl-Doppelbindung in der Derivaten der folgenden Formel (VII):
  • worin R² bis R&sup5;, Y, n, m, W und A wie zuvor definiert sind;
  • 6) Umsetzen eines Dihydroindol-Derivats der Formel (VIII)
  • worin R² bis R&sup5;, X, A, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind, mit einem Reagens der Formel R¹-L, worin L eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat oder Tosylat ist und R¹ wie zuvor definiert ist, oder der Formel R¹-Hal oder R¹'-OCOR, wobei in diesen Formeln Hal Halogen ist, R¹' Acyl, Thioacyl, eine Gruppe R¹&sup5;VCO- oder eine Gruppe R¹&sup6;R¹&sup7;NCO- oder R¹&sup6;R¹&sup7;NCS- ist, worin R¹&sup5;, V, R¹&sup6; und R¹&sup7; wie zuvor definiert sind, außer daß weder R¹&sup6; noch R¹&sup7; Wasserstoff sein kann, oder mit einem Niederalkylsulfonylhalogenid, Trifluormethylsulfonylhalogenid oder einem Isocyanat oder Thioisocyanat der Formel R¹&sup6;-N=C=O oder R¹&sup6;-N=C=S, worin R¹&sup6; wie zuvor definiert ist;
  • 7) Umsetzen eines Anilino-Derivats der Formel (IX):
  • worin ein Vertreter aus R² bis R&sup5; NHR¹&sup4; ist und R¹&sup4; wie oben definiert ist und die anderen R² bis R&sup5;, X, Y, A, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind, mit einem Reagens der Formel R¹³-L, worin. L eine Abgangsgruppe wie Halogen, Mesylat oder Tosylat ist und R¹³ wie zuvor definiert ist, oder der Formel R¹³'-Hal oder R¹³'-OCOR, wobei in dieser. Formeln Hal Halogen ist, R¹³' Acyl, Thioacyl, eine Gruppe R¹&sup5;VCO- oder eine Gruppe R¹&sup6;R¹&sup7;NCO- oder R¹&sup6;R¹&sup7;NCS- ist, worin R¹&sup5;, V, R¹&sup6; und R¹&sup7; wie zuvor definiert sind, außer daß weder R¹&sup6; noch R¹&sup7; Wasserstoff sein kann, oder mit einem Niederalkylsulfonylhalogenid, Trifluormethylsulfonylhalogenid oder einem Isocyanat oder Thioisocyanat der Formel R¹&sup6;-N=C=O oder R¹&sup6;-N=C=S, worin R¹&sup6; wie zuvor definiert ist;
  • 8) Alkylieren eines Dihydroindol-Derivats der Formel (X) mit einem alkylierenden Derivat der Formel (XI)
  • worin R² bis R&sup5;, X, A, n, m, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und L eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen, Mesylat oder Tosylat ist; oder
  • 9) Reduzieren der Carbonylamidverbindungen der Formel (XII):
  • worin R² bis R&sup5;, X, A, n, W und die gestrichelte Linie wie zuvor definiert sind und s m-1 ist und m wie oben definiert ist;
  • worauf die Verbindung der Formel (I) als freie Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon isoliert wird.
  • Die Reaktionen in den Verfahren 6) und 7) werden zweckmäßig bei niedriger Temperatur (z. B. unterhalb Raumtemperatur) in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan durchgeführt, wenn reaktive Carbonsäurechloride, Isocyanate oder Isothiocyanate verwendet werden. Formylierte Amine werden aus den entsprechenden Aminen durch Reaktion in Ameisensäure, mit Estern der Ameisensäure oder durch Reaktion mit in situ hergestelltem gemischtem Ameisensäureanhydrid hergestellt. Allgemein sind Reaktionstemperaturen zwischen 0ºC und dem Siedepunkt der Formylvorstufenverbindungen.
  • Die Alkylierungen gemäß den Verfahren 1) und 8) werden allgemein durch Refluxieren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol oder 2-Propanol in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat durchgeführt.
  • Die Reduktionen der Doppelbindungen gemäß Verfahren 4) und 5) werden allgemein durch katalytische Hydrierung bei niedrigem Druck (< 3 atm.) in einer Parr-Vorrichtung oder durch Verwendung von Reduktionsmitteln wie Diboran oder Borwasserstoffderivaten, wie sie in situ aus NaBH&sub4; in Trifluoressigsäure erzeugt werden, in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether durchgeführt.
  • Die Reduktionen gemäß Verfahren 2) und 9) werden allgemein durch Verwendung von LiAlH&sub4;, AlH&sub3; oder Diboran in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether bei Raumtemperatur oder einer schwach erhöhten Temperatur durchgeführt.
  • Die Halogenierung gemäß Verfahren 3) wird allgemein durch Verwendung von Chlor, Brom oder N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder einem anderen Halogenvorstufenmolekül durchgeführt, zweckmäßig in Gegenwart eines Katalysators, wie Fe-Ionen oder Mineralsäure.
  • Die Indole 7-Chlor-1H-indol und 6,7-Dichlor-1H-indol wurden gemäß dem Verfahren von G. Bartoli et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129-2132 hergestellt. Die zwei Piperazinylindole 4-(Piperazin-1-yl)-1H-indol und 5-(Piperazin-1-yl)-1H-indol wurden in der Literatur beschrieben, wO 95/33743 und US-PS 5,576,319.
  • Die Synthesen von 3-(Piperidin-4-yl)-1H-indolen und 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indolen wurden in der Literatur beschrieben, EP-A1-465398.
  • Schlüsselzwischenstufen wie 1-Indancarbonsäure (V. Asham und W. H. Linnell, J. Chem. Soc., 1954, 4691-4693; Hansen et al., Helv. Chim. Acta, 1982, 33, 325-343) und 6-Nitro-1-indancarbonsäure (G. Kirsch et al., Just. Lieb. Ann. Chem., 1976, 10, 1914) wurden gemäß wohlbekannten Literaturverfahren hergestellt. (Indan-2-yl)essigsäure, 3-(Indan-2-yl)propionsäure, 4-(Indan-2-yl)buttersäure und 2-(Indan-2-yl)ethanol wurden in der Literatur beschrieben (Y. Tanaka et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2071-2078).
    • Experimenteller Abschnitt
  • Schmelzpunkte wurden auf einer Vorrichtung Büchi SMP-20 bestimmt und sind nicht korrigiert. Massenspektren wurden auf einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments, erhalten. Das MS-MS-System war mit einem modularen HPLC-System HP 1050 verbunden. Ein Volumen von 20 bis 50 ul der Probe (10 ug/ml), aufgelöst in einer Mischung aus 1% Essigsäure in Acetonitril/Wasser 1 : 1, wurde über den Autosampler mit einem Fluß von 30 ul/min in die Elektrospray-Quelle eingeführt. Spektren wurden mit zwei Standardeinstellungen von Betriebsbedingungen erhalten. Eine Einstellung zum Erhalt der Molekulargewichtsinformation (MH+) (21 eV) und die andere Einstellung zur Induzierung von Fragmentationsmustern (70 eV). Der Hintergrund wurde abgezogen. Die relativen Intensitäten der Ionen werden aus dem Fragmentierungsmuster erhalten. Wenn keine Intensität für das Molekülion (MH+) angegeben ist, war dieses Ion nur unter der ersten Einstellung der Betriebsbedingungen vorhanden. 1H-NMR-Spektren wurden von allen neuen Verbindungen bei 250 MHz auf einem Instrument Bruker AC 250 oder bei 500 MHz auf einem Instrument Bruker Avance DRX 500 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,8% D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als innerer Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte werden in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität der NMR-Signale verwendet: s = Singulet, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Doppeldublett, dt = Doppeltriplett, dq = Doppelquartett, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl- Fischer-Titration bestimmt. Standard-Aufarbeitungsverfahren betreffen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus geeigneten wäßrigen Lösungen, Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO&sub4; oder Na&sub2;SO&sub4;), Filtrieren und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum. Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM verwendet.
    • Beispiel 1 1-Indanylmethanol, 1a (Zwischenstufe)
  • Zu einer Suspension aus LiAlH&sub4; (4,7 g) in Diethylether (200 ml) wurde eine Lösung aus AlCl&sub3; in Diethylether (200 ml) getropft. Eine Lösung aus 1-Indancarbonsäure (10 g) (hergestellt gemäß dem Verfahren von Hansen et al., Helv. Chim. Acta, 1982, 33, 325-343) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei 10 bis 15ºC hinzugetropft. Die Mischung wurde schließlich bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Überschüssiges AlH&sub3; wurde durch Zugabe von konzentrierter wäßriger NaOH-Lösung (25 ml) bei 0ºC zerstört. Ausgefällte anorganische Salze wurden abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 6,8 g der Titelverbindung 1a als viskoses Öl zurückblieenb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Die folgenden 1-Indanylmethanole wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 6-Brom-1-indanylmethanol aus Alanreduktion des entsprechenden Methyl-6- brom-1-indancarbonsäureesters, isoliert als viskoses Öl, 1b.
    • Beispiel 2 6-Cyano-1-indanylmethanol, 2a (Zwischenstufe)
  • Zu einer Lösung aus 6-Brom-1-indanylmethanol (20 g) in N-Methyl-2- pyrrolidon (NMP) (380 ml) wurde CuCN (79 g) gegeben. Die Mischung wurde für 6 Std. auf 160ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf 80 bis 90ºC wurde die Mischung in eine wäßrige Lösung (500 ml) von NaCN (4 g) gegossen. Nach Rühren für 20 Minuten wurde überschüssiges CuCN abfiltriert. Ethylacetat (300 ml) wurde hinzugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt und aufgearbeitet. Das zurückbleibende Öl wurde in Diethylether (300 ml) gelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung (2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Erhalt von 14,6 g der rohen Titelverbindung 2a als viskoses Öl aufgearbeitet. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 6 : 4) lieferte reines 2a (8,7 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 3 6-Cyano-1-indanylmethanolmethansulfonat, 3a (Zwischenstufe)
  • Zu einer Lösung aus 6-Cyano-1-indanylmethanol 2a (3 g) und Triethylamin (2,8 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (1,5 ml) in Dichlormethan (25 ml) bei 0ºC getropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Wasser wurde hinzugegeben (200 ml), und die organische Phase wurde anschließend abgetrennt und gemäß dem obigen Standardverfahren aufgearbeitet. Das zurückbleibende kristalline Produkt wurde mit Diethylether gerührt und abfiltriert. Ausbeute 2,7 g. Smp. 62-63ºC.
  • Die folgenden Methansulfonate wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 1-Indanylmethanolmethansulfonat, 3b, isoliert als viskoses Öl
    • 6-Brom-1-indanylmethanolmethansulfonat, 3c 6-Nitro-1-indanylmethanolmethansulfonat, 3d 6-Chlor-1-indanylmethanolmethansulfonat, 3e Beispiel 4 3-[1-(1-Indanylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 4a
  • 1-Indancarbonsäurechlorid (4,5 g), hergestellt wie in WO 95/33721 beschrieben, in Dichlormethan (25 ml) wurde bei 0 bis 5ºC zu einer Mischung aus 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (5 g) (siehe allgemeines Verfahren zur Herstellung in Guillaume et al., Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43) und Triethylamin (3,8 ml) in THF (50 ml) getropft. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in verdünntes wäßriges NH&sub4;OH (500 ml) gegossen und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert (4 · 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren aufgearbeitet. Säulenchromatographie (eluiert mit Ethylacetat/Heptan 70/30) des Rohprodukts lieferte die reine Titelverbindung 4a als viskoses Öl (4,7 g), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • In ähnlicher Weise wurden folgenden Amide hergestellt:
  • 3-[1-(1-Indanylcarbonyl)piperidin-4-yl]-1H-indol, 4b isoliert als Öl
  • 6-Chlor-3-[1-(7-methoxy-1-indanylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol, 4c. Aus Verbindung 23a und 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol.
  • 3-[1-(6-Methoxy-1-indanylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol, 4d. Aus Verbindung 23b und 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol.
    • Beispiel 5 3-[1-(1-Indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 5a
  • Zu einer Lösung aus LiAlH&sub4; (1,6 g) in trockenem THF (100 ml), gehalten auf 0ºC, wurde eine Lösung aus 3-(1-(1-Indanylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol 4a (4,7 g) in trockenem THF (200 ml) getropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges LiAlH&sub4; wurde durch vorsichtiges Zugeben von 10% Wasser in THF zerstört. Die ausgefällten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Die Lösungsmittel wurden unter Erhalt der rohen Titelverbindung (5,2 g) verdampft. Umkristallisation aus 2-Propanol lieferte 2,8 g reines 5a. Smp. 168-170ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,85-2,00 (m, 1H); 2,30-2,45 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,60-2,70 (m, 2H); 2,70-3,00 (m, 5H); 3,30 (breit t, 2H); 3,45 (quin, 1H); 6,25 (breit t, 1H); 7,10&supmin;&sup7;,25 (m, 6H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,10 (breit s, 1H). MS m/z (%): 329 (MH+, 2%), 160 (10%), 131 (100%), 91 (19%).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Indanmethylamine hergestellt:
  • 3-[1-(1-Indanylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indolfumarat, 5b. Hergestellt aus Verbindung 4b. Smp 216-218ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,70-2,00 (m, 5H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,40-250 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,80-3,00 (m, 4H), 3,20 (breit t, 2H); 3,45 (quin, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,95 (t, 1H); 7,05 (5, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 1H); 10,80 (s, 1H). MS m/z (%): 31 (MH+, 15%), 214 (18%), 131 (100%).
  • 6-Chlor-3-[1-(7-methoxyindan-1-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol, 5c. Hergestellt aus Verbindung 4c. Smp 177-178ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,15-2,30 (m, 2H); 2,45 (t, 1H); 2,55 (breit s, 2H); 2,65-2,70 (m, 1H); 2,75-2,90 (m, 2H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,00-3,10 (m, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,60-3,65 (m, 1H), 3,85 (s, 3H); 6,20 (breit s, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05-7,20 (m, 3H); 7,30 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,25 (breit s, 1H). MS m/z (%): 393 (MH+, 190 (25%), 161 (100%).
  • 3-[1-(6-Methoxyindan-1-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol-oxalat, 5d. Hergestellt aus Verbindung 4d. Smp. 118-120ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,90-2,00 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 1H); 2,70-2,95 (m, 4H); 3,15 (t, 1H); 3,45 (breit s, 2H); 3,50-3,65 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (breit s, 2H); 6,20 (breit s, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,35 (breit s, 1H). MS m/z (%): 359 (MH+, 6%), 190 (15%), 161 (100%), 147 (74%).
    • Beispiel 6 6-Chlor-3-[1-(6-cyano-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol, 6a
  • Eine Mischung aus 6-Cyano-1-indanylmethanolmethansulfonat, 3a (1,3 g), 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (2,5 g) und Kaliumcarbonat (1,9 g) in NMP (50 ml) wurde für 5 Std. auf 110ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (500 ml) gegossen, und Ethylacetat (100 ml) wurde hinzugegeben. Aufarbeitung gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren lieferte 4,7 g unreines Produkt. Säulenchromatographie (eluiert mit Ethylacetat/Heptan/Ethanol/Triethylamin 30/60/10/4) lieferte 1,5 g reine Verbindung. Das kristalline Produkt wurde mit Diethylether gerührt und anschließend filtriert. Smp. 175-177ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,85-2,00 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 1H); 2,50-3,00 (m, 8H); 3,30 (breit t, 2H); 3,45 (quin, 1H); 6,15 (breit t, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,20-7,50 (m, 4H); 7,70-7,85 (m, 2H); 10,60 (breit s, 1H). MS m/z (%): 388 (MH+, 4%), 185 (40%), 156 (100%), 129 (53%).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Indanmethylamine hergestellt:
  • 6-Chlor-3-[1-(6-cyano-1-indanylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-hemifumarat, 6b. Hergestellt aus Verbindung 3a. Smp. 175-177ºC. ¹H-NMR (DMSOd&sub6;): &delta; 165-2,00 (m, 5H); 2,20-2,30 (m, 3H); 2,40-2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,70-3,15 (m, 4H); 3,45 (quin, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 392 (17%), 390 (MH+, 47%), 239 (100%), 156 (69%).
  • 6-Chlor-3-[1-(4-acetylamino-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl]-1H-indol, 6c. Smp. 189-190ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,65-1,90 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,10-2,30 (m, 1H); 2,40-2,95 (m, 8H); 3,20 (breit s, 2H); 3,45 (quin, 1H); 6,15 (breit s, 1H); 7,00-7,15 (m, 3H); 7,40-7,50 (m, 3H); 7,85 (d, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,25 (s, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 16%), 217 (65%), 188 (100%), 146 (57%)
  • Die zuletzt genannte Verbindung wurde aus 4-Acetylamino-1-indanmethanolmethansulfonat hergestellt, das wiederum aus 4-Amino-1-indanmethanol wie folgt erhalten wurde:
    • 4-Amino-1-indanmethanol
  • Eine Mischung aus 4-Nitro-1-indancarbonsäure und 6-Nitro-1-indancarbonsäure wurde gemäß dem Verfahren zur Nitrierung von 1-Indancarbonsäure von G. Kirsch et al., Just. Lieb. Ann. Chem., 1976, 10, 1914 erhalten. Diese Mischung wurde mit Alan gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 reduziert. Eine Mischung (21,9 g) des so erhaltenen 4-Nitro- und 6-Nitroindan-1-methanols wurde in Eisessig (600 ml) gelöst, und 5% Pd auf Ruß (11 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung unterhalb 2 atm. für 2,5 Std. hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Wasser (500 ml) und Ethylacetat (200 ml), gehalten bei 0ºC, wurden hinzugegeben. Der pH wurde durch Zugabe von wäßriger NeOH-Lösung auf > 10 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren aufgearbeitet. Die 4- und 6-Anilinoisomere wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt (eluiert mit Ethylacetat/Heptan 60/40). Ausbeute des 4-Amino-1-indanmethanols als viskoses Öl: 3,6 g.
    • 4-Acetylamino-1-indanmethanolmethansulfonat
  • Zu einer Mischung aus 4-Amino-1-indanmethanol (3,4 g) und Triethylamin (8,1 ml) in Dichlormethan (150 ml) wurde bei -30ºC Acetylchlorid (1,4 ml) in Dichlormethan (20 ml) getropft. Die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt, während man die Temperatur auf 0ºC ansteigen ließ. Eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (1,7 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde langsam unterhalb 0ºC hinzugegeben. Schließlich ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (200 ml) und Dichlormethan (50 ml) wurden hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und wie oben unter Erhalt des Titel- Methansulfonats als Öl aufgearbeitet (6,7 g als Rohprodukt).
  • 6-Chlor-3-[1-(5-acetylamino-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl]-1H-indol-hemifumarat, 6d. Smp. 241-242ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,70-1,90 (1H, m); 2,00 (3H, s); 2,11-2,30 (1H, m); 2,40-2,60 (2H, m); 2,60-2,95 (5H, m); 3,20 (2H, bs); 3,25-3,40 (2H, m); 6,10 (1H, s); 7,05 (1H, d); 7,25 (2H, s); 7,40 (1H, s); 7,45 (1H, d); 7,55 (1H, s); 7,85 (2, d); 9,80 (1H, bs); 11,25 (1H, bs). MS m/z (%): 420 (MH+, 5%), 188 (100%), 146 (100%), 217 (31%), 147 (27%).
  • Die zuletzt genannte Verbindung wurde aus 5-Acetylamino-1-indanmethanolmethansulfonat hergestellt, das wiederum aus 6-Chlor-5-nitro-1- indancarbonsäure (G. Kirsch et al., Lieb. Ann. Chem., 1976, 10, 1914) in ähnlicher Weise wie die oben beschriebene Synthese von 4-Acetylamino-1- indanmethanolmethansulfonat hergestellt wurde.
  • 6-Chlor-3-[1-(6-brom-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol, 6e. Hergestellt aus Verbindung 3c. Smp. 153-155ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 1,85-1,95 (m, 1H); 2,30-2,40 (m, 1H); 2,50-2,65 (m, 3H); 2,65-2,90 (m, 5H); 3,25 (breit s, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,20 (breit s, 1H); 7,00-7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (breit s, 1H). MS m/z (%): 443 (MH+, 7%), 441 (MH+, 7%), 240 (50%), 238 (49%), 211 (59%), 209 (62%), 130 (100%).
  • 5-Fluor-3-[1-(6-nitro-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1H-indol-hemifumarat, 6f. Hergestellt aus Verbindung 3d. Smp. > 300ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,85-1,95 (m, 1H); 2,30-2,40 (m, 1H); 2,50-2,60 (m, 3H) 2,70-3,05 (m, 5H); 3,25 (breit dd, 2H); 3,50 (p, 1H); 6,10 (breit s, 1H) 6,60 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45-7,50 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 11,25 (s, 1H). MS m/z (%): 392 (MH+, 5%), 205 (29%), 176 (46%), 130 (100%).
  • 5-Fluor-3-[1-(6-nitro-1-indanylmethyl)-piperidin-4-yl]-1H-indol, 6g. Smp. > 300ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 1,75-1,95 (m, 3H); 2,00-2,10 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,30-2,40 (m, 1H); 2,45-2,65 (m, 2H); 2,75 (tt, 1H); 2,85-3,15 (m, 4H); 3,45 (p, 1H); 6,95 (dt, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, EH), 7,95 (breit s, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); MS m/z (%): 394 (MH+, 58%), 259 (95%), 176 (58%), 130 (57%), 98 (51%), 84 (100%).
  • 3-[1-(6-Chlor-1-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol-hemifumarat, 6h. Hergestellt aus Verbindung 3e. Smp. 211-213ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,75-1,85 (m, 1H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,55-2,65 (m, 3H:); 2,75-2,90 (m, 5H); 3,25 (breit s, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,10 (breit s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (D, 1H), 11,25 (S, 1H). MS m/z (%): 381 (MH+, 5%), 167 (32%), 165 (100%), 130 (53%).
  • 3-[1-(6-Chlor-1-indanylmethyl)-piperidin-4-yl]-5-fluor-1H-indolfumarat, 61. Smp. 214-216ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,75-1,85 (m, H); 2,00 (d, H); 2,25-2,30 (m, H); 2,40 (t, H); 2,60 (t, H); 2,75-2,90 (m, 4H); 3,20 (breit t, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,30-7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 383 (MH+, 16%), 248 (19%), 167 (31%), 165 (100%)
    • Beispiel 7 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-1-yl)methylcarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl]-1H-indol, 7a
  • Eine Losung aus Indan-1-essigsäure (Anderson, A. G. et al., J. Org. Chem., 1989, 38(8), 1439-1444) (7,0 g, 39,7 mmol), DMF (3 ml) und SOCl&sub2; (17,5 g, 147 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) wurde für 4 Std. refluxiert. Die Mischung wurde eingedampft und aus Toluol erneut verdampft, um das entsprechende Säurechlorid zu ergeben. Zu einer Lösung aus 6-Chlor-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (EP-A1-465398) (9,2 g, 39,7 mmol) und TEA (10 ml) in THF (120 ml) wurde über 20 Min. eine Lösung des Säurechlorids in THF (120 ml) getropft. Die Mischung wurde für 1,5 Std. gerührt und eingedampft. H&sub2;O (50 ml) wurde zum Rückstand hinzugegeben, und die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 150 ml) extrahiert. Nach Waschen mit H&sub2;O (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen mit MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc : Heptan = 1 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung 7a zu ergeben (7,8 g, 50%). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,55-1,72 (1H, m); 2,20-2,60 (3H, m); 2,69-2,95 (4H, m); 3,48-3,58 (1H, m); 3,61-3,81 (2H, m); 4,18 (2H, bs); 6,12 (1H, d) 7,05 (1H, dd); 7,08-7,16 (2H, m); 7,17-7,31 (2H, m); 7,42 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,81 (1H, dd), 11,31 (1H, bs).
    • Beispiel 8 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-1-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol, 8a
  • Zu einer Suspension aus LiAlH&sub4; (2,3 g, 60,0 mmol) in THF (150 ml) wurde über 20 Min. eine Lösung aus 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-1-yl)methylcarbonyl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1]-1H-indol 7a (7,8 g, 20,0 mmol) in THF (150 ml) getropft. Die Mischung wurde für 1,5 Std. refluxiert und dann auf 10-15ºC abgekühlt. Nach Zutropfen von H&sub2;O (3 ml), wäßrigem (15%igem) NaOH (3 ml) und H&sub2;O (12 ml) wurde die Lösung filtriert und fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, und nach Trocknen mit MgSO&sub4; wurde die Lösung eingedampft, um die Titelverbindung 8a zu ergeben (5,7 g, 77%). Smp: 181-183ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,45-1,70 (2H, m); 1,95-2,15 (1H, m); 2,20-2,35 (1H, m); 2,45-2,60 (4H, m); 2,60-2,95 (4H, m); 3,00-3,20 (3H, m); 6,10-6,15 (1H, m); 7,00 (1H, dd); 7,10-7,25 (4H, m); 7,40 (2H, d) 7,80 (1H, d); 11,25 (1H, bs). MS m/z (%): 377 (MH+, 38%), 131 (10C %).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog gemäß den in Beispiel 7 und 8 beschriebenen Verfahren hergestellt:
  • 5-Fluor-3-[1-[2-(indan-1-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol, 8b. Smp. 172-176ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 1,70-1,80 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 1H); 2,30-2,40 (m, 1H); 2,60-2,70 (m, 4H); 2,75-2,85 (m, 2H); 2,85-2,90 (m, 1H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,20-3,30 (m, 3H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (breit s, 1H). MS m/z (%) 361 (MH+, 67%), 174 (74%), 131 (100%).
  • Durch Hydrierung von Verbindung 8b bei 3 atm. in Essigsäure unter Verwendung von PtO&sub2; als Katalysator in einer Parr-Vorrichtung wurde 5-Fluor-3- [1-[2-(indan-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 8c erhalten. Smp. 107-115ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,55-1,85 (m, 2H); 1,90-2,00 (m, 2H); 2,10 (breit d, 2H); 2,20-2,30 (m, 2H); 2,75-2,85 (m, 1H); 2,85-2,95 (m, 1H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,55 (breit s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,15-7,20 (m, 2H); 7,20-7,25 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 9%), 117 (10%), 98 (100%).
  • 5-Fluor-3-[1-[4-(indan-1-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol, 8d. Smp. 172-176ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 1,40-1,70 (m, 6H); 1,85-1,95 (m, 1H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,60 (breit s, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,80-2,90 (m, 1H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,05-3,15 (m, 1H); 3,25 (breit s, 2H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10-7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,10 (s, 1H). MS m/z (%): 389 (MH+, 9%), 202 (100%), 171 (44%), 129 (73%).
  • Durch Hydrierung von Verbindung 8d bei 3 atm. in Essigsäure unter Verwendung von PtO&sub2; als Katalysator in einer Parr-Vorrichtung wurde 5-Fluor-3- [1-[4-(indan-1-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl]-1H-indol 8e erhalten. Smp. 83-86ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 1,25-1,90 (m, 9H); 1,95-2,10 (m, 4H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 2H); 2,70-2,90 (m, 3H); 3,05-3,15 (m, 3H); 6,90 (t, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,10-7,30 (m, 6H); 8,15 (s, 1H). MS m/z (%): 391 (MH+, 61%), 256 (78%), 98 (100%).
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-1-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl]-1H-indoloxalat, 8f. Smp. 206-208ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,40-1,50 (m, 3H); 1,60-1,65 (m, 1H); 1,65-1,70 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 4H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,70-2,80 (m, 1H); 2,80-2,90 (m, 1H); 2,95-3,10 (m, 6H); 3,55 (breit d, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,10-7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (MH+, 69%), 256 (100%), 117 (39%), 98 (51%).
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(indan-1-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol, 8g. Smp. 198-200ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;-d): d 1,40-1,55 (1H, m) 1,60-1,80 (3H, m); 1,75-1,95 (1H, m); 2,20-2,40 (1H, m); 2,45-2,60 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,80-3,00 (2H, m); 3,10-3,15 (1H, m); 3,20-3,25 (2H, m); 6,15 (1H, s); 7,05-7,30 (6H, m); 7,30 (1H, d); 7,80 (1H, d); 8,25 (1H, bs). MS m/z (%) 391 (MH+, 5%), 157 (100%), 129 (76%), 188 (56%).
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-1-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol-oxalat, 8h. Smp. 191-192ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,40-1,50 (3H, m); 1,60-1,65 (1H, m); 1,70-1,80 (2H, m); 1,80-1,90 (1H, m); 2,30-2,25 (1H, m); 2,25-2,30 (3H, m); 2,30-2,90 (1H, m); 3,05-3,20 (3H, m); 3,35 (2H, bs); 3,80 (2H, bs), 6,10 (1H, s); 7,10 (1H, d); 7,10 (2H, m); 7,20 (2H, m); 7,45 (1H, s); 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, d). MS m/z (%) 405 (MH+, 6%), 202 (100%), 129 (54%), 171 (36%).
  • Die Synthese von 3-(Indan-1-yl)propansäure und 4-(Indan-1-yl)butansäure wird von A. Mukhopadhyay et al., J. Indian Chem. Soc., 1985, 62(9), 690-2 beschrieben.
    • Beispiel 9 Indan-2-carbonsäure, 9a (Zwischenstufe)
  • Eine Lösung aus Indan-2,2-dicarbonsäure (17 g, Baeyer und Perkin, Ber. 1884, 17, 122) in NMP (200 ml) wurde für 1 Std. auf 150ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf 20ºC wurde die Lösung in Wasser (300 ml) gegossen, und konzentrierte Salzsäure wurde auf pH = 1 hinzugegeben. Herkömmliche Aufarbeitung mit Ether ergab das Titelprodukt (4,7 g). Smp. 132-33ºC (aus Ether).
    • Beispiel 10 6-Chlor-3-[1-[(indan-2-yl)carbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-1H- indol, 10a
  • Zu einer Lösung aus 9a (2,1 g) in Dichlormethan (200 ml) wurden Thionylchlorid (1,4 ml) und DMF (2 ml) gegeben. Nach Rückfluß für 25 Std. wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert und in DMF (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tearahydropyridin-4-yl)-1H-indol (EP-A1-465398) (3,0 g) in DMF (200 ml) und Triethylamin (9 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt und dann in eine gesättigte Natriumchloridlösung (500 ml) gegossen. Herkömmliche Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab das Titelprodukt (4,7 g), das ausreichend rein für die weitere Reaktion war. In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 3-[1-[(Indan-2-yl)carbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-1H-indol, 10b. Hergestellt aus Verbindung 9a und 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridir-4-yl)- 1H-indol.
  • 7-Chlor-3-[1-[(indan-2-yl)carbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-1H- indol, 10c. Hergestellt aus 9a und 7-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-1H-indol.
  • 6,7-Dichlor-3-[1-[(indan-2-yl)carbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]- 1H-indol, 10d. Hergestellt aus 9a und 6,7-Dichlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol.
  • 3-[1-[(Indan-2-yl)carbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-5,6-methylendioxy-1H-indol, 10e. Hergestellt aus 9a und 5,6-Methylendioxy-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol.
  • 5-[4-[(Indan-2-yl)carbonyl]piperazin-1-yl]-1H-indol, 10f. Hergestellt aus 9a und 5-(Piperazinyl)-1H-indol.
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-2-yl)methylcarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4- yl]-1H-indol, 10g. Aus 2-(Indan-2-yl)essigsäure und 6-Chlor-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol.
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(indan-2-yl)ethylcarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4- yl]-1H-indol, 10h. Aus 3-(Indan-2-yl)propionsäure und 6-Chloro-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol.
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-2-yl)propylcarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4- yl]-1H-indol, 10i. Aus 4-(Indan-2-yl)buttersäure und 6-Chloro-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol.
    • Beispiel 11 6-Chlor-3-[1-(indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol-oxalat, 11a
  • Eine Lösung aus 10a (3,2 g) in THF (100 ml) wurde zu einer gekühlten Suspension von LiAlH&sub4; (0,9 g) in THF (150 ml) bei 5ºC gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Std. gerührt. Die Mischung wurde dann auf Eis gekühlt, und nach Zutropfen von Wasser (1,5 ml), 15%igem NaOH (1 ml) und Wasser (3,5 ml) wurde sie filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und in herkömmlicher Weise unter Erhalt gelber Kristalle (3,2 g) aufgearbeitet, die aus Aceton umkristallisiert wurden, wodurch 1,1 g erhalten wurde. Smp. 161-63ºC. Das Titel-Oxalat wurde aus Aceton kristallisiert. Ausbeute 0,45 g, Smp. 203-5ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 2,65-2,80 (m, 5H); 2,80-2,95 (m, 1H); 2,95-3,30 (m, 5H); 3,65 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,45 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 100%), 245 (17%), 230 (20%).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 3-[1-(Indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 11b. Hergestellt aus 10b. Smp. 156-157ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 2,40 (d, 2H); 2,45-2,85 (m, 7H); 2,90-3,10 (m, 2H); 3,15 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,95-7,25 (m, 6H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 329 (MH+, 84%), 160 (87%), 131 (100%).
  • 7-Chlor-3-[1-(indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol-oxalat, 11c. Hergestellt aus 10c. Smp. 135-136ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 2,70-3,05 (m, 5H); 3,05-3,20 (m, 2H); 3,30 (d, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,90 (s, 2H); 6,20 (s, 1H); 7,05-7,30 (m, 6H); 7,60 (d, 1H); 7, 85 (d, 1H); 11,75 (s, 1H). MS m/z (%): 365, 363 (MH+, 46%, 81%), 160 (100%), 131 (53%), 98 (81%).
  • 6,7-Dichlor-3-[1-(indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol, 11d. Hergestellt aus bd. Smp. 151-152ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,45-2,65 (m, 4H); 2,65-2,90 (m, 5H); 3,00-3,20 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 2H); 6,15 (breit s, 1H); 7,05-7,30 (m, 6H); 7,70 (d, 1H); 8,35 (breit s, 1H). 399, 397 (MH+, 33%, 53%), 160 (100%), 131 (24%)
  • 3-[1-(Indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-methylendioxy-1H-indol, 11e. Hergestellt aus 10e. Smp. 192-193ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 2,40 (d, 2H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,55-2,80 (m, 5H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,15 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,00 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 11,90 (s, 1H). MS m/z (%): 373 (MH+, 100%), 160 (100%), 131 (73%), 114 (80%).
  • 5-[4-(Indan-2-yl)methylpiperazin-1-yl]-1H-indol-dihydrochlorid, 11f. Hergestellt aus 10f. Smp. 263-265ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 2,80-2,90 (m, 2H); 2,90-3,05 (m, 1H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,40 (d, 2H); 3,45-3,95 (m, 5H); 6,45 (s, 1H); 7,05-7,25 (m, 5H); 7,35-7,65 (m, 3H); 11,25 (s, 1H). MS m/z (%) 332 (MH+, 31%), 159 (100%), 131 (72%).
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H- indol, 11g. Hergestellt aus 109. Smp. 217-218ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,70 (q, 2H); 2,35-2,70 (m, 9H); 2,90-3,20 (m, 4H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95-7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (breit s, 1H). MS m/z (%): 379, 377 (MH+, 7%, 16%), 174 (93%), 143 (100%).
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(indan-2-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol, 11h. Hergestellt aus 10h. Smp. 176-177ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,40-1,70 (m, 4H); 2,30-2,70 (m, 9H); 2,90-3,15 (m, 4H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95-7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 21,25 (breit s, 1H). MS m/z (%): 391 (MH+, 6%), 188 (100%), 129 (47%)
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-2-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl]-1H-indol, 11i. Hergestellt aus 101. Smp. 211-214ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,30-1,65 (m, 6H); 2,25-2,70 (m, 9H); 2,90-3,15 (m, 4H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95-7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,25 (breit s, 1H). MS m/z (%): 407, 405 (MH+, 4%, 10%), 202 (100%), 129 (93%).
  • Mit Verbindung 40a als Ausgangsstoff unter Befolgen der Verfahren in den Beispielen 10 und 11 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • 6-Chlor-3-[1-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-1H- indol-oxalat, 11j. Smp. 119-126ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,26 (3H, d); 1,27 (3H, d); 1,95-2,2 (4H, m); 2,60 (1H, dd); 2,74 (1H, dd); 2,91 (1H, quin); 3,0-3,2 (5H, m); 3,2-3,3 (2H, m); 3,5-3,7 (2H, m); 4,57 (1H, h); 6,77 (2H, t); 7,0 (1H, dd); 7,09 (1H, t); 7,20 (1H, s); 7,41 (1H, s); 7,66 (1H, d). MS m/z (%): 423 (MH+, 59%), 249 (21%), 147 (20%), 98 (100%).
  • 5-Fluor-3-[1-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperid-4-yl]-1H-indoloxalat, 11k. Smp. 181-189ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,26 (3H, d); 1,26 (3H, d) 2,61 (1H, dd); 2,74 (1H, dd), 2,7-2,8 (2H, m); 2,92 (1H, h); 3,0-3,2 (2H, m); 3,15-3,3 (2H, m); 3,3-3,45 (2H, m); 3,7-3,9 (2H, m); 4,57 (1H, h) 6,11 (1H, s); 6,76 (1H, d); 6,79 (1H, d); 6,99 (1H, dt); 7,42 (1H, dd) 7,5-7,65 (2H, m). MS m/z (%): 405 (MH+, 7%), 231 (4%), 147 (5%), 98 (9%), 44 (100%).
  • Mit Verbindung 40b als Ausgangsstoff unter Befolgen der Verfahren in den Beispielen 10 und 11 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • 6-Chlor-3-[1-[(5,6-dimethoxyindan-2-yl)methyl]piperid-4-yl]-1H-indol, 111. Smp. 68-79ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,68 (2H, dq); 1,91 (2H, ddd); 2,06 (2H, dt); 2,31 (2H, d); 2,58 (2H, dd); 2,65-2,77 (2H, m); 2,91 (1H, dd) 3,70 (6H, s); 6,80 (2H, s); 6,96 (1H, dd); 7,15 (1H, d); 7,36 (1H, d) 7,54 (1H, d); 10,91 (1H, s). MS m/z (%): 425 (MH+, 7%), 249 (11%), 191 (16%), 98 (100%)
    • Beispiel 12 4-Methyl-1-indanon-3-carbonsäure, 12a (Zwischenstufe)
  • Zu einer Mischung aus o-Tolualdehyd (500 g), Ethylcyanoacetat (445 g) und Ethanol (500 ml) wurde Piperidin (16 ml) gegeben. Nach azeotroper Destillation (200 ml) wurde weiteres Ethanol (200 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 Std. refluxiert. Die Lösung wurde auf 40ºC gekühlt, und eine Lösung aus NaCN (225 g) in Wasser (300 ml) wurde über 20 Min. hinzugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde gerührt und dann bei Raumtemperatur für 16 Std. stehengelassen. Konzentriertes HCl (5 l) wurde langsam hinzugegeben, und dann wurden Wasser/Ethanol abdestilliert, bis die Temperatur 100ºC erreichte. Die Mischung wurde dann für 4 Std. refluxiert und dann für 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden in 4 M NaOH (3 l) gelöst und filtriert. Dann wurde der pH auf 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt, und die Kristalle wurden abfiltriert und unter Erhalt von 610 g getrocknet, die in Thionylchlorid (2 l) gelöst wurden. DMF (7.0 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde für 2,5 Std. refluxiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (1,2 l) gelöst und während 1 Std. zu einer gekühlten Mischung aus AlCl&sub3; (600 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (4 7.) bei 0-5ºC gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt und wurde dann auf Eis/Wasser (5 l) und konzentrierte Salzsäure (500 ml) gegossen. Herkömmliche Aufarbeitung ergab das rohe Titelprodukt (605 g), das durch Säulenchromatographie an Kieselgel, eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2;-Ether-Essigsäure (50 : 50 : 2), gereinigt wurde, um 236 g des Titelprodukts zu ergeben.
    • Beispiel 13 7-Methyl-indan-1-carbonsäure, 13a (Zwischenstufe)
  • Zu einer Lösung aus 12a (100 g) in Trifluoressigsäure wurde Triethylsilan (141 g) gegeben. Die Mischung wurde für 72 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit verdünnter NaOH-Lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Herkömmliche Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab 80,4 g Rohprodukt. Reinigung an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan-Essigsäure, ergab die Titelverbindung (76,6 g).
    • Beispiel 14 3,6,7,8-Tetrahydrocyclopent[e]indol-8-carbonsäure, 14a (Zwischenstufe)
  • Eine Lösung aus 13a (61,2 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde unter Rühren während 20 Min. bei -50ºC zu einer Mischung aus konzentrierter Salpetersäure (150 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) gegeben. Nach Rühren bei -52ºC für 30 Min. wurde die Mischung auf Eis und gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Herkömmliche Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab 58,2 g Rohprodukt, das an Kieselgel, eluiert mit Heptan-Ethylacetat (2 : 1), gereinigt wurde, um 45,6 g Produkt zu ergeben, das 32% 5-Nitroverbindung zusammen mit anderen Nitroverbindungen enthielt. Dieses Produkt wurde in DMF (200 ml) gelöst und auf 88ºC erwärmt. Tris-(dimethylamino)methan (34,5 g) wurde hinzugegeben, und die Temperatur wurde auf 123ºC erhöht und die Mischung für 2 Std. gerührt. Die Mischung wurde auf 27ºC gekühlt, und eine Lösung aus Semicarbazid, HCl (19 g) in Wasser (200 ml) wurde über 8 Min. hinzugegeben. Die Mischung wurde dann für 70 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (500 ml) wurde hinzugegeben, und Eisenpulver (30 g) und Essigsäure (120 ml) wurden in Portionen bei 50ºC hinzugegeben. Nach Refluxieren für 45 Min. wurde die Mischung filtriert und im Vakuum auf 500 ml aufkonzentriert. Wasser wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat aufgearbeitet. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat, gereinigt, um 5,7 g des Titelprodukts zu ergeben. Smp 166-7ºC.
    • Beispiel 15 8-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylcarbonyl]- 3,6,7,8-tetrahydrocyclopent[e]indol, 15a
  • Eine Lösung aus 14a (1,4 g), 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)-1H-indol (1,6 g), Dicyclohexylcarbodiimid (1,9 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) in THF (100 ml) wurde für 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (3 : 2), gereinigt, um 1,1 g des Titelprodukts als amorphes Pulver zu ergeben.
    • Beispiel 16 8-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylmethyl]- 3,6,7,8-tetrahydrocyclopent[e]indol-oxalat, 16a
  • Das Titelprodukt wurde aus 15a (1,05 g) wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt. Ausbeute 0,59 g, Smp. 155-7ºC. ¹H-NMR (DMSO-d6): &delta; 2,10-2,40 (m, 2H); 2,75-2,95 (m, 3H); 2,95-3,25 (m, 2H); 3,35-3,65 (m, 3H); 3,85-4,10 (m, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,55 (s, 1H). MS m/z (%): 402 (MH+, 6%), 170 (96%), 156 (100%)
    • Beispiel 17 4-Nitroindan-2-carbonsäurechlorid, 17a (Zwischenstufe)
  • Eine Mischung auf 3-Nitro-o-xylol (100 g), N-Bromsuccinimid und Dibenzoylperoxid (2 g) wurde für 14 Std. zum Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, um ein Öl (202 g) zu ergeben, das an Kieselgel, eluiert mit Heptan-Ether (10 : 1), gereinigt wurde, um 86,4 g Bromverbindung zu ergeben, die in NMP (850 ml) gelöst und zu einer Mischung aus Diethylmalonat (38 g) und 30%igem Na-Methanolat in Methanol (105 ml) in NMP (1 l) bei 53-60ºC gegeben wurde. Nach Rühren für 30 Min. bei 60ºC wurde die Mischung gekühlt, in kaltes Wasser gegossen und mit einer Mischung aus Ether und Ethylacetat aufgearbeitet. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Toluol-Ethylacetat (6 : 1), gereinigt. Das Produkt (25,1 g) wurde in Ethanol (250 ml) und THF (50 ml) gelöst. KOH (27 g) in Wasser (150 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum auf 100 ml aufkonzentriert und durch Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit einer Mischung aus Ether und Ethylacetat aufgearbeitet. Der Rückstand (16,46 g) wurde in NMP (150 ml) gelöst und für 10 Min. auf 145ºC erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Aufarbeitung mit Ether/Ethylacetat in gewöhnlicher Weise ergab 10,7 g Feststoff, von dem 6,0 g in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und DMF (1 ml) gelöst wurden. Thionylchlorid (8,4 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde für 16 Std. refluxiert. Eindampfen im Vakuum ergab die halbkristalline Titelverbindung (8,4 g).
    • 5-Nitroindan-2-carbonsäurechlorid, 17b
  • Eine Lösung aus Indan-2-carbonsäure 9a (18,8 g) in Ether (250 ml) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (300 ml) (Temperatur = 3-13ºC) gegeben. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus konzentrierter Salpetersäure (4,4 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) gegeben (Temperatur = -1ºC). Die Mischung wurde bei 2-8ºC für 1 Std. gerührt, auf Eis gegossen und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert, um 5-Nitroindan- 2-carbonsäure (6,0 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und DMF (1 ml) gelöst. Thionylchlorid (8,4 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde für 5 Std. im Rückfluß gekocht. Eindampfen im Vakuum ergab die Titelverbindung (8,6 g).
    • Beispiel 18 6-Chlor-3-[1-(4-acetylaminoindan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 4-yl]-1H-indol-oxalat, 18a
  • Zu einer Lösung aus 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (6,4 g) in DMF (250 ml) und Triethylamin (14 g) wurde eine Lösung aus 17a (8,4 g) in DMF (50 ml) während 25 Min. bei 3-5ºC gegeben. Die Mischung wurde dann für 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 9,11 g Feststoff zu ergeben, der in refluxierendem 90%igem Ethanol (450 ml) aufgeschlämmt wurde. Eisenpulver (9 g) und konzentrierte Salzsäure (1,8 ml) wurden während 15 Min. in Portionen hinzugegeben, und die Mischung wurde für eine weitere Stunde refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und Eis und konzentriertes Ammoniumhydroxid wurden hinzugegeben. Herkömmliche Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab 4,67 g, die mit LiAlH&sub4; wie in Beispiel 11 beschrieben unter Erhalt von 3,2 g Feststoff behandelt wurden, von dem 2 g in THF (50 ml) und Triethylamin (3,5 ml) gelöst wurden. Zu der eisgekühlten Lösung wurde eine Lösung aus Acetylchlorid (0,43 g) in THF (15 ml) bei 1-4ºC gegeben. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Ethanol-Triethylamin (100 : 4 : 4), gereinigt, um 1,51 g zu ergeben, aus dem das Titelprodukt als Oxalatsalz aus 2-Propanol kristallisiert wurde. Ausbeute 1,29 g, Smp. 143-4ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 2,0 (s, 3H); 2,55-3,00 (m, 5H); 3,00-3,15 (m, 4H); 3,25 (breit s, 2H); 3,70 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 9,40 (s, 1H); 11,45 (s, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 11%), 217 (87%), 174 (100%).
  • In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • 6-Chlor-3-[1-(4-acetylaminoindan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-1H-indoloxalat, 18b. Aus 6-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol und 17a. Smp. 153-5ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,80-2,10 (m, 7H); 2,55-3,15 (m, 10H); 3,40 (breit d, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35-7,40 (m, 2H); 7, 60 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 422 (MH+, 100%), 249 (2%), 98 (16%).
  • Die geeigneten w-(6-Acetylamino-1-indanyl)-alkansäuren wurden zum entsprechenden Säurechlorid wie in Beispiel 17 beschrieben umgewandelt und wie in Beispiel 18 beschrieben mit 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indol umgesetzt, um die folgenden Verbindungen zu ergeben:
    • 6-Chlor-3-[1-[2-(6-acetylaminoindan-1-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 18c
  • Smp 153-155ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,60-1,90 (2H, m); 2,00 (3H, s) 2,10-2,35 (2H, m); 2,65-2,90 (4H, m); 3,05-3,30 (3H, m); 3,30-3,50 (2H, m) 3,90 (2H, bs); 6,10 (1H, s); 7,05-7,15 (2H, m); 7,25 (2H, d); 7,45 (1H, s) 7,60 (2H, m); 7,85 (1H, d); 9,90 (1H, bs); 11,50 (1H, bs). MS m/z (%): 434 (MH+, 3%), 188 (100%), 231 (14%), 174 (12%).
    • 6-Chlor-3-[1-[3-(6-acetylaminoindan-1-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 18d
  • Smp. 110-115ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,35-1,50 (1H, m); 1,60-1,70 (1H, m); 1,80 (3H, bs); 2,00 (3H, s); 2,20-2,39 (1H, m); 2,65-2,90 (4H, m); 3,05-3,20 (3H, m); 3,90 (2H, bs); 3,80 (2H, bs); 6,10 (1H, s); 7,05-7,10 (2H, m); 7,25 (2H, d); 7,45 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,80 (1H, d); 9,80 (1H, bs); 11,50 (1H, bs). MS m/z (95): 448 (MH+, 5%), 245 (100%), 214 (35%), 246 (16%).
    • 6-Chlor-3-[1-[4-(6-acetylaminoindan-1-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 18e
  • Smp. 125-128ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,25-1,50 (3H, m); 1,50-1,90 (4H, m); 2,00 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,60-2,90 (4H, m); 2,90-3,15 (3H, m); 3,40 (2H, bs); 3,80 (2H, bs); 6,10 (1H, s); 7,00-7,10 (2H, m); 7,25 (1H, d); 7,45 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,80 (1H, d); 9,85 (1H, bs); 11,50 (1H, bs). MS m/z (%): 462 (MH+, 4%), 259 (100%), 186 (43%), 228 (17 (17%)
  • 2-(6-Acetylaminoindan-1-yl)essigsäure, 3-(6-Acetylaminoindan-1- yl)propansäure und 4-(6-Acetylaminoindan-1-yl)butansäure wurden aus 6-Nitro- 1-indancarbonsäure durch klassische Kettenverlängerungen unter Verwendung von KCN oder Diethylmalonat hergestellt. Die Methodik wird für eine analoge Indanreihe von R. Gruber et al. beschrieben, Tetrahedron, 1974, 30, 3605-10. Alan wurde zur Reduzierung der intermediären Carbonsäuren verwendet.
  • 3-[1-(5-Acetylaminoindan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6- chlor-1H-indol-oxalat, 18f. Hergestellt aus 17b. Smp. 201-203ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 2,00 (s, 3H); 2,55-3,20 (m, 11H); 3,55 (breit s, 2H); 6,15 (breit s, 1H); 7,00-7,15 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (breit s, 2H); 7,85 (d, 1H); 9,80 (s, 1H); 11,40 (breit s, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 5%), 217 (12%), 174 (100%).
  • 3-[1-(5-Acetylaminoindan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-6-ohlor-1H-indolhemifumarat, 18g. Hergestellt aus 17b. Smp. 151-152ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,65-2,05 (m, 7H); 2,30 (t, 2H); 2,45-2,90 (m, 6H); 2,90-3,20 (m, 4H); 6,55 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 9,80 (s, 1H); 10,95 (breit s, 1H). MS m/z (%): 424, 422 (MH+, 19%, 54%), 249 (13%), 98 (100%).
    • Beispiel 19 1-Acetyl-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl]-1H-indol, 19a (Zwischenstufe)
  • Zu einer Lösung aus Indol-3-essigsäure (100 g) in Methanol (1 l) wurde mit HCl gesättigter Ether (200 ml) gegeben, und die Lösung wurde für 3 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in THF (1,2 l) gelöst und langsam unter Kühlen zu einer gerührten Suspension aus LiAlH&sub4; (28,6 g) in THF (1 l) gegeben. Nach Rühren für 2 Std. bei Raumtemperatur wurde die Mischung in einem Eisbad gekühlt, und Wasser (57 ml), 15%iges NaOH (29 ml) und Wasser (143 ml) wurden hinzugegeben. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand (84,9 g) wurde in Dioxan (1,5 l) gelöst. Borantrimethylamin-Komplex (200 g) wurde hinzugegeben, und zur gerührten Mischungen wurde konzentrierte Salzsäure (150 ml) während 1 Std. gegeben. Die Mischung wurde auf 40ºC für 30 Min. erwärmt und dann für 2,5 Std. zum Rückfluß. Dann wurde 6 M Salzsäure (460 ml) hinzugegeben, und der Rückfluß wurde für 30 Min. fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der Rückstand wurde auf Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und mit konzentriertem NaOH basisch gemacht und dann mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (680 ml) und Triethylamin (68 ml) gelöst. Acetylchlorid (36 ml) wurde bei 5ºC während 1 Std. hinzugegeben. Nach weiteren Rühren für 1 Std. bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure und NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO&sub4; und Eindampfen in Vakuum wurde der Rückstand in Methanol (500 ml) gelöst, und 30%iges Na-Methanolat (10 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft und in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit: gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (75,4 g) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) und Triethylamin (100 ml) gelöst. Unter Kühlen wurde eine Lösung aus Methansulfonsäurechlorid (27 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (175 ml) bei 10ºC hinzugegeben. Nach Rühren für 30 Min. bei 0ºC und 1 Std. bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat, gereinigt, um dass Titelprodukt als Öl zu ergeben (74 g).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 1-Formyl-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl]-1H-indol, 15b. Die Formylierung wurde mit einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid durchgeführt. Die Verbindung war ein Öl.
  • 1-Acetyl-5-brom-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl]-1H-indol, 19c. Die Bromierung wurde durch Behandlung von 19a mit Brom in einer Mischung aus Essigsäure und Dichlormethan durchgeführt. Die Verbindung war ein Öl.
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl]-1H-indol, 19d. tert-Butoxycarbonylierung wurde mit Di-tert-butyldicarbonat darchgeführt. Die Verbindung war ein Öl.
  • 1-tert-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-3-[4-(methansulfonyl)butan-1-yl]-1H- indol, 19e. Aus 4-(1H-Indol-3-yl)buttersäure.
    • 1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-3-(2-bromethyl)-1H-indol, 19f
  • 5-Fluorindol (15,0 g, 135,2 mmol) wurde in trockenem Et&sub2;O (450 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt, bevor eine Lösung aus Oxalylchlorid in trockenem Et&sub2;O (50 ml) während 15 Min. hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Min. bei 0ºC und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit Et&sub2;O gewaschen, um 19,5 g Feststoff zu ergeben, der in EtOH (140 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt wurde, bevor Triethylamin (9,6 g) hinzugetropft wurde. Die Mischung wurde für 3 Std. refluxiert und bei Raumtemperatur für 24 Std. gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit H&sub2;O und Et&sub2;O gewaschen, um 18,0 g Feststoff zu ergeben, der nach Trocknen in einem Vakuumofen in trockenem THF (150 ml) gelöst und zu einer gekühlten Suspension (5-15ºC) von LiAlH&sub4; (16,1 g) in trockenem THF (350 ml) getropft wurde. Die Mischung wurde für 4 Std. refluxiert und auf 10ºC gekühlt. Nach Zutropfen von H&sub2;O (16 ml), wäßrigem (15%igem) NaOH (16 ml) und H&sub2;O (80 ml) wurde die Lösung filtriert und fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit MgSO&sub4; getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab das 2-(5-Fluorindol-3- yl)ethanol (15,2 g) als Öl, das wie in Beispiel 19 beschrieben behandelt wurde, ausgehend von der Borontrimethylamin-Reduzierung, gefolgt von Acylierung, um das Mesylat der Titelverbindung zu ergeben, das für 2 Std. in Aceton (200 ml) mit LiBr (8,0 g) refluxiert wurde. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert, eingedampft und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc : Heptan = 1 : 2 als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (9,0 g) zu ergeben.
    • 1-Acetyl-5-methyl-2,3-dihydro-3-(2-bromethyl)-1H-indol, 19g
  • Hergestellt in ähnlicher Weise wie 19f.
    • Beispiel 20 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol, 20a
  • Eine Mischung aus 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (1,6 g), 19a (2,0 g), K&sub2;CO&sub3; (4,0 g) und Methylisobutylketon (20 ml) wurde für 16 Std. refluxiert. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Methanol-Triethylamin (90 : 5 : 5), gereinigt. Kristallisation aus Ethanol ergab das Titelprodukt (0,3 g). Smp. 172-4ºC. ¹H-NMR (DMSO-d6): d 1,75-1,95 (m, 1H); 2,05-2,20 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,50-2,65 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,25 (breit s, 2H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,15 (breit s, 1H); 7,00-7,15 (m, 3H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,25 (d, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 7%), 174 (100%), 144 (55%).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-6- chlor-1H-indol, 20b. Aus 19a und 6-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (EP-A1-465398). Smp. 188-90ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,70-1,90 (m, 3H) 1,95-2,20 (m, 5H); 2,25 (s, 3H); 2,40-2,55 (m, 2H); 2,80 (tt, 1H); 3,00-3,10 (m, 2H); 3,40-3,55 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (ddd, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,25 (d, 1H). MS m/z (%): 422 (MH+, 100%), 249 (15%), 146 (19%).
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 20c. Aus 19b und 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 183-5ºC (aus Aceton). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, das Spektrum zeigt eine gehinderte Rotation, die durch Erwärmen auf über 100ºC eliminiert wird): &delta; 1,60-1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,35-2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (s, 2H); 3,35-3,55 (m, 1H); 3,65 (dd, 0,76H), 3,90 (dd, 0,24H); 4,10 (t, 0,76H); 4,30 (t, 0,24H); 6,15 (s, 1H); 6,95-7,15 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,40-7,50 (m, 3H); 7,80 (d, 0,76H); 7,90 (d, 0,24H); 8,50 (s, 0,24H); 9,05 (s, 0,76H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 100%), 377 (5%), 244 (15%)
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4- yl]-1H-indol-oxalat, 20d. Aus 19b und 6-Chlor-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol. Smp. 143-145ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, das Spektrum zeigt Hinderung): &delta; 1,75-2,30 (m, 6H); 2,65-3,10 (m, 5H); 3,30-3,55 (m, 3H); 3,65 (dd, 0,8H); 3,90 (dd, 0,2H); 4,10 (t, 0,8H); 4,25 (t, 0,2H); 6,95 (dd, 1H); 7,00-7,40 (m, 5H); 7,45 (d, 0,5H); 7,60 (d, 1H); 7,95 (d, 0,2H); 8,50 (s, 0,2H); 9,05 (s, 0,8H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 410, 408 (MH+, 9%, 25%), 146 (11%), 98 (100%).
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-brom-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol-oxalat, 20e. Aus 19c und 6-Chlor- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 157-159ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,80-2,00 (m, 1H); 2,10-2,40 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (breit s, 2H); 2,90-3,15 (m, 2H); 3,20 (breit s, 2H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,65 (breit s, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (breit s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 11,45 (breit s, 1H). MS m/z (%): 502, 500, 498 (MH+, 8%, 27%, 22%), 297 (95%), 295 (100%).
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chlor-1H-indol-oxalat, 20f. Aus 19a und 7-Chlor-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 171-173ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,90-2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,80 (breit s, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40 (breit s, 2H); 3,50 (t, 1H); 3,80-3,95 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (breit s, 1H); 6,95-7,15 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,65 (breit s, 1H). MS m/z (%): 422, 420 (MH+, 3%, 7%), 174 (100%), 144 (43%).
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7-dichlor-1H-indol-oxalat, 20g. Aus 19a und 6,7-Dichlor- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 115-117ºC. ¹H-NMR DMSO-d&sub6;): &delta; 1,90-2,05 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,80 (breit s, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40 (breit s, 2H); 3,50 (breit s, 1H); 3,80-3,95 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (breit s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,90 (breit s, 1H). MS m/z (%): 456, 454 (MH+, 4%, 6%), 217 (36%), 174 (100%), 144 (36%).
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5,6-methylendioxy-1H-indol-oxalat, 20h. Aus 19a und 5,6-Methylendioxy-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 182-183ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,90-2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,75 (breit s, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40 (breit s, 2H); 3,50 (breit s, 1H) 3,80-3,90 (m, 3H); 4,20 (t, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,05 (breit s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25-7,40 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 11,15 (breit s, 1H). MS m/z (%): 430 (MH+, 6%), 217 (26%), 174 (100%), 144 (62%).
  • 3-[1-[2-(1-tert-Bütoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol-oxalat, 20i. Aus 19d und 6-Chlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 132-135ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,55 (s, 9H); 1,90-2,00 (m, 1H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,80 (breit s, 2H); 3,10-3,25 (m, 2H); 3,40 (breit s, 3H); 3,65 (dd, 1H); 3,85 (breit s, 2H); 4,10 (t, 1H); 6,15 (breit s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H) 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,60-7,80 (breit s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,60 (breit s, 1H). MS m/z (%): 478 (MH+, 10%), 219 (100%), 144 (27%).
  • 5-[4-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H- indol-hydrochlorid, 20j. Hergestellt aus 19a und 5-Piperazinyl-1H-indol. Smp. 241-243ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,95-2,15 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,25-2,35 (m, 1H); 3,15-3,50 (m, 6H); 3,55 (breit s, 1H); 3,70 (d, 4H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,95-7,10 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,25-7,45 (m, 4H); 8,05 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 389 (MH+, 71%) 159 (71%), 118 (100%).
  • 3-[1-[3-(l-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)propyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol-oxalat, 20k. Aus Verbindung 22a. Smp. 112-115ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,45-1,60 (m, 1H); 1,70-1,90 (m, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,80 (breit s, 2H); 3,15 (breit s, 2H); 3,30-3,50 (m, 3H); 3,70-3,90 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (breit s, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,60 (breit s, 1H). MS m/z (%): 436, 434 (MH+, 2%, 5%), 231 (100%), 189 (36%), 158 (70%).
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol, 20l. Hergestellt aus 19f und 6-Chlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 183-185ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,65-1,75 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40-2,55 (m, 4H); 2,60-2,75 (m, 2H); 3,05-3,25 (dd, 2H); 3,45 (bs, 1H); 3,80-3,90 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,10 (bs, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 11,20 (bs, 1H). MS m/z (%): 438 (MH+, 7%), 162 (100%), 192 (63%), 235 (58%).
  • 3-[1-[2-(1-Acetyl-5-methyl-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol, 20 m. Hergestellt aus 19g und 6-Chlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol. Smp. 179-181ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,60-1,70 (m, 1H); 1,95-2,05 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,40-2,60 (m, 4H); 2,65 (bs, 2H); 3,05-3,20 (dd, 2H); 3,40 (bs, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (bs, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 11,25 (bs, 1H). MS m/z (%): 434 (MH+, 3%), 188 (100%), 158 (31%), 231 (21%).
    • Beispiel 21 6-Chlor-3-[1-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 21a
  • Zu einer Lösung aus 11a (0,51 g) in Ethanol (40 ml) und Essigsäure (10 ml) wurde Platinoxid (0,12 g) gegeben. Die Mischung wurde für 4,5 Std. unter 3 atm. Wasserstoffdruck geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, und die organische Phase wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid geschüttelt und dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, um 0,46 g Rohprodukt zu ergeben, aus dem das Titelprodukt als Oxalatsalz aus Aceton kristallisiert wurde. Ausbeute 0,36 g, Smp. 229-30ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,85-2,10 (m, 4H); 2,65-3,15 (m, 10K); 3,50 (d, 2H); 7,00 (dd, 1H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 365 (MH+, 100%), 249 (17%), 131 (20%).
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 3-[1-(Indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol, 21b. Hergestellt aus 11b. Smp. 146-147ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,85 (q, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (t, 2H); 2,45 (d, 2H); 2,65-2,90 (m, 4H); 3,00-3,20 (m, 4H); 6,95 (s, 18) 7,05-7,30 (m, 6H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (breit s, 1H). MS m/z (%): 331 (MH+, 11%) 131 (11%), 98 (100%).
  • 7-Chlor-3-[1-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 21c. Hergestellt aus 11c. Smp. 218-219ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 2,00-2,25 (m, 4H); 2,70-2,85 (m, 2H); 2,85-3,35 (m, 8H); 3,55 (d, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,10-7,30 (m, 6H); 7,65 (d, 1H); 11,30 (breit s, 1H). MS m/z (%): 367, 365 (MH+, 9%, 25%), 131 (14%), 98 (100%).
  • 6,7-Dichlor-3-[1-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-indol, 21d. Hergestellt aus 11d. Smp. 141-142ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,75-1,90 (m, 2H); 2,00 (d, 2H); 2,15 (t, 2H); 2,45 (d, 2H); 2,65-2,85 (m, 4H); 3,00-3,15 (m, 4H) 7,00 (s, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); 8,20 (breit s, 1H). MS m/z (%): 401, 399 (MH+, 17%, 26%), 131 (19%), 98 (100%).
  • 3-[1-(Indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-5,6-methylendioxy-1H-indol, 21e. Hergestellt aus 11e. Smp. 187-188ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,55-1,70 (m, 2H) 1,90 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,30 (d, 2H); 2,60-2,75 (m, 4H); 2,85-3,05 (m, 4H); 5,90 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 10,55 (breit s, 1H). MS m/z (%): 375 (MH+, 10%), 131 (9%), 98 (100%).
  • 6-Chlor-3-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol, 21f. Hergestellt aus 11g. Smp. 155-156ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,60-1,75 (m, 2H); 1,90 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35-2,45 (m, 3H); 2,45-2,60 (m, 2H); 2,70 (t, 1H); 2,90-3,05 (m, 4H); 6,95 (d, 1H); 7,05-7,20 (m, 5H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (breit s, 1H). MS m/z m/z (%) 381, 379 (MH+, 33%, %, 89 5), 228 (45%), 145 (44%), 98 (100%).
  • 6-Chlor-3-[1-[3-(indan-2-yl)propan-1-yl]piperidin-4-yl]-1H-indol, 21g. Hergestellt aus 11h. Smp. 134-135ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,45-1,60 (m, 2H); 1,60-1,75 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,10 (5, 2H); 2,35-2,55 (m, 3H); 2,55-2,65 (m, 2H); 2,80 (t, 1H); 2,95-3,15 (m, 4H); 6,95 (s, 1H); 7,00-7,25 (m, 5H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (breit s, 1H). MS m/z (%): 395, 393 (MH+, 8%, 21%), 242 (53%), 117 (52%), 98 (100%).
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(indan-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl]-1H-indol, 21h. Hergestellt aus 11i. Smp. 139-140ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,30-1,70 (m, 6H); 1,70-1,95 (m, 2H); 1,95-2,20 (m, 4H); 2,35-2,65 (m, 5H); 2,70-2,90 (m, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 6,95 (d, 1H); 7,00-7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,05 (breit s, 1H). MS m/z (%): 409, 407 (MH+, 32%, 90%), 256 (96%), 98 (100%).
    • Beispiel 22 1-Acetyl-3-(3-brompropan-1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol, 22a (Zwischenstufe)
  • Eine Mischung aus 3-(1H-Indol-3-y1)propionsäure (10 g), Methanol (200 ml) und einer gesättigten Lösung von HOi in Ether (75 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in herkömmlicher Weise unter Verwendung von verdünntem Ammoniumhydroxid und Ethylacetat aufgearbeitet, um ein Öl zu ergeben (10,6 g). Das Öl wurde in Essigsäure (200 ml) gelöst, und NaCNBH&sub4; (12 g) wurde in Portionen von 1 g hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Std. gerührt und dann in eisgekühltes Wasser gegossen. Der pH der Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid (25%ig) auf 8 eingestellt, und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M HCl-Lösung extrahiert. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit Ammoniumhydroxid auf 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 1), gereinigt, um ein Öl zu ergeben (6,1 g). Der Rückstand wurde in THF (50 ml) gelöst und zu einer Suspension aus LiAlH&sub4; (2,0 g) in THF (100 ml) bei ca. 30ºC gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Min. gerührt und dann auf 5ºC gekühlt. Durch Zutropfen wurden Wasser (4,0 ml), 15%ige NaOH-Lösung (2,0 ml) und Wasser (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Das Öl wurde in THF (200 ml) gelöst, mit Triethylamin (11 ml) versetzt und auf -20ºC gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Acetylchlorid (2,1 ml) in THF (50 ml) gegeben, und die Mischung ließ man auf 5ºC erwärmen. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (2,1 ml) in THF (50 ml) gegeben. Ether (200 tal) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Die Mutterlauge wurde im Vakuum aufkonzentriert und einer Reinigung an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (4 : 1), unterworfen, um eine kristalline Verbindung (7,3 g) zu ergeben. Die Verbindung wurde in Aceton (500 ml) gelöst, mit Lithiumbromid (10,3 g) versetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß für 1 Std. gekocht. Die Mischung wurde gekühlt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 1-Acetyl-2,3-dihydro-3-(2-iodethyl)-1H-indol, 22b. Aus 19a und Lithiumiodid.
  • 2-Iodmethylindan, 22c. Aus 2-Indanmethanolmethansulfonat, hergestellt aus 9a wie in Beispiel 3 beschrieben.
    • Beispiel 23 7-Methoxy-1-indancarbonsäure, 23a (Zwischenstufe)
  • Eine Mischung aus 7-Methoxy-1-indanon (25 g), hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1386, ZnI&sub2; (0,5 g) in Toluol (300 ml) wurde mit Trimethylsilylcyanid (25 ml und weiterhin 15 ml nach 3 Std.) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC für 5 Std. gerührt. Wasser wurde hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Dichlormethan, gereinigt (25 g). Der Rückstand wurde in Essigsäure (100 ml) und 6 M HCl-Lösung (100 ml) gelöst, und die Mischung wurde für 7 Std. auf 100ºC erwärmt. Essigsäure wurde im Vakuum entfernt, und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), zur Trockene im Vakuum eingedampft und an Kieselgel, eluiert mit Dichlormethan, gereinigt (5 g). Der Rückstand wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Palladium auf Kohlenstoff (5%) (2 g) versetzt, und die Mischung wurde für 3 Std. unter 3 atm. Wasserstoffdruck geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft (5 g). Der Rückstand wurde in Essigsäure (10 ml), konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, und die Mischung wurde für 3 Std. auf 110ºC erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, Ether wurde hinzugegeben und mit 2 M NaOH-Lösung extrahiert. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit Salzsäure auf 1 eingestellt, und es wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene im Vakuum eingedampft, im die Titelverbindung (2 g) zu ergeben.
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 6-Methoxy-1-indancarbonsäure, 23b. Aus 6-Methoxy-1-indanon.
    • Beispiel 24 2-(2-Iodethyl)indan, 24a (Zwischenstufe)
  • Eine Mischung aus 2-(Indan-2-yl)ethanol (19,3 g), Imidazol (12,1 g), Triphenylphosphin (34,3 g) und Toluol (250 ml) wurde auf 90ºC erwärmt. Zu dieser Mischung wurde Iodid (33,2 g) gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 20 Min. bei 90ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 4), gereinigt, um ein Öl zu ergeben (28,4 g, 87%).
    • Beispiel 25 4-[4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H-indol, 25a
  • Eine Mischung aus 4-(Piperazin-1-yl)-1H-indol (1,5 g), 2-(2-Iodethyl)indan (2,0 g), K&sub2;CO&sub3;, Methylisobutylketon (150 ml) und N-Methylpyrrolidon (10 ml) wurde für 3 Std. im Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat- Heptan (1 : 2), gereinigt, um eine kristalline Verbindung zu ergeben, die umkristallisiert wurde (Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben (1,2 g, 47%).
  • Smp. 146-147ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,70-1,85 (m, 2H); 2,40-2,7C (m, 5H); 2,75 (breit s, 4H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,30 (breit s, 4H); 6,55 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,00-7,30 (m, 7H); 8, 20 (breit s, 1H). MS m/z (%): 346 (MH+, 34%), 159 (88%), 145 (100%).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 5-[4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1H-indol-hydrochlorid, 25b. Hergestellt 2,40-2,55 aus 24a und 5-(Piperazin-1-yl)-1H-indol. Smp. 251-253ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,90-2,05 (m, 2H), (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,25 (breit s, 2H); 3,50 (breit s, 2H); 3,75 (breit s, 6H); 6,45 (s, 1H); 7,05-7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (breit s, 1H); 11,30 (breit s, 1H). MS m/z (%): 346 (MH+, 44%), 159 (87%), 145 (100%).
    • Beispiel 26 5-Chlor-1-(pyridin-4-yl)-1H-indol, 26a (Zwischenstufe)
  • Eine Mischung aus 5-Chlor-1H-indol (20 g), 4-Brompyridin-HCl (45 g), K&sub2;CO&sub3; (55 g), CuBr (5 g) und Cu (2 g) wurde für 24 Std. auf 150ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in Wasser (700 ml) gegossen, und das Rohprodukt wurde durch Filtration aufgefangen. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (1.000 ml) gelöst, und die organische Phase wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert (150 ml). Kristallines 5-Chlor-1-(pyrid-4-yl)-1H-indol wurde durch Filtration aufgefangen (18, 0 g, 60%).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
    • 1-(Pyridin-4-yl)-1H-indol, 26b. Beispiel 27 2-(Pyridin-4-yl)-1H-indol, 27a (Zwischenstufe)
  • Eine Mischung aus Isonicotinsäure (7,1 g) und Thionylchlorid (150 ml) wurde für 2 Std. zum Rückfluß erwärmt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in DMF (100 ml) gelöst und zu einer Suspension aus 2-Aminobenzyltriphenylphosphoniumbromid (L. Capuano et al., Chem. Ber., 1986, 119, 2069-2074) in Dichlormethan gegeben. Die resultierende klare Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert (Ethanol), um 21,3 g Kristalle zu ergeben. Verbindung in einer Menge von 1,0 g wurde in Toluol (25 ml) suspendiert, und die Mischung wurde zur Rückflußtemperatur erwärmt. Kalium- tert-butoxid (0,44 g) wurde auf einmal hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 15 Min. im Rückfluß gekocht, heiß filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan-TEA (80 : 20 : 5), ergab die Titelverbindung.
    • Beispiel 28 5-Chlor-1-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-9-yl]-1H- indol, 28a
  • Eine Mischung aus 5-Chlor-1-(pyridin-4-yl)-1H-indol 26a (4,0 g), 2-(2-Iodethyl)indan 24a (4,8 g) und Methylisobutylketon (100 ml) wurde für 20 Std. im Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt und eine kristalline Verbindung durch Filtration aufgefangen (6,5 g). Verbindung in einer 5,5 g entsprechenden Menge wurde in Methanol (100 ml) suspendiert, und NaBH&sub4; (1,5 g) wurde in Portionen von 0,5 g hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Herkömmliche Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser, gefolgt von Reinigung an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 1), ergab das Rohprodukt, das kristallisiert wurde (Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben (1,1 g, 27%).
  • Smp. 93-94ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,75-1,90 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,55-2,70 (m, 6H); 2,75-2,90 (m, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,25 (d, 2H); 5,90 (breit s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05-7,25 (m, 6H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+, 6%), 143 (100%), 128 (50%).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnliche Weise hergestellt:
  • 1-[1-[2-(Indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indoloxalat, 28b. Hergestellt aus 24a und 26b. Smp. 176-178ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,85-1,95 (m, 2H); 2,40-2,55 (m, 1H); 2,55-2,70 (m, 2H); 2,85 (breit s, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,40 (breit s, 2H); 3,85 (breit s, 2H), 5,95 (breit s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 6H); 7,55 (d, 1H); 7,60-7,70 (m, 2H). MS m/z (%): 343 (MH+), 143 (100%), 128 (80%).
  • 2-[1-[2-(Indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 28c. Hergestellt aus 27a und 24a. Smp. 175-176ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,75-1,85 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,55-2,60 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 4H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,25 (breit s, 2H); 6,05 (breit s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (breit s, 1H). MS m/z (%): 343 (MH+, 8%), 174 (32%), 143 (100%).
  • 2-[1-(Indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 28d. Aus 22c und 27a. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 2,50-2,55 (m, 2H); 2,65 (breit s, 2H); 2,70-2,85 (m, 5H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,25 (d, 2H); 6,05 (breit s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (breit s, 1H). MS m/z (%): 329 (MH+, 5%), 160 (4%), 131 (4%), 91 (6%), 44 (100%).
  • 2-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 28e. Aus 22b und 27a. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,65-1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,45-2,60 (m, 4H); 2,65 (breit s, 2H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,40-3,50 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,30 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 6,95-7,10 (m, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,05 (breit s, 1H). MS m/z (%): 386 (MH+, 13%), 217 (20%), 174 (10%), 144 (87%), 132 (45%), 44 (100%).
    • Beispiel 29 5-Chlor-1-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol, 29a
  • Eine Mischung aus 5-Chlor-1-[1-[2-(indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 28a (1,9 g), Essigsäure (50 ml) und Platinoxid (0,1 g) wurde für 3 Std. unter 3 atm. Wasserstoffdruck geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die organische Phase würde mit verdünntem Ammoniumhydroxid geschüttelt und dann in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Weitere Reinigung erfolgte an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 1), um 2,0 g Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde kristallisiert (Ethylacetat), und die Titelverbindung wurde durch Filtration aufgefangen (1,1 g, 58%).
  • Smp. 108-109ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,70-1,80 (m, 2H); 2,00-2,10 (m, 4H) 2,10-2,25 (m, 2H); 2,40-2,55 (m, 3H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,10-4,25 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,05-7,35 (m, 7H); 7,60 (s, 1H). 148 m/z (%): 379 (MH+, 3%), 228 (13%), 145 (29%), 143 (28%), 98 (100%).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 1-[1-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-1H-indol, 29b. Hergestellt aus 28b. Smp. 80-81ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1,70-1,85 (m, 2H); 2,00-2,25 (m, 6H); 2,40-2,55 (m, 3H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 7H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H). MS m/z (%): 345 (MH+, 4%), 228 (9%), 145 (30%), 143 (34%), 98 (100%).
    • Beispiel 30 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 30a
  • Eine Mischung aus 3-[1-[2-(1-tert-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol- 3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol-oxalat 20i als freie Base (4,0 g), Dichlormethan (50 ml) und THF (25 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, und die Mischung wurde mit Trifluoressigsäure (40 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt und in eine eiskalte Lösung aus verdünntem Ammoniumhydroxid gegossen. Herkömmliche Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab das Rohprodukt. Rohprodukt in einer 1,4 g entsprechenden Menge wurde zum Oxalatsalz umgewandelt, das umkristallisiert wurde (Methanol-Ether-Heptan), um die Titelverbindung zu ergeben (0,5 g).
  • Smp. 109-111ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 1,80-2,00 (m, 1H); 2,10-2,30 (m, 1H); 2,80 (breit s, 2H); 3,05-3,35 (m, 4H); 3,35-3,65 (m, 3H); 3,90 (breit s, 2H); 6,15 (breit s, 1H); 6,45-6,65 (m, 2H); 6,95 (t, 1H) 7,00-7,15 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,55 (d, 1H). MS m/z (%): 378 (MH+, 4%), 169 (19%), 168 (38%), 144 (100%).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt:
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 30b. Aus 19e.
    • Beispiel 31 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1-methylaminocarbonyl-1H-indol-3- yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-oxalat, 31a
  • Zu einer Lösung aus 6-Chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-oxalat 30a als freie Base (3,6 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde Methylisocyanat (1,4 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Ethanol-Triethylamin (90 : 10 : 5), gereinigt, um das Rohprodukt zu ergeben, das umkristallisiert wurde (Methanol- Ethylacetat-Ether), um die Titelverbindung zu ergeben (1,8 g).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,60-1,70 (m, 1H); 1,95-2,05 (m, 1H); 2,40-2,60 (m, 4H); 2,60-2,75 (m, 5H); 3,15 (q, 2H); 3,35-3,50 (m, 1H); 3,55-3,65 (m, 1H); 4,00 (t, 1H); 6,10 (breit s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (t, 1H), 7,05 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,25 (breit s, 1H). MS m/z (%): 437, 435 (MH+, 2%, 6%), 201 (54%), 189 (100%), 144 (64%).
    • Beispiel 32 (+/-)-Methyl(1-tert-butoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)acetat, 32a (Zwischenstufe)
  • Eine Mischung aus (1H-Indol-3-yl)essigsäure (62 g), Methanol (800 ml) und einer gesättigten Lösung von HCl in Ether (200 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in herkömmlicher Weise durch Verwendung von verdünntem Ammoniumhydroxid und Ethylacetat aufgearbeitet, um ein Öl zu ergeben (64 g). Das Öl wurde in Essigsäure (600 ml) gelöst, und NaCNBH&sub4; (27,6 g) wurde in Portionen von 1 g hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Std. gerührt und dann in eisgekühltes Wasser gegossen. Der pH der Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid (25%ig) auf 8 eingestellt, und die wäßrige Phase wurde mft Ethylacetat (3 · 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (73 g). Der Rückstand wurde dann in THF (500 ml) gelöst, und zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (89 g) in THF (500 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 4), gereinigt, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (92 g).
    • Beispiel 33 (+)-(1-tert-Hutoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)essigsäure, 33a (Zwischenstufe)
  • Candida antarctica-Lipase (CAL, SP-435, Novo Nordisk, Dänemark) (2,5 g) wurde in (+/-)-Methyl(1-tert-butoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)acetat 32a (50 g) suspendiert, und diese Mischung wurde weiter in einem 0,1 M Phosphatpuffer (pH = 7,0) (3 l) unter kräftigem Rühren suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 25ºC gehalten, und der pH wurde auf 7 durch Zugabe von 0,5 M NaOH-Lösung gehalten. Die Reaktion konnte durch die Menge von zugegebenem NaOH überwacht werden, und sie wurde nach Zugabe von ca. 0,45 Äquivalentenbase beendet (ca. 120 Std.). Das Enzym wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen (1 l). Der pH der wäßrigen Phase wurde auf 8 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 · 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene im Vakuum eingedampft, um den mit einem einzelnen Enantiomer angereicherten Ausgangsester zu ergeben. Die wäßrige Phase wurde mit Eis gekühlt und der pH durch Zugabe von konzentriertem HCl auf 1,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (3 · 1 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung mit einen enantiomeren Überschuß von ca. 80-85% zu ergeben. Umkristallisation aus Diisopropylether ergab die Titelverbindung mit einem enantiomeren Überschuß von 96,5%. [&alpha;]D = +12,8º (c = 0,45, Methanol). Smp. 137-138ºC.
    • (-)-(1-tert-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)essigsäure, 33b
  • Der angereicherte Ester aus der Synthese von 33a wurde einmal mehr wie für das Racemat 32a beschrieben behandelt, und die Reaktionsmischung wurde in ähnlicher Weise wie 33a aufgearbeitet. Mit einem einzelnen Enantiomer angereicherter Ester in einer 33,7 g entsprechenden Menge wurde in Ethanol (500 ml) gelöst und mit 1 M NaOH-Lösung (500 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt, und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, durch Zugabe von Eis gekühlt, und der pH wurde auf 1 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (3 · 400 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (31 g, enantiomerer Überschuß 94,6%). Der Rückstand wurde aus Diisopropylether (50 ml) kristallisiert, um die Titelverbindung mit einem enantiomeren Überschuß von 97,7% zu ergeben (26 g). [&alpha;]D = -12,6º (c = 0,47, Methanol). Smp. 136-137ºC. Chirale HPLC-Analyse wurde an einer mit einem UV-Detektor (eingestellt auf 230 nm) ausgerüsteten Vorrichtung durchgeführt. Die Analyse wurde an einem Ultron Es OVM 150 · 4,6 mm durchgeführt, Fluß 1,0 ml/min. Elutionsmittel 25 mM Phosphatpuffer (pH ~4,6)/Methanol/Isopropanol/THF 90/5/5/0,5, T = 30ºC. Enantiomere Reinheiten, ausgedrückt als enantiomerer Überschuß ("enantiomeric excess", ee) wurden aus Peak-Flächen berechnet.
    • Beispiel 34 (+ )-(3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol, 34a
  • Eine Mischung aus (+)-(1-tert-Butoxycarbonyl-2,3-dihydro-1H-indol-3- yl)essigsäure 33a (5,0 g), Methanol (200 ml) und einer gesättigten Lösung von HCl in Ether (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in eisgekühltem Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit Ether gewaschen, und der pH wurde mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO&sub3; auf 8 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 150 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene im Vakuum eingedampft (3,4 g). Der Rückstand wurde in THF (50 ml) gelöst und zu einer Suspension aus LiAlH&sub4; (1,6 g) in THF (150 ml) bei ca. 30ºC gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Min. gerührt und dann auf 5ºC gekühlt. Durch Zutropfen wurden Wasser (3,2 ml), 15%ige NaOH-Lösung (1,6 ml) und Wasser (8 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Ethanol (200 : 5), gereinigt, um ein Öl zu ergeben (2,6 g). Das Öl wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst, mit Triethylamin (2,7 ml) versetzt und auf -30ºC gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Acetylchlorid (1,1 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben, und man ließ die Mischung auf 5ºC erwärmen. Triethylamin (2,7 ml) wurde hinzugegeben, und zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (1,3 ml) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (4 : 1), gereinigt, um ein Öl zu ergeben (4,5 g). Das Öl wurde in Methylisobutylketon (100 ml) gelöst und zu einer Mischung aus 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol (5,5 g), K&sub2;CO&sub3; (4,4 g), Methylisobutylketon (100 ml) und N-Methylpyrrolidon (10 ml) im Rückfluß gegeben. Die Mischung wurde im Rückfluß für 6 Std. gekocht und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Ethanol (10 : 1), gereinigt, um das Rohprodukt zu ergeben, das umkristallisiert wurde (Ethylacetat), um die Titelverbindung (2,9 g) mit einem enantiomeren Überschuß von 97,4% zu ergeben. [&alpha;]D = +35,9º (c = 0,25, Methanol). Smp. 169-170ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,65-1,80 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,45-2,60 (m, 4H); 2,65 (breit s, 2H); 3,05-3,20 (m, 2H); 3,40-3,59 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 13); 11,20 (breit s, 1H). MS m/z (%): 422, 420 (MH+, 3%, 8%), 217 (30%), 174 (100%), 144 (41%).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt. Aus 33b. (-)-(3-[1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol, 34b. Enantiomerer Überschuß 98,4%. [&alpha;]D = -34,9º (c = 0,27, Methanol). Smp. 168-169ºC. Chirale HPLC-Analyse wurde an einer mit UV-Detektor (eingestellt aus 230 nm) ausgerüsteten Vorrichtung durchgeführt. Die Analyse wurde an einem Chiral AGP 100 · 4 mm durchgeführt, Fluß 0,8 ml/min, Elutionsmittel 25 mM Phosphatpuffer (pH = 6,0)/Methanol/Isopropanol/THF 90/5/5/1, T = 25ºC. Enantiomere Reinheiten, ausgedrückt als enantiomerer Überschuß (ee), wurden aus den Peak-Flächen berechnet.
    • Beispiel 35 3-[1-[4-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-1H-indol, 35
  • Eine Mischung aus 6-Chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)butan-1- yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol 30b (4,9 g), Triethylamin (3,7 g) und THF (200 ml) wurde gekühlt (5ºC), und die Mischung wurde mit einer Lösung von Acetylchlorid (1,0 g) in THF (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Ethanol-Triethylamin (90 : 10 : 5), gereinigt, um das Rohprodukt zu ergeben, das umkristallisiert wurde (Methanol-Ethylacetat), um die Titelverbindung zu ergeben (2,7 g).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): &delta; 1,30-1,45 (m, 2H); 1,45-1,60 (m, 3H); 1,75-1,85 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,55-2,65 (m, 2H); 3,10 (breit s, 2H); 3,40 (breit s, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,20 (breit s, 1H). MS m/z (%) 448 (MH+, 3%), 245 (17%), 172 (100%).
    • Beispiel 36 2,3-Dimethyl-1-(2-propyl)oxybenzol, 36a (Zwischenstufe)
  • Zu einer gerührten Lösung/Suspension von 2,3-Dimethylphenol (10 g) und Kaliumcarbonat (6,8 g) in Aceton (150 ml) im Rückfluß wurde während 30 Min. 2-Brompropan (46 ml) zugetropft. Die Lösung wurde für 4 Tage zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Ether und Wasser gelöst. Die Etherphase wurde abgetrennt und gemäß dem allgemeinen Verfahren aufgearbeitet. Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1 : 19) lieferte reines 2,3-Dimethyl-1-(2- propyl)oxybenzol (13,2 g) als bewegliches, schwach braunes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 37 2,3-Di(brommethyl)-1-(2-propyl)oxybenzol, 37a (Zwischenstufe)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2,3-Dimethyl-1-(2-propyl)oxybenzol (10 g) in Kohlenstofftetrachlorid (150 ml) wurden N-Bromsuccinimid (22 g) und Dibenzoylperoxid (370 mg) gegeben, und die Mischung wurde für 1,5 Std. zum Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit weiterem Kohlenstofftetrachlorid (100 ml) gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, um 2,3-Di(brommethyl)-1-(2-propyl)oxybenzol (21,0 g) als gelb-orangefarbenes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • 1,2-Dimethoxy-4,5-bis(chlormethyl)benzol, 37b
  • Eine gerührte Lösung/Suspension aus Veratrol (20 g), Zinkchlorid (3,2 g) und Natriumchlorid (420 mg) in Ether (400 ml) wurde auf > 20ºC unter Verwendung eines Eis-Wasser-Bades gekühlt, und HCl-Gas wurde durch die Mischung für 10 Min. geblasen. Das Blasen wurde fortgesetzt, und Formaldehydlösung (26 ml, 12,3 M in Wasser) wurde während 20 Min. hinzugetropft. Rühren/Blasen wurde für weitere 4 Std. fortgesetzt, worauf kein weiterer Temperaturanstieg erfolgte. Während dieser Zeit wurde die Temperatur durch Zugabe von Eis zum Kühlbad zwischen 20-30ºC gehalten. Das Blasen von HCl wurde dann beendet, der Kolben wurde verschlossen, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und dann in Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die organischen Extrakte wurden nacheinander mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines weiß-gelben Feststoffs eingedampft. Dieser wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1 : 9 bis 1 : 4) gereinigt, um 1,2-Dimethoxy-4,5- bis(chlormethyl)benzol (19,98 g) als weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 38 Diethyl-4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dicarboxylat, 38a (Zwischenstufe)
  • Natriumhydrid (7,7 g, 50-60%ige Dispersion in Öl) wurde durch Waschen mit Heptan (zweimal) von Öl befreit. Dies wurde dann zu einer Lösung von 2,3-Di(brommethyl)-1-(2-propyl)oxybenzol (21 g) in THF (600 ml) gegeben, und die Lösung wurde zum Rückfluß erwärmt. Eine Lösung aus Diethylmalonat (10,4 g) in THF (150 ml) wurde während 1 Std. hinzugetropft. Nach einer weiteren Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, und Wasser (200 ml) wurde zur Zersetzung des überschüssigen Natriumhydrids hinzugetropft. Die Mischung wurde in wäßrige Salzsäure (500 ml, 3 M) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 300 ml) extrahiert. Das allgemeine Aufarbeitungsverfahren ergab ein dunkles Öl, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1 : 9) gereinigt wurde, um Diethyl-4-(2- propyl)oxyindan-2,2-dicarboxylat (11,5 g) als klares Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 39 4-(2-Propyl)oxyindan-2,2-dicarbonsäure, 39a (Zwischenstufe)
  • Eine Lösung/Suspension aus Diethyl-4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dicarboxylat (11,5 g) in Kaliumhydroxid-Lösung (50 ml, 3 M) wurde für 18 Std. zum Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit wäßriger Salzsäure (3 M) auf pH < 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Standard-Aufarbeitung lieferte 4-(2-Propyl)oxyindan-2,2-dicarbonsäure (8,5 g) als braunen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 40 4-(2-Propyl)oxyindan-2-carbonsäure, 40a (Zwischenstufe)
  • Eine Lösung aus 4-(2-Propyl)oxyindan-2,2-dicarbonsäure (11,5 g) in NMP (20 ml) wurde auf 150ºC erwärmt. Nach weiteren 15 Min. wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in wäßrige Salzsäure (1.500 ml, 1 M) gegossen. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat (2 · 500 ml) extrahiert, und eine Standard-Aufarbeitung ergab 4-(2-Propyl)oxyindan-2-carbonsäure (3,98 g) als dunkelbraunen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Mit Verbindung 37b als Ausgangsstoff unter Befolgen der Verfahren in den Beispielen 38, 39 und 40 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    • 5,6-Dimethoxyindan-2-carbonsäure, 40b Beispiel 41 6-Chlor-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-3-oxopropan-1-yl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 41a
  • Zu einer Lösung aus Indolin (6,0 g) und Triethylamin (15,8 g) in THF (200 ml) wurde eine Mischung aus 3-Chlorpropionylchlorid (6,6 g) und THF (100 ml) bei 5-9ºC gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, im Vakuum zur Trockene eingedampft und einer Reinigung an Kieselgel, eluiert mit Ethylacetat-Heptan (1 : 2), unterworfen, um eine kristalline Verbindung zu ergeben (5,6 g). Die Verbindung wurde in Butanon (200 ml) gelöst und zu einer siedenden Mischung aus 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (5,8 g), Triethylamin (18,6 ml) und Butanon (400 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 3 Std. im Rückfluß gekocht, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde an Kieselgel, eluiert mit THF- Triethylamin (95 : 5), gereinigt, um eine kristalline Verbindung zu ergeben (5,4 g). Die Titelverbindung wurde nach Kristallisation erhalten (THF-Ethylacetat-Heptan).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 2,50 (breit s, 3H); 2,65-2,85 (m, 5H); 3,05-3,20 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (breit s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (breit s, 1H).
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten:
  • 6-Chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-4-oxobutan-1-yl]-1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 41b. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,85 (t, 2H); 2,40-2,55 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 3,10 (breit s, 4H); 4,10 (t, 2H); 6,10 (breit s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,20 (d, 1H) 7,35-7,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (breit s, 1H)
    • Beispiel 42 6-Chlor-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol, 42a
  • Die Verbindung wurde aus 41a wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt, aber unter Verwendung von Alan anstelle von LiAlH&sub4; zur Reduktion. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 1,75 (q, 2H); 2,40-2,60 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 3,25-3,40 (m, 2H); 6,10 (breit s, 1H); 6,40-6,60 (m, 2H); 6,90-7,10 (m, 3H); 7,40-7,50 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,20 (breit s, 1H).
    • Pharmakologische Untersuchung
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden in allgemein anerkannten und verläßlichen Methoden untersucht. Die Untersuchungen waren wie folgt:
    • ³H-YM-09151-2-Bindung
  • Durch dieses Verfahren wird die Hemmung der Bindung des Dopamin-D&sub4;- Antagonisten ³H-YM-09151-2 an Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren in klonierten humanen Dopamin-Rezeptoruntertyp 4.2-Membranen durch Arzneistoffe in vitro bestimmt. Entsprechend ist dies eine Untersuchung auf Affinität für Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren. Die Untersuchung wird unter Verwendung einer Zubereitung von klonierten Dopamin-D&sub4;-Zellmembranen CRM-016®, Dupharma A/S. Dänemark, gemäß den Produktspezifikationen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 als IC&sub5;&sub0;-Werte angegeben. Tabelle 1: Bindungsdaten (IC&sub5;&sub0;-Werte in nM oder % Hemmung mit Bindung bei 50 nM)
  • (* bedeutet, daß das Untersuchungsergebnis vorläufig ist, n.u. bedeutet "nicht untersucht")
    • ³H-8-OH-DPAT-Bindung
  • Durch dieses Verfahren wird die Hemmung der Bindung des 5-HT1A-Agonisten ³H-8-OH-DPAT (1 nM) an 5-HT1A-Rezeptoren in Membranen aus Ratten-Hirn minus Cerebellum durch Arzneistoffe in vitro bestimmt. Entsprechend ist dies eine Untersuchung auf Affinität für 5-HT1A-Rezeptoren. Diese Untersuchung wird wie von Hyttel et al., Drug. Dev. Res., 1988, 15, 389-404 beschrieben durchgeführt.
    • ³H-Ketanserin-Bindung
  • Durch dieses Verfahren wird die Hemmung der Bindung von ³H-Ketanserin (0,5 nM) an 5-HT1A-Rezeptoren in Membranen aus der Ratte durch Arzneistoffe in vitro bestimmt. Das Verfahren wird in Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987 beschrieben.
  • Zusätzlich zu den obigen Untersuchungen wurden die Verbindungen der Erfindung bezüglich der Affinität für den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor durch Bestimmung ihrer Fähigkeit untersucht, die Bindung von 3H-Spiroperidol an D&sub2;-Rezeptoren zu hemmen, durch das Verfahren von Hyttel et al., J. Neurochem., 1985, 44, 1615. Ferner wurden die Verbindungen bezüglich ihrer 5-HT- wiederaufnahmehemmenden Wirkung durch Messung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Aufnahme von ³H-Serotonin in Vollhirnsynaptosomen der Ratte in vitro untersucht. Der Test wurde wie von Hyttell, J., Psychopharmacology,. 1978, 60, 13 beschrieben durchgeführt.
  • Allgemein wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung wirksam die Bindung von tritiiertem YM-09151-2 an Dopamin-D&sub4;-Rezeptoren hemmen. Zusätzlich haben sich viele Verbindungen als wirksame 5-HT-Wiederaufnahmehemmer erwiesen, und es wurde gefunden, daß viele der Verbindungen die Bindung von tritiiertem 8-Hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-DPAT) an 5-HT1A-Rezeptoren und/oder die Bindung von ³H-Ketanserin an 5-HT2A-Rezeptoren in vitro hemmen. Einige Verbindungen binden nur an einen der zwei Serotonin-Rezeptoruntertypen, 5-HT1A oder 5-HT2A. Die Verbindungen haben keine wesentliche oder nur schwache Affinität für den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor.
  • Das VTA-Modell wird zur Untersuchung der Wirkungen auf spontane aktive DA-Neuronen im ventral-tegmentalen Gebiet ("ventral tegmental area"; VTA) bei wiederholter oraler Behandlung untersucht. Eine Hemmung der Anzahl von aktiven DA-Neuronen im VTA zeigt eine antipsychotische Wirkung einer Verbindung an. Das VTA-Modell wird weitergehender in EP-A2-392 959 auf Seite 4 beschrieben.
  • Einige Verbindungen der Erfindung wurden untersucht, und es wurde gefunden, daß sie wirksam in der Reduzierung der Anzahl von aktiven DA-Neuronen im VTA sind.
  • Entsprechend werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angststörungen, wie allgemeine Angststörung, Panikstörung und Zwangsstörung, Depression, Alkoholmißbrauch, Impulskontrollstörungen, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, ischämischen Krankheitszuständen, Migräne, Altersdemenz und kardiovaskulären Störungen und in der Verbesserung von Schlaf betrachtet. Insbesondere werden die Verbindungen der Erfindung als nützlich in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie ohne Induzierung extrapyramidaler Nebenwirkungen betrachtet.
    • Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Methoden auf diesem Gebiet hergestellt werden.
  • Zum Beispiel: Tabletten können durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können verwendet werden, mit der Maßgabe, daß sie mit den Wirkstoffen verträglich sind.
  • Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittel zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien etc.. Typische Beispiele für Vorschriften zur Formulierung der Erfindung sind wie folgt:
  • 1) Tabletten, die 5,0 mg der Verbindung 4a enthalten, berechnet als freie Base:
  • Verbindung 5a 5,0 mg
  • Lactose 60 mg
  • Maisstärke 30 mg
  • Hydroxypropylcellulose 2,4 mg
  • mikrokristalline Cellulose 19,2 mg
  • Croscarmellose-Natrium Typ A 2,4 mg
  • Magnesiumstearat 0,84 mg
  • 2) Tabletten, die 0,5 mg der Verbindung 21 enthalten, berechne: als freie Base:
  • Verbindung 210,5 mg
  • Lactose 46,9 mg
  • Maisstärke 23,5 mg
  • Povidon 1,8 mg
  • mikrokristalline Cellulose 14,4 mg
  • Croscarmellose-Natrium Typ A 1,8 mg
  • Magnesiumstearat 0,63 mg
  • 3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:
  • Verbindung 2125 mg
  • Sorbit 500 mg
  • Hydroxypropylcellulose 15 mg
  • Glycerin 50 mg
  • Methyl-paraben 1 mg
  • Propyl-paraben 0,1 mg
  • Ethanol 0,005 ml
  • Geschmacksstoff 0,05 mg
  • Saccharin-natrium 0,5 mg
  • Wasser auf 1 ml
  • 4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter:.
  • Verbindung 4a 0,5 mg
  • Sorbit 5,1 mg
  • Essigsäure 0,05 mg
  • Saccharin-natrium 0,5 mg
  • Wasser auf 1 ml

Claims (64)

1. Substituierte Indan- oder Dihydroindol-Verbindung der Formel (I)
worin A eine Gruppe
ist,
Y eine Kohlenwasserstoffgruppe, die einen Indan-Ring vervollständigt, eine Gruppe NR¹, die einen Dihydroindol-Ring vervollständigt, oder eine Gruppe N ist, die einen Dihydroindol-Ring vervollständigt, der über die 1-Position gebunden ist;
- W eine Bindung ist und n + m 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
- W CO, SO oder SO&sub2; ist, n 2, 3, 4 oder 5 ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß n + m nicht größer als 6 ist; oder
- W O oder S ist, n 2, 3, 4 oder 5 ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, mit der Maßgabe, daß n + m nicht größer als 6 ist; und
mit der Maßgabe, daß m 2 oder 3 ist, falls Y N ist, das einen über die 1-Position gebundenen Dihydroindol-Ring vervollständigt; und m 1, 2 oder 3 ist, falls Y NR¹ ist, das einen über die 2-Position gebundenen Dihydroindol- Ring vervollständigt;
die gepunktete Linie, die von X ausgeht, eine optionale Bindung anzeigt; wenn sie keine Bindung anzeigt, X N, CH oder COH ist; und wenn sie eine Bindung anzeigt, X C ist;
R¹
- Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Acyl, Thioacyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl;
- R¹&sup5;VCO-, worin V O oder S ist und R¹&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cylcoalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Aryl oder Heteroaryl ist; oder
- eine Gruppe R¹&sup6;R¹&sup7;NCO- oder R¹&sup6;R¹&sup7;NCS- ist, worin R¹&sup6; und R¹ unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Heteroaryl oder Aryl sind, oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Perhydroazepin-Gruppe bilden; und
R² bis R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cyclo- alk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, wobei ein Mitglied aus R² bis R&sup5; alternativ eine Gruppe -NR¹³R¹&sup4; ist, worin R¹³ wie für R¹ definiert ist und R¹&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl ist, oder zwex benachbarte, aus R² bis R&sup5; genommene Gruppen verbunden sein können und -(CH&sub2;)&sub3;- oder -CH=CH-NH- darstellen, um dadurch einen kondensierten 5-gliedrigen Ring zu bilden;
R&sup6; bis R&sup9; und R¹¹ bis R¹² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alk(en/in)yl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalk(en)yl-C&sub1;&submin;&sub6;-alk(en/in)yl, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyl sind, oder zwei benachbarte, aus R&sup6; bis R&sup9; genommene Gruppen zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können; R¹&sup0; wie für R¹ oben definiert ist;
mit der Maßgabe, daß der Substituent R³ oder R&sup4; in Position 6 nicht -NR¹³R¹&sup4; sein kann, wenn Y CH&sub2; ist, W eine Bindung ist, n + m 1 ist und der Ring über die 1-Position des Indans gebunden ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y CH&sub2; ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y NR¹ oder N ist, das einen Dihydroindol-Ring vervollständigt.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y NR¹ ist und daß der resultierende Dihydroindol-Ring an die (CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)m-Gruppe über die 2- oder 3-Position gebunden ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y N ist und das resultierende Dihydroindol an die (CH&sub2;)n-W-(CH&sub2;)m-Gruppe über die 1-Position gebunden ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe a) die an X über die 2- oder die 3-Position gebunden ist, oder eine Gruppe b) ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe a) ist, die an X über die 2- oder 3-Position gebunden ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe c) ist, die an X über die 4-, 5-, 6- oder 7-Position gebunden ist.
9. Verbindung gemäß Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe a), die an X über die 2- oder die 3-Position gebunden ist, oder eine Gruppe b) ist.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe a) ist, die an X über die 2- oder die 3-Position gebunden ist.
11. Verbindung gemäß Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe c) ist, die an X über die 4-, 5-, 6- oder 7-Position gebunden ist.
12. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß X CH ist.
13. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß X C ist.
14. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß X N ist.
15. Verbindung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Y NR¹ oder N ist, das einen Dihydroindol-Ring vervollständigt, und A eine Gruppe a) ist, die an X über die 2- oder die 3-Position gebunden ist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist.
17. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist.
18. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist.
19. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist.
21. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist.
22. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist.
23. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Indan über die 1-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist.
24. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist.
25. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist.
26. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist.
27. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 3-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 3, 6 oder 7 gebunden ist.
28. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist.
29. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist.
30. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe b) ist.
31. Verbindung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dihydroindol-Ring über die 2-Position gebunden ist und A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist.
32. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe a) ist, die über Position 3 gebunden ist.
33. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe a) ist, die über Position 2 gebunden ist.
34. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe b) ist.
35. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe c) ist, die über Position 4, 5, 6 oder 7 gebunden ist.
36. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 1 bis 4 ist.
37. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 1 bis 2 ist.
38. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 1 ist.
39. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 2 ist.
40. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 2 bis 6 ist.
41. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 2 bis 5 ist.
42. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 2 bis 4 ist.
43. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 3 bis 6 ist.
44. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 3 bis 5 ist.
45. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Bindung ist und m + n 3 bis 4 ist.
46. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W O ist.
47. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß W CO ist.
48. Verbindung gemäß Ansprüchen 15 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß X CH ist.
49. Verbindung gemäß Ansprüchen 15 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß X C ist.
50. Verbindung gemäß Ansprüchen 15 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß X N ist.
51. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl ist und R² bis R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloaikyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyloxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, wobei ein Mitglied aus R² bis R&sup5; alternativ eine Gruppe -NR¹³R¹&sup4; ist, worin R¹³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Acyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe -R¹&sup6;R¹&sup7;NCO ist, worin R¹&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist und R¹&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Perhydroazepin-Gruppe bilden, und R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
52. Verbindung gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß R² bis R&sup5; aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Trifluormethyl und Trifluormethylsulfonyloxy ausgewählt sind.
53. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß kein Mitglied aus R² bis R&sup5; eine Gruppe NR¹³R¹&sup4; ist.
54. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein Mitglied aus R² bis R&sup5; eine Gruppe NR¹³R¹&sup4; ist.
55. Verbindung gemäß Anspruch 54, worin R¹³ Methyl, Formyl, Acetyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Methylsulfonyl, Aminocarbonyl, Cyclopropylcarbonyl oder Pyrrolidinylcarbonyl ist und R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
56. Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß zwei benachbarte, aus R² bis R&sup5; genommene Gruppen verbunden sind und -CH=CH-NH- darstellen, um dadurch einen kondensierten 5-gliedrigen Ring zu bilden.
57. Verbindung gemäß Ansprüchen 51 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup6; bis R&sup9; unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Hydroxy, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl sind oder zwei benachbarte, aus R&sup6; bis R&sup9; genommene Gruppen verbunden sein können und eine Methylendioxygruppe darstellen; R¹¹ und R¹² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und R¹&sup0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Acyl ist.
58. Verbindung gemäß Anspruch 57, worin R&sup6; bis R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder zwei benachbarte, aus R&sup6; bis R&sup9; genommen Gruppen verbunden sein können und eine Methylendioxygruppe darstellen.
59. Verbindung gemäß Anspruch 58, worin R&sup9; Wasserstoff ist.
60. Verbindung gemäß Anspruch 59, worin R&sup8; Wasserstoff ist.
61. Verbindung gemäß Anspruch 60, worin R&sup6; bis R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder Halogen sind.
62. Verbindung gemäß Anspruch 61, worin R&sup6; bis R&sup7; unabhängig Wasserstoff oder Chlor sind.
63. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 62 in einer therapeutisch wirksamen Menge zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsstoffen umfaßt.
64. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Herstellung eines Medikaments, das in der Behandlung von positiven und negativen Symptomen von Schizophrenie, anderen Psychosen, Angstzuständen, wie allgemeinem Angstzustand, Panikstörungen und Zwangszustand, Depression, Alkoholmißbrauch, Impulskontrollstörungen, Aggression, durch herkömmliche Antipsychotika induzierten Nebenwirkungen, Zuständen ischämischer Erkrankungen, Migräne, seniler Demenz und kardiovaskulären Störungen und in der Verbesserung des Schlafes nützlich ist.
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