HUT76464A - 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines, tetrahydropyridines or piperazines - Google Patents

4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines, tetrahydropyridines or piperazines Download PDF

Info

Publication number
HUT76464A
HUT76464A HU9603371A HU9603371A HUT76464A HU T76464 A HUT76464 A HU T76464A HU 9603371 A HU9603371 A HU 9603371A HU 9603371 A HU9603371 A HU 9603371A HU T76464 A HUT76464 A HU T76464A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
ylmethyl
cycloalkyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9603371A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603371D0 (en
Inventor
Bitten Hansen
Jens Kristian Perregaard
John Willie Stenberg
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HU9603371D0 publication Critical patent/HU9603371D0/hu
Publication of HUT76464A publication Critical patent/HUT76464A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány új 4-aril-l-(indánmetil, dihidrobenzofuránmetil vagy dihidrobenzotiofénmetil)-piperidin-, -tetrahidropiridinvagy -piperazin-származékokra vonatkozik, amelyek központi szerotonerg receptorokra kifejtett hatásuk következtében bizonyos pszichikai és neurológiai rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.
A szakirodalomból ismert néhány amino-metil-indán-, -dihidrobenzofurán- és -dihidrobenzotiofén-származék.
így például az EP 0281261 számú szabadalmi leírásból ismertek az 1-(amino-metil)-indán-, 3-(amino-metil)-benzofuránés 3-(amino-metil)-benzotiofén-származékok, amelyek az indángyűrű 6-os helyzetében vagy a benzofurán- vagy benzotioféngyűrű 5-ös helyzetében hidroxilcsoportot vagy szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek centrális dopamin-agonista aktivitással rendelkeznek, különösen a preszinaptikus dopamin-receptorokra fejtenek ki hatást.
Az US 4500543 számú szabadalmi leírásban ismertetik bizonyos l-(amino-metil)-ftalán-származékok adrenerg hatásait, és ennek megfelelően vérnyomáscsökkentő és szívritmus-csökkentő tulajdonságait. A szabadalom oltalmi körébe tartozó vegyületek
5-ös, 6-os és/vagy 7-es helyzetben szubsztituálva vannak.
Az EP-A1-0325963 számú szabadalmi leírásban többek között olyan 1 -(amino-metil)-indán-származékokat ismertetnek, amelyekben az amino-metil-csoport egy 1-pirrolil-metil-csoportot jelent, amely tienil- vagy fenilcsoporttal van szubsztituálva. Ezen vegyületek oc2-antagonista hatásuk következtében depreszszió, metabolikus rendellenességek, glaukóma, migrén és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.
• · · • ·
- 3 Az EP-A1-0490772 számú szabadalmi leírásban ismertetik ezen kívül a 4-benzofuranil- vagy 4-benzodioxanil-l-(indanil-metil)-piperazin-származékokat, amelyek 5-HT1A ligandumok.
Az EP 0428437 számú szabadalmi leírásban általánosan ismertetik az 1,2-benzoizoxazol-származékok széles körét, többek között a 3-{ l-[(l-indanil)-metil]-l ,2-benzoizoxazolokat. Azonban csak egy ilyen vegyületet ismertetnek példaszerűen, és ebben az esetben sem adnak meg adatot. Leírták, hogy ezek a vegyületek dopamin- és szerotonin-antagonista aktivitással rendelkeznek.
Az US 3886168 számú szabadalmi leírásban antihipertenzív aktivitással rendelkező 1 - [(indán-1 -il)-metil]-piperidin-vegyületeket ismertetnek.
A különféle altípusú szerotonin-receptorokhoz ligandumként kötődő vegyületeknek különféle hatásai ismertek. Az 5-HT2A receptorokat tekintve - amelyeket korábban 5-HT2 receptoroknak neveztek - például az alábbi hatásokat írták le.
Az 5-HT2A antagonista ritanszerin [Meert T. F., Janssen P. A., Drug. Dev. Rés. 18, 1 19 (1989)] hatásosnak bizonyult szorongás és depresszió kezelésére feltehetőleg az alvás minőségének javításán keresztül. Ezenkívül a szelektíven, centrálisán ható 5-HT2A antagonistákról kimutatták, hogy a skizofrénia negatív tüneteire fejtenek ki hatást, és csökkentik a skizofréniás betegek klasszikus neuroleptikumokkal történő kezelése által okozott extrapiramidális mellékhatásokat [Gelders Y. G., British J. Psychiatry 155(5), 33 (1989)]. Végül, a szelektív 5-HT2A antagonisták hatásosak lehetnek a migrén megelőzésében és kezelésében, mivel ismert, hogy az 5-HT-nek is szerepe van a mig• · · · • · · · · · · ······· · · ··
-4rénes rohamokban. Az 5-HT és a migrénes roham között több kapcsolat is van, és ezekből különféle mechanizmusokra lehet következtetni, amelyekben az 5-HT-nek szerepe lehet (Scrip Report: „Migraine - Current trends in research and treatment”; PJB Publications Ltd.; 1991. május).
Az MDL 100907 jelzésű szerotonin 5-HT2A antagonista [Sorensen S. M. és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 266, 684691 (1993)] és az 1-fenil-indolok (WO 93/12790) és 3-fenil-indol-származékok (WO 93/14758) körébe tartozó bizonyos vegyületek antipszichotikus aktivitást mutatnak állatmodellekben és nem mutatják jelét annak, hogy extrapiramidális mellékhatásokat (EPS) okoznának.
Ismert 5-HT1A részleges agonista tulajdonságú vegyületekkel, például buspironnal /8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion/, gepironnal /4,4-dimetil-l-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-2,6-piperidindion/ és ipsapironnal /2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-1,2-benzotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid/ végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az 5-HT1A részleges agonisták szorongásos rendellenességek, például generalizált szorongás, pánik, és rögeszmés kényszeres rendellenességek kezelésére alkalmazhatók [Glitz D. A., Pohl. R., Drugs 41, 11 (1991)]. A preklinikai vizsgálatok azt jelzik, hogy a teljes agonisták is alkalmazhatók a fent említett, szorongással kapcsolatos rendellenességek kezelésére [Schipper, Humán Psychopharmacol. 6, 53 (1991)].
Klinikai és preklinikai vizsgálatok bizonyítják továbbá az
5-HT1A részleges agonisták jótékony hatását a depresszió, ösztönkontroll rendellenességek és alkoholizmus kezelésében [van • · · · • · · · · · · • · · · · · ···«··· · ·
- 5 Hest, Psychopharmacol. 107, 474 (1992); Schipper és munkatársai, Humán Psychopharmacol. 6, 53 (1991); Cervo és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 158, 53 (1988); Glitz D. A., Pohl. R., Drugs 41, 11 (1991); Gróf és munkatársai, Int. Clin. Psychopharmacol. 8_, 167-172 (1993); Ansseau és munkatársai, Humán Psychopharmacol. 8_, 279-283 (1993)].
Az 5-HT1A agonisták és részleges agonisták gátolják hím egerek elkülönítéssel kiváltott agresszióját is, jelezvén, hogy ezek a vegyületek az agresszió kezelésére is alkalmasak [Sanchéz és munkatársai, Psychopharmacology 110, 53-59 (1993)].
Ezenkívül ismertették azt is, hogy az 5-HT1A ligandumok antipszichotikus hatást mutatnak állatmodellekben [Wadenberg és Ahlenius, J. Neural. Transm. 83, 43 (1991); Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol. 64, 3 (1989); Lowe és munkatársai, J. Med. Chem. 34, 1860 (1991); New és munkatársai, J. Med. Chem. 32, 1 147 (1989); és Martin és munkatársai, J. Med. Chem. 32, 1052 (1989)].
Újabb vizsgálatok azt is jelzik, hogy az 5-HT1A receptorok fontos szerepet töltenek be a haloperidollal indukált katalepszia szerotonerg szabályozásában [Hicks, Life Science 47, 1609 (1990); Wadenberg és munkatársai, Pharmacol. Biochem. & Behav. 47, 509-513 (1994)], ami azt jelzi, hogy az 5-HT1A agonisták a szokásosan alkalmazott antipszichotikus szerek, például haloperidol által indukált extrapiramidális mellékhatások (EPS) kezelésére is alkalmazhatók.
Az 5-HT1A agonisták a fokális és globális agyi ischémia rágcsálómodelljében neuroprotektív tulajdonságokat mutatnak, « · • ·· «··· ·· • · · · · · · • · · · *» · • · « · · · «······ · ·
-6ezért ischémiás kóros állapotok kezelésére is alkalmazhatók [Prehn, Eur. J. Pharm. 203, 213 (1991)].
Farmakológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy az 5-HT1A antagonisták az aggkori elmebaj kezelésére alkalmazhatók [Bowen és munkatársai, Trends Neur. Sci., 15, 84 (1992)].
Állatkísérletekben és klinikai kísérletekben is kimutatták, hogy az 5-HT1A agonisták vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki egy centrális mechanizmuson keresztül [Saxena és Villalón: Trends Pharm. Sci. 11, 95 (1990); Gillis és munkatársai, J. Pharm. Exp. Ther. 248, 851 (1989)]. Ezért az 5-HT1A ligandumok alkalmasak lehetnek kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére is.
Az 5-HT újrafelvételének inhibitorai jól ismert antidepresszáns szerek.
Mivel az 5-HT1A és 5-HT2A receptor ligandumként viselkedő vegyületek és az 5-HT újrafelvételének inhibitorai eltérő aktivitásokat mutatnak különböző állatmodellekben, amelyekből a szorongásoldó és antiagresszív hatásokra lehet következtetni [Perregaard és munkatársai: Recent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents L·, 101-128 (1993)] és/vagy olyan modellekben, amelyekből az egyéb pszichikai rendellenességekre kifejtett hatásokra lehet következtetni, a szorongás, depresszió és egyéb pszichikai rendellenességek komplex tüneteit nagyon előnyös lenne olyan szerrel kezelni, amely kombinált szerotonerg hatásokkal rendelkezik.
Azt találtuk, hogy bizonyos új, 4-aril-l-(indánmetil, dihidrobenzofuránmetil vagy dihidrobenzotiofénmetil)-piperidinek, -tetrahidropiridinek vagy -piperazinok erős kölcsönhatásba lépnek a • · · · • · ····· · • · · « « · · «······ · * ··
-7 centrális szerotonerg receptorokkal, különösen az 5-HT1A és/vagy 5-HT2A receptorokkal.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik, a fenti képletben
X és Y egyikének jelentése CH2, míg a másik jelentése CH2, O vagy S;
a Z-ből eredő szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, ha ilyen kötés nincs jelen, akkor Z jelentése N, CH vagy COH; míg ha jelen van, akkor Z jelentése C;
Ar jelentése fenilcsoport, 2-tienil-csoport, 3-tienil-csoport,
2- furanil-csoport, 3-furanil-csoport, 2-pirimidil-csoport,
1-indolil-csoport, 2-indolil-csoport, 3-indolil-csoport,
-indol-2-onil-csoport, 3-indol-2-onil-csoport, 2- vagy
3- benzofuranil-csoport, 2- vagy 3-benzotiofenil-csoport,
1-naftil-csoport vagy 2-naftil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoporttal, cikloalkilcsoporttal, cikloalkil-(rövid szénIáncú)alkil-csoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, (rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal, di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal lehet szubsztituálva;
R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport,
- 8 rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cikloalk(en)ilcsoport, cikloalk(en)il-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-csoport, arilcsoport, aril-(rövid szénláncú)alkil-csoport, acilcsoport, tioacilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, trifluor-metil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport,
R9VCO általános képletű csoport, ahol V jelentése O vagy S és
R9 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy arilcsoport, vagy
R10RnNCO- vagy R10RnNCS- általános képletű csoport, amelyekben
R10ésRu jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy arilcsoport, vagy
R10ésRn a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy perhidroazepinilcsoportot jelent;
R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport, vagy
2
R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben Q jelentése C=O, C=S vagy CH2;
T jelentése NH, S, O vagy CH2; és m értéke 1-4;
-9R3 - R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú)alkil-karbonil-csoport, fenil-karbonil-csoport, halogénatommal szubsztituált fenil-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tiocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy nitrocsoport;
7
R és R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy együtt 3-7 tagú karbociklusos gyűrűt alkotnak;
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
és bármely jelenlévő alkil-, cikloalkil-, vagy cikloalkil-alkil-csoport adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely hidroxilcsoport adott esetben alifás vagy aromás karbonsavval lehet észterezve; és bármely jelenlévő arilcsoport adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkilszulfonil-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoporttal, cikloalkilcsoporttal, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva.
A találmány szerinti vegyületek erős affinitást mutatnak
5-HT1A receptorokhoz és/vagy 5-HT2A receptorokhoz. A fenti receptor altípusokkal szemben mutatott hatáson kívül bizonyos ta• · · · · • · « · · ·
-10lálmány szerinti vegyületek 5-HT újrafelvételét gátló aktivitást is kifejtenek.
Fentiek következtében a találmány szerinti vegyületek a skizofrénia pozitív és negatív tünetei, egyéb pszichózisok, szorongásos rendellenességek, például generalizált szorongás, pánik és rögeszmés kényszeres betegség, depresszió, alkoholizmus, ösztönkontroll rendellenességek, agresszió, hagyományos antipszichotikumokkal indukált mellékhatások, ischémiás rendellenességek, migrén, aggkori elmebaj és kardiovaszkuláris rendellenességek, valamint az alvás javítására alkalmazhatók.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények is, amelyek legalább egy fent definiált (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy prodrogját tartalmazzák gyógyászatilag hatásos mennyiségben, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal kombinálva.
A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti ve(I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik vagy prodrogjaik alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására a fenti rendellenességek kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában is létezhetnek, a találmány tárgykörébe tartoznak az ilyen optikai izomerek is.
Az (I) általános képletű vegyületek prodrogjai is a találmány tárgykörébe tartoznak.
Cikloalkilcsoport alatt 3-8 szénatomot tartalmazó karbociklusos gyűrűt értünk, beleértve a biciklusos és triciklusos gyűrűket is, például az adamantilcsoportot.
• · · · • · · · · • · · · « · · · · ·
-11Rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, például metil-, etil-, Ι-propil-, 2-propil-, 1 -butil-, 2-butil-, 2-metil-2-propil- és 2-metil-l-propil-csoportot. Rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, (rövid szénláncú)alkil-karbonil-csoport stb. alatt olyan csoportokat értünk, amelyekben az alkilcsoport egy fent megadott rövid szénláncú alkilcsoportot jelent. Hasonlóképpen rövid szénláncú alkenilcsoport és alkinilcsoport alatt 2-6 szénatomos fenti csoportokat értünk, amelyek legalább egy kettős, illetve hármas kötést tartalmaznak. Előnyös csoportok azok, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
Arilcsoport alatt mono- vagy biciklusos, karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoportokat értünk, például fenil-, indolil-, tienil-, pirimidinil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, benzofuranil-, benzotienil-, piridil-, naftilés furanilcsoportot, különösen fenil-, pirimidinil-, indolil- és tienilcsoportot.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Acilcsoport alatt formilcsoportot, (rövid szénláncú)alk(en/in)il-karbonil-csoportot, aril-karbonil-csoportot, aril-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-karbonil-csoportot, cikloalkil-karbonil-csoportot vagy cikloalkil-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-karbonil-csoportot értünk.
Tioacilcsoport alatt egy olyan fenti acilcsoportot értünk, amely karbonilcsoport helyett tiokarbonilcsoportot tartalmaz.
• · · ·
-12Az alk(en/in)il-csoport kifejezés azt jelenti, hogy a csoport alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport lehet.
Az (I) általános képletben X jelentése előnyösen CH2 vagy S, és Y jelentése előnyösen CH2, legelőnyösebben mindkettő jelentése CH2.
R1 jelentése előnyösen acilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, R10RnNCO- vagy R10RhNCS-, ahol R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy arilcsoport, és R11 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R10 és R11 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy perhidroazepinilcsoportot képez.
R1 jelentése legelőnyösebben formilcsoport, acetilcsoport, metil-amino-karbonil-csoport, metil-amino-tiokarbonil-csoport, dimetil-amino-karbonil-csoport, dimetil-amino-tiokarbonil-csoport, metil-szulfonil-csoport, amino-karbonil-csoport, ciklopropil-karbonil-csoport, metilcsoport, pirrolidinil-karbonil-csoport vagy 4-fluor-fenil-amino-karbonil-csoport.
R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R és R összekapcsolódva 5-7 tagú, szubsztituálatlan laktámgyűrűt vagy pirrolidinil-, piperidinil- vagy perhidroazepinilcsoportot képeznek.
5
R -R jelentése előnyösen hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy ace6 8 tilcsoport, és R -R jelentése előnyösen hidrogénatom.
Végül, Ar jelentése előnyösen fenilcsoport, 3-indolil-cso• · · ·
-13port, 1-indolil-csoport vagy pirimidinilcsoport, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 3-indolil-csoport, 1-indolil-csoport vagy pirimidinilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok, amelyekben R jelentése acetilcsoport és R jelentése hidrogénatom, és különösen azok a vegyületek, amelyekben Ar jelentése halogénatommal, különösen klóratommal szubsztituált indolilcsoport vagy fenilcsoport. Ha Ar jelentése 3-indolil-csoport, az előnyösen 6-os helyzetben van szubsztituálva, és ha Ar jelentése fenilcsoport, az előnyösen 4-es helyzetben van szubsztituálva.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok, amelyekben R1 jelentése R10R11NCO- vagy R10RnNCS-, ahol R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy arilcsoport, és R11 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek újabb előnyös csoportját képezik azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, különösen metilcsoport vagy metil-szulfonil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, különősen metilcsoport, vagy R és R egymással összekapcsolódva pirrolidinongyűrűt vagy pirrolidinilgyűrűt alkotnak.
Előnyösek az alábbi vegyületek:
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin; (+)-l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
·« ···· ·· · · • · · · · · • · ··· · · • · · · · · ···· » · ··
-14(-)-l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
-[6-(acetil-amino)-5-fluor-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-4-fluor-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-4-bróm-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-4-nitro-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-4-ciano-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-5-klór-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-5-bróm-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-5-ciano-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-7-klór-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-7-fluor-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
-[5-acetil-6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-l-metil-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(3-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(2-fluor-fenil)-piperidin;
• « · · • · • · · • ·» · · • · · · • · ·
-15l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-metil-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-[4-(dimetil-amino)-fenil]-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-amino-fenil)-piperidin;
-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperazin;
l-[5-(acetil-amino)-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-l ,3-dihidro-izobenzofurán-1 -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-klór-fenil)-piperazin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(3-klór-fenil)-piperazin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(2-klór-fenil)-piperazin;
-[6-(acetil-amino)-indán-1 -il-metil]-4-[4-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-fenil]-piperazin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(3,4-diklór-fenil)-piperazin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-klór-fenil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(2-pirimidinil)-piperidin;
• ·· • · · · · · · • · · · · • · · • · · · · · · ······· · · · ·
-16l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(2-pirimidinil)-piperazin; l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(2-piridil)-piperazin; l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(3-tienil)-piperidin; l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(2-tienil)-piperidin; l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(3-tienil)-piperazin; l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(l -naftil)-piperidin; l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(2-naftil)-piperidin; l-[6-(butanoil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(formil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin; l-[6-(formil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperazin;
4-(4-fluor-fenil)-l-[6-(metánszulfonil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin;
l-[6-(ciklopropil-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(ciklopentil-karbonil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
4-(4-fluor-fenil)-l-[6-(metil-amino-karbonil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin;
-{6-[(4-fluor-fenil)-amino-karbonil-amino]-indán-1 -il-metil}-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
4-(4-fluor-fenil)-l -[6-(metil-amino-tiokarbonil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin;
l-[6-(dimetil-amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
1-[6-(dimetil-amino-tiokarbonil-amino)-indán-1 -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
4-(4-fluor-fenil)-l-{6-[(l-pirrolidinil)-karbonil-amino]-indán-l···· • ·»
-17-il-metil}-piperidin;
l-[6-(amino-karbonil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(etoxi-karbonil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
l-[6-(N,N-dimetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
3-{ l-[5-(acetil-amino)-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metil]-piperidin-4-il}-5-klór-lH-indol;
3-{l-[5-(acetil-amino)-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metil]-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-5-klór-l H-indol;
3-{l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-4-il}-5-fluor-lH-indol;
3-{ l-[6-(acetil-amino)-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-5-fluor-l H-indol;
3-{l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-6-klór-l H-indol;
3-{ 1-[6-(acetil-amino)-indán-1-il-metil]-piperidin-4-il }-6-klór-lH-indol;
3-{ l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il}-6-klór-l-metil-lH-indol;
- {l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il }-6-klór-lH-indol;
l-{ l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-4-il}-5-klór-lH-indol;
3- {l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-5-klór-l H-indol;
4- (4-fluor-fenil)-l -[6-(pirrolidin-2-on-l - il)-indán-l-il-metil]-pi• »· ·· • · · · • ·« · · • · · · « · ·
-18peridin;
4-(4-fluor-fenil)-l -[6-(piperidin-2-on-l -il)-indán-1 -il-metil]-piperidin;
1- [6-(4-fluor-fenil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin;
- {l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il}-6-klór-benzotiofén;
3- {1 -[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-6-klór-benzotiofén;
3- {l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il}-5-klór-benzotiofén;
2- {l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il}-6-klór-benzotiofén;
3- { 1 -[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il}-6-klór-benzofurán;
3-{ l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-4-il}-6-klór-lH-indol-2-on;
3-{ l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il }-6-klór-l-metil-lH-indol-2-on;
3-{l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}-6-klór-l -metil-lH-indol-2-on;
2- { l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-4-il}-6-klór-lH-indol;
l-{ l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-piperidin-4-il}-5-klór-lH-indol-2-on;
3- { l-[6-(metil-amino-karbonil-amino)-indán-l - il-metil]-piperidin-4-il}-5-klór-1 H-indol;
3-{l-[6-(metil-amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-1,2,3,6«♦ ·
-19-tetrahidro-piridin-4-il}-6-klór- ΙΗ-indol;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-bróm-fenil)-piperidin; l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-[3-(trifluor-metil)-4-klór-fenil]-piperazin;
l-[6-(acetil-amino)-indán- 1-il-metil]-4-(2-klór-3-tienil)-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(4-klór-2-tienil)-piperidin;
-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-piperazin;
l-[6-(metil-amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-piperazin;
-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-hidroxi-4-[3-(trifluor-metil)-4-klór-fenil]-piperidin;
l-[6-(acetil-amino)-indán-l -il-metil]-4-(acetil-oxi)-4-[3-(trifluor-metil)-4-klór-fenil]-piperidin;
5-klór-1 - {l-[6-(metil-amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-4-il}-lH-indol.
A találmány szerinti savaddíciós sók az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus savakkal képzett, gyógyászatilag elfogadható sói. A fenti szerves sókra példaként említjük a maleinsavval, fumársavval, benzoesavval, aszkorbinsavval, embonsavval, borostyánkősavval, oxálsavval, bisz-metilén-szalicil-savval, metánszulfonsavval, etándiszulfonsavval, ecetsavval, »··· V* *· • · » · · * • * *·· · · • · · · · Λ ··«· · * ··
-20propionsavval, borkősavval, szalicilsavval, citromsavval, glükonsavval, tejsavval, almasavval, mandulasavval, fahéjsavval, citrakonsavval, aszparaginsavval, sztearinsavval, palmitinsavval, itakonsavval, glikolsavval, p-amino-benzoesavval, glutaminsavval, benzolszulfonsavval és teofillin-ecetsavval képzett sókat, valamint a 8-halogén-teofillineket, például 8-bróm-teofillint. A szervetlen sókra példaként említjük a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, szulfaminsavval, foszforsavval és salétromsavval képzett sókat.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket, vagy a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket bármely arra alkalmas módon adagolhatjuk, például orálisan, tabletták, kapszulák, porok, szirupok, stb. formájában, vagy parenterálisan, injekciózásra alkalmas oldatok formájában. A fenti készítmények előállítására szolgáló eljárások jól ismertek, és az előállításra bármely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag, hígítóanyag, segédanyag vagy egyéb adalékanyag alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületeket célszerűen dózisegység formájában adagoljuk, amelyek a találmány szerinti vegyületeket körülbelül 0,01-100 mg mennyiségben tartalmazzák.
A teljes napi dózis általában 0,05-500 mg, legelőnyösebben körülbelül 0,1-50 mg a találmány szerinti hatóanyagból.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű új 4-aril-l-[(amino-indán, -dihidrobenzofurán vagy -dihidrobenzotiofén)-metil]-piperidinek, -tetrahidropiridinek vagy -piperazinok előállítására, amelynek értelmében
a) egy (II) általános képletű aminoszármazékot - a képletben
R2-R8, X, Y, Z, Ar és a szaggatott vonal jelentése a fent meg-21adott egy R1 -hal vagy R1 -OCOR általános képletű vegyülettel - a képletekben hal jelentése halogénatom,
R jelentése alkil-, aril- vagy alkoxicsoport, és
R jelentése acilcsoport, tioacilcsoport, R VCO- vagy
R10RUNCO- vagy R1ORUNCS-, ahol R9, V, R10 és Ru jelentése a fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy sem R10, sem R11 nem jelenthet hidrogénatomot vagy egy rövid szénláncú alkil-szulfonil-halogeniddel, egy trifluor-metil-szulfonil-halogeniddel, vagy egy Rl0-N=C=O általános képletű izocianáttal vagy egy R10-N=C=S általános képletű izotiocianáttal - ahol R10 jelentése a fent megadott reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése rövid szénláncú alk(en/in)ilcsoport, cikloalk(en)ilcsoport, cikloalk(en)il-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-csoport vagy aril-(rövid szénláncú)alkil-csoport, egy fenti (II) általános képletű aminoszármazékot egy alkilezőszerrel, például egy R -hal általános képletű alkil-halogeniddel, egy R OSO2CH3 általános képletű meziláttal, egy R1 OSO2C6H4-CH3 általános képletű toziláttal vagy megfelelő kilépő csoportot tartalmazó hasonló alkilezőszerrel alkilezünk, a képletekben R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cikloalk(en)ilcsoport, cikloalk(en)il-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-csoport, vagy aril-(rövid szénláncú)alkil-csoport; vagy
-22c) egy (III) általános képletű vegyület - a képletben
R -R , X, Y és Árjelentése a fent megadott tetrahidropiridil-maradékának kettős kötését redukáljuk, vagy
d) egy (V) általános képletű aril-piperazin-, aril-piperidinvagy aril-tetrahidropiridin-származékot egy (IV) általános képletű alkilezőszerrel - a képletekben
R^R8, X, Y, Z, Ar és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott, és
W jelentése kilépő csoport, például halogénatom, mezilát vagy tozilát alkilezünk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ameI 2 lyekben az R és R szubsztituens együtt gyűrűt alkotnak, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
R3-R8, X, Y, Z, Ar, m, Q, T és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott, és
W jelentése kilépő csoport, például halogénatom, mezilát vagy tozilát gyűrűzárunk; vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése rövid szénláncú alk(en/in)ilcsoport, cikloalk(en)ilcsoport, cikloalk(en)il-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-csoport vagy aril-(rövid szénláncú)alkil-csoport, egy (VII) általános képletű amidszármazék - a képletben
R -R , X, Y, Z, Ar és szaggatott vonal jelentése a fent megadott, és
R1 jelentése olyan csoport, hogy R1 CH2 egy, az R1 jelentésére megadott rövid szénláncú alk(en/in)ilcsopor• · · ···· ·« · · ···· ·· ·· • * · · · · · · · · · · · · ······· · · ··
-23tot, cikloalk(en)ilcsoportot, cikloalk(en)il-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-csoportot vagy aril-(rövid szénláncú)alkil-csoportot alkot karbonilcsoportját redukáljuk, vagy
g) egy (VIII) általános képletű vegyületbe - a képletben az
R -R szubsztituensek egyike hidrogénatom, míg a másik kettő az R3, R4 vagy R5 jelentésére megadott, és
R1, R2, R6-R8, X, Y, Z, Ar és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott megfelelő reaktáns, például halogén vagy halogénezőszer, szulfonálószer, nitrálószer vagy karbóniumionok (RCO+, R+) fejlesztésére alkalmas szer (ahol R jelentése alkilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalk(en/in)ilcsoport) alkalmazásával bevezetünk egy R3, R4 vagy R5 szubsztituenst; vagy
h) egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben
R*-R8, X, Y, Z és Ar jelentése a fent megadott, és a két szaggatott vonal egyike kettős kötést jelent kettős kötését redukáljuk, vagy
i) egy (X) általános képletű vegyület - a képletben
RÍ-R5, R8, X, Y, Z, Ar és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott amidkötésű karbonilcsoportját redukáljuk, majd az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós só formájában izolálják.
A találmány szerinti a) eljárást célszerűen alacsony hőmérsékleten (például szobahőmérséklet alatt), inért oldószerben, például acetonban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy di·· ···· · · • · * · • · · · ·
-24metoxi-etánban hajtjuk végre, ha reakcióképes karbonsav-kloridokat, izocianátokat vagy izotiocianátokat alkalmazunk. A formilezett aminokat a megfelelő aminokból állítjuk elő hangyasavban hangyasav-észterekkel vagy in situ előállított vegyes hangyasavanhidriddel végzett reakcióval. A reakció hőmérséklete rendszerint 0 °C és a formil prekurzor vegyületek forráspontja között van.
A b) és d) eljárás szerinti alkilezést általában megfelelő oldószerben, például acetonban, metil-izobutil-ketonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, etanolban vagy 2-propanolban, visszafolyató hűtő alatti forralással játszatjuk le bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében.
A kettős kötések redukcióját a c) és h) eljárás szerint általában katalitikus hidrogénezéssel végezzük alacsony nyomáson (<3 105 Pa) Parr-készülékben, vagy redukálószerek, például diborán alkalmazásával inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben.
Az f) és i) eljárás szerinti redukálást általában lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel vagy diboránnal végezzük inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben, szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten.
A g) eljárás szerinti halogénezést általában klór, bróm vagy N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid vagy egyéb halogén prekurzor alkalmazásával hajtjuk végre, célszerűen katalizátor, például Fe-ionok vagy ásványi sav jelenlétében.
Az (V) általános képletü, 1-es helyzetben szubsztituálatlan
4-aril-piperazinok (Z=N) vagy kereskedelmi forgalomban hozzá···· · · · · • · ······ • · · · · · ·
-25férhetők, vagy a megfelelő anilinekből és N’,N’-bisz(2-klór-etil)-aminból állíthatók elő magas forráspontú oldószerben, például klór-benzolban, rendszerint 2-3 napon keresztül tartó visszafolyató hűtő alatti forralással Martin és munkatársai módszere szerint [J. Med. Chem. 32, 1052-1056 (1989)].
Az (V) általános képletű 4-aril-piperidinek (Z=CH) vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert módon előállíthatok [lásd például US 2891066 számú szabadalmi leírást; McElvain és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc. 72, 3134 (1950); Bally és munkatársai, Chem. Bér. 20, 2590 (1887)]. A megfelelő (V) általános képletű 4-aril-l,2,3,6-tetrahidro-piridineket (Z=C) N-védett 4-piperidonokból állítjuk elő megfelelően szubsztituált aril-lítium vagy magnézium-halogenidek addiciójával, majd savkatalizálta víz-eliminációval. Az N-védőcsoportot (karbamát-, benzil-, szulfonil-, acetilcsoport) végül szokásos módon távolítjuk el.
A 3-(4-piperidinil)-lH-indolok és 3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indolok előállítását a kísérleti részben ismertetjük.
A kulcs-intermediereket, például az 1-indánkarbonsavat [V. Asham és W. H. Linnell, J. Chem. Soc., 4691-4693 (1954); Hansen és munkatársai, Helv. Chim. Acta 33, 325-343 (1982)] és az 5-nitro-3-benzotiofénkarbonsavat [EP 88-301073 számú szabadalmi leírás, CA1 10(9): 75302y (1988) és az itt idézett irodalmak] szakirodalomból jól ismert eljárásokkal állítottuk elő.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
Az összes példában az olvadáspontokat Büchi SMP-20 ké• · · · • · · · · • · · · • · ·
-26szülékkel határoztuk meg, és nem korrigáltuk. Az ’H-NMR-spektrumokat 250 MHz-en vettük fel Bruker AC 250 spektrométerrel. Oldószerként deuterált kloroformot (99,8% D) vagy dimetil-szulfoxidot (99,9% D) alkalmaztunk. Belső referencia standardként TMS-t alkalmaztunk. A kémiai eltolódásokat ppm értékben adtuk meg. Az NMR-jelek multiplicitására az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, p = pentett, h = heptett, dd = kettős dublett, dt = kettős triplett, dq = kettős kvartett, qui = triplettek kvintettje, m = multiplett.
1. példa
6-Nitro-l-indánkarbonsav (la) g 1-indánkarbonsav [előállítását lásd Hansen és munkatársai, Helv. Chim. Acta 33, 325-343 (1982)] 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 300 ml tömény kénsavoldattal elegyítjük -10 °C-on. Erőteljes keverés közben, -10 °C alatt cseppenként hozzáadjuk 11,4 g 100%-os HNO3 és 96 ml tömény H2SO4 elegyét. A reakcióelegyet 10 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd jégre öntjük, kétszer 300 ml etil-acetát extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül a szerves oldószert elpárologtatjuk. 42 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 126-130 °C.
Az 5-nitro-3-benzotiofénkarbonsavat 3-bróm-5-nitro-benzotiofénből állítjuk elő a megfelelő 3-ciano-benzotiofén-származékon keresztül az EP 88-301073 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással [CA 1 10(9): 75203y (1988), J. Amer. Chem. Soc. 70, 1955 (1948); és J. Chem. Soc. (c), 1899 (1967)].
·· · · · · • · • « • · ·
-272. példa fi) eljárási l-(6-Amino-indán-l-il-metiI)-4-(4-fluor-feníl)-piperidin (2a) g 6-nitro-l-indánkarbonsav (la) és 18 ml tionil-klorid 125 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez toluolt adunk, és az illékony anyagot vákuumban elpárologatjuk. A kapott karbonsav-kloridot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 19,5 g 4-(4-fluor-fenil)-piperidin és 7 ml trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1,5 órán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a diklór-metánt vákuumban elpárologtatjuk. 35 g nyers 6-nitro-indán-l-karboxamidot kapunk olaj formájában. Az anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/heptán eleggyel végezzük. 12 g nyers karboxamidot kapunk olaj formájában.
A kapott olaj teljes mennyiségét feloldjuk visszafolyató hűtő alatti forralás közben 350 ml 90%-os etanolban. Kis részletekben, egymás után, 10 perc alatt hozzáadunk 10 g vasport és 1 ml tömény, vizes sósavoldatot. A kapott elegyet további 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen sókat a forró elegyből szűréssel eltávolítjuk, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A pH-t híg, vizes ammónium-hidroxid-oldattal >9 értékre állítjuk. Az extrahálást kétszer 200 ml etil-acetáttal végezzük, és a szerves fázist a fent ismertetett módon fel-
• · · • · · · · • · · · · ·
-28dolgozzuk. 8 g 6-amino-indán-l-karboxamid-származékot kapunk. Olvadáspont: 144-145 °C.
2,7 g lítium-alumínium-hidrid 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk a fenti karboxamid teljes mennyiségét 125 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Az elegyet 10 °C-ra hűtjük, és 10 ml víz és 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk a lítiumalumínium-hidrid feleslegét. A szervetlen sókat leszűrjük, és tetrahidrofuránnal alapos mosást végzünk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatokat bepároljuk. 6,5 g cím szerinti 2a vegyületet kapunk olaj formájában. A hidrokloridsót 2propanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 198-201 °C.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,85-2,40 (m, 6H), 2,60-2,90 (m, 3H),
3,00-3,15 (m, 3H), 3,35 (széles s, 3H), 3,45-3,60 (m, 2H),
3,65-3,75 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (d, 1H),
7,15 (t, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin (2b) olaj formájában;
l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(2-klór-fenil)-piperazin (2 c) olaj formájában;
l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin (2d) olaj formájában;
l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-klór-fenil)-piperazin (2e) olvadáspont: 98-109 °C;
l-(5-amino-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metiI)-4-(4-fluor-fe• ·
-29nil)-piperazin (2f) olaj formájában;
l-(6-amino-indán-l-il-metiI)-4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin (2g) olvadáspont: 78-84 °C; l-(6-amino-indán-l-iI-metil)-4-(3,4-diklór-fenil)-piperazin (2h) olvadáspont: 156-158 °C (dietil-éterrel mosva), 'η-NMR (CDC13) δ: 1,70-1,90 (m, IH), 2,20-2,30 (m, IH), 2,45 (dd, IH), 2,55-2,75 (m, 6H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,20 (t,
4H), 3,20-3,35 (m, IH), 3,55 (széles s, 2H), 6,50 (dd, IH),
6,70-6,80 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,25 (d, IH); l-(6-amino-indán-l-il-metiI)-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-piperazin (2i) olaj formájában;
l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-metil-feniI)-piperidin (2j) olaj formájában;
l-(6-amino-indán-l-il-metiI)-4-(4-metil-fenil)-piperidin (2k) olaj formájában;
l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-kIór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin (21) olaj formájában.
3. példa fi) eljárási l-(6-Amino-indán-l-iI-metiI)-4-(4-fIuor-fenil)-pÍperazin (3 a) g 1-indánkarbonsav, 2 ml dimetil-formamid és 53 g tionil-klorid elegyét 250 ml diklór-metánban 4 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony anyagot vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó tionil-kloridot toluollal végzett vákuumbepárlással eltávolítjuk. A visszamaradó karbonsav-kloridot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 58 g 1-(4-fluor-fenil)-piperazin 200 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsék-30leten 1,5 órán keresztül keverjük, a szerves fázist egymás után vízzel és sóoldattal mossuk, végül a szerves fázist a fent ismertetett módon feldolgozzuk. 66 g nyers karboxamidot kapunk, amelyet szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/heptán eleggyel végezzük. 36 g kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 119-124 °C.
A kapott termék teljes mennyiségét 170 ml tömény kénsavoldatban oldjuk -10 °C-on. Az elegyhez -10 °C alatti hőmérsékleten, erőteljes keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 6,9 g 100%-os salétromsav és 55 ml tömény kénsav elegyét. Az elegyet -5 °C-on 1 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután 500 g jégre öntjük, és hozzáadunk 300 ml 1:1 arányú diklór-metán/etil-acetát elegyet. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 200 ml híg nátrium-karbonát-oldattal, és 200 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist a fentiek szerint feldolgozva 35 g nyers 6-nitro-indán-l-karboxamid-származékot kapunk olaj formájában.
A nyersterméket 90%-os etanolban oldjuk visszafolyató hűtő alatti forralás közben. Egymás után, kis részletekben, 30 perc alatt hozzáadunk 31,5 g vasport, majd 3,1 ml tömény, vizes sósavoldatot. A kapott elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. A szervetlen sókat még melegen leszűrjük, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A pH-t híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal >9 értékre állítjuk. Az extrahálást kétszer 200 ml diklór-metánnal végezzük, majd a szerves fázist a fentiek szerint feldolgozzuk. 31 g kristályos 6-amino-indán-l-karboxamid-származékot kapunk, olvadáspontja 143-149 °C.
-3110,4 g lítium-alumínium-hidrid 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a fenti karboxamid teljes mennyiségét 400 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. A reakcióelegyet 15 °C-ra hűtjük, a lítium-alumínium-hidrid feleslegét 40 ml víz és 10,4 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk. A szervetlen sókat szűrjük, és tetrahidrofuránnal alaposan mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatokat bepárolva 23,7 g cím szerinti vegyületet (3a) kapunk olaj formájában.
4. példa fa) eljárási l-[6-(Acetil-amino)-indán-l-il-metil J-4-(4-fluor-feníI)-piperidin (4a)
6,5 g l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (2a) és 3 ml trietil-amin 150 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,7 g acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 500 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml sóoldattal mossuk, végül a fentiek szerint feldolgozzuk. Az így izolált nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 75/25/4 arányú etil-acetát/heptán/trietil-amin eleggyel végezzük. Dietil-éterből végzett átristályosítás után
7,7 g tiszta cím szerinti vegyületet (4a) kapunk, olvadáspontja
159-162 °C.
'η-NMR (CDC13) δ: 1,70-1,90 (m, 5H), 2,00-2,15 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, IH), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,60 (dd,
IH), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,45 (qui, IH),
-326,95 (t, 2H), 7,05-7,25 (m, 5H), 7,55 (s, 1H).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi acil-amino-, tioacil-amino- és szulfonil-amino-származékokat is:
l-I6-(acetil-amino)-indán-l-iI-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperazin (4b), olvadáspont: 179-187 °C (etanol), ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,85 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,102,25 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,50-2,60 (m, 5H), 2,65-2,90 (m, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,35 (qui, 1H), 6,90-7,10 (m, 5H),
7,30 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,75 (s, 1H);
l-[5-(acetil-amino)-2,3-dihidro-benzotiofén-3-iI-metiI]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (4c), olvadáspont: 140-142 °C (dietil-éterrel mosva), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,75 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,05-2,20 (dt, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,40-2,55 (m, 3H), 2,95 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,45 (t, 1H), 3,55-3,70 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 9,85 (s, 1H);
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metill-4-(4-klór-feniI)-piperazin (4d), olvadáspont: 191-194 °C (aceton), ’H-NMR (CDC13) δ: 1,80-1,95 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,60-2,70 (m, 5H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,15 (t, 4H), 3,35 (qui, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,05-7,25 (m, 5H), 7,55 (s, 1H);
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metiIJ-4-(3-klór-feniI)-piperazin (4e), olvadáspont: 176-178 °C (aceton), ’H-NMR (CDC13) δ: 1,75-1,90 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,60-2,75 (m, 5H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,20 (t, 4H), 3,35 (qui, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), • · · ·
-337,10-7,30 (m, 4H), 7,55 (s, 1H);
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(2-klór-fenil)-piperazin (4f), olvadáspont: 195-203 °C (aceton), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,20-3,80 (m, 11H), 7,057,40 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,00 (s, 1H),
10,95 (széles s, 1H);
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metilJ-4-(2-nietoxi-fenil)-piperazin (4g), olvadáspont: 210-213 °C (aceton/etanol 1:1), 'η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,85-2,00 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,65-3,05 (m, 3H), 3,25 (széles s, 8H), 3,453,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,85-7,05 (m, 4H), 7,15 (d, 1H),
7,30 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,90 (s, 1H);
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin (4h), olvadáspont: 156-161 °C (dietil-éterrel mosva), ’H-NMR (CDC13) δ: 1,80-1,95 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 3H), 2,65-3,00 (m, 5H), 3,20 (széles s, 2H), 3,30-3,45 (m, 1H), 6,05 (széles s, 1H), 6,95 (t, 2H),
7,15 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,50 (s, 1H);
4-(4-fluor-fenil)-l-[6-(metánszulfonil-amino)-indán-l-iI-metil]-piperidin (4i), olvadáspont: 152-155 °C (dietil-éter), ‘η-NMR (CDC13) Ö: 1,70-1,90 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,40-2,70 (m, 3H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,25-3,45 (m, 1H), 6,70 (széles s, 1H), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,35 (s, 1H);
l-[6-(ciklopropil-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (4j), olvadáspont: 134-140 °C (dietil-éter),
-34‘H-NMR (CDC13) δ: 0,75-0,90 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 6H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,35 (qui, 1H), 6,95 (t, 2H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,40 (széles s, 1H), 7,65 (széles s, 1H);
l-[6-(ciklopentil-karbonil-amino)-indán-l-il-metil ]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (4k), olvadáspont: 177-178 °C (dietil-éter), ‘η-NMR (CDC13) δ: 1,50-1,70 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 11H),
2,00-2,15 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 2H),
3,35 (qui, 1H), 6,95 (t, 2H), 7,10-7,25 (m, 5H), 7,65 (s, 1H);
1-[6-(etoxi-karbonil-ami no)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-fumarát (41), olvadáspont: 191-193 °C (etanol/aceton 2:1), ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (s, 3H), 1,70-1,90 (m, 5H), 2,10-2,30 (m, 3H), 2,40-2,90 (m, 5H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 4,15 (q, 1H), 6,60 (s, 1,5H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,35 (dd, 2H), 7,55 (s, 1H), 9,45 (s, 1H);
4-(4-klór-fenil)-l-[6-(metánszulfoniI-amino)-indán-l-il-metil ]-1,2,3,6-tetrahidro-piperidin-oxalát (4m), olvadáspont: 176-178 °C (etanolból), ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,00 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H),
2,95 (s, 3H), 2,65-3,10 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 3H), 3,503.60 (m, 1H), 3,75 (széles s, 2H), 6,25 (széles s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),
9.60 (széles s, 1H);
1-[6-(acetil-amino)-i ndán-1 -il-metil ]-4-(4-metiI-fenil)-piperi• ·
-35din (4n), olvadáspont: 173-175 °C (dietil-éterrel mosva), ’H-NMR (CDC13) δ: 1,70-1,95 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H),
2,70-2,90 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,35 (qui, 1H), 7,057,25 (m, 6H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (s, 1H);
1-[6-(acetil-amino)-indán-l-iI-m éti ÍJ-4-(3,4-di ki ór-fenil)-piperazin (4o), olvadáspont: 160-163 °C (dietil-éterrel mosva), ‘η-NMR (CDC13) δ: 1,80-1,90 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55-2,70 (m, 5H), 2,70-3,00 (m, 2H), 3,20 (t, 4H), 3,35 (qui, 1H), 6,25 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,60 (s, 1H);
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metill-4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-oxalát (4p), olvadáspont: 223-226 °C (acetonból), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-1,95 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,65-3,00 (m, 5H), 3,15-3,30 (m, 3H), 3,503,60 (m, 1H), 3,70 (széles s, 2H), 6,25 (széles s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (s, 1H);
l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-piperazin (4q), olvadáspontja: 188-189 °C (dietil-éterrel mosva), ;H-NMR (CDC13) δ: 1,70-1,95 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,60-2,70 (m, 5H), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,40 (qui, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,55 (s, 1H);
···· ·· ··
-36l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metill-4-hidroxi-4-[3-(trifluor-metil)-4-klór-fenil]-piperidin-hemioxalát (4r), olvadáspont:
160-165 °C (aceton), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,95 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 3H), 2,65-3,30 (m, 8H), 3,40-3,50 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,70-7,85 (m, 3H), 8,00 (s, 1H).
5. példa fa) eljárás]
4-(4-Fluor-fenil)-l-[6-(metil-amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin (5a) g l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-fluor~fenil)-piperidint (2a) 140 ml diklór-metánban oldunk, és hozzáadunk 0,53 g metil-izocianátot. Az oldatot 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt for-raljuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 4% trietil-amint tartalmazó etil-acetáttal végezzük. A cím szerinti vegyületet (5a) dietil-éterből kristályosítjuk. Hozam: 0,8 g, olvadáspont: 170-173 °C.
’H-NMR (CDCÍ3) 8: 1,70-1,90 (m, 5H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,75-2,95 (m, 2H), 3,05 (széles d, 2H), 3,30 (qui, 1H),
4,95 (q, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,90-7,00 (m, 3H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,35 (s, 1H).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi karbamid- vagy tiokarbamid-származékokat is:
l-{6-[(4-fluor-fenil)-amino-karbonil-aminol-indán-l-il-metil}-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (5b), olvadáspont: 235-238 °C (CH2C12), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,80 (m, 5H), 2,00-2,30 (m, 3H), • · · ··· · · • · · · · · · ······« · * ··
-372,35 (dd, IH), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,60-2,85 (m, 2H), 3,05 (széles d, 2H), 3,30 (qui, IH), 7,05-7,15 (m, 6H), 7,25-7,35 (dd, 2H), 7,40-7,50 (dd, 2H), 7,55 (s, IH), 8,50 (s, IH),
8,65 (s, IH);
4-(4-fluor-fenil)-l-[6-(metiI-amino-tiokarbonil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-fumarát (5c), olvadáspont: 181-183 °C (etanol/aceton 1:1), ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,90 (m, 5H), 2,15-2,95 (m, 8H), 2,90 (d, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,40 (qui, IH), 6,20 (s, 2H), 7,05-7,20 (m, 4H), 7,30 (dd, 2H), 7,40 (s, IH), 7,80 (széles s, IH), 9,60 (széles s, IH);
1-[6-(metil-ami no-karbonil-ami no)-indán-l-il-metil]-4-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil ]-piperazin-hemioxalát (5d), olvadáspont: 132-133 °C (aceton), ‘η-NMR (DMSO-d6) Ő: 1,70-1,85 (m, IH), 2,15-2,30 (m, IH),
2,60 (d, 3H), 2,70-3,00 (m, 7H), 3,20 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, IH), 5,90 (s, 2H), 6,00-6,10 (m, IH), 6,40 (dd, IH), 6,70 (d, IH), 6,80 (d, IH), 7,05 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,45 (s, IH), 8,40 (s, IH).
6. példa [a) eljárási l-[6-(Dimetil-amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (6a) g l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-fluor-fenil)-piperidint (2a) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 2 g trietil-amint. 5 °C-on, cseppenként hozzáadunk 1 g dimetil-karbamoil-kloridot 15 ml tetrahidrofuránban. A beadagolás befejezése után az elegyet 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk,
-38és kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat a fentiek szerint feldolgozzuk. A kapott cím szerinti nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 4% trietil-amint tartalmazó 1:1 arányú etil-acetát/heptán eleggyel végezzük. A tiszta cím szerinti vegyületet (6a) dietil-éterből kristályosítjuk. Hozam: 1,4 g, olvadáspont: 141-144 °C.
‘η-NMR (CDC13) δ: 1,65-2,55 (m, 10H), 2,70 (dd, IH), 2,70-2,95 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, IH), 3,05 (s, 6H), 3,15 (széles d, IH), 3,35 (qui, IH), 6,25 (s, IH), 6,95-7,25 (m, 6H), 7,45 (s, IH).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi karbamid- és tiokarbamid-származékokat is:
1-[6-(diinetil-ainino-tiokarbonil-anii no)-indán-l-il-metil] -4-(4-fluor-fenil)-piperidin (6b), olvadáspont: 175-180 °C (dietil-éterrel mosva), *H-NMR (CDC13) δ: 1,65-1,95 (m, 5H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, IH), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,60 (dd, IH), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,40 (qui, IH), 6,95-7,10 (m, 4H), 7,15-7,30 (m, 4H);
4-(4-fluor-fenil)-l-[6-(l-pirrolidiniI-karbonil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin (6c), olvadáspont: 190-193 °C (dietil-éterrel mosva), lH-NMR (CDC13) δ: 1,65-2,55 (m, 14H), 2,65 (dd, IH), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,00 (széles d, IH), 3,15 (széles d, IH), 3,35 (qui, IH), 3,45 (t, 4H), 6,15 (s, IH), 6,95 (t, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,20 (dd, 2H), 7,50 (s, IH).
···· ·* • · « ···
-397. példa [a) eljárási l-[6-(amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metill-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-hemifumarat (7a)
1,5 g kálium-izocianát 20 ml diklór-metánnal készült oldatát 5 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 1,9 g trifluor-ecetsav 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A kapott elegyhez cseppenként hozzáadjuk 3 g l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (2a) 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. Az elegyet további 3 órán keresztül keverjük, majd 500 g jégre öntjük, és pH-ját híg, vizes ammónium-hidroxid-oldattal >9 értékre állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a fentiek szerint feldolgozzuk. A cím szerinti nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 4% trietil-amint tartalmazó 1:3 arányú etanol/etil-acetát eleggyel végezzük. A 2 g tisztított terméket 20 ml acetonban oldjuk, és 0,6 g fumársav 20 ml etanollal készült oldatához adjuk. A kicsapódott hemifumarátsót leszűrjük, és szárítjuk. Hozam: 1,6 g, olvadáspont: 172-174 °C. ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,90 (m, 5H), 2,10-2,35 (m, 3H),
2,45-2,90 (m, 5H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,45 (qui, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,30 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
8. példa
5-KIór-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol (8a) g 5-klór-lH-indol, 71 g piperidin-4-on-hidrát-hidroklorid és 38 g kálium-hidroxid elegyét 450 ml etanolban 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk, és az a · » ·« ·»·· *· ·· · · « · « « · «·* • · · · * a * a»9· · *
-40etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajhoz 500 ml sóoldatot és kétszer 200 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a fentiek szerint feldolgozzuk. 45 g cím szerinti nyersterméket kapunk félig kristályos formában.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi 3-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indolokat is:
6-klór-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indol (8b);
5- fluor-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-l H-indol (8c).
9. példa
5-Klór-3-(4-piperidinil)-lH-indoI (9a) g nyers 5-klór-3-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indolt 300 ml jégecetben oldunk, és 0,7 g PtO2-t adunk hozzá. Az elegyet Parr-készülékben, 3-105 Pa nyomáson 5 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az ecetsav feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, és a pH-t híg, vizes ammónium-hidroxid-oldattal >9 értékre állítjuk be. Az elegyet kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat a fentiek szerint feldolgozzuk. 19 g cím szerinti nyersterméket kapunk viszkózus olaj formájában.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi 3-(4-piperidinil)-lH-indolokat is:
6- klór-3-(4-piperidinil)-l H-indol (9b);
5-fluor-3-(4-piperidinil)-l H-indol (9c).
10. példa
3-[l-(5-Amino-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metiI)-piperidin-4-ilJ-5-klór-lH-indol (10a) g 5-nitro-3-benzotiofénkarbonsavat (lb) a megfelelő savkloriddá alakítunk a 2. példában leírtak szerint. A savkloridot ···· *· » · « ··* • ·
-41200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 0-5 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 19 g 5-klór-3-(4-piperidinil)-lH-indol (9a) és 10 ml trietil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A visszamaradó olajhoz vizet adunk, kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves extraktumokat a fentiek szerint feldolgozzuk. A kapott nyers 5-nitro-3-benzotiofénkarboxamidot ezután szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/heptán eleggyel végezzük. Hozam: 6,6 g, olvadáspont: 243-250 °C.
A kapott amid teljes mennyiségét 90%-os etanolban oldjuk visszafolyató hűtő alatti forralás közben. Egymás után, kis részletekben, 10 perc alatt hozzáadunk 5 g vasport és tömény, vizes sósavoldatot. Az elegyet további 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen sókat leszűrjük, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajhoz vizet adunk, és pH-ját híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal >9 értékre állítjuk, majd kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist a szokásos módon feldolgozzuk. 4 g 5-amino-3-benzotiofénkarboxamidot kapunk olaj formájában.
A kapott olaj teljes mennyiségét 100 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 0,5 g magnéziumforgácsot. Az elegy 35 °C-ra történő melegítésével megindítjuk az exoterm reakciót. Az elegyhez kis részletekben (háromszor 0,5 g) magnéziumforgácsot adunk, miközben a hőmérsékletet 45 °C alatt tartjuk. Végül az elegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, és hozzáadunk 1 ml tömény, vizes sósavoldatot, kétszer 50 ml diklór-metánnal extra-42háljuk, és a szerves extraktumot a fentiek szerint feldolgozzuk. 2 g 5-amino-2,3-dihidro-benzotiofén-3-karboxamidot kapunk olaj formájában.
0,6 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a fenti karboxamid teljes mennyiségét 50 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Az elegyet 10 °C-ra hűtjük, majd 2,4 ml vizet és 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá óvatosan a lítium-alumínium-hidrid feleslegének elbontására. A szervetlen sókat leszűrjük, és tetrahidrofuránnal alaposan mossuk. Az egyesített tetrahidrofurános oldatokat bepárolva 1,9 g 3-[ 1 -(5-amino-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metil)-piperidin-4-il]-5-klór-lH-indolt kapunk olaj formájában.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi anilinszármazékokat is:
3-[ l-(5-amin o-2,3-di hidro-benzotiofén-3-iI-metil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-5-klór-lH-indol (10b), olaj formájában;
3-[l-(5-amino-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metiI)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-5-fluor-lH-indol (10c), olaj formájában.
A megfelelő l-(6-amino-indán-l-il-metil)-csoporttal szubsztituált 4-(3-indolil)-piperidineket és 4-(3-indoli 1)-1,2,3,6-tetrahidro-piridineket a megfelelő 1-indánkarboxamidokból állítjuk elő, amelyeket 6-os helyzetben nitrálunk, a nitro szubsztituenst redukáljuk, majd a karboxamid karbonilcsoportját redukáljuk. A reakciósort a 3. példában ismertetjük. Fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő indánszármazékokat:
3-[l-(6-amino-indán-l-il-metiI)-piperidin-4-ilJ-5-fluor-lH-in• · · · · · · • · · · · · • · · ·
-43dől (lOd), olaj formájában;
3-[l-(6-amino-indán-l-il-metil)-piperidin-4-il]-6-klór-l H-indol (10e), olaj formájában;
3-[l-(6-amino-indán-l-il-metil)-1,2,3,6-tetrahidro-pi ridin-4-il]-5-klór-lH-indol (lOf), olaj formájában;
3-[l-(6-amino-indán-l-il-metil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-6-klór-lH-indol (lOg), olaj formájában; l-[l-(6-amino-indán-l-il-metil)-piperidin-4-ill-5-klór-lH-indol (lOh), olaj formájában.
11. példa
3-{l-[5-(Acetil-amino)-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metill-piperidin-4-il}-5-kIór-lH-indol-oxalát (11a)
1,9 g 3-[l-(5-amino-2,3-dihidrobenzotiofén-3-il-metil)-piperidin-4-il]-5-klór-lH-indol (10a) és 2 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-on tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,4 g acetil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és a szerves fázist a fentiek szerint feldolgozzuk. A cím szerinti nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 4% trietil-amint tartalmazó etil-acetáttal végezzük. Hozam: 0,8 g. A cím szerinti vegyület oxalátsóját 1:1 arányú aceton/etanol elegyből kristályosítjuk. Olvadáspont: 168-174 °C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (s, 3H), 1,95-2,15 (m, 4H), 2,85-3,25 (m, 5H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H), 7,00-7,40 (m, 6H), 7,70 (s, 1H), 7,70 (széles s, 2H), 9,95 (széles s, 1H), 11,10 (széles s, 1H).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi indolilszárma-44zékokat is:
3-{l-[5-(acetiI-amino)-2,3-dihidro-benzotiofén-3-il-metil]-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-5-klór-lH-indol-oxalát (llb), olvadáspont: 214-216 °C (etanol), ’H-NMR (DMSO-de) δ: 2,00 (s, 3H), 2,75 (széles s, 2H), 2,95-3,40 (m, 5H), 3,50-3,80 (m, 3H), 3,95 (széles s, 1H), 6,15 (széles s, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,50 (s, 1H);
3-{l-[6-(acetiI-amino)-indán-iI-metiIJ-piperidin-4-iI}-5-fIuor-lH-indoI-oxalát (11c), olvadáspont: 145-149 °C (aceton), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-2,15 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,95-3,20 (m, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,50-3,80 (m, 3H), 6,95 (dt, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,05 (s, 1H);
3-{l-[5-(acetiI-amino)-2,3-dihidrobenzotiofén-3-il-metil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-5-fluor-lH-indoI-oxalát (lld), olvadáspont: 155-165°C (aceton), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (s, 3H), 2,75 (széles s, 2H), 2,95-3,45 (m, 5H), 3,50-3,80 (m, 3H), 3,95 (széles s, 1H), 6,15 (széles s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,55-7,70 (m, 3H), 9,95 (s, 1H), 11,45 (s, 1H);
3-{l-{6-(acetil-amino)-indán-l-il-metill-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-6-klór-lH-indol-oxalát-hemihidrát (Ile), olvadáspont: 151-164 °C (aceton), “H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,10 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 4H), 3,15 (t, 1H), 3,35-3,50 • · · · · · · · β · · · · · · · ······· · · ··
-45(m, 3H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,95 (széles s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,55 (s, 1H);
3-{l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-4-iI}-6-klór-lH-indol-oxalát (llf), olvadáspont: 122-130 °C (aceton), ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,15 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,70-3,10 (m, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,45-3,65 (m, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 9,90 (s, 1H), 11,05 (s, 1H);
3-{l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metiI]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-5-klór-lH-indol-oxalát (llg), olvadáspont: 220-223 °C (aceton/etanol = 5:1), ‘η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,10 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 1H), 2,70-2,95 (m, 4H), 3,10 (t, 1H), 3,30-3,45 (m, 3H), 3,55-3,70 (m, 1H), 3,85 (széles s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 11,50 (s, 1H);
l-{l-[5-(acetil-amino)-indán-l-il-metil]-piperidin-4-il}-5-klór-ΙΗ-indol (llh), olvadáspont: 189-191 °C (etil-acetát), ‘H-NMR (CDC13) δ: 1,80-2,00 (m, 1H), 2,05-2,40 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (dd, 1H), 2,65 (dd, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H),
3,15 (széles t, 2H), 3,35 (quin, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H),
6,45 (d, 1H), 7,20-7,35 (m, 4H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (széles s, 1H).
-4612. példa Te) eljárási
4-(4-Fluor-fenil)-l-J6-(pirrolidin-2-on-l-il)-indán-l-metil]-piperidin-fumarát (12a) g 1 -(6-amino-indán-l-il-metil)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (2a) és 2 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-on tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,4 g 4-klór-vajsav-klorid 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet végül szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. Az elegyhez jéghideg, híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a szerves fázist a fentiek szerint feldolgozzuk. A nyers l-[6-(4-klór-butanoil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidint szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 4% trietil-amint tartalmazó, 1:3 arányú etil-acetát/heptán elegygyel végezzük. 2,4 g kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 129-135 °C (dietil-éterrel mosva).
g fenti módon előállított 4-klór-butanoil-származék és 0,4 g kálium-terc-butoxid 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz híg, vizes ammónium-hidroxid-oldatot és diklór-metánt adunk, és a szerves fázist a fent ismertetett módon feldolgozzuk. A maradékként kapott 1 g olajat 10 ml acetonban oldjuk, és hozzáadjuk 0,3 g fumársav 15 ml etanollal készült, forró oldatához. Az elegyet egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tartjuk, majd a kicsapódott fumarátsót leszűrjük, és szárítjuk. Hozam: 0,7 g, olvadáspont: 177-179 °C.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,90 (m, 5H), 2,10 (qui, 2H), 2,20-2,40 (m, 3H), 2,45-2,65 (m, 4H), 2,70-2,95 (m, 3H), 3,20 • ·· ·»·· · · •« · · · · « · · · · · • · · · ······· · ·
-47(széles t, 2H), 3,40 (qui, IH), 3,70-3,90 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,20 (d, IH), 7,30 (dd, 2H), 7,40 (dd, IH), 7,65 (s, IH).
13. példa (+)-6-Nitr o-l-indán kar bonsav (13 a) g 6-nitro-l-indánkarbonsav és 200 g brucin-dihidrát oldatát 1,25 1 acetonban addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A kicsapódott burcinsót leszűrjük. Hozam: 159,1 g. 2-propanolból végzett átkristályosítás után 103 g tiszta (+)-6-nitro-l-indánkarbonsav-brucinsót kapunk. A sót vízben oldjuk, és híg sósavat adunk hozzá. Dietil-éterrel végzett extrakció és a fentiek szerint végrehajtott feldolgozás után 29,8 g cím szerinti (13a) vegyületet kapunk. Olvadáspont: 92-94 °C.
[a]D = + 83,3° (c = 1, metanol).
14. példa (+)-l-[6-(Acetil-amino)-indán-l-il-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin (14a)
A (4a) vegyület (+)-enantiomerjét a (+)-6-nitro-l-indánkarbonsavból (13a) állítjuk elő a 2. és 4. példában ismertetett eljárásokkal. Olvadáspont: 145-146 °C.
[cc]D = + 24,3° (c = 1, metanol).
‘η-NMR (CDC13) δ: 1,70-1,90 (m, 5H), 2,00-2,15 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, IH), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,60 (dd,
IH), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,45 (qui, IH),
6,95 (t, 2H), 7,05-7,25 (m, 5H), 7,55 (s, IH).
• · · · · ·
-4815, példa
3-{l-[6-(Acetil-amino)-indán-l-il-metil]-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}-6-klór-l-metil-lH-indol (15a) g 3 -[l-(6-nitro-indán-l-il-karbonil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-6-klór-lH-indolt (amelyet a 10. példában leírtak szerint állítunk elő) 300 ml dimetil-formamidban oldunk, és 10 °C-on hozzáadunk 7,3 g kálium-terc-butoxidot. 30 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 23,2 g metil-jodidot. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. Vizet és dietil-étert adunk hozzá, és a szerves fázist a fentiek szerint feldolgozzuk. A nyers N-metilezett indolt szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú etil-acetát/heptán eleggyel végezzük. Hozam: 2,75 g.
A nitrocsoportot 90%-os savas etanolban vassal redukáljuk, majd az amid karbonilcsoportját redukáljuk, végül az anilinocsoportot acetilezzük a 10. és 11. példában leírtak szerint. Cím szerinti 15a vegyületet kapunk. Olvadáspont: 189-193 °C (dietil-éterrel mosva).
lH-NMR (CDC13) δ: 1,80 (széles s, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 3H), 2,70-2,95 (m,
5H), 3,25 (széles s, 2H), 3,40 (qui, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,15 (széles s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,20-7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
A 15a vegyületet a 9. példában leírt eljárással katalitikusán hidrogénezve 3-{l-[6-(acetil-amino)-indán-l-il-metill-piperidin-4-iI}-6-kIór-l-metiI-lH-indol-oxalátot (15b) kapunk, olvadáspont: 202-205 °C (aceton).
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,15 (m, 5H), 2,00 (s, 3H), 2,30-49-2,40 (m, IH), 2,70-3,15 (m, 6H), 3,35 (d, IH), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,00 (dd, IH), 7,10-7,30 (m, 3H),
7,55 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,65 (d, IH), 9,90 (s, IH).
16. példa ff) eljárási
4-(4-Fluor-fenil)-l-[6-(metil-amino)-indán-l-il-metil)-piperidin-1,5 oxalát (16a) g 4-(4-fluor-fenil)-l-(6-amino-indán-l-il-metil)-piperidin (2a) és 3 ml trietil-amin diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C-on cseppenként hozzáadjuk 1,5 g etil-klór-formiát 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd 500 ml telített sóoldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a fent ismertetett módon feldolgozzuk. 4,3 g etil-karbamát-származékot kapunk olaj formájában.
1,2 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához 5 °C-on, cseppenként hozzáadjuk a fenti etil-karbamát teljes mennyiségét 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 20 °C-on egy órán keresztül, végül szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegét víz és 6 ml híg vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos hozzáadásával bontjuk el. A kicsapódott szervetlen sókat leszűrjük, és az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A cím szerinti nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1:1 arányú heptán/etil-acetát eleggyel végezzük. A hozam: 1,5 g, olaj formában. A cím szerinti oxalátsót (16a) 1:1 arányú aceton/etanol elegyből kristályosítjuk. Olvadáspont: 84-86 °C.
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75-2,10 (m, 5H), 2,20-2,40 (m, IH),
-502,60 (s, 3H), 2,60-2,90 (m, 3H), 3,00-3,15 (m, 3H), 3,403,80 (m, 4H), 6,40 (dd, IH), 6,50 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,15 (t, 2H), 7,35 (dd, 2H).
17. példa
5-Klór-l-(4-piperidinil)-lH-indoI (17a) g 5-klór-lH-indol 450 ml N-metil-2-pirrolidonnal készült oldatához 82 g kálium-karbonátot, 7,5 g CuBr-t és 3 g Cu-bronzot adunk. Az elegyet 140 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 22 g
4-bróm-piridin-hidrokloridot. Az elegyet 150 °C-on 1 órán keresztül melegítjük, majd újabb 15 g 4-bróm-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. Ezt az eljárást kétszer ismételjük, és az elegyet végül 150 °C-on egy éjszakán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd a kicsapódott szervetlen sókat leszűrjük. 2 1 vizet, 500 ml etil-acetátot és 200 ml híg, vizes ammónia-oldatot adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és eldobjuk. A szerves fázist a fentiek szerint feldolgozva 34 g 5-klór-l-(4-piridil)-lH-indolt kapunk, olvadáspontja 153-155 °C.
A fent kapott termék teljes mennyiségét további tisztítás nélkül 350 ml dimetoxi-etánban oldjuk 60-70 °C-on. Hozzáadunk 14 ml metil-jodidot, és az elegyet 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a kicsapódott kvaternerizált piridiniumsót leszűrjük, és dimetoxi-etánnal mossuk. Hozam: 32 g, olvadáspont: 257-260 °C.
A kapott piridíniumsó teljes mennyiségét 450 ml etanolban és 50 ml vízben szuszpendáljuk. Kis részletekben, 1,5 óra alatt, keverés közben hozzáadunk 16 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül tovább keverjük, majd az etanol közel teljes mennyiségét szobahőmérsékleten vákuumban eltávo• ·· ··· · ·· ·· ···· ·· ·· • · ····· · • · · · · · · ······· · · ·*
-51lítjuk. Hozzáadunk 300 ml etil-acetátot és 500 ml vizet, és a szerves fázist a fent ismertetett módon feldolgozzuk. 17 g 5-klór-l-(l-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-lH-indolt kapunk olaj formájában.
g fent kapott tetrahidropiridil-származék 150 ml jégecettel készült oldatához PtO2-t adunk, és az elegyet Parr-készülékben, 31O5 Pa nyomáson, 7 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az ecetsav fő tömegét vákuumban elpárologtatjuk, végül a nyers 5-klór-l-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indolt lúgos, vizes oldatból etil-acetáttal extraháljuk. 13 g terméket kapunk olaj formájában. 10 g így kapott nyerstermékből a maradék vizet toluollal végzett desztillálással távolítjuk el. Végül az olajat 200 ml 1,1,1-triklór-etánban oldjuk, és reflux hőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 6,5 ml (2,2,2-triklór-etil)-klór-formiát 20 ml 1,1,1-triklór-etánnal készült oldatát. Az elegyet további 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 2 g nátrium-karbonátot adunk hozzá, és a visszafolyató hűtő alatti forralást 0,5 órán keresztül tovább folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szilikagélen átszűrjük, és diklór-metánnal eluáljuk. 10 g nyers karbamátszármazékot kapunk.
g fenti karbamát 110 ml 90%-os, vizes ecetsavoldattal készült oldatához 45 °C-on, kis részletekben, 1 óra alatt 12 g finomra porított cinket adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 1 órán keresztül tovább melegítjük, majd a cinksókat leszűrjük, és az ecetsav fő tömegét vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat 200 ml vízben és 200 ml etil-acetátban oldjuk. A vizes fázis pH-ját híg, vizes ammónia-oldattal >9 értékre állítjuk be. A szerves fázist végül a fentiek szerint feldolgozzuk. 3,5 g cím ···· · · · · • ··· · · • · · · · • · · *
-52szerinti nyersterméket (7a) kapunk olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a (lOh) vegyület előállítására.
18. példa l-[6-(Acetil-amino)-indán-l-il-metiI]-4-(acetil-oxi)-4-[3-(trifluor-metiI)-4-klór-fenil]-piperidin (18a)
6,7 g l-(6-amino-indán-l-il-metil)-4-hidroxi-4-[3-(trifluor-metil)-4-klór-fenil]-piperidin és 4 ml trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C-on, cseppenként hozzáadjuk
2,6 ml klór-acetil-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Vizet adunk hozzá, és a pH-t >9 értékre állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a fentiek szerint feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 4% trietil-amint tartalmazó etil-acetáttal végezzük. 6,2 g tiszta, cím szerinti vegyületet (18a) kapunk olaj formájában.
19. példa
5-Klór-l-{l-[6-(metil-amino-karbonil-amino)-indán-l-il-metilJ-piperidin-4-iI}-lH-indol (19a)
0,9 g l-[l-(6-amino-indán-l-il-metil)-piperidin-4-il]-5-klór-lH-indol (lOh) 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,2 ml metil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A diklór-metánt elpárologtatjuk. Etil-acetát hozzáadására a cím szerinti vegyület (19a) kristályosodik. A kristályos terméket leszűrjük, és 80 °C-on, vákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk. Hozam: 0,6 g, olvadáspont: 193-195 °C.
'η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-1,85 (m, 1H), 1,90-2,35 (m, 7H),
-532,35-2,85 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,25 (quin, 1H), 4,35-4,45 (m, 1H), 5,95 (dt, 1H), 6,45 (d, 1H),
7,00-7,20 (m, 3H), 7,50-7,65 (m, 4H), 8,35 (s, 1H).
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületeket jól ismert és megbízható eljárásokkal teszteltük. Referenciavegyületként az ismert 5-HT2A antagonista MDL 100907-et és az ismert 5-HT1A antagonista buspiront alkalmaztuk. A vizsgálatokat az alábbiak szerint hajtottuk végre, az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
3H-8-OH-DPAT kötődésének gátlása patkányagyban lévő szerotonin 5-HT1A receptorokhoz in vitro
Ezzel a módszerrel in vitro határozzuk meg az 5-HT1A agonista H-8-OH-DPAT (1 nmol/1) patkányagy mínusz cerebellumból kapott membránokon lévő 5-HT1A receptorokhoz való kötődésének vizsgált vegyületek általi gátlását. Ennek megfelelően ez a teszt az 5-HT1A receptorokkal szembeni affinitás kimutatására szolgál. A vizsgálatot Hyttel és munkatársai [Drug Dev. Rés. 15, 389-404 (1988)] módszere szerint hajtjuk végre.
H-Ketanszerin kötődésének gátlása 5-HT2 receptorokhoz patkány agykéregben in vitro
Ezzel a módszerrel a 3H-ketanszerin (0,5 nmol/1) patkányból származó membránokon lévő 5-HT2A receptorokhoz való kötődésének vizsgált vegyületek általi gátlását határozzuk meg in vitro. A vizsgálatot Hyttel módszere szerint végezzük [Pharmacology & Toxicology 6J_, 126-129 (1987)].
• ·· · ·· • · • · · · • · ·
-541. táblázat
Kötődési adatok (IC50 értékek nmol/I-ben vagy a kötődés százalékos gátlása 100 nmol/1 koncentrációnál)
Vegyület száma 3H-8-OH-DPAT (5-HT1a) 3H-Ketanszerin (5-HT2A)
2a 480 2,5
2h 19%/100 4,1
4a 11 4,0
4b 21 2,9
4c 28 2,3
4d 12 5,0
4e 38 5,0
4f 84 65
4g 31 280
4h 11 2,8
4i 500 2,1
4j 45 15
4k 240 30
41 2 6%/100 55
4m 120 2,7
4n 27 3,9
4o 11 51
4p nt nt
5a 35 5,1
5b >100000 37
5c >1000 3,9
-55az 1. táblázat folytatása
Vegyület száma 3H-8-OH-DPAT (5-HT1a) 3 H-Ketanszerin (5-HT2A)
6a 1200 9,1
6b 1200 6,7
6c 8200 9,9
7a 13 2,6
11a 28 42
11b 21 44
11c 16 15
1 ld 29 15
Ile 27 130
llf 8,0 21
1 lg 26 180
12a 340 3,5
14a 120 16
15a 91 25%/100
15b 25%/100 300
16a 170 1,6
buspiron 41 1300
MDL 100907 , a nt 0,51
a^nt = nem vizsgált
A fenti vizsgálatokon kívül a találmány szerinti vegyületeket dopamin D2 receptorokkal szemben mutatott affinitásuk szempontjából is megvizsgálatuk oly módon, hogy meghatároztűk a H-spiroperidol D2 receptorokhoz való kötődését gátló ké• ·· · · · · • · · · · · • · ···*· · • · · · · · · ······· · · · ·
-56pességüket Hyttel és munkatársai módszere szerint [J. Neurochem. 44, 1615 (1985)]. Ezenkívül vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületeket 5-HT újrafelvételt gátló hatásuk szempontjából is oly módon, hogy mértük a 3H-szerotonin felvételét gátló képességüket patkányag szinapszómákban in vitro, Hyttel és Larsen módszere szerint [Acta Pharmacol. Tox. 56(1), 146-153 (1985)].
Általában a találmány szerinti vegyületek erősen gátolták mind a triciált 8-hidroxi-2-(dipropil-amino)-tetralin (8-OH-DPAT) 5-HT1A receptorokhoz való kötődését, mind a H-ketanszerin 5-HT2A receptorokhoz való kötődését in vitro. Egyes vegyületek a két szerotonin receptor altípus, az 5-HT1A és 5-HT2A közül csak az egyikhez kötődnek. E hatásokon kívül számos vegyületről kimutattuk, hogy további előnyként erős 5-HT újrafelvételt gátló hatást fejt ki. így például azok a vegyületek, amelyekben R jelentése acetilcsoport, R jelentése hidrogénatom és Ar jelentése 6-os helyzetben vagy 5-ös helyzetben halogénatommal szubsztituált 3-indolil-csoport, vagy azok a vegyületek, amelyekben Ar jelentése 4-es helyzetben klóratommal szubsztituált fenilcsoport, igen alacsony, nanomoláris IC50 értékeket mutatnak (1-65 nmol/1).
A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően a skizofrénia pozitív és negatív tünetei, egyéb pszichózisok, szorongásos rendellenességek, például generalizált szorongás, pánik vagy kényszeres rögeszmés rendellenesség, depresszió, alkoholizmus, ösztönkontroll rendellenességek, agresszió, hagyományos antipszichotikus szerekkel indukált mellékhatások, ischémiás állapotok, migrén, aggkori elmebaj és kardiovaszkuláris rendelle• · · ··«
-57nességek kezelésére, és az alvás javítására alkalmazhatók.
Formálási példák
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő.
A tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot szokásos adjuvánsokkal és/vagy hígítóanyagokkal összekeverjük, majd az elegyet szokásos tablettázó gépen formáljuk. Adjuvánsként vagy hígítóanyagként például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot, zselatint, laktózt, gumikat és hasonlókat alkalmazhatunk. A fenti célokra szokásosan alkalmazott egyéb adjuvánsok vagy adalékanyagok, például színezőanyagok, ízesítőanyagok, konzerválószerek szintén alkalmazhatók, amennyiben ezek a hatóanyaggal kompatibilisek.
Az injekciós oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot és adott esetben az adalékanyagokat az injekciókészítésre alkalmas oldószer, előnyösen steril víz egy részében feloldjuk, az oldatot a kívánt térfogatra töltjük fel, sterilizáljuk, és megfelelő ampullákba vagy fiolákba letöltjük. A gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott bármely megfelelő adalékanyag alkalmazható, például tonicitást beállító szerek, konzerválószerek, antioxidánsok, stb.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények összetétele tipikusan az alábbi lehet:
1) tabletták, amelyek szabad bázisra számítva 5,0 mg 4a vegyületet tartalmaznak:
4a vegyület laktóz
5,0 mg 60,0 mg • · «
kukoricakeményítő 30,0 mg
hidroxi-propil-cellulóz 2,4 mg
mikrokristályos cellulóz 19,2 mg
kroszkarmellóz-nátrium, A típus 2,4 mg
magnézium-sztearát 0,84 mg
2) tabletták, amelyek szabad bázisra számítva 0,5 mg 4d vegyü
letet tartalmaznak:
4d vegyület 0,5 mg
laktóz 46,9 mg
kukoricakeményítő 23,5 mg
povidon 1,8 mg
mikrokristályos cellulóz 14,4 mg
kroszkarmellóz-nátrium, A típus 1,8 mg
magnézium-sztearát 0,63 mg
3) szirup, amely ml-enként az alábbi komponenseket tartalmaz
za:
llf vegyület 25,0 mg
szorbit 500,0 mg
hidroxi-propil-cellulóz 15,0 mg
glicerin 50,0 mg
metil-paraben 1,0 mg
propil-paraben 0,1 mg
etanol 0,005 ml
ízesítőanyag 0,05 mg
szacharin-nátrimsó 0,5 mg
víz ad 1 ml
4) oldat injektálásra, amely ml-enként az alábbi komponenseket tartalmazza:
4a vegyület szorbit ecetsav víz injekciókészítésre ad
0,5 mg 5,1 mg 0,08 mg 1 ml

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    -601. (I) általános képletű 4-aril-l-(indánmetil, dihidrobenzofuránmetil vagy dihidrobenzotiofénmetil)-piperidin-, -tetrahidropiridin- vagy -piperazin-származékok - a képletben
    X és Y egyikének jelentése CH2, míg a másik jelentése CH2, O vagy S;
    a Z-ből eredő szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kötést jelent, ha ilyen kötés nincs jelen, akkor Z jelentése N, CH vagy COH; míg ha jelen van, akkor Z jelentése C;
    Ar jelentése fenilcsoport, 2-tienil-csoport, 3-tienil-csoport,
  2. 2- furanil-csoport, 3-furanil-csoport, 2-pirimidil-csoport, 1-indolil-csoport, 2-indolil-csoport, 3-indolil-csoport, l-indol-2-onil-csoport, 3-indol-2-onil-csoport, 2- vagy
  3. 3- benzofuranil-csoport, 2- vagy 3-benzotiofenil-csoport,
    1-naftil-csoport vagy 2-naftil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoporttal, cikloalkilcsoporttal, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, (rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal, di(rövid szénláncú)alkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal vagy 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal lehet ·· »·· · «· · · • · » * · * * · ·*· · · « * » · * ·
    -61szubsztituálva;
    R1 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cikloalk(en)ilcsoport, cikloalk(en)il-(rövid szénláncú)alk(en/in)il-csoport, arilcsoport, aril-(rövid szénláncú)alkil-csoport, acilcsoport, tioacilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, trifluor-metil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport,
    R9VCO- általános képletű csoport, ahol V jelentése O vagy S és
    R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy arilcsoport, vagy
    R10RnNCO- vagy R10RnNCS- általános képletű csoport, amelyekben
    R10ésRu jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy arilcsoport, vagy
    R1C ' és R11 a kap csolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy perhidroazepinilcsoportot jelent;
    R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport, vagy
    1 2
    R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben
    Q jelentése C=O, C=S vagy CH2;
    ··» · »·
    -62T jelentése NH, S, O vagy CH2; és m értéke 1-4;
    IC
    R - R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú)alkil-karbonil-csoport, fenil-karbonil-csoport, halogénatommal szubsztituált fenil-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tiocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy nitrocsoport;
    6 7
    R és R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy együtt 3-7 tagú karbociklusos gyűrűt alkotnak;
    R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
    és bármely jelenlévő alkil-, cikloalkil-, vagy cikloalkil-alkil-csoport adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely hidroxilcsoport adott esetben alifás vagy aromás karbonsavval lehet észterezve; és bármely jelenlévő arilcsoport adott esetben halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkilszulfonil-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoporttal, cikloalkilcsoporttal, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoporttal vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
    ·· ····
    -632. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése CH2 vagy S és Y jelentése CH2.
    3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése acilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, Rl0RuNCO- vagy R1ORUNCS-, ahol R10 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-(rövid szénláncú)alkil-csoport vagy arilcsoport, és R11 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R10 és R11 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, piperidinil- vagy perhidroazepinilcsoportot képez.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése formilcsoport, acetilcsoport, metil-amino-karbonil-csoport, metil-amino-tiokarbonil-csoport, dimetil-amino-karbonil-csoport, dimetil-amino-tiokarbonil-csoport, metil-szulfonil-csoport, amino-karbonil-csoport, ciklopropil-karbonil-csoport, metilcsoport, pirrolidinil-karbonil-csoport vagy 4-fluor-fenil-amino-karbonil-csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben 1 2
    R és R összekapcsolódva 5-7 tagú, szubsztituálatlan laktámgyűrűt vagy pirrolidinil-, piperidinil- vagy perhidroazepinil-csoportot képeznek.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ame3 5· ' lyekben R -R jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy acetilcsoport, és R6-R8 jelentése mind hidrogénatom.
    -648. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben Ar jelentése fenilcsoport, 3-indolil-csoport, 1-indolil-csoport vagy pirimidinilcsoport, vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 3-indolil-csoport, 1 -indolil-csoport vagy pirimidinilcsoport.
  8. 9. 1-5. és 7-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése acetilcsoport, R jelentése hidrogénatom és Ar jelentése halogénatommal szubsztituált indolilcsoport vagy fenilcsoport.
  9. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Árjelentése 5-ös vagy 6-os helyzetben klór- vagy fluoratommal szubsztituált 3-indolil-csoport, vagy 4-es helyzetben klóratommal szubsztituált fenilcsoport.
  10. 11. Gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartamaznak hatásos mennyiségben, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt.
  11. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy prodrogjaik alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására skizofrénia pozitív és negatív tünetei, egyéb pszichózisok, szorongásos rendellenességek, generalizált szorongás, pánik, kényszeres rögeszmés rendellenesség, depresszió, alkoholizmus, ösztönkontroli rendellenességek, agresszió, hagyományos antipszichotikumokkal indukált mellékhatások, ischémiás rendellenességek, migrén, aggkori elmebaj és kardiovaszkuláris rendellenességek • · · · ·
    -65kezelésére, valamint az alvás javítására.
HU9603371A 1994-06-08 1995-06-08 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines, tetrahydropyridines or piperazines HUT76464A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK64994 1994-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603371D0 HU9603371D0 (en) 1997-01-28
HUT76464A true HUT76464A (en) 1997-09-29

Family

ID=8095981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603371A HUT76464A (en) 1994-06-08 1995-06-08 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines, tetrahydropyridines or piperazines

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6218394B1 (hu)
EP (1) EP0765311B1 (hu)
JP (1) JPH10501524A (hu)
KR (1) KR100383851B1 (hu)
AT (1) ATE196760T1 (hu)
AU (1) AU685284B2 (hu)
BR (1) BR9507929A (hu)
CA (1) CA2192112A1 (hu)
CZ (1) CZ287629B6 (hu)
DE (1) DE69519022T2 (hu)
DK (1) DK0765311T3 (hu)
ES (1) ES2151601T3 (hu)
FI (1) FI964898A0 (hu)
GR (1) GR3035032T3 (hu)
HU (1) HUT76464A (hu)
IL (1) IL114026A (hu)
MX (1) MX9605864A (hu)
NO (1) NO307880B1 (hu)
NZ (1) NZ287852A (hu)
PL (1) PL183096B1 (hu)
PT (1) PT765311E (hu)
RU (1) RU2142458C1 (hu)
SK (1) SK280824B6 (hu)
WO (1) WO1995033721A1 (hu)
ZA (1) ZA954689B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
EP1077213A3 (en) * 1996-06-14 2001-06-13 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
CA2268164A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists
AU5311098A (en) 1996-12-20 1998-07-17 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
US6436940B2 (en) 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
TW528754B (en) * 1998-04-29 2003-04-21 Wyeth Corp Indolyl derivatibes as serotonergic agents
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6391882B1 (en) * 1998-06-19 2002-05-21 H. Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE60010758T2 (de) 1999-12-20 2005-05-12 Eli Lilly And Co., Indianapolis Piperidin-derivate und ihre verwendung als serotonin rezeptor antagonisten
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
NZ537629A (en) * 2002-07-19 2007-05-31 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-HT2A receptor-related disorders
SE0202287D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Biovitrum Ab New compounds
US20100130737A1 (en) * 2005-02-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulating Agent of GPR34 Receptor Function
US8017458B2 (en) * 2008-01-31 2011-09-13 Northwestern University Solution-processed high mobility inorganic thin-film transistors
US9337573B2 (en) * 2014-07-01 2016-05-10 Foxconn Interconnect Technology Limited Electrical connector assembly with jumper element assembled thereon

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE68675B1 (en) * 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9603371D0 (en) 1997-01-28
KR100383851B1 (ko) 2003-11-28
FI964898A (fi) 1996-12-05
ATE196760T1 (de) 2000-10-15
NO965195L (no) 1997-01-30
DE69519022T2 (de) 2001-05-10
ZA954689B (en) 1996-01-29
EP0765311A1 (en) 1997-04-02
EP0765311B1 (en) 2000-10-04
WO1995033721A1 (en) 1995-12-14
US6767907B2 (en) 2004-07-27
CA2192112A1 (en) 1995-12-14
CZ359096A3 (en) 1997-05-14
IL114026A0 (en) 1995-10-31
DK0765311T3 (da) 2001-01-29
JPH10501524A (ja) 1998-02-10
PL183096B1 (pl) 2002-05-31
DE69519022D1 (de) 2000-11-09
CZ287629B6 (en) 2001-01-17
AU685284B2 (en) 1998-01-15
GR3035032T3 (en) 2001-03-30
BR9507929A (pt) 1997-09-09
PL317531A1 (en) 1997-04-14
US20030195356A1 (en) 2003-10-16
NZ287852A (en) 1998-07-28
FI964898A0 (fi) 1996-12-05
NO307880B1 (no) 2000-06-13
SK155096A3 (en) 1997-08-06
SK280824B6 (sk) 2000-08-14
IL114026A (en) 1999-06-20
ES2151601T3 (es) 2001-01-01
MX9605864A (es) 1998-06-30
RU2142458C1 (ru) 1999-12-10
NO965195D0 (no) 1996-12-05
AU2669895A (en) 1996-01-04
PT765311E (pt) 2001-03-30
US6218394B1 (en) 2001-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76464A (en) 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines, tetrahydropyridines or piperazines
DE69819173T2 (de) Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
DE60222248T2 (de) Aminomethylgruppen enthaltende n-(arylsulfonyl)beta-aminosäure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren pharmazeutische zubereitungen
DE69716296T2 (de) Indan- oder dihydroindolderivate
DE69922186T2 (de) 1-(1-subst.-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidin-derivate, verafhren zu deren herstellung, pharmazeutische mixturen und intermediate zu deren herstellung
SK280779B6 (sk) Kondenzované benzozlúčeniny, farmaceutický príprav
RU2140920C1 (ru) Соединение 4-фенилпиперазина, 4-фенилпиперидина и 4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция, проявляющая 5-ht1a и d2 активность
HUT76063A (en) Phenylindole compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6743808B1 (en) 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines
US6331544B1 (en) Indane or dihydroindole derivatives
US6436940B2 (en) Indane or dihydroindole derivatives
NO318610B1 (no) Indol og 2,3-dihydroindolderivater, deres fremstilling og anvendelse