PL188418B1

PL188418B1 - Podstawione pochodne indanu lub dihydroindolu, kompozycje farmaceutyczne zawierające podstawione pochodne indanu lub dihydroindolu oraz zastosowanie podstawionych pochodnych indanu lub dihydroindolu do wytwarzania leku

Info

Publication number: PL188418B1
Application number: PL97334011A
Authority: PL
Inventors: Jens Kristian Perregaard; Benny Bang-Andersen; Henrik Pedersen; Ivan Mikkelsen; Robert Dancer
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 2005-01-31
Also published as: KR20000069621A; AU731243B2; PT946542E; DK0946542T3; HUP0000079A2; PL334011A1; TR199901407T2; HUP0000079A3; IL130133A0; WO1998028293A1; CN1282644C; CN1495165A; CN1244558C; ES2185058T3; NO20044514L; EP0946542B1; US6552044B2; AU5310998A; CN1246117A; CZ222799A3

Abstract

1 Podstawione pochodne indanu lub dihydroindolu o wzorze I gdzie A oznacza grupe Y oznacza grupe w eglow odorow a uzupelniajaca pierscien indanu, grupe N R 1 uzupelniajaca pierscien dihydroindolu, lub grupe N uzupelniajaca pierscien dihydroindolu przylaczony poprzez pozycje 1, • W oznacza wiazanie, a m+n jest równe 1, 2, 3 lub 4, • W oznacza CO, n jest równe 2 lub 3, i m jest równe 0, przy czym jesli Y oznacza atom N uzupelniajacy pierscien dihydroindolu przylaczony przez pozycje 1, to m jest równe 2 lub 3; a jesli Y oznacza grupe NR, uzupelniajaca pierscien dihydroindolu przylaczony przez pozycje 2, to m jest równe 1, 2 lub 3, linia przerywana wychodzaca z X oznacza ewentualne wiazanie, a jesli nie w skazuje wiazania, to X oznacza N, CH lub COH, zas jesli oznacza wiazanie, to X oznacza C, R 1 oznacza wodór, formyl, C1-6 alkilokarbonyl lub C1 -6 a lkiloanunokarbonyl, R 2-R5 sa niezaleznie wybrane z grupy zawierajacej wodór, fluorow iec, grupe cyjanow a2 188 418 Podstawione pochodne indanu lub dihydroindolu, kompozycje farmaceutycz zawierajace podstawione pochodne indanu lub dihydroindolu oraz zastosowanie podstawionych pochodnych indanu lub dihydroindolu do wytwarzania leku PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku

Wynalazek dotyczy nowej klasy podstawionych pochodnych indanu lub dihydromdolu, wykazujących działanie na receptory dzpsminc D4. Związki te stanowią selektywne Ugandy dzpsmiec D4 bądź tez wykazują łączne działanie na receptory dzpammc D4, receptory 5-HT i/lub przekaźniki 5-HT. Wobec tego związki te są użyteczne w leczeniu wielu zaburzeń psychiatryczecch i neurologicznych, takich jak psychoza, depresja i lęk.

Stan techniki

Związki zbliżone do związków stanowiących przedmiot wynalazku są znane z opisu zgłoszeniowego Niemiec nr 4414113 opisującego 4-(indul-3-iło)-1-(mdol-3-iloalkilonu)piperydyny Ujawnione związki wykazują działanie aetagunictcyzne i agzmstcyzno wobec cerotzeiec oraz mają wpływ na akumulację DOPA w striatum. Nie przedstawiono żadnych danych biologicznych.

W zgłoszeniu patentowym Wlk. Brytanii nr 2044254 opisane są pochodne 1-(indol-3-llzalkiloez)-piperydcnc podstawione pierścieniem izzindolzwcm lub izoyhmulinowcm w pozycji 3 lub 4 pierścienia piperydyny. Związki te wykazują działanie inhibitująye wychwyt zwrotny 5-HT i są uzyteczne jako aetydepresanty.

Z kolei w publikacjach patentowych WO nr 9421627, 9421630 i 9421626 ujawniono szereg pochodnych indolUo- lub iedαzolilometclopiperydcny lub piperazyny będących selektywnymi antagonistami dopamiec D4. Nie przedstawiono żadnych danych. Stwierdzono jedynie, ze związki te charakteryzują się wartością K poniżej 1,5 μΜ w teście wypierania ³H spiperonu z podtypów ludzkiego receptora dopaminy D4 w klonowanych liniach komórkowych

Publikacja WO 9533721 dotyczy do pochodnych 1-(indαeumotylo, dihydrubeeżufuraeclzmetylz- lub dlhydTObonżOtic>feeylometylo)piperydyey, tetrαhydropirydcec lub piperazyny. Ujawnione związki 1-mdαeometylowo są podstawione w pozycji 6 grupą aminową. Związki te oddziaływują z centralnymi receptorami 5-HT, w szczególności z receptorami 5-HT1A 1 5-HT2A Niektóre z tych związków są wymioeiono jako działające iehibitującz na wychwyt zwrotny 5-HT.

188 418

Receptory dopaminy D4 należą do rodziny receptorów dopaminy D2, uważanej za odpowiedzialną za działanie antypsychotyczne neuroleptyków. Receptory dopaminy D4 są umieszczone przede wszystkim w obszarach mózgu innych niz striatum (Van Tol i in., Nature, 1991.350.610). Niski poziom receptorów D4 w striatum wskazuje, ze związki selektywne wobec receptora dopaminy D4 są pozbawione działania pozapiramidowego co ilustruje przypadek leku antypsychotycznego klozapiny, która posiada wysokie powinowactwo do receptorów dopaminy D4A i nie wykazuje działania pozapiramidowego (Van Tol i in, Nature, 1991.350.610). Ponadto, podwyższony poziom receptorów dopaminy D4 odnotowano u pacjentów chorych na schizofrenię (Seeman 1 in., 1993, 365,441).

Znane są różne działania związków stanowiących ligandy różnych podtypów receptorów serotoniny. Co się tyczy receptora 5-HT2A, uprzednio określanego jako receptor 5-HT2, odnotowano następujące działanie:

Działanie antydepresyjne i poprawa jakości snu (Meert T.F, Janssen RA., Drug.Dev.Res 1989, 18, 119), ograniczenie negatywnych objawów schizofrenii i niepożądanego działania pozapiramidowego wywołanego leczeniem klasycznymi neuroleptykami u pacjentów chorych na schizofrenię (Gelders Y.G, British J.Psychiatiy, 1989,155 (Suppl. 5,33). Wreszcie, selektywni antagoniści 5-HT2A mogą być skuteczni w profilaktyce i leczeniu migreny (Scrip Report: „Migrena - aktualne trendy w badaniach i terapii”, PJB Publications Ltd.; maj 1991).

Badania kliniczne wykazały, ze częściowi agoniści 5-HTia są przydatni w leczeniu zaburzeń lękowych takich jak uogólnione nerwice lękowe, zaburzenia paniczne i nerwica natręctw (Glitz D.A, Pohl R, Drugs 1991,41,11). Badania przedkliniczne wskazują ze pełni agoniści są uzyteczni w leczeniu wyżej wspomnianych zaburzeń pochodzenia lękowego (Schipper, Human Psychopharmacol., 1991,6,S53).

Istnieją dowody, zarówno kliniczne jak i przedkliniczne, na poparcie korzystnego działania częściowych agonistów 5-HT]a w leczeniu depresji, zaburzeń kontroli odruchów i naduzycia alkoholu (van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107,474; Schipper i in., Human Psychopharmacol., 1991,6,S53; Cervo i in., Eur.J.Pharm. 1988,158,53; Glitz i Poh, Drugs 1991,41,11, Grof i in., Int.Glin.Psychopharmacol. 1993,8,167-172; Ansseau i in., Human Psychopharmacol. 1993,8,279-283)

Agoniści i częściowi agoniści 5-HT{a hamują wywołaną izolacją agresję u samców myszy, co wskazuje, że związki te mogą być przydatne w leczeniu agresji (Sanchez i in., Psychopharmacology, 1993,110,53-59).

Ponadto odnotowano działanie antypsychotyczne ligandów 5-HTa na modelach zwierzęcych (Wadenberg i Ahlenius, J.Neural.Transm., 1991,83,43; Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol., 1989,64,3; Lowe i in., J.Med.Chem., 1991,34,1860; New i in., J.Med.Chem., 1989,32,1147; 1 Martin i in., J.Med.Chem., 1989,32,1052).

Ostatnie badania wskazują również na fakt, ze receptory 5-HTna odgrywają ważną rolę w serotoninergicznej modulacji katalepsji wywołanej przez haloperidol (Hicks, Life Science 1990,47,1609, Wadenberg i in. Pharmacol.Biochem. & Behav. 1994,47,509-513), sugerując, ze antagoniści 5-HT a są uzyteczni w leczeniu niepożądanych działań pozapiramidowych wywołanych przez konwencjonalne środki antypsychotyczne takie jak haloperidol.

Agoniści 5-HT a wykazują właściwości neuroochronne w badaniach na modelu gryzoni w ogniskowym i ogólnym niedokrwieniu mózgowym, w związku z czym mogą być uzyteczne w leczeniu stanów chorobowych niedokrwiennych (Prehn, Eur.J.Pharm. 1991, 203, 213).

Przedstawiono również badania kliniczne wskazujące na fakt, ze antagoniści 5-HTia są uzyteczni w leczeniu demencji starczej (Bowen i in., Trends Neur.Sci, 1992,15,84).

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny stanowią dobrze znane leki przeciwdepresyjne.

A zatem, ligandy receptora dopaminy D4 stanowią potencjalne leki do leczenia psychoz 1 pozytywnych objawów schizofrenii, a związki łączące działanie na receptory dopaminy D4 1 5-HT i/lub przekaźniki 5-HT mogą ponadto przynosić korzyści zwiększonego działania na inne objawy psychiatryczne u schizofreników takie jak objawy depresji i lęku.

Ligandy receptorów 5-HT]a i 5-HT2A oraz inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT wykazują odmienne działanie na różnych modelach zwierzęcych w przewidywaniu działania anksjolitycznego i anty-agresywnego (Perregaard i in., Recent Development in Anxiolytics. Cur188 418 rent Opinion m therapeutic patients 1993,1,101-128) i/lub na modelach przewidywanych działań w innych zaburzeniach psychicznych i uważa się za wysoce korzystne połączenie efektów serotoninergicznych.

Związki wykazujące aktywność wobec receptora D4 w połączeniu z działaniem na receptory 5-HT oraz związki wykazujące działanie na receptor dopaminy D4 w połączeniu z działaniem inhibitującym wychwyt zwrotny 5-HT są uważane za nowe podejście terapeutyczne w leczeniu zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, zwłaszcza psychozy.

Streszczenie wynalazku

Celem wynalazku jest dostarczenie związków wykazujących działanie na receptor dopaminy D4 bądź połączone działanie na receptory dopaminy D4, receptory 5-HT i/lub przekaźnik 5-HT.

Okazało się, ze niektóre podstawione pochodne indanu lub dihydroindolu wykazują działanie na receptory dopaminy D4. Ponadto, wiele z tych związków oddziaływuje z ośrodkowymi receptorami serotomnergicznymi, zwłaszcza z receptorami 5-HTa i/lub 5-HT2A i/lub działają, one jako inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, podstawione pochodne indanu lub dihydro-

gdzie A oznacza grupę

Y oznacza grupę węglowodorową uzupełniającą pierścień indanu, grupę NR1 uzupełniającą pierścień dihydroindolu lub grupę N uzupełniającą pierścień dihydroindolu przyłączony poprzez pozycję 1;

• W oznacza wiązanie, a m+n jest równe 1, 2, 3 lub 4;

• W oznacza CO, n jest równe 2 lub 3, i m jest równe O;

przy czym jeśli Y oznacza atom N uzupełniający pierścień dihydroindolu przyłączony przez pozycję 1, to m jest równe 2 lub 3; a jeśli Y oznacza grupę NR1 uzupełniającą pierścień dihydroindolu przyłączony przez pozycję 2, to m jest równe 1, 2 lub 3;

linia przerywana wychodząca z X oznacza ewentualne wiązanie; a jeśli nie wskazuje wiązania, to X oznacza N, CH lub COH, zaś jeśli oznacza wiązanie, to X oznacza C;

R1 oznacza wodór, C^alkilokarbonyl lub C16alkiloaminokarbonyl;

R2-R5 są niezależnie wybrane z grupy zawierającej wodór, fluorowiec, grupę cyjanową, nitrową, d-salkil, Cusalkoksyl, alternatywnie jedna z grup R2-R5 oznacza grupę NR13R14, gdzie R13 oznacza

C1-6alkilokarbonyl, a R4 oznacza wodór, lub dwie sąsiadujące ze sobą grupy spośród R2-R5 mogą być połączone i oznaczają -CH=CH-NH-, tworząc w ten sposób skondensowany pierścień 5-członowy; R6-R.9 i R11-R12 niezależnie oznaczają wodór lub fluorowiec, lub dwie grupy spośród R6-R9 sąsiadujące ze sobą mogą razem tworzyć grupę metylenodioksylową;

188 418

Rio ma znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej dla grupy Ri;

Z ograniczeniem, że gdy Y oznacza CH2, W oznacza wiązanie, n+m jest równe 1, a pierścień jest przyłączony przez pozycję 1 indanu, to podstawnik R3 lub R4 w pozycji 6 ma znaczenia podane powyżej z wyjątkiem NR13R4;

oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

Okazało się, ze związki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do receptorów dopaminy D4, a niektóre z nich wykazują ponadto powinowactwo do receptorów serotonmergicznych, w tym receptorów 5-HTia i/lub receptorów 5-HT2A· Ważną grupę związków według wynalazku stanowią związki łączące działanie na receptory dopaminy D4 z działaniem inhibitującym wychwyt zwrotny 5-HT.

Zgodnie z tym, związki według wynalazku uważa się za użyteczne w leczeniu pozytywnych 1 negatywnych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburzeń lękowych, takich jak uogólnione nerwice lękowe, zaburzenia paniczne i zaburzenia maniakalno-depresyjne, depresja, naduzywanie alkoholu, zaburzenia kontroli odruchów, agresja, działania niepożądane wywołane przez konwencjonalne środki antypsychotyczne, stany chorobowe niedokrwienne, migrena, demencja starcza oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz w poprawie jakości snu

Drugi aspekt wynalazku oznacza kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawioną pochodną indanu lub dihydroindolu, związek o wzorze I zdefiniowanym tak jak powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w terapeutycznie skutecznej ilości, w połączeniu z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników.

Kolejny aspekt wynalazku oznacza zastosowanie podstawionych pochodnych indanu lub dihydroindolu, związków o wzorze I zdefiniowanym tak jak powyżej lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnej z kwasami, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburzeń lękowych, takich jak uogólnione nerwice lękowe, zaburzenia paniczne i zaburzenia maniakalno-depresyjne, depresja, naduzywanie alkoholu, zaburzenia kontroli odruchów, agresja, działania niepożądane wywołane przez konwencjonalne środki antypsychotyczne, stany chorobowe niedokrwienne, migrena, demencja starcza oraz zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz w poprawie jakości snu.

Szczegółowy opis wynalazku

Niektóre ze związków o wzorze I mogą występować w postaci izomerów optycznych, które również wchodzą w zakres wynalazku.

Określenie alkil C1-6 odnosi się do rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej zawierającej od jednego do sześciu atomów węgla, takiej jak metylowa, etylowa, 1-propylowa,

2-propylowa, 1-butylowa, 2-butylowa, 2-metylo-2-propylowa i 2-metylo-1-propylowa.

Terminy Ci^alkiloaminokarbonyl i C-yalkilokarbonyl, oznaczają grupy, w których grupa alkilowa oznacza grupę alkilową C_6 zdefiniowaną powyżej.

Fluorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Jedna grupa związków zgodnie z wynalazkiem stanowią związki, w których Y uzupełnia pierścień indanu.

Inne grupy związków według wynalazku stanowią grupy związków gdzie Y oznacza NRi lub N uzupełniające pierścień dihydroindolu.

Zatem jedną grupę związków stanowią takie, w których Y oznacza CH2, zaś A oznacza grupę a) przyłączoną do X przez pozycję 2 lub 3, lub grupę b), zwłaszcza grupę a).

Kolejną grupę związków stanowią takie, w których Y oznacza CH2, zaś A oznacza grupę c) przyłączoną do X przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.

Trzecią i czwartą grupę związków stanowią takie, w których Y oznacza NRi lub N, zaś A oznacza grupę a) przyłączoną do X przez pozycję 2 lub 3 lub tez grupę b), zwłaszcza grupę a).

Piątą i szóstą grupę związków według wynalazku stanowią takie, w których Y oznacza NRi lub N, zaś A oznacza grupę c) przyłączoną do X przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.

Korzystne warianty rozwiązania według wynalazku stanowią związki, w których Y oznacza grupę węglowodorową uzupełniającą pierścień indanu i:

188 418 przyłączoną przez pozycję 2, zaś A oznacza grupę a), która jest przyłączona przez pozycję 3, przyłączoną przez pozycję 2, zaś A oznacza, grupę a), która jest przyłączona przez pozycję 2;

przyłączoną przez pozycję 2, zaś A oznacza grupę b);

przyłączoną przez pozycję 2, zaś A oznacza grupę c), która jest przyłączona przez pozycję 4, 5, 6 lub 7;

przyłączoną przez pozycję 1, zaś A oznacza grupę a), która jest przyłączona przez pozycję 3, przyłączoną przez pozycję 1, zaś A oznacza grupę a), która jest przyłączona przez pozycję 2;

przyłączoną przez pozycję 1, zaś A oznacza grupę b); lub przyłączoną przez pozycję 1, zaś A oznacza grupę c), która jest przyłączona przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.

Inny korzystny wariant rozwiązania według wynalazku stanowią związki, w których Y oznacza NR uzupełniający pierścień dihydroindolu, który jest:

przyłączony przez pozycję 3, zaś A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 3; przyłączony przez pozycję 3, zaś A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 2; przyłączony przez pozycję 3, zaś A oznacza grupę b);

przyłączony przez pozycję 3, zaś A oznacza grupę c) przyłączoną przez pozycję 4, 3, 6 lub 7, przyłączony przez pozycję 2, zaś A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 3, przyłączony przez pozycję 2 zaś A oznacza grupę a) przyłączoną, przez pozycję 2; przyłączony przez pozycję 2, zaś A oznacza grupę b);

przyłączony przez pozycję 2, zaś A oznacza grupę c) przyłączoną przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.

Jeszcze inne korzystne warianty rozwiązania według wynalazku stanowią związki, w których Y oznacza N uzupełniający pierścień dihydroindolu i:

A oznacza grupę a), która jest przyłączona przez pozycję 3;

A oznacza grupę a), która jest przyłączona przez pozycję 2;

A oznacza grupę b); lub

A oznacza grupę c), która jest przyłączona przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.

Kolejne trzy grupy związków stanowią takie, w których X oznacza CH, X oznacza C oraz X oznacza N, odpowiednio

Jedną grupę związków według wynalazku stanowią takie, w których żadna z grup R2-R5 nie oznacza grupy NR13R14, inną grupę takie, w których co najmniej jedna z grup R2-R5 oznacza grupę NR13R44.

Inną korzystną grupę związków według wynalazku stanowią takie, w których dwie grupy wybrane spośród R2 do R5 sąsiadujące ze sobą są połączone 1 tworzą -CH=CH=NH-, a zatem tworzą skondensowany pierścień 5-członowy.

Szczególne przykłady Rn 1 R12 stanowią wodór lub alkil C1-6 R10 stanowi wodór, alkil C|_6 lub acyl.

Korzystne pochodne stanowią związki wybrane z grupy obejmującej:

6-chloro-3-[ 1 -(6-bromo-1 -indanylometylo)- 1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]- 1H-indol;

3-[ 1 -(1 -indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-iH-indol,

3-[ 1-(1 -mdanylometylo)piperydyn-4-ylo]- 1H-indol,

6-chloro-3-[1-(7-metoksyindan-1-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

3-[1-(6-metoksyindan-1-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, szczawian, chloro-3-[ 1-(6-cyj ano-1-mdanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydroplrydyn-4-yio]-1.H-mdol, 6-chloro-3-[1-(6-cyjano-indanylometylo)piperydyn-4-yio]-1H-indol,

6-chloro-3-[ 1-(4-acetyloamino-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1//-indol,

6-chloro-3-[1-(5-acetyioamlno-1-mdanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydroplrydyn-4-ylo]-ł/Z-indol,

6-chloro-3-[ 1-(6-bromo-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1.H-mdol,

188 418

6-chloro-3 - [ 1 - [2-indan-1 -ylo)etylo] -1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]- IH- indol, 5-fluoro-3-[1-[2-(indan-1-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 5-fluoro-3-[1 -[2-(mdan-1 -ylo)etylo]-piperydyn-4-ylo]-1.//-indol,

5- fluoro-3-[1-[4-mdan-1 -ylo)butan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

-fluuro-3 - - 11 [4-indan- - -ylo)butan- - -yloÓ-piperydyn-4-ylo]- 1/HindoIi

6- chloro-3-[1 -^-(indai!-1 -ylo)butan1l -υ1ο]-ρϊρ6ρο^:1>-ι-4-υ1ο]-lH/irndol,

63chloro-3 - [ 1 - [3 3(mdan-1 -ylolpropan-1 -ylo] -1,2,3,6-tetrahy0ropirydyn-4-ylo] -1 H-indol, 63chloro-3 - [ 1 -l4-(indan-1 -ylo)butan-1 -ylo] -1,2,3,6ptetrahy0ropirydyn343ylo] -1 H-indol, 63chloro33-11 -(indan-2-ylo)metylo-1 ,2l3,6-tetrahyalrr)piIydλ^^-4-ylr]- 1H-indoli 33[l3(m0an-2-ylo)metylo3-,2,3,6ptetrahy0ropirydyn-4-ylr]3-H-inarl,

73chloro33-[ 1 -(indan-23yk-)ldetyk--1,2,3,6-tetrahydropi ryaίlnl-4-ylr>]- 1//-indol, 6,73aichloro-3-[1-(indan-2-ylo)metylo3 1,2,3,6-tetrahy0ropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

3-[1-(mdnn-2-ylo)metylr-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4pylo]35,6-metylenrdirksyp1H-ln0rl, 53l43(lndan-2-ylr)metylrplperazyn-1 -ylo]- 1H-indol,

63chlrro33 [ l3['2-(lndan-23ylr)etylo]3l ,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo] - 1H3indoll 6-chlorr-3-11-[3-(lddan32-ylo)propan-1pylo]-1,2,3,6ptetrahy0ropirydyn-4-ylo]3lH-indol, 63chloro33-[l-[43(inaan32-ylr)butan-l3ylo]p1 ,2,3,6ptetrahydropirydyn-4-ylr]-1H3inaol,

3- [1 -H-ld-propylo) oksyinaan32-ylo)metylo]piperyayn343ylo]-6-chlrro-1 -1H-indol,

4- [4-(6-chloro-1 H-lndrl-3-ilr)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylometylo] -1,4,5,6-tetrahyarrcyklrpenta[e]indrl,

63chlorr33-1l3(43aceΐylraIdldoinaan32-ylo)tdetylr-1,2.3,6-tetral^ydropirydyn-43yk-]3

-1H-inarl,

6-chloro-3-11 -(4-acetylramlnoind£ni-2-ylo)metyloplpeIyd}nl-4-ylr]- 1H-indol,

6-chloro-3 - [ 1 - [2-(6-acetylraminoinaan-1 -ylo)etylo] -1,2,3 l6-tetrahydropiry0yn-4-ylr] -1H3inarl,

6-chlrro-3-11-[3-(63acetylraminomdan-1pylo)propan-1-ylr]-1,2,3,63tetrahydropllyalyn3

343ylr]3lH-indol,

63chlrrr-3-[1-[4~(6-acetyloaminoinaan-l3ylr)butan-l3ylr]-1,2,3,6-tetrahydropir·yayn343 iylo]i1Hilnaol,

3-1l3(5-acetyloammrlddan32-ylo)metylr-1,2,3,6-tetrahydropiryayn343ylo]-6-chlrro-1H-indol,

33[1-(5-acetyloammrmdan323ylo)metylopiperyd343ylr]-6-chloro-1H-indol,

33[li[2-(1-acetylr-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylr]-1,2,3,6-tetrahydroplry0yn-4-ylr]-6i

3chlrro-1H3lndol.

3-11-12-(l-acety-o-2,3-dlhydlΌ-1./3--ndoi-3ll-o)ely-oipipeyad>ni-4-ylo]-6-chloro-Ι/ΑΜο^ 63chlorr-3-[ 1 -[2-(1 -formylr-2,3-dihydIΌ-1 H3inaol33-ilr)etylo]-1,2,3,6-tetrahydrrpiryi ayn343ylr]-1H3indol,

Ó3cl4(-ro33-[1l[2(llfrodnyio-2J-alihyalr-y1//lint-ok3llk))ety-o]pipeΓad\-3-4-yk]ill/pllaί-ol, 3-[ l3[23(1-acetylo-5-bromo-2,3-0ihydro-1H-indrl-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropiryayn343ylr] -6-chloro-1 H-indol,

33[l3[2-(l3acetylo-2,3-dihydro-1H-indrl-3-ilo)etylr]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]37·

3chlrrr-1H-lnaol,

3-11-[23(1-acetylo32,33aihydro-1H-in0ol-3-ilo)etylr]3l,2,3,6-tetrahyarrpirydyn343ylo]3

-6,73dichloro3lH-indrl,

-[1 - [2-(1 -acetylop2,3 -dihydro-1 H-indol-3 -ilo^tylo-1,2,3,6-tetrahydropiryd vn-4-ylo] -5,6-metylenoaloksy31 H-indol.

3-[1-123(1-tert-butrksykarbonylo-2,3-dihydIΌ-1H-in0ol-3-ilo)]etylo-1,2,3,6-tetrahydrri pirydyn34-ylo]-6-chloro3lH-indol,

53[43[23(1-acetylo-2,33dihyaro-1H-indrl-3-ilo)etylo]piperazyn-l3ylo]-1H3indrl,

3-[ 1-[3-(13acetyl-32,33aihydro- 1H-indolp3-ilo)prrpan-13yky]-1,2,3,6-tetrahya^roplryίlyn

343ylr]36-chlrrr- 1H-indrl,

33ll3l23(l3acetylo-53flurrr32,3-dihydro-1H-mdrl333llo)etylo]-1,2,3,6-tetrahyarrplryayn

343ylo]36-chlorr-1H3indol,

33[1-[23(1-acetylo-53metylo-2,3-dihydIΌ-1Hpindol333ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahyaropiry ayn343ylo] -6-chloro-1 H3indrl,

188 418

6- chloro-3-[1-(mdan-2-ylometylo)piperydyn-4-ylo]-1H-indol,

3-[1 -(indan-2-ylometylo)piperydyn-4-ylo]- 1Z-indol,

7- chloro-3-[1-(indan-2-ylometylo)piperydyn-4-ylo]-1JZ-indol,

6,7-dichloro-3-[1 -(indan-2-ylometylo)piperydyn-4-ylo]- 177-indol,

3- [1 -(mdan-2-ylomet\lo)pipc^ryd^yni-4^yllc^]-5,6)^mctylenodic^k^s^y- 1H-indol6-chloro-3-[1-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperydyn-4-ylo]-1.H-indol, 6-chloro-3-[1-[3-(mdan-2-ylo)propan-3-ylo]piperydyn-4-ylo]-1/Z-indol, 6-ehloro-3-[l-[4-(mdan-2-ylo)butan-4-ylo]pipet·ydyn-4-ylo]-1H-indol,

4- [4-[2-(mdan-2-ylo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1.H-indol,

5- [4-2-(indan-2-ylo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol,

5-chloro-1 -[ l-[2-(indan-2-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-mdol,

1- [1 -[2-(mdan-2-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

2- [1-[2-(mdan-2-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

5- chloro-1 -[ 1 -[2-(mdan-2-ylo)ety^lo]pip^ry^d^yn-4-ylo]- 1H-indol, l-[1-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol,

6- chloro-3-[1-[2-(2,3-dihyd:ro-1H-indol-3-ilo)etylo-1,2,3,6-tetrahydropir^ydyn-4-ylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1.H-indol-3-ilo)butylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1-metyloaminokarbonylo-1H-indol-3-ilo)etylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo] -1 H-indol, (+)-(3-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo] -6-chloro-1 H-indol, (-)-(3-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydy^rn-4-ylo]-6-chloro-1 77-indo,,

3- [1-[4-(1-acetylo-2,3-dihydro-1.H-mdol-3-ilo)butylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro- 1H-indol,

6-ehloro-3-[1-[6-chloro-1-inćlanylometylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1Z-indol, 6-ehloro-3-[l-[6-nitro-1-mdanylometylo]-1,2,3,6-tetrahy<iropirydyn-4-ylo]-1.H-indol, 6-chloro-3-[ 1 -[6-fluoro-1 -mdanylometylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo] - 1H-indol, 6-chloro-3-[ 1 -[5-chloro-1 -iidlanylometylo]-1,2,36>tetrahydropirydyn-4-y!o-- 1H-indol , 6-chloro-3-[1-[6-metylo-1-indanylometylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1_JH-indol, 6-chloro-3-[ 1-(1 -mdanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo] -1 -metylo- 1H-indol, 6-ehloro-3-[ 1 -(1 -indanylometylo)-1,2l3,6-tetrahydropir·ydyn-4-ylo]-1 -(2-propylo)-1H-indol, 5-fluoro-3-[1-[6-(tnfluorometylo)-1-indanylometylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

5- fluoro-3-[ 1 -[5((influocnmetylosulfnyylokty-l--mdanylometylo-l l,2,3)6ttetrahyrco pirydyn-4-ylo] - 1 H-indol,

6- ehloro-3-[1-[ 1-indanylooksyetylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1Z-indol,

5- fluoro-3-[ 1 -[6-indan-1 -ylo)heksan-1 -ylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]- 1H-indol, 3-[1-[2-(1-aeetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1.H-mdol-3-ilo)etylo]piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol,

6- chloro-3-[1-[2-(1-formylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1l2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]- 1H-indol,

6-chloro-3-[1-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1.H-mdol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1-metyloaminokarbonylo-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]- 1H-indol,

6-chloro-3-[ 1 -[2-(2,3-dihydro-1-mezyloaminokarbonylo-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo] -1H-indol,

6-chloro-3 -[ 1- [2-(5 - fluoro-2,3 -dihydro-1 -mezyloaminokarbonylo-1 H-indol-3 -ilo)etylo] -1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1.H-indol,

3-[1-[(1-aeetylo-2,3-dihydro-1H-mdol-2-ilo)metylo]-1,2,3,6-tetrahydrop-rydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol,

188 418

3-[1-[(1-acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)metylo]-1,2,3,6-tetrahydropiiydyn-4-ylo]-6-chloro-LH-indol,

-[1 -[(1 -acetylo-2,3 -dihydro-1H-indol-2-ilo)metylo]piperydyn-4-ylo] -6-chloro-1 H-indol, 3-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H'-indol-2-ilo)etylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H- indol,

3-[1-[2-(1-acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo] -6-chloro-1 H-indol,

3-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)etylo]piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol,

6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1.H-indol-2-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-2-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

6-chloro-2-[4-[(indan-2-ylo)metylo]piperazyn-1 -ylo]- 1H-indol, 6-chloro-2-[4-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperazyn-1-ylo]-LH-indol,

2-[4- [2-(1 -acetylo-2,3 -dihydro-1 H-indol-3 -ilo)etylo]piperazyn-1 -ylo] -6-chloro-1 H-indol,

2- [4-[2-(1-acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylo)etylo]piperazyn-1-ylo]-6-chloro-1/Z-indol,

6-chloro-3-[4-(indan-2-ylo)metylo]piperazyn-1-ylo]-LH-indol,

6- chloro-3-[4-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol,

3- [4-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyn-1-ylo]-6-chloro-1H-indol,

3- [4-[2-(1-acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyn-1-ylo]-6-chloro-1H-indol,

4- [4-[indan-2-ylo)metylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol,

4-[4-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol,

4- [4-[2-(1-acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1.H-mdol-3-ilo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1.H-indol,

7- [4-[(indan-2-ylo)metylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol,

7-[4-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol,

7-[4-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1.H-indol,

7-[4-[2-(1-acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1.H-indol-3-ilo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H^r-mdol,

2-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

2-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol,

2-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-l//-indol-3-ilo)etylo]piperydyn-4-ylo-1H^r-indol,

2-[1-[2-(1-acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol,

2-[1-(indan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

5- chloro-2-[1-(indan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

5-chloro-2-[1-[2-(indan-2-ylo)etylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 2-[1-(indan-2-ylo)metylopiperydyn-4-ylo]-1H-indol,

5-chloro-2-[1-(indan-2-ylo)metylopiperydyn-4-ylo]-1H-indol,

2-[1-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol,

5- chloro-2-[1-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol,

7-[4-[(6-chloro-1H-indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]metylo]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[e] indol,

7-[4-[(6-chloro-1H-indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]metylo-1,5,6,7-tetrahydrocyklopenta[ f] indol,

6- [4-[(6-chloro-1H-indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-ylo]inetylo]-1,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[g]indol,

7- [4-[(6-chloro-1H-indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropiryd-1-yło]metylo]-1,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[g]indol, (+)-6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol,

188 418

6-chloro-3-[1-[2-(2,3-dihzdto-1H-indol-1-ilo)eSzlo]pipzrzdzn-4-zlo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1-[3-(2,3-dihzdro-1H-indol-1-ilo)propan-1-zlo]-1,2,3,6-SeSrahzdtopirzdyn-4-zlo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1 -[4-(2,3-dihydroę 1//-mdol-1 -llo)but«n-1l -ylo]-1,2,3,6sietrahydroptzydzbl44ę -ylo]-1H-indol,

6-chloro-3-[1 -[3--2,3-dihydro- 1 H-indol- l-llo-3-oksopropan-1 -ykl]-1,2,3,6-tetrahydIΌpirzdyn-4-zlr]-1H-indol,

3-[1-[-5--2-propzlo)oksymdab-2-zlo)mztylo]piazrydyn-4-ylo]-6-chloro-1_JH-mdol,

3- [1 - [-5,6-dimeSokszindan-2-zlo)mzSzlr]pipetydzn-4-zlo] -6-chloro- l#-indol,

3-[l-[-4--2-propzlo)okszlndan-1-zlo)mztzlo]pipzrydzn-4-ylo]-6-chloto-1H-mdol,

3-[l-[-5--2-propzlo)oksyindan-1-ylo)mztZlo]plpzrydyn-4-ylo]-6-chloro-1.H-mdol,

3-[1 -[(2-metoksyindan-1 -zdo)metylo]piperydyⁿ-4-ylo]-6-chlorOę 1H--indol,

3-[1 -[(5,6-dimetoksyind-bl- l-ylo)metylo]pipejydyn-4-zlo]-6-chloro- 1H-indol,

3-[l-[-4--2-propzlo)oksy-ndan-2-zlo)mzSzlo]-1,2,3,6-tetrahzdropitzdyn-4-ylo]-6-chloto-1H-indol,

3-[1 -[-5--2-ptopzlo)rksy-ndan-2-ylo)mztzlo]-1 ,2,3,6-teStahzdtopirzdyn-4-ylo]-6-chlrro-1/Z-mdol,

3-[1-[-5,6-dimeSoksz-ndan-2-zlo)mzSzlo]-1,2,3,6-tzStahzdrop-tzdzn-4-zlo]-6-chloro-1H-indol,

- [1 - [-4-(2-propylo)oksyindai-1 -zlo)mzSzlo] -1,2,3,6-teStahzdrrpirzdzn-4-zlo] -6-chloro-1H-indol,

3-[1-[-5--2-propzlo)okay^ndan-1-zlo)meSzlo]-1,2,3,6-tztrahzdropirzdyn-4-ylr]-6-chlrro-1H-mdol,

3-[1 - [-7-metoksz^ndan-1-z^,lo)mzSylr]-1,2,3,6-tzStahzdtopirzdyn-4-zlo] -6-chloro-1 H-indol,

3- [ 1 - [-5,6-dimeSrkszindan-1 -zlo)meSzlo] -1,2,3,6-tettahzdropirzdzn-4-ylr] -6-chloro-1H-indol, lub

3-[4-[-5,6-dimetoksyindan-1 -zlo)mzSzlo]-plperazyn-1 -ylo]-6-chloro- 1H-indol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku stanowią farmaceutycznie dopuszczalne sole utworzone z nietoksycznymi kwasami. Przykłady soli organicznych stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metzlenosaliczlowego, metanosulfonowego, etano-sulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, jabłkowego, migdałowego, cynamonowego, czSrakonowzgo, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, isakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego oraz kwasu SeofllinorcSowegr, a ponadto 8-chlorowcoSeofilm, na przykład

8-btrmoSzrfilmy. Przykłady soli nieorganicznych stanowią sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, sulfammowym, fosforowym i azotowym.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku lub wytwarzane zgodnie z niniejszym wynalazkiem mogą być podawane dowolną drogą, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków, syropów i podobnych, lub pozajelitowe w postaci roztworu do iniekcji. Dla wytworzenia takich kompozycji stosuje się znane sposoby, stosując znane z techniki farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, substancje pomocnicze i inne środki wspomagające.

Korzystnie, związki według wynalazku podaje się w postaci dawki jednostkowej zawierającej związek w ilości od około 0,01 do 100 mg.

Dzienna dawka całkowita mieści się zazwyczaj w prezde;-alz około 0,05 do 500 mg, korzystnie około 0,1 do 50 mg substancji czynnej według wynalazku.

Związki według wynalazku można otrzymać w następujący sposób:

1) poddająd pjpcrazz’nę. zn^^<7ry-ly^nz dyb tełrahydropirydynz o wzoęze U reak cji akcjiowania za pomocą środka alkilującego o wzorze III:

188 418

gdzie R2-R5, X, Y, A, n, m, W i linia przerywana mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, a L oznacza grupę opuszczającą, takąjak chlorowcowa, mesylanowa lub tosylanowa,

2) poddając redukcji amidową grupę karbonylową w związku o wzorze IV:

gdzie R2-R5, X, Y, A, m, W i linia przerywana mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, r jest równe n-1, zaś n jest jak zdefiniowano uprzednio;

3) wprowadzając podstawnik R2', R3', R4· lub R5' przez poddanie związku o wzorze V.

Rs' \—(CH₂)n—W—(^cH₂)^mx^^

R₂' gdzie jeden spośród podstawników R2'-R5· oznacza wodór a pozostałe odpowiadają odpowiednio R2. R.3, R4 lub R5, a X, Y, A, m, n, W i linia przerywana mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, stosując odpowiedni reaktywny odczynnik taki jak fluorowiec lub środek chlorowcujący lub środek nitrujący;

4) poddając redukcji wiązanie podwójne w pochodnej indolowej o wzorze VI:

gdzie R2-R5, R1, X, n, m i A mają uprzednio zdefiniowane znaczenie;

5) redukując wiązanie podwójne pochodnej tetrahydropirydynylowej o wzorze VII /(

N—(C H₂)n—W—(C H₂)m

VII

Ra

188 418 gdzie R₂-R.5,Y, n, m, W i A mają uprzednio zdefiniowane znaczenie;

6) poddając pochodną dihydroindolową o wzorze VIII

gdzie R2-R5, X, A, n, m, W i linia przerywana mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, reakcji z odczynnikiem o wzorze R1-L, gdzie L oznacza grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec, mesylan lub tosylan, a R1 ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, lub z odczynnikiem o wzorze R1'-hal lub R1'-OCOR, w których to wzorach hal oznacza fluorowiec, R1' oznacza acyl;

7) poddając pochodną aniiinową o wzorze IX:

gdzie jeden spośród R2-R5 oznacza NHR14, R14 ma uprzednio zdefiniowane znaczenie, a pozostałe spośród R2-Rs, X, A, n, m, W i linia przerywana mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, reakcji z odczynnikiem o wzorze R13-L, gdzie L oznacza grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec, mesylan lub tosylan, a R13 ma uprzednio zdefiniowane znaczeme, lub z odczynnikiem o wzorze RT-hal lub R^-OCOR, w których to wzorach hal oznacza fluorowiec, R13' oznacza acyl;

8) poddając dihydroindolową pochodną o wzorze X reakcji z czynnikiem alkilującym o wzorze XI'

/r~\

X^ fi—(CH₂)n—W—(CH₂)m—L

XI gdzie R2-R5, X, A, n, m, W i linia przerywana mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, a L oznacza grupę opuszczającą, takąjak chlorowiec, mesylan lub tosylan; lub

9) poddając redukcji amidową grupę karbonylową w związku o wzorze XII:

A—χ/ N—(CH₂)rr-W—(CH₂)s—CO N

XII gdzie R2-R5-, X, A, n, W i linia przerywana mają uprzednio zdefiniowane znaczenie,

188 418 s jest równe m-1 i m zostało zdefieiowseo uprzednio, a następnie wyodrębniając związek o wzorze I w postaci wolnej zasady lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.

Reakcje 6) i 7) prowadzi się dogodnie w niskiej temperaturze (na przykład poniżej temperatury pokojowej), w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak aceton, dichlorometan, tetrahydrofurse lub dimetzksyetae, w przypadku stosowania reaktywnych chlorków kwasów karboksylowych, izocyjanianów lub tizizoyγjaeiaet)w. Formylowane aminy otrzymuje się z odpowiednich amin w wyniku reakcji w kwasie mrówkowym, z estrami kwasu mrówkowego lub w reakcji z mieszanym bezwodnikiem kwasu mrówkowego otrzcmcwseym in situ,. Zasadniczo, temperatura reakcji jest zawarta pomiędzy 0°C, a temperaturą wrzenia prekursorów związków formylowych.

Reakcje alkilowania w metodach 1) i 8) zasadniczo prowadzi się w temperaturze wrzenia w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak aceton, keton motclowo-iż.obutylowy, tetraŁydrzfursn, dioksan, etanol lub 2-przpseol w obecności zasady takiej jak trietclusmiea lub węglan potasu.

Redukcje wiązań podwójnych w metodach 4) i 5) zasadniczo prowadzi się metodą katalitycznej wodzrzlizc niskociśnieniowej (< 3039 hPa (< 3 atm)) w aparacie Parna, lub tez stosując czynnik redukujący taki jak pochodne diboraeowo lub bzrzwzdzrzwo, takie jak wytworzone in situ z NsBH4 w kwasie trifluorzoctuwcm, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak totrahydrofurae, dioksan lub eter

Redukcje w metodach 2) i 9) zasadniczo prowadzi się ctzcująy L1AIH4. A1H3 lub diboran w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydiOfuran, dioksan lub eter dietylzky w temperaturze pokojowej lub lekko podwyższonej.

Chlorzwcowaeio w metodzie 3) zasadniczo prowadzi się stosując chlor, brom lub bezwodnik N-chlorobursztceowy, N-brzmobursżtynzwc lub inną cząsteczkę stanowiącą prekursor chlorowca, dogodnie w obecności katalizatora takiego jak jony żelaza lub kwas mineralnj^;.

Indole: 7-chlzru-1.H-indzl oraz 6,7-diyhluro-1.H-iedol otrzymywano zgodnie z metodyką opisaną przez G. Bartoli i in. w Tetrahodrzn Lett. 1989,30,2129-32. Dwie pochodne pipo^ceylzindzlzwe: 4-(piperazye-1-clo)-1//-mdol i 5-(piporαzce-1-ylz)-1H-ledzl zostały opisane w literaturze, w publikacji patentu WO 95/33743 i uSa 5576319.

Syntezę 3-(piperydye-4-ylo)-1H-indolu i 3-(1,2,3,6-totrshydrzpirydcn-4-ylu)-l·H-indzlu opisano w EP 465.398-A1.

Kluczowe związki pośrednie, takie jak kwas iedseo-1-karboksylowy (V.Asham 1 W^Linne^ J.Chem.Soc. 1954, 4691-4693, Hsesoe i in., Helv.Chim.Acta 1982,33,325-343) i kwas 6-nitroindαeo-1-kαrboksylzky (CKirsch i in., Just. Lub-Ann. Chem. 1976,10,1914) otrzymano zgodnie z dobrze znaną z literatury procedurą. Kwas (iedae-2-ylz)oytowy,

3-(lodse-2-clz)propioezwc, 4-(indsn-2-clz)mscłoky i 2-(indse-2-clo)etαeol zostały opisane w literaturze (Y.Tanaka i m. J.Med.Chom. 1994,37, 2071-2078).

Część eksperymentalna

Temperatury topnienia oznaczano za pomocą aparatu Buchi SMP-20, nie korygując ich. Widma masowe wykonywano w układzie Quattro MS-MS z VG Biotech, Fiszns Iectrumo'ntc Układ MS-MS był połączony z modułowym układem HPLC HP 1050. Objętość 20-50 (al próbki (10 p.g/ml) rozpuszczoną w mieszaninie 1% kwasu octowego w układzie acetonitryl/woda 11 wprowadzano automatycznie do Eloctrospray Source' przy przepływie 30 μl/mie. Widma otrzymywano przy dwu standardowych zestawach parametrów pracy. Jeden zestaw miał na celu uzyskanie danych o ciężarze cząsteczkowym (MH+) (21 eV), drugi - wywołanie wzorców fragmontacji (70 eV). Tło odejmowano. Intensywności wzgędne jonów otrzymano z wzorów frαgmontacji. W przypadku braku wskazania intensywności dla odpowiedniego jonu cząsteczkowego (MH+), jon ten był obecny jedynie w pierwszym zestawie parametrów pracy Widma Ή-NMR wszystkich nowych związków rejestrowano przy 250 MHz na aparacie Brucker AC 250 lub przy 500 MHz na aparacie Bruker DRX 500. Jako rozpuszczalniki stosowano deuterowαey chloroform (99,8% D) lub dlmotylosulfotleeok (99,9% D). Jako wzorzec wewnętrzny stosowano TMS. Wartości przesunięcia chemicznego wyrażono w ppm. Zastosowano następujące skróty dla wielokrotności sygnałów NMR.

188 418 s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, qui = kwintet, h = heptet, dd = podwójny dublet, dt = podwójny tryplet, dq = podwójny kwartet, tt = tryplet trypletów, m = multiplet. Sygnały NMR należące do protonów kwasowych zwykle pomijano. Zawartość wody w związkach krystalicznych określano metodą miareczkowania Karla-Fischera. Standardowe procedury wyodrębniania polegają na ekstrakcji odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym z właściwego roztworu wodnego, suszeniu połączonych ekstraktów organicznych (bezwodny MgSO⁴ lub Na2S0⁴), filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią. W chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy typu Kieselgel 60, 230-400 mesh wg. ASTM.

Przykład 1.

1-Indanylometanol, 1a (związek pośredni)

Roztwór AICI3 w eterze dietylowym (200 ml) wkraplano do zawiesiny LiA1TU (4,7 g) w eterze dietylowym (200 ml). Do roztworu o temperaturze 10-15°C wkroplono roztwór kwasu indano-1-karboksylowego (10 g) (otrzymanego w sposób opisany przez Hansena i in. w Helv.Chim.Acta 1982,33,325-343) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godz. w temperaturze pokojowej. Nadmiar AIH³ rozłożono dodając stężony wodny roztwór NaOH (25 ml) w temperaturze 0°C. Wytrącone sole nieorganiczne odfiltrowano, a rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, uzyskując 6,8 g związku tytułowego la w postaci lepkiego oleju stosowanego bez dalszego oczyszczania.

Następujące 1-indanylometanole otrzymano w podobny sposób:

6-Bromo-1-indanylometanol o wzorze 1b, w postaci lepkiego oleju, poddając redukcji alanem (wodorkiem glinu) odpowiedni ester metylowy kwasu 6-bromoindano-1-karboksylowego.

Przykład 2.

6-Cyjano-1-indanylometanol, 2a (związek pośredni)

Do roztworu 6-bromo-1-indanylometanolu (20 g) w N-metylopirolidonie (NMP) (380 ml) dodano CuCN (79 g). Mieszaninę ogrzewano w temp. 160°C przez 6 godzin Po oziębieniu do 80-90°C mieszaninę wylano do wodnego roztworu (500 ml) NaCN (4 g). Po mieszaniu przez 20 minut, odsączono nadmiar CuCN. Dodano octan etylu (300 ml) i fazę organiczną oddzielono i poddano dalszej obróbce. Pozostały olej rozpuszczono w eterze dietylowym (300 ml) i przemyto nasyconą solanką (2x100 ml). Fazę organiczną oddzielono i obrabiano znanym sposobem, uzyskując 14,6 g surowego związku tytułowego 2a w postaci lepkiego oleju. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heptan 6:4) otrzymano czysty związek 2a (8,7 g), stosowany bez dalszego oczyszczania.

Przykład 3

Metanosulfonian 6-cyjano-1-indanylometanolu, 3a (związek pośredni)

Do roztworu zawierającego 6-cyjano-1-indanylometanol 2a (3 g) i trietyloaminę (2,8 ml) w dichlorometanie (50 ml) wkraplano w temperaturze 0°C roztwór chlorku metanosulfonylowego (1,5 ml) w dichlorometanie (25 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano wodę (200 ml), a następnie oddzielono fazę organiczną, którą poddano dalszej obróbce metodą opisaną powyżej. Pozostały krystaliczny produkt mieszano z eterem dietylowym i odsączono. Wydajność 2,7 g. T.t. 62-63°C.

Następujące metanosulfoniany otrzymano w podobny sposób:

Metanosulfonian 1-indanylometanolu, 3b. Wyodrębniony w postaci lepkiego oleju.

Metanosulfonian 6-bromo-1-indanylometanolu, 3c.

Metanosulfonian 6-nitro-1-indanyIometanolu, 3d.

Metanosulfonian 6-chIoro-1-indanylometanolu, 3e.

Przykład 4.

3-[1-(1-indanylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 4a.

Chlorek kwasu indano-1-karboksylowego (4,5 g), otrzymany sposobem opisanym w Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym WO 9533721-Al, w dichlorometanie (25 ml) wkraplano w temperaturze 0-5°C do mieszaniny 3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1.H-indolu (5 g) (patrz: ogólny sposób wytwarzania w pracy Gauillaume i in. Eur. J.Med.Chem. 1987,22,33-43) i trietyloaminy (3,8 ml) w THF (50 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego wodnego roztworu NH4OH (500 ml) 1 ekstrahowano kilkukrotnie dichlorometanem (4x100 ml). Połączone

188 418 fazy organiczne poddano obróbce sposobem opisanym powyżej. Po chromatografii kolumnowej (eluowano octanem etylu /heptanem 70/30) surowego produktu, uzyskano czysty związek tytułowy 4a w postaci lepkiego oleju (4,7 g), stosowanego bez dalszego oczyszczania.

Następujące amidy otrzymano w podobny sposób:

3-[l-(l-Indanylokarbonylo)piperydyn-4-ylo]-177-indol, 4b, wyodrębniony w postaci oleju.

6-Chloro-3-[l-(7-metoksy-l-indanyIokarbonylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1/7-indol, 4c.

Otrzymano ze związku 23a i 6-chloro-3-[l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-l//-indolu.

3-[ 1 -(6-Metoksy-1 -indanylokarbonylo)-l ,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]- 1/7-indol, 4d.

Otrzymano ze związku 23b i 3-(l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-lH-indolu.

Przykład 5.

3- [ 1 -(1 -Indany lometylo)-1,2,3,6-tetrahy dropiry dyn-4-ylo] - l/f-indol, 5a.

Do roztworu L1AIH4 (1,6 g) w suchym THF (100 ml) utrzymywanego w temperaturze 0°C, wkroplono roztwór 3-[l-(l-indanylokarbonylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-l//-mdolu 4a (4,7 g) w suchym THF (200 ml). Mieszaninę pozostawiono mieszając na noc w temperaturze pokojowej. Nadmiar LIAIH4 rozłożono dodając ostrożnie w THF z dodatkiem 10% wody. Wytrącone sole nieorganiczne odsączono. Odparowano rozpuszczalniki, pozostawiając surowy produkt tytułowy (5,2 g). Po rekrystalizacji z 2-propanolu otrzymano 2,8 g czystego związku 5a. T.t. 168-170°C.

'H-NMR (CDCb): δ 1,85-2,00 (m, 1H); 2,30-2,45 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,60-2,70 (m, 2H); 2,70-3,00 (m, 5H); 3,30 (szeroki t, 2H); 3,45 (qui, 1H); 6,25 (szeroki t, 1H); 7,10-7,25 (m, 6H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,10 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 329 (MH+, 2%), 160(10%), 131(100%), 91(19%).

Następujące indanylometyloaminy otrzymano w podobny sposób:

3-[l-(l-Indanylometylo)piperydyn-4-ylo]-lJT-indol, fu maran, 5b.

Otrzymano ze związku 4b. T.t. 216-218°C. 'H-NMR (DMSO-dć): δ 1,70-2,00 (m, 5H);

2,20-2,35 (m, 1H); 2,40-2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H), 2,80-3,00 (m, 4H); 3,20 (szeroki t, 2H), 3,45 (kwintet, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).

MS M/z (%): 331 (MH+, 15%), 214(18%), 131(100%).

6-Chloro-3-[l-(7-metoksyindan-l-ylo)metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-l/7-indol, 5c.

Otrzymano ze związku 4c. T.t. 177-178°C. 'H-NMR (CDCI3): δ 2,15-2,30 (m, 2H); 2,45 (t, 1H); 2,55 (szeroki s, 2H); 2,65-2,70 (m, 1H); 2,75-2,90 (m, 2H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,003,10 (m, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,60-3,65 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,20 (szeroki s, 1H);

6,70 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05-7,20 (m, 3H); 7,30 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,25 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 393 (MH+) 190(25%), 161(100%).

3-[l-(6-metoksyindan-l-ylo)metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-l//-indol, szczawian, 5d.

Otrzymano ze związku 4d. T.t. 118-120°C. 'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,90-2,00 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 1H); 2,70-2,95 (m, 4H); 3,15 (t, 1H); 3,45 (szeroki s, 2H); 3,50-3,65 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (szeroki s, 2H); 6,20 (szeroki s, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,35 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 359(MH+, 6%) 190(15%), 161(100%), 147(74%).

Przykład 6.

6-Chloro-3-[l-(6-cyjano-l-indanylometylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-l/f-indol, 6a

Mieszaninę metanosulfonianu 6-cyjano-l-indanylometanolu, 3a (1,3 g), 6-chloro-3-(l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-l//-indolu (2,5 g) i węglanu potasu (1,9 g) w NMP (50 ml) ogrzewano w temperaturze 110°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temp, pokojowej, mieszaninę wylano do wody (500 ml) i dodano octan etylu (100 ml). Postępując w sposób opisany powyżej, otrzymano 4,7 g surowego produktu. Po chromatografii kolumnowej (eluowano mieszaniną octan etylu/heptan/etanol/trietyloamina 30/60/10/4) uzyskano czysty związek (1,5 g). Krystaliczny produkt mieszano z eterem dietylowym, a następnie odsączono. T.t. 175-177°C. 'H-NMR (CDC1₃):6 1,85-2,00 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 1H); 2,50-3,00 (m, 8H);

188 418

3,30 (szeroki t, 2H); 3,45 (qui, 1H); 6,15 (szeroki t, 1H); 7,105 (dd, 1H); 7,20-7,50 (m, 4H); 7,70-7,85 (m, 2H); 10,60 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 388(MH+, 4%), 185(40%), 156(100%), 129(53%).

Następujące indanometyloaminy otrzymano w podobny sposób:

6-Chloro-3-[1-(6-cyjano-1-indanylometylo)piperydyn-4-ylo]-1H-indok hemifumaran 6b.

Otrzymano ze związku 3a. T.t. 175-177°C. Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,00 (m, 5H);

2,20-2,30 (m, 3H); 2,40-2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,70-3,15 (m, 4H); 3,45 (qui, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,80 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).

MS M/z (%): 392(17%), 390(MH+, 47%), 239(100%), 156(69%).

6-Chloro-3-[1-(4-acetyloamino-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 6c.

T.t. 189-190°C. 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,65-1,90 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,10-2,30 (m, 1H); 2,40-2,95 (m, 8H); 3,20 (szeroki s, 2H); 3,45 (qui, 1H); 6,15 (szeroki t, 1H); 7,00-7,15 (m, 3H); 7,40-7,50 (m, 3H); 7,85 (d, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,25 (s, 1H).

MS M/z (%): 420(MH+, 16%), 217(65%), 188(100%), 146(57%).

Związek ten otrzymano z metanosulfonianu 4-acetyloamino-l-indanometanolu, który został z kolei otrzymany z 4-amino-1-indanometanolu w sposób następujący:

4-Amino-1-indanometanol.

Mieszaninę kwasów 4-nitroindano-1-karboksylowego i 6-nitroindano-1-karboksylowego otrzymano metodą nitrowania kwasu indano-1-karboksylowego, opisaną przez G.Kirsch i in., Just.Lieb.Ann.Chem. 1976, 10, 1914. Mieszaninę tę poddano redukcji alanem sposobem według przykładu 1. Mieszaninę otrzymanych w ten sposób 4-nitro- i 6-nitroindano-1-metanoli (21,9 g) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (600 ml) i dodano 5% Pd na węglu aktywnym (11 g). Mieszaninę poddawano uwodornieniu w aparacie Parra przy ciśnieniu wodoru poniżej 2026 hPa (2 atm) przez 2 godziny. Odfiltrowano katalizator i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Dodano wodę (500 ml) i octan etylu (200 ml) o temperaturze 0°C. Nastawiono wartość pH > 10 przez dodanie wodnego roztworu NaOH. Fazę organiczną oddzielono i poddano obróbce zgodnie z procedurą opisaną powyżej. Izomery 4-i 6-anilin rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowano octanem etylu/heptanem 60/40). Wydajność 4-amino-1-indanometanolu w postaci lepkiego oleju: 3,6 g.

Metanosulfonian 4-acetyloamino-1 -indanometanolu

Do mieszaniny 4-amino-1-indanometanolu (3,4 g) i trietyloaminy (8,1 ml) w dichlorometanie (150 ml) wkroplono w temperaturze -30°C chlorek acetylu (1,4 ml) w dichlorometanie (20 ml). Całość mieszano przez godzinę, pozwalając wzrosnąć temperaturze do 0°C. Dodano powoli roztwór chlorku metanosulfonylu (1,7 ml) w dichlorometanie (20 ml), utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Na koniec mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Dodano wodę (200 ml) i dichlorometan (50 ml). Oddzielono fazę organiczną i postępując w sposób opisany powyżej, uzyskano tytułowy metanosulfonian w postaci oleju (6,7 g surowego produktu).

6-Chłoro-3-[1-(5-acetyloamino-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, hemifumaran, 6d.

T.t 241-242°C. ^!H-NMR (DMSO-d>): S 1,70-1,90 (1H, m); 2,00 (3H, s); 2,11-2,30 (1H, m); 2,40-2,60 (2H, m); 2,60-2,95 (5H, m); 3,20 (2H, bs); 3,25-3,40 (2H, m); 6,10 (1H, s); 7,05 (1H, d); 7,25 (2H, s); 7,40 (1H, s); 7,45 (1H, d); 7,55 (1H, s); 7,85 (2H, d); 9,80 (1H, bs); 11,25 (1H, bs).

MS M/z (%): 420(MH+, 5%), 188(100%), 146(100%), 217(31%), 147(27%).

Ostatni związek otrzymano z metanosulfonianu 5-acetyloamino-1-indanometanolu, który z kolei otrzymano z kwasu 6-chloro-5-nitroindano-1-karboksylowego (GKirch i in., Lieb Ann. Chem 1976, 10,1914) w sposób podobny jak opisany powyżej dla syntezy metanosulfonianu 4-acetykiammo-1 -indanometanolu.

6-Chloro-3-[1-(6-bromo-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 6e.

Otrzymano ze związku 3c. T.t. 153-155°C. ’H-NMR (CDCI3): δ 1,85-1,95 (m, 1H);

2,30-2,40 (m, 1H); 2,50-2,65 (m, 3H); 2,65-2,90 (m, 5H); 3,25 (szeroki s, 2H); 3,45 (p, 1H);

188 418

6,20 (szeroki s, 1H); 7,00-7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 443(MH+, 7%), 441 (MH+, 7%). 240(50%), 238(49%), 211(59%), 209(62%); 130(100%).

5-Fluoro-3-[1-(6-nitro-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, hemifumaran, 6f.

Otrzymano ze związku 3d. T.t. > 300°C. 'H-NMR (DMSO-d₆)· δ 1,85-1,95 (m, 1H);

2.30- 2,40 (m, 1H); 2,50-2,60 (m, 3H); 2,70-3,05 (m, 5H); 3,25 (szeroki dd, 2H); 3,50 (p, 1H),

6,10 (szeroki s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45-7,50 (m, 2H); 7,55 (d, 1H), 9,05 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 11,25 (s, 1H).

MS M/z (%): 392(MH+, 5%), 205(29%), 176(46%), 130(100%).

5- Fluoro-3-[1-(6-nitro-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1f-indol, 6g.

T.t > 300°C. 'H-NMR (CDC1a): δ 1,75-1,95 (m, 3H); 2,00-2,10 (m, 2H); 2,25 (t, 2H);

2.30- 2,40 (m, 1H); 2,45-2,65 (m, 2H); 2,75 (tt, 1H); 2,85-3,15 (m, 4H); 3,45 (p, 1H), 6,95 (dt, 1H), 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,95 (szeroki s, H); 8,05 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H).

MS M/z (%): 394(MH+, 58%), 259(95%), 176(58%), 130(57%), 98(51%), 84(100%).

3-[1-(6-Chloro-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-5-fluoro-1H-indol, hemifumaran, 6h.

Otrzymano ze związku 3e. T.t. 211-213°C. ’ H-NM.R (DMSO-de): δ 1,75-1,85 (m, 1H);

2,20-2,30 (m, 1H); 2,55-2,65 (m, 3H); 2,75-2,90 (m, 5H); 3,25 (szeroki s, 2H); 3,45 (p, 1H);

6,10 (szeroki s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,20 (d, 1HH 7,25 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,25 (s, 1H).

MS M/z (%): 381(MH+,5%), 167(32%), 165(100%), 130(53%).

3-[1-(6-Chloro-1-indanylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indoI, fumaran, 6i.

T.t. 214-216°^ 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,75-1,85 (m, 3H); 2,00 (d, 2H); 2,25-2,30 (m, 1H); 2,40 (t, 2H); 2,60 (t, 1H); 2,75-2,90 (m, 4H); 3,20 (szeroki t, 2H); 3,45 (p, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,15-7.25 (m, 3H); 7,30-7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 10,90 (s, 1H).

MS M/z (%): 383(MH+, 16%), 248(19%), 167(31%), 165(100%).

Przykład 7.

3-[1-(6-Chloro-1-indanylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol, hemifumaran, 6h.

Roztwór kwasu indano-1-octowego (Anderson A.G i in., J. Org. Chem. 1188, 33 (8),1439-1444) (7,0 g, 39,7 mmola), DMF (3 ml) i SOCh (1,^,5 g, 147 mmola) w CH₂Cl1 (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę odparowano, po czym odparowano ponownie z toluenu, otrzymując odpowiadający chlorek kwasowy. Do roztworu 6-chloro-3-( 1,:2,3,6-tetrahydropiryn-4-^l^o)^D-indolu (publikacja patentu europejskiego EP 465398-A1) (9,2 g, 39,7 mmola) i trietyloaminy (10 ml) w THF (120 ml) wkraplano przez 20 minut roztwór chlorku kwasowego w THF (120 ml). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny i odparowano. Do pozostałości dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano za pomocą CHECE (2x150 ml). Po przemyciu wodą (20 ml) i solanką (20 ml), połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSCE i odparowano. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (EtOAc:heptan = 1:1), otrzymując związek tytułowy 7a (7,8 g, 50%). ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,72 (1H, m); 2,20-2,60 (3H, m); 2,69-2,95 (4H, m), 3,48-3,58 (1H, m); 3,61-3,81 (2H, m); 4,18 (2H, bs); 6,12 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 7,08-7,16 (2H, m); 7,17-7,31 (2H, m); 7,42 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,81 (1H, dd); 11,31 (1H, bs).

Przykład 8.

6- Chloro-3-[1-[2-indan-1-ylo)etylo]-1,2,3,6~tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 8a.

Do zawiesiny LiAffiU (2,3 g, 60,0 mmoli) w THF (150 ml) wkraplano w ciągu 20 minut roztwór 6-chloro-3-[(-[2-mdan-(-ylo)metylokarbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-(H-indolu, 7a (7,8 g, 20,0 mmoli) w THF (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury 10-15°C. Po wkropleniu H2C) (3 ml), wodnego (15%) roztworu NaOH (3 ml) i H20 (12 ml), roztwór odfiltrowano i odparowano prawie do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CH2C12 i po wysuszeniu nad MgSGł odparowano, otrzymując związek tytułowy 8a (5,7 g, 77%): T.t. 181-183°C. *H-NMR

188 418 (DMSO-d6): δ 1,45-1,70 (2H, m); 1,95-2,15 (1H, m); 2,20-2,35 (1H, m); 2,45-2,60 (4H, m); 2,60-2,95 (4H, m); 3,00-3,20 (3H, m); 6,10-6,15 (1H, m); 7,00 (1H, dd); 7,10-7,25 (4H, m);

7.40 ((2h, d); 11,25 (1H, bs).

MS M/z (%): 377(MH+, 38%), 131(100%).

Analogicznie do przykładów 7 i 8 otrzymano następujące związki:

5-Fluoro-3-[1-[2-(indan-1-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1//-indol, 8b.

T.t. 172-176°C. ¹ H-NMR (CDCl·,): δ 1,70-1,80 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 1H); 2,30-2,40 (m, 1H); 2,60-2,70 (m, 4H); 2,75-2,85 (m, 2H); 2,85-2,90 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 3H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 361(MH+, 67%), 174(74%), 131(100%).

W wyniku uwodornienia związku 8b w aparacie Parra przy yiśnioniu 3 atm w kwasie octowym, stosując jako katalizator PtO2, otrzymano szczawian 5-fluoro-3-[1-[2-(indae-1-Clz)etclz]-piporydcn-4-clo]-1H-indolu, 8c. T.t. 107-115°C. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,85 (m, 2H); 1,90-2,00 (m, 2H); 2,10 (szeroki d, 2H); 2,20-2,30 (m, 2H); 2,75-2,85 (m, 1H); 2,85-2,95 (m, 1H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,55 (szeroki s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,15-7,20 (m, 2H);

7,20-7,25 (m, 212); Ί,25 (d, 1H);7,30-0,40 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 11,00 (s, 1J^).

MS M/z (%): 363(MHm, 9+»,, 11,(10%1, 98(100%05- Fluoro-3-[1-[4-(indan-1-ylo)butan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 8d.

T.t. 172-176°C. *H-NMR (CDCl·,): δ 1,40-1,70 (m, 6H); 1,85-1,95 (m, 1H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,50 (t, 2H); 2,60 (szeroki s, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,80-2,90 (m, 1H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3.05-3,15 (m, 1H); 3,25 (szeroki s, 2H); 6,10 (szeroki s, 1h); 6,95 (t, 1H); 7,10-7,30 (m, 6H); 7,50 (d, 1H); 8,10 (s, 1H).

MS M/z (%): 389(MH+, 9%), 202(100%), 171(44%), 129(73%).

W wyniku uwzdαmiseid związku 8d w aparacie Parra w kwasie octowym, stosując jako katalizator PtO2, otrzymano 5-Fluzro-3-[1-[4-(indan-1-ylo)butae-1-ylu]-piperydcn-4-ylo-1H-indol, 8e.

T.t. 83-36%° ΗΛΆ1Κ (CDCC): δ 1 0m, 9H); ),95240 ,ιο, 4H); 2,20-2,30 (m,

1H); 2,35-2,45 (m, 2H); 2,70-2,90 (m, 3H); 3,05-3,15 (m, 3H); 6,90 (t, 1H) ; 6,95 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H); 8,15 (s, 1H).

MS M/z (%)· 391 (MH+, 61%), 256(78%), 98(100%).

6- Chloro-3-[1-[4-(indan-1-ylo)butan-1-ylo]-piperydyn-4-ylo]-1H-indol, szczawian, 8f.

T.t. 206-208°C. 'H-NMR (DMSO-do): 8 1,40-1,90 (m, 3H); 1,60-1,65 (m, 1H), 1,651,70 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 4H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,70-2,80 (m, 1H); 2,80-2,90 (m, 1H); 2,95-3,10 (m, 6H); 3,55 (szeroki d, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,10-7,30 (m, 5H);

7.40 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS M/z (%): 407(MH+, 69%), 256(100%), 117(39%), 98(51%).

6-Chloro-3-[1-[3-(indan-1-ylo)propan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 8g.

T.t. 19--200°D. 1 H-NMR (CDCh): δ 1,40-1,55 (1H, m); 1,60-1,80 (3H, m); 1,75-1,95 (1H, m); 2,20-2,40 (1H, m); 2,45-2,60 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,80-3,00 (2H, m); 3,10-3,15 (1H, m); 3,20-3,25 (2H, m); 6,15 (1H, s); 7,05-7,30 (6H, m); 7,30 (1H, d); 7,80 (1H, d); 8,25 (1H, bs).

MS M/z (%). 391(MH+, 5%), 157(100%), 129(76%), 188(56%).

6-Chloro-3-[1-[4-(indan-1-yIo)butan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-1H-indol, szczawian, 8h.

T.t. 191-192°C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,40-1,50 (3H, m); 1,60-1,65 (1H, m); 1,70-1,80 (2H, m); 1,80-1,90 (1H, m); 2,30-2,25 (1H, m); 2,25-2,30 (3H, m); 2,30-2,90 (1H, m), 3.05-3,20 33H, m); 335 22H , ljs); 3,80 22H , lss); 6401193, s) ; 740 22H , m); *72^0 (2H , m,, 7,4, (1H, s), 7,55 (1H, s); 7,80 (1H, d).

MS M/z (%): 405(MH+, 6%), 202(100%), 129(54%), 171(36%).

Synteza kwasu 3-(ledan-1-clo)przpseowogo i kwasu 4-(mdae-1-clo)butαeowogo została opisana przez A.Mukhopadhcaya 1 in., J.Indian Chom.Soc. 1985,62(9), 690-2.

188 418

Przykład 9.

Kwas indano-2-karboksylowy, 9a -zwlprek pośredni)

Roztwór kwasu mdabO-2,2-dlkarbokszlrwzgo -17 g, Baezer i PerkinBer. 1884,17,122) w N-metylopirolidoniz -200 ml) ogrzewano do 150°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temp. 20°C roztwór wylano do wody -300 ml) i dodano stężony kwas solny do uzyskania pH = 1. Poddając obróbce w znany sposób, otrzymano produkt tytułowy -4,7 g). T.t. 132-133°C -z eteru).

Przykład 10

6- Chloro-3- [1 - [1 -(indan-2-ylo)karbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropiryd-4-ylo]-1//-indol, 1 0a.

Do roztworu związku 9a -2,1 g) w dichlorometanie -200 ml) dodano chlorek Slrnylr -1,4 ml) i DMF -2 ml) Po ogrzewaniu w SzmperaSutze wrzenia przez 2,5 godzmy, mieszaninę zasęzrnr pod próżnią i rozpuszczono w DMF -50 ml). Roztwór powoli wkroplono do chłodzrbegr lodem roztworu 6-chloro-3-(1,2,3,6-Setrahydroa-tzdzb-4-zlo)-l·H-lbdolu -publikacja patentu europejskiego EP 465398-A1) -3,0 g) w DMF -200 ml) i tnztzlramimz -9 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej na 16 godzin, po czym wylano ją do nasyconego roztworu chlorku sodu -500 ml). Poddając obróbce w znany sposób octanem etyki, otrzymano produkt tytułowy -4,7 g) o czystości wystarczającej do dalszych syntez.

Następujące zwipekl otrzymano w podobny sposób:

3- [1 - [(Indan-2-ylo)karbonylo]-1 ,2,3,6-tetrahydropiryd-4-yIo]-1H-indol, 10b.

Ο^ζι-^ ze związku 9a i 3-(1,2,3,6-tzttahydropltzdzb-4-zlo)-1.H-mdolu.

7- Chloro-3-[1-[(indan-2-ylo)karbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1Hindol, 10c.

Otrzymano ze związku 9a i 7-chloro-3-(1,2,3,6-tetrahzdroalrydyn-4-zlo)-1H-mdolu.

6,7-Dichloro-3-[1-[(indan-2-ylo)karbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 10d.

Otrzymano ze związku 9a i 6,7-dIchloro-3-- 1,2,3,6-tettahzdropπzdzb-4-zlrC-1H-mdrlu.

3-[1- [(Indan-2-ylo)karbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5,6-metyIenodioksy-Uy-indol, 10e.

Otrzymano ze związku 9a i 5,6-metylenrdioksz-3-(1,2,3,6-tettahzdropirzdyn-4-ylr)-1H-ibdrlr.

5- [4-[(Indan-2-ylo)karbonylo]piperazyn-1-ylo] -1H-indol, 10f.

ze związku 9a i 5--plpetazznyloC-1H--ndolu.

6- Chloro-3-[1- [2-(indan-2-ylo)metylokarbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-y]o]-1H-indol, 10g.

Otrzymano z kwasu 2--mdan-2-zlo)octrwzgr i 6-chlrto-3-(1,2,3,6-tetrahydtoairydyb-4-ylr)-1H-mdolu.

6-Chloro-3-[1-[3-(indan-2-y]o)etylokarbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 10h.

Otrzymano z kwasu 3--indan-2-ylo)propirnowegr i 6-chłoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydzn-4-zlo)-1H-mdolu.

6-Chloro-3-[1-[4-(indan-2-ylo)propylokarbonylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 10i.

Otrzymano z kwasu 4--indan-2-ylo)maałowego i 6-chlrro-3-(1,2,3,6-tztrahydropirzdzn-4-ylo)-l·H-mdolr.

Przykład 11.

6-Ch]oro-3-[1-(indan-2-y]o)metylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-1H-indo], szczawian, 11 a.

Roztwór związku 10a -3,2 g) w THF -100 ml) dodano do oziębionej do 5°C zawiesiny L1AIH4 -0,9 g) w THF -150 ml). Mieszanibj mieszano w tempztatrtee pokojowej przez 4 godziny. Mizazaninj oziębirbo lodem, a następnie wkroplono wodę -1,5 ml), 15% NaOH -1 ml) i wodę -3,5 ml) odfiltrowano i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 1 arddabo obróbce w znany sposób, otrzymując żółte kryształy -3,2 g), które rekryatallzrwanr z acetonu, uzyskując wydajność 1,1 g, t.t. 161-163°C. Tytułowy szczawian krystalizowano z acetonu. Wydajność 0,45 g, t.t. 203-205°C.

188 418 ‘H-NMR (DMSO-06): δ 2,65-2,80 (m, 5H); 2,80-2,95 (m, 1H); 2,95-3,30 (m, 5H); 3,65 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85(d, 1H); 11,45(s, 1H).

MS M/z (%): 363(MH+, 100%), 245(17%), 230(20%).

Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

3- [ 1 -(Indan-2-ylo)metyIo-1 ,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo-1H-indol, 11 b.

Otrzymano ze związku 10b T t. 156-157°^ 'H-NMR (DMSO-dc) δ 2,40 (O, 2H);

2.45- 2,85 (m, H); ^Ο^ΙΟ (m, 2H); 3J5 dd, 2H) ; 6,15 (s, 1H) ; 6,95-7,25 (m, HH) , (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS M/z (%): 329(MH+, 84%), 160(87%), 131(100%).

7-Chloro-3-[1-(indan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, szczawian, 11c.

Otrzymano ze związku 10c. T.t. 135-136°C. 1H-MR (DMSO-06): δ 2,70p3,05 (m, 5H); 3,05-3,20 2H); 330 Od, 2H) ; 3,40 (t, 2H) ; 3,90 & 2H); 6,20 ¢, 1H); 7,057730 (γπ, 6H);

7.60 (d, 1H); 7,85 (O, 1H); 11,75 (s, 1H).

MS M/z (%): 365,363(MH+, 46%,81%), 160(100%), 131(53%), 98(81%).

6,7-Dichloro-3-[1-(indan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-mdol, lid.

Otrzymano ze związku 1θ0. T.t. 15μ52°0 'H-NMR (CDCh): δ 2,4532,61 (m, 4H), 2,65-2,90 (m, 5H); 3,00-3,20 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 2H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,05--,30 (m, 6H); 7,70 (O, 1H); 8,35 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 399,397(MH+, 33%, 53%), 160(100%), 131(24%).

3-[1-(Indan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5,6-metylenodioksy-1H-indol, 11e.

Otrzymano ze związku 10e. T.t. 192-193°^ 'H-NMR (DMSO-06): δ 2,40 (d, 2H),

2.45- 2,55 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 5H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,15 (s, 2H); 5,95 (s, 2H), 6,00 (s, 1H); 6,90 (s, 1H), 7,05-7l15 (m, 2H); 7,15-7,20 (m, 3H); 7,25 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).

MS M/z (%): 373(MH+, 100%), 160(100%), 131(73%), 114(80%).

5- [4-(Indan-2-ylo)metylopiperazyn-1-ylo]-1H-indol, dwuchlorowodorek, 11f.

Otrzymano ze związku 10f. T.t. 263-265°C. 1H-NMR (DMSO-06): δ 2,80-2,90 (m, 2H);

2,90-3,05 (m, 1H); 3,05-3,25 (m, 2H); 3,40 (O, 2H); 3,4533l95 (m, 8H); 6,45 (s, 1H); 7.01-7,25 (m, 5H); 73577,65 {m, 3H); 1135 , 1H).

MS M/z (%): 332(MH+, 31%), 159(100%), 131(72%).

6- Chloro-3-[1-[2-(mdan-2-ylo)etylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1Z7-indol, 11g.

Otrzymano ze związku 10g.

T.t. 217-218°C. '-H-NMR (DMSO-Os): δ 1,70 (q, 2H); 2,35-2,70 (m, 9H); 2,90-3,20 (m, 4H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95-7,25 (m, 5H);

7,40 (O, 2H); 7,80 (O, 1H); 11,25 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 379,377(MH+, 7%, 16%), 174(93%), 143(100%).

6-ChIoro-3-[1-[3-(indan-2-ylo)propan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 11h.

Otrzymano ze związku 10h. T.t. 176-177°C. 1H-NMR (DMSO-06): δ 1,,40-1,70 (m, 4H);

2,30-2,70 (m, 9H); 2,90-3,15 (m, 4H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95-7,25 (m, 5H); 7,40 (O, 2H);

7.80 (O, 1H); 11,25 (szeroki s, 1H). MS M/z (%): 391(MH+, 6%), 188(100%), 129(47%).

6-Chloro-3-[1-[4-(indan-2-ylo)butan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 11i.

Otrzymano ze związku 10i. T.t. 211-214°C. 'H-NMR (DMSO-06): δ 1,30-1,65 (m, 6H),

2,21i2,70 (m, 9H); 2,90-3,15 (m, 4H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95-7,25 (m, 5H); 7,40 (d, 2H),

7.80 (O, 1H); 11,25 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 407, 405(MH+, 4%, 10%), 202(100%), 129(93%). Następujące związki otrzymano stosując związek 40a jako związek wyjściowy według procedur opisanych w przykładach 10 i 11:

6-Chloro-3-[1-[4-(2-propylo)oksyindan-2-ylo)metylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol, szczawian, 11j.

T.t. 119-126°C. ^lH-NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, d); 1,27 (3H, d); 1,95-2,20 (4H, m);

2.60 (1H, dO); 2,74 (1H, dd); 2,91 (1H, qui); 3,00-3,20 (5H, m); 3,20-3,30 (2H, m); 3,10-3l70

188 418 (2H, m); 4,57 (1H, h); 6,77 (2H, t); 7,00 (1H, dd); 7,09 (1H, t); 7,20 (1H, s); 7.41 (1H, s); 7,66 (1H, d).

MS M/z (%): 423(MH+, 59%), 249(21%), 147(20%), 98(100%).

5- Fluoro-3-[1-[(4-(2-propylo)oksyindan-2-yIo)metylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol, szczawian, 11k.

T.t. 181-189°C. ^bH-NMR (DMSO-d₆): δ 1,26 (3H, d); 2,61 (1H, dd); 2,74 (1H, dd);

2.70- 2,80 22H, m) ; 2,22 (1H, h) ; 3,00-3,00 22H, m); 34 5-3,00 22H, m) ; 3,30-3,45 22H, m),

3.70- 3,90 22H, rn), 4,57 11H, h); <5,10 11H, )) ; 6,76 11H, d) 6,79 OH, d); 6,99 11H, d)); 7Λ2 (1H, dd), 7,50-7,65 (2H, m).

MS M/z (%)· 405(MH+, 7%), 231(4%), 147(5%), 98%(9%), 44(100%).

Następujące związki otrzymano stosując związek 40b jako związek wyjściowy według procedur opisanych w przykładach 10 i 11:

6- Chloro-3-[1-[(5,6-dimetoksyindan-2-ylo)metylo]piperyd-4-ylo]-1H-indol, 111.

T.t. 68-79°C. ‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,68 (2H, dq); 1,91 (2H, ddd); 2,06 (2H, dt); 2,31 (2H, d); 2,58 (2H, dd); 2,65-2,77 (2H, m); 2,91 (1H, dd); 3,70 (6H, s); 6,80 (2H, s); 6,96 (1H, dd); 7,15 (1H, d); 7,36 (1H, d); 7,54 (1H, d); 10,91 (1H, s).

MS M/z (%): 425(MH+, 7%), 249(11%), 191(16%), 98(100%).

Przykład 12.

Kwas 4-metylo-(-indanono-3okarboksylowy, 12a (związek pośredni).

Do mieszaniny aldehydu o-toluilowego (500 g), cyjanooctanu etylu (445 g) i etanolu (500 ml) dodano piperydynę (16 ml). Po destylacji azeotropowej (200 ml) dodano dodatkową ilość etanolu (200 ml) i mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Roztwór schłodzono do temp. 40°C i dodawano przez 20 minut roztwór NaCN (225 g) w wodzie (300 ml) Mieszaninę mieszano przez godzinę, po czym pozostawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Powoli dodawano stężony HCl (5 1), po czym oddestylowywano wodę/etanol, do osiągnięcia temperatury 100°C. Następnie mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia, a potem jeszcze przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przefiltrowano, a kryształy przemyto wodą. Kryształy rozpuszczono w 4 M NaOH (3 1) i odfiltrowano. Nastawiono pH 1 dodając stężony kwas chlorowodorowy, po czym kryształy odfiltrowano i wysuszono, uzyskując 610 g produktu, który rozpuszczono w chlorku tionylu (2 1). Dodano DMF (10 ml), po czym roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny i odparowano pod próżnią.

Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (1,2 1) i dodano w ciągu 1 godziny do oziębionej do temperatury 0-5°C mieszaniny AICI3 (600 g) w CH2CI2 (4 1). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym wylano do mieszaniny wody z lodem (5 1) i stężonego kwasu chlorowodorowego (500 ml). Poddając obróbce w znany sposób otrzymano surowy produkt tytułowy (605 g), który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując układem CIlCk-eter-kwas octowy (50:50:2), uzyskując 236 g związku tytułowego.

Przykład 13.

Kwas 7-metyłoindano-(-karboksylowy, 13a (związek pośredni)

Do roztworu związku 12a (100 g) w kwasie trifluorooctowym dodano trietylosilan (141 g). Mieszaninę mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano rozcieńczonym roztworem NaOH. Fazę wodną przemyto octanem etylu, a następnie zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Po obróbce w znany sposób octanem etylu, otrzymano 80,4 g surowego produktu. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etyluheptan-kwas octowy, uzyskano związek tytułowy (76,6 g).

Przykład 14

Kwas 3,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[e]indolo-8-karboksylowy, 14a (związek pośredni).

Roztwór związku 13a (61,2 g) w CH2CI2 (100 ml) dodawano w ciągu 20 minut podczas mieszania przy temperaturze -50°C do mieszaniny stężonego kwasu azotowego (150 ml) i CH2O2 (40 ml) Po mieszaniu przez 30 minut w temp. -52°C, mieszaninę wylano do nasyconego roztworu NaCl z lodem. Po obróbce znany sposób octanem etylu, otrzymano 58,2 g

188 418 surowego produktu, który oczyszczano na zelu krzemionkowym eluując heptanem/octanem etylu (2:1), uzyskując 45,6 g produktu zawierającego 32% związku 5-mtrowego oraz inne pochodne nitrowe. Produkt rozpuszczono w DMF (200 ml) i ogrzewano do 88°C. Dodano tris(dimetyloamino)metan (34,5 g) i podniesiono temperaturę do 123°C, po czym mieszano 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do 27°C i dodawano w czasie 8 minut roztwór semikarbazydu · HCl (19 g) w wodzie (200 ml). Mieszaninę mieszano przez 70 minut w temperaturze pokojowej. Dodano etanol (500 ml) oraz porcjami sproszkowane żelazo (30 g) i kwas octowy (120 ml) przy temperaturze 50°C. Po ogrzewaniu przez 45 minut w temperaturze wrzenia, mieszaninę przefiltrowano i zatężono pod próżnią do 500 ml. Dodano wodę i mieszaninę poddano obróbce octanem etylu. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu, otrzymując 5,7 g tytułowego związku. T.t. 166-167°C.

Przykład 15.

8-[4-(6-Chloro-1H-indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylokarbonylo]-3,6,7,8-tetracyklopenta[e]indol, 15a.

Roztwór związku 14a (1,4 g), 6-chloro-3-( 1,2,3,6-tetra-hydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu (1,6 g), dicykloheksylokarbodiimidu (1,9 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,1 g) w THF (100 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odfiltrowano i odparowano pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heptanem (3:2), uzyskując 1,1 g związku tytułowego w postaci amorficznego proszku.

Przykład 16.

8-[4-(6-Chloro-1H-indol-3-ilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylometylo]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopenta[e]indol, szczawian, 16a.

Produkt tytułowy otrzymano ze związku 15a (1,05 g) sposobem opisanym w przykładzie 3. Wydajność 0,59 g, t.t. 155-157°C.

'H-NMR (DMSO-d^): δ 2,10-2,40 (m, 2H); 2,75-2,95 (m, 3H); 2,95-3,25 (m, 2H); 3,35-3,65 (m, 3H); 3,85-4,10 (m, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H);

7,25 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,55 (s, 1H).

MS M/z (%)· 402(MH+, 6%), 170(96%), 156(100%).

Przykład 17.

Chlorek kwasu 4-nitroindano-2-karboksylowego, 17a (związek pośredni)

Mieszaninę 3-nitro-o-ksylenu (100 g), imidu kwasu N-bromobursztynowego i nadtlenku dibenzoilu (2 g) ogrzewano do wrzenia przez 14 godzin. Mieszaninę odfiltrowano i odparowano pod próżnią uzyskując olej (202 g), który oczyszczano na żelu krzemionkowym eluując heptanem/eterem (10:1), uzyskując 86,4 g pochodnej bromowej, którą rozpuszczono w N-metylopirolidonie (850 ml) i dodano do mieszaniny malonianu dietylowego (38 g) i 30% metanolami sodu w metanolu (105 ml) w NMP (1 1) w temperaturze 53-60°C. Po mieszaniu przez 30 minut w temp. 60°C, mieszaninę schłodzono, wylano do zimnej wody i poddano obróbce stosując mieszaninę eteru i octanu etylu. Pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym, eluując toluenem/octanem etylu (6:1). Produkt (25,1 g) rozpuszczono w etanolu (250 ml) i THF (50 ml). Dodano KOH (27 g) w wodzie (150 ml), po czym mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią do objętości 100 ml i przefiltrowano przez węgiel aktywny. Przesącz zakwaszono za pomocą stężonego kwasu chlorowodorowego i poddano obróbce, stosując mieszaninę eteru i octanu etylu. Pozostałość (16,46 g) rozpuszczono w NMP (150 ml) i ogrzewano do 145°C przez 10 minut. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i wylano do nasyconego roztworu NaCl. Po obróbce w znany sposób z uzyciem eteru/octanu etylu otrzymano 10,7 g ciała stałego, z którego 6,0 g rozpuszczono w CH2CI2 (100 ml) i DMF (1 ml). Dodano chlorek tionylu (8,4 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano półkrystaliczny związek tytułowy (8,4 g).

Chlorek kwasu 5-nitroindano-2-karboksylowego, 17b.

Roztwór kwasu indano-2-karboksylowego 9a (18,8 g) w eterze (250 ml) dodano do stężonego kwasu siarkowego (300 ml) (temp. 3-13°C). Do tej mieszaniny dodano roztwór stężonego kwasu azotowego (4,4 ml) i stężony kwas siarkowy (100 ml) (temp. -1°C). Całość mieszano

188 418 w temperaturze 2-8°C przez 1 godzinę, wylano na lód i fazę wodną ekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z eteru, uzyskując kwas 5-nitroindano-2-karboksylowy (6,0 g). Ciało stałe rozpuszczono w CH2C12 (100 ml) i DMF (1 ml). Dodano chlorek tionylu (8,4 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano związek tytułowy (8,6 g).

Przykład 18.

6-Chloro-3-[1-(4-acetyloaminomdan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indoI, szczawian, 18a.

Do roztworu 6-chłoro-3-((,2,3,6-tzteahydropieydyn-4-ylr)-10-indolu (6,4 g) w DMF (250 ml) i trietyloaminy (14 g) w temperaturze 3-5°C dodawano w ciągu 25 minut roztwór związku 17a w DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano następnie przez 45 minut w temperaturze pokojowej i wylano do wody. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 9,11 g ciała stałego, które zawieszono we wrzącym 90% etanolu (450 ml). Porcjami dodawano w ciągu 15 minut sproszkowane zelazo (9 g) i stężony kwas chlorowodorowy (1,8 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w temp. wrzenia przez kolejną godzinę. Mieszaninę zatęzono pod próżnią, po czym dodano lód i stężony wodorotlenek amonu. Po obróbce w znany sposób z uzyciem octanu etylu otrzymano 4,67 g produktu, który potraktowano LiAlHo analogicznie jak opisano w przykładzie 11, uzyskując 3,2 g ciała stałego, z którego 2 g rozpuszczono w THF (50 ml) i trietyloaminie (3,5 ml). Do chłodzonego lodem roztworu dodano roztwór chlorku acetylu (0,43 g) w THF (15 ml) w temperaturze 1-4^. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej, mieszaninę odsączono i odparowano pod próżnią, zaś pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/etanol/trietyloamina (1CC:0.0), otrzymując 1,51 g produktu, z którego krystalizowano z 2-propanolu produkt tytułowy w postaci soli szczawianowej.

Wydajność 1,29 g, t.t. 143-144°C. ¹ H-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s, 3H); 2,55-3,00 (m, 5H); 3,00-3,15 (m, 4H); 3,25 (szeroki s, 2H); 3,70 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 9,40 (s, 1H); 11,45 (s, 1H)

MS M/z (%): 420(MH+, 11%), 217(87%), 174(100%).

Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

6-Chloro-3-[1-(4-acetyloaminoindan-2-ylo)metylopiperydyn-4-ylo]1H-indol, szczawian, 18b.

Otrzymano z 6-chłoro-3-(piperydyn-4-yło)-(H-indolu i związku 17a. T.t 153-155^. 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,00-2,10 (m, Hf); 2,55-3,15 (m, 10H); 3,00 (szeroki d, HH); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,3557,0C (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).

MS M/z (%). 422(MH+, 100%), 249(2%), 98(16%).

Odpowiednie kwasy ω-(6-acztyloammo-1-indanylr)5al0anmwz przekształcano w odpowiednie chlorki kwasowe metodą opisaną w przykładzie 17 i poddawano reakcji z 65chloro---((,2,-,6-tetrahydropirydyn-4-ylm)-(0-mdrlem w sposób opisany w przykładzie 18, uzyskując następujące związki:

6-Chloro-3-[1-[2-(6-acetyloaminoindan-1-ylo)etyIo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1/7-indol, szczawian, 18c.

T.t. 10--155^oC. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,90 (2H, m); 2,00 (3H, s); 2,10-2,35 (2H, m); 2,65-2,90 (4H , m) ; 3,0533330 3^^, m) ; β^Ο^^Ο 22H, m) ; 3,90 22H, bs;; 1,10 (1H, ss) 7,05-7,15 (2H, m)) 1,2‘i (2H,d)) 7,45 (1H, ss) 7,,^60 (2H, m); Ί,8 (1H, d)) 9,90 (1H, bs), 11,50 (1H, bs).

MS M/z (%): 0-4(MH+, 3%), 188(100%), 231(^/0), 170(12%S.

6-Chloro-3-[1-[3-(6-aaetyloaminoindan-1-ylo)propan-1-ylo]-1,2,3,6tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indan, szczawian, 18d.

T.t. 110-115°C. Ή-NMR (DMSO-d₆6: δ 1,35-1,50 (1H, m); 1,60-1,70 (1H, m); 1,80 (3H, bss) 2,00 (3H, 2,20-2,39 (1H, m)) 2,65-2,90 (4H, m)) 3,05-3,20 (3H, m), 3,90 (2H, bs); 3,80 (2H, bs); 6,10 (1H, s); 7,05-7,10 (2H, m); 7,25 (2H, d); 7,45 (1H, s); 7,55 (1H, d);

7,80 (Hf, dd) 9,88 ( 1H, bbs) 01,50 ( (H, bb)

188 418

MS M/z (%): 448(MH+, 5%), 245(100%), 214(35%), 246(16%).

6-Chloro-3-[1-[4-(6-acetyloaminoindan-1-ylo)butan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1/7-indol, szczawian, 18e.

T.t. 125-128°C. 'H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25-1,50 (3H, m); 1,50-1,90 (4H, m), 2,00 (3H, s); 2,10-2,30 (1H, m); 2,60-2,90 (4H, m); 2,90-3,15 (3H, m); 3,40 (2H, bs); 3,80 (2H, bs); 6,10 (1H, s); 7,00-7,10 (2H, m); 7,25 (1H, d); 7,45 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,80 (1H, d); 9,85 (1H, bs); 11,50 (1H, bs).

MS M/z (%): 462(MH+, 4%), 259(100%), 186(43%), 228(17%).

Kwasy 2-(6-acetyloaminoindan-1 -ylo)octowy, 3-(6-acetyloaminoindan-1 -ylo)propanowy i 4-(6-aeetyloammoindan-1-ylo)~butanowy zsyntetyzowano z kwasu 6-nitroindano-1 -karboksylowego klasyczną metodą wydłużania łańcucha, stosując KCN lub malonian dietylu. Metodyka reakcji została opisana dla serii analogów indanu przez R.Grubera i in., Tetrahedron 1974,30,3605-10. Do redukcji pośrednich kwasów karboksylowych stosowano alan.

3-[1-(5-Acetyloaminoindan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol, szczawian, 18f.

Otrzymano ze związku 17b. T.t. 201-203°C. 'H-NMR (DMSO-d^): δ 2,00 (s, 3H); 2,55-3,20 (m, 11H); 3,55 (szeroki s, 2H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,00-7,15 (m, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (szeroki s, 2H); 7,85 (d, 1H); 9,80 (s, 1H); 11,40 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 420(MH+, 5%), 217(12%), 174(100%).

3-[1-(5-Acetyloaminoindan-2-ylo)metylopiperydyn-4-yIo]-6-chloro-1H-indol, hemifumaran, 18g.

Otrzymano ze związku 17b. T.t. 151-152°C. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-2,05 (m, 7H), 2,30 (t, 2H); 2,45-2,90 (m, 6H); 2,90-3,20 (m, 4H); 6,55 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 9,80 (s, 1H); 10,95 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 424,422(MH+, 19%, 54%), 249(13%), 98(100%).

Przykład 19.

1-Aeetylo-2,3-dihydro-3-[2-(metanosulfonylo)etylo]-1H-indol, 19a (związek pośredni).

Do roztworu kwasu indolo-3-octowego (100 g) w metanolu (11) dodano eter nasycony HCl (200 ml), po czym roztwór pozostawiono na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w THF (1,2 1) i dodawano powoli, chłodząc, do mieszanej zawiesiny LiAlH4 (28,6 g) w THF (1 1). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem, po czym dodano kolejno wodę (57 ml), 15% NaOH (29 ml) i wodę (143 ml). Mieszaninę odfiltrowano i odparowano pod próżnią, a pozostałość (84,9 g) rozpuszczono w dioksanie (1,5 1). Dodano kompleks boranu z trimetyloaminą (200 g), a następnie przez godzinę dodawano stężony kwas chlorowodorowy (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 30 minut do 40°C, a następnie w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Następnie dodano 6 M kwas chlorowodorowy (460 ml) i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Roztwór zatężono pod próżnią i pozostałość wylano na lód. Roztwór przemyto eterem i zalkalizowano za pomocą stężonego NaOH i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (680 ml) i trietyloaminie (68 ml). W temperaturze 5°C dodawano przez 1 godzinę chlorek acetylu (36 ml). Po mieszaniu przez kolejną godzinę w temperaturze pokojowej, mieszaninę przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym 1 roztworem NaHCCR Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w metanolu (500 ml) i dodano 30% metanolan sodu (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod próżnią 1 rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżnią. Pozostałość (75,4 g) rozpuszczono w CH2O2 (1 1) i metyloaminie (100 ml). Cały czas chłodząc, dodano w temperaturze 10°C roztwór chlorku metanosulfonowego (27 ml) w CH2CI2 (175 ml). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze 0°C 1 przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, mieszaninę odparowano pod próżnią i oczyszczano na zelu krzemionkowym, eluując octanem etylu, uzyskując produkt tytułowy w postaci oleju (74 g).

188 418

Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

l-Formylo-2,3-dihydro-3-[2-(metanosulfonylo)etylo]-1H-indol, 19b.

Fzrmclzwaeie przeprowadzono za pomocą mieszaniny kwasu mrówkowego i bezwodnika kwasu octowego. Otrzymano związek w postaci oleju.

1-Acetylo-5-bromo-2,3-dihydro-3-[2-(metanosulfonylo)etylo]-1H-indol, 19c.

Bromowanie przeprowadzono działając bromem w mioszdeieio kwasu octowego i dichlorometanu na związek 19a. Otrzymano związek w postaci oleju.

1-tert-Butoksykarbonylo-2,3-dihydro-3-[2-(metanosulfonylo)etylo]-1H-indol, 19d.

Grupę tert-butylokarbonylową wprowadzono stosując ^węglan di-tert-butylu. Otrzymano związek w postaci oleju.

1-tert-ButoksykarbonyIo-2,3-dihydro-3-|4-(metanosulfonylo)butan-1-ylo]-1H-indol, 19e.

Otrzymano z kwasu 4-(1H-indol-3-ilz)mssłowogo.

1-Acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(2-bromoetylo)-1H-indol, 19f.

9-Fluzrziedol (15,0 g, 135,2 mmoli) rozpuszczono w suchym Et2O (450 ml) i oziębiono do temp. 0°C, po czym dodawano przez 15 minut roztwór chlorku oksalilu w suchym Et2O (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temp. 0°C i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu kryształów i przemyciu Et2O, otrzymano 19,5 g ciała stałego, które rozpuszczono w EtOH (140 ml) i oziębiono do 0°C, po czym wkroplono triotyloamieę (9,6 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i mieszano w temp pokojowej przez 24 godziny. Kryształy odsączono i przemyto H2O i Et2O, otrzymując 18,0 g ciała stałego, które, po wysucżeeiu w sucżaryo próZeiowoj, rozpuszczono w suchym THF (150 ml) i powoli wkroplono do chłodzonej (5-15°C) zawiesiny LiAlH4 (16,1 g) w suchym THF (350 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny i ochłodzono do temperatury 10°C. Po wkropleniu H?O (16 ml), wodnego 15% roztworu NaOH i H2O (80 ml), roztwór przesączono i odparowano niemal do sucha. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2-(9-fluorzmdzl-3-ilo)etsezl (15,2 g) w postaci oleju, który potraktowano jak opisano w przykładzie 19, rozpoczynając od redukcji trimetclzαmieoborsnem, a następnie αcclując, uzyskując mesy^ związku tytułzwegz, który ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny w acetonie (200 ml) z LiBr (8,0 g). Mieszaninę schłodzono, odfiltrowano, odparowano i oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej stosując EtOAc/heptan (1:2) jako eluent, uzyskując związek tytułowy (9,0 g).

l-Acetylo-5-metylo-2,3-dihydro-3-(2-bromoetylo)-1H-indol, 19g.

Otrzymano w podobny sposób jak 19f

Przykład 20.

3-[1-[2-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol, 20a.

Mieszaninę 6-chlorz-3-(1,2,3,6-totrahcdrupirydce-4-ylo]-1H-mdolu (1,6 g), związku 19a (2,0 g), K2CO3 (4,0 g) i ketonu motclzwo-iżobutylowegz (20 ml) ogrżowsnz pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym, eluując układem octan otylu/motseol/tnotylzamina (90:5:5). Po krystalizacji z etanolu otrzymano związek tytułowy (0,3 g). T.t. 172-174°C.

¹ H-NMR (DMSO-d6): 5 1,75-1,95 (m, 1H); 2,05-2,20 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,50-2,65 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,25 (szeroki s, 2H); 3,45-3,60 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,00-7,15 (m, 3H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,15 (s, 1H);

8,25 (d, 1H).

MS M/z (%): 420(MH+, 7%), 174(100%), 144(55%).

Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

3-[1-[2-[1-Acetylo-2,3-dihydro-1/7-indol-3-ilo)etylo]piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1//-indol, 20b.

Otrzymano ze związku 19a i 6-chlzrz-3-(piporydce-4-ylo)-1H-indulu (publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego EP 465398A1). T.t. 188-190°C. 'H-NMr (CMSO-dt)' δ 1,70-1,90 (m, 3H); 1,95-2,20 (m, 5H); 2,25 (s, 3H); 2,40-2,55 (m, 2H); 2,80 (tt, 1H);

188 418

3,00-3,10 (m, 2H); 3,40-3,55 (m, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (ddd, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,25 (d, 1H).

MS M/z (%): 422(MH+, 100%), 249(15%), 146(19%).

6-Chloro-3-|1-|2-(1-formylo-2,3-dihydro-1jJ-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 20a.

Otrzymano ze związku 19b i 6-chloro-3-( 1,2,3,6-tetrahydropiryd;yn-4-ylo)-lH-indolu. T.t. 183-185°C (z acetonu).

'H-NMR (DMSO-d6, widmo wykazuje zahamowaną rotację, która została wyeliminowana przez ogrzanie do temp. powyżej 100°C): 1,60-1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,35-2,55 (m, 4H), 2,70 (t, 2H); 3,15 (s, 2H); 3,35-3,55 (m, 1H); 3,65 (dd, 0,76H); 3,90 (dd, 0,24H); 4,10 (t, 0,76H); 4,30 (t, 0,24H); 6,15 (s, 1H); 6,95-7,15 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,40-7,50 (m, 3H); 7,80 (d, 0,76H); 7,90 (d, 0,24H); 8,50 (s, 0,24H); 9,05 (s, 0,76H), 11,20 (s, 1H).

MS M/z (%): 406(MH+, 100%), 377(5%), 244(15%).

6-Chloro-3-|1-|2-(1-formylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperydyn-4-ylo]-1H^r-indol, szczawian, 20d.

Otrzymano ze związku 19b i 6-chloro-3-(piperydyn-4-yło)-1H-indolu. T.t. 143-145°C.

¹ H-NMR (DMSO-d6, widmo wykazuje zahamowaną rotację): 8 1,75-2,30 (m, 6H); 2,65-3,10 (m, 5H); 3,30-3,55 (m, 3H); 3,65 (dd, 0,8H); 3,90 (dd, 0,2H); 4,10 (t, 0,8H); 4,25(t, 0,2H); 6,95(dd,1H); 7,00-7,40 (m, 2H); 7,45(d, 0,8H); 7,60 (d, 1H); 7,95 (d, 0,2H); 8,50 (s, 0,2H); 9,05 (s, 0,8H); 11,10 (s, 1H)

MS M/z (%): 410,408(MH+, 9%, 25%), 146(11%), 98(100%).

3- [ 1 - |2-(1 -Acetylo-5-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-3-ilo)etylo] -1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-6-chloro-1H-indolu, 20e.

Otrzymano ze związku 19c i 6-chloro-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu. T.t. 157-159°C. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,80-2,00 (m, 1H); 2,10-2,40 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,70 (szeroki s, 2H); 2,90-3,15 (m, 2H); 3,20 (szeroki s, 2H); 3,45-3,60 (m, 1jH); 3,65 (szeroki s, 2H); 3,85 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 11,45 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 502,500,498(MH+, 8%,27%,22%), 297(95%), 295(100%).

3-|1-|2-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-7-chloro-1H-indol, szczawian, 20f.

Otrzymano ze związku 19a i 7-chloro-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H'-indolu. T.t. 171-173°C. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,90-2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,20-2,30 (m, 1H);

2.80 (szeroki s, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40 (szeroki s, 2H); 3,50 (t, 1H); 3,80-3,95 (m, 3H);

4,25 (t, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 6,95-7,15 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,65 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 422,420(MH+, 3%, 7%), 174(100%), 144(43%).

3-|1-|2-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6,7-dichloro-1H^r-indol, szczawian, 20g.

Otrzymano ze związku 19a i 6,7-dichloro-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu. T.t 115-117°C. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,90-2,05 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,20-2,35 (m, 1H);

2.80 (szeroki s, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40 (szeroki s, 2H); 3,50 (szeroki s, ’H); 3,80-3,95 (m, 3H); 4,25 (t, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,90 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 456,454(MH+, 4%, 6%), 217(36%), 174(100%), 144(36%).

3-|1-|2-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo|-5,6-metylenodioksy-1H-indol, szczawian, 20h.

Otrzymano ze związku 19a i 5,6-metylenodioksy-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu. T.t 182-183°C. Ή-NMR (DMSO-d^): δ 1,90-2,00 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,75 (szeroki s, 2H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,40 (szeroki s, 2H); 3,50 (szeroki s, 1H), 3,80-3,90 (m, 3H); 4,20 (t, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,05 (szeroki s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25-7,40 (m, 3H); 8,05 (d, 1H); 11,15 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 430(MH+, 6%),· 217(26%), 174(100%), 144(62%).

188 418

3-[1-[2-(1-tert-Butoksykarbonylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indoI, szczawian, 20i.

Otrzymano ze związku 19d i 6ochloro-(1,2,3,6-6o(eteahydropleydyn-4-ylo]-6-chlrrr-1_JH-indolu. T.t 132-135°C. Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,55 (s, 9H); 1,90-2,00 (m, 1H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,80 (szeroki s, 2H); 3,10-3,25 (m, 2H); 3,40 (szeroki s, 3H); 3,65 (dd, 1H); 3,85 (szeroki s, 2H); 4,10 (t, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,60-7,80 (szeroki s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,60 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 478(MH+, 10%), 2(9((00%), 144(27%).

5- [4-[2-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol, chlorowodorek, 20j.

Otrzymano ze związku 19a i 5-plperazynylo-11-mdolu. T.t. 241-243°C. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,95-2,15 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,25-2,35 (m, 1H); 345-3,50 (m, 6H), 3,55 (szeroki s, 1H), 3,70 (d, 4H); 3,90 (dd, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,95-7,10 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,25-7,45 (m, 4H); 8,05 (d, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS M/z (%): 389(MH+, 71%), 159(71%), 118(100%).

3-[1-[3-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)propylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol, szczawian, 20k.

Otrzymano ze związku 22a. T.t. 112-115°C. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45-1,60 (m, 1H); (,70-(,90 (m, HH); ^,00 (s, HH); ^,00 (seeroki s, HH); ^,55 (bs, HH); 3,0-1-3,00 (m, HH);

3.70-3,90 (m, 3H); 4^252 (t, 1H;; 642 (zzen^ki ,, 1H; ; 7,00 (t, 1H;; 740 (d, 1H;; 7,20 tt, 1H), 7,30 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,60 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 436,434(MH+, 2%, 5%), 231(100%), 189(36%), 158(70%).

3-[1-[2-(1-Acetylo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol, 201.

Otrzymano ze związku 19f i 6-chirer-(,2,3,6-(e(rahyd.eopirydyn-4-ylo]-(.H-lndrlu. T.t. 183-185°C. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,75 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40o2,45 (m, 4H); 2,60-2,75 (m, 2H); 3,05-3,25 (dd, 2H); 3,45 (bs, 1H); 3,80-3,90 (m, 1H);

4.25 (t, 1H); 6,10 (bs, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 11,20 (bs, 1H).

MS M/z (%)· 438(MH+, 7%), 162(100%), 192(63%), 235(58%).

3-[1-[2-(1-Acetylo-5-metylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-6-chloro-1H-indol, 20m.

Otrzymano ze związku 19g i 6-chlrro-1,2,3,6-(etrahydeopleydyn-4-ylo]-122-mdrlu T.t. 179-181°C. ‘Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,60-1,70 (m, 1H); 1,95-2,05 (m, 1H); 2,15 (s, 3H),

2.25 (s, 3H); 2,40-2,60 (m, 4H); 2,65 (bs, 2H); 3,05-3,20 (dd, 2H); 3,40 (bs, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (bs, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,40 (s, 2H),

7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 11,25 (bs, 1H).

MS M/z (%): 434(MH+, 3%), 188(100%), 158(31%), 231(21%).

Przykład 21.

6- Chloro-3-[1-(indan-2-ylometylo)piperydyn-4-ylo]-LH-indol, szczawian, 21a.

Do roztworu związku 11a (0,51 g) w etanolu (40 ml) i kwasie octowym (10 ml) dodano tlenek platyny (0,12 g). Mieszaninę wytrząsano przez 4,5 godziny pod ciśnieniem wodoru 3039 hPa (3 atm). Mieszaninę odfiltrowano i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i fazę organiczna wytrząsano z rozcieńczonym wodorotlenkiem amonu, a następnie poddano obróbce w znany sposób, otrzymując 0,46 g surowego produktu, który krystalizowano z acetonu otrzymując produkt tytułowy w postaci soli szczawianowej. Wydajność 0,36 g. T.t. 229-230°C. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85-2,10 (m, 4H); 2,65-345 (m, 10H); 3,50 (d, 2H); 7,00 (dd, 1H);

7,10-7,20 (m, 2H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,05 (s, 1H).

MS M/z (%)· 365(MH+, 100%), 249(17%), 131(20%).

Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

3-[1-(lndan-2-ylometylo)piperydyn-4-ylo]-1H-indol, 21b.

Otrzymano ze związku 11b. T.t. 146-147°C.

‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,85 (q, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (t, 2H); 2,45 (d, 2H); 2,65-2,90 (m, 4H); 3,00-3,20 (m, 4H); 6,95 (s, 1H); 7,05-7,30 (m, 6H); 7,35 (d, 1H); 7,65 (d, 1H), 7,95 (szeroki s, 1H).

188 418

MS M/z -%) 331-MH+, 11%). 131-11%), 98-100%).

7-Ch]oro-3-[1-(indan-2-ylometylo)piperydvn-4-ylo]-1H-indol, szczawian, 21c.

Otrzymano ze związku 11c. T.t. 218-219°C. Ή-NMR -DMSO-d₆): δ 2,00-2,25 -m, 4H),

2,70-2,85 (m, 2H); 2,85-3,55 (m, 8H); ^,55 -ć, 2H); 7,00 (), 1H); 7,10-7,30 (rn, 6H); 7,55 -d, 1H); 11,30 -szeroki s, 1H).

MS M/z -%): 367,365-MH+, 9%, 25%), 131(14%), 98-100%).

6,7-Dichloro-3-[1-indan-2-ylometylo)piperydyn-4-yIo]-1H-indol, 21d.

Otrzymano ze związku 11d. T.t. 141-142°C. Ή-NMR -DMSO-d6): 51,78o1,93 -m, 2H); 2,00 -d, 2H); 2,15 -t, 2H); 2,45 -d, 2H); 2,65-2,85 -m, 4H); 3,00-3,15 -m, 4H); 7,00 -s, 1H),

7,10-7,25 -m, 5H); 7,45 -d, 1H); 8,20 -szeroki s, 1H).

MS M/z -%): 401,399-MH+, 17%, 26%), 131-19%), 98-100%).

3-[1-(Indan-2-ylometylo)piperyclyn-4-ylo]-5,6-metylenodioksy-1H-indol, 21e.

Otrzymano ze związku 11e. T.t. 187-188°C. ’Η-NMR -DMSO-d6)· δ 1,55-1,70 -m, 2H),

1,90 -d, 2H); 2,05 -t, 2H), 2,30 -d, 2H); 2,60-2,75 -m, 4H); 2,85-3,05 -m, 4H); 5,90 -s, 2H); 6,85 -s, 1H); 6,90 -s, 1H), 7,00 -s, 1H); 7,05-7,15 -m, 2H); 7,15o7,25 -m, 2H); 10,55 -szeroki s, 1H)

MS M/z -%): 375-MH+, 10%), 131-9%), 98-100%).

6-Ch]oro-3-[1-[2-(indan-2-yIo)etylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol, 210.

Otrzymano ze związku lig. T.t. 155-156°C. Ή-NMR. -DMSO-d^): 8 1,63-1,75 -m, 4H);

1,90 -d, 2H); 2,05 -t, 2H); 2,-5-2,45 -m, 3H); 2,45-2,60 -m, 2H); 2,70 -t, 1H); 2,90-3,05 -m, 4H); 6,95 -d, 1H); 7,35-7,23 -m, 5H); 7,35 -s, 1H); 7,55 -d, 1H); 10,90 -szeroki s, 1H).

MS M/z -%): 381,379-MH+, 33%,89%), 228-45%), 145<44%), 98(130%).

6-Chloro-3-[1-[3-(indan-2-ylo)propan-1-ylolpiperydyn-4-ylo]-1H-indol, 21g.

Otrzymano ze związku 11h. T.t. 1-4-135⁰C. Ή-NMR -CDCl-d^: δ 1,45-1,60 -m, 2H),

1,60-1,75 -m, 2H); 1,75-1,90 -m, 2H); 2,05 -d, 2H); 2,10 -t, 2H); 2,35-2,55 -m, 3H); 2,55-2,65 -m, 2H); 2,80 -t, 1H); 2,95-3,15 -m, 4H); 6.95 -s, 1H); 7,00-7,25 -m, 5H); 7,30 -s, 1H); 7,55 -d, 1H); 8,10 -szeroki s, 1H).

MS M/z -%): 395,393-1+, 8%, 21%), 242-53%), 117(52%), 98-100%).

6-Ch]oro-3-[1-[4-(indan-2-ylo)butan-1-ylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol, 21h.

Otrzymano ze związku 11i. T.t. 139-140°C. ’Η-NMR -CDCly): δ 1,:30-1,70 -m, 6H); 1,73-1,95 On, HH); ^,5^-^,00 (m, HH), 7^^5^-^^,85 (n, HH); 2,30-2,30 (m, m); 2,55-1,1 5 -m, 4H); 6,95 -d, 1H); 7,00-7,25 -m, 5H); 7,35 -d, 1H); 7,55 -d, 1H); 8,05 -szeroki s, 1H).

MS M/z -%): 439,437(MH+, 32%,90%), 256-96%), 98-100%).

Przykład 22.

1-Acetylo-3-(3-bromopropan-1-y]o)-2,3-dihydro-1H-indol, 22a (związek pośredni).

Mieszaninę kwasu 3-(l·6-indrl-3oilo)proaiObowzgo -10 g), metanolu ml) 1 nasyconego roztworu NaCl w eterze -75 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Usunięto pod próżnią rozpuszczalniki, zaś pozostałość poddano obróbce w zwykły sposób, stosując rozcieńczony roztwór wodorotlenku amonu i octan etylu, uzyskując olej -10,6 g). Olej roeauszczrbr w kwasie octowym -200 ml) i dodano porcjami po 1 g NaCNBH4 -12 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym wylano do chłodzonej lodem wody. Doprowadzono pH roztworu do wartości 8 za pomocą wodorotlenku amonu -25%) i fazę wodną ekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne ekstrahowano 1 M roztworem HCl. pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 8 za pomocą wodorotlenku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty otg-n-cenz przemyto solanką, wysuszono -MgSC4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemimkowzm zlrrjąc octanem etylu/hept-nem -1:1), otrzymując olej -6,1 g). Pozostałość rozauaeceonr w THF -50 ml) i dodano do zawiesmy LiAlH4 -2,0 g) w THF w temperaturze około 30°υ Mizaeanmę mlzazabr przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie oziębirbr do 5°C Powoli w^oplono wodę -4,0 ml), 15% roztwór NaOH -2,0 ml) i wodę -10 ml) Mieazabmę wysuszono -MgSO4) i z-tężono pod próżnią. Olej rozpuszczono w THF -200 ml), dodano tnetzlo-minę -11 ml) i oziębiobr do -20°υ Do tej mieszaniny dodano roztwór chlorku acetylu -2,1 ml) w THF -50 ml) 1 areost-wlobo do rgre-nia do temperatury 5°C. Do tej mieseabinz dodano roztwór chlorku meS-nosrlfrnzlr -2,1 ml) w THF -50 ml). Dodano eter -200 ml) 1 mieszaninę atzefiltrowano. Ciecz macierzystą z-tężono pod próżnią i poddano

188 418 oczyszczaniu na zelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-heptanem (4:1) i otrzymując krystaliczny związek (7,3 g). Substancję rozpuszczono w acetonie (500 ml), dodano bromek litu (10,3 g) i całość wygrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono, przesączono i odparowano pod próżnią do sucha, uzyskując związek tytułowy.

Następujący związek otrzymano w podobny sposób:

-Acetylo-2,3-dihydro-3-(2-j odoetylo)-1H-indol, 22b.

Otrzymano ze związku 19a i jodku litu.

2-Jodometyloindan, 22c.

Otrzymano z metanosulfonianu 2pindαnometanolu otrzymanego ze związku 9a według opisu w przykładzie 3.

Przykład 23.

Kwas 7-metoksyindano-1-karboksylowy, 23a (związek pośredni)

Do mieszaniny 7-metoksyindαnp1-onu (25 g), otrzymanego według J.Am.Chem.Soc. 1948,70, 1386 oraz Znl2 (0,5 g) w toluenie (300 ml) dodano cyjanek trimetylosililu (25 ml i kolejne 15 ml po 3 godzinach) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 5 godzin Dodano wodę i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano Oo sucha pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem (25 g). Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym (100 ml) i 6 M roztworze HCl (100 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w temp. 100°C przez 7 godzin. Kwas octowy usunięto pod próżnią, a fazę wodną ekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4), odparowano pod próżnią i oczyszczano na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem (5 g). Pozostałość rozpuszczono w etanolu (200 ml), Oo roztworu dodano pallad na węglu aktywnym (5%) (2 g), mieszaninę wytrząsano przez 3 godziny pod ciśnieniem 3039 hPa (3 atm) wodoru. Mieszaninę odfiltrowano i odparowano pod próżnią (5 g). Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym (10 ml), stężonym kwasie siarkowym (5 ml) i wodzie (5 ml) i ogrzewano w 110°C przez 3 grOzmy. Mieszaninę oziębiono i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, dodano eter i ekstrahowano 2 M roztworem NaOH. pH fazy wodnej doprowadzono do wartości I za pomocą kwasu solnego i ekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano Oo sucha poO próżnią, uzyskując związek tytułowy (2 g).

Następujący związek otrzymano w podobny sposób:

Kwas 6-metoksyindano-1-karboksylowy, 23b.

Otrzymano z 63metoksyindan-l3onu.

Przykład 24.

23(23JrOretylr)inOan, 24a (związek pośredni).

Mieszaninę 2-(mOan32-ylo)etanolu (19,3 g), imiOazolu (12,1 g), trifenylofosfiny (34,3 g) i toluenu (250 ml) ogrzewano do 90°C. Do tej mieszaniny dodano joO (33,2 g), a otrzymaną mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze 90°C. Mieszaninę pozostawiono Oo rchłrOzenia Oo temperatury pokojowej, przesączono i zatężono poO próżnią. Pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym eluując octanem etylu/heptanem (1:4), otrzymując olej (28,4 g, 87%).

Przykład 25

4- [4-2-(Indan-2-yIo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol, 25a.

Mieszaninę 4-(piperazyn-1-ylo)-1HpinOolu (1,5 g), 2-(2-jodoetylo)inOanu (2,0 g), K2CO3 ketonu metylowo3lzrbutylrwego (150 ml) i N-metylopirolidonu (10 ml) ogrzewano poO chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę pozostawiono Oo ostygnięcia do temperatury pokojowej, odfiltrowano i zatężono poO próżnią. Pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heptanem (1:2), otrzymując krystaliczną substancję, którą poddano rekrystalizacji (octan etylu), uzyskując związek tytułowy (1,2 g, 47%). T.t. 146-14^0 'H-NMR (CDCh). δ 1,70-1,85 (m, 2H); 2,40-2,70 (m, 5H); 2,75 (szeroki s, 4H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,30 (szeroki s, 4H); 6,55 (s, 1H); 6,60 (d, 1H); -,0037,30 (m, 7H); 8,20 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 346 (MH+, 34%), 159(88%), 145(100%).

Następujący związek otrzymano w podobny sposób:

5- [4-[2-(Indan-2-ylo)etylo]piperazyn-1-ylo]-1H-indol, chlorowodorek, 25b.

Otrzymano ze związku 24a i 5-(piperazyn-1-ylo)-1H3indolu. T.t. 251-253°Ci 1H-NMR

188 418 (DMSO-d6): δ 1,90-2,05 (m, 2H); 2,40-2,55 (m, 1H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,00-3,(5 (m, 2H);

3,25 (szeroki s, 2H); 3,50 (szeroki s, 2H); 3,75 (szeroki s, 6H); 6,45 (s, 1H); 7,05-7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (szeroki s, 1H); 11,30 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 346(^0+, 44%), 159(87%^ (45((CC%).

Przykład 26.

5-Chloro-1-(pirydyn-4-ylo)-1H-indol, 26a (związek pośredni)

Mieszaninę 5-chloeo-1H-indolu (20 g), 45bromopir·ydyny (45 g), K2CO3 (55 g), CuBr (5 g) i Cu (2 g) ogrzewano przez 24 godziny w temp. 150°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, wylano do wody (700 ml) i po odsączeniu zebrano surowy produkt. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (1000 ml) i fazę organiczną przemyto rozcieńczonym wodorotlenkiem amonu i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono (MgSOo) i zatężono pod próżnią (150 ml). Po odsączeniu zebrano krystaliczny 5-chloro-1-(pieyd-4-ylo)-1H-indol (18,0 g, 60%).

Następujący związek otrzymano w podobny sposób.

1- (Pirydyn-4-ylo)-1H-indol 26b.

Przykład 27

2- (Pirydyn-4-ylo)-1H-indol, 27a (związek pośredni).

Mieszaninę kwasu izonikotynowego (7,1 g) i chlorku tionylu (150 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i odparowano do sucha pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w DMF (100 ml), dodano do zawiesiny bromku 25aminobznsyloteifenylr-fosfmmowego (L.Capuano i in., Chem.Ber. 1986,119, 2069-2074) w dichlorometanie. Uzyskany klarowny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod próżnią. Surowy produkt rekey(talizrwanr (etanol), uzyskując 21,3 g kryształów. Ilość odpowiadającą 1,0 g związku zawieszono w toluenie (25 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia. Dodano od razu tert-butano^n potasu (C,00 g) i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut, sączono na gorąco i zatężono pod próżnią. Po oczyszczaniu na żelu krzemionkowym eluuowanym octanem etylu/heptanem/TEA (80:20:5) uzyskano produkt tytułowy.

Przykład 28.

5-Chloro-1-[1-[2-(indan-2-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 28a.

Mieszaninę 5-chlorm-(-(pirydyn-0-ylo)-1H-indolu 26a (4,0 g), 25(2-jodmetylo)indanu 24a (4,8 g) i ketonu mztylowo-izrbutylowegr (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę oziębiono i po odsączeniu zebrano krystaliczną substancję (6,5 g). Ilość odpowiadającą 5,5 g zawieszono w metanolu (100 ml) i dodano porcjami po 0,5 g NaB) (1,5 g). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Po obróbce w zwykły sposób za pomocą octanu etylu i wody, a następnie oczyszczaniu na żelu krzemionkowym eluuowanym octanem etylu/heptanem (1:1) uzyskano surowy produkt, który krystalizowano (octan etylu) otrzymując związek tytułowy (1,2 g, 27%). T.t. 9--94⁰C.

'H-NMR (CDCh): δ 1,75-1,90 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,55-2,70 (m, 6H); 2,752,90 (m, 2H); 3,05--,15 (m, 2H); 3,25 (d, 2H); 5,90 (szeroki s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05-7,25 (m, 6H); 7,05 (d, 1H); 7,60 (s, 1H).

MS M/z (%): 377(MH+, 6%), (4-(1CC%), 128(50%). Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

-[ 1 - [2-Indan-2-ylo)etylo]-1 ,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, szczawian, 28b.

Otrzymano ze związków ,4a i 26b. T.t. 176-178°C.

’Η-NMR (DMSO-d6): δ (,85-1,95 (m, 2H); 2,40-2,55 (m, 1H); 2,55-2,70 (m, 2H); 2,85 (szeroki s, 2H); 3,00-3,10 (m, 2h); 3,15 (t, 2H); 3,40 (szeroki s, 2H); 3,85 (szeroki s, 2H); 5,95 (szeroki s, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 6H); 7,55 (d, 1H); 7,60-7,70 (m, 2H).

MS M/z (%): 343(MH+), 143(100%), 128(80%).

2-[1-[2-[ Indan-2-ylo)etyIo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-1H-indoI, 28c.

Otrzymano ze związków 27a i 24a. T.t. 175-176°C.

’Η-NMR (εοα^: 5 (,75-(,85 (m, 2H); 2,05-2,55 (m, 1H); 2,55-2,60 (m, 2H),

2,60-2,70 (m, 4H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,05--,15 (m, 2H); 3,25 (szeroki s, 2H); 6,05 (szeroki s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (szeroki s, 1H)

MS M/z (%): 343^0+, 8%), 174(32%), 143(100%).

188 418

2-[1-(Indan-2-ylo)metylo-1,2,3,6-tetrah^gdr(^^ii^;^^(^;^y^-^‘^-;^yl^]-l/y-indol, 28d.

Otrzymano z 22c i 27a. 'H-NMR (CDCh): δ 2,50-2,55 (m, 2H); 2,65 (szeroki s, 2H);

2,70-2,85 (m, 5H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,25 (d, 2H); 6,05 (szeroki s, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,30 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,10 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 329(MH+, 5%), 160(4%), 131(450, 91(6%), 44(100%).

2-[1-[2-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4ylo]-1H-indol, 28e.

Otrzymano ze związków 22b i 27a. ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,80 (m, 1H);

1.95- 2,10 mm, 1H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,45-2,60 (m, 4H) ; 22,65 (szrroki s, 2H) ; 3^ 033,20 (m, 2H);

3,40-3,50 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,30 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,90 (t, 1H);

6.95- 7,10 (i, 2H;; 7Ί5 (t, 1H;; 7255-7,35 (m, ; 7^^5 (d, 1H;; 80O5 (d, 1H}; 11,05 ^ηοΐα s, 1H).

MS M/z (%): 386 (MH+, 13%), 217(20%), 174(10%), 144(87%), 132(45%), 44(100%). Przykład 29.

5- Chloro-1- [ 1-[2-(indan-2-ylo)etylo]piperydyn-4-ylo] -1H-indol, 29a.

Mieszaninę 5-chloro-1-[ 1 -[2-(indan-2-ylo)z(ylo]-1,2,3,6-(z(rahydropirydyn-4-ylo]-1H-indolu 28a (1,9 g), kwasu octowego (50 ml) i tlenku platyny (0,1 g) wytrząsano przez 3 godziny pod c-śn-enizm wodoru 3039 hPa (3 atm). Mieszaninę odfiltrowano i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazę organiczną wytrząsano z rozcieńczonym wodorotlenkiem amonu, a następnie wyodrębniano w znany sposób. Po oczyszczaniu na zelu krzemionkowym eluowanym octanem ztylu/hzp(anem (1:1) otrzymano 2,0 g surowego produktu. Surowy produkt krystalizowano (octan etylu) i po odsączeniu zebrano związek tytułowy (1,1 g, 58%). T.t. 108-109°C. ’Η-NMR (CDCh): δ 1,70-1,80 (m, 2H); 2,00-2,10 (m, 4H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,40-2,55 (m, 3H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H);

4,10-4,25 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,05-7,35 (m, 7H); 7,60 (s, 1H).

MS M/z (%): 379(MH+, 3%), 228(13%), 145(29%), 143(28%), 98(100%).

Następujące związki otrzymano w podobny sposób: l-[1-[2-(Indan-2-ylo)etylo]piperydyn-4-ylo]-1H-indol, 29b.

Otrzymano ze związku 28b. T.t. 80-81°C. ‘H-NMR (CDCh): δ 1,70-1,85 (m, 2H); 2,00-2,25 (m, 6H); 2,40-2,55 (m, 3H); 2,55-2,70 (m, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 7H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H).

MS M/z: 345(MH+, 4%), 228(9%), 145(30%), 98(100%).

Przykład 30.

6- Chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 30a.

Mieszaninę szczawianu 3-[1-[2-(1-tzr(-butoksykarbonylo-2,3-dihydro-1H^Γ-indol-3-ilo)e(ylo]-1,2,3,6-(e(rahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indolu 20i w postaci wolnej zasady (4,0 g), dichlorometanu (50 ml) i THF (25 ml) schłodzono na łaźni z lodem i do mieszaniny dodano kwas (rifluorooe(owy (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i wylano do chłodzonego lodem rozcieńczonego roztworu wodorotlenku amonu. Po obróbce w znany sposób za pomocą octanu etylu otrzymano surowy produkt. Surowy produkt odpowiadający ilości 1,4 g przeprowadzono w sól szczawianową, którą rekrys(alisowano (metanol-eter-heptan), otrzymując związek tytułowy (0,5 g). T.t. 109-111°C.

‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,80-2,00 (m, 1H); 2,10-2,30 (m, 1H); 2,80 (szeroki s, 2H); 3,05-3,35 (m, 4H); 3,35-3,65 (m, 3H); 3,90 (szeroki s, 2H); 6,15 (szeroki s, 1H); 6,46-6,65 (m, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,00-7,15 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,55 (d, 1H).

MS M/z (%): 378(MH+, 4%), 169(19%), 168(38%), 144(100%).

Następujące związki otrzymano w podobny sposób:

6-Chloro-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1H-indol-3-ylo)butan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 3ob.

Otrzymano ze związku 19e.

Przykład 31

6-Chloro-3-[1-[2-(2,3-dihydro-1-metyloaminokarbonylo-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 31 a.

188 418

Do roztworu szczawianu 6-chluro-3-[0-[2-(2,3-dihydro-1H-indul-3-ilu)otęlu]-1,2,3,6-tetrshydropircdce-4-clo]-1H-iedolu 30a w postaci wolnej zasady (3,6 g) w dichlorometanie (100 ml) dodano izocyjanian metylu (1,4 g) w diyhlzrzmetseie (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym oluowseym octanem otylu-otanolemtrietylzaminą (90:10:5), uzyskując surowy produkt, który rekrcstαlizuwdeo (metanol-octan etylu-eter), otrzymując związek tytułowy (1,8 g).

'H-NMR (DMSO-d6): 5 1,60-1,70 (m, 1H); 1,95-2,05 (m, 1H); 2,40-2,60 (m, 4H);

2,60-2,75 (m, 5H); 3,15 (q, 2H); 3,35-3,50 (m, 1H); 3,55-3,65 (m, 1H); 4,00 (t, 1H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,25 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 437,435(MH+, 6%), 201(54%), 189(100%), 144(64%).

Przykład 32.

(+/-)-(1-tert-Butoksykarbonylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)octan metylu, 32a (związek pośredni).

Mieszaninę kwasu (1H-indzl-3-llo)oytowegu (62 g), metanolu (800 ml) i nasyconego roztworu HCl w eterze (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszcżalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano obróbce w znany sposób stosując rozyieńyzzec roztwór wodorotlenku amonu i octan etylu, uzyskując olej (64 g). Olej rozpuszczono w kwasie octowym (600 ml) i dodano porcjami po 1 g NaCNBNH, (27,6 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, a nstępnie wylano do chłodzonej lodem wody. pH roztworu doprowadzono do wartości 8 za pomocą wodorotlenku amonu (25%) i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x1 1). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO,) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią (73 g). Pozostałość rozpuszczono w THF (500 ml) i do tego roztworu dodano roztwór diwęglaeu di-tort-butylowogo (89 g) w THF (500 ml). Mieszaninę reakcyjną miecżsnz w temperaturze pokojowej przez 24 godzinę i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczano na zelu krzemionkzkcm eluuowseym octanem otclu-hoptanom (1:4), uzyskując związek tytułowy w postaci oleju (92 g).

Przykład 33.

Kwas (+)-(1-tert-butoksykarbonylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)octowy, 33a (związek pośredni).

Lipazę z Daedlda Antarctica (CAL, SP-435, Novo Nordisk, Dania) (2,5 g) zawieszono w (+/-)-(1-tort-butukcykarbueylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-llu)octseie metylu 32a (50 g), a tę mieszaninę z kolei zawieczzez, energicznie mieszając, w 3 1 0,1 M buforu focforanokogz (pH = 7,0). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 25°C, utrzymując pH na poziomie 7 przez dodatek 0,5 M roztworu NaOH. Postęp reakcji kontrolowano za pomocą ilości dodanego NaOH, przerywając ją po dodaniu około 0,45 równoważnika zasady (około 120 godzin). Enzym odsączono i przemyto eterem (1 1). pH fazy wodnej doprowadzono do wartości 8. Fazę wodną ekstrahowano eterem (2x1 1). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO,) i odparowano do sucha pod próżnią, uzyskując wyjściowy ester wzbogacony w pojedynczy eeaecjomer. Fazę wodną oziębiono za pomocą lodu, pH doprowadzono do wartości 1,5 przez dodanie stężonego HCl. Fazę wodną ekstrahowano eterem (3x1 1). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO,) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując związek tytułowy o nadmiarze oeaecjomorcyżeym 80-85%. Po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego otrzymano związek tytułowy o nadmiarze onsncjomerycżnęm 96,5%.

[a]d = +12,8° (c = 0,45, metanol) T.t. 137-138°D.

Kwas (-)-(1-tert-butoksykarbonylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)octowy, 33b.

Wzbogacony ester utrzymany w wyniku syntezy związku 33a, potraktowano ponownie jak w przypadku racematu 32a, obrabiając mieszaninę reakcyjną w sposób podobny do opisanego dla związku 33a. Ester wzbogacony w pojedynczy eeancjumer w ilości odpowiadającej 33,7 g, rozpuszczono w etanolu (500 ml) i zadano 1 M roztworem NaOH (500 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i usunięto pod próżnią etanol. Fazę wodną przemyto eterem, oziębiono dodając lód i doprowadzono pH do wartości 1 Fazę wodną ekstrahowano eterem (3x400 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką.

188 418 wysuszono (\lgSO4) i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik (3 1, nadmiar enancjomeryczny 94, 6%). Pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego (50 ml), otrzymując związek tytułowy o nadmiarze enacjomerycznym 97,7% (26 g).

[a]_D = -12,6° (c = 0,47, metanol). T.t. 136-137°C.

Przeprowadzono analizę chirałną HPLC w aparacie Ultron ES 0VM, wyposażonym w detektor UV (nastawiony na 230 nm). 150x4,6 mm, przepływ 1,0 ml/min, eluent: bufor fosforanowy 25 mM (pH ~ 4,6)/metanol/izopropanol/THF 90/5/5/0,5; T = 30°C. Czystości enαncjrmerów wyrażone jako nadmiar enancjomeryczny (ee) obliczano z pól powierzchni pików.

Przykład 34.

(+)-(3- [ 1 -[2-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1 ,2,3,6tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol, 34a.

Mieszaninę kwasu (+)-(1-tert-butok(ykarbonylo32,3pdihydro-1H-inOol333ilo) octowego 33a (5,0 g), metanolu (200 ml) i nasyconego roztworu HCl w eterze (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w chłodzonej lodem wodzie. Fazę wodną przemyto eterem i doprowadzono pH do wartości 8 za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x150 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha poO próżnią (3,4 g). Pozostałość rozpuszczono w THF (50 ml) i dodano Oo zawiesiny LiA1H4 (1,6 g) w THF (150 ml) w temperaturze około 30°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ochłrOzonr Oo 5°C. Powoli wkroplono wodę (3,2 ml), 15% roztwór NaOH (1,6 ml) i wodę (8 ml). Mieszaninę wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu-etanolem (200:5), otrzymując olej (2,6 g). Olej rozpuszczono w dichlorometanie (80 ml), dodano trietyloaminę (2,7 ml) i oziębiono do -30°C. Do tej mieszaniny dodano roztwór chlorku acetylu (1,1 ml) w dichlorometanie (10 ml), po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania Oo temperatury 5°C. Dodano trietyloaminę (2,7 ml), a następnie do uzyskanej mieszaniny roztwór chlorku metanosulfonylu (1,3 ml) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etyluheptanem (4:1), uzyskując olej (4,5 g). Olej rozpuszczono w ketonie metylowo-izobutylowym (100 ml) i OoOano Oo mieszaniny zawierającej 6-chlrrr-3-(1,2,3,6-tetrαhyOropiry'dyn34-ylr)-1H-inOrl (5,5 g), K2C03 (4,4 g), keton metylowo-izobutylowy (100 ml) 1 NpmetylopirrliOon (10 ml) pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin i odparowano do sucha poO próżnią. Pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym, eluując octanem etylu-etanolem (10:1), otrzymując surowy produkt, który rekrystalizowano (octan etylu), uzyskując związek tytułowy (2,9 g) o nadmiarze enancjomerycznym 97,4%.

[a]D = +35,9° (c - 0,25, metanol). T.t. 169-170°C.

Ή-NMR (DMSO-06): δ 1,65-1,80 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H), 2,45-2,6 (m, 4H); 2,65 (szeroki s, 2H); 3,05-3,20 (m, 2H); 3,40-3,50 (m, 1H); 3,80 (OO, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H); 7,80 (O, 1H); 8,05 (O, 1H); 11,20 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 422,420(MH+, 3%,8%), 217(30%); 174(100%), 144(41%).

Następujący związek otrzymano w podobny sposób (z 33b):

(-)-(3- [ 1 -[2-(1-AcetyIo-2,3-dihydro-1H-indol-3-ilo)etylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-ohloro-1H-indol, 34b.

Nadmiar enancjomeryczny 98,4%.

[a]o = -34,9° (c = 0,27, metanol). T.t. 168-169°C.

Analizę chirałną HPLC przeprowadzono w aparacie wyposażonym w detektor UV (nastawiony na 230 nm). Analizę prowadzono na kolumnie Chiral AGP 100x4 mm, przepływ 0,8 ml/min, eluent 25 mM bufor fosforanowy (pH 6,0)/metanol/izopropanol/THF 90:5/5/1, t = 25°C. Czystość enancjomeryczną wyrażoną jako nadmiar enancjomeryczny (ee) obliczano z powierzchni pików.

188 418

Przykład 35.

3- [1-[4-(1-Acetylo-2,3-dihydro-1.H-indol-3-ilo)butan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1J7-indol, 35.

Mieszaninę 6-chloer-3-[1-[4-(2,3-dlhydro-11-lndrlo3-iio)butan-1-ylo]-1,2,3,6-te(rahydropieydyn-4-ylr]-12-indriu 30b (4,9 g), trietyloaminy (3,7 g) i THF (200 ml) oziębiono (5°C) i dodano do roztworu chlorku acetylu (1,0 g) w THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, odsączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym eluując octanem etylu-etanolem-trietyloaminą (90:10:5), uzyskując surowy produkt, który rekrystalizowano (metanol-octan etylu), otrzymując związek tytułowy (2,7 g).

H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30-1,45 (m, 2H); 1,45-1,60 (m, 3H); (,75-1,85 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,55-2,65 (m, 2H); 3,10 (szeroki s, 2H); 3,40 (szeroki s, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 4,20 (t, 1H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 11,20 (szeroki s, 1H).

MS M/z (%): 448(MH+, 3%), 245(17%), 172(100%).

Przykład 36.

2.3- Dimetylo-1-(2-propylo)oksybenzen, 36a (związek pośredni)

Do mieszanej zawiesiny/roztworu 2,3-dime(ylrfenolu (10 g) i węglanu potasu (6,8 g) w acetonie (150 ml) pod chłodnicą zwrotną wkraplano przez 30 minut 2obromrprrpan (46 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 dni. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w eterze i wodzie. Fazę eterową oddzielono i poddano obróbce w znany sposób. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heptan 1:19) otrzymano czysty 2,3-dime(ylo-1-(2-peopylr)okbybensen (13,2 g) w postaci ruchliwego, jasnobrązowego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania

Przykład 37.

2.3- Di(bromoetyIo)-1-(2-propylo)oksybenzen, 37a (związek pośredni)

Do mieszanego roztworu 2,3-dimetylo-1-(2-propylo)oksybenzenu (10 g) w czterochlorku węgla (150 ml), dodano imid kwasu N-bromobuesztynowegr (22 g) i nadtlenek benzoilu (370 mg), po czym mieszaninę ogrzewano przez 1,5 godziny w temperaturze wrzenia. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i pezefiltrrwanr. Pozostałość przemyto kolejną porcją czterochlorku węgla (100 ml) i połączone przesącze odparowano, uzyskując

2,3-di(brrmome(ylo)-1-(2-prrpylr)rkbybensen (21,0 g) w postaci żółto-pomarańczowego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.

1,2-Dimetoksy-4,5-bis(chlorometylo)benzen, 37b.

Mieszany roztwór/zawiesinę weratrolu (20 g), chlorku cynku (3,2 g) i chlorku sodu (420 mg) w eterze (400 ml) oziębiono do temperatury > 20°C za pomocą łaźni wodno-lodowej, po czym przez mieszaninę przepuszczano przez 10 minut gazowy HCl. Przepuszczanie gazu przez bełkotkę kontynuowano, wkraplając jednocześnie przez 20 minut 12,3 M roztwór formaldehydu w wodzie (26 ml). Mieszanie/bełkotanie kontynuowano przez kolejne 4 godziny, po których nie obserwowano już wzrostu temperatury, Przez cały czas utrzymywano temperaturę pomiędzy 20 a 30°C, dodając do łaźni chłodzącej lód. Wtedy przerwano przepuszczanie HCl, zakorkowano kolbę i mieszaninę mieszano przez całą noc. Roztwór odparowano, a następnie dodano octan etylu i wodę. Ekstrakty organiczne przemywano kolejno roztworem kwaśnego węglanu sodu, solankią wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, uzyskując biało-żółte ciało stałe. Oczyszczano je metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heptan 1:9 do 1:-40, otrzymując 1,2-dimetoksy-4,5-bls(chloeome(ylo)benzen (19,98 g) w postaci białego ciała stałego, które stosowano bez dalszego oczyszczania.

Przykład 38.

4- (2-Propylo)oksyindano-2,2-dikarboksylan dietylu, 38a (związek pośredni).

Wodorek sodu (7,7 g, 50-60% zawiesina w oleju) odtłuszczono przemywając heptanem (dwukrotnie). Następnie dodano go do roztworu 2,3-di(bromometylo)-1-(2-propylo)oksybenzenu (21 g) w THF (600 ml) i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Wkraplano przez 1 godzinę roztwór malonianu dietylu (10,4 g) w THF (150 ml). Po kolejnej godzinie,

188 418 roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i wkroplono wodę (200 ml) w celu rozłozenia nadmiaru wodorku sodu. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (500 ml, 3 M) i ekstrahowano octanem etylu (3x300 ml). Po wydzieleniu w zwykły sposób otrzymano ciemny olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (eluent: octan etylu/heptan 1:9), otrzymując 4-(2-propylo)oksyindano-2, 2-dikarboksylan dietylu (11,5 g) w postaci klarownego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Przykład 39.

Kwas 4-(2-propylo)oksyindano-2,2-dikarboksylowy, 39a (związek pośredni).

Roztwór/zawiesinę 4-(2-propylo)oksyindano-2, 2-dikarboksylanu dietylu (11,5 g) w roztworze wodorotlenku potasu (50 ml, 3 m) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i ekstrahowano eterem. Fazę wodną zakwaszono do pH <1 wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (3 M) i ekstrahowano octanem etylu Po obróbce w znany sposób, otrzymano kwas 4-(2-propylo)oksyindano-2,2-ikarboksylowy (8,5 g) w postaci brązowego ciała stałego, które stosowano bez dalszego oczyszczania.

Przykład 40.

Kwas 4-(2-propylo)oksyindano-2-karboksylowy 40a (związek pośredni).

Roztwór kwasu 4-(2-propylo)oksyindano-2,2-dikarboksylowego (11,5 g) w MMP (20 ml) ogrzano do temp. 150°C. Po kolejnych 15 minutach, roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i wylano do wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (1500 ml, 1 M). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x500 ml) i po obróbce w znany sposób otrzymano kwas 4-(2-propylo)ok(yindano-2-karbok(ylowy (3,98 g) w postaci ciemnobrązowego ciała stałego, które stosowano bez dalszego oczyszczania.

Stosując jako związek wyjściowy 37a i postępując zgodnie z procedurą jak w przykładach 38, 39 i 40, otrzymano następujący związek:

Kwas 5,6-dimetoksyindano-2-karboksylowy, 40b.

Przykład 41.

6-ChIoro-3-[1-[3-(2,3-dihydro-1H-indan-1-ylo)-3-oksypropan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydroirydyn-4-yIo]-1H-indol, 41 a.

Do roztworu indoliny (6,0 g) i trietyloaminy (15,8 g) w THF (200 ml) dodano w temp

5-9°C mieszaninę chlorku 3-chloropropionylu (6,6 g) i THF (100 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, odparowano do sucha pod próżnią i poddano oczyszczaniu na zelu krzemionkowym eluuowanym octanem etylu-heptanem (1:2), otrzymując krystaliczny związek (5,6 g). Związek rozpuszczono w butanonie (200 ml) i dodano do wrzącej mieszaniny 6-chloro-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-mdolu (5,8 g), trietyloaminy (18,6 ml) i butanonu (400 ml). Otrzymaną mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, odparowywano pod próżnią i pozostałość oczyszczano na zelu krzemionkowym eluowanym układem THF-trietyloamina (95:5), otrzymując krystaliczny związek (5,4 g). Związek tytułowy otrzymano po krystalizacji (THF-octan etyluheptan). ‘H-NMR (DMSO-dó): δ 2,50 (szeroki s, 3H); 2,65-2,85 (m, 5H); 3,05-3,20 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (szeroki s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (szeroki s, 1H).

Następujący związek otrzymano w podobny sposób:

6-Chloro-3^|1-|4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)-4-oksobutan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-1H-indol, 41 b.

'H-NMR (DMSO-d6): 5 1,85 (t, 2H); 2,40-2,55 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 3,10 (szeroki s, 4H); 4,10 (t, 2H); 6,10 (szeroki s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,20 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 11,20 (szeroki s, 1H).

Przykład 42.

6-Chloro-3-|1-|3-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ilo)propan-1-ylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo))-ji/-indol, 42a.

Otrzymano ze związku 41 a według metody opisanej w przykładzie 11, stosując do redukcji alan zamiast L1AIH4.

188 418 ‘H-NMR (DMSO-de): δ 1,75 (q, 2H); 2,0C-2,6C (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 40); 3,25-3,40 (m, 2H); 6,10 (szeroki s, 10); 6,4C56,6C (m, 20); 6,90-7,10 (m, 3H); 7,0C-7,50 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 11,20 (szeroki s, 1H).

Badania farmakologiczne

Związki według wynalazku badano dobrze znanymi i wiarygodnymi metodami Przeprowadzono następujące badania:

Wiązanie -H-YM50915(-2

Za pomocą tej metody określany jest hamujący wpływ leków in vitro na wiązanie antagonisty dopatniny -H-YM-09(51-2 do receptorów dopaminy ΓΗ w błonach klonowanych ludzkich receptorów dopaminy podtypu 4.2. Jest to zatem test na powinowactwo do receptorów dopaminy ΓΟ Test przeprowadza się stosując preparat membran klonowanych komórek dopaminy D4 CRM-016R®, Dupharma A/S, Dania, zgodnie z charakterystyką produktu. Wyniki zestawiono w tabeli I w postaci wartości IC50.

Tabela I

Wartości wiązania (wartości IR- nM, lub % hamowania wiązania przy 50 nM)

Związek nr	Wiązanie D4	Związek nr	Wiązanie EU	Związek nr	Wiązanie D4	Związek nr	Wiązanie eu
5a	3,5	11b	3,0	20d	3,0	25a	2,7
5b	5,0	11c	3,8	20z	21%	25b	5,3
5c	32,0	11	27,0	20f	3,2	28a	160*
5d	20,0	11e	16,0	20g	16,0	28b	14,0
6a	6,8	11f	1,6	20h	30,0	28c	13,0
6b	3,3	11g	12,0	20i	2,9*	29a	6,9
6c	12,0	11h	24,0	20j	6,9	29b	2,2
6e	84,0	11i	37%	20k	10,0	30a	9,9
6d	30,0	11J	nb	201	nb	30b	nb
8a	3,5	16a	6,2	20m	8,4	31a	nb
8b	2,8	18a	7,5	21a	0,48	34a	4,0
8c	2,3	18b	4,3	21b	2,1	34b	24,0
8d	20,0*	18c	41,0	21c	1,8	35	nb
8z	8,3	18d	7,3	21d	3,9
8f	12,0	18e	66,0	21z	23,0
8g	14,0	20a	3,1	21f	3,2
8h	34,0	20b	6,7	21g	7,2
1la	2,8	20c	2,4	21h	14,0

(* wyniki oznaczenia są wstępne, nb' nie badano)

188 418

Wiązanie ³H-8-OH-DPAT

Metodą tą określano zdolność hamowania przez lek w-ąe-ni- -gonisty 5-HT1A 3H-8-OH-DPAT -1 nM) do receptorów 5-HT1- w błon-ch komórek mózgowych bez móżdżku szczurów in vitro. Jest to test powinowactwa do receptorów 5-HT_)A. Test przeprowadzano zgodme z opisem HzSSzI i in., Dtug.Rzv.Res., 1988,15,389-434.

Wiązanie 3H-ketanseryny

Tą metodą określane jest inhibitow-nlz przez lek wipz-n-- ¹H-kzt-naerzny -0,5 nM) do receptorów 5-HT2A błony mózgowej szczurów in vitro. Metoda została opis-n- przez Hyttel, Phafmacology & Toxicology, 61,126-129, 1987.

Dodatkowo, związki według wynalazku były aoddabz badaniom pod kątem powinrwactw- do receptorów doaaminy D2, przez określenie ich zdolności hamowania wiąe-ni-H-sairoaztydolu do receptorów D₂ mztodąHztSzΓ- i in., J^^ochem., 1985,1615. Ponadto, związki badano pod kątem ich działama hamującego wychwyt zwrotny 5-HT poprzez prmi-t ich zdolności hamowania wychwytu -H-serotonlny w azb-aSosom-ch całego mózgu szczurów in vitro. Ozn-czeni- wykonywano zgodnie z opisem Hzttel J., Pszchopharm-crlogy, 1978, 60,13.

Stwierdzono, ze związki według wynalazku są zdolne do silnego wląe-nla trztow-nego YM-091H-2 do receptorów dopaminz D4. Ponadto, wiele zwipeków okazało się silnymi inhibitorami wychwytu 5-HT, a wiele wykazało zdolność hamowania wiązania bytowanej

8-hydroksy-2-dipropyloaminotetralmy {8-OH-DPTA) do receptorów 5-HT_tA i/lub wiąr-ni-H-keS-nserzby do receptorów 5-HT2A in vitro. Niektóre związki wiążą się tylko z jednym z dwu ardSyaów receptorów aztoSrnlny, 5-HT1A lub 5-HT₂a. Związki nie wykazują znaczącego lub wykazują bardzo słabe powinowactwo do receptorów dopaminy D2.

Model rbsz-tr powłok brzusznych -VTA) stosuje się w bad-m-ch wpływu powtarzanej terapii doustnej na samorzutnie czynne neurony drpam-nowe D4 w obszarze powłok brzusznych. Zmniejszenie liczby czynnych neuronów dop-minrwych w rbse-ree powłok brzusznych wskazuje na dzi-ł-niz -nSypsychotyczbe zw-pzku. Model ten został opia-ny b-fdziej szczegółowo w oaisie zgłoszeni- patentowego EP 392959-A2 na stronie 4.

Niektóre ze związków według wyn-l-zku były badane i ok-z-ły się skuteczne w zmmeCsz-biu liczby aktywnych neuronów dopaminowzch w obsz-tee powłok brzusznych.

Tak więc, ewiąeki według wynalazku mogą być uważane z- urySecebz w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburzeń lękowych, takich j-k uogólnione nerwice lękowe, zaburzeni- paniczne, oraz psychozy m-ni-k-lno-dzarzszCne, depresji, naduzywania alkoholu, zaburzeń -gresyjnych, kontroli odruchów, działań niepożąd-nych wywołanych przez konwencjonalne środki antzaszchotyczne, stanów chorobowych niedoktwiznbych, migreny, demencji sS-rcezj i zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz ararawy jakości snu. W szczególności związki według wynalazku uw-ż- się z- uzyteczne w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, nie powodujące poz-piramidowych działań niearżąd-nych.

Przykłady area-r-tów f-rm-ceutycznych

PtepataSy farmaceutyczne według wynalazku wytwarza się w sposób znany z techniki.

Na przykład: tabletki wytwarza się mieszając składnik czynny ze znanymi środkami pomocniczymi i/lub wypełniającym, - następnie prasując oSreym-ną mizazabkę w tradycyjnej Sabletk-rcz. Przykłady środków pomocniczych lub rozcieńczalników stanowią: skrobia kukurydziana, skrobia eiemni-ce-n-, talk, ste-rym-n magnezu, żelatyna, laktoza, gumy i tym podobne. Dowolne inne środki pomocnicze lub wypełniacze zazwyczaj stosowane do takich celów, takie jak środki kolojyzujące, z-p-chowe, konserwujące iSa., mogą być stosowane pod warunkiem e-chow-ni- zgodności z substancją czynną.

Roztwory do iniekcji przygotowuje się rozpuszczając składnik czynny i dopuszczalne środki armrcniczz w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w sterylnej wodzie, dopełniając roztwór do odpowiedniej objętości, sterylizując roztwór i napełniając odpowiednie ampułki lub fiolki. Można dodawać dowolne środki pomocnicze zazwyczaj stosowane przez specjalistów, takie jak środki regulujące ciśnienie osmolyc^e, kobsztw-nSy, ptzeciwusleniao cze i tym podobne.

188 418

Typowe przykłady receptur preparatów według wynalazku stanowią:

1) Tabletki zawierające 5,0 mg związku 4a w przeliczeniu na wolną zasadę:

Związek 4a 5,0 mg

Laktoza 66 mg

Skrobia kukurydziana 33 mg

HyOroksypropyloceluloza 2,4 mg

Mikrokrystaliczna celuloza 19,2mg

Kroskarmeloza sodowa typ A 2,4 nm

Stearynian magnezu 0,84 mg

2) Tabletki zawierające 0,5 mg związku 21 w przeliczeniu na wolną zasadę:

Związek 21 0,5 mg

Laktoza 46,9 mg

Skrobia kukurydziana 23,5 mg

Powidon 13 mg

Mikrokrystaliczna celuloza 14,4 mgl

Kroskarmeloza sodowa typ A Miom

Stearynian magnezu 0,63 mg

3) Syrop zawierający w 1 mililitrze:

Związek 21 22 mg

Sorbitol 500 mg

HyOroksypropyloceluloza 11 mg

Glicerol 50 mg

Metyloparaben 1 mg

Propyloparaben 0Ί mg

Etanol 0,005 ml

Środek zapachowy 0,05 mg

Sacharyna rodowa 03 mg

Wodę do 1 ml

4) Roztwór do iniekcji zawierający w 1 mililitrze:

Związek 4a 0,5 mg

Sorbitol 5,1 mg

Kwas octowy 0,05 mg

Sacharyna sodowa 0,5 mg

Woda do 1 ml

188 418

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Podstawione pochodne indanu lub dihydroindolu o wzorze I gdzie A oznacza grupę

Y oznacza grupę węglowodorową uzupełniającą pierścień indanu, grupę NR uzupełniającą pierścień dihydroindolu, lub grupę N uzupełniającą pierścień dihydroindolu przyłączony poprzez pozycję 1;

• W oznacza wiązanie, a m+n jest równe 1, 2, 3 lub 4;

• W oznacza CO, n jest równe 2 lub 3, i m jest równe 0;

przy czym jeśli Y oznacza atom N uzupełniający pierścień dihydroindolu przyłączony przez pozycję 1, to m jest równe 2 lub 3; a jeśli Y oznacza grupę NR uzupełniającą pierścień dihydroindolu przyłączony przez pozycję 2, to m jest równe 1, 2 lub 3;

linia przerywana wychodząca z X oznacza ewentualne wiązanie; a jeśli nie wskazuje wiązania, to X oznacza N, CH lub COH, zaś jeśli oznacza wiązanie, to X oznacza C;

R oznacza wodór, formyl, C^alkilokarbonyl lub Cusalkiloaminokarbonyl;

R2-R5 są niezależnie wybrane z grupy zawierającej wodór, fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, C^alkU, C^alkoksyl, alternatywnie jedna z grup R2-R5 oznacza grupę NR13R14, gdzie R13 oznacza C1₆alkilokarbonyl, a R14 oznacza wodór, lub dwie sąsiadujące ze sobą grupy spośród R2-R5 mogą być połączone i oznaczają CH=CH-NH-, tworząc w ten sposób skondensowany pierścień 5-członowy; R-R9 i R11-R2 niezależnie oznaczają wodór lub fluorowiec, lub dwie grupy spośród R-R9 sąsiadujące ze sobą mogą razem tworzyć grupę metylenodioksylową;

R10 ma znaczenie takie jak zdefiniowane powyżej dla grupy R1; z ograniczeniem, ze gdy Y oznacza CH2, W oznacza wiązanie, n+m jest równe 1, a pierścień jest przyłączony przez pozycję 1 indanu, to podstawnik R3 lub R4 w pozycji 6 ma znaczenia podane powyżej z wyjątkiem NR13R14;

oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

188 418
2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza CH2.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę NR] lub N uzupełniającą pierścień dihydroindolu.
4. Związek według zastrz. 3, w którym Y oznacza grupę NR_b a uzyskany pierścień dihydroindolu jest przyłączony do grupy (CH2)n-W-(CH2)_m przez pozycję 2 lub 3.
5. Związek według zastrz. 3, w którym Y oznacza N, a uzyskany pierścień dihydroindolu jest przyłączony do grupy (CH2)n-W-(CH2)_m przez pozycję 1.
6. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza grupę a) przyłączoną do X przez pozycję 2 lub 3, lub A oznacza grupę b).
7. Związek według zastrz. 6, w którym A oznacza grupę a) przyłączoną do X przez pozycję 2 lub 3
8. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza grupę c) przyłączoną do X przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.
9. Związek według zastrz. 3 albo 4, albo 5, w którym A oznacza grupę a) przyłączoną do X przez pozycję 2 lub 3 lub A oznacza grupę b).
10. Związek według zastrz. 9, w którym A oznacza grupę a) przyłączoną do X przez pozycję 2 lub 3.
11 Związek według zastrz. 3 albo 4, albo 5, w którym A oznacza grupę c) przyłączoną do X przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.
12. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, w którym X oznacza CH.
13. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, w którym X oznacza C.
14. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, w którym X oznacza N
15. Związek według zastrz. 13, w którym Y oznacza NRi lub N uzupełniający pierścień dihydroindolu, a A oznacza grupę a) przyłączoną do X przez pozycję 2 lub 3.
16. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 3.
17. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 2.
18. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę b)
19. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę c) przyłączoną przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.
20. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 1 i A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 3.
21. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 1 i A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 2.
22. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 1 i A oznacza grupę b)
23. Związek według zastrz. 2, w którym indan jest przyłączony przez pozycję 1 i A oznacza grupę c) przyłączoną przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.
24. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 3 i A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 3.
25. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 3 i A oznacza grupę a) przyłączoną, przez pozycję 2.
26. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 3 i A oznacza grupę b).
27. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 3 i A oznacza grupę c) przyłączoną przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.
28. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 3.
29. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 2.

188 418
30. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę b).
31. Związek według zastrz. 4, w którym pierścień dihydroindolu jest przyłączony przez pozycję 2 i A oznacza grupę c) przyłączoną przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.
32. Związek według zastrz. 5, w którym A oznacza grupę a) przyłączoną, przez pozycję 3.
33 Związek według zastrz. 5, w którym A oznacza grupę a) przyłączoną przez pozycję 2.
34. Związek według zastrz. 5, w którym A oznacza grupę b).
35. Związek według zastrz . 5 , w któyym A oznacaa grupę c) przyłączoną przez pozycję 4, 5, 6 lub 7.
36. Związek wedhig zastez . 1 albo 2 , albo 3 , altoę 4, albo 5 , albo 6, albo Ί, albo 8 , albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 2l, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym W oznacza wiązanie, a m+n jest równe 1 do 4.
37 Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym W oznacza wiązanie, a m+n jest równe 1 do 2.
38. Zwiezek wedhgę zstrzz . 1 albo 2, albo 33 , albo 4 , albo 5 , albo (5 , albo 7 , albo 8 , albo 15 , albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym W oznacza wiązanie, a m+n jest równe 1.
39. Związek wed^g zatrzz . 1 albo 2 , albo 33 , albo 4 , albo 5 , albo 6, albo 7 , albo 8 , albo 15 , albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym W oznacza wiązanie, a m+n jest równe 2.
40. Związek wedujg zat^z . 1 albo 2, albo 33 , albo 4 , albo 5 , albo 6, albo 7 , albo 8 , albo 15 , albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym W oznacza, wiązanie, a m+n jest równe 2 do 4.
41. Związek wedhig zatRz. . 1 albo 2 , albo 3 , albo 4 , albo 5 , albo 6 , albo 7 , albo 8 , albo 15 , albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym W oznacza wiązanie, a m+n jest równe 3 do 4.
42. Zwiezek weduug zst^. . 1 albo 2 , albo 3 , albo 4, albo 5 , albo 6 , albo 7 , albo 8 , albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym W oznacza CO
43. Związek według eaaStz. 15, w którym X oznacza CH.
44 Związek według zastrz. 15, w którym X oznacza C.
45 Związek według zastrz. 15, w którym X oznacza N.
46 Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym R1 oznacza wodór, formyl, lub alkilokarbonyl C1.6, a R2 do R5 są niezależnie wybrane z grupy zawierającej wodór i flrorowizc.
47 Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym żadna z grup R2 do R5 nie oznacza grupy NR.13R14.
48. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym co najmniej jedna z grup R2 do R5 oznacza grupę NR13R14.
49 Związek według zastrz. 48, w którym R13 oznacza acetyl, a R14 oznacza wodór.
50. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 15,

188 418 albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27 , albo 28 , albo 29 , albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, w którym dwie grupy wybrane spośród R2 do R5 sąsiadujące ze sobą są połączone i oznaczają -CH=CH-NH-, tworząc skondensowany pierścień 5-członowv.
51. Związek wzdkug zastrz. 46, w 4tóiym ó,, do R9 niezależnie oznaczają wodor lud fl uorowiec, Rn 1 R12 oznaczają wodór a R10 oznacza wodór.
52 Związek według zastrz. 51, w którym R9 oznacza wodór.
53. Związek według zastrz. 52, w którym R8 oznacza wodór.
54 Związek według zastrz. 53, w którym Rt i R7 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub fluzrzwioc.
55. Związek według zastrz. 54, w którym Rf i R7 niezależnie od siebie oznaczają wodór lub chlor.
56 Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczną ilość podstawionej pochodnej indanu lub dihydroindolu o wzorze I, określonym jak w zastrz. 1, lub jej dozuszccalneo fasmasyu-yccnie soh addycyjnej z kwasem, w poiączznlu z jednnym lub więcej dopuszczalnych fsrmαyoutyyzeio nośników lub rozcieńczalników.
57. Zastosowanie podstawionej pochodnej indanu lub dihydromdolu o wzorze I określonym, jak w zastrz. 1, lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku uzytecznego w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii, innych psychoz, zaburzeń lękowych, takich jak lęk uogólniony, lęk paniczny, nerwica natręctw, depresji, naduzywania alkoholu, zaburzeń kontroli odruchów, agresji, działań niepożądanych powodowane przez konwencjonalne środki antypsychztyyzee, stanów chorobowych związanych z niedokrwieniem, migreny, demen^ starczej i chorób cercowo-naczceiukych oraz do poprawiania jakości snu.