KR100432297B1 - 인단 또는 디히드로인돌 유도체 - Google Patents

인단 또는 디히드로인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A가 인돌인 화학식 I의 치환된 인단 또는 디히드로인돌 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 D4수용체에 대한 높은 친화력을 가진다.
(화학식I)

Description

인단 또는 디히드로인돌 유도체{INDANE OR DIHYDROINDOLE DERIVATIVES}
본 발명의 화합물에 관련된 화합물은 4-(인돌-3-일)-1-(인돌-3-일-알킬렌)-피페리딘을 기술하는 DE 특허출원 No. 4414113 으로부터 알려져 있다. 여기에서 세로토닌 길항 및 촉진 활성을 보이고 선조체에서의 DOPA-축적 작용을 하는 그 화합물이 특허 청구되었다. 주어진 생물학적 데이타는 없다.
GB 특허출원 No. 2 044 254가 이소인돌을 갖는 피페리딘 고리 또는 이소퀴놀린 고리의 3 또는 4의 위치에서 치환된 특정 1-(인돌-3-일-알킬렌)-피페리딘 유도체를 기술한다. 5-HT 재흡수 저해 활성을 갖고 항우울제로서 유용한 이러한 화합물이 특허 청구 되었다.
더구나 WO 특허 공개 No. WO 9421627, WO 9421630 및 WO 9421626에서 다양한 일련의 인돌일- 또는 인다졸일메틸 피페리딘 또는 피페라진 유도체가 선택적인 도파민 D4안타고니스트인 것으로 기술되어 있다. 주어진 데이타는 없다. 그 화합물은 클론 세포주에서 인간 도파민 D4수용체 아류형으로부터3H 스피페론의 치환에 대한 테스트에서 Ki값을 1.5μM미만으로 제공한다는 것만이 기술된다.
WO 특허 공개 No. 95/33721는 1-(인단메틸, 디히드로벤조푸란일메틸, 또는 디히드로벤조티오페닐메틸)피페리딘, -테트라히드로피리딘, 또는 피페라진 유도체에 관한 것이다. 여기에서 개시된 1-인단메틸 화합물이 아미노 함유 기를 갖는 위치6에서 치환된다. 그 화합물은 주요한 5-HT 수용체, 구체적으로 5-HT1A및 5-HT2A수용체와 상호작용한다. 일부 화합물은 5-HT 재흡수 저해 작용을 갖는 것으로 언급된다.
도파민 D4수용체는 신경 이완제의 항정신병적 작용의 원인이 되는 것으로 생각되어지는 도파민 D2수용체 족에 속한다. 도파민 D4수용체는 일차적으로 선조체 보다 뇌의 부근에 위치한다(Van Tol, et al. Nature,1991, 350, 610). 선조체에 존재하는 D4수용체의 낮은 레벨은 그 화합물이 도파민 D4수용체에 대해 선택적이고 추체외로적(extrapyramidal) 활성이 없을 것이라고 제시하고, 이것은 선조체에 있는 도파민 D4수용체에 대한 높은 친화력을 갖고 외피라미드적 부작용이 없는 항 정신병적 클로자핀에 의해 증명된다( Van Tol, et al. Nature,1991, 350, 610). 또한 도파민 D4수용체 레벨이 정신분열증 환자에 있어서 높아진 것으로 보고되었다(Seeman et al.,Nature,1993, 365, 441).
다른 세로토닌 수용체 아류형에서 리간드인 화합물에 대한 다양한 작용이 알려졌다. 이미 5-HT2수용체로서 언급된 5-HT2A수용체에 대하여 하기 작용이 보고되었다.
정신분열증 환자에 있어서 고전적인 신경이완제로의 치료는 항 우울 작용 및 수면 질 향상 (Meert, T. F.; Janssen, P.A.J. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), 정신분열증의 음성적 증상 및 추체외로적 부작용의 감소를 유발한다(Gelders, Y.G., British J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5, 33). 마지막으로 선택적인 5-HT2A가 편두통의 예방 및 치료에 효과적이다(Scrip Report;'Migraine- Current trends in research and treatment';PJB Publications Ltd.; May 1991).
임상적 연구는 5-HT1A의부분적 아고니스트가 일반화된 불안 장해, 공황 및 강박증과 같은 불안 장해의 치료에 유용하다(Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11). 증상전 연구는 모든 아고니스트가 상기 언급된 불안 관련 질환의 치료에 유용한 것임을 암시한다(Schipper, Human Psychopharmacol.,1991,6,S53).
우울, 충동 억제 장해 및 알코올 남용의 치료에 있어서 5-HT1A의 부분적 아고니스트의 유익한 효과를 뒷받침하는 임상적 및 증상전 둘다 증거가 있다(van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474; Schipper et al, Human Psychopharmacol.,1991,6,S53; Cervo et al, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz and Poh, Drugs 1991,41,11; Grof et al., Int. Clin. Psychopharmacol.1993,8,167-172; Ansseau et al., Human Psychopharmacol.1993,8,279-283).
5-HT1A아고니스트 및 부분적 아고니스트는 수컷 마우스에서 격리에 기인한 공격성을 저해하는데 이것은 이러한 화합물이 공격성 치료에 유용하다는 것을 암시한다(Sanchez et al., Psychopharmacology, 1993,110,53-59).
더구나 5-HT1A리간드가 동물 모델에서 항 정신병적 작용을 나타내는 것으로 보고되었다( Wadenberg and Ahlenius,J.Neural.Transm.,1991,83,43; Ahlenius, Pharmacol.& Toxicol., 1989,64,3; Lowe et al., J.Med. Chem., 1991,34,1860; New et al.,J.Med.Chem.,1989,32,1147; 및 Martin et al.,J.Med.Chem.,1989,32,1052).
최근 연구는 또한 5-HT1A아고니스트가 할로페리돌과 같은 종래의 항 정신병적 약제에 의해 유도된 추체외로적 부작용의 치료에 유용함을 제시하면서, 5-HT1A수용체가 할로페리돌로 유도된 강경증의 세로토닌 조절에 있어서 중요함을 암시한다 (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg et al. Pharmacol.Biochem. & Behav. 1994,47,509-513).
5-HT1A아고니스트는 국부적 및 전체적인 뇌 국소빈혈의 설치류 모델에서 신경보호적 특성을 나타내었으므로 국소빈혈 질병 상태의 치료에 유용하다 (Prehn, Eur.J.Pharm.1991,203,213).
5-HT1A안타고니스트가 노인성 치매의 치료에 유용함을 암시하는 약리학적 연구가 제시되었다 (Bowen et al, Trends Neur.Sci.1992,15,84).
5-HT 재흡수 저해제가 잘 알려진 항 우울제이다.
따라서 도파민 D4수용체 리간드가 정신이상 및 정신분열증의 양성적 증상을 위한 잠재적인 약제이고 도파민 D4와 5-HT 수용체 및/또는 5-HT 수송체에 있어서 조합된 작용을 갖는 화합물이 우울 및 불안 증상과 같은 정신분열증 환자에 있어서 다른 정신병학적 증상에 향상된 작용을 하므로 더욱 유익하다. 5-HT1A및 5-HT2A수용체 리간드 및 5-HT 재흡수 저해제는 불안 완화 및 항 공격 작용이 예기되는 다른 동물 모델에서 (Perregaard et al., Recent Developments in Anxiolytics. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,1,101-128) 그리고/또는 다른 정신병학적 질환에의 작용이 예기되는 모델에서 다른 활성을 가지므로 그러한 조합된 세로토닌 작용을 갖는 것이 극도로 유익한 것으로 생각된다.
5-HT 수용체에 있어서 작용과 조합한 도파민 D4수용체 활성을 가진 화합물 및 5-HT 재흡수 저해 작용과 조합한 도파민 D4수용체 활성을 가진 화합물이 구체적으로 정신이상을 포함하는 신경학적 및 정신병학적 질환의 치료에 있어서 새로운 치료학적 접근으로 생각되어진다.
본 발명은 도파민 D4수용체에 작용하는 치환된 인단(indane) 또는 디히드로인돌 화합물의 새로운 클래스에 관한 것이다. 그 화합물은 선택적인 도파민 D4리간드이거나 도파민 D4, 5-HT 수용체 및/또는 5-HT 수송체에 조합된 작용을 한다. 그러므로 이러한 화합물은 정신이상, 우울 및 불안을 포함하는 특정 정신병학적 및 신경학적 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 목적은 도파민 D4활성 또는 도파민 D4수용체, 5-HT 수용체 및/또는 5-HT 수송체에 대한 조합된 작용을 갖는 화합물을 제공함에 있다.
현재 특정의 치환된 인단 또는 디히드로인돌 화합물이 도파민 D4수용체에대해 작용한다는 것이 밝혀졌다. 부가적으로 그 화합물 중 상당수가 주요한 세로토닌 수용체, 구체적으로는 5-HT1A및/또는 5-HT2A수용체와 상호작용 하고/하거나 5-HT 재흡수 저해제로서 작용한다.
따라서 본 발명은 신규한 다음 화학식 I 및 약제학적으로 허용가능한 그 염에 관한 것이다.
여기서 A는 다음의 기이고.
Y는 인단 고리를 완성하는 탄화수소 기, 디히드로인돌 고리를 완성하는 기 NR1또는 위치1을 통해 연결된 디히드로인돌 고리를 완성하는 기N이다.
* W는 결합이고 n+m은 1,2,3,4,5 또는 6이고;
* W는 CO, SO 또는 SO2이고, n+m이 6이하인 것을 조건으로 n은 2,3,4 또는 5이고 m은 0,1,2 또는 3이고 또는
* W는 O,S이고 n+m이 6이하인 것을 조건으로 n은 2,3,4 또는 5이고 m은 0,1,2 또는 3이고, Y가 1위치를 통해 연결된 디히드로인돌 고리를 완성하는 N이라면 m은 2 또는 3이고; Y가 2위치를 통해 연결된 디히드로인돌 고리를 완성하는 NR1이라면 m은 1,2 또는 3이다;
X로부터 나온 점선은 부가적인 결합을 나타내고; 결합이 아니라면 X는 N, CH 또는 COH이고; 결합이면 X는 C를 나타낸다.
R1은
*수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, C1-6알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐, 또는
*R15VCO-인데 여기서 V는 O 또는 S이고 R15는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는
*기 R16R17NCO- 또는 R16R17NCS-인데 여기에서 R16및 R17은 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴 또는 아릴이거나 또는 R16및 R17이 그것들과 연결된 N원자와 함께피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀 기를 형성한다.
R2-R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 C1-6알킬술포닐이고, 그렇지 않으면 -NR13R14인데 여기에서 R13은 R1에 대해 한정한 것과 같고 R14가 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6-알킬 또는 헤테로아릴-C1-6-알킬이거나, 또는 R13및 R14가 N 원자와 연결되어 함께 다음과 같은 기를 형성한다.
여기서 Q는 C=O, C=S 또는 CH2이고; T는 NH, N-알킬, S, O 또는 CH2이고; p는 1-4이고;또는
R2-R5로부터 채용된 두개의 근접한 기가 연결되어 -(CH2)3-, 또는 -CH=CH-NH-를 나타내고 이로써 융합된 5원 고리를 형성한다;
R6-R9및 R11-R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 헤테로아릴, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-6-알킬술포닐이거나, 또는 R6-R9로부터 채용된 근접한 두개의 기가 함께 메틸렌디옥시 기를 형성한다;
R10은 상기 R1에 대해 한정한 바와 같다;
단, 위치6의 치환기 R3또는 R4는 Y가 CH2, W가 결합, n+m이 1 그리고 고리가 위치1을 통해 연결되어 있는 경우 -NR13R14가 될 수 없다.
본 발명의 화합물은 도파민 D4수용체에 대해 높은 친화력을 나타냄이 밝혀졌고 또한 그 화합물중 일부가 5-HT1A수용체 및/또는 5-HT2A수용체를 포함하는 세로토닌 수용체에 대해 친화력을 보임이 밝혀졌다. 본 발명에 따르는 화합물의 주요 군은 5-HT 재흡수 저해 작용과 조합하여 도파민 D4수용체에 작용하는 화합물이다.
따라서 본 발명의 화합물은 정신분열증의 양성적 및 음성적 증상, 다른 정신이상, 일반화된 불안 장해, 공황 , 강박증과 같은 불안 장해, 우울, 알코올 남용, 충동 억제 장해, 공격증, 종래의 항 정신병약에 의해 유발된 부작용, 국소 빈혈 상태, 편두통, 노인성 치매 및 심혈관 질환의 치료 및 수면 향상에 유용한 것으로 생각되어 진다.
다른 관점에서 본 발명은 치료학적으로 효과적인 양으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합으로 상기 한정한 것과 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 관점에서 본 발명은 상기 언급한 질병의 치료를 위한 약제학적 조제물의 생산을 위한 상기 한정한 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 산 부가 염의 용도를 제공한다.
일부 화학식 I의 화합물은 그것의 광학 이성질체로서 존재하는데 그러한 광학 이성질체 또한 본 발명에 포함된다.
표현 C1-6-알크(엔/인)일은 C1-6-알킬, C2-6-알켄일, 또는 C2-6-알켄일 기를 의미한다.
표현 C3-8-시클로알크(엔)일은 C3-8-시클로알킬 기, 또는 C3-8-시클로알켄일 기를 의미한다.
용어 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필과 같은 것을 포함하는 1-6개 탄소원자를 갖는 가지달린 또는 가지 없는 알킬 기를 말한다.
유사하게 C2-6알켄일 및 C2-6알킨일, 각각 2-6개의 탄소원자를 갖고 각각 하나의 이중결합 및 삼중결합을 포함하고 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 에틴일, 프로핀일, 및 부틴일과 같은 기를 나타낸다.
용어 C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐 등은 상기 한정한 바와 같이 알킬 기가 C1-6알킬인 기를 나타낸다.
용어 C3-8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 3-8개의 탄소원자를 갖는 단일고리 또는 이중고리의 고리 탄화수소를 나타낸다.
용어 C3-8시클로알켄일은 3-8개의 탄소원자를 갖고 한개의 이중결합을 포함하는 단일고리 또는 이중고리의 고리 탄화수소를 나타낸다.
용어 아릴은 페닐, 나프틸, 구체적으로 메틸 치환된 나프틸 또는 페닐을 포함하는 페닐과 같은 고리 탄화수소의 방향족을 말한다.
용어 헤테로아릴은 인돌인, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸일, 이속사졸, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸란일, 벤조티에닐, 피리딜 및 푸란일, 구체적으로는 피리미딜, 인돌일 및 티에닐과 같은 단일 또는 이중고리의 헤테로고리 군을 말한다.
할로겐은 플루오로, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 아실은 여기에서 사용된 것과 같이 포르밀, C1-6알크(엔/인)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6알크(엔/인)일카르보닐, C3-8-시클로알크(엔)일카르보닐 또는 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6알크(엔/인)일카르보닐 기를 말하고 용어 티오아실은 티오카르보닐 기로 치환된 카르보닐 기를 갖는 아실 기이다.
본 발명에 따르는 화합물의 한 군은 Y가 인단 고리를 완성하는 화합물이다.
본 발명에 따르는 화합물의 다른 군은 Y가 디히드로인돌 고리를 완성하는 NR1또는 N인 화합물의 군이다.
따라서 화합물의 한 군은 Y가 CH2이고 A가 위치2 또는 3을 통해 X에 연결된 기 a), 또는 기 b), 구체적으로는 군 a)인 화합물이다.
화합물의 또다른 군은 Y가 CH2이고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 X에 연결된 기 c)인 화합물이다.
세번째 및 네번째 화합물의 군은 Y가 NR1또는 N이고 A는 위치 2,3을 통해 X에 연결된 기 a), 또는 기 b), 구체적으로는 기 a)이다.
다섯번째 및 여섯번째 화합물의 군은 Y가 NR1또는 N이고 A는 위치 4,5,6 또는 7을 통해 X에 연결된 기 c)이다.
본 발명의 구체예는
Y가 인단 고리를 완성하는 탄화수소 기이고
2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 화합물;
2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 화합물;
2-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 화합물;
2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 화합물;
1-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 화합물;
1-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 화합물;
1-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 화합물; 또는
1-위치를 통해 연결되고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예는
Y가 디히드로인돌 고리를 완성하는 NR1이고
3-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 화합물;
3-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 화합물;
3-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 화합물;
3-위치를 통해 연결되고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 화합물;
2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 화합물;
2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 화합물;
2-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 화합물; 또는
2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예는
Y가 디히드로인돌을 완성하는 N이고
A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 화합물;
A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 화합물;
A가 기 b)인 화합물; 또는
A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 화합물이다.
한 군의 화합물은 W가 결합이고 n+m이 1-4 또는 n+m이 1 및/또는 2로부터 선택된다.
다른 군의 화합물은 W가 결합이고 n+m이 2-6, 2-5, 2-4, 3-6, 3-5 또는 3-4
인 화합물이다.
W가 결합이 아니라면 그것은 O 또는 CO이다.
화합물의 또 다른 세 개의 군은 각각 X가 CH, X가 C, 그리고 X가 N인 화합물이다.
한 구체예에서 R1은 수소, C1-6-알킬, 포르밀, C1-6-알킬카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐 또는 C1-6-알킬아미노카르보닐로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서 R2-R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알킬 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알킬카르보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 C1-6알킬술포닐이고,
그렇지 않으면 다음과 같은 -NR13R14기인데 R13이 수소, C1-6-알킬, 아실,C1-2-알킬술포닐 또는 R16이 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이고 R17은 수소 또는 C1-6-알킬이거나 R16및 R17이 N 원자와 연결되어 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀기를 형성하는 -R16R17NCO 기이고, R14가 수소 또는 C1-6-알킬 이거나, R13및 R14가 서로 연결되어 피롤리딘일, 피페리딘일, 퍼히드로아제핀 또는 5-7원의 치환되지 않은 락탐 고리를 형성하고, 구체적으로 R2-R5는 수소, 할로겐, 시아노,니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메틸술포닐옥시로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물의 한 군에서 R2-R5의 어떤 기도 NR13R14기가 아니고, 본 발명에 따르는 또 다른 화합물의 군은 R2-R5중에서 적어도 하나가 NR13R14인데 여기에서 R13은 바람직하게는 메틸, 포르밀, 아세틸, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 또는 4-플루오로페닐아미노카르보닐 로부터 선택되고 R14는 바람직하게는 수소 또는 C1-6-알킬로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 또 다른 구체적인 군의 화합물은 R2-R5로부터 채용된 근접한 두개의 기가 연합되어 -CH=CH-NH-를 나타내고, 그럼으로써 융합된 5원고리를 형성한다.
본 발명의 한 구체예에서 R6-R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고 R6-R9로부터 채용된 두개의 근접한 기가 연합되어 메틸렌디옥시 기를 나타내고, 구체적으로 R6-R9가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 R6-R9로부터 채용된 두개의 근접한 기가 연합되어 메틸렌디옥시 기를 나타낸다.
화합물의 아군은 R8및 R9중 적어도 하나가 수소이고 R6-R7이 독립적으로 수소 또는 할로겐, 구체적으로는 염소인 화합물이다.
R11및 R12의 특별한 예는 수소 또는 C1-6-알킬이고 R10은 수소, C1-6-알킬 또는 아실이다.
바람직한 화합물은 다음으로 부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 산 부가 염이다.
6-클로로-3-[1-(6-브로모-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(1-인단일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(7-메톡시인단-1-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(6-메톡시인단-1-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,옥살산염,
6-클로로-3-[1-(6-시아노-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(6-시아노-1-인단일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(4-아세틸아미노-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(5-아세틸아미노-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(6-브로모-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(인단-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-플루오로-3-[1-[2-(인단-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-플루오로-3-[1-[2-(인단-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌,
5-플루오로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-플루오로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[3-(인단-1-일)프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
7-클로로-3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6,7-디클로로-3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5,6-메틸렌디옥시-1H-인돌,
5-[4-(인단-2-일)메틸피페라진-1-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[3-(인단-2-일)프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[4-(인단-2-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-[(4-(2-프로필)옥시인단-2-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
4-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜트[e]인돌,
6-클로로-3-[1-(4-아세틸아미노인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(4-아세틸아미노인단-2-일)메틸피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(6-아세틸아미노인단-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[3-(6-아세틸아미노인단-1-일)프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[4-(6-아세틸아미노인단-1-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(5-아세틸아미노인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-(5-아세틸아미노인단-2-일)메틸피페리드-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(1-포르밀-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(1-포르밀-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6,7-디클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5,6-메틸렌디옥시-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
5-[4-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
3-[1-[3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌,
7-클로로-3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6,7-디클로로-3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-5,6-메틸렌디옥시-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(인단-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[3-(인단-2-일)프로판-3-일]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[4-(인단-2-일)부탄-4-일]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
4-[4-[2-(인단-2-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
5-[4-[2-(인단-2-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
5-클로로-1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
2-[1-[2-(인단덴-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-클로로-1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌,
1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)부틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1-메틸아미노카르보닐-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
(+)-(3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
(-)-(3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)부틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[6-클로로-1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[6-니트로-1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[6-플루오로-1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[5-클로로-1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[6-메틸-1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1-메틸-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-(1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1-(2-프로필-1H-인돌,
5-플루오로-3-[1-[6-(트리플루오로메틸)-1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-플루오로-3-[1-[5-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-1-인단일메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[1-인단일메틸옥시에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-플루오로-3-[1-[6-(인단-1-일)헥산-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(1-포르밀-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1-메틸아미노카르보닐-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1-메실아미노카르보닐-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1-메실아미노카르보닐-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
3-[1-[(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-2-[4-[(인단-2-일)메틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
6-클로로-2-[4-[2-(인단-2-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
2-[4-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-6-클로로-1H-인돌,
2-[4-[2-(1-아세틸-5플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-6-클로로-1H-인돌,
6-클로로-3-[4-[(인단-2-일)메틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[4-[2-(인단-2-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
3-[4-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[4-[2-(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-6-클로로-1H-인돌,
4-[4-[(인단-2-일)메틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
4-[4-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
4-[4-[2-(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
7-[4-[(인단-2-일)메틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
7-[4-[2-(인단-2-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
7-[4-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
7-[4-[2-(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
2-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
2-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌,
2-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
2-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌,
2-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-클로로-2-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
5-클로로-2-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
2-[1-(인단-2-일)메틸피페리딘-4-일]-1H-인돌,
5-클로로-2-[1-(인단-2-일)메틸피페리딘-4-일]-1H-인돌,
2-[1-[2-(인단-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
5-클로로-2-[1-[2-(인단-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
7-[4-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일]메틸]-3,6,7,8-테트라히드로시클로펜트[e]인돌,
7-[4-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일]메틸]-1,5,6,7-테트라히드로시클로펜트[f]인돌,
6-[4-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일]메틸]-1,6,7,8-테트라히드로시클로펜트[g]인돌,
7-[4-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일]메틸]-1,6,7,8-테트라히드로시클로펜트[g]인돌,
(+)6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,
6-클로로-3-[1-[3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌,
3-[1-[(5-(2-프로필)옥시인단-2-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(5,6-디메톡시인단-2-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(4-(2-프로필)옥시인단-1-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(5-(2-프로필)옥시인단-1-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(7-메톡시인단-1-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(5,6-디메톡시인단-1-일)메틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(4-(2-프로필)옥시인단-2-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(5-(2-프로필)옥시인단-2-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(5,6-디메톡시인단-2-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(4-(2-프로필)옥시인단-1-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(5-(2-프로필)옥시인단-1-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(7-메톡시인단-1-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,
3-[1-[(5,6-디메톡시인단-1-일)메틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 또는
3-[4-[(5,6-디메톡시인단-1-일)메틸]-피페라진-1-일]-6-클로로-1H-인돌,
본 발명의 화합물의 산 부가 염은 비독성 산으로 형성된 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러한 유기 염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 시나몬산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 예컨대 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린 뿐만 아니라 테오필린 아세트산을 부가한 것이다. 무기염의 예는 염산, 히드로브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 부가한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따라 생산되는 것들이 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구 투여 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여 될 수 있다. 그러한 조성물 제조를 위해 당업계에서 잘 알려진 방법이 사용되고 당업계에서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 사용된다.
편리하게 본 발명의 화합물은 약 0.01-100mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여량 형태로 투여된다.
총 1일 투여량은 일반적으로 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05-500mg, 가장 바람직하게는 약 0.1-50mg의 범위내이다.
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
1) 화학식 Ⅱ의 피페라진, 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘을 화학식 Ⅲ의 알킬화 유도체로 알킬화시킴:
여기에서 R2-R5, X,Y,A,n,m,W 및 점선은 상기 한정한 바와 같고 L은 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.
2) 하기 화학식 IV의 화합물에서 아미드화 카르보닐을 환원시킴:
여기에서 R2-R5, X, Y, A, m, W 및 점선은 상기 한정한 바와 같고 r은 n-1이고 n은 상기 한정한 바와 같다.
3) 할로겐, 할로겐화제, 술폰화제, 니트로화제와 같은 반응 시약 또는 R이 알킬 알킨일, 아릴 시클로알킬 또는 시클로알크(엔/인)일인 카르보늄 이온 (RCO+, R+)을 생성하는 반응 시약을 사용하여 하기 화학식 V의 화합물을 반응시킴으로써 치환기 R2', R3', R4', R5'를 도입함:
여기서 R2'-R5'중 하나는 수소이고 다른 것들은 상기 한정한 바와 같이 상응하는 R2, R3, R4또는 R5이고 X, Y, A, m, n, W 및 점선은 상기 한정한 바와 같다.
4) 하기 화학식 VI의 인돌 화합물에서 이중 결합의 환원
여기에서 R2-R5, R1, X, n, m, W 및 A는 상기 한정한 바와 같다.
5) 하기 화학식 VII의 유도체에서 테트라히드로피리딘일 이중 결합의 환원
여기에서 R2-R5, Y, n, m, W 및 A는 상기 한정한 바와 같다.
6) L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이고 R1은 상기 한정한 바와 같은 화학식 R1-L의 시약, 또는 hal이 할로겐, R1'가 아실, 티오아실, R15, V, R16, 및 R17이 R16및 R17둘다 수소가 아닌 경우를 제외하고 상기 한정한 바와 같은 기 R15VCO- 또는 기 R16R17NCO- 또는 R16R17NCS-인 화학식 R1'-hal 또는 R1'-OCOR의 시약, 또는 저급 할로겐화 알킬술포닐, 할로겐화 트리플루오로메틸술포닐 또는 R16이 상기 한정한 바와 같은 화학식 R16-N=C=O 또는 R16-N=C=S의 이소시안산염 또는 티오이소시안산염으로 하기 화학식 VIII의 디히드로인돌 유도체를 반응시킴:
여기에서 R2-R5, X, A, n, m, W 및 점선은 상기 한정한 바와 같다.
7) L이 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이고 R13이 상기 한정한 바와 같은 화학식 R13-L의 시약 또는 hal이 할로겐이고 R13'가 아실, 티오아실, R15, V, R16및 R17이 R16및 R17이 둘다 수소가 아닌 경우를 제외하고 상기 한정한 바와 같은 기 R15VCO- 또는 기 R16R17NCO- 또는 R16R17NCS-인 화학식 R13'-hal 또는 R13'-OCOR인 시약, 또는 저급 할로겐화 알킬술포닐, 할로겐화 트리플루오로메틸술포닐 또는 R16이 상기 한정한 바와 같은 화학식 R16-N=C=O 또는 R16-N=C=S의 이소시안산염 또는 티오이소시안산염으로 하기 화학식 IX의 아닐린 유도체를 반응시킴:
여기에서 R2-R5는 NHR14이고 R14는 상기 한정한 바와 같고 다른 R2-R5, X, Y, A, n, m, W 및 점선이 상기 한정한 바와 같다.
8) 하기 화학식 XI의 알킬화 유도체로 하기 화학식 X의 디히드로인돌 유도체를 알킬화시킴:
여기에서 R2-R5, X, A, n, m, W 및 점선은 이미 한정한 바와 같고 L이 할로겐, 메실레이트, 토실레이트와 같은 이탈기이다; 또한
9) 하기 화학식 XII의 아미드화 카르보닐 화합물을 환원시킴:
여기에서 R2-R5, X, A, n, W 및 점선은 이미 한정한 바와 같고 s는 m-1이고 m은 상기 한정한 바와 같다.
그 결과 화학식 I의 화합물이 유기 염기 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로써 분리된다.
방법 6) 및 7)의 반응이 반응성 카르복실산 염소화물, 이소시안산염 또는 이소티오시안산염이 사용될 때 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 비활성 용매에서 저온(예컨대 실온 이하)에서 편리하게 수행된다. 포밀화된 아민이 포름산에서 포름산의 에스테르와 반응시킴으로써 또는 제조된 혼합된 포름산 무수물과의 반응에 의해 대응하는 아민으로부터 제조된다. 일반적으로 반응 온도는 0℃와 포르밀 전구체 화합물의 끓는점 사이이다.
방법 1) 및 8)에 따른 알킬화는 일반적으로 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 적당한 용매에서 환류에 의해 수행된다.
방법 4) 및 5)에 따른 이중 결합의 환원는 일반적으로 Parr 장치에서 낮은 압력(<3기압)하에서 촉매적 수소화에 의해 또는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 비활성 용매에서 트리플루오로아세트산에서 NaBH4로부터 생산된 디보란 또는 히드로보릭 유도체와 같은 환원제를 사용하여 수행된다.
방법 2) 및 9)에 따른 환원은 일반적으로 실온 또는 약간 증가된 온도에서 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 비활성 용매에서 LiAlH4, AlH3또는 디보란의 사용에 의해 수행된다.
방법 3)에 따른 할로겐화는 일반적으로 편리하게 Fe 이온 또는 무기산과 같은 촉매의 존재하에 염소, 브롬, 또는 N-클로로숙신화물, N-브로모숙신화물 또는 또다른 할로겐 전구체 분자의 이용에 의해 수행될 수 있다.
7-클로로-1H-인돌 및 6,7-디클로로-1H-인돌과 같은 인돌류가 G. Bartoli et al., Tetrahedron Lett. 1989,30,2129-2132의 절차에 따라 제조되었다. 두개의 피페라진일인돌 4-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 5-(피페라진-1-일)-1H-인돌이 문헌, WO 특허 공개 No.95/33743 및 미국 특허 No.5576319에 기재되어 있다.
3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-이돌의 합성이 문헌 EP-A1-465398에 기재되어 있다.
1-인단카르복실산( V.Asham and W.H.Linnell, J. Chem. Soc. 1954,4691-4693, Hansen et al. Helv.Chim.Acta 1982,33,325-343) 및 6-니트로-1-인단카르복실산( G.Kirsch et al. Just. Lieb. Ann. Chem. 1976,10,1914)과 같은 핵심 중간체가 잘 알려진 절차에 따라 제조되었다. (인단-2-일)아세트산, 3-(인단-2-일)프로피온산, 4-(인단-2-일)부티르산 및 2-(인단-2-일)에탄올이 문헌(Y.Tanaka et al.J.Med.Chem.1994,37,2071-2078)에 기재되어 있다.
실험 섹션
녹는점을 Buchi SMP-20 장치에서 결정하였고 변경하지 않았다. 질량 스펙트럼을 VG Biotech, Fisons Instruments 의 Quattro MS-MS 시스템에서 얻었다. 그 MS-MS 시스템은 HP 1050 모듈의 HPLC 시스템에 연결하였다. 아세토니트릴 대 물의 1:1 비율로 1% 아세트산의 혼합물에 용해된 부피 20-50㎕의 샘플(10㎍/㎖)을 오토샘플러를 통해 30㎕/분의 유속으로 Electrospray Source안으로 도입하였다. 스펙트럼이 작동 조건의 두 표준 세트에서 얻어졌다. 한 세트는 분자량 정보 (MH+)를 얻기 위함이고(21eV) 다른 세트는 파쇄 패턴을 유도하기 위함이다(70eV). 배경은 제거하였다. 이온의 상대 농도를 파쇄 패턴으로부터 얻었다. 농도가 Molecular Ion (MH+)에 대해 나타나지 않는 경우 이 이온은 단지 작동 조건의 첫번째 세트하에서만 존재하였다. 모든 신규 화합물의1H NMR 스펙트럼을 Bruker AC 250에서 250MHz로 또는 Bruker Avance DRX 500 기계에서 500MHz로 기록하였다. 중수소화 클로로포름(99,8% D) 또는 디메틸술폭시드(99,9% D)를 용매로서 사용하였다. TMS를 내부 참고 표준으로 사용하였다. 화학적 변화 값은 ppm-값으로 표현하였다. 하기 약어는 NMR 신호의 다양성을 위해 사용하였다: s=단일선(singlet), d=이중선(doublet), t=삼중선(triplet), q=사중선(quartet), qui=오중선(quintet),h=육중선(heptet), dd=이중 이중선(double doublet), dt=이중 삼중선(double triplet), dq=이중 사중선(double quartet), tt=삼중 삼중선(triplet of triplets), m=다중선(multiplet). 산성 양성자에 해당하는 NMR 신호는 일반적으로 생략한다. 결정 화합물에서 물의 용적은 Karl Fischer 적정에 의해 결정한다. 표준 마무리 절차는 적절한 수용액으로부터 지시된 유기 용매로 추출, 조합된 유기 추출물의 건조(무수의 MgSO4또는 Na2SO4), 여과 및 진공내에서 그 용매의 증발로 언급된다. 컬럼 크로마토그래피를 위해 Kieselgel 60 타입의 실리카겔, 230-400 망 ASTM을 사용하였다.
(실시예1)
1-인단일메탄올,1a.
(중간체)
디에틸 에테르(200ml) 상의 LiAlH4(4.7g) 현탁액에 디에틸 에테르(200ml) 상의 AlCl3용액을 한방울씩 첨가하였다. 드라이 테트라히드로푸란(200ml) 상의 1-인단카르복실산(10g)(Hansen et al.Helv. Chim. Acta1982, 33, 325-343의 방법에 따라 제조)의 용액을 10-15℃에서 한방울 씩 첨가하였다. 그 혼합물은 최종적으로 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 과잉의 AlH3을 0℃에서 농축된 수성 NaOH(25ml) 용액의 첨가에 의해 파괴하였다. 침전된 무기 염을 여과하여 제거하고 그 용매를 진공하에서 증발시켜 더이상의 정제없이 사용되는 점성 오일로서 6.8g의 제목 화합물1a를 얻었다.
하기 1-인단일메탄올을 유사한 방법으로 제조하였다:
6-브로모-1-인단일메탄올을대응하는 메틸 6-브로모-1-인단카르복실산 에스테르의 알란(alane) 환원으로부터 부터 점성 오일로서 분리된다.1b.
(실시예2)
6-시아노-1-인단일메탄올 2a
(중간체)
N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(380ml) 상의 6-브로모-1-인단일메탄올(20g) 용액에 CuCN(79g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 160℃에서 6시간동안 가열하였다. 80-90℃로 냉각 후 그 혼합물을 NaCN(4g)의 수용액(500ml)안으로 부었다. 20분간 교반한 후 과잉의 CuCN을 여과하여 제거하였다. 아세트산 에틸(300ml)을 첨가하고 유기 상을 분리하고 마무리한다. 남아있는 오일을 디에틸 에테르(300ml)에 용해시키고 포화 소금물(2x100ml)로 세척하였다. 일반적인 절차에 따라 유기 상을 분리하고 마무리하여 14.6g의 천연 제목 화합물2a를 점성 오일로서 얻었다. 실리카겔(용리제:에틸아세테이트/헵탄 6:4)에서의 컬럼 크로마토그래피가 더이상의 정제 없이 사용되는 순수한2a(8.7g)을 제공하였다.
(실시예3)
6-시아노-1-인단일메탄올 메탄술폰산염,3a.
(중간체)
디클로로메탄(50ml) 상의 6-시아노-1-인단일메탄올2a(3g) 및 트리에틸아민(2.8ml)의 용액에 디클로로메탄(25ml) 상의 메탄술포닐염화물(1.5ml)의 용액을 한 방울 씩 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고(200ml) 이어서 유기 상을 분리하고 상기 표준 절차에 따라 마무리하였다. 남은 결정 생성물을 디에틸 에테르로 교반하고 여과하여 제거하였다. 수율 2.7g. Mp 62-63℃.
하기 메탄술폰산염류를 유사한 방법으로 제조하였다.
1-인단일메탄올 메탄술폰산염, 3b.점성 오일로서 분리됨
6-브로모-1-인단일메탄올 메탄술폰산염, 3c.
6-니트로-1-인단일메탄올 메탄술폰산염, 3d.
6-클로로-1-인단일메탄올 메탄술폰산염, 3e.
(실시예4)
3-[1-(1-인단일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 4a.
국제특허출원 No. WO 9533721-A1에 기술된 바와 같이 제조된 디클로로메탄(25ml) 상의 염화 1-인단카르복실산(4.5g)을 0-5℃에서 한 방울 씩 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(5g)(Guillaume et al. Eur. J. Med. Chem.1987, 22, 33-43에 기재된 일반적인 제조 방법 참조) 과 THF(50ml)상의 트리에틸아민(3.8ml)의 혼합물에 첨가하였다. 그 결과인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 희석된 수성 NH4OH(500ml)안으로 붓고 디클로로메탄(4 x 100ml)으로 수회 추출하였다. 그 조합된 유기 상을 상기 일반적인 절차에 따라 마무리하였다. 천연 생성물의 컬럼 크로마토그래피( 아세트산 에틸/헵탄의 70/30으로 용리)가 더 이상의 정제 없이 사용되는 제목 화합물4a를 점성 오일(4.7g)으로서제공한다.
유사한 방법으로 하기 아미드류를 제조하였다:
3-[1-(1-인단일카르보닐)피페리딘-4-일]-1H-인돌 4b를 오일로서 분리하였다.
6-클로로-3-[1-(7-메톡시-1-인단카르보닐)1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 4c.
화합물23a및 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
3-[1-(6-메톡시-1-인단일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 4d.
화합물23b및 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
(실시예5)
3-[1-(1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 5a.
0℃로 유지된 드라이 THF(100ml) 상의 LiAlH4(1.6g) 용액에 한 방울 씩 드라이 THF (200 ml)상의 3-[1-(1-인단일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌4a(4.7g) 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 과잉의 LiAlH4를 THF 상의 10% 물을 조심스럽게 첨가하여 파괴하였다. 침전된 무기 염은 여과하여 제거하였다. 용매는 증발시켜 천연 제목 화합물(5.2g)을 얻었다. 2-프로판올로부터의 재결정화가 2.8g의 순수한5a.를 제공하였다. 녹는점 168-170℃.1H NMR (CDCl3): δ 1.85-2.00(m,1H); 2.30-2.45(m,1H); 2.60(dd,1H);2.60-2.70(m,2H); 2.70-3.00(m,5H); 3.30(broad t,2H); 3.45(quin,1H); 6.25(broad t,1H); 7.10-7.25(m,6H); 7.30-7.40(m,2H); 7.90(d,1H); 8.10(broad s,1H). MS m/z(%): 329(MH+,2%), 160(10%), 131(100%), 91(19%).
유사한 방법으로 하기 인단메틸아민류를 제조하였다:
3-[1-(1-인단일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌 푸마르산염, 5b.화합물4b로부터 제조됨. 녹는점 216-218℃.1H NMR(DMSO-d6): δ1.70-2.00(m,5H); 2.20-2.35(m,1H); 2.40-2.50(m,2H); 2.65(dd,1H); 2.80-3.00(m,4H); 3.20(broad t,2H); 3.45(quin,1H); 6.60(s,2H); 6.95(t,1H); 7.05(t,1H); 7.15-7.30(m,4H); 7.30-7.40(m,2H); 7.60(d,1H); 10.80(s,1H). MS m/z(%): 331(MH+,15%), 214(18%), 131(100%).
6-클로로-3-[1-(7-메톡시인단-1-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 5c.화합물4c로부터 제조. 녹는점 177-178℃.1H NMR(CDCl3) δ 2.15-2.30(m,2H); 2.45(t,H); 2.55(broad s,2H); 2.65-2.70(m,1H); 2.75-2.90(m,2H); 2.90-3.00(m,1H); 3.00-3.10(m,1H); 3.25(d,1H); 3.40(d,1H); 3.60-3.65(m,1H); 3.85(s,3H); 6.20(broad s,1H); 6.70(d,1H); 6.85(d,1H); 7.05-7.20(m,3H); 7.30(s,1H); 7.80(d,1H); 8.25(broad s,1H). MS m/z(%): 393(MH+) 190(25%), 161(100%).
3-[1-(6-메톡시인단-1-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 옥살산염 , 5d.화합물4d로부터 제조됨. 녹는점 118-120℃.1H NMR(DMSO-d6):δ 1.90-2.00(m,1H); 2.35-2.45(m,1H); 2.70-2.95(m,4H); 3.15(t,1H); 3.45(broad s,2H); 3.50-3.65(m,2H); 3.75(s,3H); 3.95(broad s,2H); 6.20(broad s,1H); 6.75(d,1H); 6.95(s,1H); 7.10(t,1H); 7.10-7.20(m,2H); 7.45(d,1H); 7.55(s,1H); 7.85(d,1H); 11.35(broad s,1H). MS m/z(%): 359(MH+,6%) 190(15%), 161(100%), 147(74%).
(실시예6)
6-클로로-3-[1-(6-시아노-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,6a.
NMP(50ml) 상의 6-시아노-1-인단일메탄올 메탄술폰산염,3a(1.3g), 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(2.5g) 및 탄산 칼륨(1.9g)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후 그 혼합물을 물(500ml)로 붓고 아세트산 에틸(100ml)을 첨가하였다. 상기 일반적 절차에 따른 마무리로 4.7g의 불순한 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸/헵탄/에탄올/트리에틸아민이 30/60/10/4로 용리)로 1.5g의 순수한 화합물을 얻었다. 그 결정 생성물을 디에틸 에테르로 교반하고 이어서 여과하였다. 녹는점 175-177℃.1H NMR(CDCl3):δ 1.85-2.00(m,1H); 2.35-2.45(m,1H); 2.50-3.00(m,8H); 3.30(broad t,2H); 3.45(quin,1H); 6.15(broad t,1H); 7.05(dd,1H); 7.20-7.50(m,4H); 7.70-7.85(m,2H); 10.60(broad s,1H). MS m/z(%): 388(MH+,4%), 185(40%), 156(100%),129(53%).
유사한 방법으로 하기 인단일메틸아민을 제조하였다:
6-클로로-3-[1-(6-시아노-1-인단일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌,헤미푸마르산염,6b.화합물3a로부터 제조됨. 녹는점 175-177℃.1H NMR(DMSO-d6):δ 1.65-2.00(m,5H); 2.20-2.30(m,3H); 2.40-2.50(m,2H); 2.65(dd,1H); 2.70-3.15(m,4H); 3.45(quin,1H); 6.60(s,1H); 6.95(dd,1H); 7.15(d,1H); 7.35(d,1H); 7.45(d,1H); 7.55-7.65(m,2H); 7.80(s,1H); 10.95(s,1H). MS m/z(%): 392(17%), 390(MH+,47%), 239(100%), 156(69%).
6-클로로-3-[1-(4-아세틸아미노-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 6c.녹는점 189-190℃.1H NMR(DMSO-d6):δ 1.65-1.90(m,1H); 2.05(s,3H); 2.10-2.30(m,1H); 2.40-2.95(m,8H); 3.20(broad s, 2H); 3.45(quin,1H); 6.15(broad t, 1H); 7.00-7.15(m,3H); 7.40-7.50(m,3H); 7.85(d,1H); 9.25(s,1H); 11.25(s,1H). MS m/z(%): 420(MH+,16%), 217(65%), 188(100%), 146(57%).
마지막으로 언급된 화합물은 다시 하기와 같은 4-아미노-1-인단메탄올로부터 얻어진 4-아세틸아미노-1-인단메탄올 메탄술폰산염으로부터 제조되었다.
4-아미노-1-인단메탄올
G.Kirsch et al. Just. Lieb. Ann. Chem. 1976, 10, 1914에 의한 1-인단카르복실산의 니트로화 절차에 따라 4-니트로-1-인단카르복실산 및 6-니트로-1-인단카르복실산의 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 실시예1에서 행했던 방법에 따라 알란으로 환원시켰다. 그럼으로써 얻어진 4-니트로- 및 6-니트로인단-1-메탄올의 혼합물(21.9g)을 빙초산(600ml)에 용해시키고 카아본 블랙(11g) 5% Pd를 첨가하였다. 그 혼합물을 Parr 장치에서 2.5시간 동안 2 기압이하에서 수소화하였다. 촉매는 여과하여 제거하고 용매는 진공하에서 증발시켰다. 0℃로 유지시킨 물(500ml) 및 아세트산 에틸(200ml)를 첨가하였다. pH는 NaOH 수용액을 첨가시킴으로써 10이상으로 하였다. 유기 상을 분리시키고 상기 일반적 절차에 따라 마무리하였다. 4- 및 6-아닐린이성질체들을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헵탄 60/40으로 용리됨)에 의해 분리하였다. 점성 오일로써 4-아미노-1-인단메탄올의 수율은 3.6g.
4-아세틸아미노-1-인단메탄올 메탄술폰산염
디클로로메탄(150ml) 상의 4-아미노-1-인단메탄올 (3.4g) 및 트리에틸아민 (8.1ml)의 혼합물에 디클로로메탄(20ml) 상의 아세틸염화물(1.4ml)을 -30℃에서 한방울 씩 첨가하였다. 그 혼합물을 온도를 0℃로 올리는 동안 교반하였다. 디클로로메탄(20ml) 상의 메탄술포닐염화물(1.7ml) 용액을 0℃이하에서 천천히 첨가하였다. 마지막으로 그 혼합물을 실온으로 가열하였다. 물(200ml) 및 디클로로메탄(50ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 상기와 같이 마무리하여 제목의 메탄술폰산염을 오일로써 얻었다(천연 생성물로써 6.7g).
6-클로로-3-[1-(5-아세틸아미노-1-인단일메틸)1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 헤미푸마르산염, 6d.녹는점 241-242℃.1H NMR(DMSO-d6) d 1.70-1.90(1H,m); 2.00(3H,s), 2.11-2.30(1H,m); 2.40-2.60(2H,m); 2.60-2.95(5H,m); 3.20(2H,bs); 3.25-3.40(2H,m); 6.10(1H,s); 7.05(1H,d); 7.25(2H,s); 7.40(1H,s); 7.45(1H,d); 7.55(1H,s); 7.85(2,d); 9.80(1H,bs); 11.25(1H,bs). MS m/z(%): 420(MH+,5%), 188(100%), 146(100%), 217(31%), 147(27%).
마지막으로 언급된 화합물은 6-클로로-5-니트로-1-인단카르복실산(G.Kirch et al,Lieb. Ann. Chem.,1976, 10, 1914)으로부터 제조된 5-아세틸아미노-1-인단메탄올 메탄술폰산염으로부터 상기 기술한 4-아세틸아미노-1-인단메탄올 메탄술폰산염의 합성과 유사한 방법으로 제조하였다.
6-클로로-3-[1-(6-브로모-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 6e.화합물3c로부터 제조됨. 녹는점 153-155℃.1H NMR(CDCl3) d 1.85-1.95(m,1H); 2.30-2.40(m,1H); 2.50-2.65(m,3H); 2.65-2.90(m,5H); 3.25(broad s,2H); 3.45(p,1H); 6.20(broad s,1H); 7.00-7.20(m,3H); 7.25(s,1H); 7.30(d,1H); 7.50(s,1H); 7.80(d,1H); 8.15(broad s,1H). MS m/z(%): 443(MH+,7%), 441(MH+,7%), 240(50%), 238(49%), 211(59%), 209(62%), 130(100%).
5-플루오로-3-[1-(6-니트로-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 헤미푸마르산염, 6f.화합물3d로부터 제조됨. 녹는점 >300℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.85-1.95(m,1H); 2.30-2.40(m,1H); 2.50-2.60(m,3H); 2.70-3.05(m,5H); 3.25(broad dd,2H); 3.50(p,1H); 6.10(broad s,1H); 6.60(s,1H); 6.95(t,1H); 7.35(dd,1H); 7.45-7.50(m,2H); 7.55(d,1H); 8.05(d,1H); 8.25(s,1H); 11.25(s,1H). MS m/z(%): 392(MH+,5%),205(29%), 176(46%), 130(100%).
5-플루오로-3-[1-(6-니트로-1-인단일메틸)-피페리딘-4-일]-1H-인돌 6g.녹는점 >300℃.1H NMR(CDCl3) d 1.75-1.95(m,3H); 2.00-2.10(m,2H); 2.25(t,2H); 2.30-2.40(m,1H); 2.45-2.65(m,2H); 2.75(tt,1H); 2.85-3.15(m,4H); 3.45(p,1H); 6.95(dt,1H); 7.15(d,1H); 7.20-7.30(m,3H); 7.95(broad s,1H); 8.05(dd,1H); 8.30(s,1H). MS m/z(%): 394(MH+,58%), 259(95%), 176(58%), 130(57%), 98(51%), 84(100%).
3-[1-(6-클로로-1-인단일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌 헤미푸마르산염, 6h.화합물3e로부터 제조됨. 녹는점 211-213℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.75-1.85(m,1H); 2.20-2.30(m,1H); 2.55-2.65(m,3H); 2.75-2.90(m,5H); 3.25(broad s,2H); 3.45(p,1H); 6.10(broad s,1H); 6.60(s,1H); 6.95(t,1H); 7.20(d,1H); 7.25(d,1H); 7.35(dd,1H); 7.40(s,1H); 7.45(s,1H); 7.55(D,1H); 11.25(S,1H). MS m/z(%): 381(MH+,5%), 167(32%), 165(100%), 130(53%).
3-[1-(6-클로로-1-인단일메틸)-피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌 푸마르산염, 6i.녹는점 214-216℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.75-1.85(m,3H); 2.00(d,2H);2.25-2.30(m,1H); 2.40(t,2H); 2.60(t,1H); 2.75-2.90(m,4H); 3.20(broad t,2H); 3.45(p,1H); 6.60(s,2H); 6.90(t,1H); 7.15-7.25(m,3H); 7.30-7.35(m,2H); 7.45(s,1H); 10.90(s,1H); MS m/z(%): 383(MH+,16%), 248(19%), 167(31%), 165(100%).
(실시예7)
6-클로로-3-[1-[2-(인단-1-일)메틸카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 7a.
CH2Cl2(250ml) 상의 인단-1-아세트산(Anderson, A.G. et al; J. Org. Chem.1989, 38(8), 1439-1444)(7.0g, 39.7mmol), DMF(3ml) 및 SOCl2(17.5g, 147mmol)의 용액을 4시간 동안 환류하였다. 그 혼합물을 증발시키고 톨루엔으로부터 재증발 시켜 대응하는 산 염화물을 얻었다. THF(120ml) 상의 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(EP 특허 공개 No. 465398-A1)(9.2g, 39.7mmol) 및 TEA(10ml)의 용액에 THF(120ml) 상의 산 염화물 용액을 20분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 그 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고 증발시켰다. H2O(50ml)를 잔류물에 첨가하고 그 혼합물을 CH2Cl2(2 x 150ml)로 추출하였다. H2O(20ml) 및 소금물(20ml)로 세척한 후 그 조합된 유기 상을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 그 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: 헵탄 = 1:1)로 정제하여 제목 화합물7a(7.8g, 50%)을 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.72(1H,m); 2.20-2.60(3H,m), 2.69-2.95(4H,m);3.48-3.58(1H,m); 3.61-3.81(2H,m); 4.18(2H,bs); 6.12(1H,d); 7.05(1H,dd); 7.08-7.16(2H,m); 7.17-7.31(2H,m); 7.42(1H,d); 7.49(1H,dd); 7.81(1H,dd); 11.31(1H,bs).
(실시예8)
6-클로로-3-[1-[2-(인단-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 8a.
THF(150ml) 상의 LiAlH4(2.3g, 60.0mmol)의 현탁액에 THF(150ml) 상의 6-클로로-3-[1-[2-(인단-1-일)메틸카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,7a(7.8g, 20.0mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 한방울 씩 첨가하였다. 그 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고 10-15℃로 냉각하였다. H2O(3ml), 수성(15%) NaOH(3ml) 및 H2O(12ml)를 한방울 씩 첨가한 후 그 용액을 여과하고 증발시켜 거의 건조 상태로 만들었다. 그 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고 MgSO4로 건조시킨 후 그 용액을 증발시켜 제목 화합물8a(5.7g, 77%)를 얻었다: 녹는점 181-183℃,1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45-1.70(2H,m); 1.95-2.15(1H,m); 2.20-2.35(1H,m); 2.45-2.60(4H,m); 2.60-2.95(4H,m); 3.00-3.20(3H,m); 6.10-6.15(1H,m); 7.00(1H,dd); 7.10-7.25(4H,m); 7.40(2H,d); 7.80(1H,d); 11.25(1H,bs). MS m/z(%): 377(MH+,38%), 131(100%).
하기 화합물을 실시예7 및 8에 기술된 절차에 따라 유사하게 제조하였다.
5-플루오로-3-[1-[2-(인단-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 8b.녹는점 172-176℃.1H NMR(CDCl3) d 1.70-1.80(m,2H); 2.15-2.25(m,1H); 2.30-2.40(m,1H); 2.60-2.70(m,4H); 2.75-2.85(m,2H); 2.85-2.90(m,1H); 2.90-3.00(m,1H); 3.20-3.30(m,3H); 6.10(broad s,1H); 6.95(t,1H); 7.15-7.30(m,6H); 7.50(d,1H); 8.15(broad s,1H). MS m/z(%): 361(MH+,67%), 174(74%), 131(100%).
Parr 장치에서 촉매로써 PtO2를 사용하여 아세트산에서 3기압하의 화합물 8b의 수소화에 의해 다음 화합물을 얻었다.
5-플루오로-3-[1-[2-(인단-1-일)에틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 8c.녹는점 107-115℃,1H NMR (DMSO-d6) d 1.55-1.85(m,2H); 1.90-2.00(m,2H); 2.10(broad d,2H); 2.20-2.30(m,2H); 2.75-2.85(m,1H); 2.85-2.95(m,1H); 3.00-3.20(m,6H); 3.55(broad s,2H); 6.90(t,1H); 7.15-7.20(m,2H); 7.20-7.25(m,2H); 7.25(d,1H); 7.30-7.40(m,1H); 7.35(d,1H); 11.00(s,1H). MS m/z(%): 363(MH+,9%), 117(10%), 98(100%).
5-플루오로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 8d.녹는점 172-176℃.1H NMR(CDCl3) d 1.40-1.70(m,6H); 1.85-1.95(m,1H); 2.25-2.35(m,1H); 2.50(t,2H); 2.60(broad s,2H); 2.70(t,2H); 2.80-2.90(m,1H); 2.90-3.00(m,1H); 3.05-3.15(m,1H); 3.25(broad s,2H); 6.10(broad s,1H); 6.95(t,1H); 7.10-7.30(m,6H); 7.50(d,1H); 8.10(s,1H). MS m/z(%):389(MH+,9%), 202(100%), 171(44%), 129(73%).
Parr 장치에서 촉매로써 PtO2를 사용하여 아세트산에서 3기압하의 화합물8d의 수소화에 의해 다음 화합물을 얻었다.
5-플루오로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-피페리딘-4-일]-1H-인돌,8e.녹는점 83-86℃.1H NMR(CDCl3) d 1.25-1.90(m,9H); 1.95-2.10(m,4H); 2.20-2.30(m,1H); 2.35-2.45(m,2H); 2.70-2.90(m,3H); 3.05-3.15(m,3H); 6.90(t,1H); 6.95(s,1H); 7.10-7.30(m,6H); 8.15(s,1H). MS m/z(%): 391(MH+,61%), 256(78%), 98(100%).
6-클로로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-피페리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 8f.녹는점 206-208℃,1H NMR (DMSO-d6) d 1.40-1.50(m,3H); 1.60-1.65(m,1H); 1.65-1.70(m,2H); 1.80-1.90(m,1H); 1.95-2.10(m,4H); 2.20-2.30(m,1H); 2.70-2.80(m,1H); 2.80-2.90(m,1H); 2.95-3.10(m,6H); 3.55(broad d,2H); 6.95(d,1H); 7.10-7.30(m,5H); 7.40(s,1H); 7.65(d,1H); 11.10(s,1H). MS m/z(%): 407(MH+,69%), 256(100%), 117(39%), 98(51%).
6-클로로-3-[1-[3-(인단-1-일)프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 8g.녹는점 198-200℃.1H NMR(CHCl3-d) 1.40-1.55(1H,m); 1.60-1.80(3H,m); 1.75-1.95(1H,m); 2.20-2.40(1H,m); 2.45-2.60(4H,m); 2.70(2H,t); 2.80-3.00(2H,m); 3.10-3.15(1H,m); 3.20-3.25(2H,m); 6.15(1H,s); 7.05-7.30(6H,m); 7.30(1H,d); 7.80(1H,d); 8.25(1H,bs). MS m/z(%): 391(MH+,5%), 157(100%), 129(76%), 188(56%).
6-클로로-3-[1-[4-(인단-1-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 8h.녹는점 191-192℃,1H NMR (DMSO-d6) d 1.40-1.50(3H,m); 1.60-1.65(1H,m); 1.70-1.80(2H,m); 1.80-1.90(1H,m); 2.30-2.25(1H,m); 2.25-2.30(3H,m); 2.30-2.90(1H,m); 3.05-3.20(3H,m); 3.35(2H,bs); 3.80(2H,bs); 6.10(1H,s); 7.10(1H,d); 7.10(2H,m); 7.20(2H,m); 7.45(1H,s); 7.55(1H,s); 7.80(1H,d). MS m/z(%): 405(MH+,6%), 202(100%), 129(54%), 171(36%).
3-(인단-1-일)프로판산 및 4-(인단-1-일)부탄 산의 합성이 A.Mukhopadhyay et al.J. Indian Chem. Soc. 1985, 62(9), 690-2에 의해 기술되어 있다.
(실시예9)
인단-2-카르복실산 9a.
(중간체)
NMP(200ml)상의 인단-2,2-디카르복실산 (17g, Baeyer and Perkin, Ber. 1884, 17, 122) 용액을 한 시간 동안 150℃로 가열하였다. 20℃로 냉각한 후 그 용액을 물(300ml)에 붓고 농축된 염산을 첨가하여 pH를 1로 맞춘다. 에테르를 이용한 종래의 마무리 절차로 제목 화합물(4.7g)을 얻었다. 녹는점 132-33℃(에테르로 부터).
(실시예10)
6-클로로-3-[1-{(인단-2-일)카르보닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌, 10a.
디클로로메탄(200ml)상의9a(2.1g) 용액에 염화 티오닐(1.4ml) 및 DMF(2ml)를 첨가하였다. 2.5시간의 환류 후 그 혼합물을 진공상태에서 농축시키고 DMF(50ml)에 용해시켰다. 그 용액을 DMF(200ml) 및 트리에틸아민(9ml) 상의 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(EP 특허 공개 No 465398-A1)(3.0g)의 얼음처럼 차가운 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온하에 16시간 동안 교반시킨 다음 염화 나트륨의 포화 용액(500ml)에 붓는다. 아세트산 에틸을 이용한 종래의 마무리로 더이상의 반응을 위한 충분히 순수한 제목 화합물(4.7g)를 얻었다. 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
3-[1-[(인단-2-일)카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌, 10b.
화합물9a및 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
7-클로로-3-[1-[(인단-2-일)카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌, 10c.
화합물9a및 7-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
6,7-디클로로-3-[1-[(인단-2-일)카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌, 10d.
화합물9a및 6,7-디클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
3-[1-[(인단-2-일)카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-5,6-메틸렌디옥시-1H-인돌, 10e.
화합물9a및 5,6-메틸렌디옥시-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
5-[4-[(인단-2-일)카르보닐]피페라진-1-일]-1H-인돌, 10f.
화합물9a및 5-(피페라진일)-1H-인돌로부터 제조.
6-클로로-3-[1-[2-(인단-2-일)메틸카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌, 10g.
2-(인단-2-일)아세트산 및 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
6-클로로-3-[1-[3-(인단-2-일)에틸카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌, 10h.
3-(인단-2-일)프로피온산 및 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
6-클로로-3-[1-[4-(인단-2-일)프로필카르보닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일]-1H-인돌, 10i.
4-(인단-2-일)부티르산 및 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조.
(실시예11)
6-클로로-3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 11a.
THF(100ml)상의10a(3.2g) 용액을 5℃에서 THF(150ml)상의 LiAlH4(0.9g)의 냉각된현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 얼음으로 냉각하고 물(1.5ml), 15% NaOH(1ml) 및 물(3.5ml)를 한 방울 씩 첨가한 후 그것을 여과하고 진공내에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고 종래의 방법으로 마무리 하여 노란색 결정(3.2g)을 얻고 그것을 아세톤으로부터 재결정화하여 1.1g, 녹는점 161-63℃인 화합물을 얻었다. 제목 옥살산염은 아세톤으로부터 결정화하였다. 수율 0.45g, 녹는점 203-5℃.1H NMR (DMSO-d6) d 2.65-2.80(m,5H); 2.80-2.95(m,1H); 2.95-3.30(m,5H); 3.65(s,2H); 6.15(s,1H); 7.05(dd,1H); 7.10-7.15(m,2H); 7.15-7.25(m,2H); 7.45(d,1H); 7.55(d,1H); 7.85(d,1H); 11.45(s,1H). MS m/z(%): 363(MH+,100%), 245(17%), 230(20%).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 11b.
10b로부터 제조. 녹는점 156-157℃1H NMR (DMSO-d6) δ 2.40(d,2H); 2.45-2.85(m,7H); 2.90-3.10(m,2H); 3.15(d,2H); 6.15(s,1H); 6.95-7.25(m,6H); 7.30-7.40(m,2H); 7.80(d,1H); 11.10(s,1H). MS m/z(%): 329(MH+,84%), 160(87%), 131(100%).
7-클로로-3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,옥살산염 11c.
10c로부터 제조. 녹는점 135-136℃1H NMR (DMSO-d6) δ 2.70-3.05(m,5H); 3.05-3.20(m,2H); 3.30(d,2H); 3.40(t,2H); 3.90(s,2H); 6.20(s,1H); 7.05-7.30(m,6H); 7.60(d,1H); 7.85(d,1H); 11.75(s,1H). MS m/z(%): 365,363(MH+,46%, 81%), 160(100%), 131(53%) 98(81%).
6,7-디클로로-3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 11d.
10d로부터 제조. 녹는점 151-152℃1H NMR (CDCl3) δ 2.45-2.65(m,4H); 2.65-2.90(m,5H); 3.00-3.20(m,2H); 3.20-3.30(m,2H); 6.15(broad s,1H); 7.05-7.30(m,6H); 7.70(d,1H); 8.35(broad s,1H). MS m/z(%): 399, 397(MH+,33%, 53%), 160(100%), 131(24%).
3-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5,6-메틸렌디옥시-1H-인돌, 11e.
10e로부터 제조. 녹는점 192-193℃1H NMR (DMSO-d6) δ 2.40(d,2H); 2.45-2.55(m,2H); 2.55-2.80(m,5H); 2.95-3.05(m,2H); 3.15(s,2H); 5.95(s,2H); 6.00(s,1H); 6.90(s,1H); 7.05-7.15(m,2H); 7.15-7.20(m,3H); 7.25(s,1H); 11.90(s,1H). MS m/z(%): 373(MH+,100%), 160(100%), 131(73%) 114(80%).
5-[4-(인단-2-일)메틸피페라진-1-일]-1H-인돌, 이염산염 11f.
10f로부터 제조. 녹는점 263-265℃1H NMR (DMSO-d6) δ 2.80-2.90(m,2H); 2.90-3.05(m,1H); 3.05-3.25(m,2H); 3.40(d,2H); 3.45-3.95(m,8H); 6.45(s,1H); 7.05-7.25(m,5H); 7.35-7.65(m,3H); 11.25(s,1H). MS m/z(%): 332(MH+,31%), 159(100%), 131(72%) .
6-클로로-3-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 11g.
10g로부터 제조. 녹는점 217-218℃1H NMR (DMSO-d6) δ 1.70(q,2H); 2.35-2.70(m,9H); 2.90-3.20(m,4H); 6.10(broad s,1H); 6.95-7.25(m,5H); 7.40(d,2H); 7.80(d,1H); 11.25(broad s,1H). MS m/z(%): 379, 377(MH+,7%, 16%), 174(93%), 143(100%).
6-클로로-3-[1-[3-(인단-2-일)프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 11h.
10h로부터 제조됨. 녹는점 176-177℃1H NMR (DMSO-d6) δ 1.40-1.70(m,4H);2.30-2.70(m,9H); 2.90-3.15(m,4H); 6.10(broad s,1H); 6.95-7.25(m,5H); 7.40(d,2H); 7.80(d,1H); 11.25(broad s,1H). MS m/z(%): 391(MH+,6%), 188(100%), 129(47%).
6-클로로-3-[1-[4-(인단-2-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 11i.
10i로부터 제조. 녹는점 211-214℃1H NMR (DMSO-d6) δ 1.30-1.65(m,6H); 2.25-2.70(m,9H); 2.90-3.15(m,4H); 6.10(broad s,1H); 6.95-7.25(m,5H); 7.40(d,2H); 7.80(d,1H); 11.25(broad s,1H). MS m/z(%): 407, 405(MH+, 4%, 10%), 202(100%),129(93%).
실시예 10 및 11의 절차에 따라 화합물40a를 출발 물질로 하여 하기 화합물을 제조하였다:
6-클로로-3-[1-[(4-(2-프로필)옥시인단-2-일)메틸]-피페리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 11j.녹는점 119-126℃1H NMR (DMSO-d6) d 1.26(3H,d); 1.27(3H,d); 1.95-2.2(4H,m); 2.60(1H,dd); 2.74(1H,dd); 2.91(1H,quin); 3.0-3.2(5H,m); 3.2-3.3(2H,m); 3.5-3.7(2H,m); 4.57(1H,h); 6.77(2H,t); 7.0(1H,dd); 7.09(1H,t); 7.20(1H,s); 7.41(1H,s); 7.66(1H,d). MS m/z(%): 423(MH+,59%), 249(21%), 147(20%), 98(100%).
5-플루오로-3-[1-[(4-(2-프로필)옥시인단-2-일)메틸]-피페리드-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 11k.녹는점 181-189℃1H NMR (DMSO-d6) d 1.26(3H,d); 1.26(3H,d); 2.61(1H,dd); 2.74(1H,dd); 2.7-2.8(2H,m); 2.92(1H,h); 3.0-3.2(2H,m); 3.15-3.3(2H,m); 3.3-3.45(2H,m); 3.7-3.9(2H,m); 4.57(1H,h); 6.11(1H,s); 6.76(1H,d); 6.79(1H,d); 6.99(1H,dt); 7.42(1H,dd); 7.5-7.65(2H,m). MS m/z(%): 405(MH+,7%), 231(4%), 147(5%), 98(9%), 44(100%).
실시예 10 및 11의 절차에 따라 화합물40b를 출발 물질로 하여 하기 화합물을 제조하였다:
6-클로로-3-[1-[(5,6-디메톡시인단-2-일)메틸]-피페리드-4-일]-1H-인돌,11l.
녹는점 68-79℃1H NMR (DMSO-d6) d 1.68(2H,dq); 1.91(2H,ddd); 2.06(2H,dt); 2.31(2H,d); 2.58(2H,dd); 2.65-2.77(2H,m); 2.91(1H,dd); 3.70(6H,s); 6.80(2H,s); 6.96(1H,dd); 7.15(1H,d); 7.36(1H,d); 7.54(1H,d); 10.91(1H,s). MS m/z(%): 425(MH+,7%), 249(11%), 191(16%), 98(100%).
(실시예12)
4-메틸-1-인단온-3-카르복실산, 12a.
(중간체)
o-톨루알데히드(500g), 시아노아세트산 에틸(445g) 및 에탄올(500ml)의 혼합물에 피페리딘(16ml)를 첨가하였다. 불변 끓음 혼합물 증류(200ml) 후 더 많은 에탄올(200ml)을 첨가하고 그 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 그 용액을 40℃로 냉각하고 물(300ml)상의 NaCN(225g) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 한 시간 동안 교반하고 실온에서 16시간 동안 방치했다. 농축 HCl(5l)를 천천히 첨가하고 물/에탄올을 온도가 100℃에 도달할 때 까지 증류하여 제거한다. 그 후 그 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 결정을 물로 세척하였다. 그 결정을 4M NaOH(3l)에 용해시키고 여과하였다. pH는 농축 염산으로 1로 맞추고 그 결정을 여과하여 제거하고 건조하여 610g을 얻었고 그것을 염화 티오닐(2l)에 용해시켰다. DMF(10ml)를 첨가하고 그 용액을 2.5시간 동안 환류시키고 진공내에서 증발시켰다. 그 잔류물을 CH2Cl2(1.2l)에 용해시키고 한 시간 동안 0-5℃에서 냉각된 CH2Cl2(4l)상의 AlCl3(600g) 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 얼음/물(5l) 및 농축 염산(500ml)에 부었다. 종래의 마무리로 천연 제목 생성물(605g)을 얻었고 그것을 CH2Cl2-에테르-아세트산(50:50:2)으로 용리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 236g의 제목 생성물을 얻었다.
(실시예13)
7-메틸-인단-1-카르복실산, 13a.
(중간체)
트리플루오로아세트산 상의12a(100g) 용액에 트리에틸실란(141g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고 진공내에서 증발시켜 그 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시키고 희석 NaOH 용액으로 추출하였다. 그 수성 상을 아세트산 에틸로 세척하고 농축 염산으로 산성화시켰다. 아세트산 에틸을 이용하는 종래의 마무리로 80.4g의 천연 생성물을 얻었다. 아세트산 에틸-헵탄-아세트산으로 용리된 실리카겔상의 정제로 제목 화합물(76.6g)을 얻었다.
(실시예14)
3,6,7,8-테트라히드로시클로펜트[e]인돌-8-카르복실산, 14a.
(중간체)
CH2Cl2(100ml)상의13a(61.2g) 용액을 -50℃에서 20분간 교반을 지속하면서 농축 질산(150ml) 및 CH2Cl2(40ml)의 혼합물에 첨가하였다. -52℃에서 30분간 교반한 후 그 혼합물을 얼음 및 포화 NaCl 용액에 부었다. 아세트산 에틸을 이용한 종래의 마무리로 58.2g의 천연 생성물을 얻었고 그것을 헵탄-아세트산 에틸(2:1)로 용리된 실리카겔상에서 정제하여 다른 니트로 화합물과 함께 5-니트로 화합물을 32% 함유하는 45.6g의 생성물을 얻었다. 이 생성물을 DMF(200ml)에 용해시키고 88℃로 가열하였다. 트리스-(디메틸아미노)메탄(34.5g)을 첨가하고 온도를 123℃로 높이고 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 27℃로 냉각시키고 세미카르바지드, HCl(19g)의 수(200ml)용액을 8분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 70분간 교반하였다. 에탄올(500ml)을 첨가하고 철 분말(30g) 및 아세트산(120ml)을 50℃에서 나누어 첨가하였다. 45분간 환류 후 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 500ml로 농축하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 아세트산 에틸로 검사하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 5.7g의 제목 생성물을 얻었다. 녹는점 166-7℃.
(실시예15)
8-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일카르보닐]-3,6,7,8-테트라히드로시클로펜트[e]인돌, 15a.
THF(100ml)상의14a(1.4g),6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인 돌(1.6g), 디시클로헥실카르보디이미드(1.9g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1g)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시켰다. 그 잔류물을 아세트산 에틸-헵탄(3:2)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 비결정 분말로써 1.1g의 제목 화합물을 얻었다.
(실시예16)
8-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일메틸]-3,6,7,8-테트라히드로시클로펜트[e]인돌, 옥살산염 16a.
제목 생성물을 실시예 3에 기술된 바와 같이15a(1.05g)으로부터 제조하였다.
수율 0.59g, 녹는점 155-7℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10-2.40(m,2H); 2.75-2.95(m,3H); 2.95-3.25(m,2H); 3.35-3.65(m,3H); 3.85-4.10(m,3H); 6.15(s,1H); 6.50(s,1H); 6.95(d,1H); 7.10(dd,1H); 7.25(d,1H); 7.35(t,1H); 7.45(d,1H); 7.55(d,1H); 7.85(d,1H); 11.15(s,1H); 11.55(s,1H). MS m/z(%): 402(MH+, 6%), 170(96%), 156(100%).
(실시예17)
4-니트로인단-2-카르복실산 염화물 , 17a.
(중간체)
3-니트로-o-크실렌(100g), N-브로모숙신이미드화물, 및 과산화 디벤조일(2g)의 혼합물을 14시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시켜 오일(202g)을 얻었고 그것을 헵탄-에테르(10:1)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 86.4g의 브롬 화합물을 얻었고 그것을 NMP(850ml)에 용해시키고 NMP(1l)상의 말론산 디에틸(38g) 및 메탄올(105ml)상의 30% Na-메탄올산염의 혼합물에 첨가하였다. 30분간 60℃에서 교반한 후 그 혼합물을 냉각시키고 냉수에 붓고 에테르 및 아세트산 에틸의 혼합물로 마무리하였다. 잔류물을 톨루엔-아세트산 에틸(6:1)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하였다. 그 생성물(25.1g)을 에탄올(250ml) 및 THF(50ml)에 용해시켰다. 물(150ml) 에 존재하는 KOH(27g)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공내에서 100ml로 농축하고 활성화 탄소를 통해 여과하였다. 그 여과물을 농축 염산으로 산성화하고 에테르 및 아세트산 에틸의 혼합물로 마무리하였다 그 잔류물(16.46g)을 NMP(150ml)에 용해시키고 10분간 145℃로 가열하였다. 그 용액을 실온으로 냉각하고 포화 NaCl 용액에 부었다. 일반적 방법으로 에테르/아세트산 에틸로 마무리하여 고체 10.7g을 얻었고 그것의 6.0g을 CH2Cl2(100ml) 및 DMF(1ml)에 용해하였다. 염화 티오닐(8.4ml)을 첨가하였고 그 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 진공내에서의 증발로 반-결정 제목 화합물(8.4g)을 얻었다.
5-니트로인단-2-카르복실산 염화물,17b.
에테르(250ml) 상의 인단-2-카르복실산9a(18.8g) 용액을 농축 황산(300ml)에 첨가하였다(온도=3-13℃). 이 혼합물에 농축 질산(4.4ml) 및 농축 황산(100ml)을 첨가하였다(온도=-1℃). 그 혼합물을 2-8℃에서 한시간 동안 교반하고 얼음에 붓고 그 수성 상을 에테르로 추출하였다. 그 조합된 유기 추출물을 소금물로 세척하고 건조하고(MgSO4) 진공내에서 건조 상태로 증발시켰다. 그 잔류물을 에테르로 부터 결정화하여 5-니트로인단-2-카르복실산(6.0g)을 얻었다. 그 고체를 CH2Cl2(100ml) 및 DMF(1ml)에 용해시켰다. 염화 티오닐(8.4ml)를 첨가하고 그 용액을 5시간 동안 환류 하에 끓였다. 진공 내에서의 증발로 제목 화합물(8.6g)을 얻었다.
(실시예18)
6-클로로-3-[1-(4-아세틸아미노인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 18a.
DMF(250ml) 및 트리에틸아민(14g) 상의 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-H-인돌(6.4g) 용액에 DMF(50ml) 상의17a(8.4g) 용액을 3-5℃에서 25분간 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 45분간 교반한 뒤 물에 부었다. 그 침전물을 여과로 제거하고 물로 세척하고 건조하여 9.11g의 고체를 얻어 그것을 90% 에탄올(450ml) 환류로 슬러리화 하였다. 철 분말(9g) 및 농축 염산(1.8ml)을 15분간 나누어 첨가한 다음 그 혼합물을 환류시켰다. 그 혼합물을 진공내에서 농축하고 얼음 및 농축 수산화 암모늄을 첨가하였다. 아세트산 에틸을 이용하는 종래의 마무리로 4.67g을 얻었고 그것을 실시예 11에서 기술한 바와 같이 LiAlH4로 처리하여 3.2g의 고체를 얻었고 그것의 2g을 THF(50ml) 및 트리에틸아민(3.5ml)에 용해시켰다. THF(15ml) 상의 얼음처럼 차가운 염화 아세틸(0.43g) 용액을 1-4℃에서 첨가하였다. 실온까지 데운 후 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시켜 그 잔류물을 아세트산 에틸-에탄올-트리에틸아민(100:4:4)로 용출된 실리카겔 상에서 정제하여 1.51g을 얻었고 제목 화합물을 2-프로판올로부터 옥살산 염으로서 결정화하였다. 수율 1.29g, 녹는점 143-4℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.0(s,3H); 2.55-3.00(m,5H); 3.00-3.15(m,4H); 3.25(broad s,2H); 3.70(s,2H); 6.15(s,1H); 7.0(d,1H); 7.05-7.15(m,2H); 7.35(d,1H); 7.45(d,1H); 7.55(d,1H); 7.85(d,1H); 9.40(s,1H);11.45(s,1H). MS m/z(%): 420(MH+, 11%), 217(87%), 174(100%).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
6-클로로-3-[1-(4-아세틸아미노인단-2-일)메틸피페리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염, 18b.6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및17a로부터 제조.
녹는점 153-5℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.80-2.10(m,7H); 2.55-3.15(m,10H); 3.40(broad d,2H); 6.95-7.05(m,2H); 7.10(t,1H); 7.20(d,1H); 7.35-7.40(m,2H); 7.60(d,1H); 9.35(s,1H); 11.05(s,1H). MS m/z(%): 422(MH+, 100%), 249(2%), 98(16%).
적절한 w-(6-아세틸아미노-1-인단일)-알칸 산을 실시예 17에 기술된 바와 같이 대응하는 산 염화물로 변환시키고 실시예 18에 기술된 바와 같이 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌과 반응시켜 하기 화합물을 얻었다.
6-클로로-3-[1-[2-(6-아세틸아미노인단-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 옥살산염, 18c.
녹는점 153-155℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.60-1.90(2H,m); 2.00(3H,s); 2.10-2.35(2H,m); 2.65-2.90(4H,m); 3.05-3.30(3H,m); 3.30-3.50(2H,m); 3.90(2H,bs); 6.10(1H,s); 7.05-7.15(2H,m); 7.25(2H,d); 7.45(1H,s); 7.60(2H,m); 7.85(1H,d); 9.90(1H,bs); 11.50(1H,bs). MS m/z(%): 434(MH+,3%), 188(100%), 231(14%), 174(12%).
6-클로로-3-[1-[3-(6-아세틸아미노인단-1-일)프로판1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 옥살산염, 18d.
녹는점 110-115℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.35-1.50(1H,m); 1.60-1.70(1H,m); 1.80(3H,bs); 2.00(3H,s); 2.20-2.39(1H,m); 2.65-2.90(4H,m); 3.05-3.20(3H,m); 3.90(2H,bs); 3.80(2H,bs); 6.10(1H,s); 7.05-7.10(2H,m); 7.25(2H,d); 7.45(1H,s); 7.55(1H,d); 7.80(1H,d); 9.80(1H,bs); 11.50(1H,bs). MS m/z(%): 448(MH+,5%), 245(100%), 214(35%), 246(16%).
6-클로로-3-[1-[4-(6-아세틸아미노인단-1-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 옥살산염, 18e.
녹는점 125-128℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.25-1.50(3H,m); 1.50-1.90(4H,m); 2.00(3H,s); 2.10-2.30(1H,m); 2.60-2.90(4H,m); 2.90-3.15(3H,m); 3.40(2H,bs); 3.80(2H,bs); 6.10(1H,s); 7.00-7.10(2H,m); 7.25(1H,d); 7.45(1H,s); 7.55(1H,d); 7.80(1H,d); 9.85(1H,bs); 11.50(1H,bs). MS m/z(%): 462(MH+,4%), 259(100%), 186(43%), 228(17%).
2-(6-아세틸아미노인단-1-일)아세트산, 3-(6-아세틸아미노인단-1-일)프로판산 및 4-(6-아세틸아미노인단-1-일)부탄 산을 KCN 또는 말론산 디에틸을 사용하여 고전적인 사슬 연장에 의해 6-니트로-1-인단카르복실산 으로부터 제조하였다. 그 방법론은 R. Gruber et al. Tetrahedron 1974, 30, 3605-10에 의해 상동 인단 열에 대해 기재되어 있다. 알란(alane)은 중간체 카르복실 산의 환원에 사용된다.
3-[1-(5-아세틸아미노인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 옥살산염, 18f. 17b로부터 제조. 녹는점 201-203℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.00(s,3H); 2.55-3.20(m,11H); 3.55(broad s,2H); 6.15(broad s,1H); 7.00-7.15(m,2H); 7.25(d,1H); 7.45(d,1H); 7.50(broad s,2H); 7.85(d,1H); 9.80(s,1H); 11.40(broad s,1H). MS m/z(%): 420(MH+, 5%), 217(12%), 174(100%).
3-[1-(5-아세틸아미노인단-2-일)메틸피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 헤미푸마르산염, 18g. 17b로부터 제조. 녹는점 151-152℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.65-2.05(m,7H); 2.30(t,2H); 2.45-2.90(m,6H); 2.90-3.20(m,4H); 6.55(s,1H); 6.95(dd,1H); 7.10(d,1H); 7.15(d,1H); 7.25(dd,1H); 7.40(d,1H); 7.50(s,1H); 7.60(d,1H); 9.80(s,1H); 10.95(broad s,1H). MS m/z(%): 424, 422(MH+, 19%, 54%), 249(13%), 98(100%).
(실시예19)
1-아세틸-2,3-디히드로-3-[2-(메탄술포닐)에틸]-1H-인돌, 19a.
(중간체)
메탄올(1l)상의 인돌-3-아세트산(100g) 용액에 HCl(200ml)로 포화된 에테르를 첨가하고 그 용액을 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 그 용액을 진공내에서 증발시키고 그 잔류물을 THF (1.2l)에 용해시키고 냉각하면서 THF(1l)상의 LiAlH4(28.6g)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 두 시간 동안 교반한 후 그 혼합물을 냉욕으로 냉각하고 물(57ml), 15% NaOH(29ml), 및 물(143ml)를 첨가하였다. 그혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시키고 그 잔류물(84.9g)을 디옥산(1.5l)에 용해시켰다. 보란 트리메틸아민 복합체 (200g)를 첨가하고 교반된 혼합물에 한시간 동안 농축 염산(150ml)를 첨가하였다. 그 혼합물을 30분간 40℃로 가열한 다음 2.5시간 동안 환류하였다. 6M 염산 (460ml)를 첨가하고 30분간 환류를 지속하였다. 그 용액을 진공내에서 농축하고 그 잔류물을 얼음에 부었다. 그 용액을 에테르로 세척하고 농축 NaOH로 염기성화 시키고 에테르로 추출하였다. 그 유기 상을 MgSO4로 건조하고 진공내에서 증발시켰다. 그 잔류물을 CH2Cl2(680ml) 및 트리에틸아민(68ml)에 용해시켰다. 염화 아세틸(36ml)를 한 시간 동안 5℃에서 첨가하였다. 실온에서 한 시간 동안 더욱 교반한 후 그 혼합물을 희석 염산 및 NaHCO3용액으로 세척하였다. MgSO4로 건조하고 진공내에서 증발시킨 후 그 잔류물을 메탄올(500ml)에 용해시키고 30% 메탄올산 Na(10ml)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 진공내에서 증발시키고 CH2Cl2에 용해하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공내에서 증발시켰다. 그 잔류물(75.4g)을 CH2Cl2(1l) 및 트리에틸아민(100ml)에 용해시켰다. 냉각하면서 CH2Cl2(175ml)상의 염화 메탄술폰(27ml) 용액을 10℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 및 실온에서 1시간 동안 교반한 후 그 혼합물을 진공내에서 증발시키고 아세트산 에틸로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 제목 화합물을 오일(74g)로써 얻었다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
1-포르밀-2,3-디히드로-3-[2-(메탄술포닐)에틸]-1H-인돌, 19b.포르밀화는 포름산 및 아세트산 무수물의 혼합물로 행하였다. 그 화합물은 오일이었다.
1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-3-[2-(메탄술포닐)에틸]-1H-인돌, 19c.브롬화는 아세트산 및 디클로로메탄의 혼합물에서 브롬으로19a를 처리함으로써 행하였다. 그 화합물은 오일이었다.
1- tert -부톡시카르보닐-2,3-디히드로-3-[2-(메탄술포닐)에틸]-1H-인돌, 19d. tert-부톡시카르보닐화는 디-tert-부틸 이탄산염으로 행하였다. 그 화합물은 오일이었다.
1- tert -부톡시카르보닐-2,3-디히드로-3-[4-(메탄술포닐)부탄-1-일]-1H-인돌, 19e.4-(1H-인돌-3-일)부티르산으로부터 제조.
1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-3-(2-브로모에틸)-1H-인돌, 19f.
5-플루오로-인돌(15.0g, 135.2mmol)을 건조 Et2O(450ml)에 용해시키고 0℃로 냉각 후 건조 Et2O(50ml)상의 염화 옥살일 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 결정을 여과로 수거하고 Et2O로 세척하여 19.5g의 고체를 얻었고 그것을 EtOH(140ml)에 용해하고 0℃로 냉각 후 트리에틸아민(9.6g)을 한 방울 씩 첨가하였다. 그 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 실온에서 24시간 교반하였다. 결정을 여과로 수거하고 H2O 및 Et2O로 세척하여 18.0g의 고체를 얻었고 그것을 진공 오븐에서 건조한 후 건조 THF(150ml)에 용해시키고 건조 THF(350ml)상의 LiAlH4(16.1g)의 냉각된 현탁액(5-15℃)에 한 방울 씩 첨가하였다. 그 혼합물을 4시간 동안 환류하고 10℃로 냉각하였다. 물(16ml), 수성(15%)NaOH(16ml) 및 물(80ml)을 한방울 씩 첨가한 후 그 용액을 여과하고 거의 건조상태로 증발시켰다. 그 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 MgSO4로 건조하였다. 용매의 증발로 2-(5-플루오로인돌-3-일)에탄올(15.2g)을 오일로써 얻었고 그것을 실시예 19에 기술한 바와 같이 처리하여 보란 트리에틸아민 환원 후 아실화하여 제목 화합물의 메실레이트를 얻었고 그것을 LiBr(8.0g)로 아세톤(200ml)에서 2시간 동안 환류하였다. 그 혼합물을 냉각, 여과, 증발 및 용리제으로서 EtOAc:헵탄=1:2을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 제목 화합물(9.0g)을 얻었다.
1-아세틸-5-메틸-2,3-디히드로-3-(2-브로모에틸)-1H-인돌, 19g.
19f와 유사한 방법으로 제조.
(실시예20)
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 20a.
6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(1.6g),19a(2.0g), K2CO3(4.0g), 및 메틸이소부틸케톤(20ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시키고 그 잔류물을 아세트산 에틸-메탄올-트리에틸아민(90:5:5)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하였다. 에탄올로부터의 정제화로 제목 생성물(0.3g)을 얻었다. 녹는점 172-4℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.75-1.95(m,1H); 2.05-2.20(m,1H); 2.25(s,3H); 2.50-2.65(m,4H); 2.75(t,2H);3.25(broad s,2H); 3.45-3.60(m,1H); 3.80(dd,1H); 4.20(t,1H); 6.15(broad s,1H); 7.00-7.15(m,3H); 7.25(d,1H); 7.45(d,2H); 7.80(d,1H); 8.15(s,1H); 8.25(d,1H). MS m/z(%): 420(MH+, 7%), 174(100%), 144(55%).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 20b. 19a및 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌(EP 특허 공개 No 465398-A1)로부터 제조. 녹는점 188-90℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.70-1.90(m,3H); 1.95-2.20(m,5H); 2.25(s,3H); 2.40-2.55(m,2H); 2.80(tt,1H); 3.00-3.10(m,2H); 3.40-3.55(m,1H); 3.75(dd,1H); 4.20(t,1H); 6.95(d,1H); 7.05(ddd,1H); 7.25(dt,1H); 7.35(d,1H); 7.55(d,1H); 8.00(s,1H); 8.25(d,1H). MS m/z(%): 422(MH+, 100%),249(15%), 146(19%).
6-클로로-3-[1-[2-(1-포르밀-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,20c. 19b및 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 183-5℃(아세톤으로부터).1H NMR (DMSO-d6,스펙트럼이 100℃이상 가열에 의해 제거되는 방해된 회전을 나타낸다) δ 1.60-1.80(m,1H); 1.95-2.10(m,1H); 2.35-2.55(m,4H); 2.70(t,2H); 3.15(s,2H); 3.35-3.55(m,1H); 3.65(dd,0.76H); 3.90(dd,0.24H); 4.10(t,0.76H); 4.30(t,0.24H); 6.15(s,1H); 6.95-7.15(m,2H); 7.25(t,1H); 7.35(d,1H); 7.40-7.50(m,3H); 7.80(d,0.76H); 7.90(d,0.24H); 8.50(s,0.24H); 9.05(s,0.76H); 11.20(s,1H). MSm/z(%): 406(MH+, 100%),377(5%), 244(15%).
6-클로로-3-[1-[2-(1-포르밀-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,옥살산염, 20d. 19b및 6-클로로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 143-145℃.1H NMR (DMSO-d6,스펙트럼이 방해됨을 나타낸다) δ 1.75-2.30(m,6H); 2.65-3.10(m,5H); 3.30-3.55(m,3H); 3.65(dd,0.8H); 3.90(dd,0.2H); 4.10(t,0.8H); 4.25(t,0.2H); 6.95(dd,1H); 7.00-7.40(m,5H); 7.45(d,0.8H); 7.60(d,1H); 7.95(d,0.2H); 8.50(s,0.2H); 9.05(s,0.8H); 11.10(s,1H). MS m/z(%): 410,408(MH+, 9%, 25%),146(11%), 98(100%).
3-[1-[2-(1-아세틸-5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 옥살산염, 20e. 19c및 6-클로로-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 157-159℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.80-2.00(m,1H); 2.10-2.40(m,1H); 2.20(s,3H); 2.70(broad s,2H); 2.90-3.15(m,2H); 3.20(broad s,2H); 3.45-3.60(m,1H); 3.65(broad s,2H); 3.85(dd,1H); 4.25(t,1H); 6.15(broad s,1H); 7.10(dd,1H); 7.35(dd,1H); 7.45(d,1H); 7.55(s,2H); 7.85(d,1H); 8.00(d,1H); 11.45(broad s,1H). MS m/z(%): 502,500,498(MH+, 8%, 27%, 22%),297(95%), 295(100%).
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-7-클로로-1H-인돌, 옥살산염, 20f. 19a및 7-클로로-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 171-173℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90-2.00(m,1H); 2.20(s,3H); 2.20-2.30(m,1H); 2.80(broad s,2H); 3.10-3.30(m,2H); 3.40(broad s,2H); 3.50(t,1H); 3.80-3.95(m,3H); 4.25(t,1H); 6.15(broad s,1H); 6.95-7.15(m,2H); 7.15-7.25(m,2H); 7.35(d,1H); 7.60(s,1H); 7.80(d,1H); 8.05(d,1H); 11.65(broad s,1H). MS m/z(%): 422,420(MH+, 3%, 7%), 174(100%), 144(43%).
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6,7-디클로로-1H-인돌, 옥살산염, 20g. 19a및 6,7-디클로로-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 115-117℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90-2.05(m,1H); 2.20(s,3H); 2.20-2.35(m,1H); 2.80(broad s,2H); 3.10-3.30(m,2H); 3.40(broad s,2H); 3.50(broad s,1H); 3.80-3.95(m,3H); 4.25(t,1H); 6.15(broad s,1H); 7.05(t,1H); 7.20(t,1H); 7.25(d,1H); 7.35(d,1H); 7.65(s,1H); 7.80(d,1H); 8.05(d,1H); 11.90(broad s,1H). MS m/z(%): 456,454(MH+, 4%, 6%), 217(36%), 174(100%), 144(36%).
3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5,6-메틸렌디옥시-1H-인돌, 옥살산염, 20h. 19a및 5,6-메틸렌디옥시-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 182-183℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90-2.00(m,1H); 2.20(s,3H); 2.20-2.30(m,1H); 2.75(broads,2H); 3.10-3.30(m,2H); 3.40(broad s,2H); 3.50(broad s,1H); 3.80-3.90(m,3H); 4.20(t,1H); 5.95(s,2H); 6.05(broad s,1H); 6.95(s,1H); 7.05(t,1H); 7.20(t,1H); 7.25-7.40(m,3H); 8.05(d,1H); 11.15(broad s,1H). MS m/z(%): 430(MH+, 6%), 217(26%), 174(100%), 144(62%).
3-[1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 옥살산염, 20i. 19d및 6-클로로-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 132-135℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55(s,9H); 1.90-2.00(m,1H); 2.20-2.30(m,1H); 2.80(broad s,2H); 3.10-3.25(m,2H); 3.40(broad s,3H); 3.65(dd,1H); 3.85(broad s,2H); 4.10(t,1H); 6.15(broad s,1H); 6.95(t,1H); 7.10(d,1H); 7.20(t,1H); 7.30(d,1H); 7.50(s,1H); 7.55(s,1H); 7.60-7.80(broad s,1H); 7.85(d,1H); 11.60(broad s,1H). MS m/z(%): 478(MH+, 10%), 219(100%), 144(27%).
5-[4-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌,
염산염, 20j. 19a및 5-피페라진일-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 241-243℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.95-2.15(m,1H); 2.20(s,3H); 2.25-2.35(m,1H); 3.15-3.50(m,6H); 3.55(broad s,1H); 3.70(d,4H); 3.90(dd,1H); 4.25(t,1H); 6.40( s,1H); 6.95-7.10(m,2H); 7.20(t,1H); 7.25-7.45(m,4H); 8.05(d,1H); 11.10(s,1H). MS m/z(%): 389(MH+, 71%), 159(71%), 118(100%).
3-[1-[3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)프로필]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 옥살산염, 20k.화합물22a로부터 제조. 녹는점 112-115℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45-1.60(m,1H); 1.70-1.90(m,3H); 2.20(s,3H); 2.80(broad s,2H); 3.15(broad s,2H); 3.30-3.50(m,3H); 3.70-3.90(m,3H); 4.25(t,1H); 6.15(broad s,1H); 7.00(t,1H); 7.10(d,1H); 7.20(t,1H); 7.30(d,1H); 7.45(s,1H); 7.55(s,1H); 7.85(d,1H); 8.05(d,1H); 11.60(broad s,1H). MS m/z(%): 436.434(MH+, 2%, 5%), 231(100%), 189(36%), 158(70%).
3-[1-[2-(1-아세틸-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 20l.화합물19f및 6-클로로-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 183-185℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.65-1.75(m,1H); 2.00-2.10(m,1H); 2.15(s,3H); 2.40-2.55(m,4H); 2.60-2.75(m,2H); 3.05-3.25(dd,2H); 3.45(bs,1H); 3.80-3.90(m,1H); 4.25(t,1H); 6.10(bs,1H); 6.95(t,1H); 7.05(d,1H); 7.15(d,1H); 7.40(s,2H); 7.80(d,1H); 8.05(m,1H); 11.20(bs,1H). MS m/z(%): 438(MH+, 7%), 162(100%), 192(63%), 235(58%).
3-[1-[2-(1-아세틸-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 20m.화합물19g및 6-클로로-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 179-181℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.60-1.70(m,1H); 1.95-2.05(m,1H); 2.15(s,3H); 2.25(s,3H); 2.40-2.60(m,4H); 2.65(bs,2H); 3.05-3.20(dd,2H); 3.40(bs,1H); 3.75-3.85(m,1H); 4.20(t,1H); 6.10(bs,1H); 6.90(d,1H); 7.00(d,1H); 7.05(s,1H); 7.40(s,2H); 7.80(d,1H); 7.90(d,1H); 11.25(bs,1H). MS m/z(%): 434(MH+, 3%), 188(100%), 158(31%), 231(21%).
(실시예21)
6-클로로-3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌 옥살산염, 21a.
에탄올(40ml) 및 아세트산(10ml) 상의11a(0.51g) 용액에 산화 백금(0.12g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 3기압의 수소 압력하에서 4.5시간 동안 진동하였다. 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시켰다. 그 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 그 유기 상을 희석 수산화암모늄으로 진동하고 종래의 절차로 마무리하여 0.46g의 천연 생성물을 얻었고 그것으로부터 제목 생성물을 아세톤으로부터 옥살산염으로 결정화하였다. 수율 0.36g, 녹는점 229-30℃.1H NMR (DMSO-d6) d 1.85-2.10(m,4H); 2.65-3.15(m,10H); 3.50(d,2H); 7.00(dd,1H); 7.10-7.20(m,2H); 7.20-7.30(m,3H); 7.40(d,1H); 7.65(d,1H); 11.05(s,1H). MS m/z(%): 365(MH+, 100%), 249(17%), 131(20%).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌 21b. 11b로부터 제조. 녹는점 146-147℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.85(q,2H); 2.05(d,2H); 2.20(t,2H); 2.45(d,2H);2.65-2.90(m,4H); 3.00-3.20(m,4H); 6.95(s,1H); 7.05-7.30(m,6H); 7.35(d,1H); 7.65(d,1H); 7.95(broad s,1H). MS m/z(%): 331(MH+, 11%), 131(11%), 98(100%).
7-클로로-3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 21c. 11c로부터 제조. 녹는점 218-219℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 2.00-2.25(m,4H); 2.70-2.85(m,2H); 2.85-3.35(m,8H); 3.55(d,2H); 7.00(t,1H); 7.10-7.30(m,6H); 7.65(d,1H); 11.30(broad s,1H). MS m/z(%): 367, 365(MH+, 9%, 25%), 131(14%), 98(100%).
6,7-디클로로-3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌, 21d. 11d로부터 제조. 녹는점 141-142℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.75-1.90(m,2H); 2.00(d,2H); 2.15(t,2H); 2.45(d,2H); 2.65-2.85(m,4H); 3.00-3.15(m,4H); 7.00(s,1H); 7.10-7.25(m,5H); 7.45(d,1H); 8.20(broad s,1H). MS m/z(%): 401, 399(MH+, 17%, 26%), 131(19%), 98(100%).
3-[1-(인단-2-일메틸)피페리딘-4-일]-5,6-메틸렌디옥시-1H-인돌, 21e. 11e로부터 제조. 녹는점 187-188℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55-1.70(m,2H); 1.90(d,2H); 2.05(t,2H); 2.30(d,2H); 2.60-2.75(m,4H); 2.85-3.05(m,4H); 5.90(s,2H); 6.85(s,1H); 6.90(s,1H); 7.00(s,1H); 7.05-7.15(m,2H); 7.15-7.25(m,2H); 10.55(broad s,1H). MS m/z(%): 375(MH+, 10%), 131(9%), 98(100%).
6-클로로-3-[1-[2-(인단-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌, 21f. 11g로부터제조. 녹는점 155-156℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60-1.75(m,4H); 1.90(d,2H); 2.05(t,2H); 2.35-2.45(m,3H); 2.45-2.60(m,2H); 2.70(t,1H); 2.90-3.05(m,4H); 6.95(d,1H); 7.05-7.20(m,5H); 7.35(s,1H); 7.55(d,1H); 10.90(broad s,1H). MS m/z(%): 381, 379(MH+, 33%, 89%), 228(45%), 145(44%), 98(100%).
6-클로로-3-[1-[3-(인단-2-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일]-1H-인돌 21g. 11h로부터 제조. 녹는점 134-135℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.45-1.60(m,2H); 1.60-1.75(m,2H); 1.75-1.90(m,2H); 2.05(d,2H); 2.10(t,2H); 2.35-2.55(m,3H); 2.55-2.65(m,2H); 2.80(t,1H); 2.95-3.15(m,4H); 6.95(s,1H); 7.00-7.25(m,5H); 7.30(s,1H); 7.55(d,1H); 8.10(broad s,1H). MS m/z(%): 395, 393(MH+, 8%, 21%), 242(53%), 117(52%), 98(100%).
6-클로로-3-[1-[4-(인단-2-일)부탄-1-일]피페리딘-4-일]-1H-인돌, 21h. 11i로부터 제조됨. 녹는점 139-140℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.70(m,6H); 1.70-1.95(m,2H); 1.95-2.20(m,4H); 2.35-2.65(m,5H); 2.70-2.90(m,1H); 2.95-3.15(m,4H); 6.95(d,1H); 7.00-7.25(m,5H); 7.35(d,1H); 7.55(d,1H); 8.05(broad s,1H). MS m/z(%): 409, 407(MH+, 32%, 90%), 256(96%), 98(100%).
(실시예22)
1-아세틸-3-(3-브로모프로판-1-일)-2,3-디히드로-1H-인돌, 22a.
(중간체)
3-(1H-인돌-3-일)프로피온산(10g), 메탄올(200ml), 및 에테르(75ml)상의 HCl 포화용액의 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 그 용매를 진공내에서 제거하고 그 잔류물을 희석 수산화 암모늄 및 아세트산 에틸을 사용하여 종래의 방법으로 마무리하여 오일(10.6g)을 얻었다. 그 오일을 아세트산(200ml)에 용해시키고 NaCNBH4(12g)을 1g씩 나누어 첨가하였다. 그 혼합물을 실온하에 48시간 교반하고 얼음처럼 차가운 물에 부었다. 그 용액의 pH는 수산화 나트륨(25%)으로 8로 맞추고 그 수성 상을 에테르로 추출하였다. 그 조합된 유기 상을 1M HCl 용액으로 추출하였다. 그 수성 상의 pH를 수산화나트륨으로 8에 맞추고 아세트산 에틸로 추출하였다. 그 조합된 유기 추출물을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매는 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸-헵탄(1:1)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 오일(6.1g)을 얻었다. 그 잔류물을 THF(50ml)에 용해시키고 약 30℃에서 THF(100ml) 상의 LiAlH4(2.0g) 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 5℃로 냉각하였다. 한방울 씩의 첨가에 의해 물(4.0ml), 15% NaOH 용액(2.0ml), 및 물(10ml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 건조하고(MgSO4) 진공내에서 농축하였다. 그 오일을 THF(200ml)에 용해시키고 트리에틸아민(11ml)을 첨가하고 -20℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 THF(50ml)상의 염화 아세틸(2.1ml) 용액을 첨가하고 그 혼합물을 5℃로 데웠다. 이 혼합물에 THF(50ml)상의 염화 메탄술포닐(2.1ml) 용액을 첨가하였다. 에테르(200ml)를 첨가하고 그 혼합물을 여과하였다. 그 액체를 진공내에서 농축하고 아세트산 에틸-헵탄(4:1)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 결정 화합물(7.3g)을 얻었다. 그 화합물을 아세톤(500ml)에 용해시키고 브롬화 리튬(10.3g)을 첨가하고 그 혼합물을 1시간 동안 환류하에 끓였다. 그 혼합물을 냉각, 여과, 진공내에서 건조 상태까지 증발시켜 제목 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
1-아세틸-2,3-디히드로-3-(2-요오드에틸)-1H-인돌, 22b. 19a및 요오드화 리튬으로부터 제조.
2-요오드메틸인단, 22c.실시예 3에 기술한 바와 같이9a로부터 제조된 2-인단메탄올 메탄술폰산염으로부터 제조.
(실시예23)
7-메톡시-1-인단카르복실산, 23a.
(중간체)
톨루엔(300ml) 상의 J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1386에 따라 제조된 7-메톡시-1-인단온(indanone)(25g), ZnI2(0.5g) 혼합물에 시안화 트리메틸실일(25ml 첨가 및 3시간 후 15ml를 더 첨가)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 실온하에서 1시간 동안 교반하였다. 그 상을 분리하고 그 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 진공내에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(25g)으로 용리된 실리카겔 상에서 정제하였다. 그 잔류물을 아세트산(100ml) 및 6M HCl 용액(100ml)에 용해시키고 그 혼합물을 7시간 동안 100℃에서 가열하였다. 아세트산을 진공내에서 제거하고 그 수성 상을 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조(MgSO4)시키고 진공내에서 건조 상태까지 증발시키고 디클로로메탄(5g)으로 용리된 실리카겔 상에서 정제하였다. 잔류물을 에탄올(200ml)에 용해시키고 그 용액에 탄소 상의 팔라듐(5%)(2g)을 첨가하고 그 혼합물을 3기압의 수소 압력 하에서 3시간 동안 진동하였다. 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시킨다(5g). 그 잔류물을 아세트산(10ml), 농축 황산(5ml), 물(5ml)에 용해시키고 그 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 그 유기 상을 물로 세척하고 에테르를 첨가하고 2M NaOH 용액으로 추출하였다. 그 수성 상의 pH는 염산으로 1로 맞추고 에테르로 추출하였다. 그 조합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 진공내에서 건조 상태까지 증발시켜 제목 화합물(2g)을 얻었다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
6-메톡시-1-인단카르복실산, 23b.6-메톡시-1-인단온으로부터 제조.
(실시예24)
2-(2-요오드에틸)인단,24a.
(중간체)
2-(인단-2-일)에탄올(19.3g), 이미다졸(12.1g), 트리페닐포스핀(34.3g) 및 톨루엔(250ml)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 이 혼합물에 요오드화물(33.2g)을 첨가하고 그 결과인 혼합물을 20분간 90℃에서 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로냉각하고 여과하고 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 아세트산 에틸-헵탄(1:4)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 오일을 얻었다(28.4g,87%).
(실시예25)
4-[4-[2-(인단-2-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌, 25a.
4-(피페라진-1-일)-1H-인돌(1.5g), 2-(2-요오드에틸)인단(2.0g), K2CO3, 메틸 이소부틸 케톤(150ml), 및 N-메틸피롤리돈(10ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 끓였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 아세트산 에틸-헵탄(1:2)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 결정 화합물을 얻었고 그것을 재결정화(아세트산 에틸) 하여 제목 화합물(1.2g,47%)을 얻었다.
녹는점 146-147℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.70-1.85(m,2H); 2.40-2.70(m,5H); 2.75(broad s,4H); 3.00-3.15(m,2H); 3.30(broad s,4H); 6.55(s,1H); 6.60(d,1H); 7.00-7.30(m,7H); 8.20(broad s,1H). MS m/z(%): 346(MH+, 34%), 159(88%), 145(100%).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
5-[4-[2-(인단-2-일)에틸]피페라진-1-일]-1H-인돌, 염산염 25b. 24a및 5-(피페라진-1-일)-1H-인돌로부터 제조. 녹는점 251-253℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.90-
2.05(m,2H); 2.40-2.55(m,1H); 2.55-2.70(m,2H); 3.00-3.15(m,2H); 3.25(broad s,2H); 3.50(broad s,2H); 3.75(broad s,6H); 6.45(s,1H); 7.05-7.30(m,5H); 7.40(s,1H); 7.45(d,1H); 7.55(broad s,1H); 11.30(broad s,1H). MS m/z(%): 346(MH+, 44%), 159(87%), 145(100%).
(실시예26)
5-클로로-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌, 26a.
(중간체)
5-클로로-1H-인돌(20g), 4-브로모피리딘, HCl(45g), K2CO3(55g), CuBr(5g), 및 Cu(2g)의 혼합물을 24시간 동안 150℃에서 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 물(700ml)에 붓고 천연 생성물을 여과로 수거하였다. 그 천연 화합물을 아세트산 에틸(1000ml)에 용해시키고 그 유기 상을 희석 수산화 암모늄 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 그 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 진공내에서 농축한다(150ml). 결정 5-클로로-1-(피리드-4-일)-1H-인돌을 여과에 의해 수거하였다(18.0g, 60%).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
1-(피리딘-4-일)-1H-인돌, 26b.
(실시예27)
2-(피리딘-4-일)-1H-인돌, 27a.
(중간체)
이소니코틴산(7.1g) 및 염화 티오닐(150ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 끓이고 진공내에서 건조 상태로 증발시켰다. 그 잔류물을 DMF(100ml)에 용해시키고 디클로로메탄상의 2-아미노벤질트리페닐포스포늄 브롬화물 (L. Capuano et al, Chem.Ber. 1986, 119, 2069-2074) 현탁액에 첨가하였다. 그 결과인 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공내에서 농축하였다. 천연 생성물을 재결정화하여(에탄올) 21.3g의 결정을 얻었다. 1.0g에 해당하는 화합물을 톨루엔(25ml)에 현탁시키고 그 혼합물을 환류 온도로 가열하였다.tert-부톡시화 칼륨(0.44g)을 한 번에 첨가하고 그 반응 혼합물을 15분간 환류하에 끓이고 여과하고 진공내에서 농축한다. 아세트산 에틸-헵탄-TEA(80:20:5)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 제목 화합물을 얻었다.
(실시예28)
5-클로로-1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 28a.
5-클로로-1-(피리딘-4-일)-1H-인돌26a(4.0g), 2-(2-요오드에틸)인단24a(4.8g), 및 메틸 이소부틸 케톤(100ml)의 혼합물을 20시간 동안 환류하에 끓였다. 그 혼합물을 냉각시키고 결정 화합물을 여과에 의해 수거하였다(6.5g). 5.5g에 해당하는 화합물을 메탄올(100ml)에 현탁시키고 NaBH4(1.5g)을 0.5g씩 나누어서 첨가하였다. 그 결과인 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 그 용매는 진공내에서 제거하였다. 아세트산 및 물을 이용하는 종래의 마무리 후 아세트산 에틸-헵탄(1:1)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 천연 생성물을 얻었고 그것을 결정화하여(아세트산 에틸) 제목 화합물(1.1g, 27%)을 얻었다.
녹는점 93-94℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.75-1.90(m,2H); 2.45-2.55(m,1H); 2.55-2.70(m,6H); 2.75-2.90(m,2H); 3.05-3.15(m,2H); 3.25(d,2H); 5.90(broad s,1H); 6,45(s,1H); 7.05-7.25(m,6H); 7.45(d,1H); 7.60(s,1H). MS m/z(%): 377(MH+, 6%), 143(100%). 128(50%).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 28b. 24a및26b로부터 제조. 녹는점 176-178℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.85-1.95(m,2H); 2.40-2.55(m,1H); 2.55-2.70(m,2H); 2.85(broad s,2H); 3.00-3.10(m,2H); 3.15(t,2H); 3.40(broad s,2H); 3.85(broad s,2H); 5.95(broad s,1H); 6.60(d,1H); 7.05-7.25(m,6H); 7.55(d,1H); 7.60-7.70(m,2H). MS m/z(%): 343(MH+ ), 143(100%), 128(80%).
2-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,28c. 27a및24a로부터 제조. 녹는점 175-176℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.75-1.85(m,2H); 2.45-2.55(m,1H); 2.55-2.60(m,2H); 2.60-2.70(m,4H); 2.70-2.80(m,2H); 3.05-3.15(m,2H); 3.25(broad s,2H); 6.05(broad s,1H); 6.45(s,1H); 7.05(t,1H); 7.10-7.25(m,5H); 7.35(d,1H); 7.55(d,1H); 8.10(broad s,1H). MS m/z(%): 343(MH+, 8%), 174(32%), 143(100%).
2-[1-(인단-2-일)메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,28d. 22c및27a로부터 제조.1H NMR (CDCl3) d 2.50-2.55(m,2H); 2.65(broad s,2H); 2.70-2.85(m,5H); 3.00-3.15(m,2H); 3.25(d,2H); 6.05(broad s,1H); 6.45(s,1H); 7.05(t,1H); 7.10-7.25(m,5H); 7.30(d,1H); 7.55(d,1H); 8.10(broad s,1H). MS m/z(%): 329(MH+, 5%), 160(4%), 131(4%), 91(6%), 44(100%).
2-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 28e. 22b및27a로부터 제조.1H NMR (DMSO-d6) d 1.65-1.80(m,1H); 1.95-2.10(m,1H); 2.15(s,3H); 2.45-2.60(m,4H); 2.65(broad s,2H); 3.10-3.20(m,2H); 3.40-3.50(m,1H); 3.75-3.85(m,1H); 4.20(t,1H); 6.30(s,1H); 6.40(s,1H); 6.90(t,1H); 6.95-7.10(m,2H); 7.15(t,1H); 7.25-7.35(m,2H); 7.45(d,1H); 8.05(d,1H); 11.05(broad s,1H). MS m/z(%): 386(MH+, 13%), 217(20%), 174(10%), 144(87%), 132(45%), 44(100%).
(실시예29)
5-클로로-1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,29a.
5-클로로-1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌,28a.(1.9g), 아세트산(50ml), 및 산화 백금(0.1g)의 혼합물을 3기압의 수소 압력하에서 3시간 동안 진동시켰다. 그 혼합물을 여과하고 진공내에서 증발시켰다. 그 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시키고 그 유기상을 희석 수산화 암모늄으로 진동시킨 다음 종래의 절차로 마무리하였다. 더이상의 정제를 아세트산 에틸-헵탄(1:1)으로 용리된 실리카겔 상에서 행하여 천연 생성물 2.0g을 얻었다. 그 천연 생성물을 결정화하고(아세트산 에틸) 제목 화합물을 여과로 수거하였다(1.1g, 58%).
녹는점 108-109℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.70-1.80(m,2H); 2.00-2.10(m,4H); 2.10-2.25(m,2H); 2.40-2.55(m,3H); 2.55-2.70(m,2H); 3.00-3.20(m,4H); 4.10-4.25(m,1H); 6.45(d,1H); 7.05-7.35(m,7H); 7.60(s,1H). MS m/z(%): 379(MH+, 3%), 228(13%), 145(29%), 143(28%), 98(100%).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
1-[1-[2-(인단-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-1H-인돌,29b. 28b로부터 제조. 녹는점 80-81℃.1H NMR (CDCl3) δ 1.70-1.85(m,2H); 2.00-2.25(m,6H); 2.40-2.55(m,3H); 2.55-2.70(m,2H); 3.00-3.20(m,4H); 4.15-4.30(m,1H); 6.50(d,1H); 7.05-7.30(m,7H); 7.40(d,1H); 7.65(d,1H). MS m/z(%): 345(MH+, 4%), 228(9%), 145(30%), 143(34%), 98(100%).
(실시예30)
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 30a.
유리 염기(4.0g)로서 3-[1-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 옥살산염 20i, 디클로로메탄(50ml), 및 THF(25ml)의 혼합물을 냉욕에서 냉각시키고 그 혼합물에 트리플루오로아세트산(40ml)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 희석 수산화 암모늄의 얼음처럼 차가운 용액안으로 부었다. 아세트산 에틸을 이용한 종래의 마무리로 천연 생성물을 얻었다. 1.4g에 해당하는 천연 생성물을 옥살산염으로 전환시키고 그것을 재결정화하여(메탄올-에테르-헵탄) 제목 화합물(0.5g)을 얻었다.
녹는점 109-111℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.80-2.00(m,1H); 2.10-2.30(m,1H); 2.80(broad s,2H); 3.05-3.35(m,4H); 3.35-3.65(m,3H); 3.90(broad s,2H); 6.15(broad s,1H); 6.45-6.65(m,2H); 6.95(t,1H); 7.00-7.15(m,2H); 7.45(d,1H); 7.60(d,1H); 7.85(d,1H); 11.55(d,1H). MS m/z(%): 378(MH+, 4%), 169(19%), 168(38%), 144(100%).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
6-클로로-3-[1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 30b. 19e로부터 제조.
(실시예31)
6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1-메틸아미노카르보닐-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염 31a.
유리 염기(3.6g)로서 6-클로로-3-[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 옥살산염30a.의 디클로로메탄(100ml) 상의 용액에 디클로로메탄(20ml) 상의 메틸이소시안산염(1.4g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 그 용매는 진공내에서 제거하였다. 그 잔류물을 아세트산 에틸-에탄올-트리에틸아민(90:10:5)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 천연 생성물을 얻었고 그것을 재결정화하여(메탄올-아세트산 에틸-에테르)제목 화합물(1.8g)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60-1.70(m,1H); 1.95-2.05(m,1H); 2.40-2.60(m,4H); 2.60-2.75(m,5H); 3.15(q,2H); 3.35-3.50(m,1H); 3.55-3.65(m,1H); 4.00(t,1H); 6.10(broad s,1H); 6.55(d,1H); 6.85(t,1H); 7.05(d,1H); 7.10(t,1H); 7.20(d,1H); 7.45(s,2H); 7.80(d,1H); 7.85(d,1H); 11.25(broad s,1H). MS m/z(%): 437,435(MH+, 2%, 6%), 201(54%), 189(100%), 144(64%).
(실시예32)
(+/-)-메틸(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)아세트산염 32a.
(중간체)
(1H-인돌-3-일)아세트산(62g), 메탄올(800ml), 및 에테르(200ml) 상의 포화 HCl 용액의 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 그 용매는 진공내에서 제거하고 그 잔류물을 희석 수산화 암모늄 및 아세트산 에틸을 이용하여 종래의 방법으로 마무리하여 오일(64g)을 얻었다. 그 오일을 아세트산(600ml)에 용해시키고 NaCNBH4(27.6g)을 1g씩 나누어 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 얼음처럼 차가운 물에 부었다. 그 용액의 pH는 수산화 암모늄(25%)로 8에 맞추고 수성 상을 아세트산 에틸(3 X 1L)로 추출하였다. 그 조합된 유기 상을 소금물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 그 용매는 진공내에서 제거한다(73g). 잔류물은 THF(500ml)에 용해시키고 이 혼합물에 THF(500ml) 상의 디-tert-부틸이탄산염(89g) 용액을 첨가하였다. 그 혼합 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 그 용매는 진공내에서 제거하였다. 그 천연 생성물을 아세트산 에틸-헵탄(1:4)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 제목 화합물을 오일(92g)로써 얻었다.
(실시예33)
(+)-(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)아세트산 33a.
(중간체)
Candida Antarctica Lipase (CAL, SP-435, Novo Nordisk, Denmark)(2.5g)을 (+/-)-메틸(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)아세트산염32a(50g)에 현탁시키고 이 혼합물을 강력한 교반하에 0.1M 포스페이트 버퍼(pH=7.0)(3L)에 더 현탁시켰다. 그 반응 혼합물을 25℃로 유지하고 pH는 0.5M NaOH 용액의 첨가에 의해 7로 유지하였다. 그 반응은 첨가되는 NaOH의 양에 의해 모니터 될 수 있었고 그것을 약 0.45 당량의 염기의 첨가 후(약 120시간) 정지시켰다. 효소를 여과하고 에테르(1l)로 세척하였다. 물 상의 pH는 8에 맞추었다. 그 수성 상을 에테르(2 X 1l)로 추출하였다. 그 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공내에서 건조 상태로 증발시켜 단일 거울상 이성질체가 풍부한 출발 에스테르를 얻었다. 그 수성 상을 얼음으로 냉각시키고 pH를 농축 HCl의 첨가에 의해 1.5로 맞추었다. 그 수성 상을 에테르(3 X 1l)로 추출하였다. 그 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 그 용매를 진공내에서 제거하여 약 80-85%의 과잉의 거울상 이성질체를 갖는 제목 화합물을 얻었다. 디이소프로필 에테르로 부터의 재결정화로 96.5%의 과잉의 거울상 이성질체를 갖는 제목 화합물을 얻었다. [α]D=+12.8(c=0.45, 메탄올). 녹는점 137-138℃.
(-)-(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)아세트산 33b.
33a의 합성으로부터 얻어진 풍부한 에스테르를 라세미산염32a에 대해 기술한 바와 같이 한 번 더 처리고 그 반응 혼합물을 33a와 유사한 방법으로 마무리하였다. 33.7g에 해당하는 단일 거울상 이성질체가 풍부한 에스테르를 에탄올(500ml)에 용해시키고 1M NaOH 용액 (500ml)로 처리하였다. 그 혼합물을 실온하에서 30분간 교반하고 그 에탄올을 진공내에서 제거하였다. 그 수성 상을 에테르로 세척하고 얼음의 첨가로 냉각하고 pH를 1로 맞추었다. 그 수성 상을 에테르(3 X 400ml)로 추출하고 그 조합된 유기 추출물을 소금물로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 용매는 진공내에서 제거하였다(31g, 94.6%의 과잉의 거울상 이성질체). 잔류물은 디이소프로필 에테르(50ml)로부터 재결정화하여 97.7%의 과잉의 거울상 이성질체를 갖는 제목 화합물을 얻었다. [α]D=-12.6(c=0.47, 메탄올). 녹는점 136-137℃. Chiral HPLC 분석을 UV감지기(230nm로 세트된)를 갖춘 장치에서 수행하였다. 그 분석을 Ultron ES OVM 150 x 4.6mm 상에서 유속 1.0 ml/분, 용리제 25mM 포스페이트 버퍼 (pH4.6)/메탄올/이소프로판올/THF 90/5/5/0.5, 온도는 30℃에서 수행하였다. 거울상 이성질체의 과잉량(ee)으로서 표현되는 거울상 이성질체의 순도를 피크 면적으로부터 계산하였다.
(실시예34)
(+)-(3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, 34a.
(+)-(1-tert-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)아세트산33a.(5.0g), 메탄올(200ml), 및 에테르(50ml)상의 HCl 포화용액의 혼합물을 실온에서 16시간 동안교반하였다. 용매는 진공내에서 제거하고 그 잔류물을 얼음처럼 차가운 물에 용해시켰다. 그 수성 상을 에테르로 세척하고 pH를 NaHCO3포화용액으로 8로 맞추었다. 그 수성 상을 아세트산 에틸(3 X 150ml)로 추출하였고 그 조합된 유기 추출물을 소금물로 세척하고 건조한 뒤(MgSO4) 진공내에서 건조상태로 증발시켰다(3.4g). 그 잔류물을 THF(50ml)에 용해시키고 THF(150ml) 상의 LiAlH4(1.6g) 현탁액에 약 30℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 5℃로 냉각하였다. 한방울씩의 첨가로 물(3.2ml), 15% NaOH 용액 (1.6ml), 및 물(8ml)를 첨가하였다. 그 혼합물을 건조하고((MgSO4) 진공내에서 농축시켰다. 그 잔류물을 아세트산 에틸-에탄올(200:5)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 오일(2.6g)을 얻었다. 그 오일을 디클로로메탄(80ml)에 용해시키고 트리에틸아민(2.7ml)을 첨가하고 -30℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄(10ml) 상의 염화 아세틸(1.1ml) 용액을 첨가하였고 그 혼합물을 5℃로 데웠다. 트리에틸아민(2.7ml)을 첨가하고 이 혼합물에 디클로로메탄(10ml) 상의 염화 메탄술포닐(1.3ml) 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 아세트산 에틸-헵탄(4:1)으로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 오일(4.5g)을 얻었다. 그 오일을 메틸 이소부틸 케톤(100ml)에 용해시키고 환류하에 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(5.5g), K2CO3(4.4g), 메틸 이소부틸 케톤(100ml), 및 N-메틸피롤리돈(10ml)의 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 환류하에 6시간 동안 끓이고 진공내에서 건조 상태로 증발시켰다. 아세트산 에틸-에탄올(10:1)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 천연 생성물을 얻었고 그것을 재결정화하여(아세트산 에틸) 97.4%의 과잉의 거울상 이성질체를 갖는 제목 화합물(2.9g)을 얻었다. [α]D=+35.9(c=0.25, 메탄올). 녹는점 169-170℃.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.65-1.80(m,1H); 2.00-2.10(m,1H); 2.15(s,3H); 2.45-2.60(m,4H); 2.65(broad s,2H); 3.05-3.20(m,2H); 3.40-3.50(m,1H); 3.80(dd,1H); 4.25(t,1H); 6.10(broad s,1H); 6.95-7.05(m,2H); 7.15(t,1H); 7.30(d,1H); 7.40-7.45(m,2H); 7.80(d,1H); 8.05(d,1H); 11.20(broad s,1H). MS m/z(%): 422,420(MH+, 3%, 8%), 217(30%), 174(100%), 144(41%).
유사한 방법으로 하기 화합물을33b로부터 제조하였다.
(-)-(3-[1-[2-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,34b.
98.4%의 과잉의 거울상 이성질체. [α]D=-34.9(c=0.27, 메탄올). 녹는점 168-169℃. Chiral HPLC 분석을 UV감지기(230nm로 세트된)를 갖춘 장치에서 수행하였다. 그 분석을 Chiral AGP 100 x 4mm 상에서 유속 0.8 ml/분, 용리제 25mM 포스페이트 버퍼 (pH=6.0)/메탄올/이소프로판올/THF 90/5/5/1, 온도는 25℃에서 수행하였다. 거울상 이성질체의 과잉량(ee)으로서 표현되는 거울상 이성질체의 순도를 피크 면적으로부터 계산하였다.
(실시예35)
3-[1-[4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌,35.
6-클로로-3-[1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-3-일)부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 30b (4.9g), 트리에틸아민(3.7g), 및 THF(200ml)의 혼합물을 냉각하고(5℃) 그 혼합물에 THF (50ml) 상의 염화 아세틸(1.0g) 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 데우고 여과하고 진공내에서 농축하였다. 그 잔류물을 아세트산 에틸-에탄올-트리에틸아민(90:10:5)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 천연 생성물을 얻었고 그것을 재결정화하여 (메탄올-아세트산 에틸) 제목 화합물(2.7g)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.30-1.45(m,2H); 1.45-1.60(m,3H); 1.75-1.85(m,1H); 2.15(s,3H); 2.40(t,2H); 2.45-2.55(m,2H); 2.55-2.65(m,2H); 3.10(broad s,2H); 3.40(broad s,1H); 3.70-3.80(m,1H); 4.20(t,1H); 6.10(broad s,1H); 6.95(t,1H); 7.05(d,1H); 7.15(t,1H); 7.25(d,1H); 7.40(s,2H); 7.80(d,1H); 8.05(d,1H); 11.20(broad s,1H). MS m/z(%): 448(MH+, 3%), 245(17%), 172(100%).
(실시예36)
2,3-디메틸-1-(2-프로필)옥시벤젠, 36a.
(중간체)
아세톤(150ml) 상의 2,3-디메틸페놀(10g) 및 탄산 칼륨 (6.8g)의 교반된 용액/현탁액에 환류하에 30분에 걸쳐 2-브로모프로판(46ml)를 한 방울 씩 첨가하였다. 그 용액을 4일간 환류하에 가열하였다. 냉각 후 용매는 증발시키고 그 잔류물을 에테르 및 물에 용해시켰다. 에테르 상을 분리하고 일반적 절차에 따라 마무리하였다. 실리카겔(용리제:아세트산 에틸/헵탄 1:19) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 더이상의 정제 없이 사용되는 유동적이고 약간 갈색인 오일로서 순수한 2,3-디메틸-1-(2-프로필)옥시벤젠(13.2g)을 얻었다.
(실시예37)
2,3-디(브로모메틸)-1-(2-프로필)옥시벤젠,37a.
(중간체)
사염화탄소(150ml)상의 2,3-디메틸-1-(2-프로필)옥시벤젠(10g)의 교반된 용액에 N-브로모숙신화물(22g) 및 과산화 디벤조일(370mg)을 첨가하고 그 혼합물을 환류하에 1.5시간 가열하였다. 그 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 그 잔류물을 또다른 사염화탄소(100ml)로 세척하고 조합된 여과물을 증발시켜 2,3-디(브로모메틸)-1-(2-프로필)옥시벤젠(21.0g)을 더이상의 정제 없이 사용되는 노란색/오렌지색 오일로서 얻었다.
1,2-디메톡시-4,5-비스(클로로메틸)벤젠,37b
에테르(400ml) 상의 베라트롤(20g), 염화 아연(3.2g) 및 염화 나트륨(420mg)의 교반된 용액/현탁액을 냉욕을 이용하여 20℃이상으로 냉각하고 HCl 기체를 10분간 그 혼합물을 통해 거품을 일으켰다. 그 거품 발생을 계속하고 포름알데히드용액(26ml, 물에서 12.3M)을 20분에 걸쳐 한방울 씩 첨가하였다. 교반/거품발생을 다시 4시간 동안 계속하고 그 이후에는 더이상의 온도 증가가 없었다. 이 시간 동안 온도는 냉욕에 얼음을 첨가함으로써 20-30℃ 사이로 고정시켰다. HCl의 거품발생을 중지하고 플라스크 마개를 막고 그 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 용액을 증발시키고 아세트산 에틸 및 물에 녹였다. 유기 추출물을 연속하여 탄산수소나트륨 용액, 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켜 흰색/노란색 고체를 얻었다. 이것을 실리카겔(용리제:아세트산 에틸/헵탄 1:9-1:4) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,2-디메톡시-4,5-비스(클로로메틸)벤젠(19.98g)을 흰색 고체로서 얻었고 그것은 더이상의 정제 없이 사용된다.
(실시예38)
디에틸-4-(2-프로필)옥시인단-2,2-디카르복실산염,38a.
(중간체)
수산화 나트륨(7.7g, 오일에서 50-60% 분산)을 헵탄으로 세척(두번)하여 오일로부터 유리시켰다. 이것을 THF (600ml)상의 2,3-디(브로모메틸)-1-(2-프로필)옥시벤젠 (21g) 용액에 첨가하고 그 용액을 환류하에 가열하였다. THF(150ml)상의 말론산 디에틸(10.4g) 용액을 1시간에 걸쳐 한 방울 씩 첨가하였다. 그 후 한시간이 더 지난 후 그 용액을 실온으로 냉각하고 물(200ml)을 한 방울 씩 첨가하여 과잉의 수산화 나트륨을 분해시켰다. 그 혼합물을 수성 염산(500ml, 3M)으로 붓고 아세트산 에틸(3 x 300ml)로 추출하였다. 그 일반적인 검사 절차로 어두운 오일을 얻었고 이것을 실리카겔(용출액: 아세트산 에틸/헵탄 1:9) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여디에틸 4-(2-프로필)옥시인단-2,2-디카르복실산염(11.5g)을 더이상의 정제 없이 사용되는 맑은 오일로서 얻었다.
(실시예39)
4-(2-프로필)옥시인단-2,2-디카르복실산,39a.
(중간체)
수산화 칼륨 용액(50ml, 3M) 상의 디에틸 4-(2-프로필)옥시인단-2,2-디카르복실산염(11.5g)의 용액/현탁액을 18시간 환류하에 가열하였다. 그 용액을 실온으로 냉각하고 에테르로 추출하였다. 그 수성 상을 수성 염산(3M)으로 pH<1로 산성화시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 표준 마무리로 4-(2-프로필)옥시인단-2,2-디카르복실산(8.5g)을 더이상의 정제 없이 사용되는 갈색 고체로서 얻었다.
(실시예40)
4-(2-프로필)옥시인단-2-카르복실산, 40a.
(중간체)
NMP(20ml) 상의 4-(2-프로필)옥시인단-2,2-디카르복실산(11.5g) 용액을 150℃로 가열하였다. 그 후 15분이 더 지난 후 그 용액을 실온으로 냉각하고 수성 염산(1500ml, 1M)에 부었다. 이 혼합물을 아세트산 에틸(2 x 500ml)로 추출하고 표준 마무리로 더이상의 정제없이 사용되는 어두운 갈색 고체로서 4-(2-프로필)옥시인단-2-카르복실산(3.98g)을 얻었다.
실시예 38, 39 및 40의 화합물37b를 하기 절차의 출발물질로 하여 하기 화합물을 제조하였다:
5,6-디메톡시인단-2-카르복실산,40b.
(실시예41)
6-클로로-3-[1-[3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌 41a.
THF(200ml) 상의 인돌린(6.0g) 및 트리에틸아민(15.8g) 용액에 5-9℃에서 3-클로로프로피오닐 염화물 (6.6g) 및 THF(100ml)의 혼합물을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 데우고 진공 내에서 건조 상태로 증발시키고 아세트산 에틸-헵탄(1:2)으로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 결정 화합물(5.6g)을 얻었다. 그 화합물을 부탄온(200ml)에 용해시키고 6-클로로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(5.8g), 트리에틸아민(18.6ml), 및 부탄온(400ml)의 끓는 혼합물에 첨가하였다. 그 결과인 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 끓이고 진공내에서 증발시키고 그 잔류물을 THF-트리에틸아민(95:5)로 용리된 실리카겔 상에서 정제하여 결정 화합물(5.4g)을 얻었다. 결정화 (THF-아세트산 에틸-헵탄) 후 제목 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) d 2.50(broad s,3H); 2.65-2.85(m,5H); 3.05-3.20(m,4H); 4.15(t,2H); 6.10(broad s,1H); 6.95(t,1H); 7.05(d,1H); 7.15(t,1H); 7.25(d,1H); 7.40(broad s,2H); 7.80(d,1H); 8.10(d,1H); 11.20(broad s,1H).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
6-클로로-3-[1-[4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-4-옥소부탄-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 41b. 1H NMR (DMSO-d6) d 1.85(t,2H); 2.40-2.55(m,6H); 2.65(t,2H); 3.10(broad s,4H); 4.10(t,2H); 6.10(broad s,1H); 6.95(t,1H); 7.05(d,1H); 7.15(t,1H); 7.20(d,1H); 7.35-7.45(m,2H); 7.80(d,1H); 8.10(d,1H); 11.20(broad s,1H).
(실시예42)
6-클로로-3-[1-[3-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-프로판-1-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-1H-인돌, 42a.
이 화합물은 실시예 11에 기술된41a로부터 제조되지만 환원을 위해 LiAlH4대신에 알란을 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6) d 1.75(q,2H); 2.40-2.60(m,4H); 2.65(t,2H); 2.90(t,2H); 3.00-3.20(m,4H); 3.25-3.40(m,2H); 6.10(broad s,1H); 6.40-6.60(m,2H); 6.90-7.10(m,3H); 7.40-7.50(m,2H); 7.80(d,1H); 11.20(broad s,1H).
약리학적 테스트
본 발명의 화합물을 잘 인식되고 확실한 방법으로 테스트 하였다. 테스트는 다음과 같다.
3 H-YM-09151-2-결합
이 방법에 의해 클론된 인간 도파민 수용체 아류형 4.2 멤브레인에 존재하는 도파민 D4수용체에 대한 도파민 D4안타고니스트3H-YM-09151-2의 결합을 약제류가 저해하는 것을 실험실에서 결정하였다. 따라서 이것은 도파민 D4수용체에 대한 친화력 테스트인 것이다. 그 테스트를 생성물 명세서에 따라 클론된 도파민 D4세포 멤브레인 CRM-016, Dupharma A/S, Denmark의 표본을 사용하여 수행하였다. 그 결과 IC50값으로 다음 표 1을 얻었다.
화합물No. D4-결합 화합물 No. D4-결합 화합물 No. D4-결합 화합물 No. D4-결합
5a 3.5 11b 3.0 20d 3.0 25a 2.7
5b 5.0 11c 3.8 20e 21% 25b 5.3
5c 32.0 11 27.0 20f 3.2 28a 160.*
5d 20.0 11e 16.0 20g 16.0 28b 14.0
6a 6.8 11f 1.6 20h 30.0 28c 13.0
6b 3.3 11g 12.0 20i 2.9* 29a 6.9
6c 12.0 11h 24.0 20j 6.9 29b 2.2
6e 84.0 11i 37% 20k 10.0 30a 9.9
6d 30.0 11j nt. 20l nt. 30b nt.
8a 3.5 16a 6.2 20m 8.4 31a nt.
8b 2.8 18a 7.5 21a 0.48 34a 4.0
8c 2.3 18b 4.3 21b 2.1 34b 24.0
8d 20.0* 18c 41.0 21c 1.8 35 nt.
8e 8.3 18d 7.3 21d 3.9
8f 12.0 18e 66.0 21e 23.0
8g 14.0 20a 3.1 21f 3.2
8h 34.0 20b 6.7 21g 7.2
11a 2.8 20c 2.4 21h 14.0
표1: 결합 데이타(IC50값은 50nM에서 결합을 저해하는 nM 또는 %)(*는 테스트 결과가 예비적임을 의미하고 nt.는 테스트 하지 않았음을 의미한다.)
3 H-8-OH-DPAT 결합.
이 방법에 의해 클론된 래트의 소뇌 결핍 브레인의 멤브레인에 존재하는 5-HT1A수용체에 대한 5-HT1A아고니스트3H-8-OH-DPAT(1nM)의 결합을 약제류가 저해하는 것을 실험실에서 결정하였다. 따라서 이것은 5-HT1A수용체에 대한 친화력 테스트인 것이다. 이 테스트를 Hyttel et al., Drug. Dev. Res.,1988, 15, 389-404에 의해 기재된 바와 같이 수행하였다.
3 H-Ketanserin 결합.
이 방법에 의해 래트의 멤브레인에 존재하는 5-HT2A수용체에 대한3H-Ketanserin(0.5nM)의 결합이 약제류에 의해 저해되는 것을 실험실에서 결정하였다. 그 방법은 Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987에 기재되어 있다.
상기 테스트에 더하여 본 발명의 화합물을 도파민 D2수용체에 대한 친화력의 관점에서 Hyttel et al, J. Neurochem., 1985, 44, 1615의 방법에 의해 D2수용체에 대한3H-스피로페리돌의 결합을 저해하는 능력을 측정함으로써 테스트 하였다. 더구나 그 화합물을 5-HT 재흡수 저해 작용의 관점에서 실험실에서 전체 래트 브레인의 시냅토솜 안으로의3H-세로토닌 흡수 저해 능력을 측정함으로써 테스트 하였다. 이 측정은 Hyttel, J.,Psychophrmacology, 1978, 60, 13에 기재된 바와 같이 수행하였다.
일반적으로 본 발명의 화합물이 도파민 D4 수용체에 대한 YM-09151-2의 결합을 효과적으로 저해한다는 것이 밝혀졌다. 게다가 많은 화합물이 효과적인 5-HT 재흡수 저해제인 것이 판명되었고 많은 화합물이 실험실에서 5-HT1A수용체에 대한 8-히드록시-2-디프로필아미노테트랄린 (8-OH-DPAT)의 결합 및/또는 5-HT2A수용체에 대한3H 케탄세린의 결합을 저해하는 것이 밝혀졌다. 일부 화합물은 단지 한 두개의 세로토닌 수용체 아류형, 5-HT1A또는 5-HT2A에만 결합한다. 그 화합물은 도파민 D2 수용체에 대해 본질적이지 않거나 단지 약한 친화력만을 갖는다.
VTA 모델은 반복적인 경구 치료로 인한 복부 외피 지역(VTA)에서의 자발적 활성 DA 뉴우런에 대한 작용을 조사하는 데에 이용된다. VTA에서 활성 DA 뉴우런 수의 저해는 화합물의 항정신병적 작용을 암시한다. VTA 모델은 EP-A2-392 959의 4페이지에 더 자세히 기재되어 있다.
본 발명의 일부 화합물을 테스트 하였는데 VTA에서 활성 DA 뉴우런 수 감소에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 화합물은 정신 분열증의 양성적 및 음성적 증상, 다른 정신이상, 일반화된 불안 장해, 공황 및 강박증과 같은 불안 장해, 우울증, 알코올 남용, 충동 억제 장해, 공격성, 종래의 항정신병 약제에 의해 유발된 부작용, 국소빈혈, 편두통, 노인성 치매 및 심장 혈관계 질환의 치료 및 수면의 향상에 유용한 것으로 생각된다. 구체적으로 본 발명의 화합물은 추체외로적 부작용 없이 정신분열증의양성적 및 음성적 증상의 치료에 유용한 것으로 생각되어 진다.
조제물의 예
본 발명의 약제학적 조제물을 당업계의 종래 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를들면: 정제는 보통의 보조제 및/또는 희석제와 함께 활성 성분을 혼합하고 이어서 종래의 정제화 기계에서 그 혼합물을 압축함으로써 제조한다.
보조제 및 희석제의 예: 옥수수 녹말, 감자 녹말, 활석, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 젖당, 고무 및 그와 유사한 것을 포함한다. 착색제, 향미료, 방부제 등과 같은 목적으로 일반적으로 사용되는 다른 보조제 또는 첨가제가 활성 성분에 적합하게 사용된다.
주사 용액은 주사 용매의 일부에 바람직하게는 살균한 물에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고 용액을 바람직한 부피로 맞추고 용액을 살균하고 적당한 앰플 또는 바이알에 채움으로써 제조된다. 종래에 당업계에서 사용된 강장제, 방부제, 항산화제 등과 같은 다른 적당한 첨가제가 첨가될 수 있다. 본 발명의 조제물 처방의 전형적인 예가 다음과 같다:
1) 유리 염기로서 계산된 5.0mg의 화합물 4a를 함유하는 정제
화합물 5a 5.0mg
젖당 60mg
옥수수 녹말 30mg
히드록시프로필셀룰로스 2.4mg
미정질의 셀룰로스 19.2mg
크로스카르멜로스(Croscarmellose) 나트륨 타입 A 2.4mg
스테아르산 마그네슘 0.84mg
2)유리 염기로서 계산된 0.5mg의 화합물 21을 함유하는 정제
화합물 21 0.5mg
젖당 46.9mg
옥수수 녹말 23.5mg
포비돈 1.8mg
미정질의 셀룰로스 14.4mg
크로스카르멜로스(Croscarmellose) 나트륨 타입 A 1.8mg
스테아르산 마그네슘 0.63mg
3)밀리리터 당 다음 성분을 함유하는 시럽
화합물 21 25mg
소르비톨 500mg
히드록시프로필셀룰로스 15mg
글리세롤 50mg
메틸-파라벤(paraben) 1mg
프로필-파라벤(paraben) 0.1mg
에탄올 0.005ml
향미 0.05mg
사카린 나트륨 0.5mg
물 ad 1ml
4)밀리리터 당 다음 성분을 함유하는 주사 용액
화합물4a 0.5mg
소르비톨 5.1mg
아세트산 0.05mg
사카린 나트륨 0.5mg
물 ad 1ml

Claims (65)

  1. 하기 화학식 I의 치환된 인단(indane) 또는 디히드로인돌 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그것의 산 부가염.
    (화학식I)
    여기서 A는 다음의 기이고.
    Y는 인단 고리를 완성하는 탄화수소 기, 디히드로인돌 고리를 완성하는 기 NR1또는 1-위치를 통해 연결된 디히드로인돌 고리를 완성하는 기N이며,
    *W는 결합이고 n+m은 1,2,3,4,5 또는 6이고;
    *W는 CO, SO 또는 SO2이고, n+m이 6이하인 것을 조건으로 n은 2,3,4 또는 5이고 m은 0,1,2 또는3이고;또는
    *W는 O,S이고 n+m이 6이하인 것을 조건으로 n은 2,3,4 또는 5이고 m은 0,1,2 또는 3이고 Y가 1-위치를 통해 연결된 디히드로인돌 고리를 완성하는 N이라면 m은 2 또는 3이고; Y가 2-위치를 통해 연결된 디히드로인돌 고리를 완성하는 NR1이라면 m은 1,2 또는 3이고;
    X로부터 나온 점선은 부가적인 결합을 나타내고; 결합을 나타내지 않으면 X는 N, CH 또는 COH이고; 결합을 나타내면 X는 C이고,
    R1은
    *수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, C1-6알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐; 또는
    *R15VCO-인데 여기서 V는 O 또는 S이고 R15는 C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴 또는 헤테로아릴; 또는
    *기 R16R17NCO- 또는 R16R17NCS-인데 여기에서 R16및 R17은 독립적으로 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 헤테로아릴 또는 아릴이거나 또는 R16및 R17이 그것들과 연결된 N원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀 기를 형성하고,
    R2-R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고, 그렇지 않으면 R2-R5중 하나가 기 -NR13R14인데 여기에서 R13은 R1에 대해 한정한 것과 같고 R14가 수소, C1-6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-6-알킬 또는 헤테로아릴-C1-6-알킬이거나, 또는 R13및 R14가 그것들과 연결된 N 원자와 함께 다음과 같은 기를 형성하고,
    여기서 Q는 C=O, C=S 또는 CH2이고; T는 NH, N-알킬, S, O 또는 CH2이고; p는 1-4이고;또는
    R2-R5로부터 채용된 두개의 근접한 기가 연결되어 -(CH2)3-, 또는 -CH=CH-NH-를 나타내고 이로써 융합된 5원 고리를 형성하고;
    R6-R9및 R11-R12는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아릴, 헤테로아릴, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-6-알킬술포닐이거나, 또는 R6-R9로부터 채용된 근접한 두개의 기가 함께 메틸렌디옥시 기를 형성하고;
    R10은 상기 R1에 대해 한정한 바와 같으며;
    단, 위치6에서 치환기 R3또는 R4는 Y가 CH2, W가 결합, n+m이 1 그리고 고리가 1-위치를 통해 연결되어 있는 경우 -NR13R14가 될 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서, Y가 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Y가 디히드로인돌 고리를 완성하는 NR1또는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, Y가 NR1이고 결과된 디히드로인돌 고리가 2- 또는 3-위치를 통해 (CH2)n-W-(CH2)m기에 연결된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, Y가 N이고 결과된 디히드로인돌이 1-위치를 통해 (CH2)n-W-(CH2)m기에 연결된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, A가 위치 2 또는 3을 통해 X에 연결된 기 a), 또는 기 b)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, A가 위치 2 또는 3을 통해 X에 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 X에 연결된 기 c)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서, A가 위치 2 또는 3을 통해 X에 연결된 기 a), 또는 기 b)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, A가 위치 2 또는 3을 통해 X에 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서, A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 X에 연결된 기 c)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, X가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, X가 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, X가 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, Y가 디히드로인돌 고리를 완성하는 NR1또는 N이고 A가 위치 2 또는 3을 통해 X에 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서, 인단이 2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 2 항에 있어서, 인단이 2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 2 항에 있어서, 인단이 2-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 2 항에 있어서, 인단이 2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 2 항에 있어서, 인단이 1-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 2 항에 있어서, 인단이 1-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 2 항에 있어서, 인단이 1-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 2 항에 있어서, 인단이 1-위치를 통해 연결되고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 3-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 3-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 3-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 3-위치를 통해 연결되고 A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 2-위치를 통해 연결되고 A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 2-위치를 통해 연결되고 A가 기 b)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 4 항에 있어서, 디히드로인돌 고리가 2-위치를 통해 연결되고 A가 위치4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 5 항에 있어서, A가 위치 3을 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 5 항에 있어서, A가 위치 2를 통해 연결된 기 a)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 5 항에 있어서, A가 기 b)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 5 항에 있어서, A가 위치 4,5,6 또는 7을 통해 연결된 기 c)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 1-4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 1-2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 37 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 2-6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 2-5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 2-4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 1 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 3-6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 3-5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서, W가 결합이고 m+n이 3-4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 1 항에 있어서, W가 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 1 항에 있어서, W가 CO인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 15 항에 있어서, X가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 15 항에 있어서, X가 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 15 항에 있어서, X가 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 1 항에 있어서, R1은 수소, C1-6-알킬, 포르밀, C1-6-알킬카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐 또는 C1-6-알킬아미노카르보닐이고 R2-R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1-6-알킬카르보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시 및 C1-6알킬술포닐로부터 선택되고,
    그렇지 않으면 R2-R5중 하나가 다음과 같은 -NR13R14기인데 여기에서 R13이 수소, C1-6-알킬, 아실,C1-2-알킬술포닐 또는 R16이 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이고 R17은 수소 또는 C1-6-알킬이거나 R16및 R17이 그것들과 연결된 N-원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀기를 형성하는 -R16R17NCO 기이고, R14가 수소 또는 C1-6-알킬 이거나 R13및 R14가 서로 연결되어 피롤리딘일, 피페리딘일, 퍼히드로아제핀 또는 5-7원의 치환되지 않은 락탐 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 51 항에 있어서, R2-R5가 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸술포닐옥시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 1 항에 있어서, R2-R5중 어떤 것도 기 NR13R14가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 1 항에 있어서, R2-R5중 적어도 하나가 기 NR13R14인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 54 항에 있어서, R13은 메틸, 포르밀, 아세틸, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 피롤리딘일카르보닐 또는 4-플루오로페닐아미노카르보닐이고 R14는 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 1 항에 있어서, R2-R5로부터 채용된 근접한 두개의 기가 연합되어 -CH=CH-NH-를 나타내고, 이로써 융합된 5원고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 51 항에 있어서, R6-R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알킬술포닐이거나, 또는 R6-R9로부터 채용된 두개의 근접한 기가 연합되어 메틸렌디옥시 기를 나타내고, R11및 R12가 수소 또는 C1-6-알킬이고 R10이 수소, C1-6-알킬 또는 아실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 57 항에 있어서, R6-R9가 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 로 부터 선택되고 또는 R6-R9로부터 채용된 두개의 근접한 기가 연합되어 메틸렌디옥시 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 58항에 있어서, R9가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 59 항에 있어서, R8이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 60 항에 있어서, R6-R7이 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 61 항에 있어서, R6-R7이 독립적으로 수소 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 1 항의 화합물을 치료학적으로 효과적인 양으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 정신 분열증의 양성적 및 음성적 증상, 다른 정신이상, 일반화된 불안 장해, 공황 및 강박증과 같은 불안 장해, 우울증, 알코올 남용, 충동 억제 장해, 공격증, 종래의 항정신병 약제에 의해 유발된 부작용, 국소빈혈, 편두통, 노인성 치매 및 심장 혈관계 질환의 치료 및 수면의 향상에 유용한 약제학적 조성물.
  64. 제 1 항의 화합물의 사용을 포함하는 정신 분열증의 양성적 및 음성적 증상, 다른 정신이상, 일반화된 불안 장해, 공황 및 강박증과 같은 불안 장해, 우울증, 알코올 남용, 충동 억제 장해, 공격증, 종래의 항정신병 약제에 의해 유발된 부작용, 국소빈혈, 편두통, 노인성 치매 및 심장 혈관계 질환의 치료 및 수면의 향상에 유용한 약제의 제조방법.
  65. 삭제
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