SK280824B6 - 4-aryl-1-(indánmetyl, dihydrobenzofuránmetyl alebo dihydrobenzotiofénmetyl)piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

4-aryl-1-(indánmetyl, dihydrobenzofuránmetyl alebo dihydrobenzotiofénmetyl)piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK280824B6
SK280824B6 SK1550-96A SK155096A SK280824B6 SK 280824 B6 SK280824 B6 SK 280824B6 SK 155096 A SK155096 A SK 155096A SK 280824 B6 SK280824 B6 SK 280824B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
ylmethyl
cycloalkyl
hydrogen
piperidine
Prior art date
Application number
SK1550-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK155096A3 (en
Inventor
Jens Kristian Perregaard
John Willie Stenberg
Bitten Hansen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK155096A3 publication Critical patent/SK155096A3/sk
Publication of SK280824B6 publication Critical patent/SK280824B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jeden z X a Y je CH2 a druhý je jeden z CH2, O a S; Z je N, C, CH alebo COH; Ar je voliteľne substituovaná arylová skupina; R1 je vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, acyl, tioacyl, alkylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl, arylsulfonyl, skupina R9VCO, kde V je O alebo S a R9 je alkyl alebo aryl, alebo skupina R10R11NCO- alebo R10R11NCS-, pričom R10 a R11 sú vodík, alkyl alebo aryl, alebo R10 a R11 sú spolu viazané, aby vytvorili kruh; R2 je vodík, alkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl; alebo R1 a R2 sú spolu viazané, aby vytvorili kruh; R3 až R5 sú vodík, halogén, alkyl, alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, alkoxy, alkyltio, hydroxy, alkylsulfonyl, kyano, trifluórmetyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alebo nitro; R6 a R7 sú vodík alebo alkyl, alebo sú navzájom viazané, aby vytvorili 3 až 7-členný kruh; R8 je vodík alebo alkyl; pôsobia na centrálne serotonergické receptory, a preto sú užitočné pri liečení určitých psychických a neurologických chorôb.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej triedy 4-aryl-l-(indánmetyl, dihydrobenzofuránmetyl alebo dihydrobenzotiofénmetyl) piperidínových, -tetrahydropyridínových alebo -piperazínových zlúčenín, ktoré pôsobia na centrálne serotonergické receptory . Tieto metylamínové zlúčeniny sú preto užitočné pri liečení určitých psychických a neurologických ochorení.
Doterajší stav techniky
Z doterajšieho stavu techniky je známych niekoľko aminometylindánových, dihydrobcnzofúránových a dihydrobenzotiofénových zlúčenín.
Tak EP patent 0 281 261 opisuje 1-aminometylindánové,
3-aminometylbenzofúránové a 3-aminometylbenzotiofénové deriváty s hydroxyskupinou alebo substituovanou hydoxyskupinou v polohe 6 (indán) alebo v polohe 5 (benzofúrán, benzotiofén). Zistilo sa, že tieto zlúčeniny majú centrálnu dopamín agonistickú aktivitu, najmä majú účinok na presynaptické dopamínové receptory.
V U. S. patente č. 4 500 543 sa uvádza, že určité 1-aminometylftalánové zlúčeniny majú adrenergické účinky a v súlade s tým antihypertenzivne a srdcovú frekvenciu znižujúce vlastnosti. Uvedený patent genericky pokrýva zlúčeniny, ktoré majú substituenty v polohe 5, 6 a/alebo 7.
EP 0325963 Al opisuje popri iných zlúčeninách triedu 1-aminometylindánových zlúčenín, pri ktorých aminometylovú skupinu môže tvoriť 1-pyrolylmetylová skupina, ktorá je substituovaná tienylom alebo fény lom. Tvrdí sa, že tieto zlúčeniny sú a2-antagonistmi, užitočnými pri liečení depresie, metabolických ochorení, glaukómu, migrény a hypertenzie.
Ďalej EP 0490772 Al opisuje medziiným triedu 4-benzofúranyl- alebo 4-benzodioxanyl-l-indanylmetylpiperazínových zlúčenín, ktoré sú 5-HT1A ligandmi.
EP 0428437 genericky pokrýva veľmi širokú triedu 1,2-benzoizoxazolových zlúčenín, vrátane 3-[l-(l-indanyl)metyl]-l,2-benzoizoxazolov. Ale len jedna takáto zlúčenina sa uvádza ako príklad a v tomto prípade bez poskytnutia akýchkoľvek údajov. O týchto zlúčeninách sa uvádza, že majú dopamín a serotonín antagonistické aktivity.
US patent č. 3 886 168 sa týka l-[(l-indanyl)metyl]piperidínových zlúčenín s antihypertenzívnou aktivitou.
Sú známe rôzne účinky v súvislosti so zlúčeninami, ktoré sú ligandmi na rôznych serotonín receptorových podtypoch. Čo sa týka receptora 5-HT2A, ktorý sa predtým označoval ako receptor 5-HT2, sa uvádzajú napríklad nasledujúce účinky:
Ukázalo sa, že 5-HT2A antagonista ritanserín (Meert, T. F., Janssen, P. A., J. Drug. Dev. Res. 18,119, 1989) je účinný pri liečení úzkosti a depresie, pravdepodobne zlepšením kvality spánku. Ďalej sa ukázalo, že selektívne, centrálne pôsobiace 5-HT2A, antagonisty majú účinok na negatívne symptómy schizofrénie a na zmenšenie extrapyramidáinych vedľajších účinkov, spôsobených liečením klasickými neuroleptikami u schizofrenických pacientov (Gelders, Y. G., British J. Psychiatry 155 (suppl. 5), 33, 1989). Napokon, selektívne 5-HT2A antagonisty by mohli byť účinné v profylaxii a liečení migrény, pretože je známe, že 5-HT pôsobí pri záchvatoch migrény. Spojitostí medzi 5-HT a záchvatmi migrény je niekoľko a dajú sa predpokladať viaceré mechanizmy, v ktorých sa môže zúčastňovať 5-HT (Scrip Report; „Migraine - Current trends in research and treatment“; PJB Publications Ltd.; máj 1991).
Serotonín 5-HT2A antagonista MDL 100 907 (Sorensen, S. M. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 266, 684-691,1993) a určité zlúčeniny v rade 1-fenylindolov (WO 93/12790) a 3-fe nylindolových derivátov (WO 93/14758) majú antipsychotickú aktivitu pri zvieracích modelocj s indikáciou žiadnej náchylnosti zapríčiniť extrapyramidálne vedľajšie účinky (EPS).
Klinické štúdie známych 5-HT1A čiastočných agonistov, ako je napr. buspirón, 8-[4-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinylJbutyl]-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dión, gepirón, 4,4-dimetyl-l-[4-[4-(2-pyrimidyl)-1 -piperazinyl]butyl]-2,6-piperidíndión, a ipsapirón, 2-[4-[4-(2-pyrimidyl)-1 -piperazinyl]butyl]-1,2-bcnzotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid, ukázali, že 5-HT,A čiastočné agonisty sú užitočné pri liečení chorôb úzkosti, ako je všeobecná úzkosť, panika a obsedantno-kompulzívne ochorenie (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 41, 11, 1991). Predklinickc štúdie naznačujú, žc aj úplné agonisty sú užitočné pri liečení uvedených ochorení, spojených s úzkosťou (Schipper, Human Psychopharmacol. 6, S53,1991).
Tiež existujú dôkazy, klinické a predklinické, ktoré podporujú prospešný účinok 5-HT]Ä čiastočných agonistov pri liečení depresie, ochorení vzniku a vedenia vzruchov a nadmerného užívania alkoholu (van Hest, Psychopharmacol. 107, 474, 1992; Schipper a spol., Human Psychopharmacol. 6, S53, 1991; Cervo a spol., Eur. J. Pharm. 158, 53, 1988; Glitz a Poh, Drugs 41, 11, 1991; Gróf a spol., Int. Clin. Psychopharmacol. 8, 167 až 172, 1993; Ansseau a spol., Iluman Psychopharmacol. 8,279 až 283, 1993).
5-HTiA agonisty a čiastočné agonisty zabraňujú izoláciou indukovanej agresii pri samčích myšiach, čo naznačuje, že tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení agresie (Sanchéz a spol., Psychopharmacology 110, 53 až 59,1993).
Ďalej sa uvádza, že 5-HT|A ligandy majú antipsychotický účinok pri zvieracích modeloch (Wadenberg a Ahlenius, J. Neural. Transm. 83, 43, 1991; Ahlenius, Pharmacol. & Toxicol. 64, 3, 1989; Lowe a spol., J. Med. Chem. 34, 1860, 1991; New a spol., J. Med. Chem. 32, 1147, 1989; a Martin a spol., J. Med. Chem. 32, 1052, 1989).
Súčasné štúdie tiež naznačujú, že 5-IlT1A receptory' sú dôležité pri serotonergickej modulácii haloperidolom indukovanej katalepsie (Hicks, Life Science 47, 1609, 1990; Wadenberg a spol., Pharmacol. Biochem. & Behav. 47, 509 - 513, 1994), čo naznačuje, že 5-HT1A agonisty sú užitočné pri liečení EPS, indukovaných bežnými antipsychotickými látkami, ako je haloperidol.
5-HT1A agonisty majú neuroprotektívne vlastnosti pri modeloch hlodavcov ložiskovej a globálnej mozgovej ischémie, a preto môžu byť užitočné pri liečení stavov ischemickej choroby (Prehn, Eur. J. Pharm. 203,213, 1991).
Boli predložené farmakologické štúdie, ktoré naznačujú, že 5-HT1a antagonisty sú užitočné pri liečení senilnej demencie (Bowen a spol., Trends Neur. Sci. 15, 84,1992).
Aj pri zvieracích modeloch, aj pri klinických pokusoch sa ukázalo, že 5-HT1A agonisty vyvolávajú antihypertenzivne účinky cez centrálny mechanizmus (Saxena a Villalón, Trends Pharm. Sci. 11, 95, 1990; Gillis a spol., J. Pharm. Exp. Ther. 248, 851, 1989). 5-HTIA ligandy preto môžu byť prospešné pri liečení kardiovaskulárnych chorôb.
Inhibítory opätovnej absorpcie 5-HT sú dobre známymi antidepresívnymi liečivami.
Keďže triedy zlúčenín 5-HT1A a 5-HT2A receptorových ligandov a inhibítory opätovnej absorpcie 5-HT majú rôzne pôsobenie pri rôznych zvieracích modeloch, s očakávateľnými anxiolytickými a antiagresívnymi účinkami (Perregaard a spol.: Recent Developments in Anxiolytics. Current Opinion in Therapeutic Patents 1, 101 až 128, 1993) a/alebo pri modeloch, s očakávateľnými účinkami pri iných psychických ochoreniach, tiež by mohlo byť vysoko prospešné liečiť komplexné stavy úzkosti, depresie alebo iné psychické ochorenia liekmi, ktoré majú kombinované serotonergické účinky.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že určité nové 4-aryl-l-(indánmetyl, dihydrobenzofuránmetyl alebo dihydrobenzotiofénmetyl)piperidíny, -tetrahydropyridíny alebo piperazíny interagujú silne s centrálnymi serotonergickými receptormi, najmä s 5-HTIA a/alebo 5-HT2A receptormi.
V súlade s tým sa tento vynález týka nových zlúčenín
vzorca (I)
R3 R® R’
1 i N 1 rb y
Ό R4 | TO (1)
R5
kde jeden z X a Y je CH2 a druhý je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z CH2, O a S;
prerušovaná čiara, vychádzajúca zo Z, označuje voliteľnú väzbu; ak neoznačuje väzbu, Z je N, CH alebo COH; ak označuje väzbu, Zje C;
Ar je fenyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-pyrimidyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, l-indol-2-onyl, 3-indol-2-onyl, 2- alebo 3-benzofúranyl, 2- alebo 3-benzotiofenyl, 1-naílyl alebo 2-naftyl, pričom každý je voliteľne substituovaný halogénom, CMalkylom, Ci.6alkoxy, C).6alkyltio, hydroxy, C^alkylsulfonylom, kyano, trifluórmetylom, trifluórmetylsulfonyloxy, C3.8cykloalkylom, C3.8cykloalkyl-C^alkylom, nitro, amino, C^alkylamino, di-C|.6alkylamino, acylamino alebo C^alkyléndioxy;
R1 je vodík, C^alkyl, C2.ňalkenyl, C^alkynyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl- C].6-alk(en/in)yl, fenyl, fenylCwalkyl, acyl, tioacyl, C^alkylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl, fenylsulfonyl,
R1 je skupina R9VCO, kde V je O alebo S a R9 je Cwalkyl, cykloalkyl, cykloalkyl- C^alkyl alebo fenyl, alebo
R1 je skupina R'V'NCO- alebo R10RnNCS-, pričom R10 a R11 sú nezávisle vodík, C^alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-C^alkyl alebo fenyl, alebo R10 a R11, spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu;
R2 je vodík, C^alkyl, C3.8cykloalkyl alebo C3.8cykloalkyl-C^alkyl;
alebo R1 a R2, spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu (CHjJm / \ kde Q je C=O, C=S alebo CH2; T je NH, S, τ^θ ’ O alebo CH2; a m je 1 až 4 vrátane;
R3 až R5 sú nezávisle vodík, halogén, C^alkyl, Cu,alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, halogénsubstituovaný fenylkarbonyl, Cu;alkoxy, Ci^alkyltio, hydroxy, C^alkylsulfonyl, kyano, trifluórmetyl, C3.8cykloalkyl, C3.8 -cykloalkyl- C^alkyl alebo nitro;
R6 a R7 sú každý vodík alebo Cj^alkyl, alebo sú navzájom viazané a tvoria 3 až 7-členný karbocyklický kruh;
R8 je vodík alebo C|.6alkyl;
ľubovoľná prítomná alkylová cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami, ktoré sú opäť voliteľne esterifikované alifatickou alebo aromatickou karboxylovou kyselinou; a ľubovoľný prítomný arylový substituent je voliteľne substituovaný halogénom, C .6alkylom. C16alkoxy, C,_6alkyltio, hydroxy, C|.6alkylsulfonylom, kyano, trifluórmetylom, trifluórmetylsulfonyloxy, C3.8cykloalkylom, C3.8cykloalkyl- C|.6alkylom alebo nitro;
alebo ich farmaceutický' prijateľná adičná soľ kyseliny, alebo ich prekurzor
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú silnú afinitu k 5-HT1A receptorom a/alebo 5-HT2A receptorom. Navyše k účinku na tieto podtypy receptorov určité z týchto zlúčenín majú tiež inhibičný účinok na opätovnú absorpciu 5-HT.
V súlade s tým sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu považujú za užitočné pri liečení pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, iných psychóz, anxiotických ochorení, ako je všeobecná úzkosť, panika a obsedantno-kompulzívne ochorenie, depresií, nadmerného užívania alkoholu, ochorení vzniku a vedenia vzruchov, agresie, vedľajších účinkov, indukovaných bežnými antipsychotickými látkami, stavov ischemickej choroby, migrény, senilnej demencie a kardiovaskulárnych chorôb a pri zlepšení spánku.
Z iného aspektu tento vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu najmenej jednu zlúčeninu vzorca (I), ako bola definovaná alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny alebo jej prekurzor v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo zrieďovadlami.
Z ďalšieho aspektu tento vynález umožňuje použitie zlúčeniny vzorca (I), ako bola definovaná alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli kyseliny alebo jej prekurzora na výrobu farmaceutického preparátu na liečenie uvedených chorôb.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existujú ako optické izoméry a takéto optické izoméry spadajú tiež do toho vynálezu.
Prekurzoty zlúčenín všeobecného vzorca (I) spadajú tiež do toho vynálezu.
Výraz cykloalkyl označuje karbocyklický kruh s 3 až 8 atómami uhlíka vrátane, alebo bicyklický alebo tricyklický karbocyklus, ako je adamantyl.
Výraz nižší alkyl sa vzťahuje na rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má od jedného do šesť, atómov uhlíka vrátane, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl,
1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl-1-propyl. Výrazy nižší alkoxy, nižší alkyltio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylamino, nižší alkylkarbonyl atď., označujú také skupiny, v ktorých alkylovou skupinou je nižší alkyl, ako sme definovali. Podobne nižší alkenyl alebo alkynyl označujú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka vrátane. Výhodnými skupinami sú tie, ktoré majú do štyroch atómov uhlíka.
Výraz aryl sa vzťahuje na mono- alebo bicyklickú karbocyklickú alebo heterocyklickú aromatickú skupinu, ako je fenyl, indolyl, tienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzofúranyl, benzotienyl, pyridyl, naftyl a fúranyl, najmä fenyl, pyrimidyl, indolyl a tienyl.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Ako sa tu používa, výraz acyl sa vzťahuje na íôrmyl, nižší alk(en/in)ylkarbonyl, atylkarbonyl, aryl-nižší alk(en/in)ylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl alebo cykloalkyl-nižší alk(en/in)ylkarbonylovú skupinu.
Výraz tioacyl zodpovedá acylovej skupine, v ktorej karbonylová skupina je nahradená tiokarbonylovou skupinou.
Výraz alk(en/in)yl znamená že touto skupinou môže byť alkylová alkenylová alebo alkinylová skupina.
Vo vzorci (IX) je výhodne CH2 alebo S a Y je výhodne CH2, a najvýhodnejšie sú obe CH2.
R1 je výhodne acyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, skupina R10RHNCO- alebo R10R11NCS-, pričom R10 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-nižší alkyl alebo aryl a R11 je vodík alebo nižší alkyl, alebo R10 a R1 ’, spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu. Najvýhodnejšie je R1 formyl, acetyl, metylaminokarbonyl, metylaminotiokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, dimetylaminotiokarbonyl, metylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, metyl, pyrolidinylkarbonyl alebo 4-fluórfenylaminokarbonyl. R2 je výhodne vodík alebo nižší alkyl, najvýhodnejšie vodík alebo metyl, alebo R1 a R2 sú viazané na seba, aby vytvorili 5 až 7 členný nesubstituovaný laktámový kruh alebo pyrolidinyl, piperidinyl alebo perhydroazepín.
R3 až R5 sú výhodne vodík, fluór, chlór, bróm, metyl, trifluórmetyl alebo acetyl a R6 až R8 sú výhodne všetky vodík.
Napokon Ar je výhodne fenyl, 3-indolyl, l-indolyl alebo pyrimidyl, alebo fenyl, 3-indolyl, l-indolyl alebo pyrimidyl, substituované halogénom.
Výhodnou podtriedou zlúčenín sú tie, kde R1 je acetyl a R2 je H, a najmä také zlúčeniny, kde Ar je indolyl alebo fenyl, substituované halogénom, najmä chlórom. Ak Ar je 3-indolyl, je výhodne substituovaný v polohe 6 a ak je to fenyl, je výhodne substituovaný v polohe 4.
Ďalšou výhodnou podtriedou zlúčenín podľa tohto vynálezu sú tie, kde R1 je skupina R10RhNCO- alebo r10r”NCS-, kde R10 je vodík, nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-nižší alkyl alebo aryl a R11 je vodík alebo nižší alkyl, a R2je vodík.
V ďalšej výhodnej podtriede zlúčenín R1 je vodík, nižší alkyl alebo nižší alkylsulfonyi, najmä metyl alebo metylsulfonyl, a R2 je vodík alebo nižší alkyl, najmä metyl, alebo R1 a R2 sú viazané navzájom a tvoria pyrolidinónový kruh alebo pyrolidinylový kruh.
Výhodnými zlúčeninami sú:
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmety l)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, (+)-1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, (-j-l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, l-(6-acetylamino-5-fluórindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, l-(6-acetylamino-4-fluórindan-l-ylmetyl)4-(4-fluórfenyl)piperidín, l-(6-acetylamino-4-brómindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, l-(6-acetylamino4-nítroindan-l-ylrnetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, <6-acetylamino-4-kyanoindan-1 -y lrnetyl )-4-( 4-11 uórt'enyljp iperidín, 1 -(6-acetylamino-5-chlórindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 1 -(6-acetylamino-5-brómindan-l -ylmetyl)4-(4-fluórfenyl)piperidín, 1 -(6-acetylamino-5-kyanoindan-1 -ylmety 1)-4-( 4-fluórfenyl)piperidín, 1 -(6-acetylamino-7-chlórindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 1 -(6-acety lamino-7-fluórindan-1 -yhnetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 1 -(5-acetyl-6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, l-(6-acetylamino-l-metylindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(3-fluórfenyl)piperidín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -y lmetyl)-4-(2-fluórfenyl)piperidín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-metylfenyl)piperidín,
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyI)-4-(4-dimetylaminofenyl)piperidin, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-aminofeny ljpiperidín,
-(6-acetylaminoindan-1 -y lmety 1)-4-(3 -trifluórmetylfenyljpiperidín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazín, l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyljpiperidín, l-(6-acetylamino-l,3-dihydroizobenzofurán-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyljpiperidín,
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-chlórfeny ljpiperazín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(3-chlórfenyl)piperazín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(2-chlórfeny ljpiperazín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-trifluórmetylsulfonyloxyfenyljpiperazín,
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(3,4-dichlórfeny ljpiperazín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -yImetyl)-4-(3,4-dichlórfeny ljpiperidín, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-chlórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(2-pyrimidyl)piperidín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(2-pyrimidyl)piperazín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(2-pyridinyl)pipcrazín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(3-tienyl)piperidín,
-(6-acetylaminoindan-1 -y lmetyl j-4-(2-tienyl)piperidín,
-(6-acetylaminoindan-1 -y lmetyl)-4-(3 -tienyljpiperazín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(l-naftyl)piperidín,
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmety l)-4-(2-nafty ljpiperidín,
-(6-butanoylaminoindan-1 -ylmety l)-4-(4-fluórfcny ljpiperidín,
-(6-formylaminoindan-1 -ylmety l)-4-(4-fluórfenyl)piperidín,
-(6-fonnylaminoindan-1 -ylmetyl j-4-(4-fluórfeny ljpiperazín,
4-(4-fluórfenylj-1 -(6-metánsulfonylaminoindan-1 -ylmetyljpiperidín,
-(6-cyklopropylkarbony laminoindan-1 -ylmety 1 )-4-(4-íl uór lenvljpiperidín,
-(6-cyklopenty lkarbony laminoindan-1 -ylmety l)4-(4-fluórfeny ljpiperidín,
4-(4-fluórfenylj-1 -(6-metylaminokarbony laminoindan-1 -ylmetyljpiperidín,
-[6-(4-fluórfenyl)aminokarbonylaminoindan-1 -ylmetyl]-4-(4-fluórfenyljpiperidín,
4-(4-fluórfenyl)-l-(6-metylaminotiokarbonylaminoindan-l-ylmetyljpiperidín,
-(6-dimety laminokarbonylaminoindan-1 -y lmety l)4-(4-fluórfenyljpiperidín, l-(6-dimetylaminotiokarbonylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyljpiperidín,
4-(4-íluórfenylj-1 -[6-( 1 -pyrolidinyljkarbonylaminoindan-1 -ylmetyljpiperidín,
-(6-aminokarbonylaminoindan-1 -ylmety 1)-4-(4- Π nórfeny l)p i perid í n, l-(6-etoxykarbonylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín,
1- [6-(N,N-dimetylamino)indan-l-ylmetyl]-4-(4-fluórfcnyl)piperidín, 3-[l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)piperidin4-yl]-5-chIór-1 H-indol,
3-[l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl]-5-chlór-lH-indol,
3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)pipcridin-4-yl]-5-fluór-lH-indol, 3-[l-(6-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-fluór-1 H-indol,
3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridm-4-yl] -6-chlór-1 H-indol,
3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)piperidin4-yl]-6-chlór-lH-indol, 3-[l-(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)piperidin4-y 1] -6-chlór-1 -metyl-1 H-indol,
-[1 -(6-acetylaminoindan-1 -y lmety ljpiperidin-4-y lJ-6-chlór- lH-indol,
-[1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmety l)piperidin4-y l]-5-chlór- lH-indol,
3- [l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1]-5-chlór-1 H-indol,
4- (4-fluórfenylj-l-[6-(l-pyrolidin-2-onyljindan-l-ylmetyl]piperidín, 4-(4-fluórfenylj-1 -[6-( 1 -piperidin-2-onyl)indan-1 -ylmetyljpiperidín, 1 -[6-(4-fluórfenylamino)indan-1 -ylmetyl]4-(4-fluórfenyl)piperidín, 3-[ 1 -(6-acetylaminoindan- l-ylmetyl)piperidin4-yl]-6-chlórbenzotioten,
3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin4-ylJ-6-chlórbenzo-tiotén,
3-[ 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)piperidin4-yl]-5-chlórbenzotiofén,
2- [l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)piperidin4-yl]-6-chlórbenzotiofén,
3- [l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)piperidin4-yl]-6-chlórbenzofurán,
3-[l-(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)piperidin4-yl]-6-chlór-1H-indol-2-ón,
3-[l -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)piperidin4-yl]-6-chlór-1 -metyl-lH-indol-2-ón,
3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin4-y l]-6-chlór-1 -metyl-1 H-indol-2-ón,
SK 280824 Β6
2- [l -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)piperidin-4-yl]-6-chlór- 1H-indol, l-[l-(6-acctylaminoindan-l-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5-chlór-lH-indol-2-ón,
3- [l-(6-metylaminokarbonylaminoindan-l-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5-chlór-lH-indol,
3-[l-(6-metylaminokarbonylaminoindan-l-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlór-1 H-indol, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-brómfenyl)piperidín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-hydroxy-4-(4-chlórfenyl)piperidín,
1-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)piperazín,
-(6-acetylaminoindan-1 -y lmety l)-4-(2-chlór-3 -tieny l)piperidín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-chlór-2-tienyl)piperidin, 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperidín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperazín, l-(6-metylaminokarbonylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperazín, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)piperidin, l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-acetyloxy-4-(3-trifluómietyl-4-chlórfenyO-piperidín,
5-chlór-1 -j 1 -(6-metylaminokarbonylaminoindan-1 -ylmety l)piperidin-4-yl]-l H-indol.
Adičnými soľami kyselín podľa tohto vynálezu sú farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I), vytvorené s netoxickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, filmárovou, benzoovou, askorbovou, embónovou, jantárovou, oxálovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teoíylínoctovou, ako aj 8-halogénteofylíny, napríklad 8-brómteofylín. Príkladmi takýchto anorganických soli sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodikovou, sírovou, amidosulfónovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu alebo tie, ktoré sa vyrábajú podľa tohto vynálezu, sa môžu podávať ľubovoľnou vhodnou cestou, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov atď., alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekciu. Na prípravu takýchto kompozícií možno použiť metódy, dobre známe v doterajšom stave techniky, a možno použiť ľubovoľné ľarmaceuticky prijateľné nosiče, zrieďovadlá, vehikulá alebo iné prísady, bežne používané v doterajšom stave techniky.
Bežne sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú vo forme jednotkovej dávky, obsahujúcej uvedené zlúčeniny v množstve od asi 0,01 do 100 mg.
Celková denná dávka je obyčajne v rozsahu asi 0,05 až 500 mg, a najvýhodnejšie asi 0,1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy nových 4-aryl-1 -[amino(indán, dihydrobenzofurán alebo dihydrobenzotiofénjmetyljpiperidínov, -tetrahydro-pyridínov alebo -piperazínov vzorca (I), zahrnujúceho:
a) reakciu aminoderivátu nasledujúceho vzorca (II):
rs kde R2 až R8, X, Y, Z, Ar a prerušovaná čiara majú predtým definovaný význam, s reagenlom vzorca Rľ-hal alebo R1-OCOR, vo vzorcoch, ktorých hal je halogén, R je alkyl, aryl alebo alkoxy, a R1 je acyl, tioacyl, skupina R9VCO- alebo skupina RVNCO- alebo R10R“NCS-, kde R9, V, R10 a R11 sú definované ako predtým, s výnimkou toho, že ani R10, ani R11 nemôžu byť vodík, alebo s nižším alkylsulfonyl halogenidom, trifluórmetylsulfonylhalogenidom alebo izokyanatanom alebo tioizokyanatanom vzorca R10-N=C=O alebo R10-N=C=S, kde R10 je definovaný ako predtým;
b) aby sa pripravila zlúčenina vzorca (1), kde R1 je nižší alk(en/in)yl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-nižší alk(en/in)yl alebo aryl-nižší alkyl, alkyláciu aminoderivátu vzorca (II) alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid Rr-hal, metánsulfonát R1 OSO2CH3, p-toluénsulfonát RrOSO2C6H4-CH3 alebo podobné alkylačné činidlo s vhodnými odstupujúcimi skupinami, pričom R1 je nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-nižší alk(en/in)yl alebo aryl-nižší alkyl;
c) redukciu tetrahydropyridinylovej dvojitej väzby v derivátoch nasledujúceho vzorca (III):
kde R1 až R8, X, Y a Ar sú definované ako predtým; alebo d) alkyláciu arylpiperazínu, arylpiperidínu alebo aryltetrahydropyridínu vzorca (V) alkylačným derivátom vzorca.
(IV):
R’ | R3 f R’
N r· y
R4 A J N ji Ox Ar -
Rs (IV) (V) Λ
kde R1 až R8, x, y, z, Ar a prerušovaná čiara majú;
predtým definovaný význam a w je odstupujúca skupina;, ako napríklad halogén, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát; alebo
e) aby sa získala forma zlúčeniny vzorca (I), v ktorej substituenty R1 a R2 spolu tvoria kruh, uzavretie kruhu derivátu vzorca (VI):
\· (VI) .
v ktorom R3 až R8, X, Y, Z, Ar, m, Q, T a prerušovaná čiara majú predtým definovaný význam a w je odstupujúca skupina, ako je halogén, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát;
f) aby sa získala zlúčenina vzorca (I), v ktorej R1 je nižší alk(en/in)yl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-nižší alk(en/in)yl alebo aryl-nižší alkyl, redukciu karbonylovej skupiny amidoderivátu nasledujúceho vzorca (VII):
R5 kde R2 až R8, X, Y, Z, Ar a prerušovaná čiara majú predtým definovaný význam a R1 je taká skupina, že skupina R1 CH2 tvorí nižší alk(en/in)yl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-nižší alk(en/in)yl alebo aryl-nižší alkyl, ako sú zahrnuté definíciou R1; alebo
g) zavedenie substituenta R5, R4 alebo Rs reakciou zlúčeniny nasledujúceho vzorca (VIII):
Rs' (VIII) , kde jeden z R3 až R5 je vodík a druhé dva sú zodpovedajúce R3, R4 alebo R5, ako boli predtým definované, a R1, R2, Rs až R8, X, Y, Z, Ar a prerušovaná čiara majú predtým definovaný význam, s použitím reaktívneho činidla, ako je halogén alebo halogenačné činidlo, sulfonačné činidlo, nitračné činidlo alebo reaktívne činidlo, vytvárajúce karbóniové ióny (RCO+, R+), kde R je alkylalkinyl, arylcykloalkyl alebo cykloalk(en/in)yl; alebo
h) redukciu dvojitej väzby v zlúčenine nasledujúceho vzorca (IX):
kde R1 až R8, X, Y, Z a Ar majú predtým definovaný význam a jedna z dvoch prerušovaných čiar označuje dvojitú väzbu; alebo
i) redukciu amidového karbonylu v zlúčenine nasledujúceho vzorca (X):
kde R1 až R5, R8, X, Y, Z, Ar a prerušovaná čiara majú predtým definovaný význam, počom sa zlúčenina vzorca (I) izoluje ako voľná báza alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Reakcia pri spôsobe a) sa vhodne uskutočňuje pri nízkej teplote (napríklad pod teplotou miestnosti) v inertnom rozpúšťadle, ako je acetón, dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán, keď sa použijú reaktívne chloridy, izokyanatany alebo izotiokyanatany karboxylových kyselín. Formylované amíny sa pripravia zo zodpovedajúcich amínov reakciou v kyseline mravčej, s estermi kyseliny mravčej alebo reakciou so zmesovým anhydridom kyseliny mravčej, pripraveným in situ. Vo všeobecnosti sú reakčné teploty medzi 0 °C a bodom varu formylových prekurzorových zlúčenín.
Alkylácie podľa spôsobov b) a d) sa vo všeobecnosti uskutočňujú refluxovaním vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetón, metylizobutylketón, tetrahydrofurán, dioxán, etanol alebo 2-propanol v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo uhličitan draselný.
Redukcie dvojitých väzieb podľa spôsobov c) a h) sa vo všeobecnosti uskutočňujú katalytickou hydrogenáciou pri nízkom tlaku (< 3 atm.) v Parrovej aparatúre, alebo použitím redukčných činidiel, ako diborán, v inertných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter.
Redukcie podľa spôsobov f) a i) sa vo všeobecnosti uskutočňujú s použitím LiAlH4, A1H3 alebo diboránu v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo dietyléter, pri teplote miestnosti alebo pri mierne vyššej teplote.
Halogenácia podľa spôsobu g) sa vo všeobecnosti uskutočňuje s použitím chlóru, brómu alebo N-chlórsukcínimidu, N-brómsukcínimidu alebo inej molekuly halogénového prekurzora, bežne v prítomnosti katalyzátora, ako sú ióny Fe alebo minerálna kyselina.
1-Ncsubstituovanc 4-arylpiperazíny vzorca (V) (Z = N) sú buď komerčne dostupné, alebo ich možno syntetizovať zo zodpovedajúcich anilínov a N',N'-bis(2-chlóretyl)amínu refluxovaním v rozpúšťadlách s vysokým bodom varu, ako je chlórbenzén, typicky počas 2 až 3 dní podľa spôsobov, ktoré opísali Martin a spol., J. Med. Chem. 32, 1052-1056, 1989.
4-Arylpiperidíny vzorca (V) (Z = CH) sú buď komerčne dostupné, alebo sa pripravia, ako je opísané napríklad v US patente č. 2 891 066; McElvain a spol., J. Amer. Chem. Soc. 72, 3134, 1950; Bally a spol., Chem. Ber. 20, 2590, 1887. Zodpovedajúce 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridíny vzorca (V) (Z = C) sa pripravia z N-chránených 4-piperidónov pridaním vhodne substituovaného aryllítiových alebo horečnatých halogenidov s následným kyselinou katalyzovaným odstránením vody. N-chrániaca skupina (karbamát, benzyl, sulfonyl, acetyl) sa napokon odstráni bežným spôsobom.
Syntéza 3-(4-piperidinyl)-1 H-indolov a 3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolov je opísaná v experimentálnej časti.
Kľúčové medziprodukty, ako je kyselina 1-indánkarboxylová (V. Asham a W. H. Linnell, J. Chem. Soc. 1954, 4691 až 4693; Hansen a spol., Helv. Chim. Acta 33, 325 až 343, 1982) a kyselina 5-nitro-3-benzotiofénkarboxylová (EP pat. prihláška č. 88-301073 CA(110(9):75302y (1988)) a v nej citované odkazy), sa pripravili podľa postupov, dobre známych v literatúre.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V ďalšom je vynález ďalej ilustrovaný príkladmi, ktoré však nemožno chápať ako obmedzujúce.
Vo všetkých príkladoch sa body topenia stanovili na zariadení Buchi SMP-20. Body topenia sú uvedené ako nekorigované hodnoty. ‘H NMR-spektrá sa snímali pri 250 MHz na spektrometri Bruker AC 250. Ako rozpúšťadlá sa použili deuterovaný chloroform (99,8 % D) alebo dimetylsulfoxid (99,9 % D). Ako vnútorný referenčný štandard sa použil TMS. Hodnoty chemického posunu sú vyjadrené v ppm-hodnotách. Pre multiplicitu NMR signálov sa použili nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet.
Príklad 1
Kyselina 6-nitro-l-indánkarboxylová, la
Roztok kyseliny 1-indánkarboxylovej (30 g), pripravenej spôsobom podľa Hansena a spol., Helv. Chim. Acta 33, 325-343, 1982, v dichlórmetáne (50 ml) sa zmiešal s koncentrovanou kyselinou sírovou (300 ml) pri -10 °C. Zmes 100 % HN03 (11,4 g) v koncentrovanej H,SO4 (96 ml) sa pridala po kvapkách za intenzívneho miešania pod -10 °C. Po miešaní počas jednej hodiny pri 10 °C sa zmes naliala na ľad. Extrakcia etylacetátom (2 x 300 ml), sušenie (anh. MgSO4) a nakoniec odparenie organického rozpúšťadla poskytli 42 g titulnej zlúčeniny. T. t. 126 až 130 °C.
SK 280824 Β6
Kyselina 5-nitro-3-benzotiofénkarboxylová sa pripravila z 3-bróm-5-nitrobenzotiofénu cez zodpovedajúci 3-kyanobenzotiofénový derivát podľa EP pat. č. 88-301073 (CA110(9):75203y (1988), J. Amer. Chem. Soc. 70, 1955, 1948; a J. Chem. Soc. (c) 1967, 1899).
Príklad 2 (Spôsob i) l-(6-Aminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-íluórfenyl)piperidín, 2a
Dimetylformamid (DMF, 1 ml) sa pridal k roztoku kyseliny 6-nitro-l-indánkarboxylovej, la, (13 g) ationylchloridu (18 ml) v dichlórmetáne (125 ml). Zmes sa zahrievala k refluxu počas 4 hodín. Pridal sa toluén a prchavý materiál sa odparil vo vákuu. Takto získaný chlorid kyseliny karboxylovej sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) a po kvapkách sa pridal k roztoku 4-(4-fluórfenyl)piperidínu (19,5 g) a trietylamínu (7 ml) v dichlórmetáne (100 ml) pri 0 až 5 °C. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti ďalšiu 1,5 hodinu. Pridala sa voda, odseparovala sa organická fáza, premyla sa soľankou, vysušila (anh. MgSO4), odfiltrovala a dichlórmetán sa odparil vo vákuu, pričom zostal surový derivát 6-nitroindán-l-karboxamidu ako olej (35 g). Čistenie stĺpcovou chromatografiou na sikagéli (eluované 1 : 1 zmesou etylacetátu a heptánu) poskytlo 12 g čistého karboxamidu ako olej. Všetok tento olej sa rozpustil pri refluxe 90 %-ného etanolu (350 ml). Prášok Fe (10 g) a koncentrovaný vodný roztok HC1 (1 ml) sa postupne pridali v malých množstvách v priebehu 10 minút. Výsledná zmes sa refluxovala ďalšie 2,5-hodiny. Anorganické soli sa odfiltrovali ešte za horúca a etanol sa odparil vo vákuu. Pridával sa zriedený vodný roztok NH4OH, kým nebolo pH > 9. Extrakcia etylacetátom (2 x 200 ml) a spracovanie organickej fázy poskytli 8 g derivátu 6-aminoindán-l-karboxamidu. T. t. 144 až 145 °C. K suspenzii LiAlH4 (2,7 g) v suchom tetrahydrofuráne (THF, 125 ml) sa po kvapkách pridal roztok všetkého tohto karboxamidu v THF (125 ml). Zmes sa mierne refluxovala 2 hodiny. Po ochladení na 10 °C sa opatrne pridali voda (10 ml) a 15 %-ný vodný roztok NaOH, aby sa odstránil nadbytočný LÍA1H4. Anorganické soli sa odfiltrovali a dôkladne sa premyli THF. Spojené roztoky THF sa odparili a zostalo 6,5 g titulnej zlúčeniny 2a ako olej. Hydrochloridová soľ vykryštalizovala z 2-propanolu. T. t. 198 až 201 C. 'H NMR (DMSO-d6): δ 1,85 až 2,40 (m, 6H); 2,60 až 2,90 (m, 3H); 3,00 až 3,15 (m, 3H); 3,35 (široký s, 3H); 3,45 až 3,60 (m, 2H); 3,65 až 3,75 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (s, 1H);
6,95 (d, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,25 až 7,35 (m, 2H).
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce anilínové deriváty:
-(6-aminoindan-1 -ylmetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazín, 2b ako olej,
-(6-aminoindan-1 -ylmetyl)-4-(2-chlórfenyl)piperazín, 2c ako olej,
-(6-aminoindan-1 -ylmetyl)-4-(3-chlórfenyl)piperazín, 2d ako olej,
-(6-aminoindan-1 -yImetyl)-4-(4-chlórfenyl)piperazín, 2e,
1.1. 98 až 109 °C, l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyljpiperidín, 2f ako olej,
-(6-aminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, 2g, 1.1. 78 až 84 “C, l-(6-aminoindan-l-ylmetyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)piperazín, 2h, t. t. 156 až 158 °C (premytý dietyléterom). ‘H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,90 (m, 1H); 2,20 až 2,30 (m, 1H);
2,45 (dd, 1H); 2,55 až 2,75 (m, 6H); 2,75 až 2,90 (m, 2H);
3,20 (t, 4H); 3,20 až 3,35 (m, 1H); 3,55 (široký s, 2H); 6,50 (dd, 1H); 6,70 až 6,80 (m,2H); 6,90 až 7,00 (m, 2H); 7,25 (d, 1H), l-(6-aminoindan-l-ylmetyl)-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperazín, 2i ako olej,
-(6-aminoindan-1 -ylmety l)-4-hydroxy-4-(3 -trifluórmetyl-4-chlórfenyl)piperidín, 2j ako olej, l-(6-aminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-metylfenyl)piperidín, 2k ako olej, l-(6-aminoindan-l-ylmctyl)-4-(4-chlórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 21 ako olej.
Príklad 3 (Spôsob i)
-(6-aminoindan-1 -ylmety l)-4-(4-fluórfenyl)piperazín, 3 a
Kyselina 1-indánkarboxylová (20 g), DMF (2 ml) a tionylchlorid (53 g) v dichlórmetáne (250 ml) sa refluxovali 4 hodiny. Prchavý materiál sa odparil vo vákuu a zvyšný tionylchlorid sa odstránil odparovaním s toluénom vo vákuu. Zvyšný chlorid kyseliny karboxylovej sa rozpustil v dichlórmetáne (200 ml) a pridal sa po kvapkách k roztoku l-(4-fluórfenyl)pipcrazínu (58 g) v dichlórmetáne (200 ml) pri 0 až 5 °C. Po miešaní počas 1,5-hodiny pri teplote miestnosti sa organická fáza premyla postupne vodou a soľankou a napokon spracovanie organickej fázy poskytlo 66 g surového karboxamidu. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované etylacetátom/heptánom 1 : 1) poskytlo 36 g kryštalického produktu s t. t. 119 až 124 °C. Všetok tento produkt sa rozpustil v koncentrovanej H2SO4 (170 ml) pri -10 °C. Zmes 100 %-nej HNO3 (6,9 g) s koncentrovanou H2SO4 (55 ml) sa pridala po kvapkách za prudkého miešania pod -10 °C. Zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri -5 °C. Zmes sa naliala na ľad (500 g) a pridala sa zmes 1 : 1 dichlórmetánu a etylacetátu (300 ml). Organická fáza sa odseparovala a premyla zriedeným roztokom Na2CO3 (2 x 200 ml) a soľankou (200 ml). Spracovanie organickej fázy poskytlo 35 g surového derivátu 6-nitroindán-l-karboxamidu ako olej. Surový produkt sa rozpustil v 90 %-nom etanole pri refluxe. Prášok Fe (31,5 g) a koncentrovaný vodný roztok HC1 (3,1 ml) sa postupne pridali v malých množstvách v priebehu 30 minút. Výsledná zmes sa refluxovala ďalšie 2,5-hodiny. Anorganické soli sa odfiltrovali ešte za horúca a etanol sa odparil vo vákuu. Pridával sa zriedený vodný roztok NH40H, kým nebolo pH > 9. Extrakcia dichlórmetánom (2 x 200 ml) a spracovanie organickej fázy poskytli 31 g kryštalického derivátu 6-aminoindán-lkarboxamidu. T. t. 143 až 149 °C. K suspenzii LiAlH4 (10,4 g) v suchom THF (400 ml) sa po kvapkách pridal roztok všetkého tohto karboxamidu v THF (400 ml). Zmes sa mierne refluxovala 2,5-hodiny. Po ochladení na 15 °C sa opatrne pridali voda (40 ml) a 15 %-ný vodný roztok NaOH (10,4 ml), aby sa odstránil nadbytočný LiAlH4. Anorganické soli sa odfiltrovali a dobre sa premyli THF. Spojené roztoky THF sa odparili a zostalo 23,7 g titulnej zlúčeniny 3a ako olej.
Príklad 4 (Spôsob a)
-(6-Acetylaminoindan-1 -y 1 mety 1 )-4-(4-fluórfeny l)p iperidín, 4a
K roztoku 1-(6-aminoindan-1-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl) piperidínu, 2a (6,5 g), a trietylamínu (3 ml) v dichlórmetáne (150 ml), ochladenému na 0 °C, sa po kvapkách pridal roztok acetylchloridu (1,7 g) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa miešala jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pridala sa voda (500 ml), organická fáza sa odseparovala, premyla soľankou (2 x 50 ml) a napokon sa spracovala ako hore. Takto izolovaný surový titulný produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované zmesou etylacetát/heptán/ trietylamín 75:25:4). Rekryštalizácia z dietyléteru poskytla Ί,Ί g čistej titulnej zlúčeniny 4a. T. t.:
159 až 162 °C. 'H NMR (CDC13): δ 1,70 až 1,90 (m, 5H); 2,00 až 2,15 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,20 až 2,30 (m, 1H);
2,35 až 2,50 (m, 2H); 2,60 (dd, 1H); 2,70 až 2,90 (m, 2H);
2,95 až 3,15 (m, 2H); 3,45 (qui, 1H); 6,95 (t, 2H); 7,05 až
7,25 (m, 5H); 7,55 (s, 1H).
Zodpovedajúcim spôsobom sa pripravili nasledujúce acylamino-, tioacylamino- a sulfonylaminoderiváty:
l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)pipcrazín, 4b, 1.1.: 179 až 187 °C (etanol). 'H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 až 1,85 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 2,10 až 2,25 (m, 1H); 2,35 (dd, 1H); 2,50 až 2,60 (m, 5H); 2,65 až 2,90 (m, 2H); 3,10 (t, 4H); 3,35 (qui, 1H); 6,90 až 7,10 (m, 5H);
7.30 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 9,75 (s, 1H), l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 4c, t. t.: 140 až 142 °C (premytý dietyléterom). 'H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 až 1,75 (m, 4H); 1,95 (s, 3H); 1,90 až 2,05 (m, 1H); 2,02 až 2,20 (dt, 1H); 2,35 (dd, 1H); 2,40 až 2,55 (m, 3H); 2,95 (d, 1H);
3,15 (d, 1H); 3,20 až 3,35 (m, 1H); 3,45 (t, 1H); 3,55 až
3,70 (m, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 3H); 7,25 až 7,35 (m, 3H);
7.65 (s, 1H); 9,85 (s, 1H),
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-chlórfenyl)piperazín, 4d, 1.1.: 191 až 194 °C (acetón). 'H NMR (CDC13): δ 1,80 až 1,95 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 2,20 až 2,35 (m, 1H);
2,45 (dd, 1H); 2,60 až 2,70 (m, 5H); 2,80 až 2,95 (m, 2H);
3.15 (t, 4H); 3,35 (qui, 1H); 6,85 (d, 2H); 7,05 až 7,25 (m, 5H); 7,55 (s, 1H),
-(6-acetylaminoindan-1 -y lmetyl)-4-(3 -chlórfenyljpiperazín, 4e, 1.1.: 176 až 178 °C (acetón). 'H NMR (CDClj): δ 1,75 až 1,90 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,20 až 2,35 (m, 1H);
2,45 (dd, 1H); 2,60 až 2,75 (m, 5H); 2,75 až 2,95 (m, 2H);
3,20 (t, 4H); 3,35 (qui, 1H); 6,80 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,10 až 7,30 (m, 4H); 7,55 (s, 1H), hydrochlorid 1 -(6-acetylaminoindan-I -ylmetyl)-4-(2-chlórfenyljpiperazínu, 4f, 1.1.: 195 až 203 °C (acetón). ’H NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s. 3H); 2,00 až 2,15 (m, 1H);
2.30 až 2,45 (m, 1H); 2,75 až 2,95 (m, 2H); 3,20 až 3,80 (m, 11 H); 7,05 až 7,40 (m, 5H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 10,00 (s, 1H); 10,95 (široký s, 1H), oxalát l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu, 4g, t. t.: 210 až 213 °C (acetón/etanol 1:1). *H NMR (DMSO-d6): δ 1,85 až 2,00 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,25 až 2,40 (m, 1H); 2,65 až 3,05 (m, 3H); 3,25 (široký s, 8H); 3,45 až 3,60 (m. 1H); 3,80 (s, 3H); 6,85 až 7,05 (m, 4H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 9.90 (s, 1H),
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmety 1)-4-(4-flu ór fény 1) -1,2,3,6-tetrahydropyridín, 4h, 1.1.: 156 až 161 °C (premytý dietyléterom). ‘H NMR (CDC13): δ 1,80 až 1,95 (m, 1H);
2.15 (s, 3H); 2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,45 až 2,60 (m, 3H);
2.65 až 3,00 (m, 5H); 3,20 (široký s, 2H); 3,30 až 3,45 (m, 1H); 6,05 (široký s, 1H); 6,95 (t, 2H); 7.15 (d, 1H); 7,15 až
7,25 (m, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,50 (s, 1H),
4-(4-fluórfenyl)-l-(6-metánsulfonylaminoindan-l-ylmetyl)piperidín, 4i, t. t.: 152 až 155 °C (dietyléter). ‘H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,90 (m, 5H); 2,00 až 2,20 (m, 2H); 2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,40 až 2,70 (m, 3H); 2,75 až
2,95 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,25 až 3,45 (m, 1H); 6,70 (široký s, 1H); 6,90 až 7,05 (m, 3H); 7,15 až 7,25 (m, 3H); 7,35 (s, 1H), l-(6-cyklopropylkarbonylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 4j, t. t.: 134 až 140 “C (dietyléter), 1H NMR (CDClj): δ 0,75 až 0,90 (m, 2H); 1,05 až 1,15 (m, 2H); 1,45 až 1,60 (m, 1H); 1,75 až 1,95 (m, 6H); 2,00 až
2,15 (m, 2H); 2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,35 až 2,50 (m, 2H);
2,65 (dd, 1H); 2,70 až 2,95 (m, 2H); 3,00 až 3,15 (m, 2H);
3,35 (qui, 1H); 6,95 (t, 2H); 7,05 až 7,25 (m, 4H); 7,40 (široký s, 1H); 7,65 (široký s, 1H), l-(6-cyklopentylkarbonylaminoindan-l-ylmctyl)-4-(4-fkiórfenyl)piperidín, 4k, t. t.: 177 až 178 °C (dietyléter). ‘H NMR (CDClj) : δ 1,50 až 1,70 (m, 2H); 1,70 až 1,95 (m, 11H); 2,00 až 2,15 (m, 2H); 2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,35 až 2,50 (m, 2H); 2,60 až 2,75 (m, 2H); 2,75 až 2,95 (m, 2H); 2,95 až 3,15 (m, 211); 3,35 (qui, 1H); 6,95 (t, 2H); 7,10 až 7,25 (m, 5H); 7,65 (s, 1H), fumaran 1 -(6-etyloxykarbonylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidínu, 41, t. t.: 191 až 193 °C (etanol/acetón 2:1). JH NMR (DMSO-d6) : δ 1,15 (s, 3H);
1.70 až 1,90 (m, 5H); 2,10 až 2,30 (m, 3H); 2,40 až 2,90 (m, 5H); 3,10 až 3,20 (m, 2H); 3,25 až 3,35 (m, 1H); 4,15 (q, 1H); 6,60 (s, 1,5H); 7,00 až 7,15 (m, 4H); 7,35 (dd, 2H); 7,55 (s, 1H); 9,45 (s, 1H), oxalát 4-(4-chlórfenyl)-l-(6-metánsulfonylaminoindan-l-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 4m, t. t.: 176 až 178 °C (z etanolu), 'H NMR (DMSO-ds) : δ 1,90 až 2,00 (m, 1H); 2,30 až 2,40 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,65 až 3,10 (m, 5H); 3,20 až 3,30 (m, 3H); 3,50 až 3,60 (m, 1H); 3,75 (široký s, 2H); 6,25 (široký s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,15 až
7,25 (m, 2H); 7,45 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 9,60 (široký s, 1H), l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-metylfenyl)piperidín, 4n, t. t.: 173 až 175 °C (premyté dietyléterom), *H NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,95 (m, 5H); 2,10 (s, 3H); 2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,35 až 2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,70 až 2,90 (m, 2H); 3,00 až 3,15 (m, 211); 3,35 (qui, 1H); 7,05 až 7,25 (m, 6H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (s, 1H), l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(3,4-dichlórfenyl)piperazín, 4o, t. t.: 160 až 163 °C (premyté dietyléterom), ‘H NMR (CDClj) : δ 1,80 až 1,90 (m, 1H); 2,10 (s, 3H);
2.15 až 2,30 (m, 1H); 2,45 (dd, 1H); 2,55 až 2,70 (m, 5H);
2.70 až 3,00 (m, 2H); 3,20 (t, 4H); 3,35 (qui, 1H); 6,25 (dd, 1H); 6.95 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (široký s, 1H); 7,60 (s, 1H), oxalát l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-chlórfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu, 4p, t. t.: 223 až 226 °C (z acetónu), ‘H NMR (DMSO-d6) : δ 1,80 až 1,95 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,20 až 2,40 (m, 1H); 2,65 až 3,00 (m, 5H);
3.15 až 3,30 (m, 3H); 3,50 až 3,60 (m, 1H); 3,70 (široký s, 2H); 6,25 (široký s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,65 (s, 1H),
-(6-acetylaminoindan-1 -ylmety 1)-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)piperazín, 4q, t. t.: 188 až 189 °C (premyté dietyléterom). 'H NMR (CDClj) : δ 1,70 až 1,95 (m, 1H);
2.15 (s, 3H); 2,15 až 2,30 (m, 1H); 2,45 (dd, 1H); 2,60 až
2,70 (m, 5H); 2,70 až 2,90 (m, 2H); 3,10 (t, 4H); 3,40 (qui, 1H); 5,85 (s, 2H); 6,45 (dd, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,70 (d, 1H);
7.15 (d, 1H); 7,20 až 7,35 (m, 2H); 7,55 (s, 1H), hemioxalát 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmety l)-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)piperidínu, 4r, t. t.: 163 až 165 °C (acetón). ‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 až
1,95 (m, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,15 až 2,30 (m, 3H); 2,65 až
3,30 (m. 8H); 3,40 až 3,50 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,70 až 7,85 (m, 3H); 8,00 (s, 1H).
Príklad 5 (Spôsob a)
4-(4-Fluórfeny 1)-1 -(6-mety laminokarbonylaminoindán-1 -ylmetyl)piperidín, 5a l-(6-Aminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 2a (3 g), sa rozpustil v dichlórmetáne (140 ml) a pridal sa metylizokyanatan (0,53 g). Roztok sa refluxoval 4 hodiny. Dichlórmetán sa odparil a zvyšná surová titulná zlúčenina sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 4 %-ným trietylamínom v etylacetáte). Čistá titulná zlú čenina 5a vykryštalizovala z dietyléteru. Výťažok: 0,8 g, 1.1.: 170 až 173 °C. Ή NMR (CDClj): δ 1,70 až 1,90 (m, 5H); 2.00 až 2,15 (m, 2H); 2,20 až 2,35 (m, 1H); 2,35 až 2,55 (m, 2H); 2,60 (dd, IH); 2,80 (d, 3H); 2,75 až 2,95 (m, 2H); 3,05 (široký d, 2H); 3,30 (qui, 1H); 4.95 (q, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,90 až 7,00 (m, 3H); 7,10 až 7,25 (m, 3H); 7,35 (s, IH).
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce deriváty močoviny alebo tiomočoviny:
-[6-(4-fluórfenyl)aminokarbonylaminoindan-1 -ylmetyl]-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 5b, t. t.: 235 až 238 °C (CH2Cl2). Ή NMR (DMSO-d6): δ 1,55 až 1,80 (m, 5H); 2,00 až 2,30 (m, 3H); 2,35 (dd, 1H); 2,45 až 2,60 (m, 2H); 2,60 až 2,85 (m, 2H); 3,05 (široký' d, 2H); 3,30 (qui, 1H); 7,05 až 7,15 (m, 6H); 7,25 až 7,35 (dd, 2H); 7,40 až 7,50 (dd, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,65 (s, 1H), fumaran 4-(4-fluórfenyl)-1 -(6-metylaminotiokarbonylaminoindán-l-ylmetyl)-piperidínu, 5c, t. t.: 181 až 183 °C (etanol/acetón 1:1). 'H NMR (DMSO-d6) : δ 1,70 až 1,90 (m, 5H); 2,15 až 2,95 (m, 8H); 2,90 (d, 3H); 3.20 až 3,30 (m, 2H); 3,40 (qui, 1H); 6,20 (s, 2H); 7,05 až 7,20 (m, 4H);
7,30 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,80 (široký s, 1H); 9,60 (široký s, 1H), hemioxalát l-(6-metylaminokarbonylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(3,4-metylén-dioxyfenyl)piperazínu, 5d, t. t.: 132 až 133 °C (acetón). Ή NMR (DMSO-d6) : δ 1,70 až 1,85 (m, 1H); 2,15 až 2,30 (m, 1H); 2,60 (d, 3H); 2,70 až 3,00 (m, 7H); 3,20 (m, 4H); 3,35 až 3,45 (m, 1H); 5,90 (s, 2H); 6,00 až 6,10 (m, III); 6,40 (dd, 1H); 6,70 (d, IH); 6,80 (d, 1H); 7,05 (d, IH); 7,10 (d, IH); 7,45 (s, IH); 8,40 (s, IH).
Príklad 6 (Spôsob a) l-(6-Dimetylaminokarbonylaminoindán-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 6a
-(6-Aminoindan-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 2a (3 g), sa rozpustil v THF (50 ml) a pridal sa trietylamín (2 g). Pri 5 °C sa po kvapkách pridal dimetylkarbamoylchlorid (1 g) v THF (15 ml). Po skončení pridávania sa zmes refluxovala 1,5 hodiny. THF sa odparil. Pridala sa voda a extrakcia dichlórmetánom (2 x 50 ml) a spracovanie spojených organických fáz poskytlo surový titulný produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 4 %-ným trietylamínom v 1 : I zmesi etylacetátu a heptánu). Čistá titulná zlúčenina 6a vykryštalizovala z dietyléteru. Výťažok: 1,4 g, b. t.: 141 až 144 °C. *H NMR (CDClj) : δ 1,65 až 2,55 (m, 10H); 2,70 (dd, IH); 2,70 až
2,95 (m, 2H); 2,95 až 3,05 (m, IH); 3,05 (s, 6H); 3,15 (široký d, IH); 3,35 (qui, IH); 6,25 (s, IH); 6,95 až 7,25 (m, 6H); 7,45 (s, IH).
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce deriváty močoviny alebo tiomočoviny:
-(6-dimetylaminotiokarbonylaminoindán-1 -ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 6b, 1.1.: 175 až 180 °C (premytý dietyléterom). 'H NMR (CDC13) : δ 1,65 až 1,95 (m, 5H); 2,00 až 2,15 (m, 2H); 2,20 až 2,35 (m, IH); 2,35 až 2,55 (m, 2H); 2,60 (dd, IH); 2,70 až 2,90 (m, 2H); 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,85 (s, 6H); 3,40 (qui, IH); 6,95 až 7,10 (m, 4H);
7,15 až 7,30 (m, 4H),
4-(4-fluórfenyl)-1 -[6-( 1 -pyrolidinyl)karbonylaminoindan-l-ylmetyl]piperidin, 6c, t. t.: 190 až 193 °C (premytý dietyléterom). ‘H NMR (CDClj): δ 1,65 až 2,55 (m, 14H);
2,65 (dd, IH); 2,75 až 2,90 (m, 2H); 3,00 (široký d, IH); 3,15 (široký d, IH); 3,35 (qui, IH); 3,45 (t, 4H); 6,15 (s, IH); 6,95 (t, 2H); 7,00 až 7,10 (m, 2H); 7,20 (dd, 2H); 7,50 (s, IH).
Príklad 7 (Spôsob a)
Hemifúmaran l-(6-aminokarbonylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidínu, 7a
Roztok izokyanatanu draselného (1,5 g) rozpusteného v dichlórmetáne (20 ml), sa ochladil na 5 °C a po kvapkách sa pridal roztok kyseliny trifluóroctovej (1,9 g) v dichlórmetáne (20 ml). K výslednej zmesi sa pridal po kvapkách roztok l-(6-aminoindán-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyljpiperidínu, 2a (3 g), v dichlórmetáne (10 ml). Teplota sa nechala stúpnuť na teplotu miestnosti. Po miešaní počas ďalších 3 hodín sa zmes naliala na ľad (500 g) a pridával sa zriedený vodný roztok NH4OH, kým nebolo pH > 9. Organická fáza sa odseparovala a spracovala. Surový titulný produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 4 %-ným trietylamínom v etanole/etylacetáte 1 : 3). Vyčistený produkt (2 g) sa rozpustil v acetóne (20 ml) a pridal sa k roztoku kyseliny fúmarovej (0,6 g) v etanole (20 ml). Precipitovaná hemiíumaranová soľ sa odfiltrovala a vysušila. Výťažok: 1,6 g, t. t.: 172 až 174 °C. 'H NMR (DMSO-dĎ): δ 1,65 až 1,90 (m, 5H); 2,10 až 2,35 (m, 3H); 2,45 až 2,90 (m, 5H); 3,10 až 3,25 (m, 2H); 3,45 (qui, IH); 6,85 (s, 2H); 6,60 (s, IH); 7,00 až 7,15 (m, 4H); 7,30 (dd, 2H); 7,45 (s, IH); 8,45 (s, IH).
Príklad 8
5- Chlór-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 H-indol, 8a
Zmes 5-chlór-lH-indolu (25 g), hydrátu hydrochloridu piperidin-4-ónu (71 g) a hydroxidu draselného (38 g) v etanole (450 ml) sa refluxovala 6 hodín. Po ochladení sa anorganické soli odfiltrovali a etanol sa odparil vo vákuu. K zvyšnému oleju sa pridala soľanka (500 ml) a ctylacctát (2 x 200 ml). Organická fáza sa odseparovala a spracovala. Výťažok surového titulného produktu: 45 g (polokryštalický).
Zodpovedajúcim spôsobom sa pripravili nasledujúce 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1 H-indoly:
6- chlór-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, 8b,
5-fluór-3 -(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1)-1 H-indol, 8c.
Príklad 9
5- chlór-3-(4-piperidinyl)-ΙΗ-indol, 9a
Surový 5-chlór-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, 8a (26 g) sa rozpustil v ľadovej kyseline octovej (330 ml) a pridal sa PtO2 (0,7 g). Zmes sa hydrogenizovala v Parrovom prístroji pri 3 atm. počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a nadbytočná kyselina octová sa odparila vo vákuu. Pridala sa voda a pH sa nastavilo na > 9 pridaním zriedeného vodného roztoku NH4OH. Extrakcia etylacetátom (2 x 200 ml) a spracovanie spojených organických fáz poskytli 19 g surovej titulnej zlúčeniny ako viskózny olej.
Zodpovedajúcim spôsobom sa pripravili nasledujúce 3-(4-p iperidinyl)-1 H-indoly:
6- chlór-3-(4-piperidinyl)-1 H-indol, 9b,
5-fluór-3-(4-piperidinyl)-1 H-indol, 9c.
Príklad 10
3-[l-(5-Amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)piperidín-4-yl]-5-chlór-lH-indol, 10a
Kyselina 5-nitro-3-bcnzotiofcnkarboxylová, lb (20 g) sa konvertovala na zodpovedajúci chlorid kyseliny karboxylovej ako v príklade 2. Chlorid kyseliny sa rozpustil v THF (200 ml) a po kvapkách sa pridal k roztoku 5-chlór-3-(4-piperidinyl)-lH-indolu, 9a (19g) a trietylamínu (10 ml) v THF (200 ml) pri 0 až 5 °C. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. THF sa odparil. K zvyšnému oleju sa pridala voda. Extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml) a spracovanie organických extraktov poskytli surový amid kyseliny 5-nitro-3-benzotiofénkarboxylovej, ktorý sa následne čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované etylacetátom/ heptánom 1:1). Výťažok 6,6 g, t. t.: 243 až 250 °C. Všetok tento amid sa rozpustil v 90 %
-nom etanole pri refluxe. Prášok Fe (5 g) a koncentrovaný vodný roztok HC1 sa postupne pridali v malých množstvách v priebehu 10 minút. Zmes sa refluxovala ďalšie 2,5 hodiny. Anorganické soli sa odfiltrovali a etanol sa odparil vo vákuu. K zvyšnému oleju sa pridala voda a pH sa nastavilo na > 9 pridaním zriedeného vodného roztoku NH40H. Extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml) a následné spracovanie organickej fázy poskytli 4 g amidu kyseliny 5-amino-3-benzotiofénkarboxylovej ako olej. Všetok tento olej sa rozpustil v metanole (100 ml). Pridalo sa 0,5 g Mg triesok. Zahriatím na 35 °C sa začala exotermická reakcia. Mg triesky sa pridali v malých dávkach (3 x 0,5 g), pričom sa teplota udržovala pod 45 °C. Zmes sa napokon vliala do vodného roztoku NH4C1 a pridal sa koncentrovaný vodný roztok HC1 (1 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 50 ml) a spracovanie organických extraktov poskytli 2 g amidu kyseliny 5-amino-2,3-dihydrobenzotiofén-3-karboxylovej ako olej. K suspenzii LÍAIH4 (0,6 g) v suchom THF (50 ml) sa po kvapkách pridal roztok všetkého tohto karboxamidu v THF (50 ml). Zmes sa mierne refluxovala 2 hodiny. Po ochladení na 10 °C sa opatrne pridali voda (2,4 ml) a 15 %-ný vodný roztok NaOH, aby sa odstránil nadbytočný LiAlH4. Anorganické soli sa odfiltrovali a dobre premyli THF. Spojené THF roztoky sa odparili, pričom zostalo 1,9 g 3-[l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofén-3-ylmetyl)-piperidín-
4-yl]-5-chlór-lH-indolu ako olej.
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce anilínové deriváty:
3-[l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-chlór-lH-indol, 10b ako olej, 3-[l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-fluór-lH-indol, 10c ako olej.
Zodpovedajúce 1 -(6-aminoindán-1 -ylmetyl)-substituované 4-(3-indolyl)-piperidíny a 4-(3-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridíny sa pripravili zo zodpovedajúcich 1-indánkarboxamidov, ktoré sa postupne nitrovali v polohe 6, redukciou nitro substituenta a redukciou karboxamidovej karbonylovej skupiny. Reakčná postupnosť, ako je vysvetlená v príklade 3. Takto sa pripravili nasledujúce deriváty indánu:
3-[ 1 -(6-aminoindan-1 -ylmetyl)piperidin-4-y 1]-5-fluór-1H-indol, lOd ako olej,
3-[ 1 -(6-aminoindan-1 -ylmetyl)piperidin-4-y l]-6-ch lór-1H-indol, lOe ako olej,
3-[l -(6-aminoindan-1 -ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yl]-5-chlór-lH-indol, lOf ako olej,
-[1 -(6-aminoindan-1 -ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yl]-6-chlór-lH-indol, lOg ako olej,
-[ 1 -(6-aminoindan-1 -ylmetyl)piperidin-4-yl]-5-chlór-1H-indol, lOh ako olej.
Príklad 11
Oxalát 3-[l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5-chlór-lH-indolu, 11a
K roztoku 3-[l-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5-chlór-lH-indolu, 10a (1,9 g) a trietylamínu (2 ml) v dichlórmetáne (50 ml), udržovanému pri 0 °C, sa po kvapkách pridal roztok acetylchloridu (0,4 g) v dichlórmetáne (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pridala sa voda a organická fáza sa spracovala. Surová titulná zlúčenina sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 4 %-ným trietylamínom v etylacetáte). Výťažok: 0,8 g. Oxalátová soľ titulnej zlúčeniny vykryštalizovala z 1 : 1 zmesi acetónu a etanolu. B. t.: 168 až 174 ’C. ‘H NMR (DMSO-dĎ) : δ 2,00 (s, 3H); 1,95 až 2,15 (m, 4H); 2,85 až 3,25 (m, 5H); 3,40 až
3,50 (m, 2H); 3,55 až 3,70 (m, 2H); 3,90 až 4,00 (m, 1H); 7,00 až 7,40 (m, 6H); 7,70 (s, 1H); 7,70 (široký s, 2H); 9,95 (široký s, III); 11,10 (široký s, 111).
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce indolylové deriváty:
oxalát 3-[ 1 -(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-chlór-lH-indolu, 11b, 1.1.: 214 až 216 °C (etanol). *H NMR (DMSO-d6) : 5 2,00 (s, 311); 2,75 (široký s, 2H); 2,95 až 3,40 (m, 5H); 3,50 až 3,80 (m, 3H); 3,95 (široký s, 1H); 6,15 (široký s, 1H);
7,15 (t, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 11,50 (s, 1H), oxalát 3-[ 1 -(6-acetylaminoindan-1 -ylmetyl)piperidin-4-yl]-5-fluór-lH-indolu, 11c, t. t.: 145 až 149 °C (acetón). 'H NMR (DMSO-ds): δ 1,80 až 2,15 (m, 6H); 2,00 (s, 3H);
2.30 až 2,45 (m, 1H); 2,70 až 2.90 (m, 2H); 2,95 až 3,20 (m, 3H); 3,35 (d, 1H); 3,50 až 3,80 (m, 3H); 6,95 (dt, 1H);
7,15 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,70 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 11,05 (s, 1H), oxalát 3-[l-(5-acetylamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-fluór-lH-indolu, 11 d, 1.1.: 155 až 165 °C (acetón). 'H NMR (DMSO-d6) : δ 2,00 (s, 3H); 2,75 (široký s, 2H); 2,95 až 3,45 (m, 5H); 3,50 až 3,80 (m, 3H); 3,95 (široký s, 1H); 6,15 (široký s, 1H);
6.95 (t, 1H); 7,20 (d, 1H): 7,30 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,55 až 7,70 (m, 3H); 9,95 (s, 1H); 11,45 (s, 1H), hemihydrát oxalátu 3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-6-chlór-lH-indolu, Íle,
1.1.: 151 až 164 °C (acetón). ‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,95 až 2,10 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 2,30 až 2,45 (m, 1H); 2,70 až 2,90 (m, 4H); 3,15 (t, 1H); 3,35 až 3,50 (m, 3H); 3,55 až
3,70 (m, 1H); 3,95 (široký s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 9,95 (s, 1H); 11,55 (s, 1H), oxalát 3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)piperidin-4-yl]-6-chlór-lH-indolu, llf, 1.1.: 122 až 130 °C (acetón). ‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,90 až 2,15 (m, 6H); 2,00 (s, 3H);
2,25 až 2,40 (m, 1H); 2,70 až 3,10 (m, 6H); 3,35 (d, 1H);
3,45 až 3,65 (m, 2H); 7,00 (dd, 1H); 7,15 až 7,25 (m, 2H);
7.30 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 až 7,70 (m, 2H); 9,90 (s, 1H); 11,05 (s, 1H), oxalát 3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-chlór-lH-indolu, llg, t. t.: 220 až 223 °C (acctón/etanol 5:1). ‘H NMR (DMSO-d6) : δ 1,95 až 2,10 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 2,30 až 2,45 (m, 1H); 2,70 až
2.95 (m, 4H); 3,10 (t, 1H); 3,30 až 3,45 (m, 3H); 3,55 až
3,70 (m, 1H); 3,85 (široký s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,10 až 7,20 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 až 7,70 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,90 (s, 1H); 11,50 (s, 1H), l-[l-(6-acctylaminoindan-l-ylmetyl)piperidín-4-yl]-5-chlór-lH-indol, llh, t. t.: 189 až 191 °C (etylacetát). 'H NMR (CDClj) : δ 1,80 až 2,00 (m, 1H); 2,05 až 2,40 (m, 7H); 2,20 (s, 3H); 2,50 (dd, 1H); 2,65 (dd, 1H); 2,80 až
2,95 (m, 2H); 3,15 (široký t, 2H); 3,35 (qui, 1H); 4,20 až
4.30 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,20 až 7,35 (m, 4H); 7,30 až 7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 7,70 (široký s, 1H).
Príklad 12 (Spôsob e)
Fumaran 4-(4-fluórfenyl)-l-[6-(l-pyrolidin-2-onyl)indan-l-ylmetyljpiperidínu, 12a
K roztoku 1-(6-aminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl) piperidinu, 2a (3 g) a trietylamínu (2 ml) v dichlórmetáne (50 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridal roztok chloridu (1,4 g) kyseliny 4-chlórmaslovej v dichlórmetáne (15 ml). Zmes sa nakoniec miešala 5 hodín pri teplote miestnosti. Pridal sa ľadovo studený vodný roztok NaOH a organická fáza sa potom spracovala. Surový l-[6-(4-chlórbutanoylamino) indán-l-ylmetyl]-4-(4-fluórfenyl)piperidín sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 4 %-ným trietylamínom v 1 : 3 zmesi etylacetátu a heptánu). Výťažok kryštalického produktu: 2,4 g s 1.1.: 129 až 135 °C (premytý dietyléterom). Roztok takto izolovaného
4-chlórbutanoyl derivátu (1 g) a terc, butoxidu draselného (0,4 g) v suchom THF (40 ml) sa refluxoval 2 hodiny. THF sa odparil vo vákuu. Pridali sa zriedený vodný roztok NH4OH a dichlórmetán a organická fáza sa potom spracovala. Zvyšný olej (1 g) sa rozpustil v acetóne (10 ml) a pridal sa k horúcemu roztoku kyseliny filmárovej (0,3 g) v etanole (15 ml). Po ochladení v chladničke cez noc sa precipitovaná fumaranová soľ odfiltrovala a vysušila. Výťažok: 0,7 g, 11.: 177 až 179 °C. ‘H NMR (DMSDO-d6) : δ 1,70 až 1,90 (m, 5H); 2,10 (qui, 2H); 2,20 až 2,40 (m, 3H); 2,45 až 2,65 (m, 4H); 2,70 až 2,95 (m, 3H); 3,20 (široký t, 2H); 3,40 (qui, 1H); 3,70 až 3,90 (m, 211); 6,60 (s, 2H); 7,15 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (dd, 2H); 7,40 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H).
Príklad 13
Kyselina (+)-6-nitro-l-indánkarboxylová, 13a
Roztok kyseliny 6-nitro-l-indánkarboxylovej, la (96 g), a dihydrátu brucínu (200 g) sa zahrieval v acetóne (1,25 1), kým sa nezískal číry roztok. Roztok sa potom ponechal v chladničke cez noc. Precipitovaná brucínová soľ sa odfiltrovala. Výťažok: 159,1 g. Rekryštalizácia z 2-propanolu poskytla 103 g čistej brucínovej soli kyseliny (+)-6-nitro-l-indánkarboxylovej. Táto soľ sa rozpustila vo vode a pridala sa zriedená kyselina chlorovodíková. Extrakcia dietyléterom a spracovanie poskytli 29,8 g 13a. T. t.: 92 až 94 °C. [a]D = + 83,3 0 (c= 1, metanol).
Príklad 14 (+)-l-(6-Acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-(4-fluórfenyl)piperidín, 14a (+)-Enantiomér zlúčeniny 4a sa pripravil z kyseliny (+)-6-nitro-l-indánkarboxylovej, 13a, podľa spôsobov v príkladoch 2 a 4. T. t.: 145 až 146 °C. 'H NMR (CDC13): δ
1.70 až 1,90 (m, 5H); 2,00 až 2,15 (m, 1H); 2,15 (s, 3H);
2,20 až 2,30 (m, 1H); 2,35 až 2,50 (m, 2H); 2,60 (dd, 1H);
2.70 až 2,90 (m, 2H); 2,95 až 3,15 (m, 2H); 3,45 (qui, 1H);
6,95 (t, 211); 7,05 až 7,25 (m, 511); 7,55 (s, 1H). [a]D = ~ + 24,3 0 (c=l, metanol).
Príklad 15
3-[ 1 -(6-Acetylaminoindan-1 -y lmetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid ίη-4-yl]-6-chlór-1 -metyl-1 H-indol, 15a
3-[ 1 -(6-Nitroindan-1 -ylkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-6-chlór-lH- indol (23 g), pripravený podľa postupu v príklade 10, sa rozpustil v suchom DMF (300 ml) a pri 10 °C sa pridal terc, butoxid draselný (7,3 g). Po kvapkách sa v priebehu 30 min. pridal mctyljodid (23,2 g). Zmes sa ponechala cez noc pri teplote miestnosti. Pridali sa voda a dietyléter a organická fáza sa spracovala. Surový N-metylovaný indol sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 1 : 1 zmesou etylacetátu a heptánu). Výťažok 2,75 g. Redukcia nitroskupiny pomocou Fe v 90 %-nom kyslom etanole s následnou redukciou amidovej karbonylovej skupiny a napokon acetyláciou anilínovej skupiny podľa spôsobov v príkladoch 10 a 11 poskytuje titulnú zlúčeninu 15a. T. t.: 189 až 193 °C (premyté dietyléterom). 'H NMR (CDC13): δ 1,80 (široký s, 1H); 1,80 až 1,95 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 2,25 až 2,40 (m, 1H);
2,50 až 2,60 (m, 3H); 2,70 až 2,95 (m, 5H); 3,25 (široký s, 2H); 3,40 (qui, 1H); 3,70 (s, 3H); 6,15 (široký s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20 až 7,30 (m, 3H);
7,50 (s, 1H); 7,80 (d, III).
Katalytická hydrogenácia zlúčeniny 15a podľa spôsobu v príklade 9 poskytla:
Oxalát 3-[l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)piperidin-4-yl]-6-chlór-l-metyl-lH-indolu, 15b, t. t.: 202 až 205 °C (acetón). ]H NMR (DMSO-d6) : 8 1,90 až 2,15 (m, 511); 2,00 (s, 3H); 2,30 až 2,40 (m, 1H); 2,70 až 3,15 (m, 6H);
3,35 (d, 1H); 3,50 až 3,70 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 7,00 (dd, 1H); 7,10 až 7,30 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 9,90 (s, 1H).
Príklad 16 (Spôsob f)
1,5 Oxalát 4-(4-fluórfenyl)-l-(6-metylaminoindan-l-yl-metyljpiperidínu, 16a
K roztoku 4-(4-fluórfenyl)-l-(6-metylaminoindan-l-yl-metyljpiperidínu, 2a (4 g) a trietylamínu (3 ml) v dichlórmetáne sa pri 0 až 5 °C po kvapkách pridal roztok etylchlórmravčanu (1,5 g) v dichlórmetáne (15 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny a naliala sa na nasýtenú soľanku (500 ml). Organická fáza sa odseparovala a spracovala ako predtým. Výťažok etylkarbamátu ako oleja je 4,3 g. K suspenzii LiAlH4 (1,2 g) v suchom dietyléteri (20 ml) pri 5 °C sa po kvapkách pridal roztok všetkého etylkarbamátu v suchom THF (25 ml). Zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri 5 “C a napokon pri teplote miestnosti 5 hodín. Nadbytočný L1AIH4 sa odstránil opatrným pridávaním vody a zriedeného vodného roztoku NaOH (6 ml). Precipitované anorganické soli sa odfiltrovali a rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu. Surová titulná zlúčenina sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 1 : 1 zmesou heptánu a etylacetátu). Výťažok ako olej 1,5 g. 1,5-oxalátová soľ 16a vykryštalizovala z 1 : 1 zmesi acetónu a etanolu. T. t.: 84 až 86 °C. Ή NMR (DMSO-d6): ä 1,75 až 2,10 (m, 5H); 2,20 až 2,40 (m, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,60 až 2,90 (m, 3H); 3,00 až
3,15 (m, 3H); 3,40 až 3,80 (m, 4H); 6,40 (dd, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,35 (dd, 2H).
Príklad 17
5-Chlór-1 -(4-piperidinyl)-1 H-indol, 17a
K roztoku 5-chlór-lH-indolu (20 g) v N-metyl-2-pyrolidóne (450 ml) sa pridali uhličitan draselný (82 g), CuBr (7,5 g) a Cu-bronz (3 g). Zmes sa zahriala na 140 °C a pridal sa hydrochlorid 4-brómpyridínu (22 g). Zmes sa zahrievala 1 hodinu pri 150 °C a pridal sa ďalší hydrochlorid 4-brómpyridínu (15 g). Tento postup sa opakoval dvakrát a zmes sa nakoniec zahrievala cez noc pri 150 °C. Po ochladení sa precipitované anorganické soli odfiltrovali. Pridali sa voda (2 1), etylacetát (500 ml) a zriedený vodný roztok amoniaku (200 ml). Nerozpustený materiál sa odfiltroval a odstránil. Organická fáza sa spracovala, pričom poskytla 34 g 5-chlór-l-(4-pyridyl)-lH-indolu s 1.1.: 153 až 155 °C. Všetok tento produkt sa bez ďalšieho čistenia rozpustil v dimetoxyetáne (350 ml) pri 60 až 70 °C. Pridal sa metyljodid (14 ml) a zmes sa zahrievala pri refluxe 7 hodín. Po ochladení sa precipitovaná kvatemizovaná pyridíniová soľ odfiltrovala a premyla dimetoxyetánom. Výťažok 32 g. T. t.: 257 až 260 °C. Všetka táto pyridíniová soľ sa suspendovala v etanole (450 ml) a vode (50 ml). Po malých častiach sa pridal NaBH4 (16 g) v priebehu 1,5-hodiny za miešania. Po miešaní počas ďalšej 1,5-hodiny sa väčšina etanolu odparila pri teplote miestnosti vo vákuu. Pridali sa etylacetát (300 ml) a voda (500 ml) a organická fáza sa spracovala ako predtým. Výťažok 5-chlór-l-(l-metyl
-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-lH-indolu 17 g ako olej. K roztoku tohto derivátu tetrahydropyridinylu (15 g) v ľadovej kyseline octovej (150 ml) sa pridal PtO2 a zmes sa hydrogenovala v Pánovom prístroji pri 3,98 kPa (3 ato) 7 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval, väčšina kyseliny octovej sa odparila vo vákuu a napokon sa surový 5-chlór-l-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol extrahoval etylacetátom z alkalického vodného roztoku. Výťažok 13 g ako olej. Zvyšná voda v tomto surovom produkte (10 g) sa odstránila odparovaním s toluénom. Nakoniec sa olej rozpustil v 1,1,1-trichlóretáne (200 ml). Pri teplote refluxu sa po kvapkách pridával 2,2,2-trichlóretylchlórformiát (6,5 ml), rozpustený v 1,1,1-trichlóretáne (20 ml). Zmes sa refluxovala ďalšie 2 hodiny, pridal sa uhličitan sodný (2 g) a reflux pokračoval 0,5 hodiny. Po ochladení sa zmes prefiltrovala cez silikagél (eluované dichlórmetánom). Výťažok 10 g surového karbamátového derivátu. K roztoku tohto karbamátu (6 g) v 90 %-nom vodnom roztoku kyseliny octovej (110 ml) sa pridal jemne rozpráškovaný Zn (12 g) po malých častiach pri 45 °C v priebehu 1 hodiny. Zmes sa zahrievala ďalšiu hodinu pri 50 °C, Zn-soli sa odfiltrovali a väčšina kyseliny octovej sa odparila vo vákuu. Zvyšný olej sa rozpustil vo vode (200 ml) a ctylacctátc (200 ml). pH vodnej fázy sa nastavilo na > 9 pridaním zriedeného vodného roztoku amoniaku. Organická fáza sa napokon spracovala ako predtým, pričom poskytla 3,5 g surového titulného produktu 17a ako olej, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia na prípravu zlúčeniny lOh.
Príklad 18
-(6-Acetylaminoindan-1 -ylmetyl)-4-acetyloxy-4-(3-trifluórmetyl-4chlórfenyl)piperidín, 18a
K roztoku l-(6-acetylaminoindan-l-ylmetyl)-4-hydroxy-4-(3-trifluórmetyl-4-chlórfenyl)piperidínu, 2j (6,7 g) a trietylamínu (4 ml) v dichlórmetáne (100 ml) sa po kvapkách pri 0 až 5 °C pridal roztok chlóracetylchloridu (2,6 ml) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Pridala sa voda a pH sa nastavilo na > 9. Organická fáza sa odseparovala a spracovala ako predtým. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluované 4 %-ným trietylamínom v etylacetáte). Výťažok čistého 18a 6,2 g ako olej.
Príklad 19
5-Chlór-1 -[ 1 -(6-mety laminokarbony laminoindán-1 -ylmetyl)piperidin-4-yl]-lH-indol, 19a
K roztoku l-[l-(6-aminoindan-l-ylmetyl)piperidin-4-yl]-5-chlór-lH-indolu, lOh (0,9 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal metylizokyanatan (0,2 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Dichlórmetán sa odparil. Po pridaní etylacetátu vykryštalizovala titulná zlúčenina 19a. Kryštalický produkt sa odfiltroval a sušil cez noc pri 80 °C vo vákuu. Výťažok 0,6 g. T. t.: 193 až 195 °C. 'H NMR (DMSO-dť) : ä 1,70 až 1,85 (m, 1H); 1,90 až 2,35 (m, 7H);
2,35 až 2,85 (m, 4H); 2,65 (d, 3H); 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,25 (qui, 1H); 4,35 až 4,45 (m, 1H); 5,95 (dt, 1H); 6,45 (d, 1H); 7,00 až 7,20 (m, 3H); 7,50 až 7,65 (m, 4H); 8,35 (s, 1 H).
Farmakologické testovanie
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa testovali uznávanými a spoľahlivými metódami. Dobre známy 5-HT2A antagonista MDL 100 907 a dobre známy 5-HT1A antagonista buspirón boli zahrnuté do testov ako referenčné zlúčeniny. Testy boli nasledujúce a výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
Inhibícia viazania 3H-8-OH-DP AT na serotonínové 5-HT1A receptory v krysom mozgu in vitro
Týmto spôsobom sa určí inhibícia liečivami viazania 5-HT1A agonistu 3H-8-OH-DPAT (1 nM) na 5-HT1A receptory v membránach z krysieho mozgu bez mozočka in vitro. V súlade s tým je toto test na afinitu pre 5-HT1A receptor. Test sa uskutočňuje, ako opísali Hyttel a spol., Drug. Dev. Res. 15, 389 až 404, 1988.
Inhibícia viazania 3H-ketanserínu na 5-HT2 receptory v krysej mozgovej kôre in vitro
Týmto spôsobom sa určí inhibícia liečivami viazania 3H-ketanserínu (0,5 nM) na 5-HT2 receptory v membránach z krýs in vitro. Tento spôsob je opísaný v Hyttel, Pharmacology & Toxicology 61, 126 až 129, 1987.
Tabuľka 1
Údaje o viazaní (IC50 hodnoty v nM alebo % inhibície pri 100 nM)
Zlúčenina č. 3H 8-OH DPAT (5-HT1A) 3H ketanserín (5-HT1A)
2a 480 2,5
2h 19%/100 4,1
4a 11 4,0
4b 21 2,9
4c 28 2,3
4d 12 5,0
4e 38 5,0
4f 84 65
4g 31 280
4h 11 2,8
4i 500 2,1
4j 45 15
4k 240 30
41 26%/100 55
4m 120 2,7
4n 27 3,9
4o 11 51
4p nt nt
5a 35 5,1
5b > 100 000 37
5c > 1000 3,9
6a 1200 9,1
6b 1200 6,7
6c 8200 9,9
7a 13 2,6
11a 28 42
11b 21 44
11c 16 15
lld 29 15
Íle 27 130
llf 8,0 21
llg 26 180
12a 340 3,5
14a 120 16
15a 91 25 %/100
i 5b 25%/100 300
16a 170 1,6
buspirón 41 1300
MDL 100 907 nť* 0,51
a) nt: netestované.
Okrem uvedených testov sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu testovali vzhľadom na afinitu pre dopaminový D2 receptor určením ich schopnosti inhibovať viazanie 3H-spiroperidolu na D2 receptory spôsobom podľa Hyttela a spol., J. Neurochem. 44, 1615, 1985. Ďalej sa testovali vzhľadom na ich inhibičný účinok na opätovnú absorpciu
SK 280824 Β6
5-HT meraním ich schopnosti inhibovať absorpciu 3H serotoninu v synapsómoch v krysom mozgu in vitro spôsobom, ktorý opísali Hyttel a Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 56, suppl. 1, 146 až 153, 1985.
Vo všeobecnosti sa zistilo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu silne inhibujú aj viazanie tríciovaného 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralínu (8-OH-DPAT) na 5-HT1A receptory, aj viazanie 3H ketanserínu na 5-HT2A receptory in vitro. Niektoré zlúčeniny sa viažu len k jednému z dvoch podtypov serotonínových receptorov, 5-HTIA alebo 5-HT2A. Navyše k týmto účinkom sa dokázalo, že viaceré zlúčeniny majú ďalšiu výhodu, že majú silný inhibičný účinok na opätovnú absorpciu 5-HT. Tak napríklad zlúčeniny, kde R1 je acetyl, R2 je H a Arje 3-indolyl, substituovaný halogénom v polohe 6 alebo 5, alebo zlúčeniny, kde Ar je fenyl, substituovaný C1 v polohe 4, majú IC50 hodnoty v nižšej nanomólovej oblasti (1 až 65 nM).
V súlade s tým sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu považujú za užitočné pri liečení pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, iných psychóz, anxióznych chorôb, ako je všeobecná úzkosť, panika a obsedantno-kompulzívne ochorenie, depresie, nadmerného užívania alkoholu, ochorení vzniku a vedenia vzruchov, agresie, vedľajších účinkov, vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, stavov ischemickej choroby, migrény, senilnej demencie, kardiovaskulárnych ochorení a pri zlepšení spánku.
Príklady formulácií
Farmaceutické formulácie podľa tohto vynálezu možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú bežné v doterajšom stave techniky.
Napríklad: Tabletky možno pripraviť zmiešaním aktívnej prísady s bežnými adjuvans a/alebo zrieďovadlami a následným stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo zrieďovadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady, bežne používané na takéto účely, ako sú farbivá, arómy, konzervačné prostriedky atď., za predpokladu, že sú kompatibilné s účinnými prísadami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej prísady a možných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne sterilnej vody, nastavením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo liekoviek. Možno pridať ľubovoľnú vhodnú prísadu, bežne používanú v stave techniky, ako sú látky na ovládanie tonusu, konzervačné prostriedky, antioxidanty atď.
Typickými príkladmi receptov pre formuláciu podľa tohto vynálezu sú nasledujúce:
1. Tabletky, obsahujúce 5,0 mg zlúčeniny 4a, počítané ako voľná báza:
zlúčenina 4a 5,0mg laktóza60 mg kukuričný škrob30 mg hydroxypropylcelulóza 2,4mg mikrokryštalická celulóza 19,2 mg kroskarmelóza sodná typ A 2,4mg stearan horečnatý 0,84mg
2. Tabletky, obsahujúce 0,5 mg zlúčeniny 4d, počítané ako voľná báza: zlúčenina 4d laktóza kukuričný škrob povidón
0,5 mg
46,9 mg
23,5 mg
1,8 mg mikrokryštalická celulóza kroskarmelóza sodná typ A stearan horečnatý
3. Sirup, obsahujúci na mililiter: zlúčenina 1lf sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol metyl-parabén propyl-parabén etanol aróma sacharín sodný voda ad
14,4 mg
1,8 mg
0,63 mg mg
500 mg mg mg mg
0,1 mg
0,005 ml
0,05 mg
0,5 mg ml
0,5 mg
5,1 mg
0,08 mg ad 1 ml
4. Roztok pre in jekcie, obsahujúci na jeden mililiter: zlúčenina 4a sorbitol kyselina octová voda pre injekcie

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-Aryl-l-(indánmetyl, dihydrobenzofuránmetyl alebo dihydrobenzotiofénmetylj-piperidínová, -tetrahydropyridínová alebo -piperazínová zlúčenina všeobecného vzorca (O
    Rs kde jeden z X a Y je CH2 a druhý je vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z CH2, O a S;
    prerušovaná čiara, vychádzajúca zo Z, označuje voliteľnú väzbu;
    ak neoznačuje väzbu, Z je N, CH alebo COH; ak označuje väzbu, Zje C;
    Ar je fenyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-pyrimidyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, l-indol-2-onyl, 3-indol-2-onyl, 2- alebo 3-benzofuranyl, 2- alebo 3-benzotiofenyl, 1-naftyl alebo 2-naftyl, pričom každý je voliteľne substituovaný halogénom, C|.6alkylom, Cj.6alkoxy, Ci-salkyltio, hydroxy, Ci.6alkylsulfonylom, kyano, trifluórmetylom, trifluórmetylsulfonyloxy, C3.8cykloalkylom, C3.gcykloalkyl- Cj^alkylom, nitro, amino, C^alkylamino, di-Cl.6alkylamino, acylamino alebo C1.2alkyléndi()xy,
    R’ je vodík, Cwalkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkynyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl- Ci^alkjen/injyl, fenyl, fenyl-Cwalkyl, acyl, tioacyl, C1.6alkylsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl, fenylsulfonyl,
    R1 je skupina R9VCO, kde V je O alebo S a R9 je Cj_6-alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl- C^alkyl alebo fenyl, alebo
    R' je skupina R10R“NCO- alebo R10R11NCS-, pričom R10 a R11 sú nezávisle vodík, Cl.6alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl- C|.6alkyl alebo fenyl, alebo R10 a R11, spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu;
    R2 je vodík, C^alkyl, C3.scykloalkyl alebo C3.8cykloalkyl-C|.6alkyl;
    alebo R1 a R2, spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu z kde Q je C=O, C=S alebo CH?; T je NH, S,
    Kq^n- O alebo CH2; a m je 1 až 4 vrátane;
    RJ až R5 sú nezávisle vodík, halogén, C^alkyl, C|.6alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, halogénsubstituovaný fenylkarbonyl, C].6alkoxy, Cj.6alkyltio, hydroxy, Cj.Éalkylsulfonyl, kyano, trifluórmetyl, C3.8cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C,.6alkyl alebo nitro;
    R6 a R7 sú každý vodík alebo C1.6alkyl, alebo sú navzájom viazané a tvoria 3 až 7-členný karbocyklický kruh;
    R8 je vodík alebo Ci.6alkyl;
    ľubovoľná prítomná alkylová, cykloalkylová alebo cykloalkylalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma hydroxyskupinami, ktoré sú opäť voliteľne esterifikované alifatickou alebo aromatickou karboxylovou kyselinou; a ľubovoľný prítomný arylový substituent je voliteľne substituovaný halogénom, Ci.6alkylom, C, 6alkoxy, C, f,alkyltio, hydroxy, Cj.6alkyIsulfonylom, kyano, trifluórmetylom, trifluórmetylsulfonyloxy, C3.8cykloalkylom, C^cykloalkyl-C^alkylom alebo nitro;
    alebo ich farmaceutický prijateľná adičná soľ kyseliny alebo ich prekurzor.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je CH2 alebo S a YjeCH2.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 je acyl, C|.6alkyl, C|.6alkylsulfonyl, skupina Rl0R1,NCO- alebo R^R'^CS-, pričom R10 je vodík, C|.6alkyl, C3.gcykloalkyl, C38cykloalkyl- C|.6alkyl alebo fenyl a R11 je vodík alebo C|.6alkyl, alebo R10 a R11, spolu s N-atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria pyrolidinylovú, piperidinylovú alebo perhydroazepínovú skupinu.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je formy 1, acetyl, metylaminokarbonyl, metylaminotiokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, dimetylaminotiokarbonyl, metylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, metyl, pyrolidinylkarbonyl alebo 4-fluórfenylaminokarbonyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R2 je vodík alebo C|_6alkyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R1 a R2 sú viazané na seba, aby vytvorili 5 až 7 členný nesubstituovaný laktámový kruh alebo pyrolidinyl, piperidinyl alebo perhydroazepín.
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde R3 až R5 sú vodík, fluór, chlór, bróm, metyl, trifluórmetyl alebo acetyl a R6 až R8 sú všetky vodíkmi.
  8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde Ar je fenyl, 3-indolyl, 1-indolyl alebo pyrimidyl, alebo fenyl, 3-indolyl, 1-indolyl alebo pyrimidyl, substituovaný halogénom.
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 a 7 až 8, kde R1 je acetyl, R2 je H a Ar je indolyl alebo fenyl, substituovaný halogénom.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde Ar je 3-indolyl, substituovaný v polohe 5 alebo 6 chlórom alebo fluórom, alebo fenyl, substituovaný v polohe 4 chlórom.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo zried’ovadlami.
  12. 12. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli kyseliny alebo jej prekurzora na výrobu farmaceutického prípravku na liečenie pozitívnych a negatívnych symptómov schizofrénie, iných psychóz, anxióznych chorôb, všeobecnej úzkosti, paniky, obsedantno-kompulzívneho ochorenia, depresie, nadmerného užívania alkoholu, ochorenia ovládania vzruchov, agresie, vedľajších účinkov, vyvolaných bežnými antipsychotickými látkami, stavov ischemickej choroby, migrény, senilnej demencie kardiovaskulárnych chorôb a na zlepšenie spánku.
SK1550-96A 1994-06-08 1995-06-08 4-aryl-1-(indánmetyl, dihydrobenzofuránmetyl alebo dihydrobenzotiofénmetyl)piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK280824B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK64994 1994-06-08
PCT/DK1995/000230 WO1995033721A1 (en) 1994-06-08 1995-06-08 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidines, tetrahydropyridines or piperazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK155096A3 SK155096A3 (en) 1997-08-06
SK280824B6 true SK280824B6 (sk) 2000-08-14

Family

ID=8095981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1550-96A SK280824B6 (sk) 1994-06-08 1995-06-08 4-aryl-1-(indánmetyl, dihydrobenzofuránmetyl alebo dihydrobenzotiofénmetyl)piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové zlúčeniny, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6218394B1 (sk)
EP (1) EP0765311B1 (sk)
JP (1) JPH10501524A (sk)
KR (1) KR100383851B1 (sk)
AT (1) ATE196760T1 (sk)
AU (1) AU685284B2 (sk)
BR (1) BR9507929A (sk)
CA (1) CA2192112A1 (sk)
CZ (1) CZ287629B6 (sk)
DE (1) DE69519022T2 (sk)
DK (1) DK0765311T3 (sk)
ES (1) ES2151601T3 (sk)
FI (1) FI964898A0 (sk)
GR (1) GR3035032T3 (sk)
HU (1) HUT76464A (sk)
IL (1) IL114026A (sk)
MX (1) MX9605864A (sk)
NO (1) NO307880B1 (sk)
NZ (1) NZ287852A (sk)
PL (1) PL183096B1 (sk)
PT (1) PT765311E (sk)
RU (1) RU2142458C1 (sk)
SK (1) SK280824B6 (sk)
WO (1) WO1995033721A1 (sk)
ZA (1) ZA954689B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1077213A3 (en) * 1996-06-14 2001-06-13 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
US5846982A (en) * 1996-06-14 1998-12-08 Eli Lilly And Company Inhibition of serotonin reuptake
US5792763A (en) * 1996-10-08 1998-08-11 Eli Lilly And Company Serotonin 5-HT1F agonists
US6436940B2 (en) 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
AU5311098A (en) 1996-12-20 1998-07-17 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
TW528754B (en) * 1998-04-29 2003-04-21 Wyeth Corp Indolyl derivatibes as serotonergic agents
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
BR9911843A (pt) * 1998-06-19 2001-03-20 Lundbeck & Co As H 4 5 6 7-indol e derivados de indolina, preparação e utilização dos mesmos
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
AU2251801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives and their use as serotonin receptor antagonists
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
DE60311822T2 (de) * 2002-07-19 2007-12-06 Biovitrum Ab Neue piperazinyl-pyrazinon-derivate zur behandlung von 5-ht2a rezeptor-bedingten erkrankungen
SE0202287D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Biovitrum Ab New compounds
EP1849465A4 (en) * 2005-02-18 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR CONTROLLING THE FUNCTION OF THE GPR34 RECEPTOR
KR101614789B1 (ko) * 2008-01-31 2016-04-22 노오쓰웨스턴 유니버시티 용액-처리된 높은 이동도 무기 박막 트랜지스터
US9337573B2 (en) * 2014-07-01 2016-05-10 Foxconn Interconnect Technology Limited Electrical connector assembly with jumper element assembled thereon

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE68675B1 (en) * 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9603371D0 (en) 1997-01-28
MX9605864A (es) 1998-06-30
PL183096B1 (pl) 2002-05-31
FI964898A (fi) 1996-12-05
AU685284B2 (en) 1998-01-15
ES2151601T3 (es) 2001-01-01
DK0765311T3 (da) 2001-01-29
NO307880B1 (no) 2000-06-13
GR3035032T3 (en) 2001-03-30
US6767907B2 (en) 2004-07-27
IL114026A (en) 1999-06-20
PT765311E (pt) 2001-03-30
NO965195L (no) 1997-01-30
FI964898A0 (fi) 1996-12-05
IL114026A0 (en) 1995-10-31
RU2142458C1 (ru) 1999-12-10
HUT76464A (en) 1997-09-29
US6218394B1 (en) 2001-04-17
EP0765311A1 (en) 1997-04-02
CZ359096A3 (en) 1997-05-14
AU2669895A (en) 1996-01-04
ZA954689B (en) 1996-01-29
ATE196760T1 (de) 2000-10-15
JPH10501524A (ja) 1998-02-10
EP0765311B1 (en) 2000-10-04
PL317531A1 (en) 1997-04-14
WO1995033721A1 (en) 1995-12-14
DE69519022T2 (de) 2001-05-10
KR100383851B1 (ko) 2003-11-28
NO965195D0 (no) 1996-12-05
DE69519022D1 (de) 2000-11-09
NZ287852A (en) 1998-07-28
CZ287629B6 (en) 2001-01-17
BR9507929A (pt) 1997-09-09
SK155096A3 (en) 1997-08-06
US20030195356A1 (en) 2003-10-16
CA2192112A1 (en) 1995-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6767907B2 (en) 4-aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US20210276966A1 (en) Phenyl-Piperazine Derivatives As Serotonin Reuptake Inhibitors
US6262087B1 (en) Indane or dihydroindole derivatives
SK280899B6 (sk) Použitie piperidínových derivátov, piperidínový derivát a farmaceutický prostriedok
US20040044007A1 (en) Indoline derivatives
CZ301998A3 (cs) Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalemové deriváty, jejich použití a způsob
CZ358996A3 (en) 4-phenylpiperazine, 4-phenylpiperidine and 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
HUT76063A (en) Phenylindole compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6331544B1 (en) Indane or dihydroindole derivatives
US6743808B1 (en) 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines
US6436940B2 (en) Indane or dihydroindole derivatives