KR100383851B1 - 4-아릴-1-(인단메틸,디히드로벤조푸란메틸또는디히드로벤조티오펜메틸)피페리딘,테트라히드로피리딘또는피페라진 - Google Patents

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Abstract

일반식 ( I )의 4-아릴-1-(인단메틸, 디히드로벤조푸란메틸 또는 디히드로벤조티오펜메틸)피페리딘, -테트라히드로피리딘 또는 -피페라진 화합물, 여기서 X 및 Y중 하나는 CH2이고 다른 하나는 CH2, O 또는 S이고; Z는 N, C, CH 또는 COH이고, Ar은 임의로 치환된 아릴기이고; R1은 수소원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아실, 티오아실, 알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴술포닐, R9VCO-기(여기서 V=O 또는 S이고 R9는 알킬 또는 아릴이다)이거나, 또는 R10R11NCO- 또는 R10R11NCS-기 (여기서 R10및 R11은 수소원자, 알킬 또는 아릴이거나 또는 R10과 R11이 연결되어 고리를 형성함)이고; R2는 수소원자, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고; 또는 R1과 R2가 연결되어 고리를 형성하고; R3-R5는 수소원자, 할로겐, 알킬, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 니트로이고; R6및 R7은 수소원자나 알킬 또는 그것들이 연결되어 3-7원 고리를 이루고; R8은 수소원자 또는 알킬이고; 중추 세로토닌작용 리셉터에서 효과가 있으므로 어떤 정신 및 신경장해의 치료에 유용하다.

Description

4-아릴-1-(인단메틸, 디히드로벤조푸란메틸 또는 디히드로벤조티오펜메틸)피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진
몇몇 아미노메틸인단 -디히드로벤조푸란 및 -디히드로벤조티오펜 화합물이 종래기술에서 알려져 있다.
그래서 EP 특허 0 281 261은 6-위치(인단) 또는 5-위치(벤조푸란, 벤조티오펜)에서 히드록시기 또는 치환된 히드록시기를 갖는 1-아미노메틸인단, 3-아미노메틸벤조푸란 및 3-아미노메틸벤조티오펜 유도체를 개시한다. 이들 화합물은 중추 도파민 작용제 활성을 나타내는데, 보다 구체적으로 시냅스전의 도파민 리셉터에서 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다.
US 특허 제4,500,543호에는 어떤 1-아미노메틸프탈란 화합물이 아드레날린 작용 효과를 나타내고, 따라서 고혈압방지와 심박동수 경감성질을 나타내는 것이 언급된다. 상기 특허는 5-, 6- 및/또는 7-위치의 치환기를 갖는 화합물을 총망라한다.
EP 0325963 A1은 다른 화합물들 중에서 1-아미노메틸 인단 화합물 부류를 개시하는데 여기서 아미노메틸기는 티에닐 또는 페닐로 치환되는 1-피롤일메틸기로 이루어질 수 있다.
화합물은 우울병, 신진대사의 장해, 녹내장, 편두통 및 고혈압 치료에 유용한 a2길항제인 것으로 특허청구되어 있다.
더욱이, EP 0490772 A1은 5-HT1A리간드인 4-벤조푸란일- 또는 4-벤조디옥산일-1-인단일 메틸 피페라진 화합물 부류를 개시한다.
EP 0428437은 어떤 3-[1-[(1-인단일)메틸]-1, 2-벤조이소옥사졸을 포함하는 광범위한 부류의 1, 2-벤조이소옥사졸 화합물을 총망라한다. 그러나 단 한가지의 그러한 화합물만 예시되고 그 경우에 어떤 데이터도 주어져 있지 않다. 화합물은 도파민과 세로토닌 길항작용 활성을 나타낸다고 언급된다.
US 특허 제3,886,168호는 고혈압방지 작용이 있는 1-[(인단-1-일)메틸]피페리딘 화합물에 관한다.
다양한 효과가 다른 세로토닌 리셉터 아형에서 리간드인 화합물과 관련하여 알려져 있다. 5-HT2리셉터로서 이전에 언급된 5-HT2A리셉터에 대하여 예를 들면 다음의 효과가 보고되었다.
5-HT2A길항제 리탄세린(Meert, T. F.; Janssen, P. A. J. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119)이 수면의 질적 개선을 통하여 불안 및 우울을 치료 가능하게 하는데 효과적이라고 나타냈다. 더욱이, 선택적이고 중추적인 작용을 하는 5-HT2A길항제는 정신분열병의 음성적 증후에 대해 효과가 있고 정신병 환자에게 전통적인 신경이완제로 치료하여 야기된 추체외로 부작용을 감소시킨다고 나타냈다(Gelders, Y. G., British J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33), 최종적으로 선택적인 5-HT2A길항제는 5-HT가 편두통 발작에 관련되는 것이 공지되므로 편두통의 예방 및 치료에 효과적일 수 있었다. 5-HT와 편두통 발작 사이의 고리는 여러개이고 5-HT가 포함될 수 있는 많은 메카니즘을 제안한다 (인용문헌, "Migraine-Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd,; May 1991).
세로토닌 5-HT2A길항제, MDL 100, 907 (Sorensen, S. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 266, 684-691) 및 일련의 1-페닐인돌(WO 93/12790)과 3-페닐인돌 유도체(WO 93/14758)내의 어떤 화합물은 추체외로 부작용(EPS)을 야기하는 가능성이 없음을 가리키면서 동물모델에서 항정신병 활성을 나타내었다.
공지의 5-HT1A부분작용제, 예를들면 부스피론인 8-[4-[4-(2-피리미딜)-1-피페라진일]부틸]-8-아자스피로[4, 5]데칸-7, 9-디온, 게피론인 4, 4-디메틸-1-[4-[4-(2-피리미딜)-1-피페라진일]부틸]-2, 6-피페리딘디온, 그리고 입사피론인 2-[4-[4-(2-피리미딜)-1-피페라진일]부틸]-1, 2-벤조티아졸-3(2H)-온-1, 1-디옥시드의 임상연구가 5-HT1A부분작용제가 일반화된 불안장해, 공황장해, 및 강박반응 장해 같은 불안장해의 치료에 유용하다는 것을 나타냈다 (Glitz, D. A., Pohl. R.,Drugs 1991, 41, 11). 임상이전의 연구는 또한 모든 작용제가 상기 언급된 불안과 관련된 장해의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다(Schipper, Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53).
또한, 5-HT1A부분작용제의 유익한 효과의 지지로 우울, 욕구제어장해 및 알코올 남용의 치료에 있어서의 임상적 및 임상이전적 양자의 증거가 있다 (van Hest,Psychopharmacol., 1992, 107, 474; Schipper et al,Human Psychopharmacol., 1991,6, S53; Cervo et al,Eur. J. Phaarm., 1988, 158, 53; Glitz 및 Poh,Drugs 1991, 41, 11; Grof et al., Int.Clin. Psychopharmacol.1993, 8, 167-172; Ansseau et al.,Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279-283).
5-HT1A작용제 및 부분작용제는 수컷 마우스에서 고립-유발된 공격성을 억제하여 이들 화합물이 공격성의 치료에 유용함을 가리킨다 (Sanchez et al., Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).
더욱이, 5-HT1A리간드는 동물모델에서 항정신병 효과를 나타낸다고 보고되었다(Wa-denberg 및 Ahlenius,J. Neural. Transm., 1991, 83, 43, Ahlenius,Pharmacol 및 Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe et al.,J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New et al.,J. Med. Chem., 1989, 32,1147; 및 Martin et al.,J. Med. Chem., 1989, 32, 1052).
최근 연구는 또한 5-HT1A리셉터가 할로페리돌-유발된 카탈렙시(catalepsy)의세로토닌 작용 조절에 중요한 것으로 나타나 5-HT1A작용제가 할로페리돌 같은 종래의 항정신병약에 의해 유발된 EPS의 치료에 유용함을 제안한다 (Hicks,Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg et al.,Pharmacol. Biochem. & Behav. 1994, 47, 509-5130.
5-HT1A작용제는 병소 및 구상 대뇌 허혈의 설치류 모델에서의 신경보호성을 나타내므로 따라서 허혈질병상태의 치료에 유용할 수 있다 (Prehn,Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213).
5-HT1A길항제가 노인성 치매의 치료에 유용함을 가리키는 약학적 연구가 제공되었다(Bowen et al,Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
동물모델 및 임상시험 양자에서 5-HT1A작용제가 중추 메카니즘을 통하여 고혈압방지 효과에 쓰이는 것으로 나타났다 (Saxena 및 Villalon,Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95; Gillis et al.,J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851), 따라서 5-HT1A리간드는 심장혈관 장해의 치료에 유익할 수 있다.
5-HT 재흡수 저해제는 잘 알려진 우울방지 약이다.
5-HT1A와 5-HT2A리셉터 리간드 부류의 화합물 및 5-HT 재흡수 저해제가 불안 및 공격방지효과를 기대하는 다른 동물모델(Perregaard et al., Recent Developments in Anxiolytics.Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128)에서 및/또는 다른 정신병에서 효과를 기대하는 모델에서 다른 활성들을가지므로 세로토닌 작용효과를 조합한 약으로 불안, 우울 또는 다른 정신병의 복합상태를 치료하는데 또한 매우 유익할 수 있다.
발명의 개요
어떤 신규의 4-아릴-1-(인단메틸, 디히드로벤조푸란메틸 또는 디히드로벤조티오펜메틸)피페리딘, -테트라히드로피리딘 또는 -피페라진이 중추 세로토닌작용 리셉터, 구체적으로 5-HT1A및/또는 5-HT2A리셉터와 효과적으로 상호작용하는 것이 이제 발견되었다.
따라서, 본 발명은 식 I의 신규화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
상기 식에서 X 및 Y중 하나는 CH2이고 다른 하나는 CH2, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택되고;
Z에서 나오는 점선은 임의적 결합을 나타내는데, 점선이 결합을 가리키지 않을 때는 Z는 N, CH 또는 COH이며, 점선이 결합을 가리킬 때는 Z는 C이고;
Ar은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 아실아미노또는 C1-2알킬렌디옥시로 각각 임의로 치환된 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸란일, 3-푸란일, 2-피리미딜, 1-인돌일, 2-인돌일, 3-인돌일, 1-인돌-2-온일, 3-인돌-2-온일, 2-또는 3-벤조푸란일, 2-또는 3-벤조티오페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고;
R1은 수소원자, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 시크로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-저급알크(엔/인)일, 아릴, 아릴-저급알킬, 아실, 티오아실, 저급알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴술포닐이고, R1은 R9VCO-기인데, 여기서 V는 O 또는 S이고 R9는 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 아릴이거나 또는 R1은 R10R11NCO- 또는 R10R11NCS-기인데 여기서 R10및 R11은 독립적으로 수소원자, 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 아릴이거나 또는 R10및 R11은 그것들이 연결되는 N-원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀기를 형성하고;
R2는 수소원자. 저급알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-저급-알킬이고;
기를 형성하는데, 여기서 Q는 C=O, C=S 또는 CH2이고;
T는 NH, S, O 또는 CH2이고, 그리고 m은 1-4까지이고;
R3-R5는 독립적으로 수소원자, 할로겐, 저급알킬, 저급알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노트리플루오로메틸, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 니트로이고;
R6및 R7은 각각 수소원자 또는 저급알킬이거나 또는 그것들이 함께 연결되어 3-7원 탄소 환고리를 이루고;
R8은 수소원자 또는 저급알킬이고,
존재하는 어떤 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기도 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의로 치환되며, 이것은 다시 지방족 또는 방향족 카르복실산으로 임의로 에스테르화되고; 그리고 존재하는 어떤 아릴치환기도 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 니트로로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 5-HT1A리셉터 및/또는 5-HT2A리셉터에 대해 효능 있는 친화성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 이들 리셉터 아형에 대한 효과 이외에, 어떤 본 발명 화합물은 또한 5-HV 재흡수 억제효과도 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열병, 다른 정신병, 일반화된 불안장해, 공황장해 및 강박반응장해 같은 불안장해, 우울, 알코올 남용, 욕구제어장해, 공격성, 종래의 항정신병약에 의해 유발된 부작용, 허혈장해 상태, 편두통, 노인성 치매 및 심장 혈관 장해의 양성적 및 음성적인 증후를 치료하고 수면의 개선에 유용하다고 생각된다.
다른 양태에서 본 발명은 치료유효량의 상기한 일반식 I의 적어도 한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 프로드러그(prodrug)를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 이루어지는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서 본 발명은 상기한 질병의 치료를 위한 약학적 제제물의 제조를 위해 상기한 식 I의 화합물 또는 그것의 산부가염 또는 프로드러그의 사용을 제공한다.
본 발명은 중추 세로토닌작용 리셉터에 효과가 있는 신규 부류의 4-아릴-1-(인단메틸, 디히드로벤조푸란메틸 또는 디히드로벤조티오펜메틸)피페리딘, -테트라히드로피리딘 또는 -피페라진 화합물에 관한 것이다. 따라서 이들 메틸아민 화합물은 어떤 정신 및 신경장해의 치료에 유용하다.
일반식 I의 화합물은 그것의 광학 이성질체로 존재하고 그러한 광학 이성질체는 또한 본 발명에 포함된다.
일반식 I의 화합물의 프로드러그도 또한 본 발명에 포함된다.
시클로알킬이란 3-8개의 탄소원자를 갖는 탄소환 고리를 가리키며 또는 아다만틸 같은 이중고리형 또는 삼중고리형 탄소환을 포함한다.
저급알킬이란 1-6개의 탄소원자를 갖는 분지 또는 비분지 알킬기이며 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필 같은 것을 포함한다. 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬아미노, 저급알킬카르보닐 등은 알킬기가 상기한 저급알킬인 그러한 기들을 나타낸다. 유사하게, 각각의 저급알켄일 및 알킨일은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 그러한 기들을 나타낸다. 바람직한 기들은 4개까지의 탄소원자를 갖는 것들이다.
아릴이란 페닐, 인돌일, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸일, 이소옥사졸일 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸란일, 벤조티에닐, 피리딜, 나프틸 및 푸란일, 보다 구체적으로 페닐, 피리미딜, 인돌일 및 티에닐 같은 단일- 또는 이중고리 탄소환 또는 헤테로고리형 방향족기를 나타낸다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다.
본문에 사용된 아실이란 포르밀, 저급알크(엔/인)일카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-저급 알크(엔/인)일카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 또는 시클로알킬-저급-알크(엔/인)일카르보닐기를 나타낸다.
티오아실이란 카르보닐기가 티오카르보닐기로 치환된 대응하는 아실기이다.
표시한 알크(엔/인)일은 알킬, 알켄일 또는 알킨일기일수 있는 기를 의미한다.
식 I에서, X는 바람직하게 CH2또는 S이고 Y는 바람직하게 CH2이고 가장 바람직하게는 둘다 CH2인 것이다.
R1은 바람직하게 아실, 저급알킬, 저급알콕시, R10R11NCO-기 또는 R10R11NCS-기인데, 여기서 R10은 수소원자, 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 아릴이고 R11은 수소원자 또는 저급알킬이거나 또는 R10과 R11이 연결되어 N-원자와함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀기를 형성한다. 가장 바람직하게는 R1이 포르밀, 아세틸, 메틸아미노카르보닐, 메틸아미노티오카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노티오카르보닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메틸, 피롤리딘일카르보닐 또는 4-플루오로페닐아미노카르보닐이다. R2는 바람직하게 수소원자 또는 저급알킬이고, 가장 바람직하게는 수소원자 또는 메틸이고, 또는 R1과 R2가 함께 연결되어 5-7원 비치환 락탐 고리 또는 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀을 형성한다.
R3-R5는 바람직하게는 수소원자, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 아세틸이고 R6-R8은 바람직하게는 모두 수소원자이다.
최종적으로, Ar은 바람직하게는 페닐, 3-인돌일, 1-인돌일 또는 피리미딜이거나 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 3-인돌일, 1-인돌일 또는 피리미딜이다.
본 화합물의 바람직한 하위부류는 R1이 아세틸이고 R2가 H인 것들인데, 보다 구체적으로 Ar이 할로겐, 특히 클로로로 치환된 인돌일이나 페닐인 그러한 화합물이다.
Ar이 3-인돌일이면 6-위치에서 치환되는 것이 바람직하고, 페닐이면 4-위치에서 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 하위부류는 R1이 R10R11NCO-기 또는 R10R11CCS-기, 여기서 R10은 수소원자, 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 아릴이고 R11은 수소원자 또는 저급알킬이고 R2는 수소원자인 것들이다.
본 화합물의 또다른 바람직한 하위부류는 R1이 수소원자, 저급알킬 또는 저급알킬술포닐, 보다 구체적으로 메틸 또는 메틸술포닐이고 R2는 수소원자 또는 저급알킬, 보다 구체적으로 메틸이거나 또는 R1과 R2가 함께 연결되어 피롤리디논 고리나 피롤리딘일 고리를 형성한다. 바람직한 화합물은,
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
(+)-1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
(-)-1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-5-플루오로인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-4-플루오로인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-4-브로모인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-4-니트로인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-4-시아노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-5-클로로인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-5-브로모인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-5-시아노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-7-클로로인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-7-플루오로인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(5-아세틸-6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-1-메틸인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-디메틸아미노페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-아미노페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진.
1-(5-아세틸아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노-1, 3-디히드로이소벤조푸란-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3, 4-디클로로페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3, 4-디클로로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-피리미딜)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-피리미딜)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-피리딘일)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3-티에닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-티에닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3-티에닐)피폐라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(1-나프틸)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-나프틸)피페리딘.
1-(6-부탄오일아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-포르밀아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-포르밀아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진.
4-(4-플루오로페닐)-1-(6-메탄술포닐아미노인단-1-일메틸)피페리딘.
1-(6-시클로프로필카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-시클로펜틸카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
4-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)피페리딘.
1-[6-(4-플루오로페닐)아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
4-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸아미노티오카르보닐아미노인단-1-일메틸)-피페리딘.
1-(6-디메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-디메틸아미노티오카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
4-(4-플루오로페닐)-1-[6-(1-피롤리딘일)카르보닐아미노인단-1-일메틸]피페리딘.
1-(6-아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-(6-에톡시카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
1-[6-(N, N-디메틸아미노)인단-1-일메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
3-[1-(5-아세틸아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌.
3-[1-(5-아세틸아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌.
3-[1-(6-아세틸아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피폐리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌.
1-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌.
1-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌.
4-(4-플루오로페닐)-1-[6-(1-피롤리딘-2-온일)인단-1-일메틸]피페리딘.
4-(4-플루오로페닐)-1-[6-(1-피페리딘-2-온일)인단-1-일메틸]피페리딘.
1-[6-(4-플루오로페닐아미노)인단-1-일메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로벤조티오펜.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘4-일]-6-클로로벤조티오펜.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로벤조티오펜.
2-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로벤조티오펜.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로벤조푸란.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌-2-온.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-온.
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-온.
2-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌.
1-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌-2-온.
3-[1-(6-메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌.
3-[1-(6-메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-브로모페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(2-클로로-3-티에닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-클로로-2-티에닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)피페라진.
1-(6-메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)피페라진.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)피페리딘.
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-아세틸옥시-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)피페리딘.
5-클로로-1-[1-(6-메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌이다.
본 발명의 산부가염은 비독성산과 형성된 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 그러한 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산 엠본산 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산 뿐만아니라 8-할로테오필린, 예를들면 8-브로모테오필린과의 염들이다. 그러한 무기염의 예는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 것들은 어떤 적당한 경로, 예를들면, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구투여되거나 또는 주사용 용액의 형태로 비경구투여될 수 있다. 그러한 조성물을 제조하기 위해, 이 분야에서 공지의 방법이 사용될 수 있고, 이 분야에서 통상 사용된 어떤 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 다른 첨가제가 사용될 수 있다.
용이하게 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 투여형태 단위로 투여될 수 있다.
총 1일 투여량은 보통 본 발명의 유효화합물 약 0.05-500mg의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50mg이다.
더욱이 본 발명은 신규한 식 I의 4-아릴-1-[아미노(인단, 디히드로벤조푸란 또는 디히드로벤조티오펜)메틸]괴페리딘, -테트라히드로피리딘 또는 -피페라진의 제조를 위한 방법에 관한 것이고, 이것은 다음을 포함한다.
a) 다음 식 II:
(상기 식에서 R2-R8, X, Y, Z, Ar 및 점선은 상기 정의한 바와 같음)의 아미드 유도체를, 식 R1'-hal 또는 R1'-OCOR (여기서 식 hal은 할로겐이고, R은 알킬, 아릴 또는 알콕시이고, R1'은 아실, 티오아실, R9VCO-기 또는 R10R11NCO-기나 R10R11NCS-기인데, 여기서 R9, V R10및 R11은 R10과 R11둘다 수소원자일 수 없다는 것만 제외하고 상기 정의한 바와 같음)의 반응물과 반응시키거나, 또는 식 R10-N=C=O 또는 R10-N=C=S (R10은 상기 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트나 티오이소시아네이트, 트리플루오로메틸술포닐할로겐화물 또는 저급 알킬술포닐 할로겐화물과 반응시키는 방법;
b) 식 I (여기서 R1은 저급알크(엔/인)일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-저급 알크(엔/인)일 또는 아릴-저급알킬임)의 화합물을 제조하기 위해 알킬할로겐화물 R1-hal, 메실레이트 R1"OSO2CH3, 토실레이트 R1"OSO2C6H4-CH3같은 알킬화제, 또는 적당한 이탈기를 갖는 유사한 알킬화제(R1이 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-저급알크(엔/인)일 또는 아릴-저급 알킬임)로 식 II의 아미노유도체를 알킬화시키는 방법;
c) 다음식 III:
(상기 식에서 R1-R8, X, Y 및 Ar은 상기 정의한 바와 같음)의 유도체에서 테트라히드로피리딘일 이중결합을 환원시키는 방법; 또는
d) 식 IV의 알킬화 유도체로 식 V의 아릴피페라진, 아릴피페리딘 또는 아릴테트라히드로피리딘을 알킬화시키는 방법:
(상기 식에서 R1-R8, X, Y, Z, Ar 및 점선은 상기 정의한 바와 같고 w는 예를들면 할로겐 메실레이트 또는 토실레이트 같은 이탈기이다); 또는
e) 식 I중 치환기 R1과 R2가 함께 고리를 형성하는 화합물을 얻기 위하여, 식 VI의 유도체를 고리닫힘시키는 방법:
(상기 식에서 R3-R8, X, Y, Z, Ar, m, Q, T 및 점선은 상기 정의한 바와 같고 w는 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트 같은 이탈기이다);
f) 식 I중 R1은 저급 알크(엔/인)일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-저급알크(엔/인)일 또는 아릴-저급알킬인 화합물을 얻기 위하여, 다음 식 VII의 아미드 유도체의 카르보닐기를 환원시키는 방법:
(상기식에서 R2-R8, X, Y, Z, Ar 및 점선은 상기 정의한 바와 같고 R1"는 R1의 정의에 포함되는 것으로서 R1"CH2기가 저급알크(엔/인)일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-저급알크(엔/인)일 또는 아릴-저급알킬을 구성하도록 하는 그러한 기이다); 또는
g) 다음식 VIII:
(상기식에서 R3'-R5중 하나는 수소원자이고 나머지 둘은 상기 정의한 바와같은 대응하는 R3, R4또는 R5이고 R1, R2, R6-8, X, Y, Z, Ar 및 점선은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 할로겐 또는 할로겐화제, 술폰화제, 질산화제 또는 카르보늄 이온(RCO+, R+)(R은 알킬알킨일, 아릴시클로알킬 또는 시클로알크(엔/인)일임)을 발생시키는 반응시약과 같은 반응물을 사용하여 반응시킴으로써 치환기 R3, R4또는R5를 도입하는 방법; 또는
h) 다음 식 IX:
(상기 식에서 R1-R8, X, Y, Z 및 Ar은 상기 정의한 바와 같고 2개의 점선중 하나는 이중결합을 가리킨다)의 화합물에서 이중결합을 환원시키는 방법; 또는
i) 다음 식 X:
(상기 식에서 R1-R5, R8, X, Y, Z, Ar 및 점선은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물에서 아미드 카르보닐을 환원시키는 방법.
이때 식 I의 화합물은 유리염기 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 분리된다.
방법 (a)에서 반응은 반응성 카르복실산 염화물, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 사용되면 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 같은 비활성 용매중 저온(예를들면 실온이하)에서 편리하게 실행된다. 포르밀화된 아민은 대응하는 아민으로부터 포름산에서 포름산의 에스테르와의 반응, 또는 그 자리에서 제조된 혼합된 포름산 무수물과의 반응에 의해 제조된다. 일반적으로 반응온도는 0℃와 포르밀 전구체 화합물의 비점 사이이다.
방법 b) 및 d)에 따른 알킬화는 일반적으로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 같은 염기의 존재에서 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올 또는 2-프로판올 같은 적당한 용매에서 환류시킴으로써 실행된다.
방법 c) 및 h)에 따른 이중결합의 환원은 일반적으로 파르(Parr)장치에서 저압(< 3atm)에서 촉매 수소첨가반응에 의해, 또는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르 같은 비활성 용매중 디보란 같은 환원제를 사용함으로써 일반적으로 실행된다.
방법 f) 및 i)에 따른 환원은 일반적으로 실온 또는 약간 상승된 온도에서 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르 같은 비활성 용매에서 LiAlH4, AlH3또는 디보란을 사용하여 실행된다.
방법 g)에 따른 할로겐화는 일반적으로 Fe 이온 또는 광물산 같은 촉매의 존재에서 염소, 브롬, 또는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 다른 할로겐 전구체 분자를 사용하여 용이하게 실행된다.
식 V (Z=N)의 1-비치환 4-아릴피페라진은 시중구입 가능하거나 또는 Martin et al.J. Med. Chem. 1989, 32 1052-1056에 기술된 방법에 따라 2-3일 동안 전형적으로 클로로벤젠같은 고 비점용매에서 환류시킴으로써 대응하는 아닐린 및 N',N'-비스(2-클로로에틸)아민으로부터 합성될 수도 있다.
식 V (Z=CH)의 4-아릴피페리딘은 시중 구입가능하거나 또는 예를들면 US 특허 제2,891,066호; McElvain et al. J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 3134, Bally et al Chem. Ber. 1887, 20, 2590에 기술된 바와 같이 제조될 수도 있다. 식 V (Z=C)의 대응하는 4-아릴-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘은 N-보호된 4-피페리돈으로부터 적당히 치환된 아릴리튬 또는 마그네슘 할로겐화합물을 가한 다음에 산촉매된 물을 제거하여 제조 된다. N-보호기(카르바메이트, 벤질, 술포닐, 아세틸)는 최종적으로 종래의 방법으로 제거된다.
3-(4-피페리딘일)-1H-인돌 및 3-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌의 합성은 실험 부분에 기술된다.
1-인단카르복실산(V. Asham 및 W. H. Linnell. J, Chem. Soc. 1954, 4691-4693, Han-sen et al. Helv. Chim. Acta 1982, 33, 325-343), 및 5-니트로-3-벤조티오펜카르복실산(EP 특허출원번호 88-301073 CA (110(9): 75302y (1988) 및 거기에 인용된 참고문) 같은 케이(Key) 중간체는 공지의 문헌방법에 따라 제조되었다.
실험부분
다음에서 본 발명은 실시예로 더 예시되나 제한적으로 해석되지 않는다.
모든 실시예에서, 융점은 Buchi SMP-20 장치에서 측정된다. 융점은 보정되지 않은 값으로 주어진다.1H NMR 스펙트럼은 Bruker AC 250 분광측정기에서 250 MHz에서 기록되었다. 중수소화된 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭시드(99.9% D)가용매로 사용되었다. TMS는 내부참고 기준으로 사용되었다. 화학적 이동값은 ppm-값으로 나타낸다. 다음의 약어는 NMR 신호의 다중항에 대해 사용된다: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, qui=오중항, h=칠중항, dd=겹이중항, dt=겹삼중항, dq=겹사중항, tt=삼중항의 삼중항, m=다중항.
실시예 1
6-니트로-1-인단카르복실산(1a)
디클로로메탄(50㎖)중의 한센등(Hansen et al. Helv Chim. Acta 1982, 33, 325-343)의 방법에 따라 제조된 1-인단카르복실산(30g)의 용액을 -10℃에서 농황산(300㎖)과 혼합하였다. 농 H2SO4(96㎖)중의 100% HNO3(11.4g)의 혼합물을 -10℃ 이하에서 격렬한 교반하에서 적가하였다. 10℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 얼음에 부었다.
에틸아세테이트(2× 300㎖)로 추출하고, 건조하고(무수 MgSO4), 최종적으로 유기용매의 증발로 표제화합물 42g을 얻었다. 융점: 126-130℃.
EP 특허번호 88-301073 (CA 110(9). 75203y (1988),J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 1955, 및J. Chem. Soc. (C) 1967, 1899)에 따른 대응하는 3-시아노벤조티오펜 유도체를 통하여 3-브로모-5-니트로벤조티오펜으로부터 5-니트로-3-벤조티오펜카르복실산을 제조하였다.
실시예 2(방법 i )
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(2a)
디메틸포름아미드(DMF, 1㎖)를 디클로로메탄(125㎖)중의 염화티오닐(18㎖) 및 6-니트로-1-인단카르복실산(1a) (13g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 가열하여 4시간동안 환류시켰다. 톨루엔을 가하고 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 카르복실산염화물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고 0-5℃에서 디클로로메탄(100㎖)중의 트리에틸아민(7㎖) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘(19.5g)의 용액에 적가하였다.
혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 더 교반하였다. 물을 가하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (무수 MgSO4), 여과하고 디클로로메탄을 진공에서 증발시켜 미정제 6-니트로인단-1-카르복스아미드 유도체(35g)를 오일로서 얻었다. 실리카겔(에틸아세테이트 및 헵탄의 1:1혼합물로 용리)에서 컬럼크로마토그래피에 의한 정제로 순수한 카르복스아미드를 오일로서 얻었다. 모든 이 오일을 환류하는 90% 에탄올(350㎖)에 용해하였다. Fe-분말(10g) 및 농수성 HCl (1㎖)을 10분 동안 연속적으로 소량 가하였다. 결과 혼합물을 2.5시간 더 환류시켰다. 무기염을 여전히 뜨거울 때 여과제거하고 에탄올을 진공에서 증발시켰다. 희석한 수성 NH4OH를 pH>9가 될 때까지 가하였다. 에틸아세테이트(2×200㎖)로 추출하고 유기상을 상기와 같이 조작하여 6-아미노인단-1-카르복스아미드유도체 8g을 얻었다. 융점 144-145℃. 건조 테트라히드로푸란(THF, 125㎖)중의 LiAlH4(2.7g)의 현탁액에 THF(125㎖)중의 모든 카르복스아미드의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안온화하게 환류시켰다. 10℃로 냉각한 후에 물(100㎖) 및 15% NaOH 수용액을 조심스럽게 가하여 과잉의 LiAlH4를 분쇄하였다. 무기염을 여과 제거하고 THF로 광범위하게 세척하였다. 조합한 THF 용액을 증발하여 표제화합물(2a) 6.5g을 오일로서 얻었다. 염산염을 2-프로판올로부터 결정화하였다. 융점: 198-201℃
유사한 방법으로 다음의 아닐린 유도체를 제조하였다:
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진, (2b)오일.
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(2-클로로페닐)피페라진, (2c)오일.
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진, (2d)오일.
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-클로로페닐)피페라진, (2e), 융점: 98-109℃
1-(5-아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘, (2f)오일.
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘, (2g), 융점 : 78-84℃.
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(3, 4-디클로로페닐)피페라진, (2h), 융점:156-158℃ (디에
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)피페라진, (2i) 오일
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-피페리딘(2j)오일
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페리딘, (2k) 오일
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘, (21) 오일
실시예 3(방법 i)
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진(3a)
디클로로메탄(250㎖)중의 1-인단카르복실산(20g), DMF (2㎖), 및 염화티오닐(53g)을 4시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고 잔류 염화티오닐을 진공에서 톨루엔으로 증발에 의해 제거시켰다. 잔류 카르복실산염화물을 디클로로메탄(200㎖)에 용해시키고 0-5℃에서 디클로로메탄(200㎖)중의 1-(4-플루오로페닐)피페라진(58g)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에 유기상을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 최종적으로 유기상을 상기와 같이 조작하여 미정제 카르복스아미드 66g을 얻었다. 실리카겔(에틸아세테이트/헵탄 1:1로 용리)에서 컬럼크로마토그래피에 의한 정제로 결정성 생성물 36g을 얻었다. 융점: 119-124℃, 모든 이 생성물을 -10℃에서 농 H2SO4(170㎖)에 용해시켰다, 농 H2SO4(55㎖)중의 100% HNO3(6.9g)의 혼합물을 -10℃ 이하에서 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 더 교반시켰다. 혼합물을 얼음(500g)에 붓고 디클로로메탄 및 에틸아세테이트(300㎖)의 1:1 혼합물을 가하였다. 유기상을 분리하고 희석한 Na2CO3용액(2×200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하였다. 유기상을 상기와 같이 조작하여 35g의 미정제 6-니트로인단-1-카르복스아미드 유도체를 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 환류에서 90% 에탄올에 용해하였다. Fe-분말(31.5g) 및 농수성 HCl (3.1㎖)을 30분 동안 연속적으로 소량 가하였다. 결과 혼합물을 2.5시간 더 환류시켰다. 무기염을 여전히 뜨거울 때 여과제거하고 에탄올을 진공에서 증발시켰다. 희석한 수성 NH4OH를 pH>9가 될 때까지 가하였다. 디클로로메탄(2×200㎖)으로 추출하고 유기상을 상기와 같이 조작하여 31g의 결정 6-아미노인단-1-카르복스아미드 유도체를 얻었다. 융점: 143-149℃. 건조 THF (400㎖)중의 LiAlH4(10.4g)의 현탁액에 THF (400㎖)중의 모든 카르복스아미드의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 온화하게 환류시켰다. 15℃로 냉각한 후에 물(40㎖) 및 15% NaOH 수용액(10.4㎖)을 조심스럽게 가하여 과잉의 LiAlH4를 분쇄시켰다. 무기염을 여과제거하고 THF로 광범위하게 세척하였다. 조합한 THF 용액을 증발시켜 23.7g의 표제화합물(3a)을 오일로서 얻었다.
실시예 4(방법 a)
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(4a)
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(150㎖)중의 트리에틸아민(3㎖) 및 1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(2a) (6.5g)의 용액에 디클로로메탄(50㎖)중의 염화아세틸(1.7g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물(500㎖)을 가하고, 유기상을 분리하고 염수(2×50㎖)로 세척하고 최종적으로 상기와 같이 조작하였다. 이렇게 분리된 미정제 표제 생성물을 실리카겔(에틸아세테이트/헵탄/트리에틸아민의 75:25:4의 혼합물로 용리)에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 디에틸에테르로부터 재결정화하여 7.7g의 표제화합물(4a)을 얻었다: 융점: 159-162℃.
대응하는 방법으로, 다음의 아실아미노, 티오아실아미노, 및 술포닐아미노유도체를 제조하였다.
실시예 5(방법 a)
4-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)피페리딘(5a)
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(2a) (3g)을 디클로로메탄(140㎖)에 용해시키고 메틸이소시아네이트(0.53g)를 가하였다. 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄을 증발시키고 잔류 미정제 표제화합물을 실리카겔(에틸아세테이트중의 4% 트리에틸아민으로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 표제화합물(5a)을 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 수득량: 0.8g,융점: 170-173℃.
실시예 6(방법 a)
1-(6-디메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(6a)
1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(2a) (3g)을 THF(50㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(2g)을 가하였다. 5℃에서 THF(15㎖)중의 염화디메틸카르바모일(1g)을 적가하였다. 첨가가 끝난 후에 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. THF를 증발시켰다. 물을 가하고 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하고 조합한 유기상을 상기와 같이 조작하여 미정제 표제 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔(에틸아세테이트 및 헵탄의 1.1 혼합물중의 4% 트리에틸아민으로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 표제화합물(6a)을 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 수득량; 1.4g, 융점: 141-144℃.
실시예 7(방법 a)
1-(6-아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘, 헤미푸마레이트(7a)
디클로로메탄(20㎖)에 용해시킨 칼륨 이소시아네이트(1.5g)의 용액을 5℃로 냉각하고 디클로로메탄(20㎖)중의 트리플루오로아세트산(1.9g)의 용액을 적가하였다. 결과 혼합물에 디클로로메탄(10㎖)중의 1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(2a) (3g)의 용액을 적가하였다. 온도를 실온으로 상승시켰다. 3시간 더 교반한 후에 혼합물을 얼음(500g)에 붓고 희석시킨 수성 NH4OH를 pH>9일 때까지 가하였다. 유기상을 분리하고 상기와 같은 조작을 하였다. 미정제 표제 생성물을 실리카겔(에탄올/에틸아세테이트 1:3중의 4% 트리에틸아민으로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물(2g)을 아세톤(20㎖)에 용해시키고 에탄올(20㎖)중의 푸마르산(0.6g)의 용액에 가하였다. 침전 헤미푸마레이트 염을 여과제거하고 건조시켰다. 수득량:
실시예 8
5-클로로-3-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(8a)
에탄올(450㎖)중의 수산화칼륨(38g), 피페리딘-4-온, 수화물, 염산염(71g) 및 5-클로로-1H-인돌(25g)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후 무기염을 여과 제거하고 에탄올을 진공에서 증발시켰다. 잔류오일에 염수(500㎖) 및 에틸아세테이트(2×200㎖)를 가하였다. 유기상을 분리하고 상기와 같이 조작하였다. 미정제 표제 생성물의 수득량: 45g (준결정).
대응하는 방법으로 다음의 3-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H 인돌을 제조하였다:
6-클로로-3-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(8b)
5-클로로-3-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(8c)
실시예 9
5-클로로-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌(9a)
미정제 5-클로로-3-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌(8a) (26g)을 빙초산(330㎖)에 용해시키고 PtO2(0.7g)를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 3atm에서 파르(Parr) 장치에서 수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거하고 과잉의 아세트산을 진공에서 증발시켰다. 물을 가하고 pH를 희석시킨 수성 NH4OH를 가하여 >9로 조정하였다. 에틸아세테이트(2×200㎖)로 추출하고 조합한 유기상을 조작하여 19g의 미정제 표제화합물을 점성오일로 얻었다.
대응하는 방법으로 다음의 3-(4-피페리딘일)-1H-인돌을 제조하였다:
6-클로로-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌, (9b)
5-클로로-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌, (9c)
실시예 10
3-[1-(5-아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌(10a)
5-니트로-3-벤조티오펜카르복실산(1b) (20g)을 실시예 2에서 대응하는 카르복실산 염화물로 전환하였다. 산염화물을 THF (200㎖)에 용해시키고 0-5℃에서 THF (200㎖)중의 트리에틸아민(10㎖) 및 5-클로로-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌(9a) (19g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. THF를 증발시켰다.물을 잔류오일에 가하였다. 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하고 유기추출물을 조작하여 미정제 5-니트로-3-벤조티오펜카르복실산아미드를 얻었고 이것을 다음에 실리카겔(에틸아세테이트/헵탄 1:1로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득량 6.6g, 융점: 243-250℃. 모든 아미드를 환류로 90% 에탄올에 용해시켰다. Fe-분말(5g) 및 농수성 HCl을 10분 동안 연속적으로 소량씩 가하였다. 혼합물을 2.5시간 더 환류시켰다. 무기염을 여과제거하고 에탄올을 진공에서 증발시켰다. 물을 잔류오일에 가하고 pH를 희석시킨 수성 NH4OH를 가하여 >9로 조정하였다. 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하고 이어서 유기상의 조작으로 4g의 5-아미노-3-벤조티오펜카르복실산 아미드를 오일로서 얻었다. 모든 이 오일을 메탄올(100㎖)에 용해시켰다. 0.5g의 Mg 알갱이를 가하였다. 35℃로 가열함으로써 발열반응이 시작되었다. 45℃ 이하로 온도를 유지하면서 Mg 알갱이를 소량씩(3×0.5g) 가하였다. 혼합물을 최종적으로 NH4Cl 수용액으로 붓고 농수성 HCl (1㎖)을 가하였다. 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하고 유기추출물을 상기와 같이 조작하여 2g의 5-아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-카르복실산아미드를 오일로서 얻었다. 건조 THF (50㎖)중의 LiAlH4(0.6g)의 현탁액에 THF (50㎖)중의 모든 카르복스아미드의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 온화하게 환류시켰다. 10℃로 냉각한 후에 물(2.4㎖) 및 15% NaOH 수용액을 조심스럽게 가하여 과잉의 LiAlH4를 분쇄하였다. 무기염을 여과제거하고 THF로 광범위하게 세척하였다. 조합한 THF 용액을 증발시켜 1.9g의 3-[1-(5-아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌을 오일로서 얻었다.
유사한 방법으로 다음의 아닐린 유도체를 제조하였다.
3-[1-(5-아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌, (10b) 오일.
3-[1-(5-아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌, (10c) 오일.
대응하는 1-(6-아미노인단-1-일메틸)-치환된 4-(3-인돌일) 퍼페리딘 및 4-(3-인돌일)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘을 대응하는 1-인단카르복스아미드로부터 이것을 연속적으로 6 위치에서 질화시키고, 니트로치환기의 환원 및 카르복스아미드 카르보닐기의 환원에 의해 제조하였다. 반응순서는 실시예 3에서와 비슷하였다. 따라서 다음의 인단유도체를 제조하였다.
3-[1-(6-아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-플루오로-1H-인돌, (10d) 오일.
3-[1-(6-아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, (10e) 오일.
3-[1-(6-아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌.
(10f) 오일.
3-[1-(6-아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌, (10g) 오일
1-[1-(6-아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌, (10h) 오일.
실시예 11
3-[1-(5-아세틸아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌, 옥살레이트 (11a)
0℃에서 유지시킨 디클로로메탄(50㎖)중의 트리에틸아민(2㎖) 및 3-[1-(5-아미노-2, 3-디히드로벤조티오펜-3-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌(10a) (1.9g)의 용액에 디클로로메탄(10㎖)중의 염화아세틸(0.4g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물을 가하고 유기상을 상기와 같이 조작하였다. 미정제 표제화합물을 실리카겔(에틸아세테이트중의 4%트리에틸아민으로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득량: 0.8g, 표제화합물의 옥살레이트염을 아세톤 및 에탄올의 1:1 혼합물로부터 결정화하였다. 융점: 168-174℃.
유사한 방법으로 다음의 인돌일 유도체를 제조하였다:
실시예 12(방법 e)
4-(4-플루오로페닐)-1-[6-(1-피롤리딘-2-온일)인단-1-일메틸]피페리딘, 푸마레이트(12a)
0℃에서 디클로로메탄(50㎖)중의 트리에틸아민(2㎖) 및 1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(2a) (3g)의 용액에 디클로로메탄(15㎖)중의 4-클로로부티르산염화물(1.4g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 최종적으로 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 빙냉희석된 NaOH 수용액을 가하고 이어서 유기상을 상기와 같이 조작하였다. 미정제 1-[6-(4-클로로부탄오일아미노)인단-1-일메틸]-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘을 실리카겔(에틸아세테이트 및 헵탄의 1:3 혼합물중의 4% 트리에틸아민으로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 결정 생성물의 수득량: 2,4g, 융점: 129-135℃ (디에틸에테르로 세척). 이렇게 분리시킨 건조 THF (40㎖)중의 4-클로로부탄오일유도체(1g) 및 tert-부톡시화칼륨(0.4g)을 2시간 동안 환류시켰다. THF를 진공에서 증발시켰다. 희석시킨 수성 NH4OH 및 디클로로메탄을 가하고 이어서 유기상을 상기와 같이 조작하였다. 잔류오일(1g)을 아세톤(10㎖)에 용해시키고 에탄올(15㎖)중의 푸마르산(0.3g)의 뜨거운 용액에 가하였다. 냉동기에서 하룻밤 냉동시킨 후에 침전 푸마레이트염을 여과제거하고 건조시켰다. 수득량:0.7g, 융점: 177-179℃.
실시예 13
(1)-6-니트로-1-인단카르복실산(13a)
6-니트로-1-인단카르복실산(1a) (96g) 및 브루신 이수화물(200g)의 용액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 아세톤(1.25ℓ )에 가열하였다. 용액을 하룻밤 냉동기에 방치하였다. 침전 브루신염을 여과제거하였다. 수득량: 159.1g, 2-프로판올로부터 재결정화하여 순수한 (+)-6-니트로-1-인단카르복실산 브루신염 103g을 얻었다. 염을 물에 용해시키고 희석된 염산을 가하였다. 디에틸에테르로 추출하고 상기와 같이 조작하여 29.8g의 (13a)를 얻었다. 융점: 92-94℃. [α]D=+83.3° (c=1, 메탄올).
실시예 14
(+)-1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(14a)
화합물(4a)의 (+)-거울상이성질체를 실시예 2 및 4의 방법을 따라 (+)-6-니트로-1-인단카르복실산(13a)으로 부터 제조하였다. 융점: 145-146℃.
실시예 15
3-[1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌(15a)
실시예 10의 방법에 따라 제조된 3-[1-(6-니트로인단-1-일카르보릴)-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-4-일]-6-클로로-1H-인돌(23g)을 건조 DMF (300㎖)에 용해시키고 10℃에서 tert-부톡시화칼륨(7.3g)을 가하였다. 요오드화메틸(23.2g)을 30분간 적가하였다.
혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하였다. 물 및 디에틸에테르를 가하고 유기상을 상기와 같이 조작하였다. 미정제 N-메틸화 인돌을 실리카겔(에틸아세테이트 및 헵탄의 1:1 혼합물로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득량: 2.75g, 실시예 10 및 11의 방법에 따라 90% 산성 에탄올중의 Fe로 니트로기를 환원하고 이어서 아미드 카르보닐기를 환원하고 최종적으로 아닐리노기를 아세틸화하여 표제화합물(15a)을 얻는다. 융점: 189-193℃ (디에틸에테르로 세척).
실시예 16(방법 f)
4-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸아미노인단-1-일메틸)피폐리딘, 1.5 옥살레이트(16a)
디클로로메탄중의 트리에틸아민(3㎖) 및 4-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸아미노인단-1-일메틸)피폐리딘(2a)(4g)의 용액에 디클로로메탄(15㎖)중의 에틸클로로포르메이트(1.5g)의 용액을 0-5℃에서 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 포화염수(500㎖)에 부었다. 유기상을 분리하고 상기와 같이 조작하였다. 에틸카르바메이트 4.3g을 오일로서 얻었다. 5℃에서 건조디에틸에테르(20㎖)중의 LiAlH4(1.2g)의 현탁액에 건조 THF (25㎖)중의 모든 에틸카르바메이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 더 교반하고 최종적으로 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 과잉의 LiAlH4를 물 및 희석시킨 NaOH 수용액(6㎖)을 조심스럽게 가함으로써 분쇄하였다. 침전 무기염을 여과제거하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 표제화합물을 실리카겔(헵탄 및 에틸아세테이트의 1:1 혼합물로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 1.5g을 오일로서 얻었다. 1.5 옥살레이트염(16a)을 아세톤 및 에탄올의 1:1 혼합물로부터 결정화하였다. 융점: 84-86℃.
실시예 17
5-클로로-1-(4-피페리딘일)-1H-인돌(17a)
N-메틸-2-피롤리돈(450㎖)중의 5-클로로-1H-인돌(20g)의 용액에 탄산칼륨(82g), CuBr(7.5g), 및 Cu 브론즈(3g)를 가하였다. 혼합물을 140℃로 가열하고 4-브로모피리딘, 염산염(22g)을 가하였다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 가열하고 4-브로모피리딘, 염산염(15g)을 더 가하였다. 이 과정을 2회 반복하고 혼합물을 최종적으로 150℃에서 밤새 가열하였다. 냉각한 후에 침전 무기염을 여과하였다. 물(2ℓ ), 에틸아세테이트(500㎖) 및 희석시킨 수성 암모니아(200㎖)를 가하였다. 불용물을 여과하고 버렸다. 유기상을 상기와 같이 조작하여 34g의 5-클로로-1-(4-피리딜)-1H-인돌을 얻었다. 융점: 153-155℃. 더 이상 정제하지 않고 모든 이 생성물을 60-70℃에서 디메톡시에탄(350㎖)에 용해시켰다. 요오드화메틸(14㎖)을 가하고 혼합물을 7시간 동안 가열환류하였다. 냉각한 후에 침전된 4가의 피리디늄염을 여과하고 디메톡시에탄으로 세척하였다. 수득량 32g. 융점: 257-260℃. 모든 피리디늄 염을 에탄올(450㎖) 및 물(50㎖)에 현탁시켰다. NaBH4(16g)을 1.5시간 동안 교반하면서 소량으로 가하였다. 1.5시간 더 교반한 후에 대부분의 에탄올을 진공에서 실온에서 증발시켰다. 에틸아세테이트(300㎖) 및 물(500㎖)을 가하고 유기상을 상기와 같이 조작하였다. 5-클로로-1-(1-메틸-1. 2, 3, 6-테트라히드로-4-피리딘일)-1H-인돌 17g을 오일로 얻었다. 빙초산(150㎖)중의 테트라히드로피리딘일(15g) 유도체의 용액에 PtO2를 가하고 혼합물을 7시간 동안 3기압에서 파르장치에서 수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거하고 대부분의 아세트산을 진공에서 증발시키고 최종적으로 미정제 5-클로로-1-(1-메틸-4-피페리딘일)-1H-인돌을 알칼리성 수용액에서 에틸아세테이트로 추출하였다. 13g을 오일로서 얻었다. 이 미정제 생성물(10g)중의 어느 잔류수분을 톨루엔으로 증발제거시켰다. 최종적으로 오일을 1, 1, 1-트리클로로에탄(200㎖)에 용해시켰다. 환류온도에서 1, 1, 1-트리클로로에탄(20㎖)에 용해시킨 2, 2, 2-트리클로로에틸클로로포르메이트(6.5㎖)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 더 환류시키고, 탄산나트륨(2g)을 가하고 0.5시간 동안 환류를 계속하였다. 냉각한 후에 혼합물을 실리카겔(디클로로메탄으로 용리)을 통하여 여과시켰다. 10g의 미정제 카르바메이트유도체를 얻었다. 90% 수성 아세트산(110㎖)중의 카르바메이트(6g)의 용액에 1시간 동안 45℃에서 미세하게 분말화된 Zn (12g)을 소량으로 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 더 가열하고, Zn-염을 여과하고 대부분의 아세트산을 진공에서 증발시켰다. 잔류오일을 물(200㎖) 및 에틸아세테이트(200㎖)에 용해시켰다. 수상의 pH를 희석시킨 수성 암모니아를 가하여 >9로 조정하였다. 유기상을 최종적으로 상기와 같이 조작하여 3.5g의 미정제 표제 생성물(17a)을 오일로서 얻었고 이것을 화합물(10h)을 제조하기 위해 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 18
1-(6-아세틸아미노인단-1-일메틸)-4-아세틸옥시-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)피페리딘(18a).
디클로로메탄(100㎖)중의 트리에틸아민(4㎖) 및 1-(6-아미노인단-1-일메틸)-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)피페리딘(2j ) (6.7g)의 용액에 디클로로메탄(50㎖)중의 염화클로로아세틸(2.6㎖)의 용액을 0-5℃에서 적가하였다.혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 가하고 pH를 >9로 조정하였다. 유기상을 분리하고 상기와 같이 조작하였다. 미정제 생성물을 실리카겔(에틸아세테이트중의 4% 트리에틸아민으로 용리)에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 (18a), 6.2g을 오일로서 얻었다.
실시예 19
5-클로로-1-[1-(6-메틸아미노카르보닐아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌(19a)
디클로로메탄(10㎖)중의 1-[1-(6-아미노인단-1-일메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1H-인돌(10h) (0.9g)의 용액에 메틸이소시아네이트(0.2㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시켰다. 에틸아세테이트의 첨가시 표제화합물(19a)은 결정화되었다. 결정 생성물을 여과하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켰다. 수득량 0.6g 융점: 193-195℃
약리학적 시험
본 발명의 화합물을 잘 알려지고 신뢰할 만한 방법으로 시험하였다. 공지의 5-HT2A길항제 MDL 100, 907 및 공지의 5-HT1A길항제 부스피론을 참고 화합물로 본 시험에 포함시켰다. 시험을 다음과 같이 하고, 결과는 다음 표 1에 나타낸다.
시험관내에서 래트 뇌의 세로토닌 5-HT1A 리셉터에 대한 3H-8-OH-DPAT 결합의 억제
본 방법으로 소뇌를 뺀 래트뇌로부터 세포막의 5-HT1A리셉터에 대한 5-HT1A작용제3H-8-OH-DPAT (1nM)의 결합의 약제에 의한 억제를 시험관내에서 측정한다. 따라서, 이것은 5-HT1A리셉터에 대한 친화성 시험이다. 시험은 히텔 등(Hyttel et al.,Drug. Dev. Res., 1988, 15, 389-404)에 의해 기술된 바와 같이 실행된다.
시험관내에서 래트 피질의 5-HT2 리셉터에 대한 3H-케탄세린 결합의 억제
본 방법으로 래트로부터 세포막의 5-HT2A리셉터에 대한3H-케탄세린(0.5nM)에 대한 결합의 약제에 의한 억제를 시험관내에서 측정한다. 방법은 히텔(Hyttel,Pharmacology 및 Toxicology, 61, 126-129, 1987)에 의해 기술된다.
표 1
상기 시험이외에, 본 발명의 화합물을 히텔등(Hyttel et al. J. Ncurochem.,1985, 44, 1615)의 방법에 의한 D2리셉터에 대한3H-스피로페리돌의 결합을 억제하는 그 능력을 측정함으로써 도파민 D2리셉터 친화성에 대해 시험하였다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 히텔 및 라르센(Hyttel 및 Larsen, Acta Pharmacol. Tox., 1985, 56, suppl. 1, 146-153)에 의해 기술된 방법으로 시험관내에서 래트 뇌 시냅솜의3H-세로토닌의 흡수를 억제하는 그 능력을 측정함으로써 그것의 5-HT 재흡수 억제 효과에 대해 시험되었다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 시험관내에서 5-HT2A리셉터에 대한3H 케탄세린의 결합 및 5-HT1A리셉터에 대한 삼중수소화된 8-히드록시-2-디프로필아미노테트랄린(8-OH-OPA-T)의 결합 둘다를 효과적으로 억제하는 것이 밝혀졌다. 어떤 화합물은 2개의 세로토닌 리셉터 아형중 하나, 5-HT1A또는 5-HT2A에 대해서만 결합한다. 이들 효과 이외에, 많은 화합물이 효능 있는 5-HT 재흡수 억제 효과의 장점을 더 입증하였다. 그래서, 예를들면 R1이 아세틸, R2는 H이고 Ar은 6위치 또는 5위치에서 할로겐으로 치환된 3-인돌일인 화합물 또는 Ar은 4위치에서 Cl로 치환된 페닐인 화합물은 낮은 나노몰 범위(1-65nM)의 IC50값을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열병, 다른 정신병, 일반화된 불안장해, 공황장해, 및 강박반응 장해 같은 불안장해, 우울, 알코올남용, 욕구제어장해 공격성, 종래의 항정신병 약에 의해 유발된 부작용, 허혈장해상태, 편두통, 노인성 치매 및 심장혈관 장해의 양성적 및음성적 증후의 치료와 수면의 개선에 유용하다고 생각된다.
조제예
본 발명의 약학적 조제는 이 분야에서 종래의 방법으로 제조될 수 있다.
예를들면: 정제는 유효성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제를 혼합하고 이어서 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압착함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예들은 옥수수전분, 감자전분, 탈쿰, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검등으로 이루어진다.
색소, 풍미료, 방부제 등 같은 용도로 보통 사용된 또다른 보조제 또는 첨가제는 유효성분과 상용성이라면 사용될 수 있다.
주사용 용액은 유효성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조정하고, 용액을 살균하여 적당한 앰풀 또는 바이알에 채움으로써 제조될 수 있다. 이 분야에 사용된 종래의 어떤 적당한 첨가제, 즉 강장제, 방부제, 산화방지제등이 첨가될 수 있다. 본 발명의 조제를 위한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:
1) 유리염기로 계산된 5.0mg의 화합물 4a 함유 정제:
2) 유기염기로 계산된 0.5mg의 화합물 4d 함유 정제:
3) 밀리리터당 다음을 함유하는 시럽:
4) 밀리리터당 다음을 함유하는 주사용 용액:

Claims (12)

  1. 일반식 I의 4-아릴-1-(인단메틸, 디히드로벤조푸란메틸 또는 디히드로벤조티오펜메틸)피페리딘, -테트라히드로피리딘 또는 -퍼페라진 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
    상기 식에서 X 및 Y중 하나는 CH2이고 다른 하나는 CH2, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Z에서 나오는 점선은 임의적 결합을 나타내는데, 점선이 결합을 가리키지 않을 때는 Z는 N, CH 또는 COH이며; 점선이 결합을 나타낼 때는 Z는 C이고;
    Ar은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 아실아미노 또는 C1-2알킬렌디옥시로 각각 임의로 치환된 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸란일, 3-푸란일, 2-피리미딜, 1-인돌일, 2-인돌일, 3-인돌일, 1-인돌-2-온일, 3-인돌-2-온일, 2-또는 3-벤조푸란일, 2-또는 3-벤조티오페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고;
    R1은 수소원자, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-저급 알크(엔/인)일, 아릴, 아릴-저급알킬, 아실, 티오아실, 저급알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴술포닐이고, R1은 R9VCO-기인데, 여기서 V는 O 또는 S이고 R9는 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 아릴이거나 또는 R1은 R10R11NCO- 또는 R10R11NCS-기 인데 여기서 R10및 R11은 독립적으로 수소원자, 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 아릴이거나 또는 R10및 R11은 그것들이 연결되는 N-원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀기를 형성하고;
    R2는 수소원자, 저급알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-저급-알킬이고;
    기를 형성하는데, 여기서 Q는 C=O, C=S 또는 CH2이고;
    T는 NH, S, O 또는 CH2이고; 그리고 m은 1-4까지이고;
    R3-R5는 독립적으로 수소원자, 할로겐, 저급알킬, 저급알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는니트로이고;
    R6및 R7은 각각 수소원자 또는 저급알킬이거나 또는 그것들이 함께 연결되어 3-7원 탄소 환 고리를 이루고;
    R8은 수소원자 또는 저급알킬이고;
    존재하는 어떤 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기는 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의로 치환되어 존재하는데, 이것은 다시 지방족 또는 방향족 카르복실산으로 임의로 에스테르화되고; 그리고 존재하는 어떤 아릴치환기도 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 니트로로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH2또는 S이고, Y가 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 아실, 저급알킬, 저급알록시, R10R11NCO-또는 R10R11NCS-기인데, 여기서 R10은 수소원자, 저급알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급-알킬 또는 아릴이고 R11은 수소원자 또는 저급알킬이거나 또는 R10및 R11은 그것들이 연결되는 N원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 포르밀, 아세틸, 메틸아미노카르보닐, 메틸아미노티오카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노티오카르보닐, 메틸술포닐, 아미노카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메틸, 피롤리딘일카르보닐 또는 4-플루오로페닐아미노카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소원자 또는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 함께 연결되어 5-7원 비치환된 락탐고리 또는 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 퍼히드로아제핀을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3-R5가 수소원자, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 아세틸이고 R6-R8이 모두 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 3-인돌일, 1-인돌일 또는 피리미딜이거나 또는할로겐으로 치환된 페닐, 3-인돌일, 1-인돌일 또는 피리미딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1은 아세틸, R2는 H이고 Ar은 할로겐으로 치환된 페닐 또는 인돌일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar이 5- 또는 6-위치에서 클로로 또는 플루오로로 치환된 3-인돌일이거나 또는 4-위치에서 클로로로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한항의 적어도 한 화합물이 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, 정신분열병, 다른 정신병, 불안장해, 일반화된 불안장해, 공황장해, 강박반응장해, 우울, 알코올 남용, 욕구제어장해 공격성, 종래의 항정신병 약에 의해 유발된 부작용, 허혈장해상태, 편두통, 노인성 치매 및 심장혈관 장해의 양성적 및 음성적 증후의 치료 및 수면의 개선을 위한 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 프로드러그를 사용하는 것을 포함하는, 정신분열병, 다른 정신병, 불안장해, 일반화된 불안장해, 공황장해, 강박반응장해, 우울, 알코을 남용, 욕구제어장해 공격성, 종래의 항정신병 약에 의해 유발된 부작용, 허혈장해상태, 편두통, 노인성 치매 및 심장혈관 장해의 양성적 및 음성적 증후의 치료 및 수면의 개선을 위한 약학적 제제물을 제조하는 방법.
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