SK280779B6 - Kondenzované benzozlúčeniny, farmaceutický príprav - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka triedy kondenzovaných benzoderivátov silne sa viažucich na 5-HT_IA receptor, ktoré majú centrálnu serotonergickú 5-HT_1A aktivitu. Tieto kondenzované benzoderiváty sú preto užitočné na liečenie niektorých psychických a neurologických porúch.

Doterajší stav techniky

V odbore sú doteraz známe početné látky štruktúrne podobné látkam podľa vynálezu.

Napríklad EP patenty 0 138 280 a 0 185 429 opisujú extrémne širokú triedu piperazinylových látok s bicyklickým heteroarylovým radikálom v polohe 4 a heteroarylom, arylom alebo alkylom substituovanou karbamoyletylovou alebo karbamoylpropylovou skupinou v polohe 1. O týchto látkach sa tvrdí, že majú účinok na zníženie krvného tlaku prostredníctvom centrálneho mechanizmu. EP 0 372 657 opisuje podobné deriváty líšiace sa len v tom, že majú mierne odlišné substituenty na bicyklickom heteroarylovom radikáli. Tieto naposledy uvedené látky majú anxiolytický účinok v modeloch so zvieratmi bez účinku na krvný tlak. O jednej z látok pokrytých EP patentom č. 0 138 280, t. j. látke 4-fluór-N-[2-(4-(2-hydroxymetyl-l ,4-benzodioxan-5-yl)piperazm-l-yl)etyl]benzamide, ktorá je známa ako flesinoxan, bolo nedávno uverejnené, že je vysoko účinný 5-HTia agonista s antidepresívnymi a anxiolytickými účinkami (Schipper a spol., Human Psychopharm., 1991, 6, S53).

EP patent č. 0 364 327 opisuje triedu 4-[2-(4-(naftyl alebo izochinolyl)piperazin-l-yl)etyl]-2-chinolónových derivátov s 5-HT_]A a 5-HT₂ receptorovou aktivitou. O týchto látkach sa hovorí, že sú agonistické, čiastočne agonistické alebo antagonistické in vivo. EP 0 343 050 opisuje skupinu 6-fenyl-3-[(4-(naftyl alebo izochinolyl)piperazin-l-yl)alkyl(2-4)]-lH,3H-pyrimidín-2,4-diónových látok, ktoré majú 5-HT_1a a 5-HT₂ receptorovú aktivitu. Znova s ohľadom na 5-HT_1a receptor sú tieto látky agonistické, čiastočne agonistické alebo antagonistické in vivo.

V medzinárodnom patentovom dokumente č. WO 92/03426 je opísaná trieda piperazínových derivátov, ktoré majú naftyl alebo chinolyl v polohe 4 a N-arylom substituovanú karbamoylovú alkylovú skupinu alebo N-arylom substituovanú ureidoalkylovú skupinu v polohe 1. Tieto látky sú nárokované ako látky majúce afinitu k viacerým receptorom, zahrnujúc 5-HT₂, 5-HT_1A, alfa a dopamínové receptory.

EP patent 0 466 585 sa týka l-(benzamidoalkyl)-4-(naftyl alebo chinolyljpiperidínov alebo -tetrahydropyridínov s 5-HTi_A receptorovou afinitou a zistilo sa, že majú silný antihypertenzívny účinok u zvierat.

Nakoniec EPO 490 772 Al opisuje triedu 1,4-disubstituovaných piperazínových derivátov, o ktorých sa uvádza, že majú 5-HT_1A antagonistické aktivity. Tieto deriváty majú 5-benzodioxanylový alebo 7-izobenzofúranylo-vý radikál v polohe 4 a nižší alkylový reťazec substituovaný s bicyklickým uhlíkovým kruhovým systémom v polohe 1.

Látky, ktoré majú centrálnu serotonergickú 5-HT]_A aktivitu môžu byť podľa dobre známych a uznávaných farmakologických princípov rozdelené na úplne agonistické, čiastočne agonistické a antagonistické.

Klinické štúdie známych 5-HT_1A čiastočných agonistov ako napríklad buspirónu (8-[4-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-diónu, ipsapirónu (4,4-dimetyl-l-[4-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-pi peridíndiónu, a gcpirónu (2-[4-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-1,2-benzotiazol-3(2H)-ón-l, 1 -dioxidu) ukázali, že 5-HT_1A čiastočne agonistické látky sú užitočné na liečenie anxióznych porúch, ako je napríklad generalizovaná anxiózna porucha, panická porucha a obsesívno-kompulzívna porucha (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 44, 11). Predklinické štúdie ukazujú, že úplne agonistické látky sú tiež užitočné pri liečení uvedených anxióznych porúch (Shipper, Human Psychopharm., 1991, 6, S53).

Je tiež dokázaná, tak klinicky, ako aj predklinicky, podpora priaznivého účinku čiastočne agonistických látok pri liečení depresie, ako aj porúch ovládania impulzov a alkoholového návyku (van HesL Psychopharm., 1992, 107, 474; Shipper spol., Human Psychopharm., 1991, 6, S53; Cervo a spol., Eur. J. Pharm., 1988, 158. 53; Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991,41, 11).

5-HT_)A agonistické látky a čiastočne agonistické látky inhibujú izoláciou vyvolanú agresivitu samcov myší ukazujúc, že tieto látky sú užitočné na liečenie agresie (Sanchéz a spol., Psychopharmacology, 1993,110. 53 - 59).

Ďalej nedávne štúdie tiež ukazujú, že 5-HT_1A receptory sú dôležité na serotonergickú moduláciu haloperidolom indukovanej katalepsie (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609) navrhujúc, že 5-HT_1A agonistické látky sú užitočné na liečenie vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami, ako je napríklad haloperidol.

5-HT_1A agonistické látky mali neuroprotektívne vlastnosti v modeloch na hlodavcoch ohniskovej a celkovej cerebrálnej ischémie a môžu byť teda užitočné na liečenie ischemických chorobných stavov. (Prehn, Eur. J. Pharm. 1991,203,213).

Boli uverejnené farmakologické štúdie, ktoré ukazujú, žc 5-HT_1a antagonistické látky sú užitočné na liečenie stareckej demencie (Bowen a spol., Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).

Tak v modeloch so zvieratmi, ako aj v klinických skúškach bolo ukázané, že 5-HT_iA agonistické látky majú antihypertenzívne účinky prostredníctvom centrálneho mechanizmu (Saxena a Villalón, Trends Pharm. Sci. 1990, 11. 95; Gillis a spol., J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851). 5-HT_1A ligandy môžu byť teda prospešné na liečenie kardiovaskulárnych porúch.

Podľa toho, prostriedky pôsobiace na 5-HT_1A receptor buď agonistický alebo antagonistický, sa považujú za potenciálne použiteľné v terapii takých stavov a teda sú veľmi požadované.

Teraz sa zistilo, že látky určitej triedy kondenzovaných benzoderivátov sa viažu na 5-HT_1A receptor s vysokou afinitou. Ďalej sa zistilo, že tieto látky pokrývajú široký rozsah selektivít pre 5-HT_1A receptor vs. dopamín D₂ receptoru a alfa, adrenoreceptoru a majú široký rozsah škály účinnosti.

Podstata vynálezu

Podľa toho tento vynález poskytuje novú triedu kondenzovaných benzozlúčenín všeobecného vzorca (I)

kde A je 2 až 6-členná oddeľovacia skupina vybraná z alkylénu, alkenylénu a alkinylénu, z ktorých každý môže byť s rozvetveným alebo priamym reťazcom, alebo 3 až 7-členná cykloalkylénová skupina, táto oddeľovacia skupina je voliteľne substituovaná s arylom alebo hydroxylom;

B je polárna divalentná skupina vybraná z SO, SO₂ a skupiny vzorca (II)

Z Z x -N N —

kde W je O alebo S, a Z je vybrané z -(CH₂)_n-, n je 2 alebo 3, -CH=CH-, -COCH₂-, -CSCH₂- alebo 1,2-fenylénu, voliteľne substituovaného s halogénom alebo trifluórmetylom;

U je N alebo CH; čiarkovaná čiara označuje voliteľnú väzbu, a ak znamená väzbu, potom U je C;

X je vybrané zo skupiny divalentných 3 až 4 členných skupín, ktoré pozostávajú z

V V-	/ ·λ N N	0	H
“V VM	υ	H Y	O o N N“'
/ \ / \	/ \	/ \	/ \ / \

kde čiarkované čiary označujú voliteľné väzby; čím tvoria uhlíkový kruh alebo heterocyklický kruh kondenzovaný s benzénovým kruhom;

R¹ je Ci_2oalkyl, C₂.₂oalkenyl, cykloalk(en>yl, fenyl, cyklo-alk(en)ylalk(en/in)yl, fenyl-C^o-alkyl, difenyl-C^o-alkyl, akákoľvek alkylskupina voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami s výhradou, že ak Zje 1,2-fenylén a U je N, potom R¹ je vybraný spomedzi ľenylu a substituovaného fenylu;

R² a R³ sú nezávisle vodík, Ci^alkyl alebo môžu byť spolu spojené, čím tvoria etylénový alebo propylénový mostík;

R⁴, R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, C].₆alkylu, C|.₆alkoxylu, hydroxylu, Ci_₆alkyltio skupiny, C^alkylamino alebo di-C|.₆-alkylamino, kyano, nitro, trifluórmetyl a trifluórmetyltio skupiny;

R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, C|.6alkylu, C|.6alkylu substituovaného jednou alebo viacerými hydroxy skupinami, fenylu, kyano skupiny, skupiny -COOR⁹ a skupiny -CONR'°R, kde R⁹, R¹⁰ a R¹¹ sú vodík alebo Cwalkyl; a kákoľvek prítomná fenylová skupina je voliteľne substituovaná s jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z halogénu, C₁.₆alkylu, C^alkoxylu, hydroxylu, C|.₆alkyltio skupiny, C|.₆alkylsulfonylu, C₍_₆alkyl- alebo dialkylamino, kyano, trifluórometyl alebo trifluórometyltio skupiny; a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.

V druhom aspekte tento vynález poskytuje farmaceutickú zmes, zahrnujúcu najmenej jeden nový kondenzovaný benzoderivát podľa vynálezu, ako je definovaný alebo farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ alebo jeho prodrogu v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo zried’ovadlami.

V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje použitie kondenzovaných benzoderivátov s definovaným všeobecným vzorcom (I) alebo ich kyslých adičných solí alebo prodrôg na výrobu farmaceutických prípravkov na liečenie anxióznych porúch, depresie, psychózy, porúch ovládania impulzov, návyku na alkohol, ischemických chorôb, kardiovaskulárnych porúch, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami a stareckej demencie.

Látky podľa vynálezu sú schopné nahradiť tríciovaný 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralín (8-OH-DPAT) z 5-HT_)A receptora in vitro, väčšina z látok má afinitu vyššiu ako 50 nM. Ďalej tieto látky poskytli pokrytie širokého rozsahu selektivít pre 5-HT_]A receptory v porovnaní s a, adrenoreceptormi a D₂ receptormi. Niektoré z látok tohto vynálezu sú vysoko selektívne pre 5-HT_)A receptory, kým inc látky tohto vynálezu majú afinity k niektorým zmieneným miestam viazania. Tieto látky tiež ukázali, že pokrývajú široký rozsah účinností.

Zvlášť zaujímavá skupina látok má vysokú aktivitu tak k 5-HT_1A receptoru, ako aj k D₂ receptoru. Z hľadiska faktu, že dopamínové D₂ antagonistické látky sú účinné na liečenie schizofrenických porúch (pozri napríklad Lowe a spol., Med. Res. Rev., 1988, 8,475), a pretože 5-HT_IA agonistické látky, ako bolo zmienené, môžu zmierniť neurolepticky vyvolané vedľajšie účinky, takéto látky sú užitočné na liečenie schizofrenických porúch.

Podľa toho sa dokázalo, že látky podľa vynálezu sú užitočné na liečenie anxióznych porúch, depresie, psychózy, porúch ovládania impulzov, návyku na alkohol, ischemických chorôb, kardiovaskulárnych porúch, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami a stareckej demencie.

Niektoré látky všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako optické izoméry a takéto izoméry sú tiež zahrnuté týmto vynálezom

Pojem alkyl, ako je použitý v tomto dokumente, znamená Ci-C₂o alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom a podobne alkenyl a alkinyl znamenajú C₂-C₂o uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá má jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb. Pojem cykloalkyl znamená uhlíkový kruh s 3 až 8 uhlíkovými atómami vrátane alebo bicyklický alebo tricyklický uhlíkový cyklus, ako je napríklad adamantyl.

Vo vzorcoch zahrnutých v definícii X, čiarkované čiary označujú voliteľné väzby, t. j. v prípade, že čiarkovaná čiara označuje väzbu, je táto väzba dvojitá. Samozrejme dvojité väzby nemôžu byť na priľahlých polohách a usporiadanie väzieb nemôže byť v spore s konvenčnými pravidlami, ako ľahko pochopia odborníci v tejto oblasti.

Výraz alk(en/in)yl znamená, že touto skupinou môže byť alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina.

Pojmy nižší alkyl, nižší alkoxyl, nižší alkyltio atď.

označujú také rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny, kto3

SK 280779 Β6 ré majú od jedného do šesť uhlíkových atómov včítane. Príkladmi takýchto skupín sú metyl, etyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, metoxy, etoxy, 1-propoxy, metyltio, etyltio, 1-propyltio, 2-propyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl alebo podobne.

Pojem aryl znamená uhlíkovú cyklickú alebo heterocyklickú aromatickú monocyklickú, alebo kondenzovanú bicyklickú skupinu alebo bifenylovú skupinu. Príklady skupín sú: tienyl, fúryl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, tetrazolyl, benzofúranyl, benzotienyl, benzizotiazolyl, benzizooxazolyl, indolyl, fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, naftyl, chinolinyl a chinazolinyl, zvlášť fenyl, tienyl, naftyl alebo fiiranyl.

Vo vzorci (I) je A výhodne 2 až 6-členná alkylénovú skupina.

B je výhodne SO, SO₂ alebo skupina vzorca (II), ako je definovaná, kde W je O a Z je vybraná z -(CH₂)_n-, kde n je 2 alebo 3, -CH=CH- alebo 1,2-fenylén voliteľne substituovaný s halogénom alebo trifluórmetylom.

X je výhodne vybraná zo skupiny divalentných 3 až 4 členných skupín pozostávajúcej z

R¹ je výhodne nižší alkyl, fenyl, fenyl substituovaný s jedným zo substituentov, ako je definované, C₅-C₆cykloalkyl, adamantyl, fenyl-nižší alkyl voliteľne substituovaný s jedným zo substituentov, ako je definované alebo naftyl.

R² a R³ sú výhodne oba vodíky.

R⁴, R⁵ a R⁶ sú výhodne nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a halogénu.

R⁷ a R⁸ sú výhodne nezávisle vybrané z vodíka, nižšieho alkylu, fenylu voliteľne substituovaného s jedným zo substituentov definovaných, skupiny -COOR⁹, kde R⁹ je vodík alebo nižší alkyl a skupiny -CONH₂.

Kyslé adičné soli podľa tohto vynálezu sú farmaceutický prijateľné soli látok vzorca (I) tvorené s netoxickými kyselinami. Príkladmi takých organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, filmárovou, benzoovou, askorbovou, embónovou, jantárovou, šťaveľovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou, teofilínoctovou, ako aj 8-haloteofilíny, napríklad 8-brómteofilín. Príkladmi takýchto anorganických solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, amidosírovou, fosforečnou a dusičnou.

Farmaceutické zmesi podľa tohto vynálezu alebo zmesi, ktoré sú vyrobené podľa tohto vynálezu môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov atď., alebo parenterálne vo forme injekčných roztokov. Na prípravu takých zmesi môžu byť použité metódy dobre známe v odbore, a môžu byť použité akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, zrieďovadlá, excipienty alebo ďalšie aditíva obyčajne používané v tejto oblasti.

Vhodne sa látky podľa vynálezu podávajú v jednotkovej dávkovej forme obsahujúcej tieto látky v množstve od 0,01 do 50 mg. Celková denná dávka je obyčajne v rozsahu od 0,05 do 500 mg, a najvýhodnejšie od 0,1 do 20 mg aktívnej látky podľa tohto vynálezu.

Látky vzorca (I) sa pripravujú:

a) reakciou látky vzorca (III)

kde R² až R⁸, U, X a čiarkovaná čiara sú podľa predchádzajúcej definície, s reagentom vzorca R'-B-A-V, kde R¹, A a B sú podľa predchádzajúcej definície a V je vhodná odchádzajúca skupina, ako je napríklad halogén, metánsulfonát alebo toluénsulfonát;

b) redukciou amidového karbonylu látky vzorca (IV)

(iv), kde R¹ až R⁸, B, U, X a čiarkovaná čiara sú podľa predchádzajúcej definície a A' je taká skupina, že CH₂-A' je 2 až 6-členný rozvetvený alebo priamy reťazec alkylénovej, alkenylénoyej alebo alkinylénovej skupiny, ktorá je voliteľne substituovaná s arylom alebo hydroxylom, ako je zahrnuté v definícii A;

c) redukčnou alkyláciou amínu vzorca (III) podľa predchádzajúcej definície s aldehydom vzorca R’-B-A'-CHO, karboxylovou kyselinou vzorca R'-B-A'-COOH alebo ketónom vzorca R’-B-A-CO-A', kde R¹, B a A' sú podľa predchádzajúcej definície a A a A' sú také skupiny, že A-CH-A' je 2 až 6-členný rozvetvený alebo priamy reťazec alkylénovej, alkenylénovej alebo alkinylénovej skupiny, ktorá je voliteľne substituovaná s arylom alebo hydroxylom, ako je zahrnuté definíciou A;

d) oxidáciou sulfidového atómu síry v látke vzorca (V)

kde R¹ až R⁸, A, U, X a čiarkovaná čiara sú podľa predchádzajúcej definície, na zodpovedajúci sulfoxid alebo sulfón;

e) 1,4 adíciou amínu všeobecného vzorca (III) podľa predchádzajúcej definície na α,β-nenasýtenú zlúčeninu vzorca R¹²R¹³C=ČR¹⁴-B-R', kde R¹ a B sú podľa predchádzajúcej definície a R¹², R¹³ a R¹⁴ sú také skupiny, že R¹²R¹³C=CR¹⁴ je 2 až 6-členný rozvetvený alebo priamy reťazec alkenylénovej skupiny voliteľne substituovanej arylom alebo hydroxylom, ako je zahrnuté definíciou A;

f) redukčnou alkyláciou NH skupiny látky všeobecného vzorca (VI)

z \ N NH

O (VI), kde R² až R⁸, A, U, X, Z a čiarkovaná čiara sú podľa predchádzajúcej definície, s aldehydom vzorca R¹'-CHO, karboxylovou kyselinou vzorca R¹'-COOH alebo ketónom vzorca R^'-CO-R¹’, kde R¹', R¹ a R¹' sú také skupiny, že R''-CH₂ a R¹-CHj-R¹', sú skupiny zahrnuté uvedenou definíciou R¹;

g) cykĺizáciou látok všeobecného vzorca (VII)

kde R¹ až R⁸, A, U, X a čiarkovaná čiara sú podľa predchádzajúcej definície;

h) aryláciou NH skupiny látky všeobecného vzorca (VIII)

kde A, B, R¹ až R⁸, čiarkovaná čiara a U sú podľa predchádzajúcej definície a X¹ je definované ako X s výhradou, že X' označuje heteroaromatický kruhový systém obsahujúci funkčnú skupinu NH, s arylačným reagentom vzorca Ar-hal, kde Ar je aryl podľa predchádzajúcej definície a hal je halogén;

i) transformáciou látky všeobecného vzorca (I), kde R⁷ alebo R⁸ označuje skupinu -COOR⁹, na zodpovedajúcu látku, kde R⁷ alebo R⁸ označuje skupinu -CONR¹⁰R¹¹, v ktorej vzorce R⁷ až R¹¹ sú podľa predchádzajúcej definície;

j) takým pôsobením na látky všeobecného vzorca (I), v ktorom kruhový systém definovaný pomocou X zahrnuje jednu alebo viac dvojitých väzieb, aby sa redukovala jedna alebo viac dvojitých väzieb, čím sa získa zodpovedajúci čiastočne alebo úplne redukovaný kruhový systém;

k) redukčným odstránením jedného alebo viacerých substituentov R⁴ až R⁸ v látke všeobecného vzorca (I), v ktorej jeden alebo viac z týchto substituentov sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z chlór, bróm alebo jód radikálu;

l) redukovaním dvojitej väzby v tetrahydropyridínovom kruhu látky všeobecného vzorca (I), v ktorej U je C a čiarkovaná čiara predstavuje väzbu, aby sa získal zodpovedajúci piperidínový derivát;

potom sa látka vzorca (I) izoluje ako voľná báza alebo jej farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.

Reakcia látky vzorca (III), podľa metódy a) je vhodne uskutočňovaná v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad vhodne vriaci alkohol alebo ketón, výhodne v prítomnosti bázy (uhličitan draselný alebo trietylamín) pri teplote reíluxu.

Reagenty vzorca R’-B-A-V, kde B je SO alebo SO₂ sa získajú oxidáciou zodpovedajúcich sulfidov podľa metód dobre známych v odbore. Východiskové sulfidy sa pripravujú štandardnými metódami z literatúry.

Takéto reagenty, v ktorých B predstavuje skupinu vzorca (II), kde Z je

-(CH₂)₂- a W je O sa pripravujú metódou opísanou v DEOS č. 2,035,370. Príprava takých reagentov, kde Z je -CH=CH- alebo 1,2-fenylén je opísaná v príkladoch 5 a 12 až 13.

Arylpiperazínové deriváty vzorca (III) sú vhodne pripravené zo zodpovedajúcich arylamínov podľa metódy opísanej Martinom a spol., J. Med. Chem., 1989, 32,1052 alebo metódou opísanou Kruseom a spol., Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Východiskové arylamíny sú buď komerčne dostupné alebo sú opísané v nasledujúcej literatúre:

Syntéza 5-amino-l,4-benzodioxánu je opísaná Dauksasom a spol. Ž. Org. Chim., 1967,3,1121.

Syntéza 7-amino-2,3-dihydrobenzoíuránu je opísaná v US patentovej prihláške č. 4302592.

Syntéza etyl-7-amino-2-indolylkarboxylátu je opísaná Scrivenom a spol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1979, 53.

Syntéza 7-aminobenzofúránu je opísaná Van Wijngaardenom a spol., J. Med. Chem., 1988, 3_L, 1934.

Syntéza 7-amino-2,3-dihydro-2,2-dimctybenzofúránu je opísaná v Ger. Offen. DE 3526510.

Syntéza 7-amino-benzo[b]tioľénu je opísaná Boswellom a spol. J. Heterocycl. Chem. 1968, 5,69.

Syntéza 7-aminoindolu je opísaná v US patentovej prihláške č. 4506078.

Syntéza 7-amino-l,2-benz-izotiazolu je opísaná Riccim a spol., Ann. Chim., (Rome), 1963, 53,1860.

Syntéza 4-aminoindolu je opísaná Melhadom a spol., J. Org. Chem., 1983,48,5130.

4-Aminobenzofiirán a etyl-4-amino-2-benzofúranylkarboxylát sa získajú konvenčnou redukciou zodpovedajúcich nitrozlúčenín (Andrisano a spol., Gazz. Chim. Ital., 1956, 86,1257.

7-Amino-2-fenylbenzofurán sa získa z 2-fenyl-7-benzofúranylkarboxylovej kyseliny (EP 147044 A2) pomocou Curtiusového prešmyku.

Substituované deriváty rôznych kruhových systémov sa získajú analogickými metódami k zmieneným metódam.

Piperidín a 1,2,5,6-tetrahydropiperidínové deriváty vzorca (III) sa pripravia známymi metódami, porovnaj napríklad US patent 2,891,066; McElvain a spol., J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 3134, alebo sa pripravia tak, ako je opísané v príkladoch 10 a 11.

Redukcia podľa metódy b) je výhodne uskutočňovaná v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter alebo terahydrofurán, v prítomnosti hydridu hlinitolítneho pri teplote refluxu.

Amidy vzorca (IV) sa vhodne pripravujú opracovaním látok všeobecného vzorca (III) vhodným chloridom karboxylovej kyseliny vzorca R'-B-A'-COCl v prítomnosti bázy (uhličitan draselný alebo trietylamín). Chloridy karboxylových kyselín sa pripravia podľa štandardných metód.

Redukčná alkylácia amínov vzorca (III) podľa metódy

c) je uskutočňovaná štandardnými metódami z literatúry (pozri príklad 4). Aldehydy, karboxylové kyseliny a ketóny vzorcov R'-B-A-CHO, R'-B-A’-COOH a R¹-B-A-CO-A' sa pripravia podľa štandardných metód.

SK 280779 Β6

Oxidácia síry podľa metódy d) je uskutočňovaná použitím dobre známych reagentov, napríklad kyseliny m-chlórperoxobenzoovej, peroxidu vodíka alebo peroxomonosulfátu draselného. Sulfoxidy sa výhodne pripravia s použitím kyseliny m-chlórperoxobenzoovej podľa štandardných metód. Sulfóny sa výhodne pripravia s použitím peroxidu vodíka v ľadovej kyseline octovej podľa štandardných metód.

Sulfidy vzorca (V) sa pripravia buď metódou po a) s použitím reagentov vzorca R'-S-A-V, alebo metódou po b) použitím látok vzorca (IV), kde B je definované ako S, alebo metódou po c) použitím aldehydov vzorca R’-S-A'-CHO alebo karboxylových kyselín vzorca R’-S-A'-COOH alebo ketónov vzorca R'-S-A'-CO-A'. Všetky zmienené sulfidové reagenty sa pripravia podľa štandardných metód.

Adícia amínov na α,β-nenasýtené látky podľa metódy e) sa vhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote. Nenasýtené látky vzorca R¹²R^I3C=CR^I4-B-R sa pripravia štandardnými metódami.

Redukčná alkylácia podľa metódy í) sa uskutočňuje v ľadovej kyseline octovej s použitím hydridoboritanu sodného ako redukčného činidla. Východiskové látky vzorca (VI) sa pripravia metódami analogickými k metódam a), b) a c).

Cyklizácia podľa metódy g) sa uskutočňuje v etanole v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej. Východiskové látky všeobecného vzorca (VII) sa pripravia alkyláciou amínov vzorca (III) s chlóracetonitrilom nasledovanou redukciou kyano skupiny na zodpovedajúci primárny amín hydridom hliníka. Monoalkylácia s 2-brómacctáldchyddimetylacetálom a následná adícia izokyanátov poskytne (VII).

Arylácia podľa metódy h) je najvhodnejšie uskutočňovaná s použitím dobre známeho Ullmanovho činidla. Arylačné reagenty, Ar-hal sú komerčne dostupné a transformácia esterov podľa metódy i) je dobre opísaná v literatúre.

Redukcia dvojitých väzieb podľa metódy j) je vhodne uskutočňovaná katalytickou hydrogenáciou v alkohole s platinovým katalyzátorom alebo opracovaním s kyanohydridoboritanom sodným v kyseline trifluóroctovej (pozri príklad 9) alebo hydrogenáciou s diboránom alebo prekurzorom diboránu ako napríklad trimetylamínom alebo dimetylsulfidovým komplexom v tetrahydrofuráne alebo dioxáne od 0 °C do teploty refluxu s nasledujúcou kyselinou katalyzovanou hydrolýzou medziproduktu boránového derivátu.

Odstránenie halogénových substituentov podľa metódy k) a redukcia dvojitej väzby podľa metódy 1) sa vhodne uskutočňujú katalytickou hydrogenáciou v alkohole v prítomnosti paládiového katalyzátora, alebo opracovaním s mravčanom amónnym v alkohole pri zvýšených teplotách v prítomnosti paládiového katalyzátora.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude ďalej ilustrovaný príkladmi, ktoré však nemôžu byť interpretované ako limitujúce.

Príklad 1 l-( 1,4-Benzodioxán-5-yl)-4-(3 -cyklohexylsulfonyl-1 -propyl)-piperazín, šťaveľan, la

K suspenzii terc-butoxidu draselného (100 g) v toluéne (600 ml) bol po kvapkách pridaný cyklohexyltiol (100 g). Po premiešavaní počas pol hodiny pri laboratórnej teplote bol po kvapkách pridaný 3-bróm-l-propanol (100 g). Zmes sa premiešavala 3 hodiny pri 60 °C. Zmes bola potom vy liata do 2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného (1 1). Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla s 2 mol/1 roztokom hydroxidu sodného (500 ml). Odstránenie rozpúšťadla za vákua zanechalo bezfarebný olej (120 g) 3-cyklohexyltio-l-propanolu, ktorý bol dostatočne čistý na použitie v nasledujúcom kroku.

K roztoku 3-cyklohexyltio-l-propanolu (60 g) v ľadovej kyseline octovej (250 ml) bol pridaný peroxid vodíka (35 % vo vode, 210 ml) pri 10 °C, nasledoval reflux počas 2 hodín. Po ochladení bola zmes vyliata na ľad, nasledovala extrakcia etylacetátom (1 1). Organická fáza bola premytá niekoľkokrát s 1 mol/1 hydroxidom sodným. Odstránenie rozpúšťadla poskytlo olej, ktorý bol opracovaný pri teplote refluxu s 1 mol/1 hydroxidom sodným (600 ml) počas 1 hodiny. Extrakcia etylacetátom, sušenie organickej fázy nad síranom horečnatým a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo bezfarebný olej (37 g) 3-cyklohexylsulfonyl-l-propanolu, ktorý bol použitý bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.

Roztok 3-cyklohexylsulfonyl-l-propanolu (37 g) a trietylamínu (30 ml) v dichlórmetáne (400 ml) bol po kvapkách opracovaný pri -5 °C s metánsulfonylchloridom (15 ml). Po premiešavaní počas 2 hodín pri laboratórnej teplote bola zmes premytá vodou a sušená nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo viskózny olej (49 g) 3-cyklohexylsulfonyl-l-propylmetánsulfonátu.

Zmes 3-cyklohexylsulfonyl-l-propylmetánsulfonátu (8,5 g), l-(l,4-benzodioxán-5-yl)-piperazínu (5,4 g) a uhličitanu draselného v metylizobutylketóne (200 ml) sa refluxovala počas 20 hodín. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytli olej, ktorý sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent: éter/metanol/trietylamin = 96 : 2 : : 2). Látka z názvu tohto príkladu kryštalizovala ako šťaveľanová soľ z acetónu pridaním kyseliny šťaveľovej. Výťažok: 8,1 g, teplota topenia: 162 až 164 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,05 - 1,45 (m, 6H), 1,60 - 1,90 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 4H), 2,90 - 3,20 (m, 13H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (d, IH).

Podobným spôsobom boli tiež pripravené: l-(l,4-benzodioxán-5-yl)-4-(3-fenylsulfonyl-l-propyl)piperazín, hydrochlorid, lb, teplota topenia 184 až 196 °C, ‘H NMR (δ, DMSO): 2,00 - 2,20 (m, 2H), 3,00 - 3,25 (m, 6H), 3,30 - 3,60 (m, 6H), 4.15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (t, IH), 7,60 - 7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,00 (b, 2H),

-(3-cyklohexylsulfonyl-1 -propyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazín, maleinát, lc, teplota topenia 166 až 168 °C, 'H NMR (δ, DMSO): 1,05 - 1,50 (m, 5H), 1,60 - 1,70 (m, IH), 1,75 - 1,90 (m, 2H), 1,95 - 2,20 (m, 4H), 3,00 - 3,40 (m, 17H), 4,50 (t,2H), 6,05 (s, 2H), 6,65 - 6,80 (m, 2H),

6,90 (d, IH), l-(2,3-dihydrobenzoíuran-7-yl)-4-(3-metylsulfonyl-l-propyl)-piperazín, maleinát, ld, teplota topenia 150 až 151 °C. ‘H NMR (δ, DMSO): 2,00 - 2,20 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,00 - 3,50 (m, 16H), 4,55 (t, 3H), 6,10 (s, 2H), 6,65 - 6,85 (m, 2H), 6,90 (d, IH), l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-izopropylsulfonyl-l-propyl)piperazín, fumarát, 1 e, teplota topenia 166 až 167 °C.

‘H NMR (δ, DMSO): 1,25 (d, 6H), 1,80 - 2,00 (m, 2H),

2,50 - 2,65 (m, 6H), 2,90 - 3,05 (m, 4H), 3,05 - 3,15 (m,

2H), 3,30 (h, 1 H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (t, 2H), 6,60 (s,

2H), 6,70 (t, IH), l-[3-(adamantylsulfonyl)-l-propyl]-4-(l,4-benzodioxán-5-yl)-piperazín, lf, teplota topenia 143 až 144 °C, ’H NMR (δ, CDClj): 1,65 - 1,85 (m, 6H), 2,00 - 2,25 (m, 11H), 2,55 (t, 2H), 2,60, - 2,70 (m, 4H), 2,90 - 3,0 (m, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 4H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 4,25 - 4,3 (m, 2H),

6,50 - 6,60 (m, 2H), 6,80 (t, 1H).

Príklad 2

1-(3-(4-(1,4-Benzodioxan-5-y 1)-1 -piperaziny 1] -1 -propyl] -3 -fenyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2a

Zmes (l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazínu (1,5 g), 1-(3-chlór-l-propyl)-3-fenyl-2-imidazolidinónu (1,4 g), uhličitanu draselného (3 g) a jodidu draselného (0,1 g) v metylizobutylketóne bola refluxovaná počas 20 hodín. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo viskózny olej, ktorý sa oddelil kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent: etylacetát/metanol/trietylamín =15:4:1). Zlúčenina z názvu tohto príkladu bola izolovaná ako olej, ktorý kryštalizoval ako hydrochloridová soľ z acetónu pridaním kyseliny chlorovodíkovej. Výťažok: 1,9 g, teplota topenia: 229 až 232 °C, 'H NMR (δ, DMSO): 1,95 - 2,15 (m, 2H), 3,00 - 3,25 (m, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,40 - 3,65 (m, 4H), 3,70 - 4,00 (m, 4H),

4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,70 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (t, 1 H), 7,30 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 11,30 (b, 1H).

Podobným spôsobom boli tiež pripravené: l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2b, teplota topenia 266 až 268 °C, ’H NMR (δ, CDClj): 1,45 - 1,95 (m, 8H), 3,00 - 3,30 (m, 4H), 3,35 - 3,60 (m, 8H), 3,60 - 3,85 (m, 4H), 4,15 - 4,35 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 12,30 (b, 1H),

1- [2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-fenyl-

2- imidazolidinón, hydrochlorid, 2c, teplota topenia 288 až 290 °C, 'H NMR (δ, DMSO): 3,00 - 3,75 (m, 10H), 3,85 (ζ 2H),

4,10 - 4,35 (m, 4H), 4,50 - 4,75 (m, 4H), 6,45 - 6,70 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H),

10,95 (b, 1H),

1-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinón, fumarát. 2d, teplota topenia 103 až 114°C, ’H NMR (δ, DMSO): 0,95 - 1,15 (m, 1H), 1,15 - 1,45 (m, 4H), 1,45 - 1,65 (m, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 2H), 2,60 (t, 2H),

2,65 - 2,80 (m, 4H), 2,90 - 3,05 (m, 4H), 3,15 - 3,35 (m, 6H), 3,40 - 3,55 (m, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,4 - 6,55 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (t, 1H), 7,90 (b, 1H),

-(4-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-l -piperazinyl]-1 -butyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2e, teplota topenia 212 až 222 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 0,95 - 1,15 (m, 1H), 1,15 - 1,40 (m, 4H), 1,40 - 1,65 (m, 5H), 1,65 - 1,85 (m, 4H), 3,00 - 3,25 (m, 8H), 3,25 (2, 4H), 3,40 - 3,60 (m, 5H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H). 8,00 (b, IH), 11,40 (b, 1H), l-cyklopcntyl-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]etyl]-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2f, teplota topenia 200 až 202 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,40 - 1,80 (m, 8H), 3,00 - 3,80 (m, 18H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 6,65 - 6,85 (m, 2H),

6,90 (t, 1H), 11,05 (b, 1H),

1-(3-(4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2g, teplota topenia 225 až 228 °C,

Ή NMR (δ, DMSO): 1,95 - 2,10 (m, 2H), 2,95 - 3,40 (m, 12H), 3,40 - 3,70 (m, 6H), 3,80 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,65 -

- 6,80 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 11,20 (b, 1H),

4-[4-[2-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-l-piperazinyl]-2,l,3-benzotiadiazol, maleinát, 2h, teplota topenia 182 až 183 °C, ‘H NMR (δ, DMSO): 3,20 - 3,95 (m, 18H), 6,10 (s, 2H),

6.90 - 7,10 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,55 - 7,70 (m, 4H).

- [2-(4-(2,3-dihydrobcnzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]etyl]-3 -(4-fluórfenyl)-2-imidazolidinón, fumarát, 2i, teplota topenia 188 až 190 °C, 'H NMR (δ, DMSO): 2,55 - 2,70 (m, 6H), 2,95 - 3,15 (m, 4H), 3,10 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H),

4,50 (t, 2H), 5,10 (b, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), etyl-7-[4-[2-(3-fenyl-2-imidazolidin-2-on-1 -yl)ety 1] -1 -piperazinyl]-2-indolylkarboxylát, fumarát, 2j, teplota topenia 202 až 204 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,35 (t, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,75 - 2,90 (m, 4H), 2,95 - 3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 2H),

-(2-(4-( 1 -naftyl)-1 -piperazinyl]etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, fumarát, 2k, teplota topenia 176 až 180 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 2,70 (t, 2H), 2,65 - 2,90 (m, 4H),

2,95 - 3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H),

6,60 (s, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,45 - 7,65 (m, 5H), 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,05 - 8,20 (m, 1H),

-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl(etyl]-3-etyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 21, teplota topenia 250 až 252 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,05 (ζ 3H), 2,95 - 3,70 (m, 18H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,25 (t, 1H),

10,65 (b, 1H), l-[2-[4-benzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, hemifúmarát, 2m, teplota topenia 175 až 176 °C, ‘H NMR (δ, DMSO): 2,65 (ζ 2H), 2,65 - 2,75 (m, 4H),

3,20 - 3,35 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,05 -

- 7,25 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,60 (d, IH), 7,95 (s, 1H),

1-(2-(4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2n, teplota topenia 220 až 230 °C, 'HNMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H), 3,00 (s, 2H), 3,10 - 3,45 (m, 6H), 3,50 - 3,75 (m, 8H), 3,85 (t, 2H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (ζ 2H), 7,60 (d, 2H),

9,35 (b, 1H), 11,30 (b, 1H),

1-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-izopropyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2o, teplota topenia 228 až 230 °C, 'H NMR (δ, DMSO): 1,05 (d, 6H), 2,95 - 3,65 (m, 16H),

3.90 (h, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 10,95 (b, 1H), l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-1 -pipcrazinyl]ctyl]-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2p, teplota topenia 185 až 195 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,45 (s, 6H), 1,45 - 1,75 (m, 8H), 3,00 (s, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 10H), 3,50 (t, 2H), 3,55 - 3,70 (m, 4H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,35 (b, 1H), 11,30 (b, 1H), l-adamantyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-etyl]-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2q, teplota topenia 246 až 248 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,55 - 1,65 (m, 6H), 1,90 - 2,10 (m,

9H), 2,96 - 3,60 (m, 16H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (d,

IH), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 10,85 (b, 1H),

SK 280779 Β6 l-[2-[4-benzofuran-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, seskvifumarát, 2r, teplota topenia 207 až 209 °C, 'H NMR (8, DMSO): 2,65 (t, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 4H),

3.10 - 3,20 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H),

6.60 (s, 3H), 6,65 - 6,70 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H),

7.10 - 7,20 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), l-[2-[4-benzofuran-4-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2s, teplota topenia 237 až 239 “C, ’H NMR (6, DMSO): 1,40 - 1,80 (m, 8H), 3,15 - 3,45 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,55 - 3,75 (m, 4H) 4,00 - 4,20 (m, 1H),

4,45 (b, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 8,00 (s, 1 H), 11,20 (b, 1H), l-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-yl-l-piperazinyl)etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, 2t, teplota topenia 136 až 138 °C, 'H NMR (8, CDC1₃): 2,70 (t, 2H), 2,70 - 2,85 (m, 4H),

3,15 - 3,35 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80j (t, 2H),

6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20 - 7,45 (m, 5H), 7,45 - 7,65 (m, 3H), l-cyklopentyl-3-[2-[4-(7-indolyl)-l-piperazinyl]ctyl]-2-imidazolidinón, 2u, teplota topenia 188 až 189 °C, Ή NMR (8, CDClj): 1,40 - 1,90 (m, 8H), 2,60 (t, 2H), 2,65

- 2,75 (m, 4H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,20 - 3,45 (m, 6H)

4,25 (p, 1H), 6,50 - 6,55 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (t, 1H),

7,10 - 7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,40 (b, 1H), l-[2-[4-(7-indoIyl)-l-piperazinyl]etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, fumarát, 2v, teplota topenia 215 až 216 “C, ‘H NMR (8, DMSO): 2,70 (t, 2H), 2,75 - 2,85 (m, 4H), 3,00 - 3,15 (m, 4H), 3,40 (ζ 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H),

6,35 - 6,40 (m, 1Η), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,15 - 7,35 (m, 4H), 7,60 (d, 2H),

-[2-[4-( 1,2-benzizotiazo-7-yl)-1 -piperazinyl] etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2x, teplota topenia 237 až 244 °C, ‘H NMR (8, DMSO): 3,10 - 3,80 (m, 14H), 3,85 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,25 (b, 1H), l-cyklopentyl-3-[2-[4-(4-indolyl)-1 -piperazinyl]etyl]-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2y, teplota topenia 214 až 220 °C, ‘H NMR (8, DMSO): 1,50 - 1,80 (m, 8H), 3,20 - 3,60 (m, 12H), 3,60 - 3,80 (m, 4H) 3,95 - 4,20 (m, 1H), 6,60j (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 11,30 (b, 1H),

-[2-[4-(4-indolyl)-1 -piperazinyl]etyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2z, teplota topenia 233 až 238 °C, ’H NMR (8, DMSO): 3,25 - 3,50 (m, 8H), 3,60 (t, 2H),

3.60 - 3,75 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 5,00 (b, 2H), 6,50 (2, 1H),

6.60 (d, 1H), 6,95 - 7,00 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 11,20 (b, 1H), l-[2-(4-benzo[b]tiofen-7-yl-l-piperazinyl)etyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2aa, teplota topenia 264 až 267 °C, 'H NMR (8, DMSO): 1,40 - 1,75 (m, 8H), 3,20 - 3,45 (m, 10H), 3,50 (t, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 4H), 4,10 (p, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 11,30 (b, 1H), f-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2bb, teplota topenia 196 až 203 °C,

Ή NMR (8, DMSO): 1,20 - 1,65 (m, 10H), 1,40 (s, 6H),

1,65 - 1,80 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,00 - 3,20 (m, 8H), 3,20

- 3,25 (m, 6H), 3,40 - 3,55 (m, 2H), 3,60 - 3,65 (m, 1H), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,60 (b, 1H), 11,30 (b, 1H), etyl-4-[4-[2-(3-cyklopentyl-2-imidazilidinon-l-yl)etyl]-l-piperazinyl]-2-benzofuranylkarboxylát, hydrochlorid, 2cc, teplota topenia 198 až 201 °C, ’H NMR (8, DMSO): 1,35 (t, 3H), 1,40 - 1,75 (m, 8H),

3,25 - 3,75 (m, 16H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 4,35 (q, 2H),

6,80 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,95 (s, 1H),

-(4-(4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]-l-butyl]-3-(4-fluórfenyl)-2-imidazolidinón, 2dd, teplota topenia 158 až 160 °C, ’HNMR(8, CDClj): 1,50 (s, 6H), 1,55 - 1,65 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,65 - 6,70 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 2H), l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-terc-butyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 2ee, teplota topenia 229 až 231 °C, ’H NMR (8, DMSO): 1,30 (s, 9H), 3,00 - 3,60 (m, 16H),

4,20 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H),

-(3-(4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]-l-propyl]-3-fenyl-2-imidazolidinón, fumarát, 2ff, teplota topenia 183 až 185 °C, 'H NMR (8, DMSO): 1,40 (s, 6H), 1,75 (hep, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 4H),

3,25 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30 (t,2H),

7.55 (d, 2H), l-adamantyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-2-imidazolidinón, 2gg, teplota topenia 125 až 127 °C, ’H NMR (8, CDClj): 1,50 (s, 6H), 1,50 - 1,55 (m, 3H),

1,60 - 1,70 (m, 6H), 2,00 - 2,10 (m, 9H), 2,40 (t, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 8H), 3,30 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), l-[4-[4-(5-chlór-2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinón, dihydrochlorid, 2hh, teplota topenia 198 až 200 °C, ’H NMR (8, DMSO): 1,00 - 1,85 (m, 14H), 3,10 (t, 2H),

3,15 - 3,70 (m, 14H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,65 (b, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,95 (d, 2H),

-(2-(4-(5-chlór-2-fenylbenzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]etyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinón, fumarát, 2ii, tepfota topenia 155 až 157 °C, ‘H NMR (8, DMSO): 1,40 - 1,70 (m, 8H), 2,55 (t, 2H),

2,65 - 2,75 (m, 4H), 3,20 - 3,45 (m, 10H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (s. 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (s, 1H),

7,45 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,90 (d, 2H),

1-(4-(4-(2,3-dihydro-2,2-dimctylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-(l-naftyl)-2-imidazolidinón, fumarát, 2jj, teplota topenia 220 až 221 °C, ’H NMR (8, DMSO): 1,40 (s, 6H), 1,50 - 1,65 (m, 4H),

2.55 (t, 2H), 2,65 - 2,75 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),

7,45 - 7,60 (m, 3H), 7,85 - 8,00 (m, 3H), l-cyklohexyl-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-2-imidazolidinón, šťave ľan, 2kk, teplota topenia 191 až 192 °C, 'H NMR (8, DMSO): 1,00 - 1,90 (m, 1011), 1,40 (s, 611),

2,90 - 3,00 (m, 4H), 3,10 (t, 2H), 3,15 - 3,30 (m, 10H),

3.40 - 3,50 (m, 1H), 4,10 (b, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H),

6,80 (d, 1H),

1-(4-(4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5-fluórbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-(4-fluórfenyl)-2-imidazolidinón, šťaveľan, 211, teplota topenia 126 až 127 °C,

Ή NMR (8, DMSO): 1,45 (s, 6H), 1,50 - 1,65 (m, 4H),

2.40 (t, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,05 - 3,20

SK 280779 Β6 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,30 - 6,50 (m, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), l-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5-fluórbenzofúran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-2-imidazolidinón, šťavelan, 2mm, teplota topenia 125 až 135 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,00 - 1,80 (m, 14H), 1,40 (s, 6H),

2,95 (s, 2H), 3,00 - 3,50 (m, 17H), 6,50 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), l-cyklopentyl-3-[6-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-hexyl]-2-imidazolidinón, šťaveľan, 2nn, teplota topenia 132 až 134 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,15 - 1,75 (m, 14H), 1,40 (s, 6H),

2,95 (s, 2H), 2,95 - 3,10 (m, 4H), 3,15 - 3,45 (m, 12H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,85 (d. 1H), l-[2-[4-(5-chlór-2,3-dihydro-3,3-dimetyl)-7-benzofúranyl)-1 -piperazinyl]etyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinón, šťavelan, 2oo, teplota topenia 104 až 107 °C, ’H NMR (δ, CDClj): 1,25 (s, 6H), 1,40 - 1,75 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,20 - 3,35 (m, 8H), 3,40 (t, 2H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), l-[6-[4-(5-chlór-2,3-dihydro-3,3-dimetyl)-7-benzofúranyl)-l-piperazinyl]-l-hexyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinón, šťavelan, 2pp, teplota topenia 125 až 127 °C, ’H NMR (δ, CDClj): 1,25 (s, 6H), 1,20 - 1,75 (m, 16H),

2,95 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 12H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), l-[3-[4-(7-chlór-2,3-dihydro-2,2-dimetyl)-4-benzofuranyl)-1 -piperazinyl]-1 -propyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinón, šťavelan, 2qq, teplota topenia 123 až 133 °C, ’H NMR (Ô, CDClj): 0,95 - 1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 6H),

1,50 - 1,65 (m, 3H), 1,65 - 1,90 (m, 4H), 2,85 - 3,30 (m, 18H), 3,35 - 3,50 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H).

Príklad 3

-(1,4-Benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexyltio-1 -propyl)-1 -piperazín S-oxid, šťaveľan, 3a.

Roztok (1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexyltio-1 -propyl)piperazínu (7 g) v tetrahydrofuráne (70 ml) sa ochladil na 0 °C, potom sa pridala po kvapkách kyselina m-chlórperoxobenzoová (6,4 g) a teplota sa udržiavala na 0 °C. Po premiešavaní počas 3 hodín pri 0 °C sa pridal vodný uhličitan sodný (roztok 20 % hmotnostných, 100 ml). Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa skoncentrovali za vákua a výsledný olej sa naniesol na silikagélovú kolónu (eluent: etylacetát/metanol/dietylamín = 88 : 8 : 4). Zlúčenina z názvu príkladu kryštalizovala ako šťaveľanová soľ zo zmesi acetón/metanol po pridaní kyseliny šťaveľovej. Výťažok: 1,5 g, teplota topenia 113 -115 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 1,00 - 1,50 (m, 6H), 1,55 - 2,20 (m, 7H), 2,55 - 2,95 (m, 4H), 2,95 - 3,35 (m, 8H), 4,15 - 4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (ζ 1H).

Príklad 4 l-[3-[4-( 1,4-Benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]-1 -propyl]-3-benzyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 4a.

Roztok l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-1-piperazinyl] -l-propyl]-2-imidazolidínónu (pripravený z l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazínu a l-(3-chlór-l-propyl)-2-imidazolidinónu metódou opísanou v príklade 2) (2,5 g) a benzaldehydu (2,3 g) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) sa opracoval po častiach s hydridoboritanom sodným (0,6 g) za udržiavania teploty 10 °C. Po 40 minútovom premiešavaní pri laboratórnej teplote sa pridal dodatočný benzaldehyd (2,3 g) a hydridoboritan sodný (0,6 g) a zmes sa premiešavala počas 16 hodín pri laboratórnej teplote. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo hustý olej, ktorý sa naniesol na silikagélovú kolónu (eluent: etylacetát/etanol/trietylamín =10:1:1). Zlúčenina z názvu príkladu sa izolovala ako viskózny olej, ktorý kryštalizoval ako hydrochlorid zo zmesi acetón/éter pridaním éterového roztoku suchého HC1. Výťažok: 2,8 g, teplota topenia 181 až 191 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 1,90 - 2,10 (m, 2H), 3,00 - 3,25 (m, 10H), 3,30 (t, 2H), 3,35 - 3,65 (m, 4H), 4,20 (s, 4H), 4,25 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (b, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 5H).

Podobným spôsobom boli tiež pripravené:

l-[3-[4-(l ,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]-1 -propyl]-3-etyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 4b, teplota topenia 240 až 243 °C, ’H NMR (δ, DMSO); 1,00 (t, 3H), 1,85 - 2,05 (m, 2H),

2,95 - 3,35 (m, 14H), 3,35 - 3,65 (m, 4H), 4,25 (s, 4H),

6,35 (b, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-1-propyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinón, hydrochlorid, 4c, teplota topenia 189 až 200 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 0,95 - 1,50 (m, 5H), 1,50 - 1,65 (m, 3H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 1,90 - 2,10 (hep, 2H), 3,00 -3,35 (m, 12H), 3,35 - 3,60 (m, 5H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H).

Príklad 5

-[3 - [4-( 1,4-Benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]-1 -etyl]-1,3-dihydro-3-(4-fluórfenyl)-2-imidazolón, hydrochlorid, 5a.

Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazínu (11 g) a trietylamínu (7 ml) v N-metyl-2-pyrolidinóne bol po kvapkách opracovaný s chlóracetonitrilom (4,5 g). Po premiešavaní počas 2 hodín pri 100 °C bola zmes vyliata na ľad a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená nad síranom horečnatým, filtrovaná a skoncentrovaná za vákua. Produkt l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-kyanometylpiperazín sa získal ako olej (17,4 g), ktorý bol dostatočne čistý na použitie v nasledujúcom kroku.

Suspenzia chloridu hlinitolítneho (8,2 g) v suchom éteri (171 ml) bola po kvapkách opracovaná s roztokom chloridu hlinitého (8,2 g) v éteri (171 ml) za chladenia. Po pol hodinovom premiešavaní pri laboratórnej teplote bol pridaný roztok 1 -(1,4-benzodioxan-5-yl)-4-kyanometylpiperazínu (9,4 g) v suchom tetrahydrofuráne (250 ml) po kvapkách pri 15 °C. Po 1,5 hodinovom refluxe sa zmes ochladila a po kvapkách sa pridal roztok koncentrovaného hydroxidu sodného (40 ml). Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytli olej, ktorý bol rozpustený v dichlórmetáne a sušený nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo l-(2-amino-l-etyl)-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazín (9,1 g) ako viskózny olej.

Zmes 1 -(2-amino-1 -etyl)-4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazínu (9,1 g), dimetylacetálu brómacetáldehydu (6,5 g), jodidu draselného (0,5 g) a uhličitanu draselného (4,8 g) v 1,4-dioxáne (200 ml) sa refluxovala počas 16 hodín. Pridala sa voda a nasledovala extrakcia s etylacetátom. Organická fáza sa skoncentrovala za vákua a poskytla olej, ktorý bol nanesený na silikagélovú kolónu (eluent: etylacetát/metanol = 1 : 3). Produkt l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-[2-(2,2-dimetoxy-l-etylamino)-l-etyl]piperazín sa získal ako olej (4,7 g).

Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-[2-(2,2-dimetoxy-l-etylamino)-l-etyl]-piperazínu (2,3 g) a 4-fluórfenyl-izo9

SK 280779 Β6 kyanátu (0,9 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa refluxoval počas 2 hodín. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo olej, ktorý bol čistený na silikagélovej kolóne (eluent: etylacetát/metanol = 3:1). Produkt l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-(N-(2,2-dimetoxy-l-etyl)-N-(4-fluórfenylaminokarbonyl)-amino)-l-etyl)piperazín sa získal ako tuhá látka (2,5 g).

Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-(N-(2,2-dimetoxy-l-etyl)-N-(4-fluórfenylaminokarbonyl)-amino)-l-etyl)piperazínu (2,5 g) a 3 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej (2,5 ml) v etanole (50 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 72 hodín. Zlúčenina z názvu príkladu bola oddelená filtráciou ako hydrochlorid. Výťažok: 1,2 g, teplota topenia: 301 až 305 °C, ‘H NMR (δ, DMSO): 3,00 - 3,60 (m, 10H), 4,05 (t, 2H),

4,20 - 4,35 (m, 4H), 6,55 (ζ 2H), 6,75 (t, IH), 6,80 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,25 (t, 2H), 7,65 - 7,80 (m, 2H).

Podobným spôsobom bol tiež pripravený: l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-etyl]-l,3-dihydro-3-fcnyl-2-imidazolón, hydrochlorid, 5b, teplota topenia: 295 až 300 “C.

‘H NMR (δ, DMSO): 3,00 - 3,60 (m, 10H), 4,05 (t, 2H),

4,20 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (t, 2H), 6,70 (t, IH), 6,80 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,20 (t, IH), 7,45 (t, 2H), 7,70 (d, 2H).

Príklad 6 l-(2-Cyklohexylsulfonyl-l-etyl)-4-(2,3-dihydrobenzoíúran-7-yl)piperazín, maleinát, 6a.

Roztok 2-cyklohexylsulfonyletanolu (22 g) a trietylamínu (30 ml) v dichlórmetáne (200 ml) bol po kvapkách opracovaný s roztokom metánsulfonylchloridu (15 ml) v dichlórmetáne (100 ml) pri 10 °C. Po premiešavaní počas 2 hodín pri laboratórnej teplote bola zmes premytá s vodou, sušená nad síranom horečnatým a skoncentrovaná za vákua poskytla produkt cyklohexylvinylsulfón ako olej (19 g).

Roztok cyklohexylvinylsulfónu (2,4 g) a l-(2,3-dihydrobenzofúrán-7-yl)piperazínu (2,5 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo olej, ktorý sa naniesol na silikagélovú kolónu (eluent: etylacetát/metanol/ dietylamín = 97 : 2 : 1). Zlúčenina z názvu tohto príkladu sa získala ako olej, ktorý kryštalizoval ako maleinátová soľ z acetónu po pridaní kyseliny maleínovej. Výťažok: 3,4 g, teplota topenia 178 až 179 °C.

‘H NMR (δ, DMSO): 1,00 - 1,50 (m, 5H), 1,60 - 1,70 (m, IH), 1,75 - 1,90 (m, 2H), 2,00 - 2,15 (m, 2H) 3,00 - 3,35 (m, 13H), 3,45 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,75 (t, IH), 6,85 (d, IH).

Príklad 7

-Cyklopentyl-3 - [2- [4- [ 1 -(4-fluórfenyl)-4-indolyl] -1 -piperazmyl]etyl]-2-imidazolidinón, šťaveľan, 7a.

Zmes 2y (1,3 g), 4-fluórjódbenzénu (2,0 g), práškovej medi (0,2 g), uhličitanu draselného (0,8 g) v N-metyl-pyrolidinóne (20 ml) bola udržiavaná pri 170 °C za premiešavania počas 5 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes prefiltrovaná a pridala sa voda (200 ml), nasledovala extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml). Odstránenie rozpúšťadla za vákua a čistenie chromatografiou (silikagel, etylacetát/trietylamín 95 : 5) poskytlo voľnú bázu ako tuhú látku (0,8 g). Zlúčenina z názvu tohto príkladu kryštalizovala ako šťaveľanová soľ pridaním kyseliny šťaveľovej k etanolovému roztoku bázy. Výťažok: 0,7 g, teplota topenia 210 až 212 °C.

‘H NMR (δ, DMSO): 1,40 - 1,75 (m, 8H), 3,10 (t, 2H),

3,20 - 3,45 (m, 16H), 4,05 - 4,15 (m, IH), 6,65 (d, IH), 6,70 (dd, IH), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 3H).

Príklad 8

4-[4-[2-(3-Cyklopentyl-2-imidazolidinón-l-yl)etyl]-l-piperazinyl]-2-benzofúranyl karboxamid, hydrochlorid, monohydrát, 8a.

Roztok 2cc (1,0 g) v zmesi koncentrovaného amoniaku (50 ml) a tetrahydrofuránu (25 ml) bol udržiavaný pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Extrakcia éterom (3 x 50 ml), sušenie nad síranom horečnatým a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo voľnú bázu ako olej. Prídavok éterového roztoku HC1 k etanol/heptánovému roztoku bázy poskytol hydrochloridovú soľ látky z názvu tohto príkladu. Výťažok: 0,5 g, teplota topenia: 166 až 170 °C.

‘H NMR (δ, DMSO): 1,40 - 1,75 (m, 8H), 3,20 - 3.85 (m, 16H), 4,05 - 4,15 (m, IH), 6,80 (d, IH), 7,25 (d, IH), 7,35 (t, IH), 7,65 (b, IH), 7,80 (s, IH), 8,10 (b, IH), 11,15 (b, IH).

Príklad 9 l-Cyklopentyl-3-[2-[4-(7-indolyl]-l-piperazinyl]etyl]-2-imidazolidinón, 9a.

Roztok 2u (1,3 g) v kyseline trifluóroctovej sa opracoval po častiach počas 3 hodín s kyanohydridoboritanom sodným (0,6 g) pri laboratórnej teplote. Po ďalšom premiešavaní počas 0,5 hodiny bola zmes vyliata na ľad, nasledovala extrakcia dietylacetátom (3 x 100 ml). Odstránenie rozpúšťadla za vákua a čistenie chromatografiou (silikagél, etylacetát/ trietylamín 96 : 4) poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako kryštalický materiál. Výťažok 0,2 g, teplota topenia 130 - 132 °C.

'H NMR (δ, CDClj): 1,40 - 1,85 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 4H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,20 - 3,45 (m, 611), 3,55 (t, 2H), 4,25 (hcp, IH), 6,65 - 6,75 (m, 2H),

6,80 - 6,90 (m, IH).

Príklad 10 l-Cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]-2-imidazolidinón, šťaveľan, 10a.

Zmes 2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzoíúránu (25 g) a tetrametyletyléndiamínu (46 g) v heptáne (250 ml) sa po kvapkách opracovala pri laboratórnej teplote s 1,6 mol/1 n-butyllítiom v hexáne (250 ml). Po 1,5 hodinovom premiešavaní pri teplote 30 až 40 °C bola zmes ochladená na -40 °C a po kvapkách bol pridaný l-benzyl-4-piperidinón (32 g) pri teplote -40 °C. Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu počas 3 hodín, nasledovalo zastavenie reakcie s vodou. Po skoncentrovaní reakčnej zmesi za vákua bol pridaný dichlórmetán (500 ml), nasledovalo premytie vodou (3 x 500 ml). Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo olej, ktorý sa čistil chromatografiou (silikagél, heptán/etylacetát/trietylamín 50 : 48 : 2), čím sa získal olej. Prídavok heptánu poskytol produkt 7-(l-benzyl-4-hydroxy-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofúrán ako tuhú látku (11 g).

Získaná tuhá látka sa rozpustila v kyseline trifluóroctovej (150 ml) a refluxovala sa počas 1 hodiny. Zmes bola vyliata na ľad, nasledovala alkalizácia pomocou koncentrovaného NaOH. Extrakcia dichlórmetánom (3 x 100 ml) a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytli olej, ktorý sa na10

SK 280779 Β6 niesol na silikagélovú kolónu (eluent: etylacetát/heptán/trietylamín 50 : 48 : 2) a tak poskytol 7-( 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofurán ako olej (5,0 g).

Produkt sa rozpustil v trichlóretáne (15 ml) a pridal sa po kvapkách k etylchlórformiátu (20 ml) pri teplote refluxu. Po 1 hodinovom refluxe sa prchavé zložky odstránili sa vákua, čím sa získal surový 7-(l-etoxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofurán ako olej (4,5 g). Surový produkt sa rozpustil v etanole (50 ml) a pridal sa tuhý KOH (3 g). Po 20 hodinovom refluxe sa zmes vyliala do vody, nasledovala extrakcia etylacetátom. Organická fáza bola sušená nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa získal surový 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-7-(l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-benzoforán ako olej (2,9 g). Surový produkt bol dostatočne čistý na použitie v konečnom kroku. Získaný produkt sa alkyloval s l-cyklohexyl-3-(4-chlór-l-butyl)-2-imidazolidinónom (4,5 g), podľa metódy opísanej v príklade 2, čím sa získala voľná báza látky z názvu tohto príkladu ako olej (2,7 g). Sťaveľanová soľ kryštalizovala prídavkom kyseliny šťaveľovej do acetónového roztoku bázy. Teplota topenia 132 až 135 °C.

‘H NMR (δ, DMSO): 0,95 - 1,80 (m, 14H), 1,4 (s, 6H),

2,65 - 2,75 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 3,00 - 3,10 (m, 5H), 3,20 - 3,25 (m, 4H), 3,25 - 3,35 (m, 3H), 3,40 - 3,50 (m, IH), 6,30 (m, IH), 6,80 (t, IH), 7,10 (t, 2H).

Príklad 11 l-Cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetylbenzofuran-7-yl)-l-piperidinyl]-l-butyl]-2-imidazolidinón, šťaveľan, 11a.

Zmes 10a, šťaveľanu (1,0 g) a 5 % Pd/C (0,2 g) v etanole (20 ml) sa udržiavala pod atmosférou vodíka s tlakom 0,4 MPa počas 36 hodín. Filtrácia, odstránenie rozpúšťadla za vákua a prídavok zmesi acetón/éter poskytli látku z názvu tohto príkladu ako kryštalickú tuhú látku. Výťažok 0,5 g, teplota topenia 150 až 154 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 0,95 - 2,05 (m, 18H), 1,4 (s, 6H),

2,80 - 3,10 (m, 8H), 3,15 - 3,25 (m, 4H), 3,35 - 3,50 (m, 3H), 6,75 (t, IH), 6,90 (d, IH), 7,05 (d, IH).

Príklad 12 l-[2-[4-(l,4-Benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]etyl]-3-(4-fluórfenyl)-2(3H)-benzimidazolón, 12a.

Zmes l-(2-hydroxyetyl)benzimidazolónu (J. Davoll, J. Chem. Soc., 1960, 308) (9 g), 4-fluórjódbenzénu (23 g), uhličitanu draselného (8,0 g), jodidu med’ného (1 g) a oxidu zinočnatého (0,5 g) v N-metyl-2(3H)-pyrolidinóne (100 ml) sa udržiavala pri teplote 155 °C počas 4,5 hodiny. Po ochladení bola pridaná voda (500 ml), nasledovala extrakcia etylacetátom (3 x 200 ml). Organická fáza bola premytá vodou a nasýteným roztokom chloridu vápenatého a sušená nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo olej, ktorý bol čistený chromatografiou (silikagél, etylacetát), čím sa získal l-(4-fluórťenyl)-3-(2-hydroxyetyl)-2(3H)-benzimidazolón (2 g) ako tuhá látka, teplota topenia 124 až 126 °C.

Olej bol rozpustený v dichlórmetáne (60 ml) a pridal sa tionylchlorid (10 ml) a dimetylformamid (0,5 ml), nasledoval reflux počas 16 hodín. Odstránenie prchavých zložiek za vákua poskytlo l-(2-chlóretyl)-3-(4-fluórfenyl)-2(3H)-benzimidazolón (2g) ako olej.

Získaný chlorid bol opracovaný s l-(l,4-benzodioxan-5-yl)pipcrazínom (2,4 g) podľa metódy opísanej v príklade

2, čím sa získala látka z názvu tohto príkladu ako kryštalický materiál. Výťažok 1,7 g, teplota topenia 161 až 162 °C. 'H NMR (δ, CDCIj): 2,55 - 2,65 (m, 4H), 2,70 (ζ 2H), 2,85 - 2,95 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,15 - 4,25 (m, 4H), 6,35 - 6,50 (m, 2H), 6,70 (t, IH), 6,95 - 7,20 (m, 3H), 7,30 (d, IH),

7,40 (t, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 2H),

Príklad 13 l-[4-[4-( 1,4-Benzodioxan-5-yl)-l -piperazinylj-1 -butyl]-3-(4-fluórfenyl)-2(3H)-benzimidazolón, 13a.

Roztok l-(4-fluórfenyl)-3-(l-propen-2-yl)-2(3H)-benzimidazolónu (pripravený aryláciou l-(l-propen-2-yl)-2(3H)-benzimidazolónu (J. Davoll, J. Chem. Soc., 1960, 308) podľa metódy opísanej v príklade 12) (5 g) v etanole (100 ml) bol opracovaný s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) pri laboratórnej teplote. Po 1,5 hodinovom premiešavaní bola pridaná voda (150 ml). Výsledná zrazenina bola oddelená filtráciou a usušená. Výťažok: 4 g l-(4-fluórfenyl)-2(3H)-benzimidazolónu, teplota topenia 209 až 210 °C.

g produktu sa rozpustili v tetrahydrofuráne (100 ml), nasledovalo pridanie terc-butoxidu draselného (3,0 g) počas 5 až 10 minút. Po 10 minútovom premiešavaní bol pridaný 1,4-dibrómbután (15 ml), nasledovalo zahrievanie na 50 °C počas 5 hodín. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla bol zostávajúci olej čistený kolónovou chromatografiou (silikagél, heptán, heptán/etylacetát 1:1). Produkt (l-(4-bróm-l-butyl)-3-(4-fluórfenyl)-2-imidazolidinón (5,0 g) sa získal ako olej.

Opracovanie oleja (2,5 g) s l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazínom (2,5 g) podľa metódy opísanej v príklade 2, poskytlo látku z názvu tohto príkladu ako kryštalický materiál. Výťažok: 1,9 g, teplota topenia 145 až 147 °C.

'H NMR (δ, CDCIj): 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 4H), 3,00 - 3,15 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (t, IH), 7,00 - 7,30 (m, 6H), 7,45 - 7,55 (m, 2H).

Príklad 14 l-Cyklopentyl-3-[2-[4-(2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]etyl]-2-imidazolidinón, šťaveľan, 14a.

Zmes 2ii (1,1 g), 5 % Pd/C, ľadovej kyseliny octovej (2 ml) a etanolu (100 ml) sa udržiavala pod atmosférou vodíka s tlakom 0,4 MPa počas 72 hodín. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytli olej, ktorý bol rozpustený v etylacetáte (15 ml). Prídavok kyseliny šťaveľovej poskytol látku z názvu tohto príkladu. Výťažok 0,5 g, teplota topenia 182 až 183 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 0,95 - 1,80 (m, 8H), 2,95 - 3,15 (m, 4), 3,15 - 3,35 (m, 8H), 3,40 - 3,60 (m, 4H), 6,80 (d, IH),

7,15 (t, IH), 7,25 (d, IH), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,50 (t, 2H),

7.95 (d, 2H).

l-Cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimetyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]etyl]-2-imidazolidinón, šť aveľan, 14b, teplota topenia 94 až 98 ’C.

'H NMR (δ, CDCIj): 1,25 (s, 6H), 1,40 - 1,75 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,05 - 3,35 (m, 12H), 3,40 (t, 2H), 4,00 - 4,15 (m, IH), 4,20 (s, 2H), 6,65 - 6,75 (m, IH), 6,75 - 6,85 (m, 2H). l-Cyklopentyl-3-[6-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimetyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-hexyl]-2-imidazolidinón, šťaveľan, 14c, teplota topenia 128 až 131 °C.

‘H NMR (δ, CDCIj): 1,25 (s, 6H), 1,20 - 1,75 (m, 16H),

2.95 - 3,10 (m, 4H), 3,15 - 3,40 (m, 12H), 3,95 - 4,10 (m, IH), 4,20 (s, 2H), 6,65 - 6,75 (m, IH), 6,75 - 6,90 (m, 2H).

l-Cyklohexyl-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyl)-4-benzofúranyl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-2-imidazolidinón, šťaveľan, 14d, teplota topenia 181 až 183 °C.

'H NMR (δ, CDClj): 0,95 - 1,45 (m, 5H), 1,35 (s, 6H),

1,50 - 1,65 (m, 3H), 1,65 - 1,90 (m, 4H), 2,80 - 3,00 (m, 4H), 3,00 - 3,30 (m, 14H), 3,40 - 3,55 (m, 1H), 6,35 (d, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 7,00 (t, 1H).

Farmakológia

Látky vzorca (I) boli testované podľa uznávaných a spoľahlivých farmakologických metód na stanovenie afinity ku 5-HT_1A receptoru a na stanovenie účinnosti látok s ohľadom na tento receptor. Použité testy sú opísané v nasledujúcej časti.

Inhibícia ³H-8-OH-DPAT viazania na serotonín 5-HT_1A receptory v mozgu potkanov in vitro.

Touto metódou sa stanovuje inhibícia viazania 5-HT_1A agonistickej látky ³H-8-OH-DPAT (1 nM) na 5-HT_1A receptory v membránach z mozgu potkanov bez mozočka drogami in vitro. Teda je to test afinity na 5-HT_]A receptor. Skúška bola uskutočňovaná tak, ako ju opísal Hyttel a spol., Drug Dev. Res. 1988,15,389 - 404.

Antagonizmus schopností rozlišovania podnetu vyvolaných prostredníctvom 8-OH-DPAT u potkanov.

Tento test je použitý na určenie 5-HT|_JA receptorových antagonistických účinkov testovanej látky in vivo. Príbuzná metóda je opísaná Tricklebankom M. D. a spol., Eur. J. Pharmacol, 1987, 133, 47 - 56; Amtom, J. Pharmacology and Toxicology, 1989,64,165.

Postup

Samce potkanov Wistar sa cvičili rozlišovať medzi 8-OH-DPAT (0,4 mg/kg, i. p., 15 min. predopracovanie) a fyziologickým soľným roztokom v pokusných klietkach vybavených s dvoma odpovedacími páčkami. Medzi páčkami je umiestnená naberačka, do ktorej sa dáva za odmenu voda (0,1 ml). Potkanom sa najmenej 24 hodín nepodáva voda a sú použité v programe (FR) konštantného pomeru (konečný FR = 32).

Po podaní 8-OH-DPAT je odozva posilnená len na označenej (droga) páčke, kým odozva na opačnej páčke nie je ovplyvnená. Po podaní soľného roztoku je odozva posilnená na páke opačnej k páčke drogy. Skúšky s drogou a soľným roztokom sa náhodne striedajú. Úroveň presnosti rozlišovania sa vyjadruje ako percento drogových odpovedí aje vypočítané ako počet správnych odpovedí x 100 delené súčtom správnych a nesprávnych odpovedí pred prvou odmenou. Zaznamenával sa tiež čas do prvej odmeny ako miera reakčného času. Keď sa získala stabilná presnosť (stredné správne odpovede = 90 %; individuálne potkany najmenej 75 % správnych odpovedí) zaradia sa testované skupiny medzi trénované. Skúšaná látka je podávaná injekčné s.c. alebo p.o. vo vhodnom čase pred 8-OH-DPAT a test začína 15 minút po injekcii 8-OH-DPAT. Testová skúška sa končí, keď je urobených celkovo 32 odpovedí na niektorej páčke alebo keď uplynulo 20 minút. Neposkytne sa odmena a potkany majú voľný prístup k vode počas 20 až 30 minút po teste. Účinky sa vyjadria ako percento inhibície drogovej odozvy. Do analýzy dát sa zaraďujú len výsledky od potkanov, ktoré urobili najmenej 10 odpovedí na jednej páčke. Navyše sú do analýzy zaradené len tie testované skupiny, v ktorých reagovala najmenej polovica potkanov.

Percento inhibicie drogovej odozvy získané pre každú dávku testovej látky je použité na výpočet ED₅₀ hodnôt pomocou logaritmickej probitovej analýzy.

Zovšeobecnenie schopnosti rozlišovania podnetu indukovanej prostredníctvom 8-OH-DPAT u potkanov.

Tento test je použitý na určenie 5-HT_1A receptorového agonistického účinku testovanej látky in vivo. Príbuzná metóda je opísaná Tricklebankom M. D., citované; Amtom, J. Pharmacology & Toxicology, 1989, 64, 165.

Postup

Postup je ten istý ako pre test antagonizmu zmienený s tou výnimkou, že testovaná látka nahrádza 8-OH-DPAT a je injektovaná s. c., obyčajne 30 minút alebo 45 minút pred začatím testu.

Percento inhibicie drogovej odpovede získané pre každú dávku testovej látky je použité na výpočet ED₅₀ hodnôt pomocou logaritmickej probitovej analýzy.

Inhibícia 5-MeO-DMT-indukovaného 5-HT syndrómu u potkanov

Takzvaný 5-HT syndróm je charakteristický obrazom správania, ktoré je indukované 5-HT agonistickými látkami s účinkami na 5-HT, možno 5-HT]_A receptory (Smith L. M. a Peroutka S. J., Pharmacol. Biochem. & Behaviour, 1986, 24, 1513; Tricklebank M. D. a spol., Eur. J. Pharmacol, 1985, 117. 15). Tento test je testom na určenie antagonistických účinkov testovanej látky na 5-HT_1A receptory in vivo meraním schopnosti inhibovať 5-MeO-DMT indukovaný 5-HT syndróm.

Postup

Použili sa samce potkanov Wistar (MoLWist) vážiace 170 až 240 g. Testovaná látka je injektovaná s.c. pred 5-MeO-DMT 5 mg/kg, s. c. Pre každú dávku sa použili štyri potkany. Kontrolná skupina, ktorej sa injektoval soľný roztok, je zahrnutá do každého testového dňa. O 10, 15 a 20 minút neskôr sa potkany pozorujú na prítomnosť serotonínového (5-HT) syndrómu. Zaznamenávajú sa nasledujúce symptómy: 1) šliapanie prednou končatinou („hranie na piano“), 2) „pletenie“ hlavou, 3) abdukcia zadnej nohy. Ďalej je hodnotená „plochá“ motilita. Každá časť syndrómu sa hodnotí takto: význačný účinok (skóre 2), slabý syndróm (skóre 1) a bez účinku (skóre 0). Skóre troch pozorovacích období sa sčítajú. Maximálne získateľné skóre j c teda 24. Účinok testovanej látky sa vyjadrí ako percento inhibicie vzhľadom na kontrolnú skupinu.

Percento inhibicie syndrómu „hry na piano“ sa používa ako odozva a ED₅₀ hodnota sa počíta pomocou logaritmickej probitovej analýzy.

Výsledky testov sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1-3;

SK 280779 Β6

Tabuľka 1: ³H 8-OH-DPAT údaje o viazaní (IC₅₀ hodnoty v nM)

Zlúčenina č.	IC50	Zlúčen ina δ.	ic»
1a	2.6	2ee	43
1b	7.8	2ff	6,6
1c	2.6	2gg	2.8
1d	190	2hh	130
1e	23	2i	300
11	1.1	2j	1.1
2a	16	2kk	5,7
2b	16	2n	10
2c	13	2mm	1.7
2d	17	2nn	5,4
2e	0.45	2oo	44
2f	54	2pp	20
že	37	2qq	300
2h	28	3a	1.8
2i	30	4a	18
2j	53	4b	40
2k	15	4c	18
21	72	5a	11
2m	12	5b	12
2n	3,2	6a	220
2o	51	7a	51000
2p	3,7	8a	3,9
2q	13	8a	230
2r	23	10a	1.2
2s	32	11a	3.5
2t	15	12a	36
2u	110	13a	22
2v	71	14a	9.7
2x	75	14b	38
2y	28	14c	7,5
22	34	14d	22
2aa	11	Buspirón	41
2bb	0.82	Gepbňn	310
2cc	83	IpsapWn	17
2dd	0.5	Flesinoxán	4

Z tabuľky 1 vidno, že väčšina látok tohto vynálezu sa viaže na 5-HT]_A receptor s afinitami porovnateľnými s porovnávacími látkami, ako sú buspirón, gepirón, ipsapirón a flesinoxán.

Tabuľka 2: Údaje o vplyve na 8-OH-DPAT príznak (ED₅₀ hodnoty v pmol/kg, s.c.)

Zlúčenina č.	Antagonizmus	Agonizmus
1a	>0,62	0,034
1b	NT	0,099
1c	NT	0,069
1e	>10	pozri pozn. a)
1f	NT	0,052
2a	>11	3,1
2b	2,7	>11
2c	>2,6	0,76
2d	6,3	pozri pozn. b)
2e	6,1	pozri pozn. cj
2f	NT	40
2g	>11	1,6
2m	NT	2,3
2n	NT	0,13
2o	23	27
2p	NT	1,1
2y	1,9	NT
2bb	NT	0,036
3a	NT	0,020
5a	NT	1,8
Buspirón	NT	0,62
Gepirón	NT	0,81
Ipsapirón	NT	1,6
Flesinoxán	NT	0,38

poznámka a): čiastočne agonistická, 30 až 75 % odpovedí pri 0,04 až 10 pmol/kg poznámka b): čiastočne agonistická, 30 až 50 % odpovedi pri 0,08 až 19 pmol/kg poznámka c): čiastočne agonistická, 20 až 60 % odpovedí pri 0,6 až 2,4 gmol/kg

Z tabuľky 2 vidno, že látky tohto vynálezu zahrnujú podľa zistenia v 8-OH-DPAT podnetovom modeli tak agonistické látky, ako aj antagonistické látky.

Tabuľka 3: Inhibícia 5-MeO-DMT indukovaného 5-HT syndrómu (ED₅₀ hodnoty v pmol/kg, s.c.)

Zlúčenina δ.

EDso

1a	2,3
1b	9,6
1c	12
1e	5.1
1f	0,47
2a	6.6
2b	8,9
2c	15
2d	10
2e	4,7
2f	28
2fl	10
2o	9,0
2p	4,2
2y	2,7
2bb	0,78
3a	5.2
5a	12
Buspirón	4,3
Gepirón	32
Ipsapirón	26
Flesinoxán	>44

Z tabuľky 3 vidno, že látky tohto vynálezu sú antagonistické v 5-MeO-DMT inhibičnom teste.

Ďalej boli látky podľa vynálezu testované vzhľadom na afinitu pre (η adrenoreceptory a pre dopamín D₂ receptor určením ich schopnosti inhibovať viazanie ³H-prazosinu na a) adrenoreceptory (Hyttel J. a spol., J. Neurochem., 1985, 44, 1615; Skarsfeldt T. a spol., Eur. J. Pharmacol., 1986, 125, 323) a viazanie ³H-spiroperidolu na D₂ receptory (Hyttel J. a spol., J. Neurochem., 1985, 44, 1615).

Niektoré z látok tohto vynálezu, majú vysokú selektivitu pre 5-HT_1A receptor, kým iné látky tohto vynálezu majú zmiešaný profil viazania. Určitá trieda látok v tomto vynáleze má vysokú afinitu tak k 5-HT_1A receptorom, ako aj k D₂ receptorom. Všetky zmienené typy látok sú prospešné v liečení rôznych chorôb.

Z uvedených tabuliek 1, 2 a 3 vidno, že tieto látky majú vysoké afinity pre 5-HT|_A receptor. Ďalej vidno, že táto séria zahrnuje látky majúce účinky ako čiastočne agonistické so strednou až malou účinnosťou. Zvlášť je zistené, že niektoré látky vykazujú antagonistické účinky v 5-MeO-DMT teste a veľmi nízku účinnosť v teste 8-OH-DPAT podnetu. Ďalej niektoré z látok vykazujú vysokú afinitu aj k 5-HT_1A receptorom aj ku dopamín D₂ receptorom a majú vysokú účinnosť v teste 8-OH-DPAT prodnetu.

Príklady prípravkov

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu môžu byť pripravené metódami konvenčnými v tejto oblasti.

Napríklad: Tabletky môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s obyčajnými adjuvansami a/alebo zried’ovadlami a následne zlisovaním zmesi v konvenčnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvansov alebo zried’ovadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearát horečnatý, želatínu, laktózu, gumy, a tak podobne. Akékoľvek iné adjuvansy alebo aditíva obyčajne používané na tieto účely, ako napríklad farbivá, ochucovadlá, ochranné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú kompatibilné s aktívnymi ingredientami.

SK 280779 Β6

Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky a možných aditívov v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode, adjustovaním roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať akékoľvek konvenčné v tomto odbore používané vhodné aditiva, ako napríklad tonizujúce reagenty, konzervačné látky, antioxidanty, atď.

Typické príklady receptov prípravkov podľa vynálezu sú tieto:

ná cykloalkylénová skupina, táto oddeľovacia skupina je voliteľne substituovaná s aiylom alebo hydroxylom;

B je polárna divalentná skupina vybraná z SO, SO₂, a skupiny so vzorcom (II)

Z

Z Y

-N N—

Y <«>

W ' ’’

1) Tablety obsahujúce 5,0 mg látky la počítanej ako voľná báza:

Zlúčenina la	5,0	mg
Laktóza	60	mg
Kukuričný škrob	30	mg
Hydroxypropylcelulóza	2,4	mg
Mikrokryštalická celulóza	19,2	mg
Kroskarmelóza sodná Typ A	2,4	mg
Stearát horečnatý	0,84	mg

kde W je O alebo S, a Z je vybrané z -(CH₂)„-, kde n je 2 alebo 3, -CH=CH-, -COCH₂-, -CSCH₂-, alebo 1,2-fenylén, voliteľne substituovaný s halogénom alebo trifluórmetylom;

U je N alebo CH; prerušovaná čiara označuje voliteľnú väzbu, a ak znamená väzbu potom U je C;

X je vybraná zo skupiny divalentných 3 až 4 členných skupín, ktoré pozostávajú z

2) Tablety obsahujúce 0,5 mg látky lf počítanej ako voľná báza:

Zlúčenina lf	0,5	mg
Laktóza	46,9	mg
Kukuričný škrob	23,5	mg
Hydroxypropylcelulóza	2,4	mg
Povidone	1,8	mg
Mikrokryštalická celulóza	14,4	mg
Kroskarmelóza sodná Typ A	1,8	mg
Stearát horečnatý	0,63	mg
3) Sirup obsahujúci v mililitri:
Zlúčenina 2bb	2,5	mg
Sorbitol	500	mg
Hydroxypropylcelulóza	15	mg
Glycerol	50	mg
Metyl-paraben	1	mg
Propyl-paraben	o,l	mg
Etanol	0,005 ml
Ochucovadlo	0,05	mg
Sacharín sodný	0,5	mg
Voda do	1	ml

	v	Z· ’ύ V	V	Q	9
/ \ / \ HN. C NH	υ	H Ύ	O	0
/ \	/ \	/ \	/ \	/ \	/ \
N<^°

4) Injekčný roztok obsahujúci v mililitri:
Zlúčenina 2e	0,5	mg
Sorbitol	5,1	mg
kyselina octová	0,08	mg
Voda pre injekciu	do 1	ml

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Kondenzovaná benzozlúčenína všeobecného vzorca (I) kde prerušované čiary označujú voliteľné väzby; čím tvoria uhlíkový kruh alebo heterocyklický kruh kondenzovaný s benzénovým kruhom;

R¹ j^e C].₂oalkyl, C₂.₂₀alkenyl, cykloalk(enjyl, fenyl, cykloalk(en)ylalk(en/in)yl, fenyl-C^o-alkyl, difenyl-Ci.₂₀-alkyl, akákoľvek alkylskupina voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami, s výhradou, že ak Z je 1,2-fenylén a U je N, potom R¹ je vybrané spomedzi fenylu a substituovaného fenylu;

R² a R³ sú nezávisle vodík, Ci_₆alkyl alebo môžu byť spolu spojené, čím tvoria etylénový alebo propylénový mostík;

R⁴, R⁵ a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, C|.,,alkylu. C₁.₆alkoxylu, hydroxylu, C].₆alkyltio skupiny, C].₆alkylamino alebo di-C₁_₆-alkylamino, kyano, nitro, trifluórmetyl a trifluórmetyltio skupiny;

R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, C^alkylu, C₁.₆alkylu substituovaného jednou alebo viacerými hydroxy skupinami, fenylu, kyano skupiny, skupiny -COOR⁹ a skupiny

CONR¹⁰Rⁿ, kde R⁹, R¹⁰ a R¹¹ sú vodík alebo C^alkyl;

akákoľvek prítomná fenylová skupina je voliteľne substituovaná s jedným alebo viacerými substituentmi vybranými z kde A je 2 až 6 členná oddeľovacia skupina vybraná z alkylénu, alkenylénu a alkinylénu, z ktorých každý môže byť s rozvetveným alebo priamym reťazcom, alebo 3 až 7 člen14

SK 280779 Β6 halogénu, C!.₆alkylu, Cj.ualkoxylu, hydroxylu, C].₆alkyltio skupiny, C|.₆alkylsulfonylu, C^alkyl- alebo dialkylamino skupiny, kyano skupiny, Iriíluórometylu a trifluórometyltio skupiny; a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je 2 až 6-členná alkylénová skupina.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde B je SO, SO₂ alebo skupina so vzorcom (II), ako je definovaná v nároku 1, kde W je O a Z je vybraná z -(CH₂)_n-, kde n je 2 alebo 3, -CH=CH- alebo 1,2-fenylén voliteľne substituovaný s halogénom alebo trifluórmetylom.

4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde skupina X je vybraná zo skupiny divalentných 3 až 4 členných skupín pozostávajúcej z

5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ je nižší alkyl, fenyl, fenyl substituovaný s jedným zo substituentov, ako je definované v nároku 1, C₅-C₆cykloalkyl, adamantyl, fenylnižšíalkyl voliteľne substituovaný s jedným zo substituentov, ako je definované v nároku 1 alebo naftyl.

6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R² a R³ sú oba vodíky.

7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁴, R⁵ a R⁶ sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a halogénu.

8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁷ a R⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, nižšieho alkylu, fenylu voliteľne substituovaného s jedným zo substituentov definovaných v nároku 1, skupiny -COOR⁹, kde R⁹ je vodík alebo nižší alkyl a skupiny -CONH₂.

9. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej jeden nový kondenzovaný benzoderivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ v terapeuticky účinnom množstve a v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo zrieďovadlami.

10. Použitie kondenzovaných benzoderivátov podľa nároku 1 alebo ich kyslých adičných solí na výrobu farmaceutických prípravkov na liečenie anxióznych porúch, depresie, psychózy, porúch ovládania impulzov, návyku na alkohol, ischemických chorôb, kardiovaskulárnych porúch, vedľajších účinkov vyvolaných konvenčnými antipsychotickými prostriedkami a stareckej demencie.