CZ287629B6 - 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents

4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ287629B6
CZ287629B6 CZ19963590A CZ359096A CZ287629B6 CZ 287629 B6 CZ287629 B6 CZ 287629B6 CZ 19963590 A CZ19963590 A CZ 19963590A CZ 359096 A CZ359096 A CZ 359096A CZ 287629 B6 CZ287629 B6 CZ 287629B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
ylmethyl
cycloalkyl
compound
piperidine
Prior art date
Application number
CZ19963590A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ359096A3 (en
Inventor
Jens Kristian Perregaard
John Willie Stenberg
Bitten Hansen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of CZ359096A3 publication Critical patent/CZ359096A3/cs
Publication of CZ287629B6 publication Critical patent/CZ287629B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny svrchu uvedených typů derivátů s účinkem na centrální serotonergní receptory. Uvedené methylaminové deriváty je možno použít k léčení někteiých psychických a neurologických poruch.
Dosavadní stav techniky
V literatuře je popsáno poměrně malé množství aminomethylindanových, -dihydrobenzofuranových a -dihydrobenzothiofenových sloučenin.
VEP 281 261 se popisují 1-aminomethylindanové, 3-aminomethylbenzofuranové a 3-aminomethylbenzothiofenové deriváty s hydroxyskupinou nebo substituovanou hydroxyskupinou v poloze 6 (indan) nebo v poloze 5 (benzofuran, benzothiofen). Tyto látky mají agonistický účinek na centrální dopaminové receptory, zvláště na presynaptické dopaminové receptory.
V US 4 500 543 se popisují 1-aminomethylftalanové sloučeniny s adrenergním účinkem, které snižují zvýšený krevní tlak a srdeční frekvenci. Obecně jsou v tomto patentovém spisu zahrnuty sloučeniny, substituované v polohách 5, 6 a/nebo 7.
V EP 325 963 jsou mimo jiné popsány 1-aminomethylindanové sloučeniny, v nichž aminomethylová skupina může tvořit součást 1-pyrrolylmethylové skupiny, tvořit součást 1-pyrrolylmethylové skupiny, substituované thienylovou nebo fenylovou skupinou. Uvádí se, že uvedené látky jsou alfa2-antagonisty, které je možno použít při léčení deprese, metabolických poruch, glaukomu, migrény a zvýšeného krevního tlaku.
Mimoto je v EP 490 772 popsáno mimo jiné skupina 4-benzofuranyl- nebo 4-benzodioxanyl-lindanylmethylpiperazinových derivátů, schopných vázat 5-HT]Αν EP 428 437 obecně popisuje velmi širokou skupinu 1,2-benzoisoxazolových sloučenin, zahrnujících některé 3-/l-/(l-idanyl)methyl/-l,2-benzoisoxazolové deriváty. V příkladové části je však uvedena pouze jedna z těchto látek bez jakýchkoliv dalších údajů. Uvádí se, že jde o látky, antagonizující dopamin a serotonin.
US 3 886 168 popisuje l-/(indan-l-yl)methyl/piperidinové deriváty s antihypertenzivním účinkem.
Různé účinky se připisují sloučeninám, schopným se vázat na různé podtypy serotoninových receptorů. Pokud jde o receptor 5-HT2A, dříve uváděný jako receptor 5-HT2, jsou popisovány například následující účinky.
Ritanserin, antagonizující 5-HT2A podle publikace Meert, T.F., Janssen P. A., J. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119, je účinný při léčení úzkosti a deprese, pravděpodobně zlepšením kvality spánku. Mimoto bylo prokázáno, že selektivní antagonisté 5-HT2A s centrálním účinkem mohou příznivě ovlivnit negativní příznaky schizofrenie a snížit výskyt extrapyramidových vedlejších účinků, k nimž dochází při léčení schizofrenických nemocných klasickými neuroleptiky podle Gelders Y.G., British J. Psichiatry, 1989, 155, (doplněk 5), 33. Mimoto mohou být látky, antagonizující selektivně 5-HT2A ještě účinné při prevenci a léčení migrény vzhledem k tomu, že se 5-HT účastní vzniku migrénových záchvatů. Vztahů mezi 5-HT a migrénou je několik a předpokládá
-1 CZ 287629 B6 se celá řada mechanismů, jichž se 5-HT může účastnit (souhrnný článek Migraine-Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991).
Sloučenina MDL 100 907, Antagonizujíeí serotonin-5-HT2A podle publikace Sorensen S. M. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 266, 684 - 691 a některé další látky ze skupiny 1-fenylindolů (WO 93/12790) a 3-fenylindolových derivátů (WO 93/14758) mají antipsychotický účinek na živočišném modelu, přičemž nezpůsobují extrapyramidové vedlejší účinky EPS.
Klinické zkoušky známých parciálních agonistů 5-HIjA, jako buspironu, 8-/4-/4-(2pyrimidyl)-l-piperazinyl/butyl/-8-azespiro/4,5/dekan-7,9-dionu, gepironu, 4,4-dimethyl-l-/4— /4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl/butyl/-2,6-piperidindionu a ipsapironu, 2-/4-/4-(2-pyrimidyl)l-piperazinyl/butyl/-l,2-benzothiazol-3-(2H)-on-l,l-dioxidu prokázaly, že tyto látky jsou použitelné při léčení úzkostných stavů, například obecných úzkostných poruch, panických reakcí a obsesivních stavů podle publikace Glitz D. A., Pohl R., Drugs 1991, 41, 11. Předklinické zkoušky ukazují, že k léčení uvedených poruch je také možno použít úplné agonisty podle publikace Schipper, Human Psychopharmacol., 1991,6. S53).
Existují také klinické i předklinické důkazy příznivého účinku agonistů 5-HT1A při léčení depresí, impulzivních poruch a u alkoholismu podle publikace van hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474, Schipper a další, human psychopharmacol., 1991, 6, S53, Cervo a další, J. Pharmacol., 1988, 158, 53, Glitz D. A., Pohl R., Drugs, 1991, 41, 11, Grof a další, Int. Clin. Psychopharmacol., 1993, 8, 167-172, Ansseau a další, Human Psychopharmacol., 1993, 8,279-283.
Látky, které jsou agonisty nebo částečnými agonisty 5-HTjA způsobují inhibici agresivních reakcí myších samců, vyvolaných izolací, což ukazuje na to, že by tyto látky byly použitelné při léčení agresivních poruch podle Sanchez a další, psychopharmacology, 1993, 110, 53-59.
Mimoto látky s agonistickým účinkem vzhledem k 5-HTjA mají také antipsychotické účinky na živočišných modelech podle publikací Wadenberg a Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43, Ahlenius, Pharmacol. and Toxicol., 1989, 64, 3, Lowe a další, J. Med. Chem., 1991, 34, 186C, New a další, J. Med. Chem. 1989, 32, 1147 a Martin a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052. Studie z poslední doby také prokazují, že receptory 5-HT1A jsou důležité při serotonergní modulaci katalepsie, vyvolané haloperidolem podle Hicks, Life Science, 1990, 47, 1609, Wadenberg a další, Pharmacol. Biochem. And Behav., 1994, 47, 509-513, takže je pravděpodobné, že látky s agonistickým účinkem vzhledem k 5-HTiA budou použitelné při léčení extrapyramidových vedlejších příznaků EPS, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, jako haloperidolem.
Látky s agonistickým účinkem vzhledem k 5-HTiA mají ochranný účinek na nervovou tkáň u hlodavců při místní nebo celkové ischemii mozku a je proto možno je použít při ischemických onemocněních podle publikace Prehn, Eur. J. Pharm. 1991, 203,213.
V publikaci Bowen a další, Trends Neur. Sci., 1992, 15, 84 se popisují farmakologické zkoušky, prokazující použitelnost antagonistů 5-HT)A při léčení senilní demence.
Jak na živočišném modelu, tak při klinických zkouškách bylo prokázáno, že látky s agonistickým účinkem vzhledem k 5-HT[A mají antihypertenzivní účinek přes centrální mechanismus podle Saxena a Villalón, Trends Pharm., Sci., 1990, 11, 95, Gillis a další, J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 248, 851. Látky, schopné vázat 5-HT1A by tedy mohly být použitelné při léčení srdečních a cévních poruch.
Je známo, že látky, způsobující inhibici zpětného příjmu 5-HT mají antidepresivní účinek.
Vzhledem ktomu, že látky, schopné se vázat na receptory 5-HT]A a 5-HT2A a inhibitory zpětného příjmu 5-HT mají na různých živočišných modelech pro předpověď účinku na úzkostné
-2CZ 287629 B6 a agresivní stavy různou účinnost, jak bylo popsáno v Perregaard a další, Recept Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128 a/nebo mají různou účinnost i na modelech pro předpověď účinku na jiné psychické poruchy, je možné, že by některé tyto látky bylo možno použít k léčení komplexních stavů úzkosti, deprese a dalších psychických poruch.
Podstata vynálezu
Nyní bylo prokázáno, že některé nové 4-aryl-l-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl nebo dihydrobenzothiofenmethyl)piperidinové, -tetrahydropyridinové nebo -piperazinové deriváty mohou účinně vcházet do interakce s centrálními serotonergními receptory, zvláště s receptory 5HT]A a/nebo 5-HT2A.
Podstatu vynálezu tvoří 4-aryl-l-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl nebo dihydrobenzothiofenmethyl)piperidinové, tetrahydropyridinové nebo -piperazinové deriváty obecného vzorce I
kde jeden ze symbolů
X a Y znamená skupinu CH2 a druhý z těchto symbolů znamená některou ze skupin CH2,0 a S, přerušovaná čára, vycházející ze symbolů Z, znamená případnou vazbu, v jejíž přítomnosti Z znamená atom uhlíku a v jejíž nepřítomnosti Z znamená N, CH nebo COH,
Ar znamená fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl,2-furyl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 1-indolyl, 3-indolyl, l-indol-2-onyl, 3-indol-2-onyl, 2- nebo 3-benzofuryl, 2- nebo 3-benzothienyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována substituentem ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, hydroxyskupina, nižší alkylsulfonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, triflormethylsulfonyloxyskupina, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, nitroskupina, aminoskupina, nižšíalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, acylamínoskupina nebo alkylendioxyskupina o 2 až 4 atomech uhlíku,
R* znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, cykloalkyl(nižší alkenyl), cykloalkyl(nižší)alkinyl, cykloalkenyl(nižší)alkyl, cykloalkenyl(nižší)alkenyl, cykloalkenyl(nižší)alkinyl, aryl, aryl(nižší)alkyl, acyl, thioacyl, nižší alkylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl nebo arylsulfonyl, nebo
R1 znamená skupinu R9 VCO, kde V znamená O nebo S a R9 znamená nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo aryl nebo
R1 znamená skupinu R10RnNCO- nebo R10RHNCS-, kde R10 a R11 nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo aryl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo perhydroazepinovou skupinu,
R2 znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkyl(nižší)alkyl nebo
-3CZ 287629 B6
R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány skupinu obecného vzorce (CH2)m
kde
Q znamená C=O, C=S nebo CH2,
T znamená NH, S, O nebo CH2 a m znamená 1 až 4,
R3 až R5 nezávisle znamenají vodík, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylhitoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylsulfonyl, kyanoskupinu, trifluormethyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo nitroskupina,
R6 a R7 znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo společně tvoří uhlíkový kruh o 3 až 7 členech,
R8 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, přičemž jakákoliv alkylová, cykloalkylová nebo cykloalkylalkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými alifatickou nebo aromatickou karboxylovou kyselinou a jakákoliv arylová skupina je popřípadě substituována substituentem ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, hydroxyskupina, nižší alkylsulfonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo nitroskupina, přičemž význam jednotlivých substituentů je uveden dále, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu k 5-HIjA-receptorům a/nebo k 5-HT2A-receptorům. Kromě účinku na tyto dva podtypy receptorů způsobují některé z těchto látek také inhibici zpětného příjmu 5-HT.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, dále k léčení jiných psychóz, úzkostných stavů, například generalizované úzkosti, panických reakcí a obsesivních nutkavých poruch, deprese, alkoholismu, impulzivních poruch, agresivity, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, ischemických stavů, migrény, senilní demence, kardiovaskulárních poruch a mimoto je těmito látkami možno dosáhnout zlepšení spánku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu a které jako svou účinnou složku obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její prekurzor v léčebně účinném množství spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
-4CZ 287629 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako optické izomery, tyto izomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Do rozsahu vynálezu spadají rovněž prekurzory sloučeniny obecného vzorce I.
Cykloalkylový zbytek je v průběhu přihlášky uhlíkový kruh s obsahem 3 až 8 atomů uhlíku nebo bicyklický nebo tricyklický uhlíkový kruhový systém, jako adamantyl.
Nižší alkylový zbytek je v průběhu přihlášky alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2methyl-2-propyl a 2-methyl-l-propyl. Nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsulfonyl, nižší alky lam inoskupina, nižší alkylkarbonyl a podobně, jsou takové skupiny, které obsahují nižší alkylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu. Obdobně znamenají nižší alkenylové a nižší alkinylové skupiny zbytky o 2 až 6 atomech uhlíku včetně. Výhodné jsou zejména ty skupiny, které obsahují až 4 atomy uhlíku.
Do pojmy aryl jsou zahrnuty monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem nebo s obsahem heteroatomů, jako fenyl, indolyl, thienyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyridyl, naftyl a furyl, zvláště fenyl, pyrimidinyl, indolyl a thienyl.
Atomem halogenu může být v průběhu přihlášky atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pod pojmem acyl se rozumí formyl, nižší alkylkarbonyl, akenylkarbonyl nebo alkinylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl(nižší)-alkenylkarbonyl, -alkylkarbonyl nebo -alkinylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl nebo cykloalkyl(nižší)-alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl nebo -alkinylkarbonyl.
Thioacyl je odpovídající acylová skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.
V obecném vzorci I znamená X s výhodou skupinu CH2 nebo atom síry, Y s výhodou znamená skupinu CH2, zvláště znamenají oba tyto symboly skupinu CH2.
R1 s výhodou znamená acyl, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, skupinu RI0RHNCO- nebo R10RhNCS- kde R10 znamená atom vodíku, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo aryl a R*1 znamená atom vodíku nebo nižší alkyl nebo tvoří R10 a R11 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo perhydroazepinovou skupinu. Zvláště výhodné R1 znamená formy, acetyl, methylaminokarbonyl, methylaminothiokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, dimethylaminothiokarbonyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl cyklopropylkarbonyl, methyl, pyrrolidinylkarbonyl nebo 4-fluorfenylaminokarbonyl.
R2 s výhodou znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, zvláště atom vodíku nebo methyl, nebo tvoří R1 a R2 společně nesubstituovaný laktamový kruh o 5 až 7 členem nebo uvedené symboly společně tvoří pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydroazepinový zbytek.
R3 až R5 s výhodou znamená vodík, fluor, chlor, brom, methyl, trifluormethyl nebo acetyl, všechny symboly R6 až R8 s výhodou znamenají atomy vodíku.
Ar s výhodou znamená fenyl, 3-indolyl, 1-indolyl, pyrimidyl nebo fenyl nebo 3-indolyl, fenyl,
1—indolyl nebo pyrimidyl, substituované atomem halogenu.
Výhodnou podskupinu tvoří ty sloučeniny, v nichž R1 znamená acetyl a R2 znamená atom vodíku a zvláště takové látky, v nichž Ar znamená indolyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, zvláště chloru. V případě, že Ar znamená indolyl, je tento zbytek s výhodou substituován v poloze 6, v případě, že jde o fenyl, je tento zbytek s výhodou substituován v poloze 4.
-5CZ 287629 B6
Další výhodnou podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž R1 znamená skupinu R10RnNCO- nebo R10RHNCS-, kde R10 znamená vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl(nižší)alkyl nebo aryl a R11 znamená vodík nebo nižší alkyl a R2 znamená atom vodíku.
V další výhodné podskupině těchto látek R1 znamená vodík, nižší alkyl nebo nižší alkylsulfonyl, zvláště methyl nebo methylsulfonyl a R2 znamená vodík nebo nižší alkyl, zvláště methyl nebo R1 a R2 společně tvoří pyrrolidinonový kruh nebo pyrrolidinylový kruh.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl}-4-(4-fluorfenyl)piperidin, (+)-l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, (-)-l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-5-fluorindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-4-fluorindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-4-bromindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-4-nitroindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-4-kyanoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-5-chlorindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-5-bromindan-l-ylmethyl>-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-5-kyanoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)pÍperidin, l-(6-acetylamino-7-chlorindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, 1 -(6-acetylamino-7-fluorindan-1 -ylmethy l)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(5-acetyl-6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4~(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylamino-l-methylindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4—(4-methylfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-dimethylaminofenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-aminofenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin, l-(5-acetylammo-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyl)-4-(4—fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yImethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-chlorfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-chlorfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl}-4-(4-trifluormethylsulfonyloxyfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)piperidin,
-6CZ 287629 B6 l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazin, l-(6-acetyIaminoindan-I-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyi)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 1 -(6-acety laminoindan-1 -yimethy l)-4-(4-chlorfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin,
-(6-acetylam inoindan-1 -ylmethyl)-4-(2-pyrim idy l)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-pyrimidyl)piperazin, 1—(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-pyridinyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-thienyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-thienyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-thienyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(l-naftyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-naftyl)piperidin, l-(6-butanoylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-formylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin,
1-(6-formylam inoindan-1-yimethy l)-4-(4-fluorfenyl)piperazin, 4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methansulfonylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin,
-(6-cyklopropy lkarbony lam inoindan-1 -yimethy l)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-cyklopentylkarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4—fluorfenyl)piperidin, 4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylaminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-piperidin, l-/6-(4-fluorfenyl)aminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl/-4-(4-fluorfenyl)piperidin, 4-(4-fluorfenyl)-1 -(6-methylam inothiokarbony lam inoindan-1 -ylmethyl)piperidin, l-(6-dimethylaminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl}-4-(4—fluorfenyl)piperidin, l-(6-dimethylaminothiokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin,
4- (4-fluorfenyl)-l-/6-(l-pyrrolidinyl)karbonylaminoindan-l-ylmethyl/piperidin, l-(6-aminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-(6-ethoxykarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin, l-/6-(N,N-dimethylamino)indan-l-ylmethyl/-4-(4-fluorfenyl)piperidin, 3-/I-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyI)piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indol, 3-/1 -(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-
5- chlor-l H-indol, 3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-piperidin-4-yl/-5-fluor-lH-indol, 3-/l-(6-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-ylmethyI)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-
5-fluor-l H-indol,
3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-lH-indol, 3-/1 -(6-acety lam inoindan-1 -ylmethyl)piperid in-4-yl/-6-chlor-l H-indol,
3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlor-l-methyl-lH-indol, l-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-6-chlor-lH-indol, —/1 -(6-acetylam inoindan-1 -ylmethyl)-piperidin-4-y l/-5-chlor-1 H-indol,
3-/1 -(6-acetylam inoindan-1 -ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-5-chlor-1 H-indol,
-7CZ 287629 B6
4-(4-fluorfenyl)-l-/6-(l-pyiTolidin-2-onyl)indan-l-ylmethyl/piperidin,
4- (4-fluorfenyl)-l-/6-(l-piperidin-2-onyl)indan-l-ylmethyl/piperidin,
1- /6-(4-fluorfenylamino)indan-l-ylmethyl/-4-(4-fluorfenyl)piperidin, 3-/l-(6-acetylaminoindanl-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlorbenzothiofen, 3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlorbenzothiofen, 3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-5-chlorbenzothiofen,
2- /l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlorbenzothiofen,
3- /l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin—4-yl/-6-chlorbenzofuran, 3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlor-lH-indol-2-on, 3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlor-l-methyl-lH-indol-2-on, 3-/l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4—yl/-6-chlor-l -methyllH-indol-2-on,
2- /1 -(6-acety laminoindan- l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-6-chlor-I H-indol, l-/l-(6-acetylaininoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indol-2-on,
3- /1 -(6-methylaminokarbonylaminoindan-l -ylmethyl)piperid in-4-yl/-5-chlor-l H-indol, 3-/1-( 6-methylaminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6chlor-1 H-indol, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-bromfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(2-chlor-3-thienyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-chlor-2-thienyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperidin, l-(6-acetyIaminoindan-l-ylmethyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin, l-6(-methylaminokarbonylaminoindan-l-ylinethyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmethyl)-4-acetyloxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlorfenyl)piperidin,
5- chlor-l-/l-(6-methylaminokarbonylaminoindan-l-ylmethyl)piperidin-4-yl/-lH-indol.
Adiční soli s kyselinami jsou v případě sloučenin podle vynálezu farmaceuticky přijatelné soli, vytvořené snetoxickými kyselinami. Jako příklad těchto kyselin je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bis— methylensalicylovou, ethansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, malmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou z organických kyselin, mimoto je možno užít také 8halogentheofylinové deriváty, jako 8-bromtheofýlin. Jako příklady anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfanovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno vyrobit běžnými postupy a podávat obvyklým způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně, nebo
-8CZ 287629 B6 parenterálně ve formě injekčních roztoků. Při výrobě těchto prostředků je možno použít běžné nosiče, ředidla, pomocné látky a další obvyklé přísady.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v jednotlivé dávce v rozmezí 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových derivátů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se
a) nechá reagovat aminoderivát obecného vzorce II
(Π), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam s reakčním činidlem obecného vzorce
R1 - hal nebo R1 -OCOR, kde hal znamená atom halogenu, znamená alkyl, aryl nebo alkoxyskupinu a znamená acyl, thioacyl, skupinu R9VCO- nebo skupinu R10RnNCO- nebo R10RlINCS-, kde R9, V, R10 a R11 mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že R10 ani R11 neznamená vodík, s nižším alkylsulfonylhalogenidem, trifluormethylsulfonylhalogenidem nebo isokyanátem nebo thioisokyanátem obecného vzorce R °-N=C=O nebo R10-N=C=S, kde R10 má svrchu uvedený význam, nebo
b) v případě výroby sloučeniny obecného vzorce I, v něm R1 znamená nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl(nižší)alkyl, -alkenyl nebo -alkinyl nebo cykloalkenyl(nižší)-alkyl, -alkenyl nebo alkinyl nebo aryl(nižší)-alkyl se alkyluje aminoderivát obecného vzorce II alkylačním činidlem, například alkylhalogenidem R'-hal, mesylátem R1OSO2CH3, tosylátem R'OSO2C6H4CH3 nebo podobným alkylačním činidlem s vhodnou odštěpitelnou skupinou, kde R1 má svrchu uvedený význam, nebo se
-9CZ 287629 B6
c) redukuje tetrahydropyridinylová dvojná vazba v derivátech obecného vzorce III
(ΠΙ), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo se
d) alkyluje arylpiperazinový, arylpiperidinový nebo aryltetrahydropyridinový derivát obecného vzorce V alkylačním činidlem vzorce IV
(IV)
(V), kde Wje odštěpitelná skupina, jako halogen, mesylát, nebo tosylát a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, nebo
e) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v nichž skupiny R1 a R2 spolu tvoří kruh se uskuteční uzavření kruhu v derivátu obecného vzorce VI
kde Wje odštěpitelná skupina, jako halogen, mesylát nebo tosylát a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, nebo
f) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž R* znamená nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl(nižší)-alkyl, -alkenyl nebo -alkinyl, cykloalkenyl(nižší)-alkyl, -alkenyl nebo -alkinyl nebo aiyl(nižší)alkyl se redukuje karbonylová skupina amidového derivátu obecného vzorce VII
-10CZ 287629 B6 (VII),
kde R2 až R8, X, Y, Z, Ar a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a
R1 se volí tak, že skupina Rl CH2 znamená nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkyl(nižší)-alkyl, -alkenyl nebo -alkinyl nebo cykloalkenyl(nižší)-alkyl, alkenyl nebo -alkinyl nebo aryl(nižší)alkyl ve významu R1, nebo
g) zavede se substituent R3, R4 nebo R5 tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII), kde jeden ze symbolů R3 až R5 znamená atom vodíku ostatní dva mají význam, odpovídající významu R3, R4 nebo R5 a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, nechá reagovat s reaktivním reakčním činidlem, například halogenem, halogenačním činidlem, sulfonačním činidlem, nitračním činidlem nebo činidlem, které dává vznik karboniovým iontům (RCO+, R+), kde R znamená alkyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl, nebo se
h) redukuje dvojná vazba ve sloučenině obecného vzorce IX
(IX), kde
Rl až R8, X, Y, Z a Ar mají svrchu uvedený význam
-11CZ 287629 B6 a
jedna ze dvou přerušovaných čar znamená dvojnou vazbu nebo se
i) redukuje amidkarbonylová skupina ve sloučenině obecného vzorce X
kde R1 až R5, R8, X, Y, Z, Ar a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Reakce, prováděná podle postupu a) dobře probíhá při nižších teplotách, například při teplotě nižší než teplota místnosti v inertním rozpouštědle, například v acetonu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu při použití reaktivních chloridů karboxylových kyselin, isokyanátů karboxylových kyselin nebo isothiokyanátů karboxylových kyselin. Formylované aminy je možno připravit z odpovídajících výchozích amidů jejich reakcí s kyselinou mravenčí, s estery kyseliny mravenčí nebo také reakcí se směsným anhydridem kyseliny mravenčí, který je možno připravit in šitu přímo v reakční směsi.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 °C až teplotě varu použitých formylových prekurzorových sloučenin pro tuto reakci.
Alkylační postupy, které byly popsány v odstavcích b) a d) se obvykle provádějí tak, že se reakce uskuteční při teplotě varu pod zpětným chladičem při použití vhodného rozpouštědla, například acetonu, methylisobutylketonu, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethanolu nebo 2-propanolu v přítomnosti báze, například v přítomnosti triethylaminu nebo uhličitanu draselného.
Redukce dvojné vazby nebo dvojných vazeb tak, jak je popsána v odstavcích c) a h) se obvykle uskuteční s použitím katalytické hydrogenace při poměrně nízkém tlaku, obvykle nižším než 0,3 MPa v Parrově přístroji. Je také možno použít redukční činidla, například diboran v některém z inertních rozpouštědel, například v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru.
Redukce, která byla popsána v odstavcích f) a i) se obvykle uskuteční při použití redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu, hydridu hlinitého nebo diboranu v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru. Reakci je možno uskutečnit při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě.
Halogenace dle Postupu g) se obecně provádí za použití chloru, bromu, nebo chlorsukcinimidu; N-bromsukcinimidu, nebo jiné halogenidové prekurzorové molekuly, vhodně za přítomnosti katalyzátoru, například iontů železa, nebo minerální kyseliny.
1-Nesubstituované 4-arylpiperaziny dle vzorce V (Z=N), jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být syntetizovány z příslušných anilinů a N',N'-bis-(2-chlorethyl)-aminu, refluxováním
-12CZ 287629 B6 pod zpětným chladičem ve vysokovroucích rozpouštědlech, jako je na příklad chlorbenzen, typicky po dobu 2 až 3 dnů, dle postupu popsaného v odborném časopise J.Med. Chem.; 32, 1052-1056 /1989/, autor Martin se sp.
4-Arylpiperidiny podle vzorce V (Z=CH) jsou buď komerčně dostupné, nebo je lze připravit postupem popsaným na př. v US patentu číslo 2,891.066; postupem popsaným McElvainem se sp. v odborném časopise J.Amer. Chem. Soc.; 72, 3134/1950/; postupem popsaným v odborném časopise Chem. Ber.; 20,2590/1987/; autor Bally se sp.
Příslušné 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridiny dle vzorce V (Z=C) lze připravit zN- chráněných 4-piperidinů adice příslušně substituovaných aryllithiových, nebo hořčíkových halogenidů a následnou, kyselinou katalyzovanou eliminací vody.
N- chránící skupina (karbamát; benzyl; sulfonyl; acetyl) je v konečné fázi odstraněna známým běžným způsobem.
Syntéza 3-(4-piperidinyl)-lH-indolů a 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolů je popsána v další části, tj. Příklady provedení vynálezu.
Klíčové meziprodukty, jako na př. kyselina 1-indankarboxylová (V. Asham a W.H. Linnell; J. Chem. Soc.; 4691-4693 /1954/; Hansen se sp. (Helv. Chim. Acta; 33, 325-343 /1982/ a 5nitro-3-benzothiofenkarboxylová kyselina (přihláška Evrop, patentu číslo 88- 301073 CA (110(9); 95302y (1988) a odkazy tam citované); byly připraveny dobře známými, v odborné literatuře popsanými postupy.
Příklady provedení vynálezu
Následující Příklady demonstrují různé aspekty předloženého vynálezu a nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky.
Ve všech Příkladech byly teploty tání stanoveny na přístroji Bůchi SMP-20. Teploty tání jsou uváděny jako nekorigované hodnoty.
Spektra nukleární magnetické rezonance (’Η-NMR) byla zaznamenána při 250 MHz na spektrometru Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,80% D, nebo dimethylsulfoxid (99,90% D). Jako vnitřní referenční standard byl použit tetramethylsilan (TMS). Hodnoty chemických posunů byly vyjádřeny v hodnotách ppm.
Pro multiplicitu signálů nukleární magnetické rezonance byly použity následují zkratky:
s = singlet; d = dublet; t = triplet; k = kvartet; ki = kvintet; h = heptet; d.d. = dvojitý dublet; d.t. = dvojitý triplet; d.k. = dvojitý kvartet; t.t. = triplet tripletů; m = multiplet.
Příklad 1
Příprava 6-nitro-l-indankarboxylová kyseliny
Sloučenina la
Roztok 30,0 g 1-indankarboxylové kyseliny, připravené postupem dle Hansena se sp. (Helv. Chim. Acta; 33, 325-343 /1982/) v 50,0 ml dichlormethanu, byl smíchán při teplotě minus 10,0 °C se 300,0 ml koncentrované kyseliny sírové).
-13CZ 287629 B6
K takto připravenému roztoku byla za intenzivního míchání přidána při teplotě minus 10,0 °C směs 100% kyseliny dusičné (11,40 g) v 96,0 ml koncentrované kyseliny sírové (po kapkách).
Po jednohodinovém míchání při teplotě 10 °C byla reakční směs nalita na led a poté byla vytřepána 2x se 300,0 ml ethylacetátu; vysušena bezvodým síranem hořečnatým a v konečné fázi bylo odpařeno organické rozpouštědlo.
Bylo získáno 42,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 126,0 až 130,0 °C
Kyselina 5-nitro-3-benzothiofenkarboxylová byla připravena ze 3-brom-5-nitrobenzothiofenu za použití příslušného derivátu 3-kyanbenzothiofenu, postupem popsaným v Evropském patentu číslo 88 - 301073 (CA 110(9); 75203y /1988/; J. Amer Chem. Soc., 70, 1955 /1948/ a J. Chem. Soc. (c); 1899/1967/).
Příklad 2 (Postup i)
Příprava 1 -(6-am inoindan-1 -y 1-methy l)-4-(4-fluorfeny l)-piperidinu
Sloučenina 2a
Ku roztoku 13,0 g kyseliny 6-nitro-l-indankarboxylové (Sloučenina la) a 18,0 ml thionylchloridu, ve 125,0 ml dichlormethanu, byl přidán 1,0 ml dimethylformamidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána na refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byl ku směsi přidán toluen a těkavý materiál byl za vakua odpařen.
Tímto způsobem získaný chlorid karbaxylové kyseliny byl rozpuštěn ve 100,0 ml dichlormethanu a ku vzniklému roztoku byl přidán po kapkách a při teplotě 0 °C až 5 °C roztok 19,50 g 4-(4fluorfenyl)-piperidinu a 7,0 ml triethylaminu ve 100,0 ml dichlormethanu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti další 1,50 hodiny.
Po přidání vody byla poté ze směsi oddělena organická fáze, která byla promyta se solankou, vysušena bezvodým síranem hořečnatým a poté zfiltrována.
Po odpaření dichlormethanu za vakua bylo získáno ve formě zbytku olejovité konzistence 35,0 g surového derivátu 6-nitroindan-l-karboxamidu, ze kterého bylo po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : heptan (1:1), získáno 12,0 g čistého karboxamidu, ve formě látky olejovité konzistence.
Ku celému množství výše připravené látky olejovité konzistence, rozpuštěné za refluxu pod zpětným chladičem ve 350,0 ml 90% ethanolu, bylo během 10 minut přidáno postupně po malých částech 10,0 g železa v práškovité formě a 1,0 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ještě dalších 2,50 hodiny.
Poté byly anorganické sole ještě za horka odfiltrovány a ethanol byl za vakua zahuštěn. Poté bylo ku směsi přidáno takové množství zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného, až bylo dosaženo pH > 9,0.
Po vytřepání reakční směsi s 2x 200,0 ml ethylacetátu a analogickým zpracováním organické fáze tak, jak je popsáno už výše, bylo získáno 8,0 g derivátu 6-aminoindan-l-karboxamidu.
-14CZ 287629 B6
Teplota tání: 144 až 145,0 °C
Ku suspenzi 2,70 g tetrahydrohlinitanu lithného ve 125,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu byl přidán po kapkách roztoku celého množství výše připraveného, zmíněného karboxamidu ve 125,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla za mírného refluxu zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Po ochlazení směsi na teplotu 10,0 °C bylo opatrně přidáno za účelem rozrušení přebytku tetrahydrohlinitanu lithného 10,0 ml vody a 15% vodný roztok hydroxidu sodného. Poté byla anorganické sole odfiltrovány a důkladně promyty s tetrahydrofuranem.
Spojené tetrahydrofúranové roztoky byly odpařeny a bylo získáno 6,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 2a, ve formě látky olejovité konzistence.
Sloučenina ve formě hydrochloridové sole krystalizovala ze 2-propanolu.
Teplota tání: 198,0 až 201,0 °C ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 1,85 - 2,40 (m.; 6H); 2,60 - 2,90 (m.; 3H); 3,00 - 3,15 (m.; 3H); 3,35 (široký s.; 3H); 3,45 - 3,60 (m.; 2H); 3,65 - 3,75 (m.; 1H); 6,45 (d., 1H); 6,50 (s.; 1H); 6,95 (d.; 1H); 7,15 (t.; 2H); 7,25.7,35 (m.; 2H).
Analogickým způsobem byly připraveny následující anilinové deriváty:
l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(2-methoxyfenyl)-piperazin (Sloučenina 2b, ve formě látky olejovité konzistence) l-(6-aminoindan-l-yI-methyl)-4-(2-chlorfenyl)-piperazin (Sloučenina 2c, ve formě látky olejovité konzistence) l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(3-chlorfenyl)-piperazin (Sloučenina 2d, ve formě látky olejovité konzistence) l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-chlorfenyl)-piperazin (Sloučenina 2e, teplota tání: 98,0 až 109,0 °c) l-(5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-4-(4—fluorfenyl)-piperidin (Sloučenina 2f, ve formě látky olejovité konzistence) l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Sloučenina 2g, teplota tání: 78,0 až 84,0 °C l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazín (Sloučenina 2h, teplota tání: 156,0 až 158,0 °C; promyt s diethyletherem).
'H-NMR (CDCfi):
delta 1,70 - 1,90 (m.; 1H); 2,20 - 2,30 (m.; 1H); 2,45 (d.d.; 1H); 2,55 - 2,75 (m.; 6H); 2,75 2,90 (m.; 2H); 3,20 (t.; 4H); 3,20 - 3,35 (m.; 1H); 3,55 (široký s.; 2H); 6,50 (d.d.; 1H); 6,70 6,80 (m.; 2H); 6,90 - 7,00 (m.; 2H); 7,25 (d.; 1H).
-15CZ 287629 B6 l-(6-aminoindan-l-yl-methyI}-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-piperazin (Sloučenina 2i, ve formě látky olejovité konzistence) l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlorofenyl)-piperidin (Sloučenina 2j, ve formě látky olejovité konzistence) l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-methylfenyl)piperidin (Sloučenina 2k, ve formě látky olejovité konzistence) l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Sloučenina 21, ve formě látky olejovité konzistence)
Příklad 3 (Postup i)
Příprava 1 -(6-am inoindan-1 -yl-methy l)-4-(4-fluorfeny l)-piperazinu
Sloučenina 3a
Směs 20,0 g kyseliny 1-indankarboxylové; 2,0, ml dimethylformamidu a 53,0 g thionylchloridu ve 250,0 ml dichlormethanu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byl z reakční směsi odpařen za vakua těkavý materiál a zbývající thionylchlorid byl odstraněn za vaku za přítomnosti toluenu.
Zbývající chlorid karboxylové kyseliny byl rozpuštěn ve 200,0 ml dichlormethan a vzniklý roztok byl přidán po kapkách a při teplotě 0 °C až 5 °C k roztoku 58,0 g l-(4-fluorfenyl)piperazinu ve 200,0 ml dichlormethanu. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny a organická fáze byla intenzivně promyta s vodou a solankou a dále byla zpracována analogickým finálním postupem jako u organické fáze, popsané výše.
Bylo získáno 66,0 g surového karboxamidu, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: heptan (1:1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 36,0 g kiystalického produktu.
Teplota tání. 119,0 až 124,0 °C.
Celé množství výše zmíněného produktu bylo rozpuštěno při teplotě minus 10 °C v 170,0 ml koncentrované kyseliny sírové, a k tomuto roztoku byla přidána po kapkách za intenzivního míchání a při teplotě nižší než minus 10 °C směs 6,90 g 100% kyseliny dusičné ve 55,0 ml koncentrované kyseliny sírové. Zmíněná reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 5 °C další hodinu.
Po nalití směsi na 500,0 g ledu bylo k reakční směsi přidáno 300,0 ml směsi dichlormethanu a ethylacetátu (1:1).
Po oddělení byla organická fáze promyta se zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného (2x200,0 ml) a poté se 200,0 ml solanky.
Po zpracování organické fáze postupem popsaným výše, bylo získáno 35,0 g derivátu surového
6-nitroindan-l-karboxamidu, ve formě látky olejovité konzistence.
-16CZ 287629 B6
Po rozpuštění výše zmíněného surového produktu v 90% ethanolu za refluxu pod zpětným chladičem, bylo ku vzniklému roztoku přidáno postupně po malých dávkách během 30,0 minut 31,50 g železa v práškovité formě a 3,10 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové.
Výsledná reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 2,50 hodin. Poté, co byly anorganické sole ještě za horka odfiltrovány, byl ethanol za vakua odpařen a ku zbytku byl přidán zředěný vodný roztok hydroxidu amonného, až do docílení hodnoty pH > 9,0.
Po vytřepání s 2 x 200,0 ml dichlormethanu byla organická fáze zpracována analogickým postupem popsaným výše, a bylo získáno
31,0 g derivátu 6-aminoindan-l-karboxamidu v krystalické formě.
Teplota tání: 143,0 až 149,0 °C
Celé množství výše zmíněného karboxamidu ve 400,0 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno po kapkách ku suspenzi 10,40 g tetrahydrohlinitanu lithného ve 400,0 ml tetrahydrofuranu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za mírného refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny. Po ochlazení na teplotu 15 °C bylo ku směsi přidáno opatrně, s cílem rozrušení zbytků tetrahydrohlinitanu lithného, 40,0 ml vody a 10,40 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného.
Poté byly anorganické sole ze směsi odfiltrovány a byly intenzivně promyty s tetrahydrofuranem.
Spojené tetrahydrofuranové roztoky byly odpařeny a ve formě zbytku bylo získáno 23,70 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 3a, ve formě látky olejovité konzistence.
Příklad 4 (Postup a)
Příprava l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidinu
Sloučenina 4a
Ku roztoku 6,50 g l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)~4-(4-fluorfenyl)-piperidinu, tj. Sloučenina 2a', a 3,0 ml triethylaminu ve 150,0 ml dichlormethanu, vychlazenému na teplotu 0 °C, byl přidán po kapkách roztok 1,70 g acetylchloridu v 50,0 ml dichlormethanu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti bylo k reakční směsi přidáno 500,0 ml vody a organická fáze byla oddělena, promyta 2 x s 50,0 ml solanky a v konečné fázi byla zpracována analogickým postupem popsaným už výše.
Tímto způsobem izolovaný surový, v nadpise uvedený produkt, byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: heptan : triethylamin (75 : 25 : 4), jako elučního činidla.
Překrystalizací z diethylaetheru bylo získáno 7,70 g čisté formy žádaného, v nadpise uvedeného produktu, tj. Sloučeniny 4a.
Teplota tání: 159 až 162,0 °C
-17CZ 287629 B6 ’Η-NMR (CDCI3):
delta 1,70 - 1,90 (m.; 5H); 2,00 - 2,15 (m.; 1H); 2,15 (s.; 3H); 2,20 - 2,30 (m.; 1H); 2,35 - 2,50 (m.; 2H); 2,60 (d.d.; 1H); 2,70 - 2,90 (m.; 2H); 2,95 - 3,15 (m.; 2H); 3,45 (ki.; 1H); 6,95 (t.; 2H); 7,05 - 7,25 (m.; 5H); 7,55 (s.; 1H).
Analogickým způsobem byly připraveny následující acylamino; thiacetylaminové a sulfonylaminové deriváty:
l-(6-acetylaminoindan-l-yI-methyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin (Sloučenina 4b)
Teplota tání. 179,0 až 187,0 °C (ethanol).
‘H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70 - 1,85 (m.; 1H); 2,00 (s.; 3H); 2,10 - 2,25 (m.; 1H); 2,35 (d.d.; 1H); 2,50 - 2,60 (m.; 5H); 2,65 - 2,90 (m.; 2H); 3,10 (t.; 4H); 3,35 (ki.; 1H); 6,90 - 7,10 (m.; 5H); 7,30 (d.; 1H); 7,60 (s.; 1H); 9,75 (s.; 1H).
l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzhiofen-3-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin (Sloučenina 4c)
Teplota tání: 140,0 až 142,0 °C (promyt s diethyletherem) 'H-NMR (DMSOdfi):
delta 1,55 - 1,75 (m.; 4H); 1,95 (s.; 3H); 1,90 - 2,05 (m.; 1H); 2,05 - 2,20 (d.t.; 1H); 2,35 (d.d.; 1H); 2,40 - 2,55 (m.; 3H); 2,95 (d.; 1H); 3,15 (d.; 1H); 3,20 -3,35 (m.; 1H); 3,45 (t.; 1H); 3,55 3,70 (m.; 1H); 7,05 - 7,15 (m.; 3H); 7,25 - 7,35 (m.; 3H); 7,65 (s.; 1H); 9,85 (s.; 1H).
-(6-acety laminoindan-1 -yl-methyl)—4-(4-chlorfenyl)piperazin (Sloučenina 4d)
Teplota tání: 191,0 až 194,0 °C (aceton) 'H-NMR (CDCb):
delta 1,80 - 1,95 (m.; 1H); 2,10 (s.; 3H); 2,20 - 2,35 (m.; 1H); 2,45 (d.d.; 1H); 2,60 - 2,70 (m.; 5H); 2,80 - 2,95 (m.; 2H); 3,15 (t.; 4H); 3,35 (ki.; 1H); 6,85 (d.; 2H); 7,05 - 7,25 (m.; 5H); 7,55 (s.; 1H).
l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazin (Sloučenina 4e)
Teplota tání: 176,0 až 178,0 °C (aceton) 'H-NMR (CDCI3):
delta 1,75 - 1,90 (m.; 1H); 2,15 (s.; 3H); 2,20 - 2,35 (m.; 1H); 2,45 (d.d.; 1H); 2,60 - 2,75 (m.; 5H); 2,75 - 2,95 (m.; 2H); 3,20 (t.; 4H); 3,35 (ki.; 1H); 6,80 (d.; 2H); 6,85 (s.; 1H); 7,10 - 7,30 (m.; 4H); 7,55 (s.; 1H).
-18CZ 287629 B6 l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(2-chlorfenyl)piperazin. hydrochlorid (Sloučenina 4f)
Teplota tání: 195,0 až 203,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-de):
delta 2,00 (s.; 3H); 2,00 - 2,15 (m.; 1H); 2,30 - 2,45 (m.; 1H); 2,75 - 2,95 (m.; 2H); 3,20 - 3,80 (m.; 11H); 7,05 - 7,40 (m.; 5H); 7,45 (d.; 1H); 7,65 (s.; 1H); 10,0 (s.; 1H); 10,95 (široký s.; 1H).
l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazin. oxalát (Sloučenina 4g)
Teplota tání: 210,0 až213,0 °C (aceton/ethanol) (1:1) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,85 - 2,00 (m.; 1H); 2,05 (s.; 3H); 2,25 - 2,40 (m.; 1H); 2,65 - 3,05 (m.; 3H); 3,25 (široký s.; 8H); 3,45 - 3,60 (m.; 1H); 3,80 (s.; 3H); 6,85 - 7,05 (m.; 4H); 7,15 (d.; 1H); 7,30 (d.; 1H); 7,60 (s.; lH);9,90(s.; 1H).
l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (Sloučenina 4h)
Teplota tání: 156,0 až 161,0 °C (promyt s diethyletherem) 'H-NMR (CDClj):
delta 1,80 - 1,95 (m.; 1H); 2,15 (s.; 3H); 2,20 - 2,35 (m.; 1H); 2,45 - 2,60 (m.; 3H); 2,65 - 3,00 (m.; 5H); 3,20 široký s.; 2H); 3,30 - 3,45 (m.; 1H); 6,05 (široký s.; 1H); 6,95 (t.; 2H); 7,15 (d.; 1H); 7,15 - 7,25 (m.; 2H); 7,35 (d.d.; 2H); 7,50 (s.; 1H).
4-(4-fluorfeny 1)-1 -(6-methansulfonylaminoindan-1 -y lmethyl)-piperidin (Sloučenina 4i)
Teplota tání: 152,0 až 155,0 °C (diethylether) 'H-NMR (CDC13):
delta 1,70 - 1,90 (m.; 5H); 2,00 - 2,20 (m.; 2H); 2,20 - 2,35 (m; 1H); 2,40 - 2,70 (m.; 3H); 2,75 -2,95 (m.; 2H); 3,00 (s.; 3H); 3,10 (t.; 2H); 3,25 - 3,45 (m.; 1H); 6,70 (široký s.; 1H); 6,90 - 7,05 (m.; 3H); 7,15 - 7,25 (m.; 3H); 7,35 (s.; 1H).
l-(6-cyklopropylkarbonylaminoindan-l-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin (Sloučenina 4j)
Teplota tání: 134,0 až 140,0 °C (diethylether) 'H-NMR (CDCh):
delta 0,75 - 0,90 (m.; 2H); 1,05-1,15 (m.; 2H); 1,45 - 1,60 (m.; 1H); 1,75 - 1,95 (m.; 6H); 2,00 - 2,15 (m.; 2H); 2,20 - 2,35 (m.; 1H); 2,35 - 2,50 (m.; 2H); 2,65 (d.d.; 1H); 2,70 -2,95 (m.; 2H); 3,00 - 3,15 (m.; 2H); 3,35 (ki.; 1H); 6,95 (t.; 2H); 7,05 - 7,25 (m.; 4H); 7,40 (široký s.; 1H); 7,65 (široký s.; 1H).
-19CZ 287629 B6 l-(6-cyklopentylkarbonylaminoindan-l-yl-methyl}-4-(4-fluorfenyl)-piperidin (Sloučenina 4k)
Teplota tání: 177,0 až 178,0 °C (diethylether) ’Η-NMR (CDC13):
delta 1,50 - 1,70 (m.; 2H); 1,70 - 1,95 (m.; 11H); 2,00 - 2,15 (m.; 2H); 2,20 - 2,35 (m.; 1H); 2,35 - 2,50 (m.; 2H); 2,60 - 2,75 (m.; 2H); 2,75 - 2,95 (m.; 2H); 2,95 -3,15 (m.; 2H); 3,35 (ki.; 1H); 6,905 (t.; 2H); 7,10 - 7,25 (m.; 5H); 7,65 (s.; 1H).
l-(6-ethyloxykarbonylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin. fumarát (Sloučenina 41)
Teplota tání: 191,0 až 193,0 °C (ethanol/aceton) (2:1) ’Η-NMR (DMSO-ds) delta 1,15 (s.; 3H); 1,70 - 1,90, (tn.; 5H); 2,10 - 2,30 (m.; 3H); 2,40 - 2,90 (m.; 5H); 3,10 - 3,20 (m.; 2H); 3,25 - 3,35 (m.; 1H); 4,15 (k.; 1H); 6,60 (s.; 1,5H); 7,00 - 7,15 (m.; 4H); 7,35 (d.d.; 2H); 7,55 (s.; 1H); 9,45 (s.; 1H).
4-(4-chlorfenyl)-l -(6-methansulfonylam inoindan-1 -y 1-methyl)-1,2,3,6-tetrahydropyperidin. oxalát (Sloučenina 4m)
Teplota tání, 176,0 až 178,0 °C (z ethanolu) ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 1,90 - 2,00 (m.; 1H); 2,30 - 2,40 (m.; 1H); 2,95 (s.; 3H); 2,65 - 3,10 (m.; 5H); 3,20 - 3,30 (m.; 3H); 3,50-3,60 (m.; 1H); 3,75 (široký s.; 2H); 6,25 (široký s.; 1H); 7,05 (d.d.; 1H); 7,15 7,25 (m.; 2H); 7,45 (d.; 2H); 7,55 (d.; 2H); 9,60 (široký s.; 1H).
-(6-acetylaminoindan-1 -yl-methyl}-4-(4-methylfenyl)-piperidin (Sloučenina 4n)
Teplota tání: 173,0 až 175,0 °C (promyt s diethyletherem) ’Η-NMR (CDCIj):
delta 1,70 - 1,95 (m.; 5H); 2,10 (s.; 3H); 2,20 - 2,30 (m.; 1H); 2,30 (s.; 3H); 2,35 - 2,50 (m.; 2H); 2,65 (d.d.; 1H); 2,70 - 2,90 (m.; 2H); 3,00 - 3,15 (m.; 2H); 3,35 (ki,; 1H); 7,05 - 7,25 (m.; 6H); 7,50 (s.; 1H); 7,55 (s.; 1H);
l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazin (Sloučenina 4o)
Teplota tání: 160,0 až 163,0 °C (promyt s diethyl-etherem) ’Η-NMR (CDC13):
delta 1,80 - 1,90 (m.; 1H); 2,10 (s.; 3H); 2,15 - 2,30 (m.; 1H); 2,45 (d.d.; 1H); 2,55 - 2,70 (m.; 5H); 2,70 - 3,00 (m.; 2H); 3,20 (t.; 4H); 3,35 (ki.; 1H); 6,25 (d.d.; 1H); 6,95 (d.; 1H); 7,10 (d.; 1H); 7,20 (d.d.; 1H); 7,25 (d.; 1H); 7,40 (široký s.; 1H); 7,60 (s.; 1H).
-20CZ 287629 B6 l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. oxalát (Sloučenina 4p)
Teplota tání: 223,0 až 226,0 °C (z acetonu) ‘H-NMR (DMSO-d6) delta 1,80 - 1,95 (m.; 1H); 2,05 (s.; 3H); 2,20 - 2,40 (m.; 1H); 2,65 - 3,00 (m.; 5H); 3,15 - 3,30 (m.; 3H); 3,50 - 3,60 (m.; 1H); 3,70 (široký s.; 2H); 6,25 (široký s.; 1H); 7,15 (d.; 1H); 7,30 (d.; 1H); 7,40 (d.; 2H); 7,50 (d.; 2H); 7,65 (s.; 1H).
-(6-acetylam inoindan-1 -yl-methyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-piperazin (Sloučenina 4q)
Teplota tání: 188,0 až 189,0 °C (promyt s diethyletherem) ‘H-NMR (CDCI3):
delta 1,70 - 1,95 (m.; 1H); 2,15 (s.; 3H); 2,15 - 2,30 (m.; 1H); 2,45 (d.d; 1H); 2,60 - 2,70 (m.; 5H); 2,70 - 2,90 (m.; 2H); 3,10 (t.; 4H); 3,40 (ki.; 1H); 5,85 (s.; 2H); 6,45 (d.d.; 1H); 6,55 (d.; 1H); 6,70 (d.; 1H); 7,15 (d.; 1H); 7,20 - 7,35 (m.; 2H); 7,55 (s.; 1H);.
l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlorofenyl)piperidin. hemioxalát (Sloučenina 4r)
Teplota tání: 163,0 až 165,0 °C (aceton) 1 H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,65 - 1,95 (m.; 3H); 2,05 (s.; 3H); 2,15 - 2,30 (m.; 3H); 2,65 - 3,30 (m.; 8H); 3,40 - 3,50 (m.; 1H); 7,15 (d.; 1H); 7,25 (d.; 1H); 7,70 - 7,85 (m.; 3H); 8,00 (s.; 1H).
Příklad 5 (Postup a)
Příprava 4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylaminokarbonylaminoindan-l-yl-methyi)-piperidinu
Sloučenina 5a
Ku roztoku, připraveném rozpouštěním 3,0 g l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl}piperidinu, tj. Sloučeniny 2a, ve 140,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,53 g methylisokyanátu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byl dichlormethan odpařen a zbytek, tj. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v surové formě byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 4% roztoku triethylaminu v ethylacetátu, jako elučního činidla.
Krystalizací z diethyletheru byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v čisté formě, tj. Sloučenina 5a.
Výtěžek: 0,80 g
Teplota tání: 170,0 až 173,0 °C
-21CZ 287629 B6 'H-NMR (CDCIj):
delta 1,70 - 1,90 (m.; 5H); 2,00 - 2,15 (m.; 2H); 2,20 - 2,35 (m.; 1H); 2,35 - 2,55 (m.; 2H); 2,60 (d.d.; 1H); 2,80 (d.; 3H); 2,75 - 2,95 (m.; 2H); 3,05 (široký d.; 2H); 3,30 (ki.; 1H); 4,95 (k.; 1H); 6,55 (s.; 1H); 6,90 - 7,00 (m.; 3H); 7,10 - 7,25 (m.; 3H); 7,35 (s.; 1H).
Analogickým způsobem byly připraveny následující deriváty močoviny a thiomočoviny:
-/6-(4-fluorfenyl)-am inokarbonylaminoindan- l-yl-methyl/—4-(4-fluorfenyl)-piperidin (Sloučenina 5b)
Teplota tání: 235,0 až 238,0 °C (dichlormethan) 'H-NMR (DMSO-de):
delta 1,55 - 1,80 (m.; 5H); 2,00 - 2,30 (m.; 3H); 2,35 (d.d.; 1H); 2,45 - 2,60 (m.; 2H); 2,60 2,85 (m; 2H); 3,05 (široký d.; 2H); 3,30 (ki.; 1H); 7,05 - 7,15 (m.; 6H); 7,25 - 7,35 (d.d.; 2H); 7,40 - 7,50 (d.d.; 2H); 7,55 (s.; 1H); 8,50 (s.; 1H); 8,65 (s.; 1H).
4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylaminothiokarbonylaminoindan-l-yl-methyl)-piperidin. fumarát (Sloučenina 5c)
Teplota tání: 181,0 až 183,0 °C (ethanol/aceton) (1:1) ‘H-NMR (DMSO—d6):
delta 1,70 - 1,90 (m.; 5H); 2,15 - 2,95 (m.; 8H); 2,90 (d.; 3H); 3,20 - 3,30 (m.; 2H); 3,40 (ki.; 1H); 6,20 (s.; 2H); 7,05 - 7,20 (m.; 4H); 7,30 (d.d.; 2H); 7,40 (s.; 1H); 7,80 (široký s.; 1H); 9,60 (široký s.; 1H);.
l-(6-methylaminokarbonylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-piperazin. hemioxalát (Sloučenina 5d)
Teplota tání: 132,0 až 133,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-de):
delta 1,70 - 1,85 (m.; 1H); 2,15 - 2,30 (m.; 1H); 2,60 (d.; 3H); 2,70 - 3,00 (m.; 7H); 3,20 (m.; 4H); 3,35 - 3,45 (m.; 1H); 5,90 (s.; 2H); 6,00 - 6,10 (m.; 1H); 6,40 (d.d.; 1H); 6,70 (d.; 1H); 6,80 (d.; 1H); 7,05 (d.; 1H); 7,10 (d.; 1H); 7,45 (s.; 1H); 8,40 (s.; 1H).
Příklad 6 (Postup a)
Příprava l-(6-dimethylaminokarbonylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidinu
Sloučenina 6a
Ku 3,0 g l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidinu, tj. Sloučenina 2a, rozpouštěných ve 50,0 ml tetrahydrofuranu, byly přidány 2,0 g triethylaminu a ku vzniklé reakční směsi byl přidán po kapkách a při teplotě 5 °C 1,0 g dimethylkarbamoylchloridu v 15,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla tato operace dokončena, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny. Po odpaření tetrahydroruranu byla ku směsi přidána voda a směs
-22CZ 287629 B6 byla vytřepána 2x s 50,0 ml dichlormethanu a spojené organické fáze byly zpracovány analogickým postupem, jak je popsáno už výše, a byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt v surové formě, který byl dále přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití 4% triethylaminu ve směsi ethylacetátu a heptanu (1:1), jako elučního činidla.
Po překiystalizaci z diethyletheru byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 6a, v čisté formě.
Výtěžek: 1,40 g.
Teplota tání: 141,0 až 144,0 °C *H-NMR (CDC13):
delta 1,65 - 2,55 (m.; 1OH); 2,70 (d.d.; 1H); 2,70 - 2,95 (m.; 2H); 2,95 - 3,05 (m.; 1H); 3,05 (s.; 6H); 3,15 (široký d.; 1H); 3,35 (ki.; 1H); 6,25 (s.; 1H); 6,95 - 7,25 (m.; 6H); 7,45 (s.; 1H).
Analogickým způsobem byly připraveny následující deriváty močoviny a thiomočoviny:
-(6-dimethylam inothiokarbonylam inoindan-1 -yl-methyl)-4-(4-fluorfeny 1)—p iperidin (Sloučenina 6b)
Teplota tání: 175,0 až 180,0 °C (promyt s diethyletherem) ’Η-NMR (CDCIj):
delta 1,65 - 1,95 (m.; 5H); 2,00 - 2,15 (m.; 2H); 2,20 - 2,35 (m.; 1H); 2,35 - 2,55 (m.; 2H); 2,60 (d.d.; 1H); 2,70 - 2,90 (m.; 2H); 3,05 - 3,15 (m.; 2H); 3,85 (s.; 6H); 3,40 (ki,; 1H); 6,95 - 7,10 (m.; 4H); 7,15-7,30 (m.; 4H).
4-(4-fluorfenyl)-l-/6-(l-pyrrolidinyl)-karbonylaminoindan-l-yl-methyl)/piperidin (Sloučenina 6c)
Teplota tání: 190,0 až 193,0 °C (promyt s diehyletherem) 'H-NMR (CDCI3):
delta 1,65 - 2,55 (m.; 14H); 2,65 (d.d.; 1H); 2,75 - 2,90 (m.; 2H); 3,00 (široký d.; 1H); 3,35 (ki; 1H); 3,45 (t.; 4H); 6,15 (s.; 1H); 6,95 (t.; 2H); 7,00 - 7,10 (m.; 2H); 7,20 (d.d.; 2H); 7,50 (s.; 1H).
Příklad 7 (Postup a)
Příprava l-(6-aminokarbonylaminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidinu. hemifumarátu
Sloučenina 7a
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 1,50 g isokyanátu draselného ve 20,0 ml dichlormethanu a vychlazenému na teplotu 5 °C, byl přidán po kapkách roztok 1,90 g kyseliny trifluoroctové ve 20,0 ml dichlormethanu. Ku vzniklé reakční směsi byl přidán po kapkách roztok 3,0 g 1—<6— aminoindan-l-yl-methyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperidinu, tj. Sloučeniny 2a; v 10,0 ml dichlormethanu a reakční směs byla ponechána samovolně vytemperovat na teplotu místnosti.
-23CZ 287629 B6
Po dalším tříhodinovém míchání byla směs nalita na 500,0 g ledu a bylo přidáno takové množství zředěného roztoku vodného hydroxidu amonného, až bylo docíleno pH > 9,0.
Organická fáze byla oddělena a byla zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Zbylý žádaný, v nadpise uvedený produkt v surové formě byl přečištěn sloupcovou chromatografíí na silikagelu, za použití 4% triethylaminu ve směsi ethanolu a ethylacetátu (1:3), jako elučního činidla.
byly získány 2,0 g přečištěného produktu, který byl rozpuštěn ve 20,0 ml acetonu a vzniklý roztok byl přidán ku roztoku 0,60 g kyseliny filmařové ve 20,0 ml ethanolu.
Vysrážená sůl hemifiímarátu byla odfiltrována a vysušena.
Výtěžek: 1,60 g
Teplota tání. 172,0 až 174,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,65 - 1,90 (m.; 5H); 2,10 - 2,35 (m.; 3H); 2,45 - 2,90 (m.; 5H); 3,10 - 3,25 (m.; 2H); 3,45 (ki.; 1H); 6,85 (s.; 2H); 6,60 (s.; 1H); 7,00 - 7,15 (m.; 4H); 7,30 (d.d.; 2H); 7,45 (s.; 1H); 8,45 (s.; 1H).
Příklad 8
Příprava 5-chlor-3-(l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu
Sloučenina 8a
Směs 25,0 g 5-chlor-lH-indolu; 71,0 g piperidin-4-on.hydrátu.hydrochloridu a 38,0 g hydroxidu draselného ve 450,0 ml ethanolu byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.
Po ochlazení reakční směsi byly anorganické sole odfiltrovány a ethanol byl za vakua odpařen. Ku zbylé látce olejovité konzistence bylo přidáno 500,0 ml solanky a 2 x 200,0 ml ethylacetátu.
Organická fáze byla po oddělení zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Bylo získáno 45,0 g surového, žádaného a v nadpise uvedeného produktu, v polokrystalické formě.
Analogickým způsobem byly připraveny i následující 3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl}-lHindoly:
6-chlor-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indol (Sloučenina 8b)
5-fluor-3-l (1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-1 H-indol (Sloučenina 8c)
-24CZ 287629 B6
Příklad 9
Příprava 5-chlor-3-(4-piperidinyl)-l H-indolu
Sloučenina 9a
Ve 330,0 ml ledové kyseliny octové bylo rozpuštěné 26,0 g surového 5-chlor-3-(l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu, tj. Sloučeniny 8a a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,70 g oxidu platičitého.
Vzniklá reakční směs byla hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 0,303 MPa po dobu 5,0 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován a přebytek kyseliny octové byl za vakua odpařen.
Po přidání vody bylo pH upraveno na > 9,0 přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného. Po vytřepání směsi s 2 x 200,0 ml ethylacetátu byly spojené organické fáze dále zpracovány a bylo získáno 19,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu v surové formě, jako látka viskózní olejovité konzistence.
Analogickým způsobem byly připraveny i následující 3-(4-piperidinylý-lH-indoly:
6-chlor-3-(4-piperidinyl)-l H-indol (Sloučenina 9b)
5-fluor-3-(4-piperidinyl)-l H-indol (Sloučenina 9c)
Příklad 10
Příprava 3-/1-(5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5-chlor-lHindolu
Sloučenina 10a
Analogickým postupem, popsaným v Příkladě 2, bylo konvertováno 20,0 g 5-nitro-3benzothiofenkarboxylové kyseliny, tj. Sloučeniny lb, na příslušný chlorid karboxylové kyseliny.
Zmíněný chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 200,0 ml tetrahydrofuranu a poté byl přidán po kapkách a při teplotě 0 °C až 5 °C ku roztoku 19,0 g 5-chlor-3-(4-piperidinyl)-lH-indolu, tj. Sloučenina 9a, a 10,0 ml triethylaminu ve 200,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byl tetrahydrofuran odpařen. Ku zbylé látce olejovité konzistence byla přidána voda a směs byla vytřepána 2x se 100,0 ml dichlormethanu. Po dalším zpracování organických extraktů byl získán surový amid kyseliny 5-nitro-3-benzothiofenkarboxylové, který byl následně přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: heptan (1:1), jako elučního činidla.
Výtěžek: 6,60 g
Teplota tání: 243,0 až 250 °C.
-25CZ 287629 B6
Celé množství výše zmíněného amidu bylo rozpuštěno za refluxu pod zpětným chladičem v 90% ethanolu a k reakční směsi bylo přidáno postupně v malých dávkách během 10,0 minut 5,0 g železa v práškovité formě a koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková.
Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem dalších 2,50 hodiny. Poté byly anorganické sole odfiltrovány a ethanol byl za vakua odpařen. Ku zbývající látce olejovité konzistence byla přidána voda a přidáním vhodného množství zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného bylo pH směsi upraveno na > 9,0.
Po vytřepání směsi s 2 x 100,0 ml dichlormethanu a následným zpracováním organické fáze byly získány 4,0 g amidu 5-amino-3-benzothiofenkarboxylové kyseliny ve formě látky olejovité konzistence.
Všechna zmíněná látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 100,0 ml methanolu a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 0,50 g kovového hořčíku ve formě hoblin. Po zahřátí reakční směsi na teplotu 35 °C nastartovala exothermní reakce. Poté byly ku směsi přidány další hořčíkové hobliny (3 x 0,50g) v malých dávkách, přičemž teplota směsi se udržoval pod hranici teploty 45 °C. Následně byla reakční směs nalita do vodného roztoku chloridu amonného a ku směsi byl přidán 1,0 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové.
Po vytřepání se 2 x 50,0 ml dichlormethanu byly organické extrakty zpracovány analogickým postupem, popsaným už výše, a byly získány 2,0 g amidu 5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3karboxylové kyseliny, ve formě látky olejovité konzistence.
Celé množství výše zmíněného karboxamidu v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu bylo přidáno po kapkách ku suspenzi 0,60 g tetrahydrohlinitanu lithného v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla poté zahřívána za mírného refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení směsi na teplotu 10 °C bylo přidáno 2,40 ml vody a za účelem rozrušení nadbytku tetrahydrohlinitanu lithného byl opatrně přidán 15% vodný roztok hydroxidu sodného.
Poté byly anorganické sole odfiltrovány a intenzivně promyty s tetrahydrofuranem. Spojené tetrahydrofuranové roztoky byly odpařeny a bylo získáno 1,90 g 3-/1-(5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indolu, ve formě látky olejovité konzistence.
Analogickým způsobem byly připraveny i následující anilinové deriváty:
3-71-(5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-5chlor-lH-indol, (Sloučenina 10b, ve formě látky olejovité konzistence)
3-/l-(5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-5fluor-lH-indol, (Sloučenina 10c, ve formě látky olejovité konzistence)
Příslušné 4-(3-indolyl)-piperidiny a 4-(3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridiny, substituované s l-(6-aminoindan-l-yl-methylem), byly připraveny z příslušných 1-indankarboxamidů, které byly postupně nitrovány v poloze 6, nitrosubstituent byl redukován a redukována byla i karboxamidová karbonylová skupina. Sled reakcí je vyznačen v Příkladě 3.
Analogickým způsobem byly připraveny i následující indanové deriváty:
-26CZ 287629 B6
3-/1-( 6-aminoindan-l-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5-fluor-lH-indol (Sloučenina 1 Od, ve formě látky olejovité konzistence)
3-/l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-6-chlor-lH-indol (Sloučenina lOe, ve formě látky olejovité konzistence)
3-/l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydrdopyridin-4-yl/-5-chlor-lH-indol (Sloučenina lOf, ve formě látky olejovité konzistence)
3-/1-(6-aminoindan-l-y 1-methyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-1 H-indol (Sloučenina lOg, ve formě látky olejovité konzistence) l-/l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indol (Sloučenina lOh, ve formě látky olejovité konzistence)
Příklad 11
Příprava 3-/1-( 5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl}-piperidin-4-yl/-5chlor-ΙΗ-indolu. oxalátu
Sloučenina 1 la
Ku roztoku 1,90 g 3-/1-(5-amino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5chlor-lH-indolu, tj. Sloučeniny 10a; a 2,0 ml triethylaminu v 50,0 ml dichlormethanu, vychlazeného na teplotu 0 °C, byl přidán po kapkách roztok 0,40 g acetylchloridu v 10,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, poté k ní byla přidána voda a organická fáze byla zpracována analogickým postupem, jak je popsáno už výše.
Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v surové formě byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití 4% triethylaminu v ethylacetátu.
Výtěžek: 0,80 g
Oxalátová sůl žádané, v nadpise uvedené sloučeniny byla získána krystalizací ze směsi acetonu a ethanolu (1:1).
Teplota tání: 168,0 až 174,0 °C ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 2,00 (s.; 3H); 1,95 - 2,15 (m.; 4H); 2,85 - 3,25 (m.; 5H); 3,40 - 3,50 (m.; 2H); 3,55 - 3,70 (m.; 2H); 3,90 - 4,00 (m.; 1H); 7,00 - 7,40 (m.; 6H); 7,70 (s.; 1H); 7,70 (široký s.; 2H); 9,95 (široký s.; 1H); 11,10 (široký s.; 1H).
Analogickým způsobem byly připraveny i následující indolylové deriváty:
3-/l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/5-chlor-l H-indol. oxalát (Sloučenina 11b)
-27CZ 287629 B6
Teplota tání: 214,0 až 216,0 °C (ethanol) 'H-NMR (DMSO-dé):
delta 2,00 (s.; 3H); 2,75 (široký s.; 2H); 2,95 - 3,40 (m.; 5H); 3,50 - 3,80 (m.; 3H); 3,95 (široký s.; 1H); 6,15 (široký s.; 1H); 7,15 (t.; 2H); 7,25 (d.; 1H); 7,45 (d.; 1H); 7,60 (s.; 1H); 7,65 (s.; 1H); 7,85 (s.; 1H); 9,95 (s.; 1H); 11,50 (s.; 1H).
3-/l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5-fluor-lH-indol. oxalát (Sloučenina 11c)
Teplota tání: 145,0 až 149,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,80-2,15 (m.; 6H); 2,00 (s.; 3H); 2,30 - 2,45 (m.; 1H); 2,70 - 2,90 (m.; 2H); 2,95 - 3,20 (m.; 3H); 3,35 (d.; 1H); 3,50 - 3,80 (m.; 3H); 6,95 (d.t.; 1H); 7,15 (d.; 1H); 7,25 (s.; 1H); 7,30 (d.; 1H); 7,40 (d.d.; 1H); 7,45 (d.d.; 1H); 7,70 (s.; 1H); 9,95 (s.; 1H); 11,05 (s.; 1H).
3-/l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzothiofen-3-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/5-fluor-lH-indol. oxalát (Sloučenina lid)
Teplota tání: 155,0 až 165,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-dfi):
delta 2,00 (s.; 3H); 2,75 (široký s.; 2H); 2,95 - 3,45 (m.; 5H); 3,50 - 3,80 (m.; 3H); 3,95 (široký s.; 1H); 6,15 (široký s.; 1H); 6,95 (t.; 1H); 7,20 (d.; 1H); 7,30 (d.; 1H); 7,45 (m.; 1H); 7,55 - 7,70 (m.; 3H); 9,95 (s.; 1H); 11,45 (s.; 1H).
3-/l-(6-acetyIaminoindan-l-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-lH-indol. oxalát hemihydrát (Sloučenina lle)
Teplota tání: 151,0 až 164,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-de):
delta 1,95 - 2,10 (m.; 1H); 2,00 (s.; 3H); 2,30 - 2,45 (m.; 1H); 2,70 - 2,90 (m.; 4H); 3,15 (t.; 1H); 3,35 - 3,50 (m.; 3H); 3,55 - 3,70 (m.; 1H); 3,95 (široký s.; 2H); 6,15 (s.; 1H); 7,05 (d.d.; 1H); 7,15 (d.; 1H); 7,25 (d.; 1H); 7,45 (d.; 1H); 7,55 (d.; 1H); 7,60 (s.; 1H); 7,85 (d.; 1H); 9,95 (s.; 1H); 11,55 (s.; 1H).
3-/l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-piperidÍn-4-yl/-6-chlor-lH-indol. oxalát (Sloučenina llf)
Teplota tání: 122,0 až 130,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-46):
delta 1,90-2,15 (m.; 6H); 2,00 (s.; 3H); 2,25 - 2,40 (m.; 1H); 2,70 - 3,10 (m.; 6H); 3,35 (d.; 1H); 3,45 - 3,65 (m.; 2H); 7,00 (d.d.; 1H); 7,15 - 7,25 (m.; 2H); 7,30 (d.; 1H); 7,40 (s.; 1H); 7,60 - 7,70 (m.; 2H); 9,90 (s.; 1H); 11,05 (s.; 1H).
-28CZ 287629 B6
3-/1 -(6-acetylaminoindan-1 -yl-methyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl/-5-chlor-l H-indol. oxalát (Sloučenina lig)
Teplota tání: 220,0 až 223,0 °C (aceton/ethanol 5:1) ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 1,95-2,10 (m.; 1H); 2,00 (s.; 3H); 2,30-2,45 (m.; 1H); 2,70 - 2,95 (m.; 4H); 3,10 (t.; 1H); 3,30 - 3,45 (m.; 3H); 3,55 - 3,70 (m.; 1H); 3,85 (široký s.; 2H); 6,15 (s.; 1H); 7,10 - 7,20 (m.; 2H); 7,30 (d.; 1H); 7,45 (d.; 1H); 7,60 - 7,70 (m.; 2H); 7,85 (s.; 1H); 9,90 (s.; 1H); 11,50 (s.; 1H).
l-/l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indol (Sloučenina 11 h)
Teplota tání: 189,0 až 191,0 °C (ethylacetát) ’Η-NMR (CDClj):
delta 1,80 - 2,00 (m.; 1H); 2,05 - 2,40 (m.; 7H); 2,20 (s.; 3H); 2,50 (d.d.; 1H); 2,6 (d.d.; 1H); 2,80-2,95 (m.; 2H); 3,15 (široký t.; 2H); 3,35 (ki.; 1H); 4,20-4,30 (m.; 1H); 6,45 (d.; 1H); 7,20 - 7,35 (m.; 4H); 7,30 - 7,40 (m.; 2H); 7,60 (d.; 1H); 7,70 (široký s.; 1H).
Příklad 12 (Postup e)
Příprava 4-(4-fluorfenyl)-l-/6-(l-pyrrolidin-2-on-yl)indan-l-yl-niethyl-/piperidÍnu. fumarátu
Sloučenina 12a
Ku roztoku 3,0 g l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4—(4-fluorfenyl)-piperidinu, tj. Sloučenina 2a; a 2,0 ml triethylaminu v 50,0 ml dichlormethanu, vychlazenému na teplotu 0 °C, byl přidán po kapkách roztok, 1,40 g chloridu kyseliny 4-chlormáselné v 15,0 ml dichlormethanu a vzniklá reakční směs byla celkově míchána po dobu 5,0 hodin při teplotě místnosti.
Poté byl ku reakční směsi přidán ledem vychlazený, zředěný roztok hydroxidu sodného a organická fáze byla zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Získaný surový l-/6-(4-chlorbutanoylamino)-indan-l-yl-methyl/-4-(4-fluorfenyl)-piperidin byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití 4% triethylaminu ve směsi ethalacetátu a heptanu (1:3), jako elučního činidla.
Výtěžek krystalického produktu: 2,40 g
Teplota tání: 129,0 až 135,0 °C (promyt s diethyletherem)
Roztok 1,0 g výše popsaného, izolovaného 4-chlorbutanoylového derivátu a 0,40 g tercbutoxidu draselného ve 40,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
-29CZ 287629 B6
Po odpaření tetrahydroíuranu za vakua byl ku zbytku přidán zředěný vodný roztok hydroxidu amonného a dichlormethan a organická fáze byla zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Zbývající 1,0 g látky olejovité konzistence byl rozpuštěn v 10,0 ml acetátu a přidán ku horkému roztoku 0,30 g kyseliny filmařové v 15,0 ml ethanolu.
Po ochlazení směsi v mrazničce přes noc byla vysrážená fumarátová sůl odfiltrována a vysušena.
Výtěžek: 0,70 g
Teplota tání: 177,0 až 179,0 °C ’Η-NMR (DMSO-dé):
delta 1,70 - 1,90 (m.; 5H); 2,10 (ki.; 2H); 2,20 - 2,40 (m.; 3H); 2,45 - 2,65 (m.; 4H); 2,70 - 2,95 (m.; 3H); 3,20 (široký t.; 2H); 3,40 (ki.; 1H); 3,70 - 3,90 (m.; 2H); 6,60 (s.; 2H); 7,15 (t.; 2H); 7,20 (d.; 1H); 7,30 (d.d.; 2H); 7,40 (d.d.; 1H); 7,65 (s.; 1H).
Příklad 13
Příprava (+)-6-nitro-l-indankarboxylové kyseliny
Sloučenina 13a
Roztok 96,0 g kyseliny 6-nitro-l-indankarboxylové (Sloučenina la) a 200,0 g brucin. dihydrátu, byl zahříván v 1,25 litrech acetonu tak dlouho, dokud nebyl získán čirý roztok. Poté byl takto připravený roztok ponechán přes noc v mrazničce.
Vysrážená brucinová sůl byla odfiltrována.
Výtěžek: 159,10 g.
Přektystalizací ze 2-propanolu bylo získáno 103,0 g čisté brucinové sole kyseliny (+)-6-nitro-lindankarboxylové, ku které byla po rozpuštění ve vodě přidána zředěná kyselina chlorovodíková.
Vytřepáním s diethyletherem a dalším zpracováním analogickým postupem, jak je popsáno už výše, bylo získáno 29,80 g Sloučeniny 13a.
Teplota tání: 92,0 až 94,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D = +83,30° (c= '1,0; methanol)
Příklad 14
Příprava (+)-l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl}-4-(4-fluorfenyl)-piperidinu
Sloučenina 14a (+)-Enantiomer Sloučeniny 4a byl připraven z (+)-6-nitro-indankarboxylové kyseliny (Sloučenina 13 a), analogickými postupy, popsanými v Příkladech 2 a 4.
Teplota tání: 145,0 až 146,0 °C
-30CZ 287629 B6 ‘H-NMR (CDCla):
delta 1,70 - 1,90 (m.; 5H); 2,00 - 2,15 (m.; 1H); 2,15 (s.; 3H); 2,20 - 2,30 (m.; 1H); 2,35 - 2,50 (m.; 2H); 2,60 (d.d. 1H); 2,70 - 2,90 (m.; 2H); 2,95 - 3,15 (m.; 2H); 3,45 (ki-; 1H); 6,95 (t.; 2H); 7,05 - 7,25 (m.; 5H); 7,55 (s.; 1H).
Optická otáčivost /alfao/ = +24,30° (c = 1,0; methanol)
Příklad 15
Příprava 3-/l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-lmethyl-1 H-indolu
Sloučenina 15a
Ku roztoku 3-/l-(6-nitroindan-l-yl-karbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-6-chlor-lHindolu (23,0 g), připraveného analogickým postupem popsaným v Příkladě 10, ve 300,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno 7,30 g terc.-butoxidu draselného při teplotě 10 °C. Poté byl ku vzniklé reakční směsi přidán po kapkách během 30,0 minut methyljodid (23,20 g) a směs byla ponechána při teplotě místnosti v klidu přes noc.
Po přidání vody a diethyletheru byla organická fáze zpracována analogickým postupem, popsaným už výše. Získaný surový N-methylovaný indol byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a heptanu, (1:1), jako elučního činidla.
Výtěžek 2,75 g.
Redukcí nitroskupiny se železem v 90% okyseleném ethanolu, následnou redukcí amidkarbonylové skupiny a finální acetylací anilinové skupiny analogickým postupem, popsaným v Příkladech 10 a 11, byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 15a.
Teplota tání: 189,0 až 193,0 °C (promyt s diethyletherem) ‘H-NMR (CDClj):
delta 1,80 (široký s.; 1H); 1,80 - 1,95 (m.; 1H); 2,10 (s.; 3H); 2,25 - 2,40 (m.; 1H); 2,50 - 2,60 (m.; 3H); 2,70 - 2,95 (m.; 5H); 3,25 (široký s.; 2H); 3,40 (ki.; 1H); 3,70 (s.; 3H); 6,15 (široký s.; 1H); 7,00 (s.; 1H); 7,10 (d.d.; 1H); 7,15 (d.; 1H); 7,20 - 7,30 (m.; 3H); 7,50 (s.; 1H); 7,80 (d.; 1H).
Katalytickou hydrogenací Sloučeniny 15a,byla analogickým postupem, popsaným v Příkladě 9, získána následující sloučenina:
3-/1 -(6-acetylaminoindan- l-yl-methyl)-piperidin-4-y l/-6-chlor-1 -methyl-1 H-indol. oxalát (Sloučenina 15b)
Teplota tání: 202,0 až 205,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,90 - 2,15 (m.; 5H); 2,00 (s.; 3H); 2,30 - 2,40 (m.; 1H); 2,70 - 3,15 (m.; 6H); 3,35 (d.; 1H); 3,50 - 3,70 (m.; 2H); 3,75 (s.; 3H); 7,00 (d.d.; 1H); 7,10 - 7,30 (m.; 3H); 7,55 (d.; 1H); 7,65 (s.; 1H); 7,65 (d.; 1H); 9,90 (s.; 1H).
-31CZ 287629 B6
Příklad 16 (Postup f)
Příprava 4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylaminoindan-l-yl-methyl)-piperidinu, 1,5 oxalátu
Sloučenina 16a
Ku roztoku 4-(4-fluorfenyl)-l-(6-methylaminoindan-l-yl-methyl)-piperidinu (4,0 g), tj. Sloučenina 2a; a 3,0 ml triethylaminu v dichlormethanu, byl přidán při teplotě 0 °C až 5 °C po kapkách roztok 1,50 g ethylechlorformiátu v 15,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin a poté byla nalita do 500,0 ml nasyceného roztoku solanky.
Po oddělení byla organická fáze zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Výtěžek ethylkarbamátu ve formě látky olejovité konzistence, byl 4,30 g.
Celé množství výše zmíněného ethylkarbamátu, rozpuštěného ve 25,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno po kapkách při teplotě 5 °C ku suspenzi 1,20 g tetrahydrohlinitanu lithného ve 20,0 ml vysušeného diethyletheru.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 5 °C po dobu další jedno hodiny a nakonec po dobu 5,0 hodin při teplotě místnosti. Přebytek tetrahydrohlinitanu lithného byl rozrušen opatrným přidáním vody a 6,0 ml zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného.
Vysrážené organické sole byly odfiltrovány a rozpouštědla byla za vakua odpařena.
Získaná žádaná, v nadpise uvedená sloučenina v surové formě, byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu (1:1), jako elučního činidla.
Výtěžek činil 1,50 g látky olejovité konzistence.
Krystalizací ze směsi acetonu a ethanolu (1:1), byla získána 1,5x oxalátová sůl Sloučeniny 16a.
Teplota tání: 84,0 až 86,0 °C 'H-NMR (DMSO-dý):
delta 1,75-2,10 (m.; 5H); 2,20 - 2,40 (m.; 1H); 2,60 (s.; 3H); 2,60 - 2,90 (m.; 3H); 3,00 - 3,15 (m.; 3H); 3,40 - 3,80 (m.; 4H); 6,40 (d.d.; 1H); 6,50 (d.; 1H); 6,95 (d.; 1H); 7,15 (t; 2H); 7,35 (d.d.; 2H).
Příklad 17
Příprava 5-chlor-l-(4-piperidinyl)-l H-indolu
Sloučenina 17a
Ku roztoku 20,0 g 5-chlor-lH-indolu ve 450,0 ml N-methyl-2-pyrrolidonu bylo přidáno 82,0 g uhličitanu draselného, 7,50 g bromidu měďného a 3,0 g Cu bronzu. Vzniklá reakční směs byla zahřáta na teplotu 140,0 °C a bylo přidáno 22,0 g hydrochloridu 4-brompyridinu a po dalším zahřívání směsi při teplotě 150 °C po dobu 1,0 hodiny bylo přidáno dalších 15,0 g hydrochloridu 4-brompyridinu.
-32CZ 287629 B6
Zmíněná operace byla opakována ještě 2x a poté byla reakční směs konečně zahřívána přes noc při teplotě 150,0 °C.
Po ochlazení byly vysrážené anorganické sole ze směsi odfiltrovány a byly přidány 2,0 litry vody; 500,0 ml ethylacetátu a 200,0 ml zředěného vodného roztoku amoniaku.
Nerozpuštěný materiál byl odfiltrován a odstraněn. Organická fáze byla zpracována analogickým postupem popsaným výše a bylo získáno
34,0 g 5-chlor-l-(4-pyridyl)-lH-indolu.
Teplota tání: 153,0 až 155,0 °C
Celé množství výše zmíněného produktu bylo bez dalšího čištění rozpuštěno při teplotě 60,0 až 70,0 °C ve 350,0 ml dimethoxyethanu. Poté bylo ku směsi přidáno 14,0 ml methyljodidu a reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.
Po ochlazení byla vysrážená kvartemizovaná pyridiniová sůl odfiltrována a promyta s dimethoxyetherem.
Výtěžek: 32,0 g
Teplota tání: 257,0 až 260,0 °C
Celé množství výše zmíněné získané pyridiniové sole bylo nasuspendováno do 450,0 ml ethanolu a 50,0 ml vody. Poté bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno po malých částech za stálého míchání a během 1,50 hodiny 16,0 g tetrahydroboritanu sodného.
Po dalším míchání po dobu 1,50 hodiny byla větší část ethanolu za vakua při teplotě místnosti odpařena a ku směsi bylo přidáno 300,0 ml ethylacetátu a 500,0 ml vody a organická fáze byly zpracovány analogickým postupem, jak bylo popsáno už výše.
Bylo získáno 17,0 g 5-chlor-l-(l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-lH-indolu, ve formě látky olejovité konzistence.
Ku roztoku 15,0 g tetrahydropyridinylového derivátu ve 150,0 ml ledové kyseliny octové, byl přidán oxid platičitý a vzniklá reakční směs byla hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku 0,303 MPa po dobu 7,0 hodin.
Po odfiltrování katalyzátoru byla většina kyseliny octové za vakua odpařena a v konečné fázi byl surový 5-chlor-l-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol vytřepán s ethylacetátem z alkalického vodného roztoku.
Výtěžek: 13,0 g látky olejovité konzistence.
Zbývající voda v surovém produktu (10,0 g) byla odstraněna odpařením s toluenem. Nakonec byla zbývající látka olejovité konzistence rozpuštěna ve 200,0 ml 1,1,1-trichlormethanu a k reakční směsi bylo přidáno při refluxní teplotě 6,50 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu, rozpuštěného ve 20,0 ml 1,1,1-trichlorethanu tak, že přidání probíhalo po kapkách.
Reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem další 2,0 hodiny, poté byly přidány 2,0 g uhličitanu sodného a zahřívání směsi probíhalo za refluxu pod zpětným chladičem ještě 0,50 hodiny.
-33CZ 287629 B6
Po ochlazení byla směs zfiltrována přes silikagel za použití dichlormethanu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 10,0 g surového karbamátového derivátu.
Ku roztoku 6,0 g výše zmíněného karbamátu v 90% vodné kyselině octové (110,0 ml) bylo přidáno 12,0 kovového zinku ve formě jemného prášku tak, že přidávání probíhalo po malých částech, při teplotě 45 °C, během 1,0 hodiny. Poté byla reakční směs zahřívána při teplotě 50,0 °C po dobu další hodiny. Poté byly zinkové sole odfiltrovány a větší část kyseliny octové byla za vakua odpařena.
Zbývající látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 200,0 ml vody a 200,0 ml ethylacetátu. Poté bylo pH vodné fáze upraveno potřebným množstvím zředěného vodného amoniaku na pH > 9,0.
Organická fáze byla nakonec zpracována analogickým postupem, popsaným už výše a bylo získáno 3,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučenin 17a, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita bez dalšího čištění ku přípravě Sloučeniny lOh.
Příklad 18
Příprava l-(6-acetylaminoindan-l-yl-methyl)-4-acetyloxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlorofenyl)piperidinu
Sloučenina 18a
K roztoku 6,70 g l-(6-aminoindan-l-yl-methyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-4-chlorofenyl)-piperidinu, tj. Sloučenina 2j, a 4,0 ml triethylaminu ve 100,0 ml dichlormethanu, byl přidán po kapkách a při teplotě 0 °C až 5 °C roztok 2,60 ml chloracetylchloridu v 50,0 ml dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla přidána voda a pH bylo upraveno na > 9,0.
Po oddělení byla organická fáze zpracována analogickým postupem, popsaným už výše.
Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití 4% triethylaminu v ethylacetátu, jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,20 g čisté Sloučeniny 18a, ve formě látky olejovité konzistence.
Příklad 19
Příprava 5-chlor-l-/l-(6-methylaminokarbonylaminoindan-l-yl-methyl)-piperidin-4-yl/-lHindolu
Sloučenina 19a
Ku roztoku 0,90 g l-/l-(6-aminoindan-l-almethyl)-piperidin-4-yl/-5-chlor-lH-indolu, tj. Sloučenina lOh, v 10,0 ml dichlormethanu, byly přidány 0,20 ml methylisokyanátu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Poté byl dichlormethan odpařen a po přidání ethylacetátu vykrystalizovala žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 19a.
-34CZ 287629 B6
Krystalický produkt byl odfiltrován a vysušen přes noc za vakua při teplotě 80 °C.
Výtěžek: 0,60 g
Teplota tání: 193,0 až 195,0 °C ‘H-NMR (DMSO-de):
delta 1,70 - 1,85 (m.; 1H); 1,90 - 2,35 (m.; 7H); 2,35 - 2,85 (m.; 4H); 2,65 (d.; 3H); 3,05 - 3,15 (m.; 2H); 3,25 (ki.; 1H); 4,35-4,45 (m.; 1H); 5,95 (d.t.; 1H); 6,45 (d.; 1H); 7,00 - 7,20 (m.; 3H); 7,50 - 7,65 (m.; 4H); 8,35 (s.; 1H).
Farmakologická účinnost
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám podle obvyklých postupů. Jako standardní srovnávací látky byly použity MDL 100 907 s antagonistickým účinkem na 5HT2A a buspiron s antagonistickým účinkem proti 5-HTiA. Zkoušky byly provedeny dále popsaným způsobem, výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Inhibice vazby 3H-8-OH-DPAT se serotoninové receptory 5-HT]A v mozku krysy in vitro
Tímto způsobem se zjistí, zdaje účinná látka schopná způsobit inhibici vazby 3H-8-OH-DPAT (1 nM) na receptory 5-HTiA v membránách z krysího mozku bez mozečku. Zkouška se provádí in vitro podle publikace Hyttel a další, Drug. Dev. Res., 1988, 15, 389 - 404. Podle výsledků této zkoušky je možno usoudit na afinitu pro 5-HT1A-receptory.
Inhibice vazby 3H-ketanserinu na 5-HT2A-receptory v mozkové kůře krys in vitro
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-ketanserinu (0,5 nM) na 5-HT2Areceptory na membránách mozkové kůry krys účinnými látkami podle vynálezu in vitro. Zkoušky byly prováděny podle publikace Hyttel, Pharmacology and Toxicology, 61,126 - 129, 1987.
Tabulka 1
Údaje o vazbě (IC50 v nM nebo % vazby při 100 nM)
slouč.č. Ή 8-OH DPAT (5-HT1A) Ή Ketanserin (5-HT2A)
2a 480,0 2,5
2h 19%/100,0 4,1
4a 11,0 4,0
4b 21,0 2,9
4c 28,0 2,3
4d 12,0 5,0
4e 38,0 5,0
4f 84,0 65,0
4g 31,0 280,0
4h 11,0 2,8
4i 500,0 2,1
4j 45,0 15,0
4k 240,0 30,0
41 26%/100 55,0
4m 120,0 2,7
4n 27,0 3,9
-35CZ 287629 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč.č. Ή 8-OH DPAT (5-HTiA) Ή Ketanserin (5-HT2A)
4o 11,0 51,0
4p neprovedeno neprovedeno
5a 35,0 5,1
5b >100,0 37,0
5c >1000,0 3,9
6a 1200,0 9,1
6b 1200,0 6,7
6c 8200,0 9,9
7a 13,0 42,0
11a 28,0 42,0
11b 21,0 44,0
11c 16,0 15,0
lid 29,0 15,0
lle 27,0 130,0
llf 8,0 21,0
Hg 26,0 180,0
12a 340,0 3,5
14a 120,0 16,0
15a 91,0 25%/100
15b 25%/100 300,0
16a 170,0 1,6
buspiron 41,0 1300,0
MDL 100,907 neprovedeno 0,51
Mimoto byly sloučeniny podle vynálezu podrobeny zkouškám na afinitu pro receptor dopaminu D2 stanovením schopnosti těchto látek způsobit inhibici vazby 3H-spiroperidolu na receptory D2 podle publikace Hyttel a další J. Neurochem., 1985,44, 1615. Mimoto byly tyto látky podrobeny zkouškám na inhibici na synapsích krysího mozku, kde dochází in vitro k inhibici příjmu 3Hserotoninu, zkouška byla prováděna podle publikace Hyttel a Larsen, Acta Pharmacol. Tox., 1985, 56, doplněk 1, 146-153.
Obecně je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při inhibici vazby triciovaného 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralinu, 8-OH-DPAT, na receptory 5-HTIA i při inhibici vazby 3H-ketanserinu na 5-HT2A-receptory in vitro. Některé látky jsou schopné se vázat pouze na jeden ze dvou podtypů serotoninových receptorů, 5-HT]A nebo 5-HT2A. Mimoto bylo prokázáno, že některé z uvedených látek mají ještě tu další výhodu, že způsobují inhibici zpětného příjmu 5HT. Například sloučeniny, v nichž R1 znamená acetyl, R2 znamená vodík a Ar znamená 3indolyl, substituovaný atomem halogenu v poloze 6 nebo 5 nebo sloučeniny, v nichž Ar znamená fenyl, substituovaný chlorem v poloze 4 mají hodnoty IC50 v nižší nanomolámí oblasti, to znamená, že jde o hodnoty 1-65 nM.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy použitelné pro léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie, pro léčení dalších psychóz, úzkostných poruch, například generaíizovaných úzkostných stavů, panických reakcí, obsesivních nutkavých poruch, deprese, alkoholismu, impulzivních poruch, agresivity, vedlejších příznaků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, ischemických stavů, migrény, senilní demence, srdečních a cévních poruch, mimoto zlepšují uvedené látky spánek.
-36CZ 287629 B6
Farmaceutické prostředky
Jak již bylo uvedeno, je možno farmaceutické prostředky podle vynálezu připravit běžným způsobem.
Například tablety je možno vyrobit smísením účinné složky s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly s následným lisováním směsi v běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Dalšími pomocnými látkami mohou být barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně, pokud jsou kompatibilní s účinnou složkou prostředku.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit rozpuštěním účinné složky a případných přísad v části rozpouštědla, s výhodou sterilní vody a po úpravě na požadovaný objem se roztok sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakoukoliv běžnou přísadu, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Dále budou uvedeny typické farmaceutické prostředky podle vynálezu svým složením.
1) Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 4a, přepočítáno na volnou bázi
sloučenina 4a 5,0 mg
laktóza 60 mg
kukuřičný škrob 30 mg
hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
sodná sůl zesítěné karmeloxy typ A 2,4 mg
stearan hořečnatý 0,84 mg
2) Tablety, obsahující 0,5 mg sloučeniny 4d, přepočítáno na volnou bázi
sloučenina 4d 0,5 mg
laktóza 46,9 mg
kukuřičný škrob 23,5 mg
polyvinylpyrrolidon 1,8 mg
mikrokrystalická celulóza 14,4 mg
sodná sůl zesítěné karmelosy typA 1,8 mg
stearan hořečnatý 0,63 mg.
3) Sirup, který obsahuje v 1 ml sloučeninu 1 lf sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol methylparaben propylaraben ethanol látka pro úpravu chuti sodná sůl sacharinu voda do mg
500 mg mg mg mg
0,1 mg
0,005 ml
0,05 mg
0,5 mg ml.
-37CZ 287629 B6
4) Injekční roztok, kteiý obsahuje v 1 ml sloučenina 4a 0,5 mg sorbitol 5,1 mg kyselina octová 0,08 mg voda pro injekční podání do 1 ml.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    15 1. 4-Aryl-l-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl nebo dihydrobenzothiofenmethyl) piperidinové, -tetrahydropyridinové nebo -piperazinové deriváty obecného vzorce I
    20 kde jeden ze symbolů
    X a Y znamená skupinu CH2 a druhý z těchto symbolů znamená některou ze skupin CH2,0 a S, přerušovaná čára, vycházející ze symbolu Z, znamená případnou vazbu, v jejíž přítomnosti 25 Z znamená atom uhlíku a v jejíž nepřítomnosti Z znamená N, CH nebo COH,
    Ar znamená fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-fiiryl, 3-furyl, 2-pyrimidinyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, l-indol-2-onyl, 3-indol-2-onyl, 2- nebo 3-benzofuryl, 2- nebo 3-benzothienyl, 1-nafty 1 nebo 2-naftyl, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována 30 substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, hydroxyskupina, alkylsulfonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, acylaminoskupina nebo alkylendioxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku,
    35 R1 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl, cykloalkenylalkinyl, aiyl, arylalkyl, acyl, thioacyl, alkylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl nebo arylsulfonyl nebo
    40 R1 znamená skupinu R9 VCO, kde V znamená O nebo S a R9 znamená alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl nebo
    R1 znamená skupinu R10RUNCO- nebo R10RnNCS-, kde R10 a R11 nezávisle znamenají vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aiyl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou 45 vázány pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo perhydroazepinovou skupinu,
    R2 znamená vodík, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl nebo
    -38CZ 287629 B6
    R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány skupinu obecného vzorce kde
    Q znamená C=O, C=S nebo CH2,
    T znamená NH, S, O nebo CH2 a m znamená 1 až 4,
    R3 až R4 5 nezávisle znamenají vodík, atom halogenu, alkyl, alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, alkyl, sulfonyl, kyanoskupinu, trifluormethyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo nitroskupinu,
    R6 a R7 znamenají atom vodíku nebo alkyl nebo společně tvoří uhlíkový kruh o 3 až 7 členech,
    R8 znamená atom vodíku nebo alkyl, přičemž jakákoliv alkylová, cykloalkylová nebo cykloalkylalkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými alifatickou nebo aromatickou karboxylovou kyselinou vzorce C^-alkyl-COOH, C^-alkenyl-COOH, C^alkinyl-COOH, C3_g-cykloalkyl-COOH nebo aromatickou karboxylovou kyselinou ve které aromatickou část tvoří mono- nebo bicyklická karbocyklická nebo heterocyklická aromatická skupina s 5 až 10 členy v kruhu; a jakákoliv arylová skupina je popřípadě substituována substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina, alkylthioskupina, hydroxyskupina, alkylsulfonyl, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluoromethylsulfonyloxyskupina, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo nitroskupina, kde pro všechny výše uvedené substituenty ve významu všech symbolů platí, že alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků obsahují 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylové a alkinylové zbytky obsahují 2 až 6 atomů uhlíku; aiyl je C5-6 karbocyklický nebo heterocyklický kruh případně fúzovaný s benzenovým kruhem, obsahující až 2 heteroatomy ze skupiny N, S nebo O; acylová skupina znamená skupinu formyl, C2_6-alk(en/in)ylkarbonyl, C3_gcykloalkylkarbonyl nebo C3_g-cykloalkyl-C2_6-alk(en/in>-ylkarbonyl; a cykloalkylové zbytky a cykloalkylové části jiných zbytků obsahují 3 až 8 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
  2. 2. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená CH2 nebo S a Y znamená CH.
  3. 3. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R1 znamená acyl, alkyl, alkylsulfonyl, skupinu R10RnNCO nebo R10RHNCS- kde R10 znamená vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nebo aryl a Rn znamená vodík nebo alkyl nebo tvoří R10 a R11 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydroazepinový zbytek, přičemž zbytky acyl, alkyl, cykloalkyl a aryl mají stejný význam jako v nároku 1.
  4. 4. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž R1 znamená formyl, acetyl, methylaminokarbonyl, methylaminothiokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, dimethylaminothiokarbonyl,
    -39CZ 287629 B6 methylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, methyl, pyrrolidinylkarbonyl nebo 4fluorfenylaminokarbonyl.
  5. 5. Deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, v nichž R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
  6. 6. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R1 a R2 společně tvoří nesubstituovaný laktamový kruh o 5 až 7 členech nebo pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydroazepinový zbytek.
  7. 7. Deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R3 až R5 znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, methyl, trifluormethyl nebo acetyl a R6 až R8 jsou atomy vodíku.
  8. 8. Deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž Ar znamená fenyl, 3indolyl, 1-indolyl nebo pyrimidyl nebo znamená fenyl, 3-indolyl, 1-indolyl nebo pyrimidinyl, substituovaný atomem halogenu.
  9. 9. Deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků Iaž5a7až8, v nichž R1 znamená acetyl, R2 znamená atom vodíku a Ar znamená indolyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu.
  10. 10. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, v nichž Ar znamená 3-indolyl, substituovaný v poloze 5 nebo 6 atomem chloru nebo fluoru nebo fenyl, substituovaný v poloze 4 atomem chloru.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jeden derivát podle některého z nároků 1 až 10 spolu s farmaceutickými nosiči nebo ředidly.
  12. 12. Použití derivátů podle některého z nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie nebo pro léčení jiných psychóz, úzkostných poruch, generalizovaných úzkostných stavů, panických reakcí, obsesivních nutkavých poruch, deprese, alkoholismu, impulzivních poruch, agrese, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, ischemických poruch, migrény, senilní demence a srdečních a cévních poruch nebo pro zlepšení spánku.
CZ19963590A 1994-06-08 1995-06-08 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised CZ287629B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK64994 1994-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ359096A3 CZ359096A3 (en) 1997-05-14
CZ287629B6 true CZ287629B6 (en) 2001-01-17

Family

ID=8095981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963590A CZ287629B6 (en) 1994-06-08 1995-06-08 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6218394B1 (cs)
EP (1) EP0765311B1 (cs)
JP (1) JPH10501524A (cs)
KR (1) KR100383851B1 (cs)
AT (1) ATE196760T1 (cs)
AU (1) AU685284B2 (cs)
BR (1) BR9507929A (cs)
CA (1) CA2192112A1 (cs)
CZ (1) CZ287629B6 (cs)
DE (1) DE69519022T2 (cs)
DK (1) DK0765311T3 (cs)
ES (1) ES2151601T3 (cs)
FI (1) FI964898A0 (cs)
GR (1) GR3035032T3 (cs)
HU (1) HUT76464A (cs)
IL (1) IL114026A (cs)
MX (1) MX9605864A (cs)
NO (1) NO307880B1 (cs)
NZ (1) NZ287852A (cs)
PL (1) PL183096B1 (cs)
PT (1) PT765311E (cs)
RU (1) RU2142458C1 (cs)
SK (1) SK280824B6 (cs)
WO (1) WO1995033721A1 (cs)
ZA (1) ZA954689B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
EP1077213A3 (en) * 1996-06-14 2001-06-13 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
WO1998015545A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Eli Lilly And Company New serotonin 5-ht1f agonists
JP2001506657A (ja) 1996-12-20 2001-05-22 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ インダン−又はジヒドロインドール誘導体
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
US6436940B2 (en) 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
TW528754B (en) * 1998-04-29 2003-04-21 Wyeth Corp Indolyl derivatibes as serotonergic agents
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
BR9911843A (pt) * 1998-06-19 2001-03-20 Lundbeck & Co As H 4 5 6 7-indol e derivados de indolina, preparação e utilização dos mesmos
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
DE19934433A1 (de) 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
AU2251801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives and their use as serotonin receptor antagonists
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
NZ537629A (en) 2002-07-19 2007-05-31 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-HT2A receptor-related disorders
SE0202287D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Biovitrum Ab New compounds
JPWO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
JP5647900B2 (ja) 2008-01-31 2015-01-07 ノースウエスタン ユニバーシティ 溶液処理型高移動度無機薄膜トランジスタ
US9337573B2 (en) * 2014-07-01 2016-05-10 Foxconn Interconnect Technology Limited Electrical connector assembly with jumper element assembled thereon

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE68675B1 (en) * 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995033721A1 (en) 1995-12-14
NO965195D0 (no) 1996-12-05
RU2142458C1 (ru) 1999-12-10
JPH10501524A (ja) 1998-02-10
KR100383851B1 (ko) 2003-11-28
EP0765311B1 (en) 2000-10-04
SK155096A3 (en) 1997-08-06
NO307880B1 (no) 2000-06-13
US6767907B2 (en) 2004-07-27
FI964898A (fi) 1996-12-05
PL183096B1 (pl) 2002-05-31
PT765311E (pt) 2001-03-30
DK0765311T3 (da) 2001-01-29
SK280824B6 (sk) 2000-08-14
CZ359096A3 (en) 1997-05-14
NO965195L (no) 1997-01-30
DE69519022D1 (de) 2000-11-09
HU9603371D0 (en) 1997-01-28
US20030195356A1 (en) 2003-10-16
ATE196760T1 (de) 2000-10-15
HUT76464A (en) 1997-09-29
FI964898A0 (fi) 1996-12-05
CA2192112A1 (en) 1995-12-14
EP0765311A1 (en) 1997-04-02
BR9507929A (pt) 1997-09-09
ZA954689B (en) 1996-01-29
MX9605864A (es) 1998-06-30
IL114026A0 (en) 1995-10-31
DE69519022T2 (de) 2001-05-10
US6218394B1 (en) 2001-04-17
ES2151601T3 (es) 2001-01-01
PL317531A1 (en) 1997-04-14
NZ287852A (en) 1998-07-28
IL114026A (en) 1999-06-20
AU685284B2 (en) 1998-01-15
AU2669895A (en) 1996-01-04
GR3035032T3 (en) 2001-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287629B6 (en) 4-Aryl-1-(indanemethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidine, -tetrahydropyridine or -piperazine derivatives and pharmaceutical preparation in which they are comprised
DE69819173T2 (de) Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
SK280899B6 (sk) Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok
RU2248350C2 (ru) Производные 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина и фармацевтическое средство
SK280779B6 (sk) Kondenzované benzozlúčeniny, farmaceutický príprav
CZ287801B6 (en) 4-Phenylpiperazine, 4-phenylpiperidine and 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW200418822A (en) Novel compounds
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
CZ2004156A3 (cs) Název neuveden
US6743808B1 (en) 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines
CA2275299C (en) Indane or dihydroindole derivatives
CA2674100A1 (fr) Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l&#39;obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives
US6436940B2 (en) Indane or dihydroindole derivatives
DK165292B (da) 3-piperidincarboxylsyrer og 3-tetrahydropyridincarboxylsyrer, n-substituerede med alkylethere af oximer, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040608