PL183096B1 - Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL183096B1 PL183096B1 PL95317531A PL31753195A PL183096B1 PL 183096 B1 PL183096 B1 PL 183096B1 PL 95317531 A PL95317531 A PL 95317531A PL 31753195 A PL31753195 A PL 31753195A PL 183096 B1 PL183096 B1 PL 183096B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compounds
- compound
- superscript
- ylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylowe albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropiry- dyny i piperazyny o ogólnym wzorze 1 , w którym: Y oznacza grupe CH2 a X oznacza grupe CH2 albo S; linia przerywana wychodzaca z Z oznacza ewentualnie wiazanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiazania, Z oznacza N. CH albo COH, a gdy oznacza ona wiazanie, Z oznacza C; Ar oznacza grupe fenylowa, podstawiona podstawnika- mi wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, mety- lowej, CF3 , 3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej; R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe aikiloaminokarbo- nylowa nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe di(nizszy alki lo)-aminokaibonylowa, grupe nizszy-alkiloaminotiokarbonyl owa, grupe di(nizszy alkilo)aminotiokarbonylowa, grupe acetylowa, grupe cyklopropylokarbonylowa, grupe cyklopenty lokarbonylowa, grupe fluorofenyloaminokarbonylowa, grupe pirolidynokarbonylowa lub grupe aminokarbonylowa: R2 oznacza atom wodoru; albo R1 i R2 wraz z atomem N, z którym sa zwiazane, tworza pierscien pirolidyn-2-onu: oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia zaburzeń psychicznych i neurologicznych oraz sercowo-naczyniowych, zawierająca substancję czynną oraz jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie nośników lub rozcieńczalników,
183 096 charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), w którym:
Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S;
linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza N, CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;
Ar oznacza grupę fenylową podstawionąpodstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3, 3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indoHl podstawiony podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;
R1 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową niższą grupę alkoksykarbonylową niższą grupę alkiloaminokarbonylową niższą grupę alkilosulfonylową grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową grupę niższy-alkiloaminotiokarbonylową grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową grupę acetylową grupę cyklopropylokarbonylową grupę cyklopentylokarbonylową grupę fluorofenyloaminokarbonylową grupę pirolidynokarbonylową lub grupę aminokarbonylową
R2 oznacza atom wodoru;
albo R1 i R2 wraz z atomem N, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidyn-2-onu;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Jako korzystne wymienia się następujące związki:
-(6-acetyloaminoindan-l -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyną (+)-1 -(6-acety loaminoindan-1 -y lornety lo)-4-(4-fluorofeny lo)-pipery dyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-metylofeny lo)-piperydyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna, l-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-pipeiydyną
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-piperazyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -y lornety lo)-4-(3 -chlorofeny lo)-piperazyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(2-chlorofenylo)-piperazyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-piperazyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(2-metoksyfenylo)-piperazyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, 4-(4-fluorofenylo)-1 -(6-metanosulfonyloaminoindan-l -y lornety lo)-pipery dyną
-(6-cyklopropylokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyną
-(6-cyklopentylokarbony loaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna, 4-(4-fluorofenylo)-1 -(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyna, 1 -[6-(4-fluorofenylo)-aminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyną
4-(4-fluorofenylo)-1 -(6-metyloaminotiokarbonyloaminoindan-1 -ylometyloj-piperydyna, 1 -(6-dimetyloaminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-pipeiydyną 1 -(6-dimetyIoaminotiokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyną 4-(4-fluorofenylo)-1 -[6-( 1 -pirolidynylo)-karbonyloaminoindan-1 -ylometylo]-piperydyną 1 -(6-aminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna, 1 -(6-etoksykarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna, 3-[l-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indol,
-[ 1 -(5 -acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3 -y lornety lo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-chloro-l H-indol,
-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -y lometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1 H-indol,
3-[l-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-fluoro-l H-indol,
3-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-l -ylometylo)-! ,2,3,6-tetrahydropiiydyn-4-ylo]-6-chloro-lH-indol, 3-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-l H-indol,
-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1 -metylo-1 H-indol,
183 096
3-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1 H-indol, 3-[l-(6-acetyloaminomdan-l-ylometylo)-l^,3,6-tetrahydropirydyn-4-yIo]-5-chloro-lH-indol, 4-(4-fluorofenylo)-1 -[6-(l -pirolidyn-2-onylo)-indan-l -ylometylo]-piperydyna, 3-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylomety lo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1 -metylo-1 H-indol,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-piperazyna,
-(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-piperazyna,
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylo-4-chlorofenylo)-piperydyna,
5-chloro-3-[ 1 -(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-lH-indol,
4-(4-chlorofenylo)-1 -(6-metanosulfonyloaminoindan-1 -ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna,
4-(4-fluorofenylo)-1 -(6-metyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyna,
Sole addycyjne z kwasami według wynalazku są farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 z nietoksycznymi kwasami. Jako przykłady takich soli organicznych wymienia się sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, bursztynowym, szczawiowym, bis-metylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teofilino-octowym, jak również z 8-chlorowcoteofilinami, na przykład z 8-bromoteofiliną. Jako przykłady soli nieorganicznych wymienia się sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym i azotowym.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku lub wytworzone zgodnie z wynalazkiem można podawać dowolną drogą, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków, syropów itp., albo pozajelitowe w postaci roztworów iniekcyjnych. Do wytwarzania takich kompozycji stosuje się znane metody wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, podłoża albo inne dodatki zwykle stosowane w znanym stanie techniki.
Korzystnie związki według wynalazku podaje się w postaci dawek jednostkowych zawierających te związki w ilości około 0,01-100 mg.
Całkowita dawka dzienna wynosi na ogół około 0,05-500 mg, a zwłaszcza około 0,1 -50 mg substancji czynnej według wynalazku.
Nowe związki według wynalazku wytwarza się sposobami, polegającymi na tym, że
a) pochodną aminową o wzorze 2, w którym R2,
X, Y, Ar, Z i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze R1 -hal albo R1 -OCOR, w których to wzorach hal oznacza atom chlorowca, R oznacza grupę alkilową, arylową albo alkoksylowa, a Rr ma znaczenia takie jak podane powyżej dla R1 dla wzoru 1 z wyjątkiem wodoru, albo z niższym halogenkiem alkilosulfonylu, albo z izocyjanianem lub tioizocyjanianem o wzorze R10-N=C=O lub R10-N=C=S, w którym R10 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, cyklopropylową, cyklopentylowąlub grupę fluorofenylową;
b) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, pochodną aminową o wzorze 2 alkiluje się za pomocą środka alkilującego, takiego jak halogenek alkilowy Rr-hal, mesylan RrOSO2CH3, tosylan R'OSO2C6H4-CH3, albo podobnego środka alkilującego z odpowiednimi grupami odszczepialnymi, przy czym Rr oznacza niższą grupę alkilową;
c) redukuje się tetrahydropirydynylowe podwójne wiązanie w pochodnych o wzorze 3, w którym R1, R2, X ,Y i Ar mają znaczenie wyżej podane; albo
183 096
d) alkiluje się arylopiperazynę, arylopiperydynę albo arylotetrahydropirydynę o wzorze 5 za pomocą środka alkilującego o wzorze 4, przy czym R1, R2, X, Y, Z, Ar i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, a W oznacza grupę odszczepialną, taką jak na przykład chlorowiec, grupa mesylanowa lub tosylanowa; albo
e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym podstawniki Rł i R2 razem tworząpierścieńpirolidyn-2-onu, prowadzi się reakcję zamknięcia pierścienia związku o wzorze 6, w którym X, Y, Z, Ar i linia przerywana mająznaczenie wyżej podane, Q oznacza butanoił, a W oznacza grupę odszczepialną, taką jak chlorowiec, grupa mesylanowa lub tosylanowa;
f) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, redukuje się grupę karbonylowąw pochodnej amidowej o wzorze 7, w którym R2, X, Y, Z, Ar i linia przerywanąmająznaczenie wyżej podane, a R1” oznacza taką grupę, aby grupa RimCH2 stanowiła niższą grupę alkilową, zgodnie z definicją R1; albo
g) redukuje się podwójne wiązanie w związku o wzorze 8, w którym Rł, X, Y, Z i Ar mają znaczenie wyżej podane, i jedna z dwu linii przerywanych oznacza podwójne wiązanie; albo
h) redukuje się grupę amidokarbonylową w związku o wzorze 9, w którym R1, R2, X, Y, Z, Ar i linia przerywana mająznaczenie wyżej podane, po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.
Reakcję według wariantu a) prowadzi się korzystnie w niskiej temperaturze (np. poniżej temperatury pokojowej) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, dichlorometan, tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, gdy stosuje się reaktywne chlorki kwasów karboksylowych, izocyjaniany lub izotiocyjaniany. Formylowane aminy wytwarza się z odpowiednich amin przez reakcję z kwasem mrówkowym, estrami kwasu mrówkowego albo przez reakcje z mieszanym bezwodnikiem kwasu mrówkowego wytwarzanym in situ. Na ogół temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia formylowego związku prekursorowego.
Proces alkilowania według wariantu b) i d) prowadzi się na ogół drogą ogrzewania pod chłodnicą zwrotną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, metyloizobutyloketon, tetrahydrofuran, dioksan, etanol albo 2-propanol, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu.
Redukcję podwójnego wiązania według wariantu c) i g) prowadzi się na ogół drogą katalitycznego uwodorniania pod obniżonym ciśnieniem <3,03975 x 105Pa (< 3 atm) w urządzeniu Parra, albo stosując środki redukujące, takie jak boroetan w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dietylowy.
Redukcję według wariantów f) i h) prowadzi się na ogół z zastosowaniem LiAlH4, A1H3 albo boroetanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan albo eter dietylowy, w temperaturze pokojowej albo w temperaturze lekko podwyższonej.
-Niepodstawione 4-arylopiperazyny o wzorze 5 (Z=N) są dostępne w handlu albo też można je wytwarzać z odpowiednich anilin i N',N'-bis-(2-chloroetylo)aminy drogą ogrzewania pod chłodnicą zwrotną w wysokowrzących rozpuszczalnikach, takich jak chlorobenzen zazwyczaj w ciągu 2-3 dni sposobem opisanym przez Martina i innych, J.MedChem. 1989, 32,1052-1056.
4-Arylopiperydyny o wzorze 5 (Z=CH) są dostępne w handlu albo też można je wytwarzać w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2891066; McElvain i inni, J.Amer.Chem.Soc. 1950,72,3134; Bally i inni, Chem.Ber. 1887,20,2590. Odpowiednie 4-arylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze 5 (Z=C) wytwarza się z N-chronionych 4-piperydonów przez dodawanie odpowiednio podstawionych halogenków arylo-litowych łub magnezowych i następnie przez katalizowane kwasem eliminowanie wody. Grupę N-ochronną (karbaminian, benzyl, sulfonyl, acetyl) usuwa się na koniec w sposób konwencjonalny.
Sposób wytwarzania 3-(4-piperydynylo)-lH-indoli i 3-(1^,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-lH-indoli jest opisany w części doświadczalnej.
Kluczowe związki pośrednie, takie jak kwas 1-indanokarboksylowy (V. Asham i W.H. Linnell, J.Chem.Soc. 1954, 4691-4693, Hansen i inni, Helv.Chim.Acta 1982, 33, 325-343) i kwas
183 096
5-nitro-3-benzotiofenokarboksylowy (zgłoszenie patentowe EP nr 88-301073 CA(110(9):75302y (1988) i podane tam odnośniki) wytwarza się sposobami znanymi z literatury.
Poniżej wynalazek jest wyjaśniony za pomocą przykładów, które jednak nie mają charakteru ograniczającego.
We wszystkich przykładach temperatury topnienia są oznaczone za pomocą urządzenia Buchi SMP-20. Wartości temperatury topnienia sąniekorygowane. Widma ’Η-NMR są rejestrowane przy 250 MHz za pomocą spektrometru Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosuje się deuterowany chloroform (99,8% D) albo sulfotlenek dimetylowy (99,9% D). Jako wzorzec wewnętrzny stosuje się TMS. Wartości przesunięcia chemicznego wyraża się w ppm. Dla wielokrotności sygnałów NMR stosuje się następujące skróty: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kwartet, qui-kwintet, h=heptet, dd=podwójny dublet, dt=podwójny triplet, dq = podwójny kwartet, tt=triplet tripletów, m=multiplet.
Przykład 1. Kwas 6-nitro-1 -indanokarboksylowy (związek 1 a)
Roztwór kwasu 1-indanokarboksylowego (30 g) wytwarzanego według metody Hansen i inni, Helv.Chim.Acta 1982, 33, 325-343, w dichlorometanie (50 ml) miesza się ze stężonym kwasem siarkowym (300 ml) w temperaturze poniżej -10°C. Energicznie mieszając wkrapla się mieszaninę 100% HNO3 (11,4 g) w stężonym H2SO4 (96 ml) w temperaturze poniżej -10°C. Mieszaninę miesza się w ciągu jednej godziny w temperaturze 10°C, po czym przenosi na lód. Ekstrahuje się octanem etylu (2x300 ml), suszy (bezwodny MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik organiczny, otrzymując 42 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 126-130°C.
Kwas 5-nitro-3-beznzotiofenokarboksylowy wytwarza się z 3-bromo-5-nitrobenzotiofenu poprzez odpowiednią pochodną 3-cyjanobenzotiofenu według EP nr 88-301073 (CA 110(9):75203y (1988), J.Amer.Chem.Soc. 1948, 70, 1955 i J.Chem.Soc.(c) 1967,1899.
Przykład 2(warianti). 1 -(6-Aminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 2a)
Dimetyloformamid (DMF, 1 ml) wprowadza się do roztworu kwasu 6-nitro- 1-indanokarboksylowego (związek la) (13 g) i chlorku tionylu (18 ml) w dichlorometanie (125 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Dodaje się toluen i lotne składniki odparowuje w próżni. Tak otrzymany chlorek kwasu karboksylowego rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) i wkrapla do roztworu 4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (19,5 g) i trietyloaminy (7 ml) w dichlorometanie (100 ml) w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu dalszej 1,5 godziny. Dodaje się wodę, fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (bezwodny MgSO4), sączy i dichlorometan odparowuje w próżni, otrzymując surową pochodną 6-nitroindano-1 -karboksamidu w postaci oleju (35 g). Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą mieszaniny 1:1 octanu etylu i heptanu) otrzymuje się 12 g czystego karboksamidu w postaci oleju. Cały ten olej rozpuszcza się we wrzącym 90% etanolu (350 ml). Stopniowo w małych porcjach w ciągu 10 minut dodaje się sproszkowane Fe i stężony wodny HCł (1 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2,5 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się na gorąco, a etanol odparowuje w próżni. Dodaje się rozcieńczony wodny NH4OH do wartości pH> 9. Po ekstrakcji za pomocą octanu etylu (2 x 200 ml) i obróbce fazy organicznej w wyżej opisany sposób otrzymuje się 8g pochodnej 6-aminoindano-l-karboksamidu o temperaturze topnienia 144-145°C. Do zawiesiny LiAlH4 (2,7 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF, 125 ml) wkrapla się roztwór całego karboksamidu w THF (125 ml). Mieszaninę łagodnie ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do 10°C ostrożnie dodaje się wodę (10 ml) i 15% wodny roztwór NaOH w celu rozłożenia nadmiaru LiAlH4. Sole nieorganiczne odsącza się i przemywa ekstensywnie THF. Połączone roztwory w THF odparowuje się, otrzymując 6,5 g związku tytułowego 2a w postaci oleju. Chlorowodorek tego związku krystalizuje się z 2-propanolu. Temperatura topnienia wynosi 198-201 °C.
’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,85-2,40 (m,6H); 2,60-2,90 (m,3H); 3,00-3,15 (m,3H); 3,35 (szeroki s, 3H); 3,45-3,60 (m,2H); 3,65-3,75 (m,lH); 6,45 (d,lH); 6,50 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,25-7,35 (m,2H).
183 096
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne aniliny:
1-(6-aminoindan-l-ylometylo)-4-(2-metoksyfenylo)-piperazyna (związek 2b) w postaci oleju,
1-(6-aminoindan-l-ylometylo)-4-(2-chlorofenylo)-piperazyna (związek 2c) w postaci oleju,
1-(6-aminoindan-l-ylometylo)-4-(3-chlorofenylo)-piperazyna (związek 2d) w postaci oleju, l-(6-aminoindan-l-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-piperazyna (związek 2e) o temperaturze topnienia 98-109°C, l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-4-(4-fłuorofenylo)-piperydyna (związek 2f) w postaci oleju,
-(6-aminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (związek 2g) o temperaturze topnienia 78-84°C,
-(6-aminoindan-1 -ylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-piperazna (związek 2h) o temperaturze topnienia 156-158°C (po przemyciu eterem dietylowym); 'H-NMR (CDC13): δ 1,70-1,90 (m,lH); 2,20-2,30 (m,lH); 2,45 (dd,lH); 2,55-2,75 (m,6H); 2,75-2,90 (m,2H); 3,20 (t, 4H); 3,20-3,35 (m,lH); 3,55 (szeroki s, 2H); 6,50 (dd,lH); 6,70-6,80 (m,2H); 6,90-7,00 (m,2H);7,25 (d,lH),
-(6-aminoindan-1 -ylometylo)-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-piperazyna (związek 2i) w postaci oleju,
-(6-aminoindan-1 -ylometylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylo-4-chlorofenylo)-piperydyna (związek 2j) w postaci oleju,
1-(6-aminoindan-l-ylometylo)-4-(4-metylofenylo)-piperydyna (związek 2k) w postaci oleju,
-(6-aminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (związek 21) w postaci oleju.
Przykład 3(warianti). 1 -(6-Aminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna (związek 3a)
Kwas 1-indanokarboksylowy (20 g), DMF (2 ml) i chlorek tionylu (53 g) w dichlorometanie (250 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Lotne substancje odparowuje się w próżni, a pozostały chlorek tionylu usuwa się drogą odparowania z toluenem w próżni. Otrzymany chlorek kwasu karboksylowego rozpuszcza się w dichlorometanie (200 ml) i wkrapla do roztworu l-(4-fluorofenylo)-piperazyny (58 g) w dichlorometanie (200 ml) w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, fazę organiczną przemywa się kolejno wodąi solankąi wreszcie poddaje obróbce, jak opisano wyżej dla fazy organicznej, otrzymując 66 g surowego karboksamidu. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:1) otrzymuje się 36 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 119- 124°C. Produkt ten rozpuszcza się w stężonym H2SO4 (170 ml) w temperaturze -10°C. Energicznie mieszając wkrapla się mieszaninę 100% HNO3 (6,9 g) w stężonym H2SO4 (55 ml) w temperaturze poniżej -10°C. Mieszaninę miesza się w ciągu dalszej godziny w temperaturze -5°C. Mieszaninę przenosi się na lód (500 g) i dodaje mieszaninę 1:1 dichlorometanu i octanu etylu (300 ml). Fazę organiczną oddziela się i przemywa rozcieńczonym roztworem Na2CO3 (2x200 ml) i solanką (200 ml).
W wyniku obróbki fazy organicznej w sposób wyżej opisany otrzymuje się 35 g surowej pochodnej 6-nitroindano-l-karboksamidu w postaci oleju. Surowy produkt rozpuszcza się w 90% etanolu pod chłodnicą zwrotną. Stopniowo w małych porcjach dodaje się Fe w postaci proszku (31,5 g) i stężony wodny HC1 (3,1 ml) w ciągu 30 minut. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2,5 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się na gorąco i etanol odparowuje w próżni. Dodaje się rozcieńczony wodny NH4OH do wartości pH> 9. Po ekstrakcji dichlorometanem (2x200 ml) i obróbce fazy organicznej w sposób wyżej opisany otrzymuje się 31 g krystalicznej pochodnej 6-aminoindano-l -karboksamidu o temperaturze topnienia 143-149°C. Do zawiesiny LiAlH4 (10,4 g) w bezwodnym THF (400 ml) wkrapla się roz
183 096 twór całości tego karboksamidu w THF (400 ml). Mieszaninę ogrzewa się łagodnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin. Po ochłodzeniu do 15°C ostrożnie dodaje się wodę (40 ml) i 15% wodny roztwór NaOH (10,4 ml) w celu rozłożenia nadmiaru LiAlH4. Sole nieorganiczne odsącza się i przemywa ekstensywnie THF. Połączone roztwory w THF odparowuje się, otrzymując 23,7 g związku tytułowego 3a w postaci oleju.
Przykład4 (wariant a). 1 -(6-Acetyloaminoindan)-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 4a)
Do roztworu l-(6-aminoindan-1-ylornetylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (związek 2a) (6,5 g ) i trietyloaminy (3 ml) w dichlorometanie (150 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C wkrapla się roztwór chlorku acetylu (1,7 g) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę (500 ml), fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką (2x50 ml) i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Wyodrębniony surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie zapomocąmieszaniny octan etylu/heptan/trietyloamina 75:25:4). Po przekrystalizowaniu z eteru dietylowego otrzymuje się 7,7 g czystego związku tytułowego 4a o temperaturze topnienia 159-162°C.
’Η-NMR (CDC13): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,00-2,15 (m,lH); 2,15 (s,3H); 2,20-2,30 (m,lH); 2,35-2,50 (m,2H); 2,60 (dd,lH); 2,70-2,90 (m,2H); 2,95-3,15 (m,2H); 3,45 (qui,lH); 7,05-7,25 (m,5H); 7,55 (s,lH).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne acyloaminowe, tioacyloaminowe i sulfonyloaminowe:
l-(6-acetyloaminoindan-l-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna (związek 4b), temperatura topnienia 179-187°C (etanol); Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-1,85 (m,lH); 2,00 (s,3H); 2,10-2,25 (m,lH); 2,35 (dd,lH); 2,50-2,60 (m,5H); 2,65-2,90 (m,2H); 3,10 (t,4H); 3,35 (qui,lH); 6,90-7,10 (m,5H); 7,30 (d,lH); 7,60 (s,lH); 9,75 (s,lH);
l-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 4c), temperatura topnienia 140-142°C (po przemyciu eterem dietylowym); ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,5 5-1,75 (m,4H); 1,95 (s,3H); 1,90-2,05 (m, 1H); 2,05-2,20 (dt, 1H); 2,35 (dd, 1H); 2,40-2,55 (m,3H); 2,95 (d,lH); 3,15 (d, 1H); 3,20-3,35 (m,lH); 3,45 (t,lH); 3,55-3,70 (m,lH); 7,05-7,15 (m,3H); 7,25-7,35 (m,3H); 7,65 (s,lH); 9,85 (s,lH);
1-(6-acetyloaminoindan-1-y lometylo)-4-(4-chlorofenylo)-piperazyna (związek 4d), temperatura topnienia 191-194°C (aceton); ’Η-NMR (CDC13): δ 1,80-1,95 (m,lH); 2,10 (s,3H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,45 (dd,lH); 2,60-2,70 (m,5H); 2,80-2,95 (m,2H); 3,15 (t,4H); 3,35 (qui,lH); 6,85 (d,2H); 7,05-7,25 (m,5H); 7,55 (s,lH);
l-(6-acetyloaminoindan-l-ylometylo)-4-(3-chlorofenylo)-piperazyna (związek 4e), temperatura topnienia 176-178°C (aceton); ’Η-NMR (CDC13): δ 1,75-1,90 (m,lH); 2,15 (s,3H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,45 (dd,lH); 2,60-2,75 (m,5H); 2,75-2,95 (m,2H); 3,20 (t,4H); 3,35 (qui,lH); 6,80 (d,2H); 6,85 (s,lH); 7,10-7,30 (m,4H); 7,55 (s,lH);
chlorowodorek 1 -(6-acetyIoaminoindan-1 -ylometylo)-4-(2-chlorofenylo)-piperazyny (związek 4f), temperatura topnienia 195-203°C (aceton); ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s,3H); 2,00-2,15 (m,lH); 2,30-2,45 (m,lH); 2,75-2,95 (m,2H); 3,20-3,80 (m,HH); 7,05-7,40 (m,5H); 7,45 (d,lH); 7,65 (s,lH); 10,00 (s,lH); 10,95 (szeroki s, 1H);
szczawian 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)^l-(2-toksyfenylo)-piperazyny (związek 4g), temperatura topnienia 210-213°C (aceton/etanol 1:1); ’Η-NMR (DMSO-d6) : δ 1,85-2,00 (m,lH); 2,05 (s,3H); 2,25-2,40 (m,lH); 2,65-3,05 (m,3H); 3,25 (szeroki s, 8H); 3,45-3,60 (m,lH); 3,80 (s,3H); 6,85-7,05 (m,4H); 7,15 (d,lH); 7,30 (d,lH); 7,60 (s,lH); 9,90 (s,lH);
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (związek 4h), temperatura topnienia 156-161°C (po przemyciu eterem dietylowym); ’H-NMR (CDC13): δ 1,80-1,95 (m,lH); 2,15 (s,3H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,45-2,60 (m,3H); 2,65-3,00 (m,5H); 3,20 (szeroki s, 2H); 3,30-3,45 (m,lH); 6,05 (szeroki s, 1H); 6,95 (t,2H); 7,15 (d,lH); 7,15-7,25 (m,2H); 7,35 (dd,2H); 7,50 (s,lH);
183 096
4-(4-fluorofenylo)-l-(6-metanosulfonyloaminoindan-l-ylometylo)-piperydyna (związek 4i), temperatura topnienia 152-155°C (eter dietylowy); Ή-NMR (CDC13): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,00-2,20 (m,2H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,40-2,70 (m,3H); 2,75-2,95 (m,2H); 3,00 (s,3H); 3,10 (t,2H); 3,25-3,45 (m,lH); 6,70 (szeroki s, 1H); 6,90-7,05 (m,3H); 7,15-7,25 (m,3H); 7,35 (s,lH);
-(6-cyklopropy lokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 4j), temperatura topnienia 134-140°C (eter dietylowy); 'H-NMR (CDC13): δ 0,75-0,90 (m,2H); 1,05-1,15 (m,2H); 1,45-1,60 (m,lH); 1,75-1,95 (m,6H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,35-2,50 (m,2H); 2,65 (dd,lH); 2,70-2,95 (m,2H); 3,00-3,15 (m,2H); 3,35 (qui,lH); 6,95 (t,2H); 7,05-7,25 (m,4H); 7,40 (szeroki s, 1H); 7,65 (szeroki s, 1H);
-(6-cyklopentylokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 4k), temperatura topnienia 177-178°C (eter dietylowy); 'H-NMR (CDC13): δ 1,50-1,70 (m,2H); 1,70-1,95 (m,lH); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,35-2,50 (m,2H); 2,60-2,75 (m,2H); 2,75-2,95 (m,2H); 2,95-3,15 (m,2H); 3,35 (qui,lH); 6,95 (t,2H); 7,10-7,25 (m,5H); 7,65 (s,lH);
fumaran 1 -(6-etyloksykarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (związek 4 1), temperatura topnienia 191-193°C (etanol/aceton 2:1); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (s, 3H); 1,70-1,90 (m,5H); 2,10-2,30 (m,3H); 2,40-2,90 (m,5H); 3,10-3,20 (m,2H); 3,25-3,35 (m,lH); 4,15 (q,lH); 6,60 (s,l,5H); 7,00-7,15 (m,4H); 7,35 (dd,2H); 7,55 (s,lH); 9,45 (s,lH);
szczawian 4-(4-chlorofenylo)-l -(6-metanosulfonyloaminoindan-l -ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (związek 4m), temperatura topnienia 176-178°C (z etanolu); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,90-2,00 (m,lH); 2,30-2,40 (m,lH); 2,95 (s,3H); 2,65-3,10 (m,5H); 3,20-3,30 (m,3H); 3,50-3,60 (m,lH); 3,75 )szeroki s, 2H); 6,25 (szeroki s, 1H); 7,05 (dd,lH); 7,15-7,25 (m,2H); 7,45 (d,2H); 7,55 (d,2H); 9,60 (szeroki s,lH);
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-mety lofenylo)-pipery dyna (związek 4n), temperatura topnienia 173-175°C (po przemyciu eterem dietylowym); 'H-NMR (CDC13): δ 1,70-1,95 (m,5H); 2,10 (s,3H); 2,20-2,30 (m,lH); 2,30 (s,3H); 2,35-2,50 (m,2H); 2,65 (dd,lH); 2,70-2,90 (m,2H); 3,00-3,15 (m,2H); 3,35 (qui,lH); 7,05-7,25 (m,6H); 7,50 (s,lH); 7,55 (s,lH);
-(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(3,4-dichlorofeny lo)-piperydyna (związek 4o), temperatura topnienia 160-163°C (po przemyciu etenn dietylowym); 'H-NMR (CDC13): δ 1,80-1,90 (m,lH); 2,10 (s,3H); 2,15-2,30 (m,lH); 2,45 (dd,lH); 2,55-2,70 (m,5H); 2,70-3,00 (m,2H); 3,20 (t,4H); 3,35 (qui,lH); 6,25 (dd,lH); 6,95 (d,lH); 7,10 (d,lH); 7,20 (dd,lH); 7,25 (d,lH); 7,40 (szeroki s, 1H); 7,60 (s,lH);
szczawian 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (związek 4p), temperatura topnienia223-226°C (z acetonu); Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,80-1,95 (m,lH); 2,05 (s,3H); 2,20-2,40 (m,lH); 2,65-3,00 (m,5H); 3,15-3,30 (m,3H); 3,50-3,60 (m,lH); 3,70 (szeroki s, 2H); 6,25 (szeroki s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (d,lH); 7,40 (d,2H); 7,50 (d,2H); 7,65 (s,lH);
-(6-acetyloaminoindan-1 -y lometylo)-4-(3,4-mety lenodioksy feny lo)-piperazyna (związek 4q), temperatura topnienia 188-189°C (po przemyciu eterem dietylowym); 'H-NMR (CDC13): δ 1,70-1,95 (m,lH); 2,15 (s,3H); 2,15-2,30 (m,lH); 2,45 (dd,łH); 2,60-2,70 (m,5H); 2,70-2,90 (m,2H); 3,10 (t,4H); 3,40 (qui, 1H); 5,85 (s,2H); 6,45 (dd,lH); 6,55 (d,lH); 6,70 (d,lH); 7,15 (d,lH); 7,20-7,35 (m,2H); 7,55 (s,lH);
półszczawian 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylomety lo)-4-hydroksy-4-(3 -trifluorometylo4-chlorofenylo)-piperydyny (związek 4r), temperatura topnienia 163-165°C (aceton); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,65-1,95 (m,3H); 2,05 (s,3H); 2,15-2,30 (m,3H); 2,65-3,30 (m,8H); 3,40-3,50 (m,lH); 7,15 (d,lH); 7,25 (d,lH); 7,70-7,85 (m,3H); 8,00 (s,lH).
Przykład 5(warianta).4-(4-Fluorofenylo)-1 -(6-metyIoaminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyna (związek 5a) l-(6-Aminoindan-1-y lornety Io)-4-(4-fluorofenylo)-pipery dynę (związek 2a) (3g) rozpuszcza się w dichlorometanie (140 ml) i dodaje izocyjanian metylu (0,53 g). Roztwór ogrzewa się
183 096 pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Dichlorometan odparowuje się, a uzyskany surowy związek tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą4% trietyloaminy w octanie etylu). Czysty związek tytułowy 5a krystalizuje z eteru dietylowego. Wydajność wynosi 0,8 g, temperatura topnienia 170-173°C.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,35-2,55 (m,2H); 2,60 (dd,lH); 2,80 (d,3H); 2,75-2,95 (m,2H); 3,05 (szeroki d, 2H); 3,30 (qui, 1H); 4,95 (q,lH); 6,55 (s,lH); 6,90-7,00 (m,3H); 7,10-7,25 (m,3H); 7,35 (s,lH).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne mocznika lub tiomocznika:
-[6-(4-fluorofenylo)-aminokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 5b), temperatura topnienia 235-238°C (CH2C12); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,55-1,80 (m,5H), 2,00-2,30 (m,3H); 2,35 (dd,lH); 2,45-2,60 (m,2H); 2,60-2,85 (m,2H); 3,05 (szeroki d, 2H); 3,30 (qui, 1H); 7,05-7,15 (m,6H); 7,25-7,35 (dd,2H); 7,40-7,50 (dd,2H); 7,55 (s,lH); 8„50 (s,!H); 8,65 (s,lH);
fiimaran 4-(4-fluorofenylo)-1 -(6-metyloaminotiokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyny (związek 5c), temperatura topnienia 181-183°C (etanol/aceton 1:1); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,15-2,95 (m,8H); 2,90 (d,3H); 3,20-3,30 (m,2H); 3,40 (qui,lH); 6,20 (s,2H); 7,05-7,20 (m,4H); 7,30 (dd,2H); 7,40 (s,lH); 7,80 (szeroki s, 1H); 9,60 (szeroki s, 1H);
półszczawian 1 -(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-l -ylometylo)-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-piperazyny (związek 5d), temperatura topnienia 132-133°C (aceton); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-1,85 (m,lH); 2,15-2,30 (m,lH); 2,60 (d,3H); 2,70-3,00 (m,7H); 3,20 (m,4H); 3,35-3,45 (m,lH); 5,90 (s,2H); 6,00-6,10 (m,lH); 6,40 (dd,lH); 6,70 (d,lH); 6,80 (d,lH); 7,05 (d,lH); 7,10 (d,lH); 7,45 (s,lH); 8,40 (s,lH).
Przykład 6 (wariant a). l-(6-Dimetyloaminokarbonyloaminoindan-l-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 6a) l-(6-Aminoindan-l-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę (związek 2a) (3 g) rozpuszcza się w THF (50 ml) i dodaje trietyloaminę (2 g). W temperaturze 5°C wkrapla się chlorek dimetyloakarbamoilu (1 g) w THF (15 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. THF odparowuje się. Dodaje się wodę i ekstrahuje dichlorometanem (2x50 ml), po czym prowadzi obróbkę połączonych faz organicznych, jak wyżej opisano, otrzymując surowy produkt tytułowy, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w mieszaninie 1:1 octanu etylu i heptanu). Czysty związek tytułowy 6a krystalizuje z eteru dietylowego. Wydajność wynosi 1,4 g, temperatura topnienia 141-144°C; 'H-NMR (CDC13): δ 1,65-2,55 (m,10H); 2,70 (dd,lH); 2,70-2,95 (m,2H); 2,95-3,05 (m,lH); 3,05 (s,6H); 3,15 (szeroki d, 1H); 3,35 (qui,lH); 6,25 (s,lH); 6,95-7,25 (m,6H); 7,45 (s,lH).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne mocznika i tiomocznika:
-(6-dimetyloaminotiokarbonyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 6b), temperatura topnienia 175-180°C (po przemyciu eterem dietylowym); 'H-NMR (CDC13): δ 1,65-1,95 (m,5H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35 (m,lH); 2,35-2,55 (m,2H); 2,60 (dd,lH); 2,70-2,90 (m,2H); 3,05-3,15 (m,2H); 3,85 (s,6H); 3,40 (qui,lH); 6,95-7,10 (m,4H); 7,15-7,30 (m,4H);
4-(4-fluorofenylo)-1 -[6-( 1 -pirolidyny lo)-karbonyloaminoindan-1 -ylometylo] -piperydyna (związek 6c), temperatura topnienia 190-193°C ( po przemyciu eterem dietylowym); Ή-NMR (CDC13): δ 1,65-2,55 (m,14H); 2,65 (dd,lH); 2,75-2,90 (m,2H); 3,00 (szeroki d, 1H); 3,15 (szeroki d, 1H); 3,55 (qui, 1H); 3,45 (t,4H); 6,15 (s,lH); 6,95 (t,2H); 7,00-7,10 (m,2H); 7,20 (dd,2H); 7,50 (s,lH).
Przykład 7 (wariant a). Półfumaran l-(6-aminokarbonyloaminoindan-l-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (związek 7a)
Roztwór izocyjanianu potasu (1,5 g) w dichlorometanie (20 ml) chłodzi się do temperatury 5°C i wkrapla roztwór kwasu trifluorooctowego (1,9 g) w dichlorometanie (20 ml). Dp otrzymanej mieszaniny wkrapla się roztwór l-(6-aminoindan-l-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-pipery
183 096 dyny (związek 2a) (3 g) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury pokojowej. Miesza się w ciągu dalszych 3 godzin, po czym mieszaninę przenosi się na lód (500 g) i dodaje rozcieńczony wodny NH4OH do wartości pH> 9. Fazę organicznąoddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy produkt tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą4% tnetyloaminy w etanolu/octanie etylu 1:3). Oczyszczony produkt (2 g) rozpuszcza się w acetonie (20 ml) i wprowadza do roztworu kwasu fumarowego (0,6 g) w etanolu (20 ml). Wytrącony półfumaran odsącza się i suszy. Wydajność wynosi l,6g, temperatura topnienia 172-174°C; 'H-NMR (DMSO-dJ : δ 1,65-1,90 (m,5H); 2,10-2,35 (m,3H); 2,45-2,90 (m,5H); 3,10-3,25 (m,2H); 3,45 (qui,lH); 6,85 (s,2H); 6,60 (s,lH); 7,00-7,15 (m,4H); 7,30 (dd, 2H); 7,45 (s,lH); 8,45 (s,lH).
Przykład 8. 5-Chloro-3-(l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-lH-indol (związek 8a)
Mieszaninę 5-chloro-1-H-indolu (25 g), wódziami chlorowodorku piperydyn-4-onu (71 g) i wodorotlenku potasu (38 g) w etanolu (450 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Po ochłodzeniu odsącza się sole nieorganiczne, a etanol odparowuje w próżni. Do otrzymanego oleju dodaje się solankę (500 ml) i octan etylu (2x200 ml). Fazę organicznąoddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymuje się 45 g surowego produktu tytułowego (półkrystaliczny).
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące
-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1 H-indole: 6-chloro-3-( 1,2,3,6-tetrahydropiiydyn-4-ylo)-lH-indol (związek 8b),
5-fluoro-3-(l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-lH-indol (związek 8c).
Przykład 9. 5-Chloro-3-(4-piperydynylo)-lH-indol (związek 9a)
Surowy 5-chloro-3-(l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-lH-indol (związek 8a) (26 g) rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym (330 ml) i dodaje PtO2 (0,7 g). Mieszaninę uwodornia się w urządzeniu Parra pod ciśnieniem 3,03975xl05Pa (3 atm) w ciągu 5 godzin. Katalizator odsącza się, a nadmiar kwasu octowego odparowuje się w próżni. Dodaje się wodę i wartość pH doprowadza się do>9 przez dodanie rozcieńczonego wodnego NH4OH. W wyniku ekstrakcji za pomocą octanu etylu (2x200 ml) i obróbki połączonych faz organicznych otrzymuje się 19 g surowego związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące 3-(4-piperydynylo)-l H-indole: 6-chloro-3-(4-piperydynylo)-lH-indol (związek 9b), 5-fluoro-3-(4-piperydynylo)-lH-indol (związek 9c).
Przykład 10.3-[l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-pipeiydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indol (związek lOa)
Kwas 5-nitro-3-benzotiofenokarboksylowy (związek Ib) przeprowadza się w odpowiedni chlorek kwasu karboksylowego według przykładu 2. Chlorek kwasowy rozpuszcza się w THF (200 ml) i wkrapla do roztworu 5-chloro-3-(4-piperydynylo)-l H-indolu (związek 9a) (19 g) i trietyloaminy (10 ml) w THF (200 ml) w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. THF odparowuje się. Do otrzymanego oleju dodaje się wodę. Po ekstrakcji dichlorometanem (2x100 ml) i obróbce ekstraktów organicznych otrzymuje się surowy amid kwasu 5-nitro-3-benzotiofenokarboksylowego, który następnie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:1). Otrzymuje się 6,6 g produktu o temperaturze topnienia 243-250°C. Całość tego amidu rozpuszcza się w 90% etanolu pod chłodnicą zwrotną. Fe w postaci proszku (5 g) i stężony wodny HC1 dodaje się kolejno w małych porcjach w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2,5 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się, a etanol odparowuje w próżni. Do otrzymanego oleju dodaje się wodę i wartość pH doprowadza do>9 przez dodanie rozcieńczonego wodnego NH4OH. Po ekstrakcji za pomocą dichlorometanu (2x 100 ml) i następnie obróbki fazy organicznej otrzymuje się Ig amidu kwasu 5-amino-3-benzotiofenokarboksylowego w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza się w metanolu (100 ml) i dodaje 0,5 g opiłków Mg. Po ogrzaniu do temperatury 35°C rozpoczyna się reakcja egzotermiczna. Dodaje się opiłki Mg w małych porcjach (3x0,5 g), utrzymując temperaturę poniżej 45°C. Mieszaninę wpro
183 096 wadza się wreszcie do wodnego roztworu NH4C1 i dodaje stężony wodny HC1 (1 ml). Po ekstrakcji dichlorometanem (2x50 ml) i obróbce ekstraktów organicznych w sposób wyżej opisany otrzymuje się 2 g amidu kwasu 5-amino-2,3-dihydrobenzotiofeno-3-karboksylowego w postaci oleju. Do zawiesiny LiAłH4 (0,6 g) w bezwodnym THF (50 ml) wkrapla się roztwór całego tego karboksamidu w THF (50 ml). Mieszaninę łagodnie ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicązwrotna w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do 10°C ostrożnie dodaje się wodę (2,4 ml) i 15% wodny roztwór NaOH w celu rozłożenia nadmiaru LiAlH4. Sole nieorganiczne odsącza się i przemywa ekstensywnie za pomocą THF. Połączone roztwory w THF odparowuje się, otrzymując 1,9 g 3-[l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indolu w postaci oleju.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące pochodne aniliny: ,
- [ 1 -(5 -amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3 -ylometylo)-1 ,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5 -chloro- ΙΗ-indol (związek lOb) w postaci oleju,
3-[ l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-fluoro-lH-indol (związek 10c) w postaci oleju.
Odpowiednie 1 -(6-aminoindan-1 -y lornety lo)-podstawione 4-(3 -indolilo)-piperydyny i 4-(3-indolilo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyny wytwarza się z odpowiednich 1-indakarboksamidów, które kolejno poddaje się nitrowaniu w pozycji 6, redukcji podstawniku nitrowego i redukcji karboksamidowej grupy karbonylowej. Sekwencja reakcji przedstawiona jest w przykładzie 3. W ten sposób wytwarza się następujące pochodne indami:
3-(l-(6-aminoindan-l-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-lH-indol (związek lOd) w postaci oleju,
3-[l-(6-aminoindan-l-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-lH-indol (związek lOe) w postaci oleju,
3-[ 1 -(6-aminoindan-1 -ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-y lo]-5-chloro-1 H-indol (związek 1 Of) w postaci oleju,
3-[l-(6-aminoindan-l-ylometylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-lH-indol (związek lOg) w postaci oleju,
1-[1-(6-aminoindan-l-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indol (związek 10H) w postaci oleju.
Przykład 11. Szczawian 3-[l-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotifen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indolu (związek Ha)
Do roztworu 3-[l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1 H-indolu (związek 1 Oa) (1,9 g) i trietyloaminy (2 ml) w dichlorometanie (50 ml) utrzymywanego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór chloru acetylu (0,4 g) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Dodaje się wodę i fazę organiczną poddaje się obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy związek tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w octanie etylu). Wydajność wynosi 0,8 g. Szczawian związku tytułowego krystalizuje się z mieszaniny 1:1 acetonu i etanolu. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 168-174°C; 'H-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s,3H); 1,95-2,15 (m,4H); 2,85-3,25 (m,5H); 3,40-3,50 (m,2H); 3,55-3,70 (m,2H); 3,90-4,00 (m,lH); 7,00-7,40 (m,6H); 7,70 (s,lH)l 7,70 (szeroki s, 2H); 9,95 (szeroki s, 1H); 11,10 (szeroki s, 1H).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne indolilowe:
szczawian 3-[l-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropiiydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indolu (związek llb), temperatura topnienia 214-216°C (etanol); 'H-NMR (DMSO-de): δ 2,00 (s,3H); 2,75 (szeroki s, 2H); 2,95-3,40 (m,5H); 3,50-3,80 (m,3H); 3,95 (szeroki s, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,15 (t,2H); 7,25 (d,lH); 7,45 (d,lH); 7,60 (s,lH); 7,65 (s,lH): 7,85 (s,lH); 9,95 (s,lH); 11,50 (s,lH);
szczawian 3 -[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1 H-indolu (związek 1 Ic), temperatura topnienia 145-149°C (aceton); ’H-NMR (DMSO-c^) : δ 1,80-2,15 (m,6H), 2,00 (s,3H); 2,30-2,45 (m,lH); 2,70-2,90 (m,2H); 2,95-3,20 (m,3H); 3,85 (d,lH);
183 096
3,50-3,80 (m,3H); 6,95 (dt,lH), 7,15 (d,lH); 7,25 (s,lH); 7,30 (d,lH); 7,40 (dd,lH); 7,45 (dd,lH); 7,70 (s,lH); 9,95 (s,lH); 11,05 (s,lH);
szczawian 3-[l-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo>l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-fluoro-lH-indolu (związek lid), temperatura topnienia 155-165°C (aceton); Ή-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s,3H); 2,75 (szeroki s, 2H); 2,95-3,45 (m,5H); 3,50-3,80 (m,3H); 3,95 (szeroki s, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 6,95 (ζ 1H); 7,20 (d,lH); 7,30 (d,lH); 7,45 (m,lH); 7,55-7,70 (m,3H); 9,95 (s,lH); 11,45 (s,lH);
półwodzian szczawianu 3-[ 1 -(6-acetyloaminoinda-1 -ylo-metylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-lH-indolu (związek Ile), temperatura topnienia 151-164°C (aceton); ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,95-2,10 (m,lH); 2,00 (s,3H); 2,30-2,45 (m,lH); 2,70-2,90 (m,4H); 3,15 (t,lH); 3,35-3,50 (m,3H); 3,55-3,70 (m,lH); 3,95 (szeroki s, 2H); 6,15 (s,lH); 7,05 (dd,lH); 7,15 (d,lH); 7,25 (d,lH); 7,45 (d,lH); 7,55 (d,lH); 7,60 (s,lH); 7,85 (d,lH); 9,95 (s,lH); 11,55 (s,lH);
szczawian 3 - [ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -y lometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro- IH-indolu (związek Hf), temperatura topnienia 122-130°C (aceton); 'H-NMR (DMSO-dJ: δ 1,90-2,15 (m,6H); 2,00 (s,3H); 2,25-2,40 (m,lH); 2,70-3,10 (m,6H); 3,35 (d,lH); 3,45-3,65 (m,2H); 7,00 (dd,lH); 7,15-7,25 (m,2H); 7,30 (d,lH); 7,40 (s,lH); 7,60-7,70 (m,2H); 9,90 (s,lH); 11,05 (s,lH);
szczawian 3-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indolu (związek 1 Ig), temperatura topnienia 220-223°C (aceton/etanol 5:1); 'H-NMR (DMSO-d^b 1,95-2,10 (m,lH); 2,00 (s,3H); 2,30-2,45 (m,lH); 2,70-2,95 (m,4H); 3,10 (t,lH); 3,30-3,45 (m,3H); 3,55-3,70 (m,lH); 3,85 (szeroki s, 2H); 6,15 (s,lH); 7,10-7,20 (m,2H); 7,30 (d,lH); 7,45 (d,lH); 7,60-7,70 (m,2H); 7,85 (s,lH); 9,90 (s,lH); 11,50 (s,lH);
3-[ 1 -(6-acetyloaminoinda-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol (związek 1 Ih), temperatura topnienia 189-191°C (octan etylu); 'H-NMR (CDC13): δ 1,80-2,00 (m,lH); 2,05-2,40 (m,7H); 2,20 (s,3H); 2,50 (dd,lH); 2,65 (dd,lH); 2,80-2,95 (m,2H); 3,15 (szeroki t, 2H); 3,35 (quin, 1H); 4,20-4,30 (m,lH); 6,45 (d,lH); 7,20-7,35 (m,4H); 7,30-7,40 (m,2H); 7,60 (d,lH); 7,70 (szeroki s, 1H).
Przykład 12 (wariante).Fumaran4-(4-fluorofenylo)-1 -[6-( 1 -pirolidyn-2-onylo)-indan-l-ylometylo]-piperydyny (związek 12a)
Do roztworu l-(6-aminoindan-l-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (związek 2a) (3 g) i tnetyloaminy (2 ml) w dichlorometanie (50 ml) wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór chlorku kwasu 4-chłoromasłowego (1,4 g) w dichlorometanie (15 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się chłodzony lodem rozcieńczony wodny roztwór NaOH i fazę organicznąpoddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Surową 1 -[6-(4-chlorobutanoiloamino)-indan-l-ylometylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę oczyszcza się droga chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie zapomocą4% trietyloaminy w mieszaninie 1:3 octanu etylu i heptanu). Otrzymuje się 2,4 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 129-135°Ć (po przemyciu eterem dietylowym). Roztwór wyodrębnionej pochodnej 4-chlorobutanoilowej (1 g) i III-rz.-butanolanu potasu (0,4 g) w bezwodnym THF (40 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. THF odparowuje się w próżni. Dodaje się rozcieńczony wodny NH4ÓH i dichlorometan i fazę organicznąpoddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymany olej (Ig) rozpuszcza się w acetonie (10 ml) i wprowadza do gorącego roztworu kwasu fumarowego (0,3 g) w etanolu (15 ml). Po ochłodzeniu w lodówce przez noc fumaran odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,7 g produktu o temperaturze topnienia 177-179°C; 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,10 (qui,2H); 2,20-2,40 (m,3H); 2,45-2,65 (m,4H); 2,70-2,95 (m,3H); 3,20 (szeroki t,2H); 3,40 (qui,lH); 3,70-3,90 (m,2H); 6,60 (s,2H); 7,15 (t,2H); 7,20 (d,lH); 7,30 (dd,2H); 7,40 (dd,lH); 7,65 (s,lH).
Przykład 13. Kwas (+)-6-nitro-l-indanokarboksylowy (związek 13a)
Roztwór kwasu 6-nitro-l -indanokarboksylowego (związek 1 a) (96 g) i dihydratu brucyny (200 g) ogrzewa się w acetonie (1,25 litra) aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawia się w lodówce przez noc. Wytrąconą sól brucyny odsącza się, otrzymując 159,1 g. Po prze
183 096 krystalizowaniu z 2-propanolu otrzymuje się 103 g czystej soli brucynowej kwasu (+)-6-nitro-l-indanokarboksylowej. Sól tę rozpuszcza się w wodzie i dodaje rozcieńczony kwas solny. Po ekstrakcji eterem dietylowym i obróbce jak wyżej otrzymuje się 29,8 g związku 13a o temperaturze topnienia 92-94°C; [a]D = +83,3° (c=l, metanol).
Przykład 14. (+)-1 -(6-Acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 14a) (+)-Enancjomer związku 4a wytwarza się z kwasu (+)-6-nitro-l-indanokarboksylowego (związek 13a) według przykładów 2 i 4. Temperatura topnienia wynosi 145-146°C; 'H-NMR (CDC13): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,00-2,15 (m,lH); 2,15 (s,3H); 2,20-2,30 (m,lH); 2,35-2,50 (m,2H); 2,60 (dd,lH); 2,70-2,90 (m,2H); 2,95-3,15 (m,2H); (qui,lH); 6,95 (t,2H); 7,05-7,25 (m,5H); 7,55 (s,lH); [a]D = +24,3° (c=l, metanol).
Przykład 15.3-[l-(6-Acetyloaminoindan)-l-ylometylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-l-metylo-lH-indol (związek 15a)
3-[ 1 -(6-Nitroindan-l -ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1 H-indol (23 g), otrzymywany według przykładu 10, rozpuszcza się w bezwodnym DMF (300 ml) i dodaje III-rz.butanolan potasu (7,3 g) w temperaturze 10°C. Następnie wkrapla się jodek metylu (23,2 g) w ciągu 30 minut. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się wodę i eter dietylowy i fazę organiczną poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy N-metylowany indol oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą mieszaniny 1:1 octanu etylu i heptanu). Wydajność wynosi 2,75 g. Po redukcji grupy nitrowej za pomocą Fe w 90% zakwaszonym etanolu, redukcji amidowej grupy karbonylowej i acetylowaniu grupy anilinowej według przykładów 10 i 11 otrzymuje się związek tytułowy 15a o temperaturze topnienia 189-193°C (po przemyciu eterem dietylowym); ’H-NMR (CDC13) : δ 1,80 (szeroki s, 1H); 1,80-1,95 (m,lH); 2,10 (s,3H); 2,25-2,40 (m,lH); 2,50-2,60 (m,3H); 2,70-2,95 (m,5H); 3,25 (szero+i s, 2H); 3,40 (qui,lH); 3,70 (s,3H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,00 (s,lH); 7,10 (dd,lH); 7,15 (d,lH); 7,20-7,30 (m,3H); 7,50 (s,lH); 7,80 (d,lH).
W wyniku katalitycznego uwodorniania związku 15a według przykładu 9 otrzymuje się szczawian 3-[ 1 -(6-acetyloaminoindan-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1 -metylo-lH-indolu (związek 15b) o temperaturze topnienia 202-205°C (aceton); ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,90-2,15 (m,5H); 2,00 (s,3H); 2,30-2,40 (m,lH); 2,70-3,15 (m,6H); 3,35 (d,lH); 3,50-3,70 (m,2H); 3,75 (s,3H); 7,00 (dd,lH); 7,10-7,30 (m,3H); 7,55 (d,lH); 7,65 (s,lH); 7,65 (d,lH); 9,90 (s,lH).
Przykład 16 (wariant f). 1,5-Szczawian 4-(4-fluorofenylo)-l-(6-metyloaminoindan-l-ylometylo)-piperydyny (związek 16a)
Do roztworu 4-(4-fluorofenylo)-l -(6-metyloaminoindan-l-ylometylo)-piperydyny (związek 2a) (4 g) i tnetyloaminy (3 ml) w dichlorometanie wkrapla się w temperaturze 0-5°C roztwór chloromrówczanu etylowego (1,5 g) w dichlorometanie (15 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i przenosi do nasyconej solanki (500 ml). Fazę organiczną oddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymuje się 4,3 g etylokarbaminianu w postaci oleju. Do zawiesiny LiAlH4 (1,2 g) w bezwodnym eterze dietylowym (20 ml) w temperaturze 5°C wkrapla się roztwór tego etylokarbaminianu w bezwodnym THF (25 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu dalszej godziny w temperaturze 5°C i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Nadmiar LiAlH4 rozkłada się przez ostrożne dodawanie wody i rozcieńczonego wodnego roztworu NaOH (6 ml). Wytrącone sole nieorganiczne odsącza się, a rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Surowy związek tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą mieszaniny 1:1 heptanu i octanu etylu). Otrzymuje się 1,5 g produktu w postaci oleju. 1,5-Szczawian 16a krystalizuje z mieszaniny 1:1 acetonu i etanolu. Temperatura topnienia wynosi 84-86°C; 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,75-2,10 (m,5H); 2,20-2,40 (m,lH); 2,60 (s,3H); 2,60-2,90 (m,3H); 3,00-3,15 (m,3H); 3,40-3,80 (m,4H); 6,40 (dd,lH); 6,50 (d,lH); 6,95 (d,lH); 7,15 (t,2H); 7,35 (dd,2H).
183 096
Przykład 17. 5-Chloro-l-(4-piperydynylo)-lH-indol (związek 17a)
Do roztworu 5-chloro-1 H-indolu (20 g) wN-metylo-2-pirolidonie (450 ml) wprowadza się węglan potasu (82 g). CuBr (7,5 g) i brąz Cu (3 g). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 140°C i dodaje chlorowodorek 4-bromopirydyny (22 g). Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze 150°C i dodaje dalszą ilość chlorowodorku 4-bromopirydyny (15 g). Proces ten powtarza się dwukrotnie i mieszaninę w końcu ogrzewa się przez noc w temperaturze 150°C. Po ochłodzeniu wytrącone sole nieorganiczne odsącza się. Dodaje się wodę (2 litry), octan etylu (500 ml) i rozcieńczony wodny amoniak (200 ml). Nierozpuszczony materiał odsącza się i odrzuca. Fazę organiczną poddaje się obróbce w sposób wyżej opisany, otrzymując 34 g 5-chloro-1 -(4-pirydylo)-1 H-indolu o temperaturze topnienia 153-155°C. Cały ten produkt bez dalszego oczyszczania rozpuszcza się w dimetoksyetanie (350 ml) w temperaturze 60-70°C. Dodaje się jodek metylu (14 ml) i mieszaninę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Po ochłodzeniu wytrąconą czwartorzędową sól pirydyniową odsącza się i przemywa dimetoksyetanem. Wydajność wynosi 32 g, temperatura topnienia 257-260°C. Całą tę sól pirydyniowązawieszk się w etanolu (450 ml) i wodzie (50 ml). Dodaje się NaBH4 (16 g) w małych porcjach w ciągu 1,5 godziny, mieszając. Po mieszaniu w ciągu dalszej 1,5 godziny większość etanolu odparowuje się w temperaturze pokojowej w próżni. Dodaje się octan etylu (300 ml) i wodę (500 ml) i fazę organiczną poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymuje się 17 g 5-chloro-l-(l-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydynylo)-l H-indolu w postaci oleju. Do roztworu pochodnej tetrahydropirydynylowej (15 g) w lodowatym kwasie octowym (150 ml) wprowadza się PtO2 i mieszaninę uwodornia w urządzeniu Parra przy 3,03975 x 105 Pa (3 atm) w ciągu 7 godzin. Katalizator odsącza się, większość kwasu octowego odparowuje się w próżni i surowy 5-chłoro-l-(l-metylo-4-piperydynylo)-lH-indol ekstrahuje się octanem etylu z alkalicznego roztworu wodnego. Otrzymuje się 13 g produktu w postaci oleju. Ewentualną wodę pozostałą w tym surowym produkcie (10 g) usuwa się drogą odparowania z toluenem. Olej rozpuszcza się w 1,1,1 ,-trichloroetanie (200 ml). W temperaturze wrzenia wkrapla się chloromrówczan 2,2,2-trichloroetylu (6,5 ml) rozpuszczony w 1,1,1-trichloroetanie (20 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2 godzin, dodaje węglan sodu (2 g) i ogrzewa dalej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się przez żel krzemionkowy (eluowanie za pomocą dichlorometanu). Otrzymuje się 10 g surowej pochodnej karbaminianowej. Do roztworu karbaminianu (6 g) w 90% wodnym kwasie octowym (110 ml) dodaje się drobno sproszkowany Zn (12 g) w małych porcjach w temperaturze 45°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu dalszej godziny w temperaturze 50°C, odsącza się sole Zn i większość kwasu octowego odparowuje się w próżni. Otrzymany olej rozpuszcza się w wodzie (200 ml) i octanie etylu (200 ml). Wartość pH fazy wodnej doprowadza się do >9 przez dodanie rozcieńczonego wodnego amoniaku. Fazę organiczną poddaje się na koniec obróbce w sposób wyżej opisany, otrzymując 3,5 g surowego związku tytułowego 17a w postaci oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się do wytwarzania związku lOh.
Przykład 18. 5-Chloro-3-[l-(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-l-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-lH-indol [związek 19a)
Do roztworu 3-[ 1 -(6-aminoindan-1 -ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1 H-indolu (związek 1 Oh) (0,9 g) w dichlorometanie (10 ml) wprowadza się izocyjanian metylu (0,2 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Dichlorometan odparowuje się. Po dodaniu octanu etylu związek tytułowy 18a krystalizuje. Krystaliczny produkt odsącza się i suszy przez noc w temperaturze 80°C w próżni. Otrzymuje się 0,6 g produktu o temperaturze topnienia 193-195°C; 'H-NMR (DMSO-d6) : δ 1,70-1,85 (m,lH); 1,90-2,35 (m,7H); 2,35-2,85 (m,4H); 2,69 (d,3H); 3,05-3,15 (m,2H); 3,25 (qui,lH); 4,35-4,45 (m,lH);5,95 (dt, 1H); 6,45 (d,lH); 7,00-7,20 (m,3H); 7,50-7,65 (m,4H); 8,35 (s,lH).
183 096
Testy farmakologiczne
Związki według wynalazku testuje się za pomocą znanych i pewnych metod. Znaną substancję 5-HT2A-antagonistyczną MDL 100,907 oraz znaną substancję 5-HT1A-antagonistyczną buspiron stosuje się w testach jako związki porównawcze. Testy prowadzi się w sposób niżej opisany, a wyniki zebrane są w następującej tabeli 1.
Hamowanie wiązania 3H-8-OH-DPAT przy serotoninowych receptorach 5-HT1A w mózgu szczura in vitro
Metodą tą oznacza się in vitro hamowanie za pomocą leków wiązania 5-HT1A-agonistycznego 3H-8-OH-DPAT (1 nM) przy receptorach 5-HT 1A w błonach mózgu szczura z wyjątkiem móżdżku. W związku z tym jest to test na powinowactwo do receptorów 5-HT j A. Test ten prowadzi się w sposób opisany przez Hyttel i innych, Drug.Dev.Res., 1988, 15, 389-404.
Hamowanie wiązania 3-H-ketanseryny przy receptorach 5-HT2 w korze szczura in vitro
Metodą tą oznacza się in vitro hamowanie za pomocą leków wiązania3 H-ketanseryny (0,5 nM) przy receptorach 5-HT2A w błonach szczura. Sposób ten jest opisany przez Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129,1987.
Tabela l
Dane dotyczące wiązania (wartości IC50 w nM albo % hamowania wiązania przy 100 nM)
Związek nr | 3H-8-OH-DPAT (5-HT1a) | 3H-ketanseryna (5-HT2a) |
2a | 480 | 2,5 |
2h | 19%/100 | 4,1 |
4a | 11 | 4,0 |
4b | 21 | 2,9 |
4c | 28 | 2,3 |
4d | 12 | 5,0 |
4e | 38 | 5,0 |
4f | 84 | 65 |
4g | 31 | 280 |
4h | 11 | 2,8 |
4i | 500 | 2,1 |
4j | 45 | 15 |
4k | 240 | 30 |
41 | 26%/100 | 55 |
4m | 120 | 2,7 |
4n | 27 | 3,9 |
4o | 11 | 51 |
4p | nt | nt |
5a | 35 | 5,1 |
5b | >100,000 | 37 |
5c | >1000 | 3,9 |
6a | 1200 | 9,1 |
6b | 1200 | 6,7 |
6c | 8200 | 9,9 |
183 096 cd. tabeli 1
1 | 2 | S 3 |
7a | 13 | 2,6 |
lla | 28 | 42 |
Ilb | 21 | 44 |
lic | 16 | 15 |
lid | 29 | 15 |
Ile | 27 | 130 |
1 If | 8,0 | 21 |
lig | 26 | 180 |
12a | 340 | 3,5 |
14a | 120 | 16 |
15a | 91 | 25%/100 |
15b | 25%/100 | 300 |
16a | 170 | 1,6 |
buspiron | 41 | 1300 |
MDL 100,907 | nt* | 0,51 |
a) nt: nietestowano
Dodatkowo do tych testów testowano związki według wynalazku pod kątem powinowactwa do receptorów dopaminy D2 przez oznaczanie ich zdolności do hamowania wiązania 3H-spiroperidolu z receptorami D2 metodą Hyttel i inni, J.Neurochem., 1985, 44, 1615. Ponadto prowadzono testy pod kątem działania hamującego ponowny wychwyt 5-HT przez pomiar ich zdolności do hamowania ponownego wychwytu 3H-serotoniny w synapsomach mózgu szczura in vitro metodą opisaną przez Hyttela i Larsena, Acta PharmacoL Tox., 1985, 56, suppl.l. 146-153.
Ogólnie biorąc stwierdzono, że związki według wynalazku silnie hamują zarówno wiązanie Irytowanej 8-hydroksy-2-dipropyloaminotetraliny (8-OH-DPAT) przy receptorach 5-HT]A, jak i wiązanie 3H-ketanseryny przy receptorach 5-HT2A in vitro. Niektóre związki wiążą tylko jeden z dwu podtypów receptorów serotoninowych, 5-HT1A albo 5-HT2A. Dodatkowo do tych właściwości liczne związki wykazują dodatkową zaletą silnego działania hamującego ponowny wychwyt 5-HT. Tak na przykład związki, w których R1 oznacza grupę acetylowa, R2 oznacza H, a Ar oznacza grupę 3-indolilową podstawioną chlorowcem w pozycji 6 albo w pozycji 5, albo związki, w których Ar oznacza grupę fenylowąpodstawionąprzez Cl wpozycji 4, wykazują wartości IC50 w niższym nanomolamym zakresie (1-65 nM).
Tak więc związki według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu dodatnich i ujemnych objawów schizofrenii, innych psychoz, stanów lękowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, panika i obsesyjne natręctwa, depresji, nadużywania alkoholu, zaburzeń kontroli impulsów, agresji, objawów ubocznych wywołanych za pomocą konwencjonalnych środków antypsychotycznych, chorobowych stanów niedokrwiennych, migreny, demencji starczej i zaburzeń sercowonaczyniowych oraz do polepszania snu.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać w sposób konwencjonalny.
Na przykład tabletki można wytwarzać drogą mieszania substancji czynnej ze zwykle stosowanymi środkami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami i następnie prasowania mieszaniny w konwencjonalnych tabletkarkach. Przykłady środków pomocniczych lub rozcieńczalników stanowią skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, talk, stearynian magnezu, żelatyna, laktoza, żywice i tym podobne. Można też stosować wszelkie inne środki pomocnicze albo dodatki
183 096 zwykle używane do tego celu, takie jak substancje barwiące, aromatyzujące, konserwujące itp. zakładając, że są kompatybilne wobec substancji czynnych.
Roztwory do iniekcji można wytwarzać drogą rozpuszczania substancji czynnej i ewentualnych dodatków w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w stearylnej wodzie, doprowadzając roztwór do żądanej objętości, po czym roztwór sterylizuje się i napełnia nim odpowiednie ampułki lub fiolki. Można też dodawać odpowiednie dodatki stosowane zazwyczaj w tej dziedzinie, takie jak środki tonizujące, konserwujące, przeciwutleniacze itp.
Poniżej podaje się typowe przykłady składu preparatów według wynalazku:
1) Tabletki zawierające 5,0 mg związku 4a obliczonego jako wolna zasada:
Związek 4a | 5,00 mg |
Laktoza | 60 mg |
Skrobia kukurydziana | 30 mg |
Hydroksypropyłoceluloza | 2,40 mg |
Mikrokrystaliczna celuloza | 19,20 mg |
Kroskanneloza sodowa typ A | 2,40 mg |
Stearynian magnezu | 0,84 mg |
2) Tabletki zawierające 0,5 mg związku 4d obliczonego jako wolna zasada: | |
Związek 4d | 0,50 mg |
Laktoza | 46,90 mg |
Skrobia kukurydziana | 23,50 mg |
Powidon | 1,80 mg |
Mikrokrystaliczna celuloza | 14,40 mg |
Kroskarmeloza sodowa typ A | 1,80 mg |
Stearynian magnezu | 0,63 mg |
3) Syrop zawierający na mililitr: | |
Związek llf | 25 mg |
Sorbitol | 500 mg |
Hydroksypropyłoceluloza | 15 mg |
Gliceryna | 50 mg |
Metylo-paraben | 1 mg |
Propylo-paraben | 0,1 mg |
Etanol | 0,005 ml |
Substancja aromatyzująca | 0,05 mg |
Sodowa pochodna sacharyny | 0,50 mg |
Woda | do 1 ml |
4) Roztwór do iniekcji zawierający na | mililitr: |
Związek 4a | 0,5 mg |
Sorbitol | 5,1 mg |
Kwas octowy | 0,08 mg |
Woda do iniekcji | do 1 ml |
183 096
WZÓR 1
WZÓR 2
WZÓR 3
183 096
WZÓR 5
WZÓR 4
WZÓR 7
183 096
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne 4-arylo-1 -(indanometylowe albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym:Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S;linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza N, CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;Ar oznacza grupę fenylową podstawioną podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3,3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;R1 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową niższągrupę alkoksykarbonylową niższą grupę alkiloaminokarbonylową niższą grupę alkilosulfonylową grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową grupę niższy-alkiloaminotiokarbonylową grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową grupę acetylową grupę cyklopropylokarbonylową grupę cyklopentylokarbonylową grupę fluorofenyloaminokarbonylową grupę pirolidynokarbonyIową lub grupę aminokarbonylowąR2 oznacza atom wodoru;albo R1 i R2 wraz z atomem N, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidyn-2-onu;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę acetylową metyloaminokarbonylową metyloaminotiokarbonylową dimetyloaminokarbonylową dimetyloaminotiokarbonylową metylosulfonylową aminokarbonylową cyklopropylokarbonylową metylową pirolidynylokarbonylową albo 4-fluorofenyloaminokarbonylową
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 i R2 sąpołączone, razem tworząc pierścień pirolidyn-2-onu.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę 3-indolilową lub fenylową podstawioną fluorem lub chlorem.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym Ar oznacza grupę 3-indolilowąpodstawioną w pozycji 5 albo 6 chlorem lub fluorem, albo grupę fenylową podstawioną chlorem w pozycji 4.
- 7. Kompozycja farmaceutyczną zwłaszcza do leczenia zaburzeń psychicznych i neurologicznych oraz sercowo-naczyniowych, zawierająca substancję czynną oraz jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie nośników lub rozcieńczalników, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), w którym:Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S;linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualne wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązanią Z oznacza N, CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;Ar oznacza grupę fenylową podstawionąpodstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3, 3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;R1 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową niższągrupę alkoksykarbonylową niższą grupę alkiloaminokarbonylową niższą grupę alkilosulfonylową grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową grupę niższy - alkiloaminotiokarbonylową grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową grupę acetylową grupę cyklopropylokarbonylową grupę cyklopentylo183 096 karbonylową, grupę fluorofenyloaminokarbonylową grupę pirolidynokarbonylową lub grupę aminokarbonylową;R2 oznacza atom wodoru;albo R1 i R2 wraz z atomem N, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidyn-2-onu; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.♦ * *Wynalazek dotyczy nowej klasy związków 4-arylo-l-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylo)pipeiydyno-, -tetrahydropirydyno- albo -piperazynowych, wykazujących działanie na ośrodkowe receptory serotonergiczne. Te związki metyloaminowe nadają się więc do stosowania w leczeniu niektórych schorzeń psychicznych i neurologicznych.Pewne związki aminometyloindanu i dihydrobenzotiofenu są znane.I tak europejski opis patentowy EP 0281261 opisuje pochodne 1 -aminometyloindanu i 3-aminometylobenzotiofenu z grupą hydroksylową albo podstawioną grupą hydroksylową wpozycji 6 (indan) albo wpozycji 5 (benzotiofen). Stwierdzono, że związki te wykazująośrodkowe działanie agonistyczne wobec dopaminy, zwłaszcza działanie na presynaptyczne receptory dopaminy.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4500543 podaje się, że pewne związki 1-aminometyloftalanowe wykazują działanie adrenergiczne i w związku z tym mają właściwości przeciwdziałające nadciśnieniu i obniżające częstość akcji serca. Ten opis patentowy obejmuje zasadniczo związki zawierające podstawniki w pozycji 5, 6 i/lub 7.Opis patentowy EP 0325963 Al wśród innych związków opisuje klasę związków 1-aminometylo-indanu, w których grupa aminometylowa może tworzyć grupę 1-pirołilometylową, która jest podstawiona grupą tienylową lub fenylową. Stwierdza się tam, że związki te są Oo-antagonistami nadającymi się do leczenia depresji, zaburzeń metabolicznych, jaskry, migreny i nadciśnienia.Ponadto opis patentowy EP 0490772 Al opisuje między innymi klasę związków 4-benzofuranylo- albo 4-benzodioksanylo-l-indanylometylo-piperazyny będących Ugandami 5-HT1A.Opis patentowy EP 0428437 dotyczy zasadniczo bardzo szerokiej klasy związków 1,2-benzoizoksazolowych obejmujących niektóre 3-[l-[(l-indanylo)-metylo]]-l,2-benzoizoksazole. Jednakże przykładowo wymieniony jest tylko jeden taki związek i to bez podania jakichkolwiek danych. Stwierdza się tam, ze związki te wykazują działanie antagonistyczne wobec dopaminy i serotoniny.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3886168 dotyczy związków 1 -[(1 -indan- l-ylo)-metylo]-piperydynowych o działaniu przeciw nadciśnieniu.Znane są różne działania związków będących ligandami przy różnych podtypach receptorów serotoniny. Jeśli chodzi o receptor 5-HT2A, który uprzednio określano jako receptor 5-HT2, opisywano na przykład następujące działania;Stwierdzono, że ritanseryna o działaniu antagonistycznym wobec 5-HT2A (T.F. Meert, P. A. Jenssen, J.Drug.Dev.Res. 1989, 18, 119) jest skuteczna w leczeniu stanów lękowych i depresji przepuszczalnie wskutek polepszania jakości snu. Ponadto stwierdzono, że selektywne, działające ośrodkowo substancje 5-HT2A-antagonistyczne przeciwdziałają ujemnym objawom schizofrenii i zmniejszająpozapiramidowe skutki uboczne występujące podczas leczenia klasycznymi neuroleptykami u pacjentów ze schozofrenią(Y.G. Gelders, British J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl.5), 33). Wreszcie selektywne substancje 5-HT2A-antagonistyczne mogąbyć skuteczne w profilaktyce i leczeniu migreny, gdyż wiadomo, że 5-HT bierze udział w atakach migreny. Powiązania pomiędzy 5-HT i atakami migreny są liczne i sugerują, że istnieje kilka mechanizmów, w których bierze udział 5-HT (Scrip Report;,,Migraine - Current trends in research and treatment”; PJB Publications Ltd.; maj 1991).Serotoninowe substancje 5-HT2A-antagonistyczne, MDL 100,907 (S.M. Sorensen i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 266, 684-691) i niektóre związki z grupy 1-fenyloindoli (WO183 09693/12790) i 3-fenyloindoli (WO 93/14758) wykazują działanie przeciwpsychotyczne w testach na zwierzętach ze wskazaniem, że nie powodują one pozapiramidowych skutków ubocznych (EPS).Kliniczne badania znanych częściowych agonistów 5-HT1A, takich jak buspiron, 8-[4-[4-(2-pirymidylo)-1 -piperazynylo]-butylo]-8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dion, gepiron, 4,4-dimetylo-l-[4-[4-(2-pirymidylo)-l-piperazyny ło]-butylo]-2,6-piperydynodion, i ipsapiron, 1,1-dwutlenek 2-[4-[4-(2-pirymidyIo)-l-piperazynylo]-butylo]-l,2-benzotiazol-3(2H)-onu, wykazują, że substancje częściowo 5-HT1A-agonistyczne nadają się do stosowania w leczeniu stanów lękowych, takich jak ogólne zaburzenia lękowe, stanu paniki i obsesyjne natręctwa (D.A. Glitz, R. Pohl, Drugs 1991,41,11). Badania przedkliniczne wskazują, że również pełni agoniści nadają się do stosowania w leczeniu wyżej podanych zaburzeń związanych ze stanami lękowymi (Schipper, Humań Psychopharmacol., 1991,6, S53).Stwierdzono również zarówno w badaniach klinicznych jak i przedklinicznych, że częściowi agoniści 5-HTIA wykazują korzystne działanie w leczeniu depresji, zaburzeń kontroli impulsów i nadużywaniu alkoholu (van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474; Schipper i inni, Humań Psychopharmacol., 1991,6, S53; Cervo i inni, Eur.J.Pharm., 1988,158,53; Glitz i Poh, Drugs 1991,41, ll;Grofiinni,Int.Clin.Psychophannacol. 1993,8,167-172; Ansseau i inni, Humań Psychopharmacol. 1993, 8,279-283).Agoniści i częściowi agoniści 5-HT1A hamują wywołaną izolacjąagresję u samców myszy, wykazując, że związki te nadają się do stosowania w leczeniu agresji (Sanchez i inni, Psychopharmacology, 1993,110, 53-59).Ponadto stwierdzono, że ligandy 5-HT ] A wykazujądziałanie przeciw psychozom w testach na zwierzętach (Wadenberg i Ahlenius, J.Neural. Transm., 1991,83,43; Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol., 1989,64,3; Lowe i inni, J.Med.Chem., 1991,34,1860; New i inni, J.Med.Chem., 1989, 32, 1147; oraz Martin i inni, J.Med.Chem., 1989, 32, 1052).Ostatnie badania wskazują także, że receptory 5-HT1A odgrywają rolę w serotonergicznej modulacji wywołanej haloperidolem katalepsji (Hicks, Life Science 1990,47,1609, Wadenberg i inni, PharmacoLBiochem. & Behav. 1994,47,509-513), sugerując, że substancje 5-HT]A-agonistyczne nadają się do stosowania w leczeniu EPS wywołanych za pomocą konwencjonalnych środków antypsychotycznych, takich jak haloperidol.Substancje 5-HT] A- agonistyczne wykazują właściwości neuroochronne w testach na gryzoniach w przypadku ogniskowego i ogólnego niedokrwienia mózgu i w związku z tym można je stosować w leczeniu stanów niedokrwiennych (Prehn, Eur.J.Pharm. 1991,203,213).Prowadzono badania farmakologiczne, które wskazują, że substancje 5-HT1A-antagonistyczne można stosować w leczeniu demencji starczej (Bowen i inni, TrendsNeur.Sci. 1992,15,84).Zarówno w testach na zwierzętach jak i w badaniach klinicznych stwierdzono, że substancje 5-HT1A-agonistyczne wykazujądziałanie przeciw nadciśnieniu poprzez mechanizm ośrodkowy (Saxena i Villalón, Trends Pharm. Sci. 1990,11,95; Gillis i inni, J.Pharm.Exp.Ther. 1989, 248,851). Natomiast ligandy 5-HT1A mogą być korzystne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych.Inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT są znanymi lekami przeciwdepresyjnymi.Ponieważ związki z klasy ligandów receptorów 5-HT 1A i 5-HT2A oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego 5-HT wykazują zróżnicowane działania w różnych testach na zwierzętach wskazuj ące na działanie anksjolityczne i przeciwdziałające agresj i (Perregaard i inni, Recent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,1,101-128) i/lub w testach wskazujących na działanie w przypadku innych zaburzeń psychicznych, korzystne jest kompleksowe leczenie stanów lękowych, depresji albo innych zaburzeń psychicznych za pomocą leków, które wykazują kombinowane działania serotonergiczne.Stwierdzono, że pewne nowe związki, pochodne 4-arylo-l-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylo)-piperydyny, -tetrahydropirydyny albo -piperazyny, wykazują silne oddziaływanie z ośrodkowymi receptorami serotonergicznymi, zwłaszcza z receptorami 5-HT1A i/lub 5-HT2A.183 096Nowe związki według wynalazku, pochodne 4-arylo-l -(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylo)-piperydyny, -tetrahydropirydyny albo -piperazyny, przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym:Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S; linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualne wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza N, CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;Ar oznacza grupę fenylową, podstawionąpodstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3, 3,4-mety lenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;R1 oznacza atom wodoru, niższągrupę alkilową, niższą grupę ałkoksykarbonylową, niższą grupę alkiloaminokarbonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową, grupę niższy-alkiloaminotiokarbonylową, grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową, grupę acetylową, grupę cyklopropylokarbonylową, grupę cyklopentylokarbonylową, grupę fluorofenyloaminokarbonylową, grupę pirolidynokarbonylową lub grupę aminokarbonylową;R2 oznacza atom wodoru; albo R1 i R2 wraz z atomem N, z którym są związane, tworząpierścień pirolidyn-2-onu;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują silne powinowactwo do receptorów 5-HTja i/lub receptorów 5-HT2A. Dodatkowo do działania wobec tych podtypów receptorów niektóre związki według wynalazku wykazują również działanie jako inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT.W związku z powyższym związki według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu dodatnich i ujemnych objawów schizofrenii, innych psychoz, stanów lękowych, takich jak uogólnione stany lękowe, panika i obsesyjne natręctwa, depresji, nadużywania alkoholu, zaburzeń kontroli impulsów, agresji, skutków ubocznych wywołanych przez konwencjonalne środki antypsychotyczne, stanów niedokrwiennych, migreny, demencji starczej i zaburzeń sercowo-naczyniowych i do polepszania snu.Związki o wzorze ł występują w postaci izomerów optycznych i takie izomery optyczne są również objęte wynalazkiem.Proleki związków o ogólnym wzorze 1 są również objęte wynalazkiem.Określenie niższy alkil obejmuje rozgałęzione lub proste grupy alkilowe zawierające włącznie 1-6 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1 -propyl. Określenia: niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkilotio, niższa grupa alkilosulfonylową, niższa grupa alkiloaminowa, niższa grupa alkilokarbonylowa itp. oznaczają takie grupy, w których grupa alkilowa lub niższą grupą alkilową, jak wyżej podano. Korzystne są grupy zawierające do 4 atomów węgła.We wzorze 1 korzystnie obydwa podstawniki X i Y oznaczają CH2.Korzystną podklasę stanowią związki, w których R1 oznacza grupę acetylową, metyloaminokarbonylową, metyloaminotiokarbonylową, dimetyloaminokarbonylową, dimetyloaminotiokarbonylową metylosulfonylową, aminokarbonylową, cyklopropylokarbonylową metylową, pirolidynylokarbonylową albo 4-fluorofenyloaminokarbonylową.Inną korzystną podklasę stanowią związki, w których R2 oznacza atom wodoru.Następną korzystną podklasę stanowią związki, w których R1 i R2 są połączone razem, tworząc pierścień pirolidyn-2-onu.Jeszcze inną korzystną podklasę stanowią związki, w których Ar oznacza grupę 3-indolilową lub fenylową podstawioną fluorem lub chlorem, zwłaszcza w których Ar oznacza grupę 3-indolilowąpodstawionąw pozycji 5 albo 6 chlorem lub fluorem, albo grupę fenylową podstawioną chlorem w pozycji 4.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK64994 | 1994-06-08 | ||
PCT/DK1995/000230 WO1995033721A1 (en) | 1994-06-08 | 1995-06-08 | 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidines, tetrahydropyridines or piperazines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL317531A1 PL317531A1 (en) | 1997-04-14 |
PL183096B1 true PL183096B1 (pl) | 2002-05-31 |
Family
ID=8095981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95317531A PL183096B1 (pl) | 1994-06-08 | 1995-06-08 | Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6218394B1 (pl) |
EP (1) | EP0765311B1 (pl) |
JP (1) | JPH10501524A (pl) |
KR (1) | KR100383851B1 (pl) |
AT (1) | ATE196760T1 (pl) |
AU (1) | AU685284B2 (pl) |
BR (1) | BR9507929A (pl) |
CA (1) | CA2192112A1 (pl) |
CZ (1) | CZ287629B6 (pl) |
DE (1) | DE69519022T2 (pl) |
DK (1) | DK0765311T3 (pl) |
ES (1) | ES2151601T3 (pl) |
FI (1) | FI964898A0 (pl) |
GR (1) | GR3035032T3 (pl) |
HU (1) | HUT76464A (pl) |
IL (1) | IL114026A (pl) |
MX (1) | MX9605864A (pl) |
NO (1) | NO307880B1 (pl) |
NZ (1) | NZ287852A (pl) |
PL (1) | PL183096B1 (pl) |
PT (1) | PT765311E (pl) |
RU (1) | RU2142458C1 (pl) |
SK (1) | SK280824B6 (pl) |
WO (1) | WO1995033721A1 (pl) |
ZA (1) | ZA954689B (pl) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1077213A3 (en) * | 1996-06-14 | 2001-06-13 | Eli Lilly And Company | Inhibition of serotonin reuptake |
US5846982A (en) * | 1996-06-14 | 1998-12-08 | Eli Lilly And Company | Inhibition of serotonin reuptake |
CA2268164A1 (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Yao-Chang Xu | New serotonin 5-ht1f agonists |
US6436940B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-08-20 | H. Lundbeck A/S | Indane or dihydroindole derivatives |
ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
US6331544B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-12-18 | H. Lundbeck A/S | Indane or dihydroindole derivatives |
DE19707628A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
TWI242011B (en) | 1997-03-31 | 2005-10-21 | Eisai Co Ltd | 1,4-substituted cyclic amine derivatives |
AR013669A1 (es) * | 1997-10-07 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos y metodos |
US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
TW528754B (en) * | 1998-04-29 | 2003-04-21 | Wyeth Corp | Indolyl derivatibes as serotonergic agents |
US6303627B1 (en) | 1998-06-19 | 2001-10-16 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of serotonin reuptake |
IL139962A0 (en) * | 1998-06-19 | 2002-02-10 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
UA71590C2 (en) | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
DE19934433A1 (de) | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
AU2251801A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives and their use as serotonin receptor antagonists |
US6727264B1 (en) | 2001-07-05 | 2004-04-27 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists |
SE0202287D0 (sv) * | 2002-07-19 | 2002-07-19 | Biovitrum Ab | New compounds |
WO2004009586A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Biovitrum Ab | Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders |
US20100130737A1 (en) * | 2005-02-18 | 2010-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Regulating Agent of GPR34 Receptor Function |
JP5647900B2 (ja) * | 2008-01-31 | 2015-01-07 | ノースウエスタン ユニバーシティ | 溶液処理型高移動度無機薄膜トランジスタ |
US9337573B2 (en) * | 2014-07-01 | 2016-05-10 | Foxconn Interconnect Technology Limited | Electrical connector assembly with jumper element assembled thereon |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2654104B1 (fr) * | 1989-11-07 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
IE68675B1 (en) * | 1990-11-01 | 1996-07-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminocoumaran derivatives their production and use |
FR2670491B1 (fr) * | 1990-12-14 | 1993-02-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1995
- 1995-06-07 IL IL11402695A patent/IL114026A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 ZA ZA954689A patent/ZA954689B/xx unknown
- 1995-06-08 HU HU9603371A patent/HUT76464A/hu unknown
- 1995-06-08 SK SK1550-96A patent/SK280824B6/sk unknown
- 1995-06-08 AT AT95921731T patent/ATE196760T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-08 DK DK95921731T patent/DK0765311T3/da active
- 1995-06-08 NZ NZ287852A patent/NZ287852A/en unknown
- 1995-06-08 ES ES95921731T patent/ES2151601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-08 WO PCT/DK1995/000230 patent/WO1995033721A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-08 KR KR1019960707007A patent/KR100383851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-08 CZ CZ19963590A patent/CZ287629B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-08 JP JP8500194A patent/JPH10501524A/ja active Pending
- 1995-06-08 BR BR9507929A patent/BR9507929A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-08 PT PT95921731T patent/PT765311E/pt unknown
- 1995-06-08 AU AU26698/95A patent/AU685284B2/en not_active Ceased
- 1995-06-08 CA CA002192112A patent/CA2192112A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-08 RU RU97100181A patent/RU2142458C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-08 PL PL95317531A patent/PL183096B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-06-08 EP EP95921731A patent/EP0765311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-08 DE DE69519022T patent/DE69519022T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-26 MX MX9605864A patent/MX9605864A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 NO NO965195A patent/NO307880B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 FI FI964898A patent/FI964898A0/fi unknown
- 1996-12-09 US US08/999,868 patent/US6218394B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-14 US US09/549,861 patent/US6767907B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-12 GR GR20000402719T patent/GR3035032T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL183096B1 (pl) | Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
KR100605140B1 (ko) | 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법 | |
US6589954B1 (en) | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders | |
DE69819173T2 (de) | Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung | |
BG63968B1 (bg) | Инданови или дихидроиндолови производни | |
NO318451B1 (no) | 1-[(1-substituerte-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidinderivater, fremgangsmater for fremstilling av disse, medisinske preparater inneholdende disse, og mellomprodukter for disse forbindelser | |
SK280899B6 (sk) | Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok | |
AU765317B2 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
NZ245174A (en) | Pyridine or piperazine substituted cycloalkene and cycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions | |
RU2140920C1 (ru) | Соединение 4-фенилпиперазина, 4-фенилпиперидина и 4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция, проявляющая 5-ht1a и d2 активность | |
CZ362599A3 (cs) | Indazolamidové sloučeniny jako serotoninergní přípravky | |
JPH0873439A (ja) | 1−ベンジル−1,3−ジヒドロ−2h−ベンズイミダゾール−2−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
US6743808B1 (en) | 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines | |
US6331544B1 (en) | Indane or dihydroindole derivatives | |
JP4688799B2 (ja) | 5ht4−拮抗性4−(アミノメチル)−ピペリジンベンズアミド | |
US6436940B2 (en) | Indane or dihydroindole derivatives | |
CZ20004291A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny a jejich použití pro výrobu léčiva pro léčení selhání srdce a jiných poruch |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050608 |