CZ222799A3

CZ222799A3 - Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ222799A3
Application number: CZ992227A
Authority: CZ
Inventors: Jens Kristian Perregaard; Benny Bang-Andersen; Henrik Pedersen; Ivan Mikkelsen; Robert Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 1999-12-15
Also published as: IL130133A0; NO992895D0; KR100432297B1; BR9714039A; DK0946542T3; US20010020095A1; NO318978B1; CN1146556C; PL188418B1; ZA9711376B; EA002158B1; NO992895L; HK1025775A1; NO20044514L; HUP0000079A2; PL334011A1; JP2000513731A; PT946542E; CN1244558C; CN1282644C

Description

Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká.substituovaných indanových a dihy5 droindolových derivátu s afinitou pro receptory D₄ a s antipsychotickým účinkem a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje a je určen pro léčení psychotických onemocnění, jako jsou schizofrenie, deprese a úzkostné stavy.

* í

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, příbuzné svrchu uvedeným látkám jsou známé z DE 4414113, v němž jsou popsány některé 4(indol-3-yl)-1-(indol-3-ylalkylen)-piperidiny. sloučeniny mají agonistický nebo antagonistický účinek vůči serotoninu a účinek na hromadění DOPA v corpus striatum. Nejsou uvedeny žádné biologické údaje.

V GB 2 044 254 jsou popsány l-(indol3-ylalkylen)-piperidinové deriváty, substituované v poloze 3 nebo 4 piperidinového kruhu isoindolovým nebo isochinolinovým

2Q kruhem. Tyto sloučeniny brání zpětnému příjmu 5-HT a užívají se jako antidepresivní látky.

Mimoto ve WO 94/21627, WO 94/21630 a WO 94/21626 jsou popsány některé indolyl- nebo indazolylmethylpiperidinové nebo -piperazinové deriváty jako látky, selektivně antagoni25 zující dopamin D₄.' Biologické údaje nejsou uvedeny. .Pouze se uvádí, že sloučeniny mají nižší než 1,5 _zum při zkoušce na náhradu ³H-spiperonu z podtypůlidského receptoru D₄ pro dopamin v klonovaných buněčných liniích.

WO 95/33721 se týká 1-(indanmethyl, dihydrobenzo20 . furanylmethyl nebo dihydrobenzothiofenylmethyl)piperidinových, -tetrahydropyridinových nebo -piperazinových derivátů..

• ·

Β Β

-2Popsané 1-indanmethylové sloučeniny jsou substituovány v poloze 6 substituenty, obsahujícími aminoskupinu. Sloučeniny jsou schopné interakce s centrálními 5.HT receptory, zvláště s 5-HT_1A a 5-HT_2A. Něhteré z uvedených látek však mají inhi5 biční účinek na zpětný příjem 5-HT.

Receptory D„ dopaminu náleží do skupiny dopaminových ’ receptorů D_z, zodpovědných za antipsychotické účinky neuroleptik. Receptory D₄ jsou primárně uloženy v jiných částech mozku než v corpus striatum (Van Tol a další, Nátuře, 1991,

350, 610). Nízká úroveň receptorů D₄ v c. striatum vedla k názoru, že sloučeniny se selektivitou pro tyto receptory by mohly být prosté extrapyramidových účinků, jak je tomu například u antipsychotické látky clozapinu (Van Tol, a další, Nátuře, 1991, 350, 610). Hladina receptorů D, bývá také zvý15 , sena u schizofrenních nemocných (Seeman a další, Nátuře,

1993, 365, 441) .

Sloučeniny, které jsou ligandy na různých podtypech serotonínových receptorů mohou mít různé účinky. Pokud jde o receptor 5-HT_2A, dříve také označovaný 5-HT₂, byly například popsány následující účinky:

Antidepresivní účinek a zlepšení kvality spánku (Meert T.F., Janssen P.A., J.Drug.Dev.Res. 1989, 18,119), zlepšení negativních příznaků schizofrenie a -extrapyramído-.

₍ vých vedlejších účinků klasických neuroleptik u schizofrenií 25 .-n-í-ch -nemocných .,{Gélder.s .Y.G., British J. Psychiatry,. 1989,

155, suppl. 5, 33). Konečně by mohly být látky, selektivně antagomizující 5-HT_2A účinné při profylaxi a léčení migrény (Scrip Report, Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991).

* · * 9 9 4 4 9 9 4 9 * · · 4 4 4 9 4 · 9 ·· * * * · ··< 9 949 4 499 449 •••••4 4 4 9

Klinické studie prokázaly, že látky, částečně antagonizující 5-HT_1A jsou účinné pří léčení úzkostných stavů, jako jsou generalizovaná úzkostná porucha, panické poruchy a obsesivnl nutkavé poruchy (Glitz D.A., Phl R., Drugs 1991, 41,

11). Prkelinické zkoušky prokazují, žé uvedené látky jsou při léčení svrchu uvedených úzkostných poruch použitelné (Schipper, Human Psychopharmacol. 1991, 6, S53).Jsou prokázány příznivé klinické o preklínické účinky částečných antagonistů 5-HT_1A při léčení depresí, impulsiv10 nich poruch a. alkoholismu (van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474, Schipper a další, Human Psychopharmacol. 1991,6, S53, Cervo a další, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53, Glitz and Roh, Drugs,1991, 41, 11, Grof a další, Int. Clim. Psychopharmacol. 1993, 8, 167-172, Ansseau a další, Human Psychopharma15 col. 1993, 8, 279-283).

Látky, antagonizující nebo částečně antagonizující

5-HT_1a snižují agresivitu, vyvolanou izolací myších samců, což prokazuje že je možno je užít k léčení agresivity (Sanchez a další, Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).

Mimoto mají lígandy pro 5-HT_1A-receptory antipsychotické účinky na živočišných modelech (Wadenberg a Ahlenius,

J. Neural. Transm., 1991, 83, 43, Ahlenius, Pharmacol. and Toxicol., 1989, 64, 3, Lowe a další, J. Med. Chem., 1991, 34, 1860, New a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 1147 a Martin a

25- další, J. Med. Chem.·, 1989, 32, ,1052). .....

V poslední době se ukazuje, že receptory 5-HT_1A jsou důležité při serotonergní modulaci katalepsie, vyvolané haloperídolem (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg a další, Pharmacol.Biochem.and Behav. 1994, 47, 509-513), takže látky, které mají na těchto receptorech agonistický účinek by • ·

;.-··25·

-4·· ·β

mohly být použitelné pří léčení extrapyramidových vedlejších účinků běžných antipsýchorik, jako haloperidolu.

U takových látek byly také prokázány neuroprotektivní účinky u hlodavců na modelu fokální a globální mozkové ischemíe (Prehn, Eur.J.Pharm. 1991, 203, 213).

Další studie prokazují, že látky, antagonizující 5-HT_lft jsou použitelné při senilní aemenci (Bowen a další. Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).

Inhibitory zpětného příjmu 5-HT jsou dobře známé antidepresivní látky.

Z toho, co bylo uvedeno je zřejmé, že lig.ančy dopaminových Dj receptorů jsou potenciální účinné látky pro léčení psychóz a positivních příznaků schizofrenie. Sloučeniny s kombinovaným účinkem na receptory D,, a receptory 5-HT a/nebo transport 5-HT mohou mít vliv na další zlepšení příznaků schizofrenních nemocných, jako depresivní nebo úzkostné stavy. Ligandy receptorů 5-HT_1A a 5-HT_2A a inhibitory zpětného příjmu 5-HT mají na různých živočišných modelech pro předpověď anxiolytických a antiagresivních účinků různé působení (Perregaard a další, Recent Developments in Anxiolytics.Current Opinion in Therapeutíc Patents 1993, 1, 101-128) a/nebo na modelech pro předpověď účinků pro další psychotické poruchy, celkově se tyto kombinované serotonergní účinky považují za velmi příznivé.

Sloučeniny s. účinností na dopaminových. p„ receptorech, kombinovanou .s účinností na receptorech 5-HT nebo s ínhibičním účinkem na zpětný příjem 5-HT patrně znamenají nový léčebný přístup při léčení neurologických a psychiatrických poruch včetně určitých psychos.

-5* · • ··· β φ • φ

Podstaťa vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že některé substituované indanové nebo dihydroindolové sloučeniny mají účinek na receptory D₄dopaminu a mimoto řada těchto látek působí na centrálních serotonergních receptorech, zejména 5-HT_1A a/nebo 5-HT_2A a/nebo působí jako inhibitory zpětného příjmu 5-HT a mjí tedy svrchu, uvedený požadovaný kombinovaný účinek.

Podstatu vynálezu tvoří indanové nebo díhydroindolové deriváty obecného vzorce I

Y ' znamená uhlovodíkovou skupinu, doplňující indanový kruh, skupinu NR¹, doplňující dihydroíndolový kruh nebo skupinu N, doplňující dihydroíndolový kruh, vázaný v poloze '1,· ..........

W znamená chemickou vazbu a n+m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

W znamená CO, SO nebo S0₂, n je 2, 3, 4 nebo 5 a m je 0,

1, 2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6.nebo

W' znamená O, S, n je 2, 3, 4 nebo 5 a m je 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6 a * · * 449 i 25• · · 4 4 4 4 · » — θ— ** ** ·· ** ·· ·♦ v případě, že Y znamená N, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 1, pak m je 2 nebo 3 a v případě, že Y znamená NR¹, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 2, pak m je 1, 2 nebo 3, přerušovaná čára, vycházející z X znamená případnou vazbu, v případě, že vazbu neznanemá, pak X znamená N, CH nebo COH a v případě, že vazbu znamená, pak X znamená C,

R¹ znamená

- atom vodíku, C^_salkyl, C₂._Ěalkenyl,C₂.₆alkinyl,C₃._gcykloalkyl-C^galkyl, C₃__scykloalkylC₂.₆alkenyl·, C₃.₈cykloalkylC₂.₆alkinyl, Cj.gCykloalkenylCj.galkyl, C₃,₈cykloalkenylC₂_₆alkenyl, C₃__ecykloakenylC₂„₆alkinyl, aryl, heteroaryl, arylC₁__galkyl,heteroarylC^alkyl, acyl, thioacyl,C^alkylsulfonyl,trifluormethylsulfonyl, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl,

R¹⁵VCO-, kde V znamená O nebo S a R¹⁵ znamená Cj.galkyl,

C₂^_Ěalkenyl, C₂__ealkínyl, C₃__@cykloalkyl-C₁.₆alkyl, C₃_₈cykloalkylC₂_₆alkenyl, C₃_₈cykloalkylC₂„₆alkinyl, C₃.₈cykloalkenylC₁„₆alkyl, C₃.₈cykloalkenylC₂_₆alkenyl, C₃_₈cykloakenylC₂.₆alkinyl, aryl nebo heteroaryl; nebo

- R¹⁶R¹⁷NCO nebo R¹⁶R¹⁷NCS, kde R¹⁵ a R¹⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, C₁_₆alkyl,

C₂.₆alkenyl, C₂.₅alkinyl, C₃.₈cykloalkyl-C₁._ealkyl,

C₃_₈cykloalkylC₂_₆alkenyl, C₃,₈cykloalkylC₂_₆alkinyl,

C₃.₈cykloalkenylC₁._Ěalkyl, C₃.₈cykloalkenylC₂.₆alkenyl, C₃.₈cykloakenylC₂.₆alkinyl, aryl .nebo. heteroaryl,.nebo

R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydroazepínový kruh,

R² až R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, ·

« · * 4 ·· 44 > 4 4 •44 441

-Ί4* '25

Cý.galkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkinyl, C₃_₈cykloalkylCj.galkyl, C₃.₈cykloalkylC₂_₆alkenyl,C₃.₈cykloalkylC₂._ealkínyl, C₃.₈cykloalkenylC₁__ealkyl_z Cj.gCykloalkenylCý.galkenyl, C_>ecykloakenylC₂_₆alkinyl, C^alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl, trífluor methylsulfonyloxyskupinu nebo C^alkylsulfonyl, jeden ze symbolů R² až R ⁵ může znamenat také skupinu

-NR¹³R¹⁴, kde R¹³ má význam, uvedený pro R¹ a R¹⁴ znamená atom vodíku, C_lT6alkyl, C₂.₆alkenyl,C₂.₆alkinyl,C₃.₈cykloalkyl-C^galkyl, C₃.₃cykloalkylC₂.₆alkenyl, C₃.₈cykloalkylC₂.₆alkinyl,

C₃.₈cykloalkenylC-,_₆alkyl, C₃.₃cykloalkenylC₂.₆alkenyl, C₃__scyk- . loakenylC,_₆alkinyl, aryl, heteroaryl, arylC^alkyl,heteroarylC^galkyl, nebo

Rⁱ³ a Rⁱ⁴ tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupinu / \ kde Q znamená C=O, C=S nebo CH_:, T znamená NH, N-alkyl, S, O nebo CH₂ a p znamená celé číslo 1 až 4, nebo mohou být dvě sousedící skupiny ve významu R² až R⁵ spojeny a znamenají -(CH₂)₃- nebo -CH=CH-NH~, takže vzniká kondenzovaný pětičlenný kruh,

R⁶ až R⁹ a Rⁿ až R¹² znamenají nezávisle atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Cj_₆alkoxyskupínu, C,.₆alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, C^alkyl,

C₂.₆álkenyl, C^galkinyl; C₃.₉cykloalkyl- C^alkyl, . . , C₃_₈cykloalkylC₂_₆alkenyl, C₃__ecykloalkylC₂_₆alkinyl, Cj.gCykloalkenylC^galkyl, C₃.₈cykloalkenylC₂.₆alkenyl, C₃.₃cykloakenylC₂_₆alkinyl, C₁.₆alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl nebo C_walkylsulfonyl, nebo mohou tvořit dvě sousední skupiny ve

444

-8• · · • · · 4 4 • 4 · · • 4 a * ·· 44

444

4*

I « 4 ► « 4

444 I významu R⁶ až R⁹ methylendioxyskupinu,

R¹⁰ má význam, uvedený svrchu pro R¹, za předpokladu, že substituent R³ nebo R⁴ v poloze 6 má odlišný význam od skupiny -NR¹³R¹⁴ v případě, že Y znamená CH₂,

W znamená chemickou vazbu, n+m znamená 1 a kruh je vázán v · ( poloze 1, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s ' kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro

10' řeceptory D₄ dopaminu a mimoto mají některé z uvedených látek také afinitu pro' serotonergní receptory včetně receptorů 5-HT_1A a/nebo 5-HT_2a. Důležitou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou látky, které mají účinek na receptorech D„ a současně inhibiční účinek na zpětný příjem 5-HT.

Na základě této účinnosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití pří léčení positivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychos, úzkostných poruch, jako jsou generalizovaný úzkostný stav, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus, impulsivní poruchy, agresivní stavy, vedlejší účinky, vyvolané běžnými antipsychotickými látkami, ischemické poruchy, migréna, senilní demence a kardiovaskulární poruchy, mimoto uvedené látky zlepšují spánek.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostře25 dek, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami spolu s běžnými farmaceutickými nosiči nebo ředidly.

Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu uvedených farmaceutických prostředků.

-9* · 9 r 9 9 99 ► · « · « ·

0· 0« ·

9 9

99 9 • · 9 9

9 9 9

999 999

Některé sloučeniny obecného vzorce I existují jako opetické isomery, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Cý^alkyl znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a jde tedy například o methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl2-propyl nebo 2-methyl-l-propyl.

Podobně C₂__ealkenyl a C₂_₆aikinyl označují skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku, obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu, jako ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.

Ve skupinách C_walkoxyskupina, C^alkylthíoskupina,

C^alkylsulfonyl, C^alkylaminoskupina, C^alkylkarbonyl apod. obsahují clkylové skupiny jako svrchu 1 až 6 atomů uhlíku.

C₃__ecykloalkyl· znamená monocyklícký nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.

C^gcykloalkenyl znamená monocyklícký nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku jako svrchu, obsahující jednu dvojnou vazbu.

Aryl znamená uhlíkovou aromatickou skupinu, jako fenyl nebo naftyl, s výhodou fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou.

Heteroaryí znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu jako indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, isoxazolyl··, thisz.olyí, isothiazolyl,.imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl a furanyl, s výhodou pyrimidyl, indolyl nebo thienyl.

/ . Atom halogenu je atom fluoru,chloru, bromu nebo jodu. Acylovou skupinou může být formyl, C^alkylkarbonyl,

C₂.₆alkenylkarbonyl, C₂.₆alkinylkarbonyl, arylkarbonyl, arylC^

-10• · to * • to to to to to • · « · · · • •99 9 • to ··· alkylkarbonyl, arylC₂_₆alkenylkarbonyl, arylC₂_₆alkinylkarbonyl, C₃_₀cy kloa lkyl karbony 1, C₃_₃cykloakenylkarbonyl, C₃._Bcy kloa lkylC^galkyl-, C₃_₈cykloalkylC₂_₆alkeny-l, · C₃_₃cykloalkylC₂,₆alkinyl-, C₃.₈cykloalkenylC₁.₆alkyl-, C₃_₀cykloalkenylC₂_₆alkenyl-, C₃_₃cyk- loalkenylC₂_₆cykloalkinylkarbonyl, thioacyl znamená odpovída« jící acylovou skupinu, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.

V jedné skupině sloučenin podle vynálezu doplňuje Y indanový kruh.

V dalších skupinách sloučenin podle vynálezu doplňuje

Y. ve významu NR¹ nebo N dihydroindolový kruh.

Jednou skupinou sloučenin jsou tedy ty látky, v nichž

Y znamená CH₂ a A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3 nebo skupinu b), s výhodou skupinu a).

Další skupinu tvoří ty sloučeniny, v nichž Y znamená

CH₂ a A znamená skupinu c),vázanou na X' polohou 4,5,6 nebo 7.

Třetí a čvrtou skupinu tvoří látky, v nichž Y znamená NR¹ nebo N a A znamená skupinu A, vázanou na X polohou 2 nebo 3 nebo skupinu b), s výhodou skupinu a).

Pátou a šestou skupinu sloučenin tvoří látky, v nichž

Y znamená NR¹ nebo N a A znamená skupinu c), vázanou na X polohou 4, 5, 6 nebo 7.

Zvláštní provedení tvoří ty látky, v nichž Y znamená uhlovodíkovou skupinu, doplňující indanový kruh a

25	-vázaný	polohou	2,	A	je	skupina	a),	.vázaná	polohou	3.,
	-vázaný	polohou	2,	A	je	skupina	a) ,	vázaná	polohou	2,
	-vázaný	polohou	2,	A	je	skupina	b),
	-vázaný	polohou	2,	A	je	skupina	c),	vázaná	polohou	4,
	nebo 7,
30	-vázaný	polohou	1,	A	je	skupina	a) ,	vázaná	polohou	3,

!

-1110 .· 25 • « · v • « ··· · • · « · · · · • · · · · · ·· ·* *· « « · • · · • *· · • · · ·· »· ·* *♦» ·»·

-vázaný	polohou 1,	A	je	skupina	a),	vázaná	polohou	2,
-vázaný	polohou 1,	A	je	skupina	b),	nebo
-vázaný	polohou 1,	A	je	skupina	c) ,	vázaná	polohou	4, 5, 6
nebo 7,

lezu, v -vázaný -vázaný -vázaný -vázaný nebo 7, -vázaný -vázaný -vázaný -vázaný nebo 7.

Další zvláštní provedení tvoří sloučeniny podle vynánichž Y znamená NR¹, doplňující dihydroindolový kruh,

polohou	2,	A	je	skupina	a) ,	vázaná	polohou	3,
polohou	2,	A	je	skupina	a),	vázaná	polohou	2,
polohou	2,	A	je	skupina	bj,
polohou	2,	A	je	skupina	c),	vázaná	polohou	4,.	5, β
polohou	1,	A	je	skupina	a) ,	vázaná	polohou	3,
polohou	1,	A	je	skupina	a),	vázaná	polohou	2,
polohou	1,	A	je	skupina	b) ,	nebo
polohou	1,	A	je	skupina	c),	vázaná	polohou	4,	5, 6

Ještě další provedení tvoří ty deriváty, v nichž Y znamená N, doplňující dihydroindolový kruh a -A znamená skupinu a), vázanou polohou 3,

-A znamená skupinu a), vázanou polohou 2,

-A znamená .skupinu b) nebo

-A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.

V jedné ze skupin derivátů podle vynálezu W znamená chemickou vazbu, n+m = 1 až 4 nebo se volí z 1 a/nebo 2. Další skupiny tvoří látky, v nichž W znamená ..chemickou vazbu a n+m = 2 až 6, 2 až 5, 2 až 4, 3 až 6, 3 až 5 nebo 3 až 4.

'V případě, že W má význarrp odlišný od chemické vazby, jde o O nebo CO.

Ve třech dalších skupinách sloučenin X = CH, X = C nebo X = N.

• ·

V V ··· β··· «··« ······· ·«« « ··« ······ » β · —^2 — ** ·* ** ** *· ··

Ve specifickém provedení se R¹ volí ze skupiny atom vodíku, C^alkyl, formyl, C^alkylkarbonyl, C^alkoxykarbonyl nebo C^galkylamínokarbonyl.

V jednom z možných provedení se R² až R⁵ nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, i- nitroskupina, C^alkyl, Cý_ ₆alkoxyskupina, Cj.galkylthioskupi’ na, hydroxyskupina, C,_₃cykloalkyl, C₃._BcykloalkylC_>6alky.l, Cj_₆'' alkylkarbonyl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a Cfogalkylsulfonyl, přičemž jeden ze symbolů R² a R⁵10 popřípadě znamená skupinu -NR¹³R^l4, kde R¹³ znamená atom vodíku, Cwalkýl, acyl, C^alkylsulfonyl nebo skupinu -R¹⁶R¹⁷NCO, kde R¹⁶ znamená vodík, C1.₆alkyl, Ct .^cykloalkyl nebo C₃_₈cykloalkylC^alkyl a R¹⁷ znamená vodík nebo C^alkyl nebo tvoří R¹⁶a R¹⁷ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidi15 nylovou, piperidinylovou nebo perhydroazepinovou skupinu a

R¹⁴ znamená atom vodíku nebo C^alkyl nebo R¹³ a R¹⁴ spolu tvoří pyrrolidínyl, píperidinyl, perhydroazepinyl nebo 5- až 7-členný nesubstituovaný laktamový kruh, výhodným významem pro R² až R⁵ je atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, ni20 troskupina, C^galkyl, Cj_₆alkoxyskupina, trif luormethyl nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina.

V jedné skupině sloučenin podle vynálezu neznamená

I» žádný ze symbolů R² až R^s skupinu NR¹³R¹⁴ a v další skupině sloučenin podle vynálezu znamená alespoň jeden ze symbolů R² . 25 až R⁵ skupinu· NR¹³R¹⁴,· přičemž- R.¹³ s výhodou, znamená .methyl, formyl, acetyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl nebo 4-fluorfenylaminokarbonyl a R¹⁴ s výhodou znamená atom vodíku nebo Obálky!.

30.

-13* »· · • · ··· · • · · · « • · · · · • * · • · · • ··· « • » • · · · * · · · *·· «·· • ·

Další specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž jsou dvě sousedící skupiny ve významu R² až R“ spojeny a tvoří skupinu -CH=CH-NH-, takže vzniká kondenzovaný pětičlenný kruh,

V dalším provedení vynálezu se R⁶ až R⁹ nezávisle volí

(. ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitrosku* pina, C^-alkyl, C^jalkoxyskupina, Cý^aikylthicskupína, hydro xyskupina, C₃_₈cykloalkyl, C₃_₉cykloalkylC₁._salkyl, trifluormethyl a C_lw6alkylsulfonyl, nebo dvě sousedící skupiny ve významu 10 R⁶ až R⁹ tvoří methylenčioxyskupinu, s výhodou se R° až R⁹ nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu,. C₁.₆alkyl, Cý.galkoxyskupina nebo tvoří dvě sousedící skupiny v uvedeném významu methylendioxyskupinu.

Podskupinu uvedených sloučenin tvoří látky, v nichž 15 alespoň jeden ze symbolů R⁸ a R⁹ znamená atom vodíku a R° a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, zvláště chloru.

Specifickými příklady Rⁿ a R¹² mohou být atom vodíku nebo C,..₆alkyl, příkladem R¹⁰ může být atom vodíku, Ci^alkyl nebo acyl.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zvláště následující látky:

P*

6-Chloro~3-[ 1 -(6-bromo-1 -mdanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-137-indol ••25 3-[l-(l-Indanylmethyl)-l,2,3,d-tetrahydropyridin-4-yl·]-137-índol· , 3-[l-(l-Indanylmethyl)piperindm-4-yl] -137-indol ,

6-Chloro-3-[ 1 -(7-methoxyindan-1 -yl)methyl-l,2,3,ó-tetrahydropyndin-4-yl]- 137-indol \

3-[l-(6-Methoxyindan-l-yl)meihyl-l,2.3_!6-tetrahydropyridin-4-yl]-127-indol.. oxalat ,

6-Chloro-3-[l-(6-ííyano-l-mdanylmethyl)-l,2_f3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-mdoI:, ó-Chloro-3-[ 1 -(6-/tyano-1 -mdanylmethyl)piperidm-4-yl]- Hí-indol , ó-CHoro-3-[l-(4-acetylammo-I-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahyáropyridin-4-ylJ-líf-indoI 6-Chloro-3 - [ 1 -(5 -ace ty lamino-1 -indany lmethyl)-1,2,3 ,ó-tetrahydropyridm-4-yl]-1H- indol 6-Chloro-3-[l-(6-bronio-l-indanylniethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/ř-indol

6-Chloro-3-[l-[2-(indane-l-yI)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl]-lFf-indol ,

5-Fluoro-3-[l-[2-(indan-l-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridm-4-yl]-l.#-indol , ' 5-Fluoro-3-[l-[2-(indan-l-yl)ethyl]-piperidin-4-yI]-Itf-mdol',

5-Fluoro-3-[l-[4-(indan-l-yl)butan-l-yI]-l,2,3,6-tetrahydropyndin-4-yl]-173^r-indol ·, 5-Fluoro-3-[l -[4.-(indan-l-yl)butan-l -yí]-piperidm-4-yIJ- lK-indol , ó-Chloro-3-[l-[4-(mdan-l-yl)butan-l-yl]-piperidin-4-yi]-17F-indol , ó-Chloro-3-[ 1 >[3-(indan-1 -yl)propan-l -yi]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- ΙΗ-indol , • 6-Chloro-3-[ 1 -[4-(indane-1 -yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol ,

6'Chloro-3-[I-(ináah-2-yl)methyM,2,3,6-tetrabydropyridin-4-yl]-ltf-indol , 3-[l-(Indan-2-yl)methyM,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-líf-mdol·, 7-Chloro-3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lJí-indoI ,

6,7-Dichloro-3-[ 1 -(indan-2-yi)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1]- l#-indol· , 3-[l-(Indan-2-yl)methy 1-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-5,6-methylenedioxy-lFf-indol ,

5- [4-(Indan-2-yl)methylpiperazin-l-yl]-lH-indole, q 6-Chloro-3-[ 1 -[2-(indan-2-yl)eíhyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylj- l#-indol

6- Chloro-3-[l-[3-(indan-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lí7-indol', ó-Chloro-3 -[ 1 -[4-(indan-2-yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-fetrahydropyridin-4-yl]-l/Z-indol ,

3- [l-[(4-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chloro-ltf-ínáol ,

4- [4-(6-Chloro-lH-indoI-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridm-l-ylniethyl]-l,4,5,6-tetra²⁵ hydrocyclopent[e]inďob ,

6-Chloro-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-yl]-177-indol , 6-Chloro-3-[l-(4-acetylaminomdan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-17í-indol· , 6-Chloro-3-[l-[2-(6-acetylaminomdan-l«yl)ethyl]-l,2,3,6-teírahydropyridin-4-yl]-l#-indol , 6-Chloro-3-[l-[3-(6-acetylammoindan-l-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-17í-índo] ó-Chloro-3-[ 1 -[4-(.6-acetylaminoindan-1 -yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l#-indol 3-[l-(5-Acetylaminomdan-2-yl)methyl-l,2_>3,6-tetrahydropyridine-4-yí]-6-chloro-17ř-indol·., 3-[l-(5-Acetylaminoindan-2-yl)methylpipend-4-yl]-6-chloro-lH-indol , 3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-7Ff-indoí-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-lPf6-Chloro-3-[ 1 - [2-( 1 -formyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)ethyI]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- IHindol ,

6-Chloro-3-fl -[2-(I -formyI-2,3-dihydro-lH-mdol-3-yl)ethyl3piperidin-4-yl]- 17Z-indol ,

3-[ 1 -[2-( 1 -Acetyl-5-bromo-2,3-díhydro- lH-indol-3-yl)eíhyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yI]-6chlorQ-ltf-indoJ ,

3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indoI'3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chloro-l/í⁵ indol··, ' 3-[l-[2’(l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indoi-3-yl)ethy3]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yí]-6,7-djchloro1/í-indol ,

S-tl-^-íl-Acetyi-S^-dihydro-lH-indol-j-y^ethylj-l^^jó-tetrahydropyridin-A-ylj-Sjómeíhylenedioxy-l//-indol ,

3-[l-[2-(l-íerNBuíoxycarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)eťhyl]-1.2,3,6-tetrahydropyridm-4-yl]-6· chloro-líř-indol ,

5- [4-[2-(l-Acetyl-2,3-áihydro-lH-indoI-3-yI)ethyÍ]piperazin-l-yl]-l#-ináol ,

F

3.[l_[3.(l.Acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)propan-l-y]-l,2,3,6-tetrahydropyriáin“4-yl]-6-chloro•*•5 ///-indol·,

3_[l-[2-(l-Aceíyl-5-fIuorO“2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahyáropyridin-4-yl]-6chloro-l/ř-índol

3-[l-[2-(l-Acetyl-5-methyl-2,3-dihydro-lH-máol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl]-6chloro-I/f-indol· ,

6- Chioro-3-[l-(ináan-2-ylmethyl)piperidin-4-y]3-líf-indol ,

- [ 1 -(Indan-2-y Imethy l)piperi din-4-y 1] -1//-indol ,

7- Chloro-3-[l-(mdan-2-ylmethyl)pipendin-4-yl]-lí/-indoí , 6,7-Dichloro-3-[l-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-///-indol ,

3-[l-(Ináan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-5,6+methylenedioxy-l//-indol. , 6-Chloro-3-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperídin-4-yl]-l//-indol> , 6-Chíoro-3-[l-[3-(mdan-2-yI)propan-3-yI]pipeňdin-4-yl]-l//-indol , 6-ChIoro-3-[l-[4-(ináan-2-yl)butan-4-yl]piperidm-4-yl]-l//-indol ,

4_[4.[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-lH-indol· ,

5-[4-[2-(Indan-2-yI)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol

5-Chloro-1 -[ 1 -[2-(indan-2-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- l//-indol· ,

1- [l-[2-(Indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridm4-yl]-l//-indol· ,

2- [l-[2-(Indan-2-yl)ethyl]-l_}2,3,6-tetrahydropyridin-4-yi]-l//-mdol· ·, 5_r.hloro-l-ri-r2-(índan-2-yl)ethyl]piperidÍn-4-yl]-I//-indol·, . . ·* · · · í '·;

-16- ·* ·· ♦· *.....

6-Chioro-3-[l-[2-(2,3-dihydro-lH-mdol-3-yl)ethylp,2,3,6-tetrahydropyrídin-4-yI]-l/ř-indol., 6-Chloro-3-[l-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)butyí].l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yI]-l/f-indoI., 6-Chloro-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l-methylaminocarbonyl-7íf-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6tetrahydropyridm-4-yl]-lhT-indoí·, (+)-(3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l/ř-índol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlorolhf-indol· , (-)-(3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-líf-mdol-3-yI)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-. lH-indol ,

3-[l-[4-(l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yI)butyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-12řindol·.,

6-Chloro-3-[l-[6-chloro-l-índanylmethyl]-l,2_?3,6-tetrahydropyrídin-4-yl]-l/ř-indol· ,

6-Chloro-3-[ 1 -[6-nitro-1 -indanylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- líf-indol·,, 6-Chloro-3-[l-[6-fluoro-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-íetrahydropyridin-4-yl]-líf-indoí , 6-Ohloro-3-[l-[5-chloro-l-indanylrnethyi]-I,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lj?y-indoL, 6-Chloro-3-[l-[6-methyl-l-indanyimethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yí]-l#-indoI ,

LS 6-Chloro-3-[l-(l-indanylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyriáin-4-yl]- 1 -methyl-lhf-mdol , 6-Chioro-3-[l-(l-indanylmethyl) -l,2,3,6-íetrahydropyňdin-4-yl]- l-(2-propyl-lH-indol , 5-Fluoro-3-[ 1 -[6-<trifluoromethyl)-1 -indanylmethyl]-1,2,3.6-tetrahydropyridin-4-ylj- 1/Z-indol i, 5-Fluoro-3-[l-[5-(tnfiuoromethyísuIfonyloxy)-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yí]lhf-indol ó-Chloro-j-ll-tl-mdanylmethyloxyethylj-l^^jó-tetrahydropyndin-^-ylj-l/í-indol ,

5- Fluoro-3-[l-[6-(indan'-l-yl)hexan-l-yí]-l;2,3,6-tetrahydropyridm-4-yl]-//f-nidol ,

3-[l-[2-(l-Acetyl-5-fluoro-2,3-díhydro-17ř-indol-3-yí)ethyl]piperidin-4-yl]-6-chloro-líf-indol

6- Chloro-3-[l-[2-(l'formyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lFř-indol-3-yl)ethyI]-l_>2,3,6-tetrahydropyndin-4• 25 vl]-lhf-indol , ' *· - - .............

. 6-Chloro-3-[l-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyndin-4-yl]-lHindol.,

6-ChÍoro-3-[l-[2-(ó-fluoro-2,3-dihydro-l-methyiaminocarbonyl-l/í-índoI-3-yl)ethyl]-l,2,3,6tetrahydropvridin-4-yl]-líf-indol , ³⁰ '

6-Chloro-3-[ 1 -[2-(2,3-dihydro-1 -mesylaminocarbonyl-l/f-indol-3-yÍ)ethyl]-l ,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl]-lhf-indol ,

6-Chloro-3-[ 1 -[2-(3-fluoro-2,3-dihydro-1 -mesy Iaminocarbonyl- 17¥-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl]-17/-indol ,

5-Γ1 1-Acetyl-2,3-dihydro-l#-máol-2-yl)methyl]-1,2,3,6-terrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-iíf* * * , * »» » w w « * * M* *··· «·· * · · · · · · ··· · ·*· ·*«

-17- ,.· ..·

3-[l-[(l-Acetyl-5-fluoro-2,3-dihydro-17/-indol-2-yl)methyl]-l,2,3,6-teírahydropyridin-4-yl]-6chloro- 1H-indol ,

3-[l-[(lrAcetyl-2,3-dihydro4#-indol-2-yl)methyl]piperidm-4-yl]-6-chloro-l#-iiidol·

3-[ 1 -[2-( 1 - Acetyl-2,3-dihydro- 17ř-indol-2-yi)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrídin-4-yl]-ó-chloro-17/indol ,

3-[l-[2-(l-Aceryl-5-fluoro-2,3-dÍ]iydro-17/-indol-2-yl)ethyí]-l,2₅3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-65 chloro-17/-indol , * 3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-2-yl)eíhyl]piperidin-4-yl]-6-chloro-17/-indol ,

6-Chloro-3-[l-[2-(2,3-dihydro-17/-indol-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyTÍdm-4-yl]-17/-indol· , 6-Chloro-3-[l-[2-(5-fiuoro-2,3-dihydro-l//-Índol-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//„ „ indol ·,

6-Chloro-2-[4-[(indan-2-yl)methyl]piperazm-l-yI]-17/-indol ,

6-Chloro-2-[4-[2-(mdan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol ,

2-,[4-[2-(l-AceryI-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)ethyi]piperazin-l-yl]-ó-chloro-17/-indol· ,

2- [4-[2-(l-Acetyl-5-fiuoro-2,3-dihydro-17/dndoI-3-yl)ethyI]piperazin-l-yI]-6-chioro-17/-mdol , , 15 6-Chloro-3-[4-[(indan-2-yl)methyl]piperazin-l-yl]-17/-mdol ,

6- Chloro-3-[4-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-17/-indol ,

3- [4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-6-chloro-17/-indol ,

3- [4-[2-(l-Acetyl-5-fluoro-2,3-dihydro-17/-indoI-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-6-chloro-17/-mdol ,

4- [4-[(Indan-2-yl)methvl]pioerazm-l-yl]-17/-indol ,

4-[4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-17í-indol· ,

4- {4-[2-(1 -Acetyi-5-fluoro-2,3-dihydro- 17/-indo 1-3-yl)ethyl]piperazin-1 -yl]-17/-indol , «,. 7-[4-[(Indan-2-yl)methyí]piperazin-l-yl]-17/-indol., ,

7- [4-{2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazm-l-yl]-17/-mdol ,

7-[4-{2-(I-Acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol ,

7-[4-[2-(l-Acetyl-5-fíuoro-2,3-dihydro-I//-indoI-3-yI)ethyl]piperazm-l-yl]-l//-indol 2-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydró-17/-Índol-3-yl)eíhyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yi]-17/-indol . 2-[ 1-[2-( 1 - Acetyl-2,3-dinydro-l/í-indol-3-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridm-4-yl]-5-chloro-1//indol ,

3θ 2-[l-[2'(l-Acetyl-2,3-dihydro-17/-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-17/-indol·

2-[l-[2-(l-Aceryl-2,3-dihydro-17/-mdol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-5-chloro-l^-ihdol , 2-[l-(Indan-2-yl)methyM,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-17/-índol ,

5- Chloro-2-[ l-(indan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-17/-indol·

5-Chloro-2-[l-[2-{indan-2-yl)eíhyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridm-4-yl]-17/-indol

-185-Chloro-2-[l-(indan-2-yI)methylpiperidin-4-yí]-l#-Índol ,

2- [l-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]- 177-indol ,

5- Chloro-2-fl-[2-(indan-2-yl)eíhyl]piperidin-4-yl]-177-indol ,

7-[4-[(ó-Chloro-177-indol-3-y])-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yI]methyl]-3,6,7,8tetrahydrocy4Iopent[e]indol·,

7-[4-[(6-Chloro-lH-indol-3-yi)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yI]methyl]-1,5,6,7tetrahydrocy/ílopent[/]indol

6- [4-[(6-Chloro-177-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yi]niethyl]-l,6,7,8tetrahydrocyjdopentjjgjmdol ,

7- [4-[(6-Chloro-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]methyl]-l,6,7_J8¹⁰ tetrahydrocy/dopent[g]indob, (+)6-Chloro-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l#-indol-3-yI)ethyl]-l,2,3,6-íetrahydropyridin-4-yl]-l#-indol

6-Chloro-3-[l-[2-(2,3-dihydro-lí7-indol-l-yl)ethyl]-l,2,3,6-íecrahydropyridin-4-yl]-l/7-indol , ó-Chloro-3-p-[2-(2.3-dihydro-13ř-indol-l-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-12í-indol ,

6-Chloro-3-[ 1 -[3-(2,3-dihydro- 177-indol-l -yl)propan-1 -yl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]- 1ΡΓindol ,

6-Chloro-3 -[ 1 -[4-(2,3-dihydro- Ifí-índol-1 -yl)butan-1 -yl]-1,2,3,6-teírahydropyridin-4-yl]- 137-indoI 6-Chloro-3-[l-[3-(2,3-dihydro-l#-indoÍ-l-yI)-3-oxopropan-l-yl]-l,2,3,ó-tetrahydopyrid-4-yI]-l.č/indol ,

3-[l-[(5-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyI]piperidin-4-yl]-6-chloro-l#-indol .·,

3- [ i -[(5,6-Dimeíhoxyindan-2-yí)meíhyl]piperiain-4-yl]-6-chloro-l/í-indol , 3-{l-[(4-(2-Propyl)oxyindan-l-yl)methyl]piperidin-4-yl]-ó-chlořo-l/f-indol,,

3-[ 1 -[(5-(2-Propyl)oxyindan-l-yl)inethyl]piperidm-4-yI]-6-chloro-líf-indoí·,

3-[l-[(7-Methoxyindan-l-yl)methyl]piperidin4-yí]-6-chloro-ltf-iiidol ,

3-[l-[(5;6-Dimethoxyindan-l-yl)methyl]piperidinT4ryl]t6-cliloro-177-mdol , 3-p-[(4-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]-l,2,3,6-teírahydropyridin-4-yl]-6-chloro-l/í-ináol , 3-[l-[(5-(2-Prapyl)oxyindan-2-yl)methyl]-l,2,3,6-teirahyáropyriám-4-yl]-6-chloro-ltf-indol , 3'[l-[(5,6-Dimethoxyindan-2-yl)methyl]-l,2,3,6'tetrahydropyriám-4-yl]-6-chloro-lH-mdaI

3-[l-[(4-(2-Propyl)oxyindan-l-yl)methyI]-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-6-chioro-lJ7-iiidol 3-[ l -[(5-(2-Propyl)oxyindan-1 -yl)methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridm-4-y l]-6-chloro- indol ,

3-[l-[(7-Methoxyindan-l-yl)methyl]-l,2,3,6-íeírahydropyridín-4-yI]-6-chlQro-12ř-indol·,

3-[ l-[(5,6-Dimeíhoxyindan-1 -yl)methyl]-1,2,3,6-íeírahydropyridm-4-yl]-6-chloro-ltf-indol , oř 3-[4-[(5,6-Dimethoxyindan-l-yl)meťhyl]-pipera2m-l-yl]-6-chloro-17í-indol , ·

-19• 4 4 • · *··

4 4 · • 4 4 4 ·* 4<

• «V · '4 . 4 4 • 4 4 4 4 β 4 • 4 444 14 '4 44 *·4 4 >

·· 44 44 44

Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Jako příklady vhodných organických kyselin je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou askorbovou, janta5 rovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansul- fono* vou, ethandisulfonovou, actovou, propionovou, vinnou, salicylovoú, citrónovou, giukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, *' skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, gluta- movou, ben10 zensulfonovou a theofyllinoctovou a také 8-halo- gentheofylliny, například 8-bromtheofyllin. Z anorganických kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Farmaceutické prostředky, obsahující účinné látky 15 podle vynálezu mohou být aplikovány jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů s podobně' nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. Uvedené prostředky je možno připravit běžnými postupy při použití obvyklých farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek a dalších běžných přísad.

Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v lékové formě, obsahující jednotlivou dávku, která je obvykle

I* v rozmezí 0,01 až 100 mg.

Celková denní dávka je obvykle v rozmezí 0,05 až 500 ' ,--25 mg., s výhodou 0,1 až 50 .mg .účinné látky .podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit následujícími postupy:

1) alkylací piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II s alkylačním derivátem obecného vzorce III podle schématu

-20• · Β Β Β • ·*Β Β Β * · · · · · Β * * · Β Β Β ·* *· ΒΒ • · * • · · Β Β · •·· Β ΒΒΒ ΒΒΒ • * Β «· ·· ·«

kde R² až R⁵, X, Υ, A, η, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a

L znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, mesylát nebo tosylát,

2) redukcí amidkarbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV

kde R² až R⁵, X, Y, A, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, r = n-1 a n má svrchu uvedený význam,

3) zavedením substituentu R² , R³ , R⁴ nebo R³ reakcí sloučeniny obecného vzorce V

symboly mají význam, uvedený svrchu pro R² až R⁵ a X, Y, A, m, n, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, s reaktivním činidlem, například halogenem, halogenačním

-2110 ♦ · ♦ * · Ml * · β · * · 4 * ·· «4 ···· · * » · • · · r * .« «·· * 11 • · « · · činidlem, sulfonačním činidlem, nitračním Činidlem nebo činidlem, tvořícím karboniové ionty (RCO⁺, R⁺) , kde R znamená alkyl, alkínyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl,

4) redukcí dvojné vazby v indolovém derivátu obecného vzorce VI

kde R² až R⁵,· R¹, X, n, m, W a A mají svrchu uvedený význam, 5) redukcí tetrahydropyridinylové dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce VII

kde R² až R⁵, Y, n, m, W a A mají svrchu uvedený význam,

6) reakcí dihydroindolového derivátu obecného vzorce

VIII

kde R² až R⁵, X, A, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,

I · ·

-22• 1 t · • · · ft • · · · « · · • » » · · ·» ·· ·» • · · * * · · · · 9 ·*· » ··· *«· * · « ·♦ ·* ·« s reakčním činidlem obecného vzorce R¹]!, kde L znamená odštěpítelnou skupinu, jako atom halogenu, mesylát nebo tosylát a R¹ má svrchu uvedený význam, nebo s reakčním činidlem vzorce R¹-hal nebo'R^r-OCQR, kde hyl znamená atom halogenu, R¹ znamená acyl, thioacyl, skupinu R¹⁵VCO-, R¹⁶R¹⁷NCO- nebo R^UR¹⁷NCS-, kde R¹⁵, V, R¹⁶ a R¹⁷ mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že R^1É i R¹⁷.mají význam, odlišný od atomu vodíku, nebo s nižším alkýlsulfonylhalogenidem, trifluormethylsuifonylhalogenidem., isokyanátem nebo thioisokyanátem vzorce R¹⁶-N=C=O nebo R^1Ě-N=C=S, kde R¹⁶ má .svrchu uvedený význam,

7) reakcí anilinového derivátu obecného vzorce IX

kde jeden ze symbolů R² až R⁵ znamená NHR¹⁴, kde R¹⁴ má svrchu uvedený význam a ostatní symboly R² až A, X, Y, A, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, s reakčním činidlem vzorce R¹³L, kde L znamená odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, mesylát nebo tosylát a R¹³ má svrchu uvedený význam, . nebo s reakčním činidlem vzorce R¹³ hal nebo R¹³ OCOR, kde hal znamená atom halogenu, R^lj znamená acyl, thioacyl, skupinu R¹⁵VCO-, R^1ěR¹⁷NCO2 nebo Rⁱ⁶Rⁱ⁷NCS-, kde R^1S, V, R¹⁶ a R¹⁷mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že R^1É a R¹⁷ mají význam, odlišný od- atomu vodíku, nebo s nižším alkylsulfonylhaiogenidem, trifluormethylsulfó-23• * · ·*·· ···· • · BBB · Β Β · BBB· • · · · · · Β ··· Β BBB Β«· • Β Β Β · Β « » » ·· ΒΒ ·* Β* ΒΒ ΒΒ nylhalogenidem nebo isokyanátem nebo isothiokyanátem vzorce

F>¹⁶_N=C=O nebo R¹⁶-N=C=S, kde R¹⁶ má svrchu uvedený význam,

8) alkylaci dihydroindolového derivátu obecného vzorR⁵ ce X alkylačním derivátem obecného vzorce XI i

kde R² až R⁵, X, A, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu 10 uvedený význam a L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu,mesylát nebo tosylát, nebo

9) redukcí karbonylamidových sločenin obecného vzorce

kde R² až Rý X, A, n, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam á s = m-1, kde m má svrchu uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě volné baze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Postupy 6) a 7) je možno snadno uskutečnit při nižších teplotách, například pod teplotou místnosti v inertním rozpouštědle, jako acetonu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu při použití reaktivních chloridů karboxylových kyselin, isokyanátů nebo thioisokyanátů. Formylované aminy je možno připravit z odpovídajících aminů reakcí s kyselinou mravenčí, estery kyseliny mravenčí nebo se směsným anhydridem kyseliny mravenčí, připraveným in šitu. Reakční • « * • · · ··· ··· teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 °C až teplota varu formylového prekursoru.

Alkylace způsoby 1) a 8) ae obecně provádí tak, že se složky zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, například acetonu, methylisobutylketonu, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethanolu nebo 2-propanolu v přítomnosti baze, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného.

Redukce dvojných vazeb způsoby 4) a 5) se obvykle 10 provádí katalytickou hydrogenací při tlaku nižším než 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo působením redukčních činidel, jako diboranu nebo hydroborátů, získaných in šitu z NaBH₄ a kyseliny trifluoroctové v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru.

Redukce postupy 2) a 9) se obvykle provádí při použití LiAlH_v AlH₃ nebo diboranu v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě.

Halogenace postupem 3) se provádí při použití chloru, bromu, nebo N-chlorsukcinimidu, N-bromsukcinimidu nebo jiného prekursoru halogenu, obvykle v přítomnosti katalyzátoru, jako iontů železa nebo anorganické kyseliny.

*

Indolové deriváty, 7-chlor-lH-indol a 6,7-dichlor-lHindol se připravují podle G. Bartoli a další, Tetrahedron

Lett., .1989, ..30, 21,29. .až .213.2, Dva piperazinind.olové .deriváty, 4-(piperazin-l-yl)-lH-indol a 5-(piperazin-l-yl)-lH-indol jsou popsány například ve WO 95/33743 a US 5576319.

Syntéza 3-(piperidin-4-yl)-ΙΗ-indolů a 3-(1,2,3,6tetrahydropyrídin-4-yl)-IH-indolů byla popsána v

EP-A1-465398.

• * • ·

-25- ..........

Kyselina 1-indankarboxylová se zíaká podle V. Asham a další, J, Chem.Soc. 1954, 4691-4693 a Hansen a další,

Helv.Chim.Acta 1982, 33, 325-343 a kyselina

6-nítro-l-índankarboxylová podle G. Kirsch a další, Just.

5’ Lieb.Ann.Chem. 1976, 10, 1914. Kyselina (indan-2-yl)octová, » 3-(indan-2-yl)propionová, 4-(indan-2-yl)máselná a 2-(indan..........2-yl) ethanol se získá podle Y. Tanaka a _další,_

J.Med.Chem.1994, 37, 2071-2078.

Vynález bude osvětlen příklady, v nichž teploty tání, *

stanovené na přístroji Buchi SMP-20 jsou bez opravy. Hmotové spektrum bylo zaznamenáno na Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons). System byl napojen na HPLC systém HP 10-50. Do zařízení byl vstřiknut vzorek 20 až 50 _zul (10 _zug/ml)v 1% kyselině octové ve směsi acetonitrilu a vody 1:1, průtok 30 _zul/min.

' Spektra byla získána dvojím standardním způsobem. Jedním k záznamu molekulové hmotnosti {MH+)(21 eV) a druhým k vyvolání fragmentace (70 eV). Pozadí bylo odečteno. Nezaznamená-li se při fragmentaci intensita, je přítomen pouze molekulární ion (MH+) . ’H NMR bylo zaznamenáno při 250 MHz na Bruker AC 250 nebo při 500 MHz na Bruker Avance DRX 500. Rozpouštědlem byl deuterovaný chloroform nebo dimethylsulfoxid a vnitřním standardem TMS, posuny jsou uvedeny v ppm. Zkratky: s=singlět, d= dublet,t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletu,dt=dublet tripletů, dq=dublet kvartetů,tt=triplet

». .25. tripletů., m=multiplet. Obsah, vody byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Standardní zpracování: extrakce organickým rozpouštědlem, vysušení (MgSO,, nebo Na₂SOJ , filtrace a odpaření ve vakuu. Při chromatografii byl užit silikagel typu Kieselgel 60, 230-400 mesh, ASTM.

• # • 0 · ·· 0 · « « * 0 0 0 0 0 · 00 0 • 0 · · · · · ·· »0

- 26 Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1-indanylmetanol (meziprodukt la)

Do suspenze 4,7 g lithium-aluminium-hydridu (LiAlH„) ve 200 ml dietyleteru se po kapkách přidá roztok chloridu hlinitého ve 200 ml v dietyleteru. Po kapkách se při teplotě 10-15°C přidá roztok 10 g 1-indankarboxylové kyseliny (připravené podle postupu Hansena a spol, Helv. Chim. Acta 1982, 33, 325-343) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nakonec 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přebytek hydridu hlinitého se odstraní při teplotě 0°C přidáním 25 ml koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Anorganická sůl jako sraženina se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 6,8 g výsledné sloučeniny la jako viskózního oleje, který se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.

• * * ·»

Obdobným způsobem se připraví následující indolmetanol:

6-brom-1-indanylmetanol

Výsledný produkt se připraví za použití odpovídajícího esteru metyl-6-brom-l-indankarboxylové kyseliny. Vznikne viskózní olej meziproduktu lb.

··· · · · » ···· • · · · · * « · · v · * · · · · · v · ·« · «· ··· ·····» · a *

- 27 - *· ........

Příklad 2 β-kyano-l-indanylmetanol (meziprodukt 2a)

Do roztoku 20 g 6-brom-l-indanylmetanolu v 380 ml

N-metyl-2-pyrolidonu (NM?) se přidá 79 g kyanidu měďného. Reakční směs se 6 hodin zahřívá k teplotě 160°C, a po zchlazení na teplotu 8Q-90°C se reakční směs vlije do 500 ml vodného roztoku kyanidu sodného. Po 20 minutách míchání se přebytek kyanidu měďného odstraní filtrací. Přidá se 300 ml etylacetátu a oddělený organický podíl se zpracuje. Vytvořený olej se rozpustí ve 300 ml .dietyleteru a dvakrát se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se oddělí a zpracuje se standartním způsobem za vzniku 14,6 g surového meziproduktu 2a jako viskózního oleje. Tento produkt se se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a heptanů v poměru 6:4 za vzniku 8,7 g čistého meziprodukt 2a, který se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.

Příklad 3 i6-kyano-l-indanylmetanol-metanesulfonát (meziprodukt 3a)

Do roztoku 3 g 6-kyano-l-indanylmetanolu (meziprodukt 2a) a 2,8 ml trietylaminu v 50 ml dichlormetanu se při teplotě 0°C po kapkách přidá 1,5 ml metansulfonyl-chloridu v 25 ml dichlormetanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml vody se organický podíl oddělí a zpracuje se standartními způsoby. Vytvoří se krystalický produkt, který se míchá s dietyleterem a odstraní se filtraci. Vytvoří se 2,7 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 62-63°C.

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující metansulfonáty:

1-indanylmetanol-metansulfonát (meziprodukt 3b) - vznikne viskózní olej.

6-brom-l-indanylmetanol-metanesulfonát (meziprodukt 3c),

6-nitro-l-indanylmetanol-metanesulfonát (meziprodukt 3d),

6-chlor-l-índanylmetanol-metanesulfonát (meziprodukt 3e).

Příklad 4

3-[1-(1-índanylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-IH-indol (meziprodukt 4a)

Do směsi 5 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyrídín-4-yl)-IH-indolu (podle postupu přípravy Guillaume a spol., Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 33-43) a 3,8 ml trietylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0-5°C po kapkách přidá 4,5 g chloridu 1-indankarboxylové kyseliny (připravené podle postupu WO 9533721-Al) ve 25 ml dichlormetanu. Vytvořená směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 500 ml zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného a čtyřikrát se extrahuje 100 ml dichlormetanem. Oddělený organický podíl se zpracuje podle shora uvedeného postupu. Produkt se čistí chromatografií na koloně při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 70:30 ζε vzniku

4,7 g viskózního oleje, který se bez dalšího čištěni použije v následující.syntéze.

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující amidy:

3-[1-(l-indanylkarbonyl)piperidin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 4b) - získaný jako olej.

6-chlor-3-[1-(7-metoxy-l-indanylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 4c) - vytvořený za použití sloučeniny 23a a 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu.

3-[1-(6-metoxy-l-indanylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 4d) - vytvořený za použití sloučeniny 23b a 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4—yl)-lH-indolu.

Příklad 5 ¹

Ϊ

3- [1- (1-indanylmetyl) -1,2,, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 5a)

Do roztoku 1,6 g'lithium-aluminiumhydridu (LÍA1HJ ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C po k

kapkách přidá roztok 4,7 g 3-[1-(1-indanylkarbonyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl] -lH-indolu (meziproduktu 4a) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Přebytek lithium-aluminium-hydridu (LiAlHJ se odstraní opatrným přidáním 10% roztoku vody v tetrahydrofuranu. Anorganická sůl jako sraženina se odstraní filtrací. Rbzpóuste’ďl’ď'še'Odpaří'’z'a vzniku 5,2 g výsledné sloučeniny, která se nechá krystalizovat z 2-propanolu za vzniku 2,8 g čistého meziproduktu 5a o teplotě tání 168-170°C.

NMR (CDC1₃) : δ 1,85-2,00 (m, IH) ; 2,30-2,45 (m, IH) ; 2,60 (dd, IH) ; 2,60-2,70 (m, 2H); 2,70-3,00 (m, 5H); 3,30 (široké t, 2H) ; 3,45 (kvin., IH); 6,25 (široké t, IH);

7,10-7,25 (m, 6H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,90 (d, IH); 8,10 (široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 329 (MH+, 2%), 160 (10%), 131 (100%), 91 (19%).

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující índanmetylaminy:

3-[1-(1-indanylmetyl)píperindín-4-yl)-IH-indol-fumarát (meziprodukt 5b)

Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 4b. Teplota tání 216-218°C.

NMR (DMSO-d₆): Ó 1,70-2,00 (m, 5H); 2,20-2, 35 (m, IH) ;

2,40-2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, IH); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,20 (široké t, 2H); 3,45 (kvin., IH); 6,60 (s, 2H); 6,95 (t,

IH) ; 7,05 (t, IH); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,60 (d, IH); 10,80 (s, IH), Hmotové spektrum m/z(%): 331 (MH+, 15%), 214 (18%), 131 (100%).

6-chlor-3- [1- (7-metoxyindan-l-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 5c)

Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 4c. Teplota tání 177-178°C.

---------------H—NMR—(-CDC.l₃-)_:__5 ..2.,..1.5-2.,_3.Q__(.m.,._ .2..2.,. 4.5 ...(tH).,_ 2, 5 5 _ _ _ (široké s, 2H), 2,65-2,70 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 2H),

2,90-3,00 (m,	1H) ,	3,00-3,10	(m,	1H), 3,25 (d,	1H) ,	3,40
(d, 1H), 3,60-	-3,65	(m, 1H),	3,85	(s, 3H), 6,20	(Široké s,
1H), 6,70 (d,	1H) ,	6,85 (d,	1H),	7,05-7,20 (m,	3H) ,	7,30
(.5, 1H), 7,80	(d, '	ÍH) , 8,25	(široké s, 1H).	-

Hmotové spektrum m/z{%): 393 (MH+) 190 (25%), 161 (100%).

í*

3- [1- (6-met.oxyindan-l-yl) metyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 5d).

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 4d.

Teplota tání 118-1: ^λΗ NMR {DMSO-d₅) : δ 2,70-2,95 (m,. 4H) ,

3,50-3,65 (m, 2H), -(široké s,. 1H.) , .6,.

7,10-7,20 (m, 2H), 1H) , .11,35 (široké Hmotové spektrum m (100%), 147 (74%).

°C.

1,90-	2,00 (m,	1H) ,
3,15	(t, 1H),	3,45
3,75	(s, 3H),	3,95
5 (d,	1H), 6,	95 (s
7,45	(d, 1H),	7,55

S, 1H) .

z(%): 359 (MH+, 6%)

2,35-2,45 (m, 1H), (široké s, 2H) , (široké s, 2H) , 6,20 1H), 7,10 (t, 1H), (s, 1H), 7,85 (d,

190 (15%), 161 •5 η ri 7 ϊ *!·

Ο Ο .} 0

Ο 3 *>

) 7 * J

1 7« >

• ) · ri*J 7 3

7 I 7 * 7 3 ν ) • « □ 3 ?3

Příklad 6 - < ·

6-chlor-3- [1- {6-kyanb-l-indanylmětyl) -17 2', 3,6 ’ . ; + , í<X_f hydropýridin-4-yl]-lH-indol '(meziprodukt 6a) tétra

I '

Směs. 1,*3 g 6-kyano-l-indanylmetanolpmetanesulfonátu (meziproduktu 3a.) , 2,5 g 6-chlor-3-(1,2,3, 6-tetrahydropyri.din-4-yl) -lH-indolu a 1,9 g karbonátu draselného v,50 ml .N-metyl-2-pyrolidonu se 5 hodin zahřívá k teplotě 110°C. Pozchlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do 500 ml vody a přidá se 100 ml -etylacetátu. Sta-nda-r-tn-í-m--zpraco-váním_v.zni.kne .4..,.7. .g. surového produktu, který se čistí chromatografii na koloně při eluci směsí etylacetátu, heptanů, etanolu a trietylamínu v poměru 30 : 60 :10 : 4 za vzniku 1,5 .g čistého produktu. Krystalickýprodukt se míchá s dietyleterem, a následně se filtruje.· Vznikne výsledná sloučenina s teplotou tání 175-177°C.

NMR (CDC1₃) : δ 1, 85-2,00 (m,· IH) ; 2, 35-2, 45 (m, IH) ;

2,50-3,00 (m, 8H); 3,30 (široké t, 2H); 3,45 (kvin., IH); 6,15 (široké t, IH) ; 7,05 (dd, IH) ; 7,20-7,-50 (m, 4H);' 7,70-7,85 (m, ,.2H) ; 10,60 (široké s, IH) .

Hmotové spektrum m/z(%): 388 (MH+, 4%), 185 (40%), 156 (100%), 129 (53%) / ‘ '

Podle shora uvedeného^postupu se připraví následující índan-metylaminy:

6-chlo.r-3-[l-.( 6-.kyano-,l-indanylmetyl)_tpiperidlinv4-yl] - , ,

-lH-indol-hemifumarát (meziprodukt 6b)>: _p .. · _r

-V-·' F J ‘ . - ,, * · # 4 “ί. ' ·«

Výsledná,sloučenina ’se připraví za použití sloučeniny 3a.

• * 0 0 0 * « • » 0 · · *

00 00

Teplota tání 175-177°C.

^XH NMR (DMSO-d_É) : δ 1, 65-2,00 (m, 5H) ; 2,20-2,30 (m, 3H) ;

2,40-2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, IH); 2,70-3,15 (m, 4H)3,45 (kvin., IH); 6,60 (s, IH) ; 6,95 (dd, IH) ; 7,15. (d, IH) ; 7,35 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,80 (s, IH); 10,95 (s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 392 (17%), 390 (MH+,47%), 239 (100%) , 156 (69%).

6-chlor-3-[1-(4-acetylamino-l-indanylmetyl)-1,2,3,6-ťetrahydropyridin-4-yl] —ΙΗ-indol (meziprodukt 6c).

Teplota tání 189-190°C.

^LH NMR (DMSO-d₅) : 5 1, 65-1, 90 (m, IH) ; 2,05 (s, 3H) ;

2,10-2,30 (m, IH); 2,40-2,95 (m, 8H); 3,20 (široké s, 2H); 3,45 (kvin., IH); 6,15 (široké t, IH); 7,00-7,15 (m, 3H);

7,40-7,50 (m, 3H); 7,85 (d, IH); 9,25 (s, IH) ; 11,25 (s, IH) .

Hmotové spektrum m/z(%): 420 (MH+, 16%), 217 (65%), 188 (100%) , 146 (57%).

Meziprodukt 6c se připraví za použití 4-acetylamino-l-indanmetanol-metanesulfonátu, který se získá z

4-amino-l-indanmetanolu: .....

4-Amino-l-indanmetanol

Směs 4-nitro-l-indankarboxylové kyseliny a 6-nitro-l-índankarboxylové kyseliny se získá podle postupu nitrace

1-indankarboxylové kyseliny podle G.Kirsch a spol. Just. Lieb. Ann. Chem. 1976, 10, 1914. Tato směs se redukuje alanem podle postupu uvedeného v příkladě 1. V 600 ml * » · · * « · · « v * ···· * · « · · ·* v * · · · · · ··· * ··· ·· »···· * · J ·· ♦· «· ·· «· ··

- 34 ledové kyseliny octové se rozpustí směs 21,9 g 4-nitro- a 6-nitro-indan-l-metanolu a přidá se 11 g 5% roztoku paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se 2,5 hodiny hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku 0,2 MPa. Katalyzátor se

-------odstra-n-í--- f-i-1-tra-e-í--a- r-o-zpou-š-tědlo—se -ods-t-ra-n-í—ve- v-a-kuu---------Při teplotě 0°C se přidá 500 ml vody a 200 ml etylacetátu. Přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu vyšší než 10. Organický podíl se oddělí a zpracuje shora uvedeným standartním postupem. Chromatografii na

..-koloně silikagelu se oddělí 4- a 6-anilinisomery.při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 60:40. Vznikne 3,6 g . viskózního oleje 4-amino-l-indanmetanolu.

4-acetylamino-l-indanmetanol-metanesulfonát

Do směsi 3,4 g 4-amino-l-indanmetanolu a 8,1 ml trietylaminu ve 150 ml dichlormetanu se při teplotě -30°C po kapkách přidává roztok 1,4 ml acetylchloridu ve 20 ml dichlormetanu. Reakční směs se další hodinu míchá, zatímco se teplota nechá zvýšit na teplotu 0°C. Při teplotě nižší než 0°C se pomalu přidává roztok 1,7 ml metansulfonylchloridu ve 20 ml dichlormetanu. Reakční směs se následně nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 200 ml vody a 50 ml dichlormetanu. Organický podíl se oddělí a zpracuje se podle standartního postupu. 'Vznikne 6,7 g surového metansulfonátu jako oleje.

r j -j

1) 3'Qtt í > 3 . □ -j η

J ·> O J 3 1 i 9MA 3ui> Ti«ř

3 > ‘J 3 i 3

3O Irt íň j o >»s

6-chl.or-3^ [1- (5-acetylamino-l-iridanylmetyl) -.1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -lH-indol-hemi fumarát.'.(meziprodukt

6d) . »· ?. · i . .ϊ ' -ΛΛβ,ν.’ .

Meziprodukt 6d se připraví shora uvedeným postupem pro .přípravulá-acetylamino-l-indánme.taríol-me.tanesul.fonátu za. p ou ž i t í ’ 5 - a c e t y 1am i n-o -1- i’n danmet.ano l-me taneš u l.f o ri á.t u,'. který se získá z 6-chlor-5-nitro-l-irrda.nkárboxylqvé-· <,.· kyseliny postupem podle G., Kirčh'^fa spol/,' Lieb. Ann. Chem, 1976, 10, 1914.. ·

Teplota tání 241-242^PC. ' <

- ÍH- -NMR—(-DMSO-d₅-)-:—8.1, 7.0.-l.,.9.0.._(.lH.,. m).., 2 , 00 (3 H,_.._s._______

2,11-2,30 (1H, m) , 2,40-2, 60 (2H, m), 2,60-2/95 (5H, m),

3,20 (2H, bs), 3,25-3, 40 (2H, m) , 6,10 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,25 (2H, s), 7,40 (1H, s) , 7,45 (1H, d) , 7,55 (1H,. . s), 7,85 (2, ď) , 9,80 (1H, bs), 11,25 (1H, bs) .

Hmotové spektrum m/z(%): 420 (MH+,5%), 188 (100%), 146 (100%) , 217 (31%.), 147 .(27%) . .

6-chlor-3-.[l-(6-brom-.l-indanylmety.lj-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 6e) <

Výsledná sloučenina se připraví za použití .sloučeniny 3c. Teplota .tání 153-155°C. ' ^TH NMR (CDC1₃) : δ 1, 85-1, 95 (m, 1H) , 2,30-2,40 (m, 1H) ,

2,50-2,65 (m, 3H) , 2,65-2,90 (m, 5H),'3,25 (široké s, 2H) , 3,45 (p, 1H) , 6,20 (široké'-, sp IR)/,, '.-7., 00 —20 (m,., 3H) , 7,25 (.s, 1H), 7,30 (dp 1H) ,. V,·50.ί'.(3·,. IHj ,(17./-80- ('d, _1H)·,. ,8, 15./ (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z {%) : p 443ν.(ΜΗ+-.,.ϊ 7%),,3 '441 (MH+',/'-7-.%) , 240 (50%), 238 (49%), 211 (59%), 209 (62%), 130 (100%f.

• · .< » » » * P » » • ·>·· · · ♦ « « » « « • · · * * · * ♦·· 9 999 999 • 9 9 9 9 , » < _Λ

5-fluor-3-[1-(6-nitro-l-indanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol-hemifumarát (meziprodukt 6f) Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 3d. Teplota tání >300°C.

NMR (DMSO-d_e) : δ 1, 85-1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (πι, 1H) ,

2,50-2,60 (m, 3H), 2,70-3,05 (m, 5H) , 3,25 (široké dd,

2H), 3,50 {p, 1H), 6,10 (široké s, 1H), 6,60 (s, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 7,35 (dd, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,55 (d, 1H),

8,05 (d, 1H), 8,25 [s, 1H), 11,25 (s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 392 (MH+,5%), 205 (29%), 176 (46%), 130 (100%).

5-fluor-3-[1-(6-nitro-l-indanylmetyl)-piperidin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 6g) .

Teplota táni >300°C.

⁴H NMR (CDC1₃) : δ 1,75-1,95 (m, 3H) , 2,00-2,10 (m, 2H) , 2,25 (t, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,75 (tt, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,45 (p, 1H), 6,95 (dt, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,95 (široké s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 394 (MH+, 58%), 259 (95%), 176 (58%), 130 (57%), 98 (51%), 84 (100%).

3-[1-(6-chlor-l-índanylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-fluoro-lH-índol-hemífumarát (meziprodukt 6h)

Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 3e.

• · · · · • « · » *«« 4 ·· »«· • * · *· «4 ··

Teplota tání 211-213 C.

*H NMR (DMSO-d₆) : δ	1,75-1,
2,55-2,65 (m, 3H),	2,75-2,
3,45 (p, 1H), 6,10	(široké
1H), 7,20 (d, 1H),	7,25 (d
1H), 7,45 (s, 1H),	7,55 (D

Hmotové spektrum m/z(%): (100%), 130 (53%) .

(m,	1H) ,	2,20-	-2,30 (m, 1H),
(m,	5H) ,	3,25	(široké s, 2H),
, 1H)	, 6/	60 (s,	. 1H), 6,95 (t,
1H) ,	7,35	(dd,	1H), 7,40 (s,
1H) ,	11,2	5 <S,	1H) .
(MH +	5%)'	------	^_(32%”)’7Ϊ65 ’

- [ 1- (6-chlor-l-indanylmetyl) .-piperidin-4-yl] - 5-f luor-lH-indol-fumarát (meziprodukt 6i)

Teplota tání 214-216°C.

^:H NMR (DMSO-d₆) : Ó 1,75-1,85 (m, 3H), 2,00 (d, 2H) ,

2,25-2,30 (m, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,60 (t, 1H) , 2,75-2,90 (m, 4H) , 3,20 (široké t, 2H) , 3,45 (p, 1H) , 6, 60 (s, 2H)·, 6,90 (t, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,30-7,35 (m, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 10, 90 (s, 1H) .

Hmotové spektrum m/z(%): 383 (MH+, 16%), 248 (19%), 167 (31%), 165 (100%).

Příklad 7

6-chlor-3-[1-[2-(indan-l-yl)metylkarbony1] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-IH-indol (meziprodukt 7a)

Pod refluxem se 4 hodiny zahřívá roztok 7,0 g (39,7 mmol) indan-l-octové kyseliny (A.G. Andersona a spol.,^- J. Org. Chem, 1989, 38(8), 1439-1444), 3 ml N,N-dimetylformamidu a 17,5 g (147 mmol) oxychloridu sírového (SOC1₂) ve 250 ml ··· ···» 4

4 44* 4 · 4 4 4

4 4 4 4 4 « ·»4 4 « 4 4 4 « 4 4 • 4 · ♦ 4 4

44* *« metylenchloridu. Reakční směs se odpařuje, a následně se znovu odpařuje z toluenu za vzniku odpovídajícího kyselého chloridu. Do roztoku 9,2 g (39,7 mmol) 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu (EP 465398-A1) a 10 ml trietylaminu ve 120 ml tetrahydrofuranu se po kapkách během 20 minut přidává pomalu roztok kyselého chloridu ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá, a pak se odpařuje. Přidá se 50 ml vody do remanence a reakční směs se dvakrát extrahuje 150 ml metylenchloridu. Po promytí 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se sloučený organický podíl., suší nad síranem, hořečnatým a odpařuje se. Produkt se čistí chromatografíí na koloně při elucí směsí etylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1 za poskytnutí 7,8 g v názvu uvedené sloučeniny 7a s výtěžkem 50%.

^lH NMR (DMSO-d_É	) : δ 1,55-1,72	(1H,	m) ,	2,20-2,60 (3H, m),
2,69-2,95 (4H,	m) , 3,48-3,58	(1H,	m) ,	3,61-3,81 (2H, m),
4,18 (2H, bs) ,	6,12 (1H, d),	7,05	(1H,	dd), 7,08-7,16 (2H,
m) , 7,17-7,31	(2H, m), 7,42	(1H,	d), 7	,49 (1H, dd), 7,81

(1H, dd), 11,31 (1H, bs).

Příklad 8

6-chlor-3-[1-[2-(indan-l-yl)etyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl·)-IH-índcl (meziprodukt 8a)

Suspenze 2,3 g (60,0 mmol) lithium-aliminium-hydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se po kapkách během 20 minut přidá do roztoku 7,8 g (20,0 mmol) 6-chlor-3-[1-[2-(indan.-l-yl) metylkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indolu • · · · · Β Β Β • Β ΒΒ· ΒΒΒΒ Β • Β · ΒΒΒ Β ΒΒΒ · • ΒΒΒ · Β Β

Β Β Β • Β · •ΒΒ ΒΒΒ (meziproduktu 7a} ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny refluxuje, a pak se zchladí na teplotu 10-15°C. Po kapkách se přidají 3 ml vody, 3 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 12 ml vody, roztok se filtruje a odpařuje téměř dosucha. Remanence se rozpustí v metylenchloridu a po sušení nad síranem hořečnatým se roztok odpařuje za poskytnut sloučeniny 8a o teplotě tání ^ΤΗ NMR (DMSO-d_e): δ 1,45-1,70

2,20-2,35	(1H,	m),	2,45-2,60
3,00-3,20	(3H,	m) ,	6,10-6,15
7,10-7,25	(4H,	m) ,	7,40 (2H,

5,7 g v názvu uvedené

181-	183°C	s výtěžkem 77%.
(2H,	m) ,	l’, 95-2,15	(1H, m),
(4H,	m) 2	,60-2,95	(4H, m),
(1H,	.m) ,	7,00 (1H,	. dd) ,
d) ,	7,80	(1H, d),	11,25 (1H

bs) .

Hmotové spektrum m/z(%): 377 (MH+,38%), 131 (100%).

Následující sloučeniny se připraví podle postupů uvedených v příkladech 7 a 8.

5-fluor-3-[1--(2-(indan-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 8b).

Teplota tání 172-176°C.

NMR (CDC1₃). : δ 1,70-1,80 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 1H) , 2,30-2,40 (m, 1H) , 2, 60-2,70 (m, 4H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 1H) , 2,90-3,00 (m, 1H) , 3,20-3,30 (m, 3H) , 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 6H), 7,50 (d, 1H), 8,15 (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 361 (MH+, 67%), 174 (74%), 131 (100%) .

• » · • 9 999

9 9 9 « • 9 9 9 • · · 9 « ·9 9 .

• · 99« 9 •9 · · · ·

9 9 9

999 999

9

5-fluoro-3-[1-[2-(indan-l-yl)etyl]-piperidin-4-yl]τΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 8c)

Produkt se získá hydrogenací meziproduktu 8b v Parrově přístroji při tlaku 0,3MPa v kyselině octové a za použití oxidu platičitého jako katalyzátoru.

Teplota tání 107-115°C.

NMR (DMSO-d₆) : δ 1,55-1, 85 (m, 2H) , 1, 90-2,00 (m, -2H), 2,10 (široké d, 2H) , 2,20-2,30 .(m, 2H) , 2,75-2,85 (m, 1H) , 2,85-2,95 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 6H) , 3,55 (široké s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 7,30-7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Hmotové spektrum m/z(%): 363 (MH+, 9%), 117 (10%), 98 (100%) .

5-fluor-3-[1-[4-(indan-l-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-IH-indol (meziprodukt 8'd)

Teplota tání -172-176°C.

'H NMR (CDC1₃) : 6 1, 40-1,70 (m, 6H) , 1, 85-1, 95 (m, 1H)

2,25-2,35 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,60 (široké s, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2, 90-3,00 (m, 1H) , 3,05-3,15 (m, 1H), 3,25 (široké s, 2H) , 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,50 (d, 1H), 8,10 (s, 1H) , Hmotové spektrum m/z(%): 389 (MH+, 9%), 202 (100%), 171 (44%), 129 (73%) .

^;4 * ♦ * *·· « '· * • · » • · • · *

#»· » · « • « v ·** ♦··

5-fluoro-3-[1- [4-(indan-l-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 8e)

Teplota tání 83-86°C·.· .............

^:H NMR (CDC1₃) : δ 1,25-1,90 (m, 9H) , 1,95-2,10 (m, 4H) , 2,20-2,30 (m, IH) , 2,35-2,45 (m, 2H) , 2,70-2,90 (m, 3H) , 3,05-3,15 (m, 3H), 6,90 (t, IH), 6,95 (s, IH) , 7,10-7,30 (m, 6H), 8,15 (s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%); 391 (MH+, 61%), 256 (78%), '98 (100%) .

’6-chlor-3-[1-[4-(indan-l-yl)butan-1-yl]-piperidin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 8f)

Teplota tání 206-208°C.

^ςη	NMR	(DM	SO-d	_s): δ	1,40-1,50	- (m,	3H) ,	1,60-1,	65	(m,	IH) ,
1,	65-1,	70	(m,	2H) ,	1,80-1,90	(m,	IH) ,	1,95-2,	10	(m,	4H) ,
2,	20-2,	30	(m,	IH) ,	2,70-2,80	(m,	IH) ,	2,80-2,	90	(m,	IH) ,
2,	95-3,	10	(m,	6H) ,	3,55 (šir	oké	d, 2H)	, 6,95	(d,	IH)	I
7,	10-7,	30	(m,	5H),	7,40 (s,	IH),	7, 65	(d, IH)	, i	1,10	(S,

IH). -

Hmotové spektrum m/z(%): 407 (MH+, 69%), 256 (100%), 117(39%), 98(51%).

6-chlor-3-[1-[3-(indan-l-yl)propan-l-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 8g)

Teplota tání 198-200°C.

* · # * · « f φ • » « ·· « · · t '· · φ . » • ·»>·*· · ··« « φφφ ·«» • · · · · Φ · « · *· ·· · ♦· Φφ »9

1H NMR (CHCl₃-d) : δ 1,40-1, 55 (1H, m) , 1,60-1, 80 (3H, m) ,

1,75-1,95 (	1H, m),	2,20-2,40	(1H,	m), 2,45-2,60 (4H, m) ,
2,70 (2H, t	), 2,80	-3,00 (2H,	m) ,	3,10-3,15 (1H, m),
3,20-3,25 (	2H, m) ,	6,15 (1H,	s),	7,05-7,30 (6H, m), 7,30
(1H, d), 7,	80 (1H,	d), 8,25	(1H,	bs). Hmotové spektrum
m/z{%): 391	(MH+,	5%), 157 (	100%)	, 129 (76%), 188 (56%).

6-chlor-3-[1-[4-(indan-l-yl)butan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 8h) 'Teplota tání 191-192°C.

^LH	nm:	R (DMSO-d₆)	-	δ	1,	40-1,50	(3H	, m) , 1,60-1,65	(1H, m),
1,	70-	1,80	(2H,	m)	f	1,	80-1,90	(1H	, m), 2,30-2,25	(1H, m) ,'
2,	25-	2,30	(3H,	m)	f	2,	30-2,90	(1H	, m), 3,05-3,20	(3H, m) ,
3_f	35	(2H,	bs) ,	3,	80	(	2H, bs),	6/	10 (1H, s), 7,10	(1H, d) ,
7,	10	(2H,:	m) , 7,	20	(	2H	, m) , 7,	45	(1H, s) , 7,55 (1.	H, s),
7,	80	(1H,	d) .

Hmotové spektrum m/z(%): 405 (MH+, 6%), 202 (100%), 129 (54%), 171 (36%).

Syntéza 3-(indan-l-yl)propanové kyseliny a kyseliny

4-(indan-l-yl)butanové je popsána A. Mukhopadhyay a spol. v J. Indián Chem. Soc, 1985, 62(9), 690-2.

Příklad 9 indan-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 9a)

Roztok 17 g indan-2,2-dikarboxylové kyseliny (Baeyer a Perkin, Ber. 1884, 17, 122) ve 200 ml N-metyl-2-pyrolidonu se 1 hodinu zahřívá k teplotě 150°C. Po zchlazení na • > · · 4 • * 4 44 4 • 4 4 4 *4

4 4 4 4

44

4 4 4

4 ¹ 4 4

44* 4 • · 4 4

44 44 ♦ 4 4 «4 * • 4* 4s4 teplotu 20°C se roztok vlije do 300 ml vody a k pH 1 se přidá koncentrovaná chlorovodíková kyselina. Produkt se zpracuje s eterem standartním postupem za vzniku 4,7 g výsledného produktu o teplotě tání 132-33°C (z eteru).

Příklad 10

6-chlor-3-[1-[(indan-2-yl)karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 10a)

Do roztoku '2,1 g meziproduktu 9a ve 200 ml dichlormetanu se přidá 1,4 ml thionylchloridu a 2 ml dimetylformamidu.

Po 2,5 hodinách zahřívání pod refluxem se směs zahustí ve vakuu a rozpustí se v 50 ml dimetylformamidu. Roztok se po kapkách přidá do roztoku 3,0 g 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-ΙΗ-indolu (EP 465398-A1) ve 200 ml dimetylformamidu a 9 ml trietylaminu chlazeného v lázni ledu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vlije se do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se zpracuje standartním postupem s etylacetátem za vzniku 4,7 g výsledného produktu, který je dostatečně čistý pro další použití.

Podle shora uvedeného postupu se připraví·následující sloučeniny:

3-[1-[(indan-2-yl)karbonyl)-1,2,3,6-tetrahydopyrid-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 10b)

Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 9a a 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indolu.

• 0 « 0 • 0··· · • 0 0 ·00 • 0 0 0 0 0

0· 00 00 • · · « · 0 0 β·0 · • 0« · ·0 0

00· *00

7-chlor-3-[1-[(indan-2-yl)karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-ΙΗ-indol (meziprodukt 10c)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 7-chlor-3-(1,2,3,6-tetra-hydropyridín-4-yl) -IH-indolu.·

6,7-dichlor-3-[1-[(indan-2-yl)karbonyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyrid-4-yl)-ΙΗ-indol (meziprodukt lOd)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 6, 7-dichlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indolu.

3-[1- [(indan-2-yl)karbonyl]-1,2,3,6-tetrahydopyrid-4-yl]-5,6-metylendioxy-lH-indol (meziprodukt. lOe)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 5,6-metylen-díoxy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indolu.

5-[4-[(indan-2-yl)karbonyl]piperazin-l-yl)-lH-indol (meziprodukt lOf)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 5-(piperazinyl)-IH-indolu.

6-chlor-3-[1-[2-(índan-2-yl)metylkarbonyl) -1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt lOg) t |· · · · · * · · 9 « * .* ♦·♦ · · · · ♦ « # « • · · · · · · ··· · »·· »·« ·««··· « « « «· ·· ·· ·» *« ·»

Výsledná sloučenina se připraví z 2-(indan-2-yl)octové kyseliny a

6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyrídín-4-yl)-lH-indolu.

6-chlor-3-[1-[3-(indan-2-yl)etylkarbonyl]-1,2,3,6-tetrahydopyrid-4-yl]-lH-indol (meziprodukt lOh) se připraví z kyseliny 3-(indan-2-yl)propionové a 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu.

6-chlor-3-[1-{4-(indan-2-yl)propylkarbony1) -1,2,3,6-tetrahydopyrid-4-yl]-lH-indol (meziprodukt lOi) se připraví z kyseliny 4-(indan-2-yl)máselné a 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu.

Příklad 11

6-chlor-3-[1-(indan-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 11a)

Do chlazené suspenze 0,9 g lithium-aluminium-hydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5°C přidá roztok 3,2 g meziproduktu 10a ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny pří teplotě místnosti. Směs se' následně zchladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 1,5 ml vody, 1 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 3,5 ml vody. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v metylenchloridu a zpracuje se podle standartního postupu za vzniku 3,2 g žlutých krystalů, které se • · 4 · · 4 ·

44 44 · 4 4 4

4 4 4 ;· 4 4 444 .4

4 4 4 4 4 4 · 4

4« ·· 44 <4 44 44 » 4 ·

-4 * * 4 4 4 znovu nechají krystalizovat z acetonu za vzniku 1,1 g' výsledné sloučeniny o teplotě tání 161-163°C. Výsledný oxalát se nechá krystalizovat z acetonu za vzniku 0,45 g produktu o teplotě tání 203-205°C.

²H NMR (DMSO-d₆) : δ 2,65-2,80 (m, 5H) , 2,80-2,95 (m, 1H) ,

2,95-3,30 (m, 5H), 3,65 (s, 2H), 6,15 (s, 1H) , 7,05 (dd,

1H) , 7,10-7,15 (m, 2H) , 7,15-7,25 (m, 2H) / 7,45 Jď, l'H.j Ť

7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,45 (s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 363 (MH+, 100%), 245 (17%), 230 (20%).

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

3-[1-(indan-2-yl)metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol (meziprodukt 11b)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 10b.

Teplota	tání 156-157°C.
⁷H NMR ;	(DMSO-d₆) : δ 2,40	(d,	2H) ,	2,45-2,85 (m, 7H),
.2,90-3,	10 (m, 2H), 3,15	(d,	2H) ,	6,15 (s,	1H), 6,95-	-7,25
’(m, 6H)	, 7,30-7, 40 (m,	2H),	7,80	(d, 1H),	11,10 (s,	1H) .
Hmotově	spektrum m/z(%)	: 329	(MH+, 84%)-,	160 (87%)-,	131

(100%) .

7-chlor-3- [1- (indan-2-yl ).metyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-IH-indol-oxalát (meziprodukt 11c) Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 10c.

* 4 · • * • · 4 • 4 4 · • .· « » -· · 4 l¹4 4 4 •44 444

Teplota tání 135-136°C.

^XH NMR (DMSO-cl₆) : δ 2,70-3,05 (m, 5H) , 3,05-3,20 (m, 2H) , 3,30 (d, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,60 (d, 1H)., 7,85 (d, 1H) , 11,7.5 (s, 1H) .

Hmotové spektrum m/z(%): 365, 363 (MH+, 46%, 81%), 160 (100%), 131 (53%), 98 (81%)......

6, 7-dichlor-3-[1-(indan-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt lid)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOd.

Teplota tání 151-152°C.

NMR (CDC1₃) : 5 2,45-2,65 (m, 4H) , 2, 65-2,90 (m, 5H) , 3,00-3,20 (m, 2H) , 3,20-3,30 (m, 2H), 6,15 (široké s, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,35 (široké s, 1H). Hmotové spektrum: 399, 397 (MH+, 33%, 53%), 160 (100%),

131 (24%) . .

3-[1-(indan-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5, 6-metylendioxy-lH-indol (meziprodukt Ile)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu lOe.

Teplota tání 192-193°C.

ÚH NMR (DMSO-d_s) : δ 2,40 (d, 2H) , 2,45-2,55 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 5H), 2, 95-3,05 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 5,95 (s, 2H) , 6,00 (s, 1H), 6,90 (s, 1H) , 7,05-7,15 (m, 2H) , 7,15-7,20 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).

• » · 9 ft ft ftftft « • · « ft ft ft • · ft * ft • ft ft • * · * · · · .· * « 9 • · 9 ·*♦ «·

Hmotové spektrum m/z{%): 373 (MH+, 100%), 160 (100%), 131 (73%), 114 (80%).

5- [4-(indan-2-yl)metylpiperazin-l-yl]-lH-indol-dihydrochlorid (meziprodukt llf)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOf.

Teplota tání 263-265°C.

NMR (DMSO-d₆) : 3 2,80-2,90 (m, 2H) , 2,90-3,05 (m, ÍH) , 3,05-3,25 (m, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,45-3,95 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 5H), 7,35-7,65 (m, 3H), 11,25 (s, 1H) .

Hmotové spektrum m/z(%): 332 (MH+, 31%), 159 (100%), 131 (72%) .

6- chlor-3-[1-[2-(indan-2-yl)etyi)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt lig)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOg.

Teplota tání 217-218°C.

⁴H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,70 (q, 2H) , 2,35-2,70 (m, 9H) ,

2, 90-3, 20 (m, 4H), 6,10 (široké s, 1H), 6, 95-7,25 (m, 5H),

7,40 (d, 2H)',' 7/80 ' (d, 1Ή), 11,25 (široké s,- 1H) . Hmotové spektrum m/z(%): 379, 377 (MH+, 7%, 16%), 174 (93%), 143 (100%).

6-chlor-3-[1- [3-(indan-2-yl)propan-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt llh)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOh.

• · Β · • < ΒΒ* · • · 4 9 Β Β « Β Β · Β • Φ · · · Β « • · « · 4 Β « • ΒβΒ β ββΒ Β4Β • · * Β

Teplota tání 176-177°C.

²Η NMR (DMSO-ci₆) : δ 1,40-1,70 (m, 4H) , 2,30-2,70 (m, 9H) , 2,90-3,15 (m, 4H), 6,10 (široké s, 1H), 6, 95-7,25 (m, 5H) ,

7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 391 (MH+, 6%), 188 (100%), 129 (47%).

6-chlor-3-[1-[4-(indan-2-yl)butan-l-yl]-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt lli)

Výsledná sloučenina se připraví za použití 101.

Teplota tání 211-214°C.

^η-Η NMR (DMSO-d₆) : δ 1,30-1, 65 (m, 6H), 2,25-2,70 (m, 9H) , 2,90-3,15 (m, 4H) , 6,10 (široké s, 1H) , 6', 95-7,25 (m, 5H),

7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 407, 405 (MH+, 4%, 10%), 202 (100%), 129 (93%).

Podle postupů příkladů 10 a 11 a za použití sloučeniny 40a jako výchozí sloučeniny se připraví následující sloučeniny:

6-chlor-3-[1-[(4- (2-propyl)oxyindan-2-yl)metyl]piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt lij)

Teplota tání 119-126°C.

^λΗ NMR (DMSO-d₅) : δ 1,26 .(3H, d) , 1,27 (3H, d) , 1,95-2,2 (4H, m) , 2,60 (1H, dd),' 2,74 (1H, dd) , 2,91 (1H, kvint.), 3,0-3,2 (5H, m) , 3,2-3,3 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m) , 4,57 • 9 9 • 9 9·· • 9 9 9 • · · • · 9 • · · 9 • · * ·9· • · · • · · * ♦ · 9 4 « »99 ·*· * 9 (1Η, h), 6,77 (2H, t), 7,0 (1H, dd) , 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, s), 7,41 (1H, s) , 7,66 (1H, d).

Hmotové spektrum m/z(%): 423 (MH+, 59%), 249 (21%), 147 (20%) , 98 (100%) ,

5-fluor-3-[1-[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl)metyl]piperid—4—yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt llk)

Teplota tání 181-189°C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,26 (3H, d), 1,26 (3H, d) , 2,61 (1H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,7-2,8 (?H, m), 2,92 (1H, h), 3,0-3,2 (2H, m), 3,15-3,3 (2H, m), 3,3-3,45 (2H, m), 3,7-3,9 (2H, m) , 4,57 (1H, h), 6,11 (1H, s), 6,76 (1H, d), 6,79 (1H, d) , 6,99 (1H, dt), 7,42 (1H, dd) , 7,5-7,65 (2H, m)’.

Hmotové spektrum m/z(%): 405 (MH+, 7%), 231 (4%), 147 (5%) , 98 (9%) , 44 (100%) .

6-chlor-3-[1-[(5,6-dímetoxy-índan-2-yl)metyl]piperid-4-ýl']'-lH-indol (meziprodukt 11.1.

Teplota tání 68 - 79°C.

NMR (DMSO-d_Ě): δ 1,68 (2H, dq) , 1,91 (2H, ddd), 2,06 (2H, dt), 2,31 (2H, d), 2,58 (2H, dd) , 2,65-2,77 (2H, m), 2,91 (1H, dd), 3,70 (6H, s), 6,80 (2H, s), 6,96 (1H, dd) , 7,15 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,54 (1H, d), 10,91 (1H, s).

Hmotové spektrum m/z(%): 425 (ΜΗΛ, 7%), 249 (11 %1, 191 (16%), 98 (100%) .

444

Příklad 12

4-metyl“l-indanon-3-karboxylové kyselina (meziprodukt 12a)

Do směsi 500 g o-tolualdehydu, 445 g etyl-kyanoacetátu a 500 ml etanolu se přidá 16 ml piperidinu. Po azeotropické destilaci se přidá 200 ml etanolu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny pod refluxem. Roztok se zchladí na teplotu 40°C, během 20 minut se přidá 225 g kyanidu sodného ve 300 ml vody, směs se 1 hodinu míchá, a pak se nechá 16 hodin při teplotě místnosti. Po pomalém přidání 5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové se voda a etanol odstraňuje destilací dokud teplota nedosáhne teploty 100°C. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá pod refluxem, a pak se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci se krystaly promyjí vodou a rozpustí se ve 3 1 4M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se filtruje a přivede se k pH 1 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Krystaly se oddělí filtrací a suší za vzniku 610 g produktu, který se rozpustí ve 2 1 thionylchloridu. Přidá se 10 ml dimetylformamidu a roztok se 2,5 hodiny zahřívá pod refluxem a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1,2 1 metylenchloridu. Během 1 hodiny se vytvořený roztok přidává při teplotě 0-5°C do zchlazené směsi 600 g chloridu hlinitého ve 4 1 metylenchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místností, a pak se vlije do 5 1 směsi vody a ledu a 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se zpracuje standartním postupem za vzniku 605 g výsledného produktu, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí • to • to to to to • ·· to «· · v to toto • to • · to • « * · to «« • to· • ·« · i metýlenchloridu, eteru a kyseliny octové v poměru 50:50:2 za vzniku 236 g výsledného produktu.

Příklad 13

7-metyl-indan-l-karboxylová kyselina (meziprodukt 13a)

Do roztoku 100 g meziproduktu 12a v trifluoroctové kyselině se přidá 141 g trietylsilanu. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, a pak se odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etylacetátu a extrahuje se ředěným roztokem hydroxidu sodného. Vodný podíl se promyje etylacetátem a okyselí se koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Standartním zpracováním s etylacetátem vznikne 80,4 g surového produktu. Čištěním na silikagelu při eluci směsí etylacetátu, heptanu a kyseliny octové vznikne 76,6 g výsledné sloučeniny.

Příklad 14

3,6,7,8-tetrahydrocyklopent[e]indol-8-karboxylová kyselina (meziprodukt 14a)

Za stálého míchání se do směsi 150 ml koncentrované kyseliny dusičné a 40 ml metýlenchloridu během 20 minut při teplotě -50°C přidá roztok 61,2 g meziproduktu 13a ve 100 ml metýlenchloridu. Po 30 minutách míchání při teplotě -52°C se reakční směs vlije na led a roztok nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se zpracuje standartním to postupem s etylacetátem za vzniku 58,2 g surového » 4 4 * 4 4 4

4 4 · 4 4 4 ·44 * 444 444 produktu, který se čistí na silikagelu při elucí se směsí heptanu a etylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 45,6 g produktu, který obsahuje 32% 5~nitro-sloučeniny společně s dalšími nitrosloučeninami. Produkt s rozpustí ve 200 ml dimetylformamidu a zahřívá se k teplotě 88°C. Přidá se 34,5 g tris(dimetylamino)metanu a teplota se zvýší na 123°C. Reakční směs se 2 hodiny míchá, a pák se zchladí na teplotu 27°C. Během 8 minut se přidá roztok 19 g semíkarbazid-hydrochloridu ve 200 ml vody. Reakční směs se 70 minut míchá při teplotě místnosti. Přidá se 500 ml etanolu a po částech se při teplotě 50°C přidává 30 g práškového železa a 120 ml kyseliny octové. Po 45 minutách zahřívání pod refluxem se směs filtruje a ve vakuu zahustí na objem 500 ml. Po přidání vody se reakční směs zpracuje etylacetátem. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci etylacetátem za vzniku 5,7 g výsledného produktu o teplotě tání 166-7^;;’C.

Příklad 15

8-[4-(6-chlor-lH-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ylkarbonyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopent[e]indol (meziprodukt '15a) - Při teplotě místnosti se 24 hodin míchá směs 1,4 g meziproduktu 14a, 1,6 g 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1-H-indolu, 1,9 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 g 4-dimetylamínopyridinu ve 100 ml tetrahydrofuranu.

Po filtraci se směs odpařuje ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí etylacetátu a heptanu v • 0 0 0 0· • 0

0 ► 0 β • 0 0 · · • 0 · 0 0 00 0 • 0 · 0 · 0 «00 ·0· • · 0 « * ·· «0 00 ·0 poměru 3:2 za vzniku 1,1 g výsledného produktu jako amorfního prášku.

Příklad 16

8-[4-(6-chlor-lH-índol-3-yl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-1-ylmetyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopent[e]indol-oxalát (meziprodukt 16a)

Výsledná sloučenina se připraví za použití 1,05 g meziproduktu 15a podle postupu příkladu 3. Výtěžek 0,59 g. Teplota tání 155-7°C.

^TH	NM	R (DMSO-d	J : δ	2,10-2,40	(m,	2H) ,	2,75-2,95	(m,	3H) ,
2,	95-	3,25	(m,	2H),	3,35-3,65	(m,	3H),	3,85-4,10	(m,	3H),
6,	15	(s,	IH) ,	6,50	(s, IH),	6, 95	(d,	IH), 7,10	(dd,	IH) ,
7,	25	(d,	IH) ,	7,35	(t,. IH),	7,45	(d,	IH), 7,55	(d,	IH) ,
7,	85	(d,	IH) ,	11,15	(s, IH),	11,55 (s	, IH) ·

Hmotové spektrum m/z(%): 402 (MH+,6%), 170 (96%), 156 (100%).

Příklad 17 chlorid 4-nitroíndan-2-karbox'ylové kyseliny ’ (meziprodukt 17a)

K refluxu se 14 hodin zahřívá směs 100 g 3-nitro-o-xylenu, N-bromsukcinimidu a 2 g dibenzoyl-peroxidu. Po filtraci se reakční směs odpařuje ve yakuu za vzniku 202 g oleje, který se Čistí na silikagelu pří.eluci se směsí heptanu a eteru v poměru 10:1 za vzniku sloučeniny bromu, která se • 9 • · • · ·* ·· • · · · · ·· · v·· a v « a a a aa ta ·· rozpustí v 850 ml N-metyl-2-pyrolidonu. Vytvořený roztok se při teplotě 53-60°C rozpustí ve směsi 38 g dietylmalonátu a 105 ml 30% roztoku metanolátu sodného v metanolu v 1 1 N-metyl-2-pyrolidonu. Po 30 minutách míchání při teplotě 60°C se směs zchladí, vlije do studené vody a zpracuje se směsí eteru a etylacetátu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí toluenu a etylacetátu v poměru 6:1. Ve 250 ml etanolu a 50 ml tetrahydrofuranu -se rozpustí 25,1 g produktu. Přidá se roztok 27 g hydroxidu draselného ve 150 ml vody a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu na objem 100 ml a filtruje se přes aktivní uhlí. Filtrát se okyselí přidáním koncentrovaného roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se zpracuje směsí eteru a etylacetátu. Vytvořených 16,46 g zbytku se rozpustí ve 150 ml N~metyl-2-pyrolidonu a roztok se 10 minut zahřívá při teplotě 145°C. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a vlije se do nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se zpracuje se směsí eteru a etylacetátu za vzniku 10,7 g pevné látky. Ve 100 ml metylenchloridu a 1 ml dimetylformamidu se rozpustí 6,0 g podíl tohoto produktu, přidá se 8,4 ml thionylchloridu a roztok se 16 hodin refluxuje. Po odpařování ve vakuu vznikne 8,4 g polokrystalické výsledné sloučeniny.

chlorid 5-nitroindan-2-karboxylové kyseliny (meziprodukt 17b)

Při teplotě 3-13°C se do 300 ml koncentrované kyseliny sírové přidá roztok 18,8 g kyseliny indan-2-karboxylové ve 250 ml eteru. Do této reakční směsi se pří teplote -1°C ♦ Β Β

Β · · • · Β Β Β

Β fl

Β ···

ΒΒ Β přidá 4,4 ml koncentrované kyseliny dusičné a 100 ml kyseliny sírové. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 2-8°C, vlije se na led a vodný podíl se extrahuje eterem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují dosucha ve vakuu. Zbytek se nechá krystalizovat z eteru za vzniku 6,0 g 5-nitroindan-2-karboxylové kyseliny. Ve 100 ml metylenchloridu a 1 ml dimetylformamidu se pevný produkt rozpustí a'přidá se 8,4 ml thionylchloridu. Roztok se 5 hodin vaří pod refluxem a po odpařování ve vakuu vznikne 8,6 g výsledné sloučeniny.

Příklad 18

6-chlór-3-[1-(4~acetylaminoindan-2-yl) metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 18a)

Do roztoku 6,4 g 6-chlor-3-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-1-H-indolu ve 250 ml dimetylformamidu a 14 g trietylaminu se během 25 minut přidá při teplotě 3-5°C roztok 8,4 g meziproduktu 17a v 50 ml dimetylformamidu. Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do vody. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se za vzniku 9,11 g pevné látky, která se uvede do suspenze ve 450 ml 90% roztoku etanolu zahřívaného pod refluxem.· Během 15 minut se po částech přidává 9 g práškového železa a 1,8 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Po 1 hodině zahřívání pod refluxem se směs zahustí ve vakuu, načež se přidá led a • t * Β · Β Β 4 φ 4 · · ·· Β Β Β Β « * * 4 • Β · · φ 4·Β 4 Βφ4 ΒΒ* • ♦ Β Β 4 » φ J φ

- 57 - ............

koncentrovaný hydroxid amonný. Produkt se zpracuje standartním postupem s etylacetátem za vzniku 4,67 g produktu. Tento produkt se zpracuje za použití lithium-aluminium-hydrídu postupem popsaným v příkladě 11 za vzniku 3,2 g pevné látky. V 50 ml tetrahydrofuranu a 3,5 ml trietylamínu se rozpustí 2 g podíl této látky.

Vytvořený roztok se zchladí v lázní ledu a přidá se při teplotě 1-4°C roztok 0,43 g acetylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po zahřátí na teplotu místnosti se směs filtruje a odpařuje ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí etylacetátu, etanolu a trietylaminu v poměru 100:4:4 za vzniku 1,51 g- produktu, ze kterého se výsledná sloučenina nechá krystalizovat z 2-propanolu jako oxalátová sůl. Vznikne 1,29 g výsledné sloučeniny. Teplota tání 143-4°C.

²Η NMR (DMSO-d₆): δ 2,0 (s, 3H) , 2,55-3,00 (m, 5H) ,

3,00-3,15 (m, 4H), 3,25 (široké s, 2H) , 3,70 (s, 2H), 6,15 (s, IH), 7,0 (d, IH), 7,05-7,15 (m, 2H) , 7,35 (d, IH) ,

7.45 (d, IH), 7,55 (d, IH), 7,85 (d, IH), 9,40 (s, IH),

11.45 (s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 420 (MH+,11%), 217 (87%), 174 (100%) .

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

6-chlor-3-[1-(4-acetylaminoindan-2-yl) metylpiperidin-4-yl]-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 18b)

Výsledná sloučenina se připraví z 6-chlor-3- (pipejridin- 58 ··· · to · to to to · • to to toto to to · · a toto a ⁴ · * toto· · ···'· ··· ··· · ·· · · « « ₄

-4-yl)-ΙΗ-indolu a meziproduktu 17a.

Teplota tání 153-5°C.

^ςΗ NMR (DMSO-d₆) : δ 1,80-2,10 (m, 7H) , 2,55-3,15 (m, 10H) , 3,40 (široké d, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H}, 7,10 (t, ÍH) , 7,20 (d, ÍH), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,60 (d, ÍH), 9,35 (s, ÍH), 11,05 (s, ÍH).

Hmotové spektrum m/z(%): 422 (MH+, 100%), 249 (2%), 98 (16%).

Odpovídající w-(6-acetylamino-l-indanyl)-alkanové kyseliny se přemění na odpovídající chloridy kyselin podle postupupopsaného v příkladě 17. Podle postupu příkladu 18 se zpracováním s 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)IH-indolem získají následující sloučeniny:

6-chlor-3-[1-[2-(6-acetylaminoindan-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 18c) Teplota tání 153-155°C.

^JH NMR (DMSO-d₆)	): δ	1,	60-1,90	(2H, m) ,	2,00 (3H,	s) ,
2,10-2,35 (2H,	m) ,	2,	65-2,90	(4H, m) ,	3,05-3,30	(3H, m) ,
3,30-3,50 (2H,	m) ,	3,	90 (2H,	bs), 6,10 (ÍH, s),	7,05-7,15
(2H, m), 7,25	(2H,	d)	, 7,45 (	ÍH, s),	7,60 (2H,	m), 7,85
(ÍH, d), 9,90	(ÍH,	bs	) 11,50	(-1H, bs	) . -

Hmotové spektrum m/z(%): 434 (MH+, 3%), 188 (100%), 231 (14%), 174 (12%).

6-chlor-3-(1-[3-(6-acetylaminoindan-l-yl)propan]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 18d) • · · . · • 9 ·.·· « • V · · ♦ · · ·«· · » » · · · * * • * « • · · •·· ·*·

Teplota tání 110-115°C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,35-1,50 (1H, m) ,. 1,60-1,70 (1H, m) , 1,80 (3H, bs), 2,00 (3H, s), 2,20-2,39 (1H, m), 2,65-2,90 (4H, m), 3, 05-3,20 (3H, m) , 3,90 (2H, bs), 3,80 (2H, bs), 6,10 (1H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,25 (2H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,80 (1H, d), 9,80 (1H, bs), 11,50 (1H, bs) .

Hmotové spektrum m/z(%): 448 (MH+, 5%), 245 (100%), 214 (35%), 246 (16%),

6-chlor-3-[1-[4-(β-acetylaminoindan-l-yl)butan]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 18e) Teplota tání 125-128°C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,25-1,50 (3H, m) , 1,50-1, 90 (4H, m) , 2,00 (3H, s), 2,10-2,30 (1H, m), 2,60-2,90 (4H, m) , 2,90-3,15 (3H, m) , 3,40 (2H, bs) , 3,80 (2H, bs), 6,10 (1H, s), 7,00-7,10 (2H, m) , 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,80 (1H, d), 9,85 (1H, bs), 11,50 (1H, bs) . Hmotové spektrum m/z(%): 462 (MH+, 4%), 259 (100%), 186 (43%), 228 (17%).

Kyselina 2-(6-acetylaminoindan)-1—yl)octová, kyselina

3- (6-acetylaminoi-ndan-l-yl)propanová a kyselina . ./

4- (6-acetylaminoindan-l-yl)butanová se připraví prodloužením řetězce z 6-nitro-4-inda'nkarboxylové kyseliny standartním postupem za použití kyanovodíku nebo dietyl-malonátu. Metodika je uvedena R.Gruberem a spol. v Tetrahedron 1974, 30, 3605-10. K redukci meziproduktů karboxylových kyseliny se použije alan.

Φ · φ φ · ·* · • · ♦ φ φ φ · · φ · ♦ « • φ · · » · · φ φφφφ φ·« ···

3-[1-(5-acetylaminoindan-2-yl)metyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol-oxalát (meziprodukt 18f)

Sloučenina se připraví z meziprouduktu 17b.

Teplota tání 201-203°C.

²H NMR (DMSO-dJ: δ 2,00 (3H, s), 2,55-3,20 (11H, m) , 3,55 (2H, bs), 6,15 (1H, bs), 7,00-7,15 (2H, m), 7,25 (1H, d),

7,45 (1H, d), 7,50 (2H, bs), 7,85 (1H, d) , 9,80 (1H, s), 11,40 (1H, bs).

Hmotové spektrum m/z(%): 420 (MH+, 5%), 217 (12%), 174 (100%) .

3-[1-(5-acetylaminoindan-2-yl)metylpiperidin-4-yl]-6-chlor-lH-indol-hemifumarát (meziprodukt 18g)

Sloučenina se připraví z meziprouduktu 17b.

' Teplota táni 151-152°C.

^LH NMR (DMSO-d_Ě) : δ 1,65-2,05	(7H,	m) , 2,30	(2H, t),
2,45-2,90 (m, 6H), 2,90-3,20	(m,	4H), 6,55	(1H, s) , 6, 95
(dd, 1H), 7,10 (1H, d), 7,15	(d,	1H), 7,25	(1H, dd), 7,40
(1H, d), 7,50 (1H, s), 7,60 i	(1H,	d) , 9,80	(1H, s), 10,95

(1H, bs) . Hmotové spektrum m/z(%): 424, 422 (MH+, 19%, 54%), 249 (13%), 98 (100%).

Příklad 19 l-acetyl-2,3-dihydro-3-[2-(metansulfonyl)etyl]-lH-indol (meziprodukt 19a)

Do roztoku 100 g indol-3-octové kyseliny vil metanolu se přidá 200 ml eteru nasyceného kyselinou chlorovodíkovou a vytvořený reakční roztok se nechá 3 hodiny při teplotě

4 4 4 4 4 4 4 • · »44 4 * 4 4 4 * · 4 4 4 * 44« 4

4 4 4 4 4 φ ·· ·· 4« 44 44 44 • 4 · • 4 · • *· 4 4 4 místnosti. Roztok se odpařuje ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1,2 1 tetrahydrofuranu. Reakční roztok se za stálého míchání a chlazení pomalu přidá do suspenze 28,6 g lithium-aluminium-hydridu vliv tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání pří teplotě místnosti se směs zchladí v ledové lázni a postupně se přidá 57 ml vody, .29 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 143 ml vody. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. V 1,5 1 dioxanu se rozpustí 84,9 g zbytku, přidá se 200 g komplexu trimetylamin-boranu a během 1 hodiny se do míchané směsi přidává 150 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se následně 30 minut zahřívá na teplotu 40°C, a pak se 2,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Po přidání 460 ml 6M roztoku chlorovodíkové kyseliny se v zahřívání pod refluxem pokračuje dalších 30 minut. Roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se vlije na led. Roztok se promyje eterem, přivede se na bazické pH přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného, a pak se extrahuje eterem. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 680 ml metylenchloridu a 68 ml trietylaminu. Během 1 hodiny se při teplotě 5°C přidá 36 ml acetylchloridu. Po další hodině míchání při teplotě místnosti se směs promyje ředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování ve vakuu se zbytek se rozpustí v 500 ml metanolu a přidá se 10 ml 30% roztoku metanolátu sodného. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, a pak se odpařuje ve vakuu, rozpustí se v metylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se ve vakuu. V 1 ml metylenchloridu · · · · · »

- 62 - ........

a 100 ml trietylaminu se rozpustí 75,4 g zbytku. Během chlazení se při teplotě 10°C přidá roztok 27 ml chloridu metansulfonové kyseliny ve 175 ml metylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se odpařuje ve vakuu a čistí na koloně silikagelu při eluci etylacetátem za vzniku 74 g výsledné sloučeniny jako oleje.

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

l-formyl-2,3-dihydro-3-[2-(metansulfonyl)etyl]-IH-indol (meziprodukt 19b)

Formylace se' provede za použití směsi kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.

l-acetyl-5-brom-2,3-dihydro-3-[2-(metansulfonyl)etyl)-IH-indol (meziprodukt 19c)

Výsledná sloučenina vznikne bromací meziproduktu 19a a za použití bromu ve směsi kyseliny octové a dichlormetanu. Vznikne výsledná··sloučenina jako olej.

1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[2-(metansulfonyl)-etyl]-IH-indol (meziprodukt 19d)

Zavedení terč.butoxykarbonylové skupiny do sloučeniny se provede použitím di-terc.butyldikarbonátu. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.

4 ·

4·«4

4 4

4 «

444 4 > 4

4» » l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[4-(metansulfonyl)butan-l-yl]-lH-indol (meziprodukt 19e) vznikne za použití 4-(lH-indol-3-yl)máselné kyseliny.

l-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-3-(2-brometyl)-lH-indol (meziprodukt 19f)

Ve 450 ml bezvodého dietyleteru se rozpustí 15,0 g (135,2 mmol) 5-fluor-indolu a reakční směs se zchladí na teplotu 0°C. Do zchlazené směsi se během 15 minut přidá roztok 50 ml oxalylchloridu v 50 ml bezvodého dietyleteru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0°C, a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí se dietyleterem za vzniku 19,5 g pevné.látky, která se rozpustí ve 140 ml etanolu. Po zchlazení na teplotu 0°C se po kapkách přidá 9,6 g trietylaminu. Reakční směs se 3 hodiny refluxuje, a pak se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí se vodou a dietyleterem za vzniku 18,0 g pevné látky. Po sušeni ve vakuové peci se zbytek se rozpustí ve 150 ml bezvodého’ tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá do chlazené suspenze o teplotě 5-15°C 16,1 g lithium-aluminium-hydridu ve' 35Ό ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 4 hodiny zahřívá pod refluxem, a pak se zchladí na teplotu 10°C.

Po kapkách se přidá 16 ml vody, 16 ml 15% roztoku hydroxidu sočného a 80 ml vody, roztok se filtruje a odpařuje téměř dosucha. Remanence se rozpustí v etylacetátu a suší se nad síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla vznikne 15,2 g 2-(5-fluorindol-3-yl)etanolu jako pleje, který se zpracuje postupem popsaným v příkladě 19 64 ··· ’*·ί · τ · » • » Μ» · 4 4 I · 6 · J * * · 4 4 4 * *44 4 4 + 4 44* ···♦·« * « · redukcí trimetylaminboranem s následnou acylací za vzniku mesylátu výsledné sloučeniny, který se 21 hodinu refluxuje ve 200 ml acetonu obsahujícího 8,0 g bromidu líthného.

Směs se chladí, filtruje, odpařuje a čistí chromatografíí na koloně při elucí směsí etylacetátu a heptanu v poměru 1:2 za poskytnutí 9,0 g v názvu uvedené sloučeniny.

l-acetyl-5-metyl-2,3-dihydro-3-(2-brometyl)-1H -indol (meziprodukt 19g)

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy meziproduktu 19f.

Příklad 20

3-[1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 20a)

Směs 1,6 g 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)lH-indolu, 2,0 g meziproduktu 19a, 4,0 g uhličitanu draselného a 20 ml metylisobutylketonu se 16 hodin refluxúje.' Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu pří elucí směsí etylacetátu, metanolu a trietylaminu v poměru 90:5:5. Krystalizaci z etanolu vznikne 0,3 g výsledného produktu o teplotě tání 172-4°C. ^ΧΗ NMR '(DMSO-d₆) : δ 1, 75-1, 95 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,50-2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,25 (široké s, 2H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,80 (dd,_lH),

4,20 (t, 1H), 6,15 (široké s, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H>, 7,25

9 9 ·

9999 9

9 9 9 9 9

9 9 9 99

V · *

9 9

999 9

9 ·

9 9

999 999

9 (d, 1H), 7,45 (d, 2H) , 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) . Hmotové spektrum m/z(%): 420. (MH+, 7%), 174 (100%), 144 (55%).

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

3-[1-[2-{l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]piperidin-4-yl)-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 20b)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 6-chlor-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu (EP 465398—Al). Teplota tání 188-90°C.

NMR (DMSO-d₆) : δ 1,70-1,90 (m, 3H), 1,95-2,20 (m, 5H) ,

2,25 (s, 3H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,80. (tt, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H),

6,95 (d, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

Hmotové spektrum m/z{%): 422 (MH+, 100%), 249 (15%), 146 (19%).

6-chlor-3-[1-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)éťyl]'-l, 2,3', 6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol, (meziprodukt 20c)

Výsledná sloučenina še připraví z meziproduktu 19b a 6-chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu. Teplota tání 183-5°C (z acetonu).

³H NMR (DMSO-d₅, spektrum jeví bráněné rotace, které se odstraní zahříváním nad 100°C) : δ 1,60-1, 80 (m, Iři) , 1,95-2,10 (m, 1H) , .2,35-2,55 (m, 4H) , 2,70 {-t, 2H) , 3,15 «

- 66 • ·

9 9» v · · « » · ·· 9· ·· (s, 2H), 3,35-3,55 (m, 1H), 3,65 (dd, 0,76H), 3,90 (dd, 0,24H), 4,10 (t, 0,76H), 4,30 (t, 0,24H), 6,15 (s, 1H) , 6,95-7,15 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,40-7,50 (m, 3H), 7,80 (d, 0,76H), 7,90 (d, 0,24H), 8,50 (s, 0,24H), 9,05 (s, .0,76H) , 11,20 (s, 1-H) .

Hmotové spektrum m/z(%): 406 (MH+, 100%), 377 (5%), 244 (15%).

6-chlor-3-[1-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl) etyl)piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 20d) Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19b a 6-chior-3-(piperidin-4-yl)-lH-indolu.

Teplota tání 143-145°C.

²H NMR (DMSO-d_Ě spéktrum se jeví jako bráněné): S 1,75-2,30 (m, 6H) , 2,65-3,10 (m, 5H) , 0,8H),'3,90 (dd, 0,2H), 4,10 6,95 (dd, 1H), 7,00-7,40 (m, 1H), 7,95 (d, 02H), 8,50 (s, (s, 1H) .

Hmotové spektrum m/z(%): 410 (11%), 98 (100%).

,30-3,55 (m, 3H), 3,65 (dd, (t, 0,8H), 4,25 (t, 0,2H), 5H), 7,45 (d, 0,8H), 7,6Ó (d, 0,2H), 9,05 (s, 0,8H), 11,10

408 (MH+, 9%, 25%)., 146 '

3-[1-[2-(l-acetyl-5-brom-2,3-díhydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol-oxalát (meziprodukt 20e)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19c a 6-chlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4~yl)-lH-índolu.

9 999 9 9 9 * • · · · · * 9 999

9 9 9 9 9 9

99 99 99

9 9 9

999 999 ·

·· 9 9

Teplota tání 157-159°C.

³Η NMR (DMSO-d_É): δ 1,80-2,00 (m, ÍH), 2,10-2,40 (m, ÍH) ,

2,20 (s, 3H), 2,70 (široké s, 2H) , 2,90-3,15 (m, 2H), 3,20 (široké s, 2H), 3,45-3,60 (m, ÍH), 3,65 (široké s, 2H), 3,85 (dd, ÍH), 4,25 (t, lH), 6,15 (široké s, ÍH), 7,10 (dd, 1H>, 7,35 (dd, ÍH), 7,45 (d, ÍH) , 7,55 (s, 2H), 7,85 (d, ÍH), 8,00 (d, ÍH), 11,45 (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 502, 500, 498 (MH+, 8%, 27%,

22%), 297 (95%), 295 (100%).

+

3-[1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7-chlor-lH-indol-oxalát (meziprodukt 20f)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 7-chlor- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu.

Teplota tání 171-173°C.

NMR (DMSO-d₆) : δ 1, 90-2,00 (m, ÍH), 2,20 (s, 3H) ,

2,20-2,30 (m, ÍH), 2,80 (široké s, 2H), 3,10-3,30 (m, 2H),

3,40 (široké s, 2H), 3,50 (t, ÍH), 3,80-3,95 (m, 3H), 4,25 (t, ÍH), 6,15 (široké s, 1H), 6,95-7,15 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,35 (d, ÍH), 7,60 (s, ÍH), 7,80 (d, ÍH), 8,05 (d, ÍH), 11,65 (široké s, ÍH).

Hmotové spektrum m/z(%): 422, 420 (MH+, 3%, 7%), 174 (100%), 144 (43%).

3-[1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7-dichlor-lH-indol-oxalát • Β Β ·♦ • Β β Β

Β Β Β Β • Β ΒΒ • ν

Β »

Β » • Β

ΒΒ ·

Β

ΒΒ * ν ν • · Β ΒΒΒ

Β Β

ΒΒ ΒΒ

ΒΒΒ (meziprodukt-20g)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 6,7-dichlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu. Teplota tání 115-117°C.

^XH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,90-2,05 (m, IH), 2,20 (s, 3H) ,

2,20-2,35 (m, IH), 2,80 (široké s, 2H) , 3,10-3,30 (m, 2H),

3,40 (široké s, 2H), 3,50 (široké s, IH), 3,80-3,95 (m, 3H), 4,25 (t, IH) , 6,15 (široké s, IH) , 7,05 (t, IH) , 7,20 (t, IH), 7,25 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,80 (d, IH), 8,05 (d, IH), 11,90 (Široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 456, 454 (MH+, 4%, 6%), 217 (36%), 174 (100%), 144 (36%).

3-[1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-metylendioxy-lH-indol-oxalát (meziprodukt 20h)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 5,6-metylenedioxy-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indoiu.

Teplota tání 182-183°C.

*H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,90-2,00 (m, IH) , 2,20 (s, 3H) ,

2,20-2,30 (m, IH), 2,75 (široké s, 2H) , 3,10-3,30 (m, 2H),

3,40 (široké s, 2H), 3,50 (široké s, IH), 3,80-3,90 (m,

3H), 4,20 (t,	IH)	, 5,95 (s,	2H) ,	, 6,05	(široké s, IH) , 6,95
(s, IH) , 7,05	(t.	IH), 7,20	(t,	ih), ;	?, 25-7,40 (m, 3H),
8,05 (d, IH),	11,	15 (široké	s,	IH) .

Hmotové spektrum m/z(%): 430 (MH+, 6%), 217 (26%), 174 (100%), 144 (62%).

* · ·♦· ··· ··*· • * · · .* * · ··« « *»· ·*· ······ · · «

3-[1-[2-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 20i)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19d a 6-chlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indolu.

Teplota tání 132-135°C.

'H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,55 (s, 9H) , 1, 90-2,00 (m, IH) ,

2,20-2,30 (m, IH), 2,80 (široké s, 2H) , 3,10-3,25 (m, 2H),

3,40 (široké s, 3H), 3,65 (dd, IH), 3,85 (široké s, 2H), 4,10 (t, IH), 6,15 (široké s, IH), 6,95 (t, IH), 7,10 (d, IH), 7,20 (t, IH), 7,30 (d, IH), 7,50 (s, IH) , 7,55 (s,

IH) , 7,60-7,80 (široké s, IH), 7,85 (d, IH), 11,60 (široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 478 (MH+, 10%), 219 (100%), 144 (27%).

5-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-índol-3-yl)etyl]piperazi'n-1-yl]-lH-indol-hyčrochlorid (meziprodukt 20j) Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 5-piperazinyl-lH-indolu.

Teplota tání 241-243°C.

~H NMR (DMSO-d₆) : δ	1,95-2,15	(m, IH),	2,20	(s, 3H),
2,25-2,35 (m, IH),	3,15-3,50	(m, 6H),	3,55	(široké	s, IH),
3,70 (d, 4H), 3,90	(dd, IH),	4,25 (t,	IH) ,	6,40 (s,	IH),
6,95-7,10 (m, 2H),	7,20 (t,	IH), 7,25	-7,45	(m, 4H},	8,05
(d, IH), 11,10 (s,	IH) .
Hmotové spektrum m/z(%): 389	(MH+, 71	%), 159 (71%),	118

(100%) .

» · >.» - W W - - V V * • * 4 4 · .· 44 4 4 44 *

4 4 · -i* · 4 >44 4 -4 Κ» *4 4

444444 4 4 4

3-[1-[3-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)propyl] -1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol-oxalát (meziprodukt 20k)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 22a. Teplota tání 112-115°C.

¹H NMR (DMSO-d₆) : δ 1,45-1, 60 (m, 1H) , 1,70-1, 90 (m, 3H) ,

2,20 (s, 3H), 2,80 (široké s, 2H), 3,15 (široké s, 2H) , 3,30-3, 50 (m, 3H) , 3,70-3, 90 (m, 3H), 4,25 (t, 1H) , 6,15 (Široké S,1H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,60 (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z{%): 436, 434 (MH+, 2%, 5%), 231 (100%), 189 (36%), 158 (70%).

3-[1-[2-(l-acetyl-5-fluoro-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 201)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19f a 6-chlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu.

Teplota tání 183-185°C.

NMR (DMSO-d₅): 8 1,65-1,75 (m, 1H) , 2,00-2,10 (m, 1H) , 2,15 (s, 3H), 2,40-2,55 (m, 4H) , 2,60-2,75 (m, 2H), 3,05-3,25 (dd, 2H), 3,45 (bs,' 1H) , 3, 8Ó-3, 90 (m, 1H) , 4,25 (t, 1H), 6,10 (bs, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,40 (s,. 2H), 7,80 (d, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 11,20 (bs, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 438 (MH+, 7%), 162 (100%), 192 (63%), 235 (58%).

» T w - » Φ w v v

4 444 * « · 4

4 · » ·,· 4 « ·«· ι· 4+4

4 4 4 4 4 · · · ·· ·4 4» fl« «· «4

3-[1-[2-(l-acetyl-5-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl] -1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol(meziprodukt 20m)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19g a 6-chlor-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

Teplota tání 179-Í81°C.

NMR (DMS0-d₆) : 8 1,60-1,70 (m, 1H) , 1, 95-2,05 (m, 1H) , 2,15 (s, 3H) , 2.,25 (s, 3H) , 2,40-2,60 (m, 4H) , 2,65 (bs, 2H) , 3,05-3,20 (dd, 2H) , 3,40 (bs, 1H) , 3,75-3,85 (m,. 1H) ,

4,20 (t, 1H), 6,10 (bs, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) , 11,25 (bs, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%):434 (MH+,-3%), 188 (100%), 158 (31%), 231 (21%) .

Příklad 21

6-chlor-3-[1-(indan-2-ylmetyl)píperidin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 21a)

Do roztoku 0,51 g meziproduktu 11a ve 40 ml etanolu a 10 ml kyseliny octové se přidá 0,12 g oxidu platiny. Reakční směs se 4,5 hodiny protřepává při tlaku 0,3MPa vodíku. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v metylenchloridu a organický podíl se protřepává ředěným hydroxidem amonným. Po zpracování standartním postupem vznikne 0,46 g surového produktu. Výsledná sloučenina vznikne krystalizací z acetonu jako 0,36 g' oxalátové soli o teplotě tání 229-230°C.

^TH NMR (DMSO-d₆) : δ 1,85-2,10 (m, 4H) , 2, 65-3,15 ' (m, 1ΌΗ) ,

4 444 4 4 4 * * ·* · • 4 4 · · · 4 4·* Λ 4«· 44« > 4 4 · · 4 4 · 4 * 4* »4 44 *4 14

3,50 (d, 2Η), 7,00 (dd, 1Η), 7,10-7,20 (m, 2Η), 7,20-7,30 (m, 3Η), 7,40 (d, IH), 7,65 (d, IHj, 11,05 (s, IH). Hmotové spektrum m/z(%): 365 (MH+, 100%), 249 (17%), 131 (20%) .

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

3-[1-(indan-2-ylmetyl)piperičin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 21b)

Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 11b.

Teplota tání 146-147°C.

’H NMR (CDC1₃) : δ 1,85 (q, 2H) , 2,05 {d, 2H) , 2,20 (t, 2H) , 2,45 (d, 2H), 2,65-2,90 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 4H),·6,95 (s, IH), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,35 (d, IH), 7,65 (d, IH),

7,95 (široké s,IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 331(MH+,11%), 131(11%), 98(100%).

7-chlor-3-[1-(indan-2-ylmetyl)píperidin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 21c)

Výsledná sloučenina se připraví za použití 11c.

.Teplota tání 2.18-219°C. .....

^λΗ NMR (DMSO-d₆} : δ 2,00-2,25 (m, 4H) , 2,70-2,85 (m, 2H) , 2,85-3, 35 (m, 8H), 3,55 (d, 2H), 7,00 (t, IH) , 7,10-7,30 (m, 6H), 7,65 (d, IH), 11,30 (široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 367, 365 (MH+, 9%, 25%), 131 (14%), 98 (100%).

• 4 444 · 4 * * 44«« » 4 4 4 4 t « ·*· · »«4

444444 4 4 4 • 4 44 4* 44 44 4·

6, 7-dichlor-3-[1-(indan-2-ylmetyl)piperidin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 21d)

Výsledná sloučenina se připraví za použití lid.

Teplota tání 141-142°C.

^ΤΗ NMR (CDC1₃) : δ 1,75-1,90 (m, 2H) , 2,00 (d, 2H) , 2,15 (t, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 4H) , 7,00 (s, IH), 7,10-7,25 (m, 5H), 7,45 (d, IH) , 8,20 (široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 401, 399 (MH+, 17%,' 26%), 131 (19%), 98 (100%) ,

3-[1-(indan-2-ylmetyl)piperídin-4-yl]-5,6-metylendioxy-lH-indol (meziprodukt 21e)

Výsledná sloučenina se připraví za použití lle.

Teplota tání 187-188°C.

ÍH NMR (DMSO-dJ: δ 1,55-1,70 (m, 2H), 1,90 (d, 2H) , 2,05 (t, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,60-2,75 (m, 4H), 2,85-3,05 (m,

4H) , 5,90 (s, 2H), 6,85 (s, IH) , 6,90 (s, IH) , 7,00 (s,

IH), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 10,55 (široké s, IH) .

Hmotové spektrum m/z(%): 375 (MH+, 10%), 131 (9%), 98 (100%) .

6-chlor-3- [1- [2- (indan-2-yl) etyl].piperidin-4-yl] -lH-indol (meziprodukt 21f) .

Výsledná sloučenina se připraví za použití lig.

Teplota tání 155-156°C.

^XH NMR (DMSO-d₆): δ 1, 60-1,75 (m, 4H) , 1,90 (d, 2H) , 2,05 • * «·« • ta · « • · · · · ♦ · 4 « 4 444 * 4·» ««4 *··*·· « * · A ·· «4 44 44 44

(t, 2H), 2,35-2,45	(m,	3H), 2,45-2,60 (m, 2H)	, 2,70	(t,
1H), 2,90-3,05 (m,	4H) ,	6,95 (d, 1H), 7,05-7,	20 (m,	5H),
7,35 (s, 1H), 7,55	(d,	1H), 10,90 (široké s,	1H) .
Hmotové spektrum m/z(%)	: 381, 379 (MH+, 33%,	89%) ,	228

(45%), 145 (44%), 98 (100%).

6-chlor-3-[1-[3-(indan-2-yl)propan-1-y1]piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 21g)

Výsledná sloučenina se připraví za použití llh.

Teplota tání 134-135°C.

⁷H NMR (CDC1₃) : 5 1,45-1,60 (m, 2H) , 1,60-1,75 (m, 2H) ,

1,75-1,90 (m, 2H) , 2,05*(d, 2H), 2,10 (t, 2H) , 2,35-2,55 (m, 3H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,80 (t, 1H), 2,95-3,15 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,00-7,25 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 395, 393 (MH+,8%,21%), 242 (53%), 117(52%), 98(100%).

6-chlor-3-[1-[4-(indan-2-yl)butan-1-yl]piperidin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 21h)

Výsledná sloučenina se připraví za použití lli.

Teplota tání 139-140^DC, .

^LH NMR (CDC1₃) : δ 1, 30-1,70 (m, 6H) , 1,70-1,95 (m, 2H) ,

1,95-2,20	(m,	4H), 2,35-2,65	(m,	5H), 2,70-2,90 (m, 1H) ,
2,95-3,15	(m,	4H), 6,95 (d,	1H),	7,00-7,25 (m, 5H-), 7,35
(d, 1H),	7,55	(d, 1H), 8,05	(široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 409, 407 (MH+, 32%, 90%), .256 (96%), 98 (100%).

» » » » « W • I 4*4 4 · · 4 • 4 4 · · · 4 «44 • 4 4 Φ · 4 4

94 44 44 • * 4 * •44 44* * 4

44

Příklad 22 l-acetyl-3-(3-brompropan-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol (meziprodukt 22a)

Pří teplotě místnosti se 4 dny míchá směs 10 g

3-(lH-indol-3-yl)propionové kyseliny, 200 ml metanolu a 75 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v eteru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje standartním způsobem za použití ředěného roztoku hydroxidu amonného a etylacetátu za vzniku 10,6 g oleje.

Olej se rozpustí ve 200 ml kyseliny octové a po 1 g částech se přidá 12 g kyanohydroborátu sodného (NaCNBHJ . Reakční směs se 48 hodin míchá při-teplotě místnosti, a pak se vlije do ledem chlazené vody. Přidáním 25% roztoku hydroxidu amonného se pH přivede na pH8. Vodný podíl se extrahuje eterem. Sloučené organické podíly se extrahují 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH vodného podílu se přidáním hydroxidu amonného na pH- 8 a extrahuje se etylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při elucí směsí etylacetátu a heptanu v poměru 1:1 za vzniku 6,1 g oleje.

Zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu á přidá 'se při teplotě přibližně 30°C suspenze 2,0 g lithium-aluminium-hydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Rea.kční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se zchladí na teplotu 5°C. Po kapkách se přidá 4,0 ml _zvody, 2,0 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 10 ml -vody.

Reakční směs se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se· * v • · ··· • · · · • · · · ·· ·# • · · • · ·· «

··· · ·« * · · · ··· Ht • · *· ·· ve vakuu.

Zbytek jako olej se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, přidá se 11 ml trietylaminu a reakční směs se zchladí na teplotu -20°C, Do .reakční směsi se přidá roztok 2,1 ml acetylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřeje k teplotě 5°C. Do směsi se přidá roztok 2,1 ml metansuifonylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 200 ml eteru a reakční směs se filtruje. Matečná kapalina se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 4:1 za vzniku 7,3 g krystalické pevné látky. Sloučenina se rozpustí v 500 ml acetonu, přidá se 10,3 g bromidu lithného a směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí, filtruje se a odpařuje se ve vakuu dosucha za vzniku výsledné sloučeniny.

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

1- acetyl-2,3-díhydro-3-(2-jodetyl)-ΙΗ-indol (meziprodukt 22b)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 19a a lithium-jodidu.

2- jodmetyl-indan (meziprodukt 22c)

Výsledná sloučenina se připraví za použití 2-indanmetanol-metansulfonátu,' který se připraví za použití meziproduktu 9a podle postupu příkladu a 3.

Příklad 23

7-metoxy-l-indankarboxylová kyselina (meziprodukt 23a}

Reakční směs 25 g 7-metoxy-l-indanonu (podle J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1386), a 0,5 g jodidu zinečnatého v 300 ml toluenu se přidá 25 ml trimetylsilylkyanidu, a za další 3 hodiny se následně 15 ml trimetylsilyl-kyanidu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 60°C. Přidá se voda a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Podíly se oddělí, organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se dosucha ve vakuu. Zbytek.se čistí na silikagelu při eluci 25 g dichlormetanu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml octové kyseliny a 100 ml 6 M roztoku kyseliny · chlorovodíkové a reakční směs se 7 hodin zahřívá při teplotě 100°C. Kyselina octová se odstraní ve vakuu a vodný podíl se extrahuje eterem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, odpařují se dosucha ve vakuu a čistí se na -silikagelu pří eluci 5 g dichlormetanu.

Zbytek se rozpustí ve 200 ml etanolu, přidají se 2 g 5% roztok paladia na aktivním uhlí a reakční směs se 3 hodiny protřepává při tlaku 0,3MPa vodíku. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu za vzniku 5 g zbytku, který se rozpustí v 10 ml kyseliny octové, '5 ml koncentrované ’ kyseliny .sírové a 5 ml vody a reakční směs se 3 hodiny zahřívá k teplotě 110°C. Reakční směs se zchladí a extrahuje etylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, přidá se eterem a extrahuje se 2M .roztokem hydroxidu sodného. Přidáním kyseliny chlorovodíkové do vodného podílu se přivede pH .na hodnotu pH 1 a extrahuje se • · ·· • « eterem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a odpařují se dosucha ve vakuu za poskytnutí 2 g v názvu uvedené sloučeniny.

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

6-metoxy-l-indankarboxylová kyselina (meziprodukt 23b) Výsledná sloučenina se připraví za použití 6-metoxy-l-indanonu.

Příklad 24

2-(2-jodetyl)indan (meziprodukt 24a)

Reakční směs 19,3 g 2-(indan-2-yl)etanolu, 12,1 g imidazolu, 34,3 g trifenylfosfinu a 250 ml toluenu se zahřeje na teplotu 90°C. Do reakční směsi se přidá 33,2 g jodidu a vytvořená směs se 20 minut zahřívá k teplotě 90°C. Po zchlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs filtruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí etylacetátu a heptanu v poměru·· 1:4 za vzniku 28,4 g oleje, s výtěžkem 87%..

Příklad 25

4-[4-[2-(indan-2-yl)etyl]piperazin-l-yl]-ÍH-indol· (meziprodukt 25a)

- > · * ·

3¹ 7 O a ‘Λ i > rf -j

5· ?· > 3

3

0 ·

i) 7 # · 3 □

.3 ·

Ií o

i) ’j

O · # Λ · ·

-í

3· 3 ·

Pod refluxem.se 3 hodiny zahřívá .-směs 1,5 g 4 - (piperazin-1-yl)-lH-indolu, 2,0 g 2-(2-jodetyl)indanu, uhličitanu draselného, 150 ml metyl-ísobutyl-ketonu a 10 ml N-metylpyrolidonu. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, filtruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čisti na silikagelu při eluci se směsí etyiacetátu a heptanu v poměru 1:2 za vzniku krystalické sloučeniny, která se nechá krystalizovat, z_tetyiacetátu za vzniku .1,2 g, v názvu uvedené sloučeniny^ s, výtěžkem. 47% .

Teplota tání 146-147°C. · .

'H-NMR . (CDClj) : δ 1, 70-1, 85 .(m, 2H) , 2,40-2,70 (m, 5H)/2,75 . (šir.oké s, 4H) , 3,00-3,15 (m, 2H) , 3,30·· (-široké s, 4H) ,

----------6/5-5-(-sy 1-Hj·', 6,60 ýd, IH·)··, - 7-,-00-7, 30 (m-, -7H) , 8.,.2.0....... ..

(široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 346 (MH+, 34%), 159 (88%), 145 (100%).

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

5-[4-[2-(indan-2-yl)etyl]piperazin-1-yl]-lH-indol-hydrochlorid (meziprodukt 25b)

Výsledná sloučenina se.. př/praví z meziproduktu 24a a (m, 2H), 2,40- 2,55 (m, IH), (m, 2H), 3,25 (široké s, 2H), rolcé' s, 6H), 6,45 (s, IH) ,

7,05-7,30 (m, ,.5H),,3,40.. (s, IH) , 7 ,J5 ýd,. IH}·, 7,55. .... , (Široké, s, IH), 11.,-30. (široké s,.,. 1H)₍,. ..,.- _;

5-(piperazin-l-yl)-lH-indolu. Teplota tání 251-253°C.

^XH NMR (DMSO-d/: δ 1,90-2,.05 2,55-2,70 (m, 2H), 3,00-3,15 3,50 (široké s,’^ř2H)', 3,75 (ší ··· ·

Hmotové spektrum m/z(%): 346 (MH+, 44%), 159 (87%), 145 (100%) .

Příklad 26

5-chlor-l-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-indol (meziprodukt 26a)

Směs 20 g 5-chlor-lH-indolu, 4-brompyridinu, 45 g kyseliny ►

chlorovodíkové, 55 g uhličitanu draselného, 5 g bromidu měďného a 2 g mědi se 24 hodin zahřívá k teplotě 150°C. Reakční směs se zchladí, vlije se do 700 ml vody a surový produkt se oddělí filtrací. Surový produkt se rozpustí v 1000 ml etylacetátu a organický podíl se promyje ředěným roztokem hydroxidu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na objem 150 ml. Krystalickým produkt se oddělí filtrací za vzniku 18,0 g

5-chl'or-l- (pyrid-4-yl) -IH-indolu s výtěžkem 60%.

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

1-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-indol (meziprodukt.26b)

Příklad 27

2-(pyrídin-4-yl)-ΙΗ-indol (meziprodukt 27a)

Směs 7,1 g kyseliny isonikotinové a 150 ml thionylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem a odpařuje dosucha ve

100 ml dimetylformamidu a suspenze 2-aminobenzylvakuu. Zbytek se rozpustí ve vytvořený roztok se přidá do -trifenylfosfonium-bromidu (L. Capuano a spol., Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074) v dichlormetanu. Vytvořený čirý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se krystalizuje z etanolu za vzniku 21,3 g krystalů. Podíl 1,0 g sloučeniny se uvede do suspenze v 0,25 ml toluenu a reakční směs se zahřívá pod refluxem. Najednou se přidá 0,44 g terč.butoxídu draselného a reakční směs se 15 minut zahřívá pod refluxem.

Horký produkt se filtruje a zahustí se ve vakuu. Produkt se čistí na silikagelu při eluci směsí etylacetátu, heptanu a kyseliny tríetyloctové v poměru 80:20:5 za vzniku výsledné sloučeniny.

Příklad 28

5-chlor-1-[1-[2-(indan-2-yl)etyl]-1, 2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indol (meziprodukt 28a)

Směs 4,0 g 5-chlor-l-(pyridin-4-yl)-IH-indolu (meziprodukt 26a), 2-(2-jodetyl)indanu (meziprodukt 24a) a 100 ml metyl- -isobutyl-ketonu se 20 hodin zahřívá· pod refluxem. Reakční směs se zchladí, krystalický podíl se sebere filtrací. Ze získaných 6,5 g produktu se 5,5 g uvede do suspenze ve 100 ml metanolu a po 0,5 g částech se přidává 1,5 g hydroborátu sodného. Vytvořená reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se zpracuje standartními postupy při použití etylacetátu a vody. Čištěním na ··· · »4 9 • 9 9

999 999

- 82 silikagelu při eluci se směsí etylacetátu a heptanů v poměru 1:1 za vzniku surového produktu, který se nechá krystalizovat z etylacetátu za vzniku 1,1 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 27%.

Teplota tání 93-94°C.

NMR (CDC1₃) : δ 1,75-1,90 (m, 2H) , 2,45-2,55 (m, IH) , 2,55-2,70 (m, 6H) , 2,75-2,90 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 2H) , 5,90 (široké s, IH), 6,45 (s, IH) , 7,05-7,25 (m, 6H), 7,45 (d, IH), 7,60 (s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 377 (MH+, 6%), 143 (100%), .128 (50%) .

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

1-[1-[2-(indan-2-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -ΙΗ-indol-oxalát (meziprodukt 28b)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktů 24a a 26b.

Teplota tání 176-178°C.

²H NMR (DMSO-d₆) : δ	1,85-1,95	(m,	2H), 2,40-2,55	(m, IH),
2,55-2,70 (m, 2H),	2,85 (široké s	, 2H), 3,00-3,	10 (m, 2H),
3,15 (t, 2H), 3,40	(široké s,	2H)	, 3,85 (široké	s, 2H),
5,95 (široké s, IH)	, 6,60 (d,	IH)	, 7,05-7,25 (m	, 6H), 7,55
(d, IH) , 7,60-7,70	(m/ 2H) .*

Hmotové spektrum m/z(%): 343 (MH+), 143 (100%), 128 (80%).

2-[1-[2-(indan-2-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -lH-indol (meziprodukt 28c)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktů • ··· • 9 9 9 · · · φ ♦ · · • 9 · 9 9 9 9 9 • · *·· 9 99· 999 • · · 9 ·

27a a 24a.

Teplota tání 175-176°C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,75-1,85 <m, 2H) , 2,45-2,55 (m, 1H) , 2,55-2,60 (m, 2H) , 2,60-2,70 (m, 4H) , 2,70-2,80 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H) , 3,25' (široké s, 2H), 6,05 (široké s,

1H) , 6,45 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10-7,25 (m, 5H) , 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (široké s, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 343(MH+,8%), 174(32%), 143(100%).

2-[1-(indan-2-yl)metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1Hindol (meziprodukt 28d)

Výsledná sloučenina se připraví za použití 22c a 27a.

³H NMR (CDC1₃) : δ 2,50-2,55 (m, 2H) , 2,65 (široké s, 2H) , 2,70-2,85 (m, 5H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 6,05 (široké s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (t, lH), 7,10-7,25 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (široké s, 1H). Hmotové spektrum m/z(%): 329 (MH+, 5%), 160 (4%), 131 (4%), 91 (6%), 44 (100%).

2-[1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl) etyl] -1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-IH-indol (meziprodukt 28e) ’

Výsledná sloučenina se připraví za použití 22b a 27a.

^XH	NM	R (DMSO-c	1₆): δ	1,	65	-1,80	(m,	1H) ,	1,95-2,10 (m,	1H) ,
2,	15	(s, 3H),	2,45-	'2,	60	(m,	4H) ,	2,65	(široké s, 2H)	/
3,	10-	•3,20 (m,	2H) ,	3,	40	-3,50	(m,	1H) ,	3,75-3,85 (m,	1H) ,
4,	20	(t, 1H),	6, 30	(s	/	1H) ,	6,40	(s, 1H), 6,90 (t, 1	•H),
6/	95-	7,10 (m,	2H) ,	7,	15	(t,	1H) ,	7,25-	-7,35 (m, 2H’),	7,45

*w * « «« · ·· · · toto · • ··· · ·«· to · · • · ·· • · · · to (d, 1H), 8,05 (d, ÍH), 11,05 (široké s, 1H) . Hmotové spektrum m/z(%): 386 (MH+,13%), 217(20%), 174(10%), 144(87%), 132(45%), 44(100%).

Příklad 29

5-chlor-1-[1-[2-(indan-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-ÍH-indol (meziprodukt 29a)

V atmosféře 0,3MPa vodíku se 3 hodiny protřepává směs 1,9 g 5-chlor-l-[1-[2-(indan-2-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ΙΗ-indolu (meziproduktu 28a), 50 ml octové kyseliny a 0,1 g oxidu platiny. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí vetylacetátu a organický podíl se protřepává s ředěným hydroxidem amonným. Produkt se zpracuje standartním postupem. Po čištění na silikagelu při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 1:1 vzniknou 2,0 g surového produktu. Surový produkt se nechá krystalizovat z etylacetátu. Výsledná sloučenina se oddělí filtrací za vzniku 1,1 g výsledného produktu s výtěžkem 58%.

Teplota tání 108-109^úC.

^ΖΗ NMR (CDC1₃) : δ 1, 70-1,80 (m, 2H) , 2,00-2,10 (m, 4H) ,

2,10-2,25	(m, 2H)	, 2,40-2	,55	(m,	3H),	2/55-2,70 (m,	2H).,
3,00-3,20	(m, 4H)	, 4,10-4	,25	(m,	ÍH) ,	6,45 (d, 1H),
7,05-7,35	(m, 7H)	, 7,60 (	s,	ÍH) .
Hmotové sp.	ektrum	m/ z (%) :	379	(MH-	g 3%;	1, 228 (13%),	145
(29%), 143	(28%) ,	98 (100	%) .

• 4 • ♦·* «4 «

4 4

444 · * 4f 4

I · 4 4

44 44 4

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučenina:

1-[1-[2-(indan-2-yl)etyl]piperidin-4-yl]-1H-indol (meziprodukt 29b)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 28b.Teplota tání 80-81°C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 1,70-1,85 (m, 2H) , 2,00-2,25 (m, 6H) , 2,40-2,55 (m, 3H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 4H) , 4,15-4,30 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 7H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 345 (MH+, 4%), 228 (9%), 145 (30%), 143 (34%), 98 (100%).

Příklad 30

6-chlor-3-[1-[2-(2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,- 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl] -lH-indol-oxalát (meziprodukt 30a)

V ledové lázni se chladí směs 4,0 g 3-[1-[2-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-díhydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-te.trahydropyridin-4-yl] -6-chlor-lH-indol-oxalátu (meziprodukt 20i) jako volných bází, 50 ml dichlormetanu a 25 ml tetrahydrofuranu a do směsi se přidává 40 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do ledem chlazeného ředěného hydroxidu amonného. Produkt se zpracuje standartním postupem s etylacetátem za vzniku surového produktu. Surový produkt odpovídající 1,4 g se přemění na * · · • · 444 • 4 4 4 • · · 4 *« ·4

4*·· 4.4 4* ♦ · · 4 444 « • · *44 · «·· ·4»

oxalát, který se nechá krystalizovat ze směsi metanolu, eteru a heptanu za poskytnutí 0,5 g v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota· tání 109-lll°C.

NMR (DMSO-d₆) : 8 1,80-2,00 (m, 1H) , 2,10-2,30 (m, 1H) , 2,80 (široké s, 2H), 3,05-3,35 (m, 4H), 3,35-3,65 (m, 3H) 3,90 (široké s, 2H), 6,15 (široké s, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H) , 6,95 (t, 1H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (d, lH), 7,85 (d, 1H), 11,55 (d, 1H).

Hmotové spektrum m/z(%): 378 (MH+, .4%), 169 (19%), 168 (38%) , 144 (100%) .

Podle shora uvedeného postupu se připraví následujíc! sloučeniny:

6-chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)butan-l-yl]-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (meziprodukt 30b)

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 19e.

Příklad 31

6-chlor-3-[1-(2-(2,3-dihydro-l-metylaminokarbonýl-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-oxalát (meziprodukt 31a)

Do roztoku 3,6 g 6-chlor-3-[1-[2-(2,3-díhydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-ÍH-indoloxalátu (meziprodukt 30a) jako volných bází ve 100 ml • · 4 4 • ·44« 4 • 4 4 4 · • 4 ·

4 · *»4 ·« « dichlormetanu se přidá 1,4 g metylisokyanátu ve 20 ml dichlormetanu. Reakční směs se míchá 16 hodin při- teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí etylacetátu, etanolu a trietylaminu v poměru 90:10:5 za vzniku surového produktu, který se nechá krystalizovat ze směsi metanolu, etylacetátu a eteru za poskytnutí 1,8 g v názvu uvedené sloučeniny.

^ΤΗ NMR (DMSO-d₆): δ 1,60-1,70 2,40-2,60 (m, 4H), 2,60-2,75 3,35-3,50 {m, 1H), 3,55-3,65 (široké s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,10 (t, 1H)', 7,20 (d, 1H) , 7 7,85 (d, 1H), 11,25 (široké s Hmotové spektrum m/z(%): 437, (54%), 189 (100%), 144 (64%).

(m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H),
(m, 5H)	, 3,15 (q, 2H) ,
(m, 1H)	, 4,00 (t, 1H), 6,10
6,85 (	t, 1H), 7,05 (d, 1H)
,45 (s,	2H), 7,80 (d, 1H),

, 1H) .

435 (MH+, 2%, 6%), 201

Příklad 32 ( + /-)-metyl-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)acetát (meziprodukt 32a)

Při teplotě místnosti se 4 dny míchá směs 62 g kyseliny (lH-indol-3-yl)octové, 800 ml metanolu a 200 mlnasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v eteru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem za použití ředěného roztoku hydroxidu amonného a etylacetátu za vzniku 64 g oleje. Tento produkt se rozpustí v 600 ml kyseliny octové a po 1 g částech se přidává kyanohydroborát sodný (NaCNBHJ . Reakční směs se • 9 · • · ··· • * · 9 • · · 9 • · · · · · · « • ·· · · 9 9 « • · ··· · ··· «9« • · · 9 * hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do ledem chlazené vody. Přidáním 25% roztoku hydroxidu amonného se přivede pH na hodnotu pH 8 a vodný podíl se třikrát extrahuje 1 1 etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a šušl se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku' 73 g zbytku, který se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu a do směsi se přidá roztok 89 g di-terc.butyl-díkarbonátu v 500 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí na silikagelu při eluci se směsí etylacetátu a heptan v poměru 1:4 za poskytnutí 92 g v názvu-uvedené sloučeniny jako oleje.

Příklad 33 ( + ) -(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)octová kyselina (meziprodukt 33a)

V 50 g (+/-)-metyl-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)acetátu (meziprodukt 32a) se uvede do suspenze 2,5 g lipáz.y Candidy Antarctica (CAL, SP-435, Novo Nordisk, Denmark). Vytvořená směs se dále za stálého a energického míchání uvede do suspenze ve 3 1 CD 1M roztoku fosfátového pufru o pH7. Reakční směs se přivede na teplotu 25°C a přidáním 0,5M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na pH 7,0. Průběh reakce lze sledovat podle množství přidaného hydroxidu sodného - adice je ukončena přidáním přibližně 0,45 ekv. baze (asi po.120 hodinách). Enzym se oddělí filtrací a promyje se 1 1 • * · * ft * ftftft · ft * · « · · • · · · >· ft ft ft • · 9 • ft· · · • B ft · · ft • •ft ··« • 9 eteru. Po upravení hodnoty pH vodného podílu na pH 8 se vodný podíl dvakrát extrahuje 1 1 eteru. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a odpařují dosucha ve vakuu za vzniku výchozího esteru obohaceného o jeden z enantiomeru. Vodný podíl se zchladí v ledové lázni a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková k pH 1,5. Vodný podíl se třikrát extrahuje 1 1 eteru. Sloučené organické podíly se suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny s přebytkem enantiomeru přibližně 80-85%. Krystalizací z diisopropyleteru vznikne výsledná sloučenina s přebytkem enantiomeru 96,5%.

[a]_D = +12,8° (c = 0,45, metanol).

Teplota tání 137-138°C.

(-)-(l-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)octová kyselina (meziprodukt 33b)

Obohacený ester uvedený v přípravě meziproduktu 33a se znovu zpracuje postupem uvedeným pro přípravu racemátu 32a. Reakční směs sé zpracuje podle postupu přípravy meziproduktu 33a. Ester obohacený o jeden z enantiomeru se y množství 33,7 g rozpustí v 500 ml etanolu a směs se zpracuje 500 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a etanol se odstraní ve vakuu. Vodný podíl se promyje eterem, zchladí se přidáním ledu a okyselí se na pH 1. Vodný podíl se třikrát extrahuje 400 ml eteru a sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní • · · · • 9 999 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 • · · • · * • ··· · • *9 · .9 9 9

9.99 999 ve vakuu za vzniku 31 g produktu s přebytkem enantiomerů 94,6%. Zbytek se nechá krystalizovat z 50 ml diisopropyleteru za vzniku 26 g výsledné sloučeniny s přebytkem enantiomerů 97,7%.

[a]_D = -12,6°C (c = 0,47, metanol).

Teplota tání 136-137°C.

Analýza chirální HPLC se prováděla na přístroji Ultron ES OVM 150x4,6 mm vybaveném UV detektorem pracujícím při 230nm. Rychlost průtoku 1,0 ml/min, eluce^ směsí 25mM roztoku fosfátového pufru o pH =/~ 4.6, metanolu, isopropanolu a tetrahydrofuranu v poměru 90:5:5:0.5, při teplotě 30°C. Přítomnost enantiomerů vyjadřovaná jako přebytek enantiomerů (ee) se vypočítá z chrornatografických vrcholů.

Příklad 34 (+)-(3-[1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 34a)

Při teplotě místnosti se 16 hodin míchá směs 5,0 g (+)-(1-terc.butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (meziprodukt 33a) ve’200 ml metanolu'a' 50 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v eteru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ledem chlazené vodě. Vodný podíl se promyje eterem, přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pH přivede na pH8 a třikrát se extrahuje 150 ml etylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí · · φ φ » « • · Φφφ φ φ « φ φ · φ φ « φ φ φφφ ♦ · φ φ φ φ φ nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu sušením dosucha. Vznikne 3,4 g zbytku, který se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a při teplotě přibližně 30°C. se přidá suspenze 1,6 g lithium-aluminium-hydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs. se 30 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se zchladí na teplotu 5°C. Po kapkách se přidá 3,2 ml vody, 1,6 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 8 ml vody. Reakční směs se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí etylacetátu a etanolu v poměru 200:5 za vzniku 2,6 g oleje.

Tento produkt se rozpustí v 80 ml dichlormetanu, přidá se

2,7 ml trietylaminu a reakční směs se zchladí na teplotu -3Ó°C. Do reakční .směsi se přidá roztok 1,1 ml acetylchloridu v 10 ml dichlormetanu a reakční směs se zahřeje k teplotě 5°C. Do směsi se přidá 2,7 ml trietylaminu, a pak roztok 1,3 ml metansulfonylchloridu v 10 ml dichlormetanu. Reakční směs se čistí na silikagelu při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 4:1 za vzniku 4,5 g produktu jako oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml metyl-isobutyl-ketonu a přidá se do pod refluxem zahřívané směsí 5,5 g

6-chlor-3- (1,2,3,6-teťrahydropyri'din-4-yl) - -lH-indolu,

4,4 g uhličitanu draselného, 100 ml metylisobutylketonu a 10 ml N-metylpyrolidinonu . Reakční směs se 6 hodin refluxuje, odpařuje ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí etylacetátu a etanolu v poměru 10:1. Krystalizací surového produktu z etylacetátu vznikne 2,9 g výsledného produktu o teplotě tání 169-170°C s

- 92 * 4 4 4 4 4 4 # * · 444 4 4 · 4 * *4 44» ·«»·« * * 4 4 · 4

4 4

4 « *· 44 · přebytkem enantiomerů 97,4%.

[a]_D = +3'5,9° (c = 0,25, metanol). Teplota tání 169-170°C.

^XH	NMR (DMSO-d₆) : δ	1,65-1,80	(m,	IH) ,	2,00-2,10	(m, IH),
2,	15 (s, 3H) , 2,45-	-2,60 (m,	4H) ,	2,65	(široké s,	2H) ,
3,	05-3,20 (m, 2H),	3,40-3,50	(m,	IH) ,	3,80 (dd,	IH), 4,25

(t, IH), 6, 10 (široké s, IH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15 (ť, IH) , 7,30 (d, IH), 7,40-7,45 (m, 2H) , 7,80 (d, IH), 8,05 (d, IH), 11,20 (široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 422, 420 (MH+, 3%, 8%), 217 (30%), 174 (100%), 144 (41%).

(-)-(3-[1-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)etyl]-1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 34b)

Výsledná sloučenina se připrav! podle postupu přípravy meziproduktu 34a za použití meziproduktu 33b.

Přebytek enantiomerů: 98,4%.

[a]₀ = -34,9° (c = 0,27, metanol).

Teplota tání 168-169°C.

Analýza chirální HPLC se prováděla na přístroji Chiral AGP 100x4 mm vybaveném UV detektorem nastaveným na 230nm. Rychlost průtoku 0,8 ml/min,'eluce směsí 25mM roztoku fosfátového pufru o pH = 6,0, metanolu, isopropanolu a tetrahydrofuranu v poměru 90:5:5:1, při teplotě 25°C. Přítomnost enantiomerů vyjadřovaná jako přebytek enantiomerů (ee) se vypočítá z chromatografíckých vrcholů.

• « · * ♦ ··· • * 0 · 0 • · · · ·· ·· • · * I · « « • · · · · • 0 * ·· • · 0 0 • 0 0 · • 0·· 000 • 0 » 0«

Příklad 35

3-[1-[4-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)butan-l-yl]~ -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 35)

Směs 4,9 g 6-chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)butan-l-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 30b), 3,7 g trietylaminu a 200 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 5°C a do směsi se přidá roztok 1,0 g acetylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, filtruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při' elucí se směsí 'etylacetátu, etanolu a trietylaminu v poměru 90:10:5 za vzniku surového produktu, který se nechá krystalizovat ze směsi metanolu a etylacetátu za poskytnutí 2,7 g v názvu uvedené sloučeniny.

^ΧΗ NMR (DMSO-d_e) ; δ 1, 30-1,45 (m, 2H) , 1, 45-1,60 (m, 3H) ,

I, 75-1,85 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,10 (široké s, 2H), 3,40 (široké s, IH), 3,70-3,80 (m, IH), 4,20 (t, IH), 6,10 (široké s, IH), 6,95 (t, IH) , 7,05 (d, IH), 7,15 (t, IH), 7,25 (d, IH) , 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, IH), 8,05 (d, IH),

II, 20 (široké s, IH).

Hmotové spektrum m/z(%): 448 (MH+, 3%), 245 (17%), 172 (100%)., » · • «·« • · » « * · · ®· ΒΒ • · · « • * · Β • · ··· Β

Β · Β

ΒΒ «Β « · Β Β

Β Β Β Β

ΒΒΒ ΒΒΒ Β Β

ΒΒ «Β

Příklad 36

2.3- dimetyl-l-(2-propyl)oxybenzen (meziprodukt 36a)

Do míchaného roztoku/suspenze 10 g 2, 3-dimetylfenolu a 6,8 g karbonátu draselného ve 150 mi v acetonu, zahřívaného pod refluxem, se přidá po kapkách během 30 minut 46 ml 2-brom-propanu. Roztok se 4 dny zahřívá pod refluxem. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v eteru a vodě. Éterový podíl se oddělí a zpracuje se standartním postupem. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 1:19 za vzniku 13,2 g čistého

2.3- dimetyl-l-(2-propyl)oxybenzenu jako světle hnědého těkavého oleje, který se další syntéze použije bez čištění.

Příklad 37

2,3-di(brommetyl)-1-(2-propyl)oxybenzen (meziprodukt 37a)

Do roztoku 10 g 2,3-dimetyl-l-(2-propyl)oxybenzenu ve 150 ml tetrachlormetanu se přidá 22 g N-bromsukcinimidu a 370 mg dibenzoyl-peroxidu a reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny poď ^rřěf luxem.' 'Roztok se zchladí na teplotu místnosti' a filtruje se. Zbytek se promyje 100 ml tetrachlormetanu a sloučený filtrát se odpaří za vzniku 21,0 g 2,3-di(brommetyl)-1-(2-propyl) oxybenzenu jako žluto-oranžového oleje, který se v následující syntéze použije béz dalšího čištění.

• · · · · · · · · · ♦ · • · · · · ft ft ··· · ··· ft*ft • ft+ftvft ft · ·

1, 2-dimetoxy-4,5-bis(chlormetyl)benzen (meziprodukt 37b)

Do míchané suspenze/roztoku 20 g veratrolu, 3,2 g chloridu zinečnatého a 420 mg chloridu sodného ve 400 ml eteru, v ledové lázni zchlazené na teplotu nižší než 20°C, se nechá 10 minut probublávat plyn kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se během dalšího probublávání po kapkách během 20 minut přidává 26 ml 12,3 M roztoku formaldehydu ve vodě.

Po 4 hodinách míchání a probublávání se jíž teplota reakční směsi nezvyšuje. Během těchto 4 hodin se teplota udržovala v rozmezí 20-30°C chlazením v ledové lázní. Probublávání kyselinou chlorovodíkovou se ukončí, nádoba se uzavře a směs se přes noc míchá. Roztok se odpařuje, a pak se zpracuje etylacetátem a vodou. Organický podíl se dostatečně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se za vzniku žluto-bílé pevné látky. Tento produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru od 1:9 do 1:4 za vzniku 19,98 g bílé pevné látky 1,2-dimetoxy-4,5-bis(chlormetyl)benzenu, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.

Příklad 38 dietyl-4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dikarboxylát (meziprodukt 38a)

7,7 g 50 - 60% disperse hydridu sodného v oleji se zbaví oleje promytím dvakrát heptanem. Tento produkt se_přidá do roztoku 21 g 2,3-di(brommetyl)-1-(2-propýl)oxybenzenu v

9 9 9 « · 9 9 * .9 9 9 9

999 999

600 ml tetrahydrofuranu a roztok se zahřívá pod refluxem. Během 1 hodiny se po kapkách přidá roztok 10,4 g dietyl-malonátu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině se roztok zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 200 ml vody k odstranění přebytku hydridu sodného. Reakční směs se vlije do 500 ml 3M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje 300 ml etylacetátu. Produkt se zpracuje standartním postupem za vzniku tmavého oleje, který se čistí chromatografii na koloně silikagelu při eluci směsí etylacetátu a heptanu v poměru 1:9 za vzniku 11,5 g dietyl-4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dikarboxylátu jako čirého oleje, který se v následující syntéze použije bez dalšího- čištění. . . .

Příklad 39

4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dikarboxylová kyselina (meziprodukt 39a)

Pod refluxem se 18 hodin zahřívá 11,5 g roztoku/suspenze dietyl-4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dikarboxylátu v 50 ml 3M hydroxidu draselného. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a extrahuje se eterem. Vodný podíl se okyselí na pH menši něž 1 přidáním3M vodného'roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci etylacetátem se standartním způsobem zpracuje produkt za vzniku 8,5 g 4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dikarboxylové kyseliny jako.hnědé pevné látky, která se bez dalšího čištění použije v- další syntéze) , * ···

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 99 99

Příklad 40

4-(2-propyl)oxyindan-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 40a)

Na teplotu 150°C se zahřívá roztok 11,5 g 4-(2-propyl)-oxyindan-2,2-dikarboxylové kyseliny ve 20 ml N-metyl-2-pyrolidonu. Po dalších 15 minutách se roztok nechá zchladit na teplotu místnosti a vlije se do 1500 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje dvakrát 500 ml etylacetátu a standartním zpracováním vznikne 3,98 g 4-(2-propyl)oxyindan-2-karboxylové kyseliny jako tmavě hnědé pevné látky, která se bez dalšího čištění použije v další syntéze.

5,6-dimetoxyindan-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 40b)

Sloučenina se připraví za použití meziproduktu 37b jako výchozí sloučeniny a podle postupu příkladů 38, 39 a 40.

Příklad 41

6-chlor-3-[1-[3-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-oxopropan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-inďol (meziprodukt 41a)

Do roztoku 6,0 g indolinu a 15,8 g trietylamin ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5-9°C přidá směs 6,6 g 3-chlorpropionyl-chloridu a 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, odpařuje dosucha ve vakuu a produkt se čisti na silikagelu při eluci směsí *

9 9··· 9 9 · »

9999 9 99 9 9 99 9 >9 999 9 9999 «9* ·9 9 • 9*99 9 9 9 etylacetátu a heptanu v poměru 1:2 za vzniku 5,6 g f

krystalické sloučeniny.

Produkt se rozpustí ve 200 ml butanonu a roztok se přidá do vroucí směsi 5,8 g 6-chlor-3-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu, 18,6 ml trietylaminu a 400 ml butanonu. Vytvořená směs se zahřívá pod refluxem 3 hodiny, odpařuje se vakuu a. zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí tetrahydrofuranu a trietylaminu v poměru 95:5 za vzniku produktu, který se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu, etylacetátu a heptanu. Vznikne 5,4 g krystalické výsledné sloučeniny.

^ΧΗ NMR (DMSO-d_Ě) : δ 2,50 (široké s, 3H) , 2,65-2,85 (m, 5H) , 3,05-3,20 (m, 4H) , 4,15 (t, 2H), 6,10 ‘(široké s, IR) , 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (t, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,40 (široké s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 11,20 (široké s, 1H) .

Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:

6-chlor-3-[1-[4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-y1)-4-oxobutan-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -1H-indol (meziprodukt 41b) dr NMR (DMSO-d₆) : δ 1,85 (t, 2H) , 2,40-2,55 (m, 6H) , 2,65 (t, 2H), 3,10 (široké s, 4H) , 4,10 (t, 2H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H) , 7,15 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35-7, 45 (m, 2H), 7,80 (d, 1H) , 8, 10 (d, 1H), 11,20 (široké s, 1H).

Přrklad 42

6-chlor-3- [1- [3- (2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) propan-l-yl] -1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl] -lH-indol (meziprodukt 42a) >

Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 41a podle postupu příkladu 11, kde namísto alanu se k redukci použije lithium-aluminium-hydrid.

ⁱH NMR (DMSO-d₆) : 8 1,75 (q; 2H), 2,40-2,60 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,00-3,20 (m, 4H) , 3,25-3,40 (m, ' 2H) , 6,10 (široké s, IH), 6,40-5,60 (m, 2H) , 6,90-7,10 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,80 (d, IH) , 11,20 (široké s,

IH) .

Farmakologické zkoušky

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny obvyklým zkouškám následujícím způsobem:

Vazba ³H-YM-09151-2

Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici .vazby antagonisty dopaminu D₄ , ul-YM-09151-2 na receptory D„ dopaminu v klonovaných lidských buněčných membránách s receptorem dopaminu podtypu 4,2. Jde o zkoušku na afinitu pro dópaminové receptory D₄. Zkouška se provádí při použití klonovaných buněčných membrán CRM-016'' (Dupharma A/S, Dánsko) podle návodu výrobce. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 1 jako hodnoty IC_5C.

-100

Tabulka 1

Údaje o vazbě {hodnoty IC₅₀ v nM nebo % inhibice vazby při 50 nM) . Hvězdičkou jsou označeny předběžné výsledky, nt. známená, že zkoušky nebyly provedeny.

Slóuč. •w· c.	Vazba ^D4	SlouČ č.	Vazba ^D4	Slouč. č.	Vazba^- ^D4	Slouč. ó.	Vazba °4
5a	3.5	11b	3.0	20d	' 3.0	25a	2.7
5b	5.0	11c	3.8	20e	21% ’	25b	5.3
5c .	32.0	11	27.0	20f	' '3.2	28a	160*
5d	20.0	lle	16.0	20g	16.0	28b	14.0
6a	6.8	llf	1.6	20h	30.0	'28c	_; 13.0
6b	3.3	11<*	. 12.0	20i	2.9*	29a	6.9
6c	12.0	llh	24.0	20j	6.9	29b	2.2
6e	84.0	lli	37%	20k	10.0	30a	9.9
6d	30.0	lij	nt.	201	nt.	30b	nt.
8a	3.5	16a	6.2 .	20m	8.4	31a	nt.
8ti	2.8	18a	7.5	21a	0.48	34a	4.0
8c	2.3	18b	4.3	21b	2.1	34b	24.0
Sd	20.0*	18c	41.0	21c	1.8	35	nt.
8e	8.3	18d	7.3	21d	3.9
8f	12.0	18e	66.0	21e	23.0
8g	14.0	20a	3.1	21f	3.2
8h	34.0	20b	. 6.7	2lg	7.2
11a	2.8'	20c	2.4	21h	14.0

Vazba ³H-8-OH-DPAT

Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby agonisty 5-HT_1A, ³H-8-OH-DPAT (lmM) na receptorech 5-HT_1Ana membránách krysího mozku bez mozečku. Jde tedy o zkoušku na afinitu pro receptory 5-HT_1A. Zkouška se provádí podle Hytte a další, Drug.Rev.Res., 1988, 15, 389-404.

-101 • v W Φ Φ · · · · · • ··♦ · · · * Φ «a Φ •Φ · Φ λ · ··«· ··· ΦΦΦ

ΦΦ·*Φ Φ · Φ

Vazba ³H-ketanserinu

Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby ^JH-ketanserínu (0,5 nM) na 5-HT_2A-receptory na krysích . membránách různými látkami.Postupuje se podle Hytte a další,

Pharmacology and Toxicology 61, 126-129, 1987.

. Kromě uvedených zkoušek byly sloučeniny podle vynále> zu také podrobeny zkouškám na svou afinitu pro'dopaminové ‘ D,-receptory stanovením schopnosti inhibice vazby ' ³H-spíropiperidolu na tyto receptory podle Hytte a další, J.

Neurochem., 1985, 44, 1615. Mimoto byly sloučeniny podrobeny zkouškám na inhibiční účinek na zpětný příjem 5-HT měřením schopnosti vyvolat inhibici příjmu ³H~serotoninu in vitro v synaptosomech úplného krysího mozku. Zkouška se provádí podle

Hytte a další,J. Psychopharmacology, 1978, 60, 13.

Obecně bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu vyvolávají účinnou inhibici vazby tricíovaného YM-09151-2 na dopaminové D₄-receptory. Mimoto řada sloučenin vyvolává účinnou inhibici zpětného příjmu 5-HT a řada z nich také inhibici vazby tricíovaného 8.hydroxy-2-dipropylaminotetralinu (8-OHDPAT) na 5-HT_1A-receptory a/nebo inhibici vazby ³H-ketanserinu na receptory 5-HT_2A in vitro. Některé z uvedených látek mají

Φ schopnost se vázat pouze na jeden ze dvou podtypů receptoru,

5-HT_1a nebo 5-HT_2A. Sloučeniny mají pouze slabou nebo nemají téměř žádnou afinitu pro dopaminové receptory D₂.

i ·Model VTA je možno užít ke sledování účinků na spontánně aktivní neurony DA ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) po opakovaném perorálním podání. Inhibice určitého počtu aktivních neuronů DA ve VTA je ukazatelem

-102 toto* to tototo · antipsychotického účinku sloučeniny. Model VTA byl podrobněji popsán v ER-A2-392 959, str. 4.

fř

Některé ze sloučenin podle vynálezu dokonce snižují počet aktivních neuronů DA v oblasti VTA.

Na základě svrchu uvedených zkoušek jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné pro léčení positivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychos, úzkostných stavů, jako jsou generalizovaná úzkost, panická porucha a obsesívní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus, impulsivní poruchy, .

agresivní stavy, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, ischemických stavů, migrény, senilní demence a kardiovaskulárních poruch, mimoto zlepšují uvedené látky spánek. Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné zvláště pro léčení positivních a negativních příznaků schizofrenie bez vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků.

Farmaceutický prostředek s obsahem sloučenin podle vynálezu je možno vyrobit běžnými postupy.

Například tablety je možní připravit tak, že se smísí účinná složka s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek pro toto použití je možno uvést kukuřičný nebo bramborový škrob, mastek, stearan horečnatý, želatinu laktosu, gumy a podobně. Mimoto je však možno použít další běžně užívané pomocné látky nebo přísady, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konservační prostředky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se rozpustí účinná složka a případné pomocné látky v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje a plní do • ·4 ·

-103

4 4 »44 444 sterilních ampulí nebo lahviček. Opět je možno přidat jakýkoliv běžně užívaný pomocný prostředek, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konservační prostředky, antioxidační činidla apod. Dále bude uvedeno typické složení některých farma5 ceutických prostředků podle vynálezu:

1) Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 4a, přepočítáno na volnou látku:

Sloučenina 4a	5, 0 mg
Laktosa	60,0 mg
Kukuřičný škrob	30,0 mg
Hydroxypropylcellulosa	2,4 mg
Mikrokrystalická cellulosa	19,2 mg
Zasítěná sodná sůl karmello.sy A	2,4 mg

Stearan hořečnatý 0,84 mg

2) Tablety s obsahem 0,5 mg sloučeniny 21, přepočítáno na volnou látku:

Sloučenina 21	0,5	mg
Laktosa	46,9	mg
Kukuřičný škrob	23,5	mg
Polyvinylpyrrolidon	1,8	mg
Mikrokrystalická cellulosa	14,4	mg
Zesítěná sodná sůl karmellosy A	1,8	mg

j 25 Stearan hořečnatý 0,63 mg ΐ “ ......

3) Sirup, obsahující v 1 ml následující množství jednotlivých složek:

Sloučenina 21

5 mg

-104 -	• · ,1 »«·· 4 * · ··· Φ · · · φ·· 1 t 1 ···· Φ · ·
Sorbitol	500 mg
Hydroxypropylcellulosa	15 mg
Glycerol	50 mg
Methylparaben	1 mg
Propylparaben	0,1 mg
Ethanol	0,005 ml
Látka.pro úpravu chuti	0,05 mg
Sodná sůl sacharinu	0,5 mg
Voda	do 1 ml
4} Roztok pro injekční podání.	obsahuje v 1 ml násle-
složky:

Sloučenina 4a	0, 5 mg
Sorbitol	5,1 mg
Kyselina octová	0,05 mg
Sodná sůl sacharinu	0,5 mg
Voda	do 1 ml
Zastupuje :

Claims

1.

I obecného vzorce

Indanové nebo dihydroindolové deriváty

Y znamená uhlovodíkovou skupinu, doplňující indanový kruh, skupinu NR¹, doplňující dihydroindolový kruh nebo skupinu N, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze- 1,

W znamená chemickou vazbu a n+m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,

W . znamená CO, SO nebo S0₃, n je 2, 3, 4 nebo 5 a ni je 0,

1, 2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6 nebo

W ' znamená O, S, n je 2, 3, 4 nebo 5 a m je 0, 1, 2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6 a v případě', že Y znamená N, doplňuj ící - dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 1, pak m je 2 nebo 3 a v případě, že Y znamená NR¹, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 2, pak m je 1, 2 nebo 3, přerušovaná čára, vycházející z X znamená případnou vazbu, v případě, že vazbu neznanemá, pak X znamená N, CH nebo COH a v

-106

4 4 4 · » » * v v v

4 4 Μ· 4 · 4 4 4 ·· 4

4 4 4 · * ♦ 4 4 444.4 ·♦· 444 444444 4 4 4 případě, že vazbu znamená; pak X znamená C,

R¹ znamená

- atom vodíku, C^alkyl, C₂_₆alkenyl,C₂.₆alkinyl, C₃_₈cykloalkyl-C^galkyl, C₃_₈cy kloal kyl C₂_₆alkenyl, C₃_₈cykloal kylC₂_₆al kiny 1,

5 C₃.₈cykloalkenylC₁.₆alkyl, C₃_₈cykloalkenylC₂.₆alkenyl, C_>gcykloakenylC₂_₆alkinyl, aryl, heteroaryl, arylC₁.₆alkyl,heteroarylC-f.galkyl/ acyl, thioacyl,C₁.₆alkylsulfonyl,trifluormethylsulfonyl, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl,

- R¹⁵VCO-, kde V znamená O nebo S a R¹⁵ znamená C^alkyl,

10 . C₂_₆alkenyl, C₂._Ěalkinyl, C₃__scykloalkyl-C^₆alkyl,

C₃.₈cykloalkylC₂_₆alkenyl, C₃.₈cykloalkylC₂.₈alkinyl, C₃-₃cykloalkenylC₁._galkyl, C_>3cykloalkenylC₂_₆alkenyl, C₃.₈cykloakenylC₂.₆alkínyl, aryl nebo heteroaryl, nebo --R¹⁶R¹⁷NCO nebo R¹⁵R¹⁷NCS, kde R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle znamenají

15 atom vodíku, C_>6alkyl,

C₂.₆alkenyl, C₂_₆alkinyl, C₃.₃cykloalkyl-C₁.₆alkyl, C₃_₈cykloalkylC₂__Ěalkenyl, C₃__gcykloalkylC₂_₅alkinyl, C₃_₈cykloalkenylC_>6alkyl, C₃_₈cykloalkenylC₂.₆alkenyl, C₃__gcykloakenylC₂.₅alkinyl, aryl nebo heteroaryl, nebo

20 R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidihylový nebo perhydroazepinový kruh,

R² až R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu,

25 C^galkyl, C₂_₆alkenyl,C₂,₆alkinyl,C₃.₈cykloalkylC^galkyl, C₃._ecykloalkylC₂._Éalkenyl, C₃_₀cy kloal kylC₂_₆alkinyl, C₃_₈cy kloal kenylC^alkyl, C₃_₈cy kloal keny 1C₂.₆al kenyl, C₃._acykloakenylC₂.₆alkinyl, C^alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupinu nebo C^galkylsulfonyl, jeden ze

Ho ♦ *

-107 • · « symboíu R² až R ⁵ může- znamenat také skupinu

-NR^1JR¹⁴, kde R¹³ má význam, uvedený pro R¹ a R¹⁴ znamená atom vodíku, C₁.₆alkyl, C₂.₆alkeňyl,C,„.alkinyl,C₃_₆cykloalkyl-C^alkyl, C₃_₃cykloalkylC₂.₆alkenyl, C₃.₈cykloalkylC₂.₆alkinyl,

C₃__scykloalkenylC_i_₆alkyl_/ C₃__ecyklcalkenylC₂_₆alkenyl, C₃._gcykloakenylC₂.₆alkinyl, aryl, heteroaryl, arylCý^alkyl, heteroarylCj_₆alkyl, nebo

R¹³ a R¹⁴ tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupinu / \ _T kde Q znamená C=O, C=S nebo CH₂, T znamená NH, N-alkyl, S, 0 nebo CH₂ a p znamená celé číslo 1 až 4, nebo mohou být dvě sousedící skupiny ve významu R² až R⁵ spojeny a znamenají -(CH₂)₃- nebo -CH=CH-NE-, takže vzniká kondenzovaný pětičlenný kruh,

R° až R⁹ a Rⁿ až R¹² znamenají nezávisle atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C^galkoxyskupinu, C^alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, Ci.gSlkyl,

C₂_₆alkenyl, C,_₆alkinyl, C₃.₆cykloalkyl- C^alkyl,

C₃__scykloalkylC₂.₆alkenyl, C₃.₈cykloaikylC₂„₆alkinyl,

C₃^cykloalkenylC₁.₆alkyl, C₃.₈cyklcalkenylC₂_₆alkenyl, C₃__gcykloakenylC₂.₆alkinyl, C₁_₆alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl nebo Cý.galkylsulfonyl, nebo mohou tvořit dvě sousední skupiny ve významu R⁵ až R⁹ methylendioxyskupinu,

R¹⁰ má význam, uvedený svrchu pro R¹, za předpokladu, že substituent R³ nebo R⁴ v poloze 6 má odlišný význam od skupiny -NR¹³R¹⁴ v případě, Že Y znamená CH₂, W znamená chemickou vazbu, n+m znamená 1 a kruh je vázán v poloze 1, nebo • 44

-108

4 4 4 4

4 4··« 4 • 44 4*44 4 • 4 4 * 4 4 • 4 44 44 44 • 4 <4 «

4« * 4 farmaceuticky přijatelné ačični soli těchto sloučenin s kyselinami.

5 2. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená CH₂.

'4

3. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená NR¹ nebo N, doplňující di•4 hydroindolový kruh.

4 . Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž Y znamená NR¹ a výsledný dihydroindolový kruh je vázán na skupinu (CH,)_n-W- (CH₂)_m polohou 2 nebo 3.

5. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I h

16 podle nároku 3, v nichž Y znamená N a výsledný dihydroindol je vázán na skupinu (CH₂) _n-W- (CH₂)_m polohou 1.

6. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3, nebo skupinu b).

• 7. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž A znamená skupinu a), vázanou na X

·. polohou 2 nebo 3.

(*

8. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I i = podle nároku 2, v nichž A. znamená skupinu c).., vázánou na X polohou 4, 5, 6 nebo 7.

9. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3 až 5, v nichž A znamená skupinu a), vázanou na

3λ X polohou 2 nebo 3, nebo skupinu b).

-109 ft · · · » - » - . . .

• * ··· · · · · · · · · • ft· « -ft 'ft · ··· « ·«· ··· ftftft··· · · · •ft ·· «ft 'ftft ·· ··

10: Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3.

11. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3 až 5, v nichž A znamená skupinu c)·, vázanou na X polohou 4, 5, 6 nebo 7.

12. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 11, v nichž X znamená CH.

13. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 11, v nichž X znamená C.

14. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 11, v nichž X znamená N.

15 15. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 13, v nichž Y znamená NR¹ nebo N, doplňující dihydroindoiový kruh a A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3.

16. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I ²⁰ podle nároku 2, v nichž indanová skupina je vázána polohou 2 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.

17. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž indanová skupina je vázána polohou 2

25 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.

18. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž indanová skupina je vázána polohou 2 a A znamená skupinu b).

• · t · · · · · v to to • · to·· toto·· · · · to • «· to to to · ··· · ··· ··· j 1 Λ · « · · ♦ · ♦ ·· liv toto *· ·· toto toto ··

19. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v'nichž indanová skupina je vázána polohou 2 a A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.

20. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I 5 podle nároku 2, v nichž indanová skupina je vázána polohou 1 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.

21. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž indanová skupina je vázána polohou 1 ]_q a A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.

22. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž indanová skupina je vázána polohou 1 a A znamená skupinu b).

23. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž indanová skupina je vázána polohou 1 a A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.

24. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou

20 3 a A znamená skupinu a) vázanou polohou 3.

25. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou 3 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.

25 26. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou 3 a A znamená skupinu b).

to

27. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou 3 a A znamená skupinu c) vázanou polohou '4, 5, 6 nebo 7.

-111

9 · · ·

9 9 *·« 9 • 9 9 9 · ·

9 9·· ·

28. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou 2 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.

29. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou 2 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.

30. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou

20 2 a A znamená skupinu b)

31. Indanové. a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž dihydroindolový kruh je vázán polohou 2 a A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.

32. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.

33. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž A znamená skupinu a), vázanou polo20 hou 2

34. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž A znamená skupinu b).

35. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I

25 .podle nároku 5, v nichž A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.

36. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a m+n znamená 1 až 4.

-112 • ’* 4 * »}» » • 4 4 4 4 · ·ί· *

4 4 » · (4 4 4 4444

4 4 4 4 · · 4

44 44 44 .*4

37 . Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 1 až 2.

38. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 1.

39. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 2.

40. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 2 až 6.

41. Indanové a.dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 aš 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 2 až 5.

42. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 2 až 4.

43. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 3 až 6.

44. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 3 až 5.

45. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená chemickou vazbu a znamená 3 až 4.

4 4 4 *

444 444

4 4

44 44

I m+n

I.

m+n

-113

4 4 4 · · · · · » W ·

4 4 4 4 4 4 · 4 4 V 4

4 4 · 4 '4 <4 * 4 44 >4 4*4 44 4 • « 4 # · ♦ 4 · ·

46. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená 0.

47. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 35, v nichž W znamená CO.

48. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 15 až 47, v nichž X znamená CH.

49. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 15 až 47, v nichž X znamená C.

50. Indanové a dihydroindolové deriváty, obecného vzorce .1 podle nároku 15 až 47, v nichž X znamená N.

51. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 50, v nichž R¹ znamená atom vodíku, Ο_χ_₆.

15 alkyl, formyl, C^alkylkarbonyl, C,_₆alkoxykarbonyl nebo C^. alkylaminokarbonyl a R² až R⁵ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, C^alkyl, C^alkoxyskupina, Cj.jalkylthioskupina, hydroxyskupina, C₃.₈cykloalkyl, Cj.gCykloalkylC^alkyl, C^alkylkarbonyl, tri20 fluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a 0_χ_₆ alkylsul* fonyl nebo jeden ze symbolů R² až R³ znamená skupinu vzorce -NR¹³R¹⁴, kde R¹³ znamená atom vodíku, Cx_6alkyl, acyl, C1.2alkylsulfonyl nebo skupinu vzorce -NRⁱ⁶R¹⁷NCO, kde R¹⁶ znamená vodík, C1__Ěalkyl, C,_Hcykloalkyl nebo C₃._scykloalkylC₁.₆alkyl a R¹⁷

25 _ znamená atom vodíku nebo Cj.galkyl nebo R¹⁶ a R¹⁷ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinylovou, piperidínylovou nebo perhydroazepinovou skupinu nebo 5- až 7-členný nesubstituovaný lakt.amový kruh.

-114 *«φ » - Ί- - - • Φ ΦΦΦ · · * ♦ * · *

Φ Φ φ « Φ · Φ «ΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦφΦ·· Φ Φ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·Φ >Φ

52. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 51, v nichž se R² až R⁵ voli ze skupiny vodík, atom halogenu, , kyanoskupina, nicroskupina, C^alkyl, C_>Ěalkoxyskupina, trifluormethyl a trifluormethylsulfonyloxy5 skupina.

53. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 51, v nichž všechny symboly R² až R^s mají význam, odlišný od skupiny -NR¹³R*’.

]_q 54. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 49, v nichž alespoň jeden ze symbolu R az R⁵ znamená skupinu -NR^L3R¹⁴.

'55. Indanové a dihydroindolové-deriváty obecného vzorce I podle nároku 54, v nichž R¹³ znamená methyl, formyl, acetyl,

IC methylaminokarbonyl, dímethylaminokarbonyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl nebo 4-fluorfenylaminokarbonyl a R¹⁴ znamená vodík nebo C^galkyl.

55. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I

2Q podle nároku 1 až 50, v nichž dvě sousedící skupiny ve významu R² až R⁵ tvoří -CH=CH-NH- za vzniku kondenzovaného pětičlenného kruhu.

57. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 51 až 56, v nichž R^: až R⁹ nezávisle znamenají

25 atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C_x.₆alkyl, Cn.galkoxyskupinu, C^alkylchioskupinu, hydroxyskupinu, C₃._scykloalkyl, Cj.gCykloalkylCý.galkyl, trif luormethyl nebo C_>6alkylsulfonyl nebo tvoří dvě sousedící skupiny ve významu R⁶až R⁹ methylendioxyskupinu, R¹¹ a R¹² znamenají vodík nebo

30 C₁.₆alkyl a R¹⁰ znamená vodík, Ci__ealkyl nebo acyl.

-115 • 4 4 0 * · ” · • « «·« · · · 0 9 4 · 4

0 «« 000 0 000· ·00 004 »00040 * · 0

0« 00 4· 40 ·» ··

58. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce.I podle nároku 57, v nichž R⁶ až R⁹ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, C_>6alkyl, Cj.galkoxyskupina nebo spolu tvoří dvě sousedící skupiny ve významu R⁶ až R⁹ methy5 lendioxyskupinu.

59. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 58, v nichž R⁹ znamená atom vodíku.

60. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I 10 podle nároku 59, v nichž R^s znamená atom vodíku.

61. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 60, v nichž R⁶ a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu.

62. Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 61, v nichž R⁶ a R⁷ nezávisle .znamenají atom vodíku nebo chloru.

63. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje indanové a dihydroin20 dolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 62 spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

64. Použití indanových a dihydroindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 až 62 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení positivních a negativních příznaků 25 schizofrenie, jiných psychos, úzkostných - stavů.,, jako jsou . .

generalizovaná úzkost, panická porucha a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus, impulsivní poruchy, agresivní stavy, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, ischemíckých stavů, migrény, senilní demence a kardiovasku30 lárních poruch a pro zlepšení spánku.

-116

1*9 «·*« * « * w • t I·· » · · I · · · « í »«·««·· a«a · ··» »·« a . a a « a · · a a a· a* ta *a aa ««

65. Způsob léčení positivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychos, úzkostných stavů, jako jsou generalizovaná úzkost, panická porucha a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus, impulsivní poruchy, agresivní

5 stavy, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, ischemických stavů, migrény, senilní demence a kardiovasku%

Ilárních poruch a způsob zlepšení spánku, vyznačuj ίο i se t i m, že se podávájí-indanové nebo dihydroíndo• lově 'deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až

10 62.