FI109697B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fuusioituneiden bentsojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fuusioituneiden bentsojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109697B
FI109697B FI952824A FI952824A FI109697B FI 109697 B FI109697 B FI 109697B FI 952824 A FI952824 A FI 952824A FI 952824 A FI952824 A FI 952824A FI 109697 B FI109697 B FI 109697B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
phenyl
halogen
Prior art date
Application number
FI952824A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI952824A (fi
FI952824A0 (fi
Inventor
Henrik Pedersen
Jens Perregaard
Ejner K Moltzen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI952824A publication Critical patent/FI952824A/fi
Publication of FI952824A0 publication Critical patent/FI952824A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109697B publication Critical patent/FI109697B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

109697
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fuusioituneiden bentsojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten fuusi-5 oituneiden bentsojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, ίΫ~' R7 R8 15 jossa kaavassa A on 2 - 6 jäseninen väliryhmä, joka on al- kyleeni, alkenyleeni tai alkynyleeni, joista jokainen voi olla haarautunut tai suoraketjunen; B on polaarinen kaksivalenssinen ryhmä, joka on SO, SO2 tai ryhmä, jonka kaava on 20 z / \ ·:· -N N — ;:·! y w jossa W on O tai S ja Z on -(CH2)n, jossa n on 2, -CH=CH-.*.*25 tai 1,2-fenyleeni, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai trifluorimetyylillä; '·* * U on N tai CH; katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta ja kun se tarkoittaa sidosta, niin U on C; :,'*i X on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaksivalenssi- ' : 30 siä, 3-4 -jäsenisiä ryhmiä, jotka ovat 9 °w° O O «O O k} * · * -·: 35 / \ / \ / \ // ·,\ hnn9 9/nh Vs ks"n 2 109697 joissa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; jolloin muodostuu karbosyklinen tai heterosyklinen rengas, joka on fuusioitunut bentseenirenkaan kanssa; R1 on alkyyli, alkenyyli, sykloalk(en)yyli, fenyy-5 li, sykloalk(en)yylialk(en/yn)yyli tai fenyylialkyyli, sillä edellytyksellä, että kun Z on 1,2-fenyleeni ja U on N, niin R1 on fenyyli tai substituoitu fenyyli; R4, R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä; 10 R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, fenyyliä, ryhmää -COOR9 tai ryhmää -CONR10R11, jolloin R9, R10 ja R11 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja jolloin mahdollisesti läsnä oleva fe-nyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla 15 substituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeni ja trifluorimetyyli.
Kaavan I mukaiset fuusioituneet bentsojohdannaiset sitoutuvat tehokkaasti 5-HTiÄ-reseptoriin ja niillä on keskeistä serotonergistä 5-HTiA-aktiivisuutta. Tämän vuoksi 20 nämä kondensoidut bentsojohdannaiset ovat hyödyllisiä hoi-··· dettaessa tiettyjä psyykkisiä ja neurologisia häiriöitä.
: Tällä hetkellä tunnetaan useita rakenteellisesti ·,·, käsillä olevan keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluvia .·/; yhdisteitä.
25 EP-patenteissa nro 138 280 ja 185 429 kuvataan ·;;/ erittäin laajaa luokkaa piperatsinyyliyhdisteitä, joilla on *·' * bisyklinen heteroaryyliradikaali 4-asemassa ja hetero-aryylilla, aryylilla tai alkyylilla substituoitu karbamoyylietyyli- tai karbamoyylipropyyliryhmä 1-asemassa. 30 Mainittujen yhdisteiden väitetään osoittavan verenpainetta .alentavaa vaikutusta keskusmekanismin kautta. EP-patentti-julkaisussa nro 372 657 kuvataan samankaltaisia johdan-”* naisia, jotka eroavat ainoastaan siinä, että niillä on heiman erilaiset substituentit bisyklisessä hetero-35 aryyliradikaalissa. Näillä jälkimmäisillä johdannaisilla sanotaan olevan anksiolyyttisiä vaikutuksia eläinmalleissa 3 109697 ilman vaikutusta verenpaineeseen. Erään EP-patentti-julkaisussa nro 138 280 kuvatun yhdisteen, 4-fluori-N- [2-(4-(2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksan-5-yyli)piperatsin-1-yyli)etyyli]bentsamidin, joka tunnetaan flesinoksaanina, 5 on viime aikoina raportoitu olevan erittäin tehokas 5-HTiÄ-agonisti, jolla on masennustiloja lievittäviä ja rauhoittavia vaikutuksia (Schipper et ai., Human Psychopharm.
6 (1991) S53).
EP-patentissa nro 364 327 kuvataan 4-[2-(4-10 (naftyyli- tai isokinolyyli)piperatsin-l-yyli)etyyli]-2-kinolonijohdannaisia, joilla on 5-ΗΤχΑ- ja 5-HT2-reseptoriaktiivisuutta. Yhdisteiden sanotaan olevan agonis-teja, osittaisia agonisteja tai antagonisteja in vivo. EP-patenttijulkaisussa nro 343 050 kuvataan 6-fenyyli-3-[(4-15 naftyyli- tai isokinolyyli)piperatsin-l-yyli)alkyyli(2-4)]-1H,3H-pyrimidiini-2,4-dioniyhdisteitä, joilla sanotaan olevan 5-HTia- ja 5-HT2-reseptoriaktiivisuutta. 5-HTiÄ-resep-torin suhteen sanotaan näidenkin yhdisteiden olevan agonisteja, osittaisia agonisteja tai antagonisteja in vivo.
20 Kansainvälisessä patenttijulkaisussa WO nro ·· 92/03 426 kuvataan luokkaa piperatsiinijohdannaisia, joilla on naftyyli tai kinolyyli 4-asemassa ja N-aryylilla substi-*.·. tuoitu karbamoyylialkyyliryhmä tai N-aryylilla substituoitu : ureidoalkyyliryhmä 1-asemassa. Mainittujen yhdisteiden väi- • · · 25 tetään omaavan affiniteettia useita reseptoreita, kuten 5-HT2-, 5-HTia-, alfa- ja dopamiinireseptoreita kohtaan.
’** * GB-patenttijulkaisussa 1 456 253 kuvataan 4- aryylipiperatsinyyliyhdisteitä, joissa on heteroaryyli-substituoitu fenyylialkyleeniryhmä tai heteroaryy-'.,,ί 30 lisubstituoitu fenyylialkoksiryhmä 1-asemassa. Yhdisteillä ,,·. ilmoitetaan olevan keskushermostosysteemiin kohdistuva dep- ressiivinen vaikutus.
EP-patentti nro 466 585 kohdistuu 1-(bentsami-doalkyyli)-4-(naftyyli- tai konolyyli) piperidiineihin tai 35 tetrahydropyridiineihin, joilla on 5-HTiÄ-reseptoriaffini- 4 109697 teettia ja tehokasta verenpainetta alentavaa vaikutusta eläimissä.
Lopuksi EP-hakemusjulkajisussa nro 4 907 721 kuvataan 1,4-disubstituoituja piperatsiinijohdannaisia, joiden 5 väitetään osoittavan 5-HTiÄ-antagonistisia aktii-visuuksia. Mainituilla johdannaisilla on 5-bentso-dioksanyyli tai 7-isobentsofuranyyliradikaali 4-asemassa ja bisyklisellä hii-lirengassysteemillä substituoitu alempi alkyyliketju 1-asemassa.
10 Keskeistä serotonergistä 5-HTiÄ-aktiivisuutta omaa vat yhdisteet voidaan hyvin tunnettujen farmakologisten periaatteiden mukaan jakaa täysiin agonisteihin, osittaisiin agonisteihin ja antagonisteihin.
Kliiniset tutkimukset, joita on tehty tunnetuilla 15 osoittaisilla 5-HTiA-agonisteilla, kuten esimerkiksi buspi-ronilla (8-[4-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]-butyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni) , ipsapironilla (4,4-dimetyyli-1-[4-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]-butyy-li]-2,6-piperidiinidioni) ja gepironilla (2—[4—[4—(2— 20 pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]butyyli]-1,2-bentsotiatsol-··· 3 (2H) oni-1,1-dioksidi) , ovat osoittaneet, että 5-HTiA- ;\· aktiivisuutta osoittavat osittaiset agonistit ovat hyö- • · ·.·. dyllisiä hoidettaessa levottomuushäiriöitä, kuten yleis- • · ,·. I tettynä levottomuushäiriötä, paniikkihäiriötä ja pakko- • · · 25 miellehäiriöitä (D. A. Glitz ja R. Pohl, Drugs 41 (1991) • · · 11) . Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että myös täydet « · · ’·* * agonistit ovat hyödyllisiä hoidettaessa edellä mainittuja levottomuuteen ja tuskaan liittyviä häiriöitä (Schipper, ·. *: Human Psychopharm. 6 (1991) S53) .
,,,ί 30 On myös näyttöä, sekä kliinistä että prekliinistä, , ,·. 5-HTiA-aktiivisuutta omaavien osittaisten agonistien edul- lisesta tehosta hoidettaessa masennusta samoin kuin mieli- • · T johdehäiriöitä ja alkoholin väärinkäyttöä (van Hest,
Psychopharm., 107 (1992) 474/ Schipper et ai., Human ·:··: 35 Psychopharm 6 (1991) S53; Cervo et ai., Eur. J Pharm. 53 (1988) 53; D. A. Glitz ja R. Pohl, Drugs 41 (1991) 11).
5 109697 5-HTiA-agonistit ja osittaiset agonistit inhiboivat eristyksen aiheuttamaa aggressiota urospuolisissa hiirissä osoittaen, että nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa aggressiota (Sanchez et ai., Psycho-pharmacology 110 5 (1993) 53 - 59).
Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat myös sen, että 5-HTiA-reseptorit ovat tärkeitä haloperidolin aiheuttaman katalepsian serotonergisessä sopeutumisessa (Hicks, Life Science 47 (1990) 1609) esittäen, että 5-HTiA-agonistit 10 ovat hyödyllisiä hoidettaessa sivuvaikutuksia, joita tavanomaiset antipsykoottiset aineet, kuten esimerkiksi halope-ridoli, aiheuttavat.
5-HTiA-agonistit ovat osoittaneet hermoja suojaavia ominaisuuksia pesäke- ja kokonaisaivoiskemian jyrsijämal-15 leissa ja ne saattavat tämän vuoksi olla hyödyllisiä hoidettaessa iskeemisia tautitiloja (Prehn, Eur. J. Pharm. 203 (1991) 213).
On esitetty farmakologisia tutkimuksia, jotka osoittavat, että 5-HTiA-antagonistit ovat hyödyllisiä hoi-20 dettaessa vanhuusajan dementiaa (Bowen et ai., Trends Neur. l· Sei. 15 (1992) 84).
·’·.· Sekä eläinmalleissa että kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että 5-HTiÄ-agonistit käyttävät antihyperten- .·. : siivisiä vaikutuksia keskusmekanismin kautta (Saxena ja • · · . 25 Villalön, Trends Pharm. Sei. 11 (1990) 95; Gillis et ai., *!!.* J. Pharm. Exp. Ther. 248 (1989) 851) . 5-HTiÄ-ligandit saat- · · • tavat tästä syystä johtuen olla edullisia hoidettaessa kar-diovaskulaarisia häiriöitä.
• · h Vastaavasti aineiden, jotka toimivat 5-ΗΤχΑ- 30 reseptorilla, sekä agonistien että antagonistien uskotaan . .·. olevan tehokkaita tällaisten tilojen hoidossa ja tästä * · · .···. syystä johtuen ne ovat erittäin haluttuja.
• ·
Nyt on havaittu, että tietyt fuusioituneiden ’. *: bentsojohdannaisten luokan yhdisteet sitoutuvat 5-HTia- ’·“· 35 reseptoriin suurella affiniteetillä. Vielä lisäksi on havaittu, että yhdisteillä on laaja-alainen selektiivisyys β 109697 6 5-HTiA-reseptorin suhteen verrattuna dopamiini D2-reseptoriin ja alfai-adrenoseptoriin sekä laaja tehoalue.
Nyt kuvattujen kaavan I mukaisten yhdisteiden on havaittu korvaavan tritiatoitu 8-hydroksi-2-dipro-5 pyyliaminotetraliini (8-OH-DPAT) 5-HTiÄ-reseptoreista in vitro ja suurin osa yhdisteistä osoittaa affiniteettejä, jotka ovat suurempia kuin 50 nM. Lisäksi on osoitettu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on laaja-alainen selektiivisyys 5-HTiÄ-reseptorien suhteen verrattuna alfai-10 adrenoseptoreihin ja D2-reseptoreihin. Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat erittäin selektiivisiä 5-HTia~ reseptorien suhteen, kun taas muilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on affiniteettiä joitakin muita edellä mainittuja sitoutumiskohtia kohtaan. Nyt kuvattujen 15 yhdisteiden on osoitettu omaavan myös laajan tehoalueen.
Erityisen mielenkiintoinen yhdisteryhmä osoittaa affiniteettiä sekä 5-HTaA-reseptoreita että D2-reseptoreita kohtaan. Sen tosiasian valossa, että dopamiini D2- antagonistit ovat tehokkaita hoidettaessa skitso- 20 f reniahäiriöitä (katso esimerkiksi Lowe et ai., Med. Res.
•i* Rev. 8 (1988) 475) ja koska 5-HTiÄ-agonistit, kuten edellä on mainittu, voivat lievittää neuroleptien aiheuttamia si- y. vuvaikutuksia, ovat tällaiset yhdisteet hyödyllisiä hoidet- .·. : taessa skitsofreenisia häiriöitä.
« · · / 25 Niinpä kaavan I mukaiset yhdisteet ovat osoit- • · · ’il." tautuneet hyödyllisiksi hoidettaessa tuskaisuutta, masen-• * * *·* ’ nusta, psykoosia, mielijohdehäiriöitä, alkoholin väärinkäyttöä, iskeemisiä sairauksia, kardiovaskulaarisia häi- • · riöitä, tavanomaisten antipsykoottisten lääkkeiden aiheut- • · · 30 tamia sivuvaikutuksia ja vanhuusajan dementiaa.
, Jotkut yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä voi- t · · • · · vat esiintyä optisina isomeereinä ja tällaiset optiset iso- • · '!* meerit kuuluvat myös nyt kuvatun yhdisteryhmän piiriin.
Tässä käytettynä termi alkyyli tarkoittaa suora-35 ketjuista tai haarautunutta Ci-2o-alkyyliryhmää ja samoin alkenyyli ja alkynyyli tarkoittavat suoraketjuista tai 7 109697 haarautunutta C2-2o_alkyyliryhmää, jossa on yksi tai useampi kaksois- tai kolmoissidos. Termillä sykloalkyyli tarkoitetaan karbosyklistä rengasta, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, tai bisyklistä tai trisyklistä karbosykliä, 5 kuten adamantyyliä.
Kaavoissa, jotka liittyvät X:n määritykseen, katkoviivat tarkoittavat valinnaisia sidoksia, eli siinä tapauksessa, jossa katkoviiva tarkoittaa sidosta, on kyseessä oleva sidos kaksoissidos. Kaksoissidoksia ei tietenkään voi 10 olla läsnä peräkkäisissä asemissa ja sidosten järjestys ei ole ristiriidassa tavanomaisten sääntöjen kanssa, kuten alan ammattilainen ymmärtää.
Ilmaus alk(en/yn)yyli tarkoittaa, että ryhmä voi olla alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä.
15 Termi alempi alkyyli tarkoittaa sellaisia haarau tuneita tai haarautumattomia ryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, 1-propyyli, 2-propyyli, 1-butyyli, 2-butyyli, 2-metyyli-2-propyyli, 2-metyyli-l-propyyli, metoksi, etoksi, 20 1-propoksi, metyylitio, etyylitio, 1-propyylitio, 2-t>]j* propyylitio, metyylisulfonyyli, etyylisulfonyyli tai vas-taavat.
• · /.*. Kaavassa I on A edullisesti 2-6 jäseninen alky- • · .·. ; leeniryhmä.
• t · • .* 25 B on edullisesti SO, SO2 tai kaavan II mukainen • · · f Λ.
► · · ryhmä, kuten edellä on määritelty, jossa W on O ja Z on • · · * — (CH2) n-r jossa n on 2, -CH=CH- tai 1,2-fenyleeni, joka on valinnaisesti substituoitu halogeenilla tai trifluori- • · metyylillä.
• * · 30 X on edullisesti valittu ryhmästä, jossa on kaksi- . .·. valenssisia 3-4 jäsenisiä ryhmiä, jotka koostuvat seuraa- • I » * · · vista molekyyleistä • · · ·';·’! 35 °(_)° O O O "O O* / \ // \\ / \ / \
Vs "νΝ 8 109697 R1 on edullisesti alempi alkyyli, fenyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, edullisimmin alempi alkyyli, fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu yhdellä edellä määritellyistä substituenteista, C5-6-5 sykloalkyyli, adamantyyli, fenyyli-alempi-alkyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä edellä määritellyistä substituenteista.
R4, R5 ja R6 ovat edullisesti toisistaan riippumatta vety tai halogeeni.
10 R7 ja R8 ovat edullisesti toisistaan riippumatta vety, alempi alkyyli, aryyli, -COOR9, jossa R9 on vety tai alempi alkyyli, tai -CONH2. R7 ja R8 ovat edullisimmin vety, alempi alkyyli, fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä edellä määritellyistä substituenteista, -COOR9, 15 jossa R9 on vety tai alempi alkyyli, tai -CONH2.
Happoadditiosuolat ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja myrkyttömien happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat suolat maleiinihapon, fumaarihapon, bentsoeha-20 pon, askorbiinihapon, embonihapon, meripihkahapon, oksaali-hapon, bis-metyleenisalisyylihapon, metaanisulf onihapon, ·**.: etaanidisulfonihapon, etikkahapon, propionihapon, viiniha- • · V. pon, salisyylihapon, sitruunahapon, glukonihapon, p- • · .*. ; aminobentsoehapon, glutamiinihapon, bentseenisulfonihapon • f 1 ; 25 ja teofylliinietikkahapon sekä 8-haloteofylliinien, esimer- • · · kiksi 8-bromiteofylliinin kanssa. Esimerkkejä tällaisista • « · • · · * epäorgaanisista suoloista ovat suolat suolahapon, bromive-tyhapon, rikkihapon, sulfami-dihapon, fosforihapon ja typ- • · · *. *: pihapon kanssa.
• · · *,,,· 30 Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa millä . ,·. tahansa sopivalla tavalla, esimerkiksi oraalisesti tab- * * · ,··, lettien, kapseleiden, jauheiden, siirappien, tms. muodossa, • · tai parenteraalisesti injektoitavien liuosten muodossa.
• · ·.’·: Tällaisten koostumusten valmistamiseksi voidaan käyttää « ‘b’: 35 sinänsä tunnettuja menetelmiä ja mitä tahansa, tavallisesti 109697 9 käytettyjä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, laimentimia, täyteaineita tai muita lisäaineita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti yk-sikköannosmuodossa, joka sisältää mainittuja yhdisteitä 5 noin 0,01 - 50 mg. Päivittäinen kokonaisannos on taval lisesti noin 0,05 - 500 mg ja edullisimmin noin 0,1 - 20 mg käsillä olevan keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan 10 siten, että a) yhdiste, jonka kaava on R5 R4 R7 R8 20 jossa R4 - R8, U, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin • η t d* edellä, saatetaan reagoimaan kaavan R -B-A-V mukaisen rea- ·’*,· genssin kanssa, jossa R1, A ja B tarkoittavat samaa kuin • · t*;‘. edellä, ja V on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, me-• · ; sylaatti tai tosylaatti, tai » » * • f : ,·, 25 b) sulfidin rikkiatomi yhdisteessä, jonka kaava on * * · * > * · * » · • i « • · I » R5 R4 ,_)=K_/- \ ...* 30 R6 Λ Λ U N—A — S—R1 s .·. : R7 R8
> t I
* t '”1 35 10 109697
J
jossa R1, R4 - R8, A, U, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan vastaavaksi sulfoksidiksi tai I sulfoniksi, tai c) edellä määritelty kaavan III mukainen amiini 5 saatetaan 1,4-additioreaktioon a,β-tyydyttymättömän yhdisteen kanssa, jonka kaava on R12R13C=CR14-B-R1, jossa R1 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R12, R13 ja R14 ovat sellaisia ryhmiä, että R12R13C=CR14 on 2 - 6 jäseninen haarautunut tai suoraketjuinen alkenyleeniryhmä, tai 10 d) NH-ryhmälle yhdisteessä, jonka kaava on R5 R4
)=( -TA A
R5 (» /) U N—A — N NH
w y R7 R8 jossa R4 - R8, A, U, X, Z ja katkoviiva tarkoittavat samaa 20 kuin edellä suoritetaan pelkistävä alkylointi kaavan R1 -..IT CHO mukaisella aldehydillä, kaavan R1 -COOH mukaisella kar- boksyylihapolla tai kaavan R1 -CO-R1” mukaisella ketonilla, jolloin R1', R1" ja R1'" ovat sellaisia ryhmiä, että R1'-CH2 • · ;*.j ja vastaavasti R1 -CH2-R1 ovat ryhmiä, jotka on määritelty : .·. 25 edellä R1:n kohdalla, tai • e) yhdiste, jonka kaava on « » · :*·.! R5 R4 O R1 ·:::= 30 )={ 7^ ^"h ·'·:= R6-\_^~uwN-A_Nw0Me *· R7/ R8 35 11 109697 joissa R1, R4 - R8, A, U, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, syklosoidaan, tai f) NH-ryhmä yhdistessä, jonka kaava on 5 R5 R4 r6-^ β IT H—A—B — R1
f\ VIII
10 R7 R8 jossa A, B, R1, R4 - R8, katkoviiva ja U tarkoittavat samaa kuin edellä ja X' tarkoittaa samaa kuin X, sillä edellytyksellä, että X' tarkoittaa heteroaromaattista rengassystee-15 miä, joka sisältää NH-funktionaalisuuden, aryloidaan kaavan Ar-hal mukaisen arylointiaineen kanssa, jossa Ar on fenyy-li, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla sub-stituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeni ja trif-luorimetyyli, ja hai on halogeeni, tai 20 g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 tai R8 tar- koittaa ryhmää -C00R9, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, :*·.· jossa R7 tai R8 on ryhmä -CONR10Rn, jolloin R9, R10 ja R11 *.*. tarkoittavat samaa kuin edellä, tai • · .·. : h) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa X:llä määri- • I t . 25 telty rengassysteemi sisältää yhden tai useamman kaksoissi- • · · ‘II.* doksen, käsitellään yhden tai useamman kaksoissidoksen pel- • t· * ’ kistämiseksi, jolloin saadaan vastaava osittain tai täysin pelkistetty rengassysteemi, tai • · ‘i i) yksi tai useampi substituenteista R4 - R8 kaavan 30 I mukaisessa yhdisteessä, jossa yksi tai useampi näistä . .·. substituenteista on kloori, bromi tai jodi, poistetaan .···, pelkistäen, tai 12 109697 j) kaksoissidos kaavan I mukaisen yhdisteen tetrahydropyridiinirenkaassa, jossa U on C ja katkoviiva on sidos, pelkistetään vastaavan piperidiinijohdannaisen saamiseksi; 5 minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.
Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio menetelmän a) mukaisesti suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa 10 liuottimessa, kuten sopivasti kiehuvassa alkoholissa tai ketonissa, edullisesti emäksen (kaliumkarbonaatin tai tri-etyyliamiinin) läsnäollessa refluksilämpötilassa.
Kaavan F^-B-A-V mukaiset reagenssit, joissa B on SO tai S02, saadaan hapettamalla vastaavat sulfidit sinänsä 15 tunnetuilla menetelmillä. Lähtöainesulfidit valmistetaan tavanomaisilla kirjallisuuden mukaisilla menetelmillä.
Sellaiset reagenssit, joissa B on kaavan II mukainen ryhmä, jossa Z on -(CH2)2“ ja W on O, valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 20 2 035 370. Sellaisten reagenssien valmistusta, joissa Z on -CH=CH- tai 1,2-fenyleeni, kuvataan esimerkeissä 5 ja 12 - 13.
• ·
Kaavan III mukaiset fenyylipiperatsiinijohdannaiset « · .·. : valmistetaan sopivasti vastaavista fenyyliamiineista mene- • · · 25 telmällä, jonka ovat kuvanneet Martin et ai. julkaisussa J.
• » ·
Med. Chem. 32 (1989) 1052, tai menetelmällä, jonka Kruse et • · · • · · * ai. ovat kuvanneet julkaisussa Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303.
*. *: Lähtöaineina käytettyjä fenyyliamiineja saadaan jo- 30 ko kaupallisesti tai niitä on kuvattu kirjallisuudessa seu- . .·. raavasti: .···. Dauksas et ai. ovat kuvanneet 5-amino-l, 4- • · bentsodioksaanin synteesiä julkaisussa Zh. Org. Khim. 3 (1967) 1121.
35 7-amino-2,3-dihydrobentsofuraanin synteesi on ku vattu US-patenttihakemuksessa nro 4 302 592.
13 109697
Scriven et ai. ovat kuvanneet etyyli-7-amino-2-indolyylikarboksylaatin synteesiä julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1979) 53.
Van Wijngaarden et ai. ovat kuvanneet 7-5 aminobentsofuranin synteesiä julkaisussa J. Med. Chem. 31 (1988) 1934.
7-amino-2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuraanin synteesi on kuvattu DE-patenttijulkaisussa nro 3 526 510.
Boswell et ai. ovat kuvanneet 7-amino-bentso-10 [bjtiofeenin synteesiä julkaisussa J. Heterocycl. Chem. 5 (1968) 69.
7-aminoindolin synteesi on kuvattu US-patentti-hakemuksessa nro 4 506 078.
Ricci et ai. ovat kuvanneet 7-amino-l,2-bents-15 isotiatsolin synteesiä julkaisussa Ann. Chim. (Rome) 53 (1963) 1860.
Melhado et ai. ovat kuvanneet 4-aminoindolin synteesiä julkaisussa J. Org. Chem. 48 (1983) 5130.
4-aminobentsofuraani ja etyyli-4-amino-2-bentso-20 furanyylikarboksylaatti saadaan pelkistämällä vastaavat nitroyhdisteet tavanomaisesti (Andrisano et ai., Gazz. Chim. Ital. 86 (1956) 1257).
• · 7-amino-2-fenyylibentsofuraani saadaan 2-fenyyli-7- • · : bentsofuranyylikarboksyylihaposta (EP-A 2 147 044) Curtiu- : .·. 25 sin uudelleenjärjestelyn kautta.
Useiden rengassysteemeiden substituoidut johdannai- • * · set saadaan vastaavilla menetelmillä kuin edellä on kuvat-tu.
• · *
Kaavan III mukaiset piperidiini- ja 1,2,5,6- • · · ...· 30 tetrahydropyridiinijohdannaiset valmistetaan tunnetuilla : menetelmillä, kuten esimerkiksi US-patentissa nro 2 891 066 < I » .··. tai julkaisussa McElvain et ai., J. Amer. Chem. Soc. 72 • · · • (1950) 3134 on kuvattu tai ne valmistetaan kuten esimer- * · · *. ” keissä 10 ja 11 on kuvattu.
*·’’* 35 Rikin hapetus menetelmän b) mukaisesti suoritetaan käyttämällä hyvin tunnettua hapetusainetta, esimerkiksi m- 14 109697 klooriperbentsoehappoa, vetyperoksidia tai kaliumperok-simonosulfaattia. Sulfoksidit valmistetaan edullisesti käyttäen m-klooriperbentsoehappoa tavanomaisilla menetelmillä. Sulfonit valmistetaan edullisesti käyttäen vety-5 peroksidia jääetikassa tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan V mukaiset sulfidit valmistetaan esim. menetelmällä a) käyttäen kaavan R1-S-A-V mukaisia reagensseja. Kaikki mainitut sulfidireagenssit valmistetaan tavanomaisilla tavoilla.
10 Amiinien lisäys a»β-tyydyttymättömiin yhdisteisiin menetelmän c) mukaisesti suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa huoneenlämmössä. Kaavan R12R13C=CR14-B-R1 mukaiset tyydyttymättömät yhdisteet valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä.
15 Menetelmän d) mukainen pelkistävä alkylointi suori tetaan jääetikassa käyttäen natriumboorihydridiä pelkistävän aineena. Kaavan VI mukaiset lähtöaineet valmistetaan yhdenmukaisilla menetelmillä menetelmän a) kanssa.
Menetelmän e) mukainen syklisointi suoritetaan eta- 20 nolissa suolahapon läsnäollessa. Yleisen kaavan VII mukai-set lähtöaineet valmistetaan alkyloimalla kaavan III mukai-: set amiinit klooriasetonitriilillä ja tämän jälkeen syano- ryhmän alaanipelkistyksellä vastaavaksi primaariseksi amii- • * .*.J niksi. Sen jälkeen, kun on suoritettu monoalkylointi 2- : .*. 25 bromiasetaldehydidimetyyliasetaalin kanssa ja lisätty iso-« · · syanaatteja, saadaan yhdistettä VII.
Arylointi menetelmän f) mukaisesti suoritetaan parhaiten käyttämällä hyvin tunnettua Ullmannin reaktiota.
• · ♦ '· Arylointireagensseja, Ar-hal, on kaupallisesti saatavilla ...* 30 ja estereiden transformaatiota menetelmän g) mukaisesti on . :’· kuvattu paljon kirjallisuudessa.
,··. Kaksoissidosten pelkistys menetelmän h) mukaisesti • ^ suoritetaan sopivasti katalyyttisellä hydrauksella alko-» » * ’· holissa platinakatalyytin kanssa tai käsittelemällä t 35 natriumsyanoboorihydridillä trifluorietikkahapossa (katso esimerkki 9) tai hydraamalla diboraanin tai diboraanin is 109697 prekursorin, kuten trimetyyliamiinin tai dimetyylisulfidi-kompleksin kanssa tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa lämpötilassa 0 °C - refluksilämpötila, jonka jälkeen | suoritetaan välituotteen boraanijohdannaisen happokata- | 5 lysoitu hydrolyysi.
Halogeenisubstituenttien poisto menetelmän i) mukaisesti ja kaksoissidoksen pelkistys menetelmän j) mukaisesti suoritetaan sopivasti katalyyttisellä hydrauksella alkoholissa palladiumkatalyytin läsnäollessa 10 tai käsittelemällä ammoniumformaatilla alkoholissa kohotetuissa lämpötiloissa palladiumkatalyytin läsnäollessa.
Ja näiden toimenpiteiden jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.
15 Esimerkit
Esimerkki 1 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-4-(3-sykloheksyylisul-fonyyli-l-propyyli)piperatsiini, oksalaatti, la
Suspensioon, jossa on kaliumtert-butoksidia (100 g) 20 tolueenissa (600 ml), lisättiin tipoittain syklohek-syylitiolia (100 g) . Sen jälkeen, kun tätä seosta oli : sekoitettu 0,5 tuntia huoneenlämmössä, siihen lisättiin tipoittain 3-bromi-l-propanolia (100 g) . Seosta • ·
.'.J sekoitettiin 60 °C:ssa 3 tuntia. Seos kaadettiin 2 M
• · : ,·. 25 natriumhydroksidiliuokseen (1 1) . Faasit erotettiin ja · · orgaaninen faasi pestiin 2 M natriumhydroksidilla (500 ml) . Liuottimen tyhjössä suoritetun poiston jälkeen jäljelle jäi väritöntä 3-sykloheksyylitio-l-propanoliöljyä (120 g), joka « * * *· '· oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
...* 30 Liuokseen, jossa oli 3-sykloheksyylitio-l-propa- ; nolia (60 g) jääetikassa (250 ml), lisättiin vetyperoksidia * · * ,··*. (35 % vedessä, 210 ml) 10 °C:ssa, jonka jälkeen seosta • · • · · y ^ refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos « · · '· "· kaadettiin jäälle, jonka jälkeen sitä uutettiin etyyli- > ·"* 35 asetaatilla (1 1) . Orgaaninen faasi pestiin useita kertoja 1 M natriumhydroksidilla. Liuottimen poiston jälkeen 1β 109697 16 saatiin öljyä, jota käsiteltiin refluksilämpötilassa 1 M natriumhydroksidilla (600 ml) 1 tunti. Etyyliasetaatilla uuttamisen, orgaanisen faasin magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja tyhjössä suoritetun liuottimen poistamisen 5 jälkeen saatiin väritöntä 3-sykloheksyylisulfonyyli-l-propanoliöljyä (37 g), jota käytettiin ilman lisäpuh-distusta seuraavassa vaiheessa.
Liuosta, jossa oli 3-sykloheksyylisulfonyyli-l-propanolia (37 g) ja trietyyliamiinia (30 ml) mety-10 leenikloridissa (400 ml), käsiteltiin tipoittain -5 °C:ssa metaanisulfonyylikloridilla (15 ml) . Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämmössä, se pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tyhjössä suoritetun liuottimen poiston jälkeen saatiin viskoosia 3-15 sykloheksyylisulfonyyli-l-propyylimetaanisulfonaattiölj yä (49 g).
Seosta, jossa oli 3-sykloheksyylisulfonyyli-l-propyylimetaanisulfonaattia (8,5 g), 1-(1,4-bentsodioksan- 5-yyli)piperatsiinia (5,4 g) ja kaliumkarbonaattia metyyli-20 isobutyyliketonissa (200 ml), refluksoitiin 20 h. Suodatta- ♦ misen ja liuottimen tyhjössä suoritetun poistamisen jälkeen •\j saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, eluentti: eetteri/metanoli/trietyyliamiini, i · j 96:2:2). Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi oksalaattisuola- 109697 1-(3-sykloheksyylisulfonyyli-l-propyyli)-4-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)piperatsiini, maleaatti, le, sp.
166 - 168 °C. *Η NMR (δ, DMSO): 1,05 - 1,50 (m, 5H), 1,60 -1,70 (m, 1H), 1,75 - 1, 90 (m, 2H) , 1,95 - 2,20 (m, 4H) , 5 3, 00 - 3,40 (m, 17H) , 4,50 (t, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,65 -6,80 (m, 2H) , 6, 90 (d, 1H) .
1-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-4-(3-metyylisul-fonyyli-l-propyyli)piperatsiini, maleaatti, Id, sp. 150 -151 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 2,00 - 2,20 (m, 2H) , 3,05 (s, 10 3H) , 3,00 - 3,50 (m, 16H) , 4,55 (t, 3H) , 6,10 (s, 2H) , 6, 65 - 6,85 (m, 2H), 6,90 (d, 1H) .
1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-4-(3-isopropyylisul-fonyyli-l-propyyli)piperatsiini, fumaraatti, le, sp. 166 - 167 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 1,25 (d, 6H), 1,80 - 2,00 (m 2H), 15 2,50 - 2, 65 (m, 6H) , 2,90 - 3,05 (m, 4H) , 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,30 (h, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (t, 1H).
1-[3-(1-adamantyyli)sulfonyyli-1-propyyli]-4-(1,4— bentsodioksan-5-yyli) piperatsiini, If, sp. 143 - 144 °C. '''H 20 NMR (δ, CDC13) : 1,65 - 1,85 (m, 6H) , 2,00 - 2,25 (m, 11H) , 2,55 (t, 2H) , 2, 60 - 2,70 (m, 4H) , 2,90 - 3,00 (m, 2H) , T\ 3,00 - 3,15 (m, 4H) , 4,20 - 4,25 (m, 2H) , 4,25 - 4,35 (m, : / 2H), 6, 50 - 6,60 (m, 2H), 6,80 (t, 1H) .
• a ; Esimerkki 2 "· '· 25 1“ [3- [4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli) -1-piperatsi- • a a :.: : nyyli] -1-propyyli] -3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, • at V · hydrokloridi, 2a
Seosta, jossa oli 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli) -piperatsiinia (1,5 g), 1-(3-kloori-l-propyyli)-3-fenyyli-2- a a 30 imidatsolidinonia (1,4 g), kaliumkarbonaattia (3 g) ja ka- a a a •t liumjodidia (0,1 g) metyyli-isobutyyliketonissa, ref- a a a ’"·* luksoitiin 20 tuntia. Suodattamisen ja tyhjössä suoritetun • a liuottimen poiston jälkeen saatiin viskoosia öljyä, joka ·/·,· erotettiin pylväskromatograf isesti (silikageeli, eluentti: ....: 35 etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiini 15:4:1). Otsikon mukainen yhdiste eristettiin öljynä, joka kiteytyi hydro- ί 109697 1 Ο kloridisuolana asetonista lisäämällä suolahappoa. Saanto 1,9 g, sp. 229 - 232 °C. XH NMR (δ, DMSO): 1,95 - 2,15 (m, 2H) , 3,00 - 3,25 (m, 6H) , 3,30 (t, 2H) , 3,40 - 3, 65 (m, 4H), 3,70 - 4,00 (m, 4H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,70 5 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (t, 1H) , 7,30 (t, 2H) , 7,60 (d, 2H), 11,30 (b, 1H).
Samanlaisella tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 1- [2-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-10 li]etyyli]-3-syklopentyyli-2-imidatsolidinoni, hydroklo-ridi, 2b, sp. 266 - 268 °C. XH NMR (δ, CDC13) : 1,45 - 1,95 (m, 8H) , 3,00 - 3,30 (m, 4H) , 3,35 - 3,60 (m, 8H) , 3,60 - 3.85 (m, 4H) , 4,15 - 4,35 (m, 5H) , 6,50 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 12,30 (b, 1H).
15 1-[2-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy- li] etyyli]-3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, hydrokloridi, 2c, sp. 288 - 290 °C. 1H NMR (δ, DMSO): 3,00 - 3,75 (m, 10H) , 3.85 (t, 2H), 4,10 - 4,35 (m, 4H) , 4,50 - 4,75 (m, 4H) , 6, 45 - 6, 70 (m, 2H) , 6,75 (t, 1H) , 7,00 (t, 1H) , 7,35 (t, 20 2H), 7,60 (d, 2H), 10,95 (b, 1H).
1- [2- [4- (1, 4-bentsodioksan-5-yyli) -1-piperatsinyy- *"t*. li] etyyli] -3-sykloheksyyli-2-imidatsolidinoni, fumaraatti, / 2d, sp. 103 - 114 °C. XH NMR (δ, DMSO): 0,95 - 1,15 (m, ’·/·'. 1H) , 1,15 - 1,45 (m, 4H) , 1, 45 - 1,65 (m, 3H) , 1,65 - 1,80 *· 25 (m, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2, 65 - 2,80 (m, 4H) , 2, 90 - 3,05 (m, » * :.: : 4H) , 3,15 - 3,35 (m, 6H) , 3, 40 - 3, 55 (m, 1H) , 4,15 - 4,30 : j ·* (m, 4H) , 6,4 - 6,55 (m, 2H) , 6,60 (s, 2H) , 6,70 (t, 1H) , 7,90 (b, 1H).
1— [4— [4— (1, 4-bentsodioksan-5-yyli) -1-piperatsinyy- • » 30 li]-1-butyyli]-3-sykloheksyyli-2-imidatsolidinoni, hydro-kloridi, 2e, sp. 212 - 222 °C. XH NMR (δ, DMSO): 0,95 - :;j;: 1,15 (m, 1H) , 1,15 - 1,40 (m, 4H) , 1,40 - 1,65 (m, 5H) , 1,65 - 1,85 (m, 4H) , 3,00 - 3,25 (m, 8H) , 3,25 (2, 4H) , ;·.· 3,40 - 3, 60 (m, 5H) , 4,15 - 4,30 (m, 4H) , 6,45 - 6, 60 (m, ....:35 2H) , 6,75 (t, 1H), 8,00 (b, 1H) , 11,40 (b, 1H) .
19 109697 l-syklopentyyli-3-[2-[4-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-2-imidatsolidinoni, hydro-kloridi, 2f, sp. 200 - 202 °C. XH NMR (δ, DMSO) : 1,40 - 1.80 (m, 8H) , 3,00 - 3, 80 (m, 18H) , 4,00 - 4,15 (in, 1H) , 5 4,50 (t, 2H), 6,65 - 6,85 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 11,05 (b, 1H) .
1-[3-[4-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-1-piperat-sinyyli]-1-propyyli]-3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, hydro-kloridi, 2g, sp. 225 - 228 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 1,95 - 10 2,10 (m, 2H) , 2, 95 - 3, 40 (m, 12H) , 3,40 - 3,70 (m, 6H) , 3.80 (t, 2H) , 4,50 (t, 2H) , 6, 65 - 6, 80 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (t, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 11,20 (b, 1H) .
4-[4- [2-(3-fenyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)etyy-15 li]-1-piperatsinyyli]-2,1,3-bentsotiadiatsoli, maleaatti, 2h, sp. 182 - 183 °C. XH NMR (δ, DMSO): 3,20 - 3, 95 (m, 18H), 6,10 (s, 2H), 6,90 - 7,10 (m, 2H) , 7,35 (t, 2H) , 7,55 - 7,70 (m, 4H).
1-[2-[4-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-1-piperat- 20 sinyyli]etyyli]-3-(4-fluorifenyyli)-2-imidatsolidinoni, fu- .:. maraatti, 2i, sp. 188 - 190 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 2,55 - T\ 2,70 (m, 6H) , 2,95 - 3,15 (m, 4H) , 3,10 (t, 2H) , 3,35 (t, I / 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 4,50 (t, 2H) , 5,10 (b, • · 2H) , 6,60 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 6,80 (d, ’·*: 25 1H) , 7,15 (t, 2H) , 7,50 - 7, 60 (m, 2H) .
• · :.: : Etyyli-7-[4-[2-(3-fenyyli-2-imidatsolidin-2-on-l- • · · · yyli)etyyli]-1-piperatsinyyli]-2-indolyylikarboksylaatti, fumaraatti, 2j, sp. 202 - 204 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 1,35 (t, 3H) , 2,70 (t, 2H), 2,75 - 2, 90 (m, 4H) , 2,95 - 3,15 (m, .·*·. 30 4H) , 3,40 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 4,35 (q, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 2H) , 7,60 (d, 2H) .
*...· 1- [2- [4- (1-naftyyli) -1-piperatsinyyli] etyyli] -3- fenyyli-2-imidatsolidinoni, fumaraatti, 2k, sp. 176 ....: 35 180 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 2,70 (t, 2H) , 2,65 - 2,90 (m, 4H), 2,95 - 3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H) , 3,80 20 1 0 9 6 9 7 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (t, 2H) , 7,40 (t, 1H) , 7,45 - 7,65 (m, 5H) , 7,85 - 7,95 (m, 1H), 8,05 - 8,20 (m, 1H).
1- [2- [4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-5 li]etyyli]-3-etyyli-2-imidatsolidinoni, hydrokloridi, 21, sp. 250 - 252 °C. XH NMR (δ, DMSO) : 1,05 (t, 3H) , 2,95 - 3,70 (m, 18H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,25 (t, 1H), 10,65 (b, 1H).
1- [2 - [ 4-bentsofuran-7-yyli-l-piperatsinyyli]etyy-10 li]-3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, hemifumaraatti, 2m, sp.
175 - 176 °C. XH NMR (δ, DMSO): 2,60 (t, 2H) , 2,65 - 2,75 (m, 4H) , 3,20 - 3, 35 (m, 4H) , 3,40 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,00 (t, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 2H) , 7,30 (t, 2H) , 7,60 (d, 15 1H), 7,95 (s, 1H).
1-[2- [4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-3-fenyyli-2-imidatsolidi-noni, dihydrokloridi, 2n, sp. 220 - 230 °C. 1H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H) , 3,00 (s, 2H) , 3,10 - 3,45 (m, 6H) , 20 3,50 - 3,75 (m, 8H) , 3,85 (t, 2H) , 6, 65 - 6,80 (m, 2H) , .:. 6,85 (d, 1H) , 7,00 (t, 1H) , 7,35 (t, 2H) , 7,60 (d, 2H) , 9,35 (b, 1H) , 11,30 (b, 1H) .
; 1-[2-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy- li] etyyli] -3-isopropyyli-2-imidatsolidinoni, hydrokloridi, 25 2o, sp. 228 - 230 °C. XH NMR (δ, DMSO): 1,05 (d, 6H) , :.:: 2,95 - 3, 65 (m, 16H) , 3,90 (h, 1H) , 4,15 - 4,30 (m, 4H) , 6,50 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 6,26 (d, 1H) , 10,95 (b, 1H) .
l-syklopentyyli-3-[2-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-:*·.· bentsofuran-7-yyli) -1-piperatsinyyli] etyyli] -2-imidatsoli-.*··. 30 dinoni, dihydrokloridi, 2p, sp. 185 - 195 °C. 1H NMR (δ, DMSO): 1,45 (s, 6H) , 1,45 - 1,75 (m, 8H) , 3,00 (s, 2H) , :.i.: 3,10 - 3,40 (m, 10H) , 3,50 (t, 2H) , 3,55 - 3,70 (m, 4H) , :...: 4,00 - 4,15 (m, 1H) , 6, 70 - 6,80 (m, 2H) , 6,35 (d, 1H) , ././. 7,35 (b, 1H) , 11,30 (b, 1H) .
....: 35 l-adamantyyli-3-[2-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1- piperatsinyyli]etyyli]-2-imidatsolidinoni, hydrokloridi, 21 109697 2q, sp. 246 - 248 °C. XH NMR (δ, DMSO) : 1,55 - 1, 65 (m, 6H), 1,90 - 2,10 (m, 9H), 2,96 - 3,60 (m, 16H), 4,15 - 4,30 (m, 4H) , 6,50 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 10,85 (b, 1H) .
5 1-[2-(4-bentsofuran-4-yyli-l-piperatsinyyli)etyy li] -3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, seskifumaraatti, 2r, sp. 207 - 209 °C. XH NMR (δ, DMSO): 2,65 (t, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 4H) , 3,10 - 3,20 (m, 4H) , 3,40 (t, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 6,60 (s, 3H) , 6, 65 - 6,70 (m, 1H) , 6,95 -10 7, 05 (m, 2H) , 7,10 - 7,20 (m, 2H) , 7,30 (t, 2H) , 7,55 (d, I 2H), 7,90 (s, 1H).
1- [2- (4-bentsofuran-4-yyli-l-piperatsinyyli)etyyli]-3-syklopentyyli-2-imidatsolidinoni, dihydrokloridi, 2s, sp. 237 - 239 °C. Hi NMR (δ, DMSO): 1,40 - 1, 80 (m, 8H) , 15 3,15 - 3,45 (m, 10H) , 3,55 (t, 2H) , 3,55 - 3,75 (m, 4H) , 4,00 - 4,20 (m, 1H), 4,45 (b, 1H) , 6,75 (dd, 1H) , 7,10 (d, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 11,20 (b, 1H).
1-[2-(4-bentso[b]tiofen-7-yyli-l-piperatsinyyli)-etyyli]-3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, 2t, sp. 136 - 138 °C. 20 XH NMR (δ, CDC13) : 2,70 (t, 2H) , 2, 70 - 2,85 (m, 4H) , .:. 3,15 - 3,35 (m, 4H) , 3,50 (t, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,80j (t, ]·'/: 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H) , 7,20 - 7, 45 (m, 5H) , ! / 7,45 - 7,65 (m, 3H) .
] *. l-syklopentyyli-3-[2-[4-(7-indolyyli)-1-piperat- ’· *· 25 sinyyli] etyyli]-2-imidatsolidinoni, 2u, sp. 188 - 189 °C.
: Hi NMR (δ, CDC13) : 1,40 - 1, 90 (m, 8H) , 2,60 (t, 2H) , V ; 2, 65 - 2,75 (m, 4H) , 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,20 - 3,45 (m, 6H), 4,25 (p, 1H), 6,50 - 6,55 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 8,40 (b, 1H) . ·**’: 30 1-[2-[4-(7-indolyyli)-1-piperatsinyyli] etyyli]-3-
*, fenyyli-2-imidatsolidinoni, 2v, sp. 215 - 216 °C. 1H NMR
(δ, DMSO): 2,70 (t, 2H), 2,75 - 2,85 (m, 4H) , 3,00 - 3,15 :·;·* (m, 4H) , 3,40 (t, 2H) , 3,55 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 6,35 - :*·.! 6,40 (m, 1H) , 6,60 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,90 (t, 1H) , ·:··· 35 7,00 (t, 1H) , 7,15 - 7,35 (m, 4H) , 7,60 (d, 2H) .
22 ..10 9 6 9 7 1- [2-[4-(1,2-bentsisotiatsol-7-yyli)-1-piperatsi-nyyli]etyyli]-3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, 2x, sp. 237 - 244 °C. lH NMR (δ, DMSO) : 3,10 - 3,80 (m, 14H) , 3,85 (t, 2H) , 7,00 (t, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,30 (t, 2H) , 7,50 (t, 5 1H) , 7,60 (d, 2H) , 7,90 (d, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 11,25 (b, 1H) .
l-syklopentyyli-3-[2-[4-(4-indolyyli)-1-piperat-sinyyli]etyyli]-2-imidatsolidinoni, dihydrokloridi, 2y, sp. 214 - 220 °C. XH NMR (δ, DMSO): 1, 50 - 1,80 (m, 8H) , 3,20 -10 3, 60 (m, 12H) , 3,60 - 3,80 (m, 4H) , 3,95 - 4,20 (m, 1H) , 6,60j (s, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 7,00 (t, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H), 11,30 (b, 1H).
1- [2- [4- (4-indolyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-3-fenyyli-2-imidatsolidinoni, dihydrokloridi, 2z, sp. 233 -15 238 °C. XH NMR (δ, DMSO): 3,25 - 3, 50 (m, 8H) , 3,60 (t, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 5,00 (b, 2H), 6,50 (2, 1H), 6,60 (d, 1H), 6, 95 - 7,00 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 11,20 (b, 1H).
1- [2-(4-bentso[b]tiofen-7-yyli-l-piperatsinyy-20 li)etyyli]-3-syklopentyyli-2-imidatsolidinoni, hydroklori-.:. di, 2aa, sp. 264 - 267 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 1,40 - 1,75 (m, 8H) , 3,20 - 3,45 (m, 10H) , 3,50 (t, 2H) , 3,60 - 3,75 : / (m, 4H), 4,10 (p, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 11,30 (b, 1H) .
25 l-sykloheksyyli-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyy- • · : libentsofuran-7-yyli) -1-piperatsinyyli] -1-butyyli] -2-imid-
·' atsolidinoni, dihydrokloridi, 2bb, sp. 196 - 203 °C. 1H NMR
(δ, DMSO): 1,20 - 1,65 (m, 10H), 1,40 (s, 6H) , 1,65 - 1,80 (m, 4H) , 3,00 (s, 2H) , 3,00 - 3,20 (m, 8H) , 3,20 - 3,25 (m, • · 30 6H) , 3, 40 - 3,55 (m, 2H) , 3, 60 - 3, 65 (m, 1H) , 6,70 - 6,80 \ (m, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 7,60 (b, 1H) , 11,30 (b, 1H) .
• · ’···* Etyyli- [4- [4- [2- (3-syklopentyyli-2-imidatsolidinon- • · ·...* 1-yyli) etyyli] -1-piperatsinyyli] -2-bentsofuranyyli] karbok-;\j sylaatti, hydrokloridi, 2cc, sp. 198 - 201 °C. 1H NMR (δ, ....: 35 DMSO): 1,35 (t, 3H) , 1, 40 - 1,75 (m, 8H) , 3,25 - 3,75 (m, 23 109697 16H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,95 (s, 1H).
1-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]-1-butyyli]-3-(4-fluorifenyyli)-2-5 imidatsolidinoni, 2dd, sp. 158 - 160 °C. 1H NMR (δ, CDCI3) : 1,50 (s, 6H) , 1,55 - 1,65 (m, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,55 - 2,70 (m, 4H) , 3,00 (s, 2H) , 3,10 - 3,20 (m, 4H) , 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 6, 65 - 6, 70 (m, 1H) , 6,75 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 2H).
10 1-[2-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli-l-piperatsinyy- li)etyyli]-3-t-butyyli-2-imidatsolidinoni, hydrokloridi, 2ee, sp. 229 - 231 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO) : 1,30 (s, 9H) , 3,00 - 3,60 (m, 16H), 4,20 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H).
15 1-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuran-7- yyli)-1-piperatsinyyli]-1-propyyli]-3-fenyyli-2-imidatso-lidinoni, 2ff, sp. 183 - 185 °C. XH NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H) , 1,75 (hep, 2H) , 2,50 (t, 2H) , 2,60 - 2,70 (m, 4H) , 2,95 (s, 2H) , 3,00 - 3,15 (m, 4H) , 3,25 (t, 2H) , 3,45 (t, 20 2H) , 3,80 (t, 2H) , 6,60 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,70 (t, .:. 1H) , 6,75 (d, 1H) , 7,00 (t, 1H) , 7,30 (t, 2H) , 7,55 (d, 2H) · I .* l-adamantyyli-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyyli- ; \ bentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]-1-butyyli]-2-imidat- *· 25 solidinoni, 2gg, s.p. 125 - 127 °C. 1H NMR (δ, CDCI3) : 1,50 :.:: (s, 6H) , 1,50 - 1,55 (m, 3H) , 1, 65 - 1,70 (m, 6H) , 2,00 - 0': 2,10 (m, 9H) , 2,40 (t, 2H) , 2,55 - 2,65 (m, 4H) , 3,00 (s, 2H) , 3,10 - 3,20 (m, 8H), 3,30 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,75 :’\i (d, 2H).
. ‘. 30 1-[4-[4-(5-kloori-2-fenyylibentsofuran-7-yyli)-1- piperatsinyyli]-1-butyyli]-3-sykloheksyyli-2-imidatsoli-‘*··’ dinoni, dihydrokloridi, 2hh, sp. 198 - 200 °C. 1H NMR (δ, DMSO): 1,00 - 1,85 (m, 14H) , 3,10 (t, 2H) , 3,15 - 3,70 (m, ;··.] 14H) , 4,00 - 4,10 (m, 1H) , 4,65 (b, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 7,30 35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (t, 1H) , 7,50 (t, 2H) , 7,95 (d, 2H) .
24 109697 1-[2- [4- (5-kloori-2-fenyylibentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-3-syklopentyyli-2-imidatsolidinoni, fumaraatti, 2ii, s.p. 155 - 157 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO) : 1,40 - 1,70 (m, 8H) , 2,55 (t, 2H) , 2,65 - 2,75 (m, 4H) , 5 3,20 - 3, 45 (m, 10H) , 4,00 - 4,15 (m, 1H) , 6,60 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,50 (t, 2H), 7,90 (d, 2H).
1-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]-1-butyyli]-3-(1-naftyyli)-2-imidat-10 solidinoni, fumaraatti, 2jj, sp. 220 - 221 °C. 1H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H) , 1,50 - 1,65 (m, 4H) , 2,55 (t, 2H) , 2.65 - 2,75 (m, 4H) , 2,95 (s, 2H) , 3,05 - 3,15 (m, 4H) , 3,25 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 6,60 (s, 2H) , 6.65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 15 7,45 - 7,60 (m, 3H), 7,85 - 8,00 (m, 3H).
l-sykloheksyyli-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-bentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]-1-propyyli]-2-imid-atsolidinoni, oksalaatti, 2bb, sp. 191 - 192 °C. 1H NMR (δ, DMSO): 1,00 - 1,90 (m, 10H), 1,40 (s, 6H), 2,90 - 3,00 (m, 20 4H) , 3,10 (t, 2H) , 3,15 - 3,30 (m, 10H) , 3,40 - 3, 50 (m, 1H) , 4,10 (b, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,70 (t, 1H) , 6,80 (d, 1H) · • · · 1- [4- [4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-5-fluoribentso- « · * ; *. furan-7-yyli)-1-piperatsinyyli]-1-butyyli]-3-(4-fluori-• · · [· I* 25 fenyyli)-2-imidatsolidinoni, oksalaatti, 211, sp. 126 :.:: 127 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO) : 1,45 (s, 6H), 1, 50 - 1, 65 (m, V : 4H) , 2,40 (t, 2H) , 2,55 - 2, 65 (m, 4H) , 2,95 (s, 2H) , 3, 05 - 3,20 (m, 4H) , 3,30 (t, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,80 (t, l\\ 2H) , 6,30 - 6,50 (m, 2H) , 7,00 (t, 2H) , 7,40 - 7,55 (m, ·"*; 30 2H) .
• · · *, l-sykloheksyyli-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyyli- 5-f luoribentsofuran-7-yyli) -1-piperatsinyyli] -1-butyyli] -2-imidatsolidinoni, oksalaatti, 2mm, sp. 125 - 135 °C. H NMR (δ, DMSO): 1,00 - 1,80 (m, 14H) , 1,40 (s, 6H) , 2,95 (s, 35 2H) , 3, 00 - 3, 50 (m, 17H) , 6,50 (dd, 1H) , 6,65 (dd, 1H) .
25 1 0 9 6 9 7 l-syklopentyyli-3-[6-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-bentsofuran-7-yyli)-1-piperatsinyyli]-1-heksyyli]-2-imid-atsolidinoni, oksalaatti, 2nn, sp. 132 - 134 °C. 1H NMR (δ, DMSO): 1,15 - 1,75 (m, 14H) , 1,40 (s, 6H) , 2,95 (s, 2H) , 5 2,95 - 3,10 (m, 4H), 3,15 - 3,45 (m, 12H), 4,00 - 4,15 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,85 (d, 1H).
1-[2-[4-(5-kloori-2,3-dihydro-3,3-dimetyyli)-7-bentsofuranyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-3-syklopentyyli-2-imidatsolidinoni, oksalaatti, 2oo, sp. 104 - 107 °C. 1H 10 NMR (CDC13) δ 1,25 (s, 6H) , 1,40 - 1, 75 (m, 8H) , 3,00 (t, 2H) , 3,05 - 3,15 (m, 4H) , 3,20 - 3,35 (m, 8H) , 3,40 (t, 2H) , 4,00 - 4,15 (rti, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 6,90 I (d, 1H) .
I 1-[6- [4-(5-kloori-2,3-dihydro-3,3-dimetyyli)-7- 15 bentsofuranyyli)-1-piperatsinyyli]-1-heksyyli]-3-syklo-pentyyli-2-imidatsolidinoni, oksalaatti, 2pp, sp. 125 127 °C. 1H NMR (CDC13) δ 1,25 (s, 6H) , 1,20 - 1,75 (m, 16H) , 2,95 (t, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 3,10 - 3,40 (m, 12H) , 4,00 - 4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
20 1-[3-[4-(7-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli)-4- ·]· bentsofuranyyli)-1-piperatsinyyli]-1-propyyli]-3-syklohek- : syyli-2-imidatsolidinoni, oksalaatti, 2qq, sp. 123 ·,/ 133 °C. ΧΗ NMR (CDCI3) δ 0,95 - 1,50 (m, 5H) , 1,45 (s, 6H) , //. 1,50 - 1, 65 (m, 3H) , 1, 65 - 1,90 (m, 4H) , 2,85 - 3,30 (m, I* / 25 18H) , 3,35 - 3, 50 (m, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) .
'· · Esimerkki 3 • 1 · » * * ’·' * 1- (1,4-bentsodioksan-5-yyli) -4- (3-sykloheksyylitio- l-propyyli)piperatsiini S-oksidi, oksalaatti, 3a !/·» Liuos, jossa oli 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-4-(3- ·”/: 30 sykloheksyylitio-l-propyyli)piperatsiinia (7 g) tetrahyd-rofuraanissa (70 ml), jäähdytettiin 0 °C:een ja sitten » I · ]’,] siihen lisättiin annoksittain m-klooriperbentsoehappoa (6,4 * · ’*;· g) ja lämpötila pidettiin 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun tätä :/.j oli sekoitettu 3 tuntia 0 °C:ssa, lisättiin siihen •: * *: 35 vesipitoista natriumkarbonaattia (20 % liuos, 100 ml) .
Faasit erotettiin ja vesifaasia uutettiin metyleeni- 26 109697 kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit konsentroitiin tyhjössä ja tuloksena saatu öljy laitettiin silika-geelipylvääseen (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli/- dietyyliamiini 88:8:4). Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi 5 oksalaattisuolana asetoni/metanoli-seoksesta lisäämällä oksaalihappoa. Saanto 1,5 g, sp. 113 - 115 °C. 1H NMR (δ, DMSO) : 1,00 - 1, 50 (m, 6H) , 1,55 - 2,20 (m, 7H) , 2,55 - 2,95 (m, 4H) , 2, 95 - 3,35 (m, 8H) , 4,15 - 4,35 (m, 4H) , 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H).
10 Esimerkki 4 1-[3-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-li]etyyli]-1-propyyli]-3-bentsyyli-2-imidatsolidi-noni, hydrokloridi, 4a
Liuosta, jossa oli 1-[3-[4-(1,4-bentsodioksan-5- 15 yyli)-1-piperatsinyyli]-1-propyyli]-2-imidatsolodinonia (valmistettu 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)piperatsiinista ja 1-(3-kloori-l-propyyli)-2-imidatsolidinonista esimerkissä 2 kuvatulla tavalla) (2,5 g) ja bentsaldehydiä (2,3 g) 1 jääetikassa (30 ml), käsiteltiin annoksittain natrium- 20 boorihydridillä (0,6 g) ja lämpötila pidettiin 10 °C:ssa.
··· Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 40 minuuttia : huoneenlämmössä, siihen lisättiin vielä bentsaldehydiä (2,3 ·.·. g) ja natriumboorihydridiä (0,6 g), ja tätä seosta • * * ! sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämmössä. Tyhjössä suoritetun .* 25 liuottimen poistamisen jälkeen saatiin raskasta öljyä, jota laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: etyyliase- **’ ’ taatti/etanoli/trietyyliamiini 10:1:1). Otsikon mukainen yhdiste eristettiin viskoosina öljynä, joka kiteytyi I * :/'i hydrokloridina asetoni/eetteri-seoksesta lisäämällä kuivan ' : 30 HCl:n eetteriliuosta. Saanto 2,8 g, sp. 181 - 191 °C. ΧΗ t NMR (δ, DMSO): 1,90 - 2,10 (m, 1H) , 3,00 - 3,25 (m, 10H) , ‘:;f 3,30 (t, 2H) , 3,35 - 3, 65 (m, 4H) , 4,20 (s, 4H) , 4,25 (s, 2H) , 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 7,00 (b, :’·'ΐ 2H) , 7,20 - 7,40 (m, 5H) .
:·*: 35 Samanlaisella tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 27 1 0 9 6 9 7 1-[3- [4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-li]-1-propyyli]-3-etyyli-2-imidatsolidinoni, hydrokloridi, 4b, sp. 240 - 243 °C. XR NMR (δ, DMSO) : 1,00 (t, 3H) , 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,95 - 3,35 (m, 14H), 3,35 - 3,65 (m, 5 4H) , 4,25 (s, 4H) , 6,35 (b, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H).
1- [3-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-li]-1-propyyli]-3-sykloheksyyli-2-imidatsolidinoni, hydrokloridi, 4c, sp. 189 - 200 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 0,95 -10 1,50 (m, 5H) , 1,50 - 1,65 (m, 3H) , 1,65 - 1,85 (m, 2H) , 1,90 - 2,10 (hep, 2H) , 3, 00 - 3,35 (m, 12H) , 3,35 - 3,60 (m, 5H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 - 6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H) .
Esimerkki 5 15 1-[3-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy- li]-1-etyyli]-1,3-dihydro-3-(4-fluorifenyyli)-2-ixnidatsoloni, hydrokloridi, 5a
Liuosta, jossa oli 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-piperatsiinia (11 g) ja trietyyliamiinia (7 ml) N-metyyli-20 2-pyrrolidinonissa, käsiteltiin tipoittain klooriase-tonitriilillä (4,5 g). Sen jälkeen, kun seosta oli sekoi- • · « · ,·, ·, tettu 2 tuntia 100 °C:ssa, se kaadettiin jäälle ja sitä uu-tettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedel- • · · *, lä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja kon- i t i [· ' 25 sentroitiin tyhjössä. Tuote, 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)- • · * '·’·'· 4-syanometyylipiperatsiini, saatiin öljynä (17,4 g), joka » * · * oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
Suspensiota, jossa oli litiumalumiinikloridia : (8,2 g) kuivassa eetterissä (170 ml), käsiteltiin tipoit- 30 tain liuoksella, jossa oli alumiinikloridia (8,2 g) eette- * * · '. rissä (170 ml), samalla jäähdyttäen. Sen jälkeen, kun tätä » I i oli sekoitettu puoli tuntia huoneenlämmössä, siihen lisät- i · *’ tiin 15 °C:ssa tipoittain liuosta, jossa oli 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-4-syanometyylipiperatsiinia (9,4 g) *:>·· 35 kuivassa tetrahydrofuraanissa (250 ml). Sen jälkeen, kun seosta oli refluksoitu 1,5 tuntia, se jäähdytettiin ja kon- 28 109697 sentroitua natriumhydroksidiliuosta (40 ml) lisättiin ti-poittain. Suodattamisen ja tyhjössä suoritetun liuottimen poiston jälkeen saatiin öljyä, joka liuotettiin metyleeni-kloridiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen 5 tyhjössä suoritetun poiston jälkeen saatiin 1-(2-amino-l-etyyli)-4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)piperatsii-nia (9,1 g) viskoosina öljynä.
Seosta, jossa oli 1-(2-amino-l-etyyli)-4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)piperatsiinia (9,1 g), bromiase- 10 taldehydidimetyyliasetaalia (6,5 g), kaliumjodidia (0,5 g) ja kaliumkarbonaattia (4,8 g) 1,4-dioksaanissa (200 ml), refluksoitiin 16 tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka 15 laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: etyyliasetaat- ti/metanoli 1:3). Tuote, 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-4-[2-(2,2-dimetoksi-l-etyyliamino)-1-etyyli]piperatsiini, saatiin öljynä (4,7 g).
Liuosta, jossa oli 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-4-20 [2-(2,2-dimetoksi-l-etyyliamino)-1-etyyli]piperatsiinia ··· (2,3 g) ja 4-f luorif enyyli-isosyanaattia (0,9 g) «ti· ; metyleenikloridissa (100 ml), ref luksoitiin 2 tuntia.
• · ·,·, Liuotin poistettiin tyhjössä ja näin saatiin öljyä, joka • · » ( \ puhdistettiin silikageelipylväässä (eluentti: etyyli- « ! t ,* 25 asetaatti/metanoli 3:1). Tuote, 1-(1,4-bentsodioksan-5- i i a yyli) -4- (2- (N- (2,2-dimetoksi-1-etyyli) -N- (4-fluorifenyy- • * · V * liaminokarbonyyli)amino)-1-etyyli)piperatsiini, saatiin kiinteänä aineena (2,5 g).
» · !,'· Liuosta, jossa oli 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli) -4- '^ : 30 (2-(N-(2,2-dimetoksi-l-etyyli)-N-(4-fluorifenyyliamino- \t karbonyyli)amino)-1-etyyli)piperatsiinia (2,5 g) ja 3M suo- t * » lahappoa (2,5 ml) etanolissa (50 ml), sekoitettiin huoneen-
» I
;* lämmössä 72 tuntia. Otsikon mukainen yhdiste otettiin tai- i » I'd teen suodattamalla hydrokloridina. Saanto 1,2 g, sp. 301 - 1 305 °C. NMR (δ, DMSO) : 3, 00 - 3, 60 (m, 10H) , 4,05 (t, 29 109697 2H) , 4,20 - 4,35 (m, 4H), 6,55 (t, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,80 i (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,65 - 7,80 (m, 2H).
Samanlaisella tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 5 1-[3-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy- li]etyyli]-1,3-dihydro-3-fenyyli-2-imidatsoloni, hydrokloridi, 5b, s.p. 295 - 300 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO): 3,00 - 3,60 (m, 10H), 4,05 (t, 2H) , 4,20 - 4,30 (m, 4H) , 6,50 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 10 1H), 7,45 (t, 2H), 7,70 (d, 2H).
Esimerkki 6 1-(2-sykloheksyylisulfonyyli-l-etyyli)-4-(2,3-dihydrobentso£uran-7-yyli)piperatsiini, maleaatti, 6a 15 Liuosta, jossa oli 2-sykloheksyylisulfonyylietanolia (22 g) ja trietyyliamiinia (30 ml) metyleenikloridissa (200 ml), käsiteltiin tipoittain 10 °C:ssa liuoksella, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (15 ml) metyleenikloridissa (100 ml). Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia 20 huoneenlämmössä, se pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin ···· saatiin tuotetta, sykloheksyylivinyylisulfonia, öljynä *. (19 g). Liuosta, jossa oli sykloheksyylivinyylisulfonia • « \V (2,4 g) ja 1- (2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli) piperatsiinia *·/.· 25 (2,5 g) metyleenikloridissa (50 ml), sekoitettiin : huoneenlämmössä 16 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja näin saatiin öljyä, joka laitettiin silikageelipylvääseen (eluentti: etyyliasetaatti/metanoli/dietyyliamiini 97:2:1). ,·, ; Otsikon mukainen yhdiste saatiin öljynä, joka kiteytyi 30 maleaattisuolana asetonista lisäämällä maleiinihappoa.
Saanto 3,4 g, sp. 178 - 179 °C. XH NMR (δ, DMSO): 1,00 - :,:V 1/50 (m, 5H) , 1,60 - 1,70 (m, 1H) , 1,75 - 1, 90 (m, 2H) , 2,00 - 2,15 (m, 2H) , 3,00 - 3,35 (m, 13H) , 3,45 (t, 2H) , . 4,50 (t, 2H) , 6,10 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 35 6, 85 (d, 1H) .
109697 I 30 j j Esimerkki 7 l-syklopentyyli-3-[2-[4-(1-(4-fluorifenyyli)-4-indolyyli]-1-piperatsinyyli]etyyli]-2-imidatsolidi-noni, oksalaatti, 7a 5 Seosta, jossa oli yhdistettä 2y (1,3 g), 4- fluorijodibentseeniä (2,0 g), kuparijauhetta (0,2 g), kaliumkarbonaattia (0,8 g) N-metyylipyrrolidinonissa (20 ml), pidettiin 170 °C:ssa samalla sekoittaen 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja vettä (200 ml) 10 lisättiin ja sitten seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml) . Liuotin poistettiin tyhjössä, tuote puhdistettiin liekkikromatografisesti (silikageeli, etyyliase-taatti/trietyyliamiini 95:5) ja näin saatiin vapaata emästä kiinteänä aineena (0,8 g). Otsikon mukainen oksalaattisuola 15 kiteytettiin lisäämällä oksaalihappoa emäksen etanoliliuok-seen. Saanto 0,7 g, s.p. 210 - 212 °C. 1H NMR (δ, DMSO) : 1,40 - 1,75 (m, 8H) , 3,10 (t, 2H) , 3, 20 - 3, 45 (m, 16H) , 4,05 - 4,15 (m, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,70 (dd, 1H) , 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 3H).
20 Esimerkki 8 . 4-[4-[2-(3-syklopentyyli-2-imidatsolidinon-l- yyli) etyyli] -1-piperatsinyyli] -2-bentsofutanyy-'· '· likarboksiamidi, hydrokloridi, monohydraatti, 8a ·.·.* Liuosta, jossa oli yhdistettä 2cc (1/0 g) seoksessa, ·.'· 25 jossa oli konsentroitua ammoniakkia (50 ml) ja tetrahydro-• · jj j furaania (25 ml), pidettiin 50 °C:ssa 48 tuntia. Sen jäl- keen, kun tätä oli uutettu eetterillä (3 x 50 ml), kuivattu magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettu tyhjössä, saatiin .·. : vapaata emästä öljynä. Haihtuva HCl-liuos lisättiin emäksen • ••# 30 etanoli/heptaaniliuokseen ja näin saatiin otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridisuolaa. Saanto 0,5 g, s.p. 166 - 170 °C. NMR (δ, DMSO): 1, 40 - 1,75 (m, 8H) , 3,20 - 3, 85 (m, 16H) , 4,05 - 4,15 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,35 : (t, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,80 (s, 1H) , 8,10 (b, 1H) , 11,15 • · · | 35 (b, 1H) .
3i 109697
Esimerkki 9 l-syklopentyyli-3-[2-[4-(7-indolinyyli)-1-piperat- sinyyli]etyyli]-2-imidatsolidinoni, 9a
Liuosta, jossa oli yhdistettä 2u (1,3 g) trif-5 luorietikkahapossa, käsiteltiin annoksittain 3 tunnin ajan natriumsyanoboorihydridillä (0,6 g) huoneenlämmössä. Sekoittamista jatkettiin vielä 0,5 tuntia, jonka jälkeen seos kaadettiin jäälle, jonka jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Liuotin poistettiin tyhjössä ja tuo-10 te puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, etyyliase-taatti/trietyyliamiini 96:4) ja näin saatiin otsikon mu-' kaista yhdistettä kiteisenä materiaalina. Saanto 0,2 g, sp.
130 - 132 °C. ΧΗ NMR (δ, CDC13) : 1,40 - 1, 85 (m, 8H) , 2,55 (t, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 4H), 2,95 - 3,05 (m, 4H), 3,05 (t, 15 2H) , 3,20 - 3, 45 (m, 6H) , 3,55 (t, 2H) , 4,25 (hep, 1H) , 6, 65 - 6, 75 (m, 2H) , 6, 80 - 6, 90 (m, 1H) .
Esimerkki 10 l-sykloheksyyli-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyy- libentsofuran-7-yyli)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-l-20 yyli]-1-butyyli]-2-imidatsolidinoni, 10a . Seosta, jossa oli 2,3-dihydro-2,2-dimetyyli- • · · ·)·· bentsofuraania (25 g) ja tetrametyylietyleenidiamiinia (46 • · · ’· " g) heptaanissa (250 ml), käsiteltiin tipoittain huo-• · ·.*.· neenlämmössä seoksella, jossa oli 1,6 M BuLira heksaanissa 25 (250 ml). Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 1,5 tuntia I l : 30 - 40 °C:ssa, se jäähdytettiin -40 °C:een ja siihen lisättiin tipoittain l-bentsyyli-4-piperidinonia (32 g) -40 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpöön 3 .·. : tunnin aikana ja reaktio lopetettiin vedellä. Reaktioseos • ♦ · ,’··] 30 konsentroitiin tyhjössä, jonka jälkeen siihen lisättiin ♦ dikloorimetaania (500 ml) ja sitten se pestiin vedellä (3 x 500 ml) . Liuotin poistettiin tyhjössä ja näin saatiin öljyä, joka puhdistettiin liekkikromatograf isesti .·. ; (silikageeli, heptaani/etyyliasetaatti/trietyyliamiini ! 35 50:48:2), jonka jälkeen saatiin öljyä. Heptaanin lisäyksen jälkeen saatiin tuotetta, 7-(l-bentsyyli-4-hydroksi-4- 32 109697 piperidinyyli)-2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuraania, kiinteänä aineena (11 g).
Saatu kiinteä aine liuotettiin trifluorietik-kahappoon (150 ml) ja tätä ref luksoitiin 1 tunti. Seos 5 kaadettiin jäälle, jonka jälkeen se tehtiin emäksiseksi konsentroidulla NaOHilla. Tätä uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä ja näin saatiin öljyä, joka laitettiin silikageeliliekkipylvääseen (eluentti: etyyliasetaatti/heptaani/trietyyliamiini ! 10 50:48:2), jolloin saatiin 7-(1-bentsyyli-l,2,3,6- tetrahydropyrid-4-yyli)-2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentso-furaania öljynä (5,0 g).
Tuote liuotettiin trikloorietaaniin (15 ml) ja lisättiin tipoittain etyylikloroformaattiin (20 ml) refluksi-15 lämpötilassa. 1 tunnin refluksoimisen jälkeen haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi raaka 7— (1— etoksikarbonyyli-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yyli)-2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuraani öljynä (4,5 g). Raaka tuote liuotettiin etanoliin (50 ml) ja siihen lisättiin 20 kiinteää KOH:a (3 g). Seosta refluksoitiin 20 tuntia, jonka . jälkeen se kaadettiin veteen ja sitten sitä uutettiin etyy- liasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaa-’· tiliä ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäin raaka 2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-7-(1,2,3,6- ·.’·: 25 tetrahydropyrid-4-yyli)bentsofuraani öljynä (2,9 g). Raa-• · • #j j ka tuote oli riittävän puhdasta käytettäväksi viimeisessä vaiheessa.
Saatu tuote alkyloitiin l-sykloheksyyli-3-(4-; kloori-l-butyyli)-2-imidatsolidinonin (4,5 g) kanssa 30 esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saa- 9 *!* tiin otsikon mukaisen yhdisteen vapaata emästä öljynä (2,7 g). Oksalaattisuola kiteytyi lisäämällä oksaalihappoa emäksen asetoniliuokseen. Sp. 132 - 135 °C. 1H NMR (δ, .n: DMSO): 0,95 - 1,80 (m, 14H), 1,40 (s, 6H), 2,65 - 2,75 (m, 35 2H) , 2,95 (s, 2H) , 3,00 - 3,10 (m, 5H) , 3,20 - 3,25 (m, 33 109697 4H) , 3,25 - 3,35 (m, 3H) , 3,40 - 3,50 (m, 1H) , 6,30 (m, 1H), 6,80 (t, 1H), 7,10 (t, 2H).
Esimerkki 11 l-sykloheksyyli-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-5 bentsofuran-7-yyli)-1-piperidinyyli]-1-butyyli]-2- imidatsolidinoni, 11a
Seos, jossa oli yhdistettä 10a oksalaattina (1,0 g) ja 5 % Pd/C katalyyttiä (0,2 g) etanolissa (20 ml), pidettiin vedyn ilmakehässä paineessa 4 atm 36 tuntia. Otsikon 10 mukaista yhdistettä saatiin kiinteänä aineena suodattamisen, tyhjössä suoritetun liuottimen poiston jaasetoni/ eetterin lisäämisen jälkeen. Saanto 0,5 g, sp. 150 - 154 °C. ΧΗ NMR (δ, DMSO) : 0,95 - 2,05 (m, 18H) , 1,40 (s, 6H) , 2,80 - 3,10 (m, 8H) , 3,15 - 3,25 (m, 4H) , 3, 35 - 3, 50 (m, 15 3H), 6,75 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Esimerkki 12 1-[2- [4- (1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-li] etyyli] -3- (4-fluorifenyyli) -2 (3H) -bents.imidat-soloni, 12a 20 Seosta, jossa oli 1-(2-hydroksietyyli)bents- , imidatsolonia (J. Davoll, J. Chem. Soc. (1960) 308) (9 g) , 4-fluorijodibentseeniä (23 g), kaliumkarbonaattia (8,0 g), '♦ '· kupari (I) jodidia (1 g) ja sinkkioksidia (0,5 g) N-metyyli-’.·.· 2 (3H) -pyrrolidinonissa (100 ml), pidettiin 155 °C:ssa 4,5 ·.*·· 25 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin vettä : : : (500 ml), jonka jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml) . Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä kalsiumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaa-.·. : tiliä. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, !..* 30 joka puhdistettiin kromatografisesti (silikageeli, etyyli-‘1* asetaatti) , ja näin saatiin 1-(4-fluorifenyyli)-3-(2- hydroksietyyli)-2 (3H)-bentsimidatsolonia (2 g) kiinteänä - aineena, s.p. 124 - 126 °C.
.·* ; Öljy liuotettiin dikloorimetaaniin (60 ml) ja • * · ! 35 siihen lisättiin tionyylikloridia (10 ml) ja dimetyyliformamidia (0,5 ml) ja tätä seosta refluksoitiin 34 109697 16 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1-(2-kloorietyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-2(3H)- bentsimidatsolonia (2 g) öljynä.
Saatua kloridia käsiteltiin 1-(1,4-bentsodioksan-5-5 yyli)piperatsiinilla (2,4 g) esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiteisenä materiaalina. Saanto 1,7 g, sp. 161 - 162 °C. 1H NMR (δ, CDCls) : 2, 55 - 2,65 (m, 4H) , 2,70 (t, 2H) , 2,85 - 2,95 (m, 4H) , 4,05 (t, 2H) , 4,15 - 4,25 (m, 4H) , 6,35 -10 6, 50 (m, 2H) , 6,70 (t, 1H) , 6, 95 - 7,20 (m, 3H) , 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,55 - 7,65 (m, 2H).
Esimerkki 13 1-[4-[4-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)-1-piperatsinyy-li]-1-butyyli]-3-(4-fluorifenyyli)-2(3H)-bentsimid-15 atsoloni, 13a
Liuosta, jossa oli 1-(4-fluorifenyyli)-3-(1-propen- 2-yyli)-2(3H) -bentsimidatsolonia (valmistettu aryloimalla 1-(l-propen-2-yyli)-2(3H) -bentsimidatsolonia (J. Davoll, J. Chem. Soc. (1960) 308) esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mu-20 kaisesti) etanolissa (100 ml) , käsiteltiin konsentroidulla suolahapolla (50 ml) huoneenlämmössä. 1,5 tunnin sekoitta-····* misen jälkeen siihen lisättiin vettä (150 ml) . Tuloksena ·. ·: saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja se kuivat- tiin. Saanto 4 g 1-(4-fluorifenyyli) -2 (3flj -bents-' 25 imidatsolonia, sp. 209 - 210 °C.
: Saatu 4 g tuotetta liuotettiin tetrahydrofuraaniin tl»* (100 ml), jonka jälkeen siihen lisättiin kalium-tert-butoksidia (3,0 g) 5-10 minuutin aikana. 10 minuutin se-<·ι . koittamisen jälkeen siihen lisättiin 1,4-dibromibutaania 30 (15 ml) ja sitten tämä lämmitettiin 50 °C:een 5 tunniksi.
Suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti (silika-: : geeli, heptaani/etyyliasetaatti 1:1). Tuote, 1-(4-bromi-l- . butyyli)-3-(4-fluorifenyyli)-2-imidatsolidinoni (5,0 g), I 35 saatiin öljynä.
35 109697 Öljyä (2,5 g) käsiteltiin 1-(1,4-bentsodioksan-5-yyli)piperatsiinilla (2,5 g) esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kiteisenä materiaalina. Saanto 1,9 g, sp. 145 -5 147 °C. ^ NMR (δ, CDC13) : 1,55 - 1,75 (m, 2H) , 1,80 - 1,95 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 4H), 3,00 - 3,15 (m, 4H), 4,00 (t, 2H) , 4,20 - 4,40 (m, 4H) , 6, 45 - 6, 60 (m, 2H) , 6,75 (t, 1H) , 7,00 - 7,30 (m, 6H) , 7,45 - 7,55 (m, 2H). Esimerkki 14 10 l-syklopentyyli-3-[2-[4-(2-fenyylibentsofuran-7- yyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-2-imidatsolidinoni, 14a
Seosta, jossa oli yhdistettä 2ii (1,1 g), 5 % Pd/C
katalyyttiä, jääetikkaa (2 ml) ja etanolia (100 ml), 15 pidettiin vedyn ilmakehässä paineessa 4 atm 72 tuntia.
Suodattamisen ja liuottimen tyhjössä poistamisen jälkeen saatiin öljyä, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (15 ml) .
Oksaalihapon lisäämisen jäälleen saatiin otsikon mukaista yhdistettä. Saanto 0,5 g, s.p. 182 - 183 °C. 1H NMR (δ, 20 DMSO) : 0, 95 - 1,80 (m, 8H) , 2,95 - 3,15 (m, 4H) , 3,15 - . 3,35 (m, 8H) , 3,40 - 3, 60 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H) , 7,15 (t, 'I". 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,35 - 7,45 (m, 2H) , 7,50 (t, 2H) , 7,95 / (d, 2H) .
• ·
Samanlaisella tavalla valmistettiin myös seuraavat ·,**: 25 yhdisteet: jtJ | l-syklopentyyli-3-[2-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimetyy- : li)-7-bentsofuranyyli)-1-piperatsinyyli]etyyli]-2-imidat solidinoni, oksalaatti, 14b, sp. 94 - 98 °C. 1H NMR (CDCI3) .·. : δ 1,25 (s, 6H) , 1,40 - 1,75 (m, 8H) , 3,00 (t, 2H) , 3,05 - • * « .·’··! 30 3,35 (m, 12H) , 3,40 (t, 2H) , 4,00 - 4,15 (m, 1H) , 4,20 (s, T 2H), 6,65 - 6,75 (m, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 2H).
M.* l-syklopentyyli-3-[6-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimetyy- :.f.: li) -7-bentsofuranyyli) -1-piperatsinyyli] -1-heksyyli] -2-
.·. : imidatsolidinoni, oksalaatti, 14c, sp. 128 - 131 °C. 1H NMR
• · · 1 (CDCI3) δ 1,25 (s, 6H) , 1,20 - 1,75 (m, 16H) , 2,95 - 3,10 36 109697 ί ; (m, 4Η) , 3,15 - 3,40 (m, 12Η) , 3,95 - 4,10 (m, 1Η) , 4,20 (s, 2Η) , 6, 65 - 6, 75 (m, 1Η) , 6,75 - 6, 90 (m, 2H) .
l-syklopentyyli-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimetyy-li)-4-bentsofuranyyli)-1-piperatsinyyli]-1-propyyli]-2-5 imidatsolidinoni, oksalaatti, 14d, sp. 181 - 183 °C. 1H NMR (CDC13) δ 0,95 - 1,45 (m, 5H) , 1,35 (s, 6H) , 1,50 - 1,65 (m, 3H) , 1, 65 - 1, 90 (m, 4H) , 2,80 - 3,00 (m, 4H) , 3,00 -3,30 (m, 14H), 3,40 - 3,55 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).
10 Farmakologia
Kaavan I mukaiset yhdisteet on testattu vakiintuneiden ja luotettavien farmakologisten menetelmien mukaisesti ja näillä menetelmillä määritetään affiniteetti 5-HTiÄ-reseptoriin sekä yhdisteiden tehokkuus mitä tulee mai-15 nittuun reseptoriin. Testeinä käytettiin seuraavassa kuvattuja testejä.
3H-8-OH-DPAT:n serotoniinin 5-HTiA-reseptoreihin sitoutumisen inhibitio rotan aivoissa in vitro Tällä menetelmällä määritettiin in vitro lääkkeiden 20 5-HTiA-agonistin 3H-8-OH-DPAT (1 nM) sitoutumisen inhibitio 5-HTiA-reseptoreihin membraaneissa, jotka oli saatu rotan aivoista ilman pikkuaivoja. Vastaavasti tämä on myös affi-niteettitesti 5-HTiÄ-reseptorin suhteen. Määritys suoritet-tiin, kuten Hyttel et ai. ovat kuvanneet julkaisussa Drug 25 Dev. Res. 15 (1988) 389 - 404.
• 8-OH-DPAT:n indusoimien erotteluärsykeominaisuuksi-en antagonismi rotissa Tätä testiä käytettiin määrittämään testiyhdisteen ^ . 5-HTiA-reseptorin antagonistinen teho in vivo. Tähän liit- • * · [,.* 30 tyvää menetelmää ovat M. D. Tricklebank et ai. kuvanneet • t *;* julkaisussa Eur. J. Pharmacol. 133 (1987) 47 - 56 sekä J.
ί/),! Arnt julkaisussa J. Pharmacology & Toxicology 64 (1989) 165 · » * · i 37 109697
Menetelmä
Urospuolisia Wistar rottia koulutetaan erottamaan 8-OH-DPAT (0,4 mg/kg, i.p., 15 minuutin esikäsittely) ja fysiologinen suolaliuos operanteissa kammioissa, jotka on 5 varustettu kahdella vastevivulla. Vipujen väliin laitetaan kauha, jossa on vesipalkkio (0,1 ml). Rotat ovat ilman vettä vähintään 24 tuntia ja toimivat määrätyn suhteen (FR) laskuperusteella (lopullinen FR = 32).
8-OH-DPAT:n antamisen jälkeen vastetta vahvistetaan 10 vain määrätyllä (lääke)vivulla, kun taas vasteella vastakkaiseen vipuun ei ole mitään seurauksia. Suolaliuoksen antamisen jälkeen vastetta vahvistetaan vivussa, joka on vastapäätä lääkevipua. Lääke- ja suolaliuostutkimukset vuorot-televat sattumanvaraisesti päivien välillä. Erottelutäsmäl-15 lisyyden taso ilmaistaan prosentteina lääkevasteista ja lasketaan oikeiden vasteiden lukuna kerrottuna sadalla ja jaettuna oikeiden ja väärien vasteiden summalla ennen ensimmäistä palkkiota. Aika ensimmäiseen palkkioon merkitään myös muistiin reaktioajan mittana. Kun saavutetaan stabiili 20 erottelu (keskimääräinen oikea vaste on 90 %; yksittäisillä rotilla vähintään 75 % oikea vaste), sisällytetään koejak-*j'\ soja harjoituspäivien välille. Testiyhdiste injektoidaan " s.c. tai p.o. sopivana aikana ennen 8-OH-DPAT:a ja testi alkaa 15 minuuttia 8-OH-DPAT-injektion jälkeen. Koetutkimus ·.'*· 25 lopetetaan, kun kaiken kaikkiaan 32 vastetta on tehty kum-• · ·,· * paan tahansa vipuun tai kun 20 minuuttia on kulunut. Palk-kiota ei anneta ja rotilla on vapaa pääsy vedelle 20 - 30 minuuttia kokeen jälkeen. Vaikutukset ilmaistaan prosentu-.·. : aalisena laäkevasteen inhibitiona. Vain sellaisten rottien * I · ,···, 30 tulokset, jotka ovat tehneet vähintään 10 vastetta toiselle '·' vivulle, otetaan mukaan analyysiin. Lisäksi vain koejaksot, joiden aikana vähintään puolelta rotista saadaan vaste, si-säilytetään.
.·. : Testiyhdisteen jokaisesta annoksesta saatua lääke- iii<; 35 vasteen prosentuaalista inhibitiota käytetään laskettaessa ED5o-arvoja log-probittianalyysillä.
38 109697
Yleistys erotteluärsykeominaisuuksiin, joita 8-OH-DPAT aiheuttaa, rotissa Tätä testiä käytetään määritettäessä testiyhdisteen 5-HTiA-reseptorin agonistista vaikutusta in vivo. Tähän 5 liittyvää menetelmää ovat kuvanneet M. D. Tricklebank (supra) ja J. Arnt (J. Pharmacology & Toxicology 64 (1989) 165) .
Menetelmä
Menetelmä on sama kuin edellä mainittu antagonismi-10 testi sillä erotuksella, että testiyhdiste korvataan 8-OH-DPAT ja se injektoidaan s.c. tavallisesti 30 tai 45 minuuttia ennen kokeen alkamista.
Testiyhdisteen jokaisesta annoksesta saatua lääke-vasteen prosentuaalista inhibitiota käytetään laskettaessa 15 EDso-arvoja log-probittianalyysillä.
5-MeO-DMT-indusoidun 5-HT-syndrooman inhibitio rotissa
Niin sanottu 5-HT-syndrooma on luonteenomainen käyttäytymismalli, joita 5-HT-agonistit aiheuttavat vai- 20 kuttaen 5-HT-reseptoreihin, mahdollisesti 5-ΗΤχΑ- . reseptoreihin (L. M. Smith ja S. J. Peroutka, Pharmacol.
"**, Biochem. & Behaviour 24 (1986) 1513; M. Tricklebank et ai., ’· '· Eur. J. Pharmacol. 117 (1985) 15). Tässä testissä määrite- • « tään testiyhdisteen antagonistivaikutukset 5-HTiA- 25 reseptoreihin in vivo mittaamalla kyky inhiboida 5-MeO-•J · DMTrlla aiheutetua 5-HT-syndroomaa.
* · t : : : Menetelmä
Urospuolisia Wistar rottia (Mol:Wist), jotka .'. : painavat 170 - 240 g, käytetään. Testiyhdiste injektoidaan .*··. 30 s.c. ennen 5-MeO-DMT:a 5 mg/kg, s.c. Jokaista annosta ’·’ kohden käytetään neljää rottaa. Kontrolliryhmä, jota on esikäsitelty suolaliuoksella, on mukana joka koepäivä. 10, 15 ja 20 minuuttia myöhemmin rottia tarkkaillaan : serotoniini (5-HT) syndrooman läsnäolon havaitsemiseksi.
35 Seuraavat oireet merkitään muistiin: 1) etukäpälän polkeminen ("pianonsoitto"), 2) pään heilutus ja 3) 39 1 0 9 6 9 7 takaraajan loitonnus. Lisäksi tasainen liike pisteytetään. Syndrooman jokainen osa pisteytetään seuraavasti: merkittävä vaikutus (pistemäärä 2) , heikko syndrooma (pistemäärä 1) ja ei vaikutusta (pistemäärä 0) . Kolmen 5 havainnointijakson pistemäärät lasketaan yhteen. Täten suurin mahdollinen pistemäärä neljälle rotalle on 24. Testiaineen vaikutus ilmaistaan prosentuaalisena inhi-bitiona suhteessa kontrolliryhmään.
Pianonsoittosyndrooman prosentuaalista inhibitiota 10 käytetään vasteena ja EDso-arvot lasketaan log-probittianalyysillä.
Testitulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1-3.
• · 1 • · t 1 • « « · ·
• I I
t · • « · • · · * t · · • 1 · • · ·
I I I
• · • · · • · 1 • · IM • 1
IM
t * » f * k » I t · · · * » 1 • I k • · 109697
Taulukko 1 ^ 8-OH-DPAT sitoutumistiedot (IC,*, arvot nM:ssa) g Yhdistenumero IC50 Yhdistenvmero IC50 1a 2,6 2ee 43 1b 7,8 2ff 6,6 1c 2,6 2gg 2,8 10 1d 190 2hh 130 1e 23 2ii 300 1f 1,1 2jj 1,1 2a 16 2kk 5,7 2b 18 2II 10 2c 13 2mm 1,7 2d 17 2nn 5,4 15 2e 0,45 2oo 44 2f 54 2pp 20 2g 37 2qq 300 2h 28 3a 1,8 2i 30 4a 18 2j 53 4b 40 20 2k 15 4c 19 2I 72 5a 11 2m 12 5b 12 !*!’: 2n 3,2 6a 220 ; / 2o 51 7a 51000 \v 2p 3,7 8a 3,9 ;*·: 2q 13 9a 230 2r 23 10a 1,2 :·: i 2s 32 11a 3,5 :T: 2t 15 12a 36 2u 110 13a 22 2 v 71 14a 9,7 •, j 2x 75 14b 38 • ”j30 · 2y 28 14c 7,5 T 2z 34 14d 22 ί · » 2aa 11 Buspironi 41 2bb 0,92 Gepironi 310 ‘j’ 2cc 83 Ipsapironi 17 : 2dd 0,5 Flesinoksaani 4 • · » m.i „ 109697
Taulukosta 1 nähdään, että suurin osa käsillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä sitoutuu 5-HTXÄ-reseptoriin affiniteeteillä, jotka ovat verrannollisia refe-renssiyhdisteisiin, kuten buspironiin, gepironiin ja fle-5 sinoksaaniin.
Taulukko 2 8-OH-DPAT merkkitiedot (ED^-arvot, pmol/kg, s.c.) 10
Yhdistenuraero Antagonismi Agonismi 1a >0,62 0,034 1b NT 0,099 1c NT 0,069 15 1e >10 katso huomautus a) 1f NT 0.052 2a >11 3,1 2b 2,7 >11 2c >2,6 0;76 2d 6,3 katso huomautus b) 20 2e 6 1 katso huomautus c) 2f NT 40 . 2g >11 1,6 2m NT 2,3 •7·:' 2n NT 0,13 2o 23 27 2p NT 1,1
\ ··. 2y 1,9 NT
: 2bb NT 0,036 [":·[ 3a NT 0,020 5a NT 1,8
Buspironi NT 0,62 j Gepironi NT 0,81 ...30 Ipsapironi NT 1,6 ...' Flesinoksaani NT 0,38 • · · huomautus a): osoittainen agonisti, 30 - 75 % vaste • · · . pitoisuudessa 0,04 - 10 pmol/kg • * ♦ 42 109697 huomautus b): osoittainen agonisti, 30 - 50 % vaste pitoisuudessa 0,08 - 19 pmol/kg huomautus c): osoittainen agonisti, 20 - 60 % vaste pitoisuudessa 0,6 - 2,4 pmol/kg 5 Taulukosta 2 nähdään, että käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät sekä agonisteja että antagonisteja, kuten 8-OH-DPAT-merkkimallissa on määritetty.
Taulukko 3 10 5-MeO-DMT indusoidun 5-HT-syndrooman inhibitio (EDso-arvot, ymol/kg, s.c.)
Yhdistenumero ED50 1a 2,3 1b 9,5 1c 12 1e 5,1 20 1f 0,47 2a 6,6 2b 8,9 T:. 2c 15 V·: 2d 10 .V: 2e 4,7 .·. : 25 2f 28 ::: 29 10 : 2o 9,0 2p 4,2 2y 2,7 2bb 0,78.
3a 5,2 .···. 5a 12 ‘I1 Busipironi 4,3 . Gepironi 32
Ipsapironi 26 • 1 *···1 Flesinoksaani >44 * · · • · · · 43 1 0 9 6 9 7
Taulukosta 3 nähdään, että käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat antagonisteja 5-MeO-DMT-inhi-bitiotestissä.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet testat-5 tiin lisäksi suhteessa alfai-adrenoseptoreihin ja dopamiini D2-reseptoriin määrittämällä niiden kyky inhiboida 3H-pratsosiinin sitoutumista ai-adrenoseptoreihin (J. Hyttel et ai., J. Neurochem. 44 (1985) 1615; T. Skarsfeldt et ai., I Eur. J. Pharmacol. 125 (1986) 323) ja 3H-spiroperidolin si- I 10 toutumista D2-reseptoreihin (J. Hyttel et ai., J. Neu- I rochem. 44 (1985) 1615).
Jotkut käsillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä osoittavat korkeaa selektiivisyyttä 5-HTiA:n suhteen, kun taas muut käsillä olevan keksinnön mukaiset yh-15 disteet osoittavat sekasitoutumiprofiileja. Tietty tämän keksinnön mukainen luokka osoitti suurta affiniteettia sekä 5-HTiA-reseptoreita että D2-reseptoreita kohtaan. Kaikki mainituntyyppiset yhdisteet ovat edullisia hoidettaessa erilaisia sairauksia.
20 Edellä esitetyistä taulukoista 1, 2 ja 3 voidaan nähdä, että käsillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä tt|j1 on suuri affiniteetti 5-HTiA-reseptorin suhteen. Lisäksi nähdään, että tämä sarja sisältää yhdisteitä, jotka osoit- tavat vaikutuksia osittaisina agonisteina keskin- 25 kertaisesta vaikutuksesta alhaiseen vaikutukseen. Erityi- ; .·. sesti on huomattava, että jotkut yhdisteistä osoittavat an-* · » tagonistisia vaikutuksia 5-MeO-DMT-testissä ja hyvin alhaisia tehoja 8-OH-DPAT-merkkitestissä. Lisäksi jotkut yhdisteistä osoittavat suurta affiniteettia sekä 5-HTiA- '· ” 30 reseptoreita että dopamiini 02-reseptoreita kohtaan ja • » » osoittavat korkeita tehovaikutuksia 8-OH-DPAT- . merkkitestissä.
• · · I · t ,···. Formulaatioesimerkit • · • Käsillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset » · « 1 1 ·. U 35 formulaaiot voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.
· 44 1 0 9 6 9 7
Esimerkiksi tabletit voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen ainesosa tavallisten adjuvanttien ja/tai diluenttien kanssa, jonka jälkeen seos puristetaan tavanomaisella tabletointikoneella. Esimerkkejä adjuvan-teista 5 tai diluenteista ovat maissitärkkelys, peru-natärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja vastaavat. Mitä tahansa muita tavallisesti tähän tarkoitukseen käytettäviä adjuvantteja tai lisäaineita voidaan käyttää, kuten väriaineita, aromiaineita, säilöntäaineita, jne.
10 sillä edellytyksellä, että ne ovat yhteensopivia aktiivisten ainesosien kanssa.
Liuokset injektioita varten voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen ainesosa ja mahdolliset lisäaineet osaan liuotinta, edullisesti steriiliin veteen, säätämällä 15 liuos haluttuun tilavuuteen, steriloimalla liuos ja täyttämällä se sopiviin ampulleihin tai pulloihin. Mitä tahansa sopivia tavanomaisesti käytettyjä lisäaineita voidaan lisätä, kuten toonisuusaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja, jne.
20 Tyypillisiä reseptiesimerkkejä käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden formuloimiseksi ovat seuraavat: 1) Tabletit, jotka sisältävät 5,0 mg yhdistettä la, • · laskettuna vapaana emäksenä: 25 Yhdiste la 5,0 mg : .·. Laktoosi 60 mg • · ·
Maissitärkkelys 30 mg » · · ' Hydroksipropyyliselluloosa 2,4 mg
Mikrokiteinen selluloosa 19,2 mg • · · ’· " 30 Kroskarmelloosinatrium tyyppi A 2,4 mg
• M
Magnesiumstearaatti 0,84 mg • il • · · * · • » • · • · · • » 45 109697 2) Tabletit, jotka sisältävät 0,5 mg yhdistettä lf, laskettuna vapaana emäksenä:
Yhdiste lf 0,5 mg
Laktoosi 46,9 mg 5 Maissitärkkelys 23,5 mg
Povidoni 1,8 mg
Mikrokiteinen selluloosa 14,4 mg
Kroskarmelloosinatrium tyyppi A 1,8 mg
Magnesiumstearaatti 0,63 mg 10 3) Siirappi (per millilitra):
Yhdiste 2bb 2,5 mg
Sorbitoli 500 mg
Hydroksipropyyliselluloosa 15 mg 15 Glyseroli 50 mg
Metyyliparabeeni 1 mg
Propyyliparabeeni 0,1 mg
Etanoli 0,005 mg
Aromiaine 0,05 mg 20 Sakkariininatrium 0,5 mg
Vesi ad 1 ml * t · ’/· 4) Liuos injektiota varten (per millilitra):
Yhdiste 2e 0,5 mg 25 Sorbitoli 5,1 mg • · j Etikkahappo 0,08 mg * * · ·
Vesi injektiota varten ad 1 ml • » · • · * » * • · » % » t ·
» » I
> ·

Claims (7)

46 1 0 9 6 9 7
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fuusioituneiden bentsojoh-5 dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, .5==(
10 R6"—/) u N — A—B—R1 Ä W R7 R8 15 jossa kaavassa A on 2 - 6 jäseninen väliryhmä, joka on alkyleeni, alkenyleeni tai alkynyleeni, joista jokainen voi olla haarautunut tai suoraketjuinen; B on polaarinen kaksivalenssinen ryhmä, joka on SO, SO2 tai ryhmä, jonka kaava on 20 z / \ -N N — Y w • * ·,*, jossa W on O tai S ja Z on -(ΟΗ2)ή, jossa n on 2, -CH=CH- * » · ,·, * 25 tai 1,2-fenyleeni, joka voi olla substituoitu halogeenilla « * · .* tai trifluorimetyylillä; k · » *;),* U on N tai CH; katkoviiva tarkoittaa mahdollista • * * *'* ’ sidosta ja kun se tarkoittaa sidosta, niin U on C; X on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaksi- 1 * *.*: 30 valenssisia, 3-4 -jäsenisiä ryhmiä, jotka ovat • 1 · » · ci O O O «O o 4J* »(% N s <7 109697 i joissa katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta; jolloin muodostuu karbosyklinen tai heterosyklinen rengas, joka on fuusioitunut bentseenirenkaan kanssa; R1 on alkyyli, alkenyyli, sykloalk(en)yyli, fenyyli, 5 sykloalk(en)yylialk(en/yn)yyli tai fenyylialkyyli, sillä edellytyksellä, että kun Z on 1,2-fenyleeni ja U on N, niin R1 on fenyyli tai substituoitu fenyyli; R4, R5 ja R6 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä tai trifluorimetyyliä; 10 R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, fenyyliä, ryhmää -COOR9 tai ryhmää -CONR10Ri:l, jolloin R9, R10 ja R11 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja jolloin mahdollisesti läsnä oleva fenyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla 15 substituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeni ja trifluorimetyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on R5 R4 —ο-Ό“ - & R7 R8 • · · :25 jossa R4 - R8, U, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin : .·. edellä, saatetaan reagoimaan kaavan Rx-B-A-V mukaisen reagenssin kanssa, jossa R1, A ja B tarkoittavat samaa kuin ' edellä, ja V on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, mesylaatti tai tosylaatti, tai '.”30 b) sulfidin rikkiatomi yhdisteessä, jonka kaava on • · · R5 R4 R6 / \ (/ \j—A —S —R1 0-135 CK W R7 R8 48 1 0 9 6 9 7 jossa R1, R4 - R8, A, U, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan vastaavaksi sulfoksidiksi tai sulfoniksi, tai c) edellä määritelty kaavan III mukainen amiini 5 saatetaan 1,4-additioreaktioon a,β-tyydyttymättömän yhdisteen kanssa, jonka kaava on R12R13C=CR14-B-R1, jossa R1 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R12, R13 ja R14 ovat sellaisia ryhmiä, että R12R13C=CR14 on 2 - 6 jäseninen . haarautunut tai suoraketjuinen alkenyleeniryhmä, tai 10 d) NH-ryhmälle yhdisteessä, jonka kaava on R5 R4 . )={_ R6-U /) U N—A—N NH Y " R7 R8 jossa R4 - R8, A, U, X, Z ja katkoviiva tarkoittavat samaa kuin edellä suoritetaan pelkistävä alkylointi kaavan R1'-20 CHO mukaisella aldehydillä, kaavan R1 -C00H mukaisella karboksyylihapolla tai kaavan R1 -CO-R1'' mukaisella ketonilla, jolloin R1', R1 ja R1 ' ovat sellaisia ryhmiä, :t’·· että R1'-CH2 ja vastaavasti R1 -CH2-R1 ovat ryhmiä, jotka on määritelty edellä R1:n kohdalla, tai 25 e) yhdiste, jonka kaava on • · i.i : R5 R4 o R1 :;r: Jk ^ h „ 3o VII R7 r8 • · · » · ,· , joissa R1, R4 - R8, A, U, X ja katkoviiva tarkoittavat samaa « · · *· "· 35 kuin edellä, syklisoidaan, tai • · 49 109697 ! ! f) NH-ryhmä yhdistessä, jonka kaava on R5 R4 ,_)=K 4ΓΑ
5 R6 (\ //— U N—A—B — R1 ΐ$ W R7 R8 10 jossa A, B, R1, R4 - R8, katkoviiva ja U tarkoittavat samaa kuin edellä ja X' tarkoittaa samaa kuin X, sillä edellytyksellä, että X' tarkoittaa heteroaromaattista ren-gassysteemiä, joka sisältää NH-funktionaalisuuden, aryloidaan kaavan Ar-hal mukaisen arylointiaineen kanssa, 15 jossa Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on valittu ryhmästä halogeeni ja trifluorimetyyli, ja hai on halogeeni, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 tai R8 tarkoittaa ryhmää -COOR9, muutetaan vastaavaksi yh- 2. disteeksi, jossa R7 tai R8 on ryhmä -CONR10R1:l, jolloin R9, R10 ja R11 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai j” h) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa X:llä määritelty rengassysteemi sisältää yhden tai useamman kak-soissidoksen, käsitellään yhden tai useamman kaksois-.·. : 25 sidoksen pelkistämiseksi, jolloin saadaan vastaava osit-: ^ tain tai täysin pelkistetty rengassysteemi, tai i) yksi tai useampi substituenteista R4 - R8 kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa yksi tai useampi näistä substituenteista on kloori, bromi tai jodi, poistetaan • · · ”30 pelkistäen, tai j) kaksoissidos kaavan I mukaisen yhdisteen . .·. tetrahydropyridiinirenkaassa, jossa U on C ja katkoviiva .**·. on sidos, pelkistetään vastaavan piperidiinijohdannaisen ’·’ saamiseksi; ”35 minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä hap-poadditiosuolana. bo 10 9697
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on 2 - 6 jäseninen alkyleeniryh-mä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaksivalenssisia, 3-4 -jäsenisiä ryhmiä, jotka ovat \_y o °o } “O Oh / \ // w / \ / \ Vs v %/s
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alempi alkyyli, fenyyli, syk-loalkyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alempi alkyyli, fenyyli, fe- nyyli, joka on substituoitu halogeenilla tai tri- f luorimetyylillä; C5.6-sykloalkyyli, adamantyyli tai fenyyli-alempi-alkyyli, joka voi olla substituoitu :25 halogeenilla tai trifluorimetyylillä.
: 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ’*!/ tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I • · · mukainen yhdiste, jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat vetyä tai halogeenia. '· ”30
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ...* tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I ; mukainen yhdiste, jossa R7 ja R8 tarkoittavat toisistaan .***. riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, fenyyliä, joka voi • t olla substituoitu halogeenilla tai trifluorimetyylillä; '· ”35 tai -COOR9, jossa R9 on vety tai alempi alkyyli; tai ryhmää -conh2. 51 109697
FI952824A 1992-12-09 1995-06-08 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fuusioituneiden bentsojohdannaisten valmistamiseksi FI109697B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921483A DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Heterocykliske forbindelser
DK148392 1992-12-09
PCT/DK1993/000414 WO1994013659A1 (en) 1992-12-09 1993-12-08 Fused benzo compounds
DK9300414 1993-12-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI952824A FI952824A (fi) 1995-06-08
FI952824A0 FI952824A0 (fi) 1995-06-08
FI109697B true FI109697B (fi) 2002-09-30

Family

ID=8105314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI952824A FI109697B (fi) 1992-12-09 1995-06-08 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fuusioituneiden bentsojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5753661A (fi)
EP (1) EP0673375B1 (fi)
JP (1) JPH08504410A (fi)
KR (1) KR100299624B1 (fi)
AT (1) ATE176909T1 (fi)
AU (1) AU675263B2 (fi)
CA (1) CA2151378A1 (fi)
CZ (1) CZ283143B6 (fi)
DE (1) DE69323630T2 (fi)
DK (2) DK148392D0 (fi)
ES (1) ES2127912T3 (fi)
FI (1) FI109697B (fi)
GR (1) GR3030200T3 (fi)
HU (1) HUT73632A (fi)
IL (1) IL107923A (fi)
MX (1) MX9307779A (fi)
NO (1) NO311617B1 (fi)
NZ (1) NZ258117A (fi)
RU (1) RU2141959C1 (fi)
SG (1) SG52722A1 (fi)
SK (1) SK280779B6 (fi)
WO (1) WO1994013659A1 (fi)
ZA (1) ZA939203B (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
ES2117934B1 (es) * 1994-07-29 1999-04-01 Esteve Labor Dr Tetrahidropiridinas (0 4-hidroxipiperidinas) alquilazoles.
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
FR2735127B1 (fr) * 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
PL189256B1 (pl) * 1996-03-29 2005-07-29 Duphar Int Res Związki piperazyny i piperydyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków do wytwarzania leków
FR2757161B1 (fr) * 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa Diphenylalkyl-tetrahydropyridines
GB9706222D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
SE9900190D0 (sv) 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
AU4726699A (en) * 1998-06-30 2000-01-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
EP1196413A2 (en) * 1999-06-29 2002-04-17 Eli Lilly And Company Preparation of 7-substituted benzothiophenes
AR027133A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilo, su preparacion y uso.
AR027134A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de indol.
FR2803298A1 (fr) * 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2001267421A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
DE10043659A1 (de) * 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
CA2453837C (en) * 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
BR0313405A (pt) 2002-08-12 2005-07-12 Takeda Pharmaceutical Compostos, métodos para preparar um composto e para prevenir e/ou tratar câncer, prodroga, medicamento, modulador do receptor de androgênio, agente para prevenir e/ou tratar hipogonadismo ou pertubação climatérica masculina, osteoporose e câncer, e, uso de um composto
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US20100016284A1 (en) * 2006-12-20 2010-01-21 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof - 151
US8367676B2 (en) * 2009-06-30 2013-02-05 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774
WO2011069075A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Grant Jon E Treating impulse control disorders with catechol-o- methyl-transferase inhibitors
CN106065018B (zh) * 2015-04-23 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CA3008653A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH511235A (de) * 1969-07-17 1971-08-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-3-(2-halogen-äthyl)-2-imidazolidinonen
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4302592A (en) * 1980-09-15 1981-11-24 Shell Oil Company Pesticidal 3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one
US4506078A (en) * 1981-06-05 1985-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Nitroindoles
DK169601B1 (da) * 1983-10-17 1994-12-19 Duphar Int Res Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JPS6133183A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２，３−ジヒドロ−７−アミノベンゾフランの製造法
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
AU675263B2 (en) 1997-01-30
ZA939203B (en) 1994-08-08
DK0673375T3 (da) 1999-10-04
US5753661A (en) 1998-05-19
US6140331A (en) 2000-10-31
AU5561894A (en) 1994-07-04
RU2141959C1 (ru) 1999-11-27
JPH08504410A (ja) 1996-05-14
CZ151795A3 (en) 1996-01-17
ES2127912T3 (es) 1999-05-01
NZ258117A (en) 1996-08-27
KR950704294A (ko) 1995-11-17
EP0673375B1 (en) 1999-02-24
IL107923A0 (en) 1994-04-12
ATE176909T1 (de) 1999-03-15
DE69323630D1 (de) 1999-04-01
NO952275D0 (no) 1995-06-08
CZ283143B6 (cs) 1998-01-14
RU95117096A (ru) 1997-06-10
FI952824A (fi) 1995-06-08
HUT73632A (en) 1996-08-28
NO311617B1 (no) 2001-12-17
MX9307779A (es) 1994-06-30
SG52722A1 (en) 1998-09-28
SK76195A3 (en) 1995-11-08
SK280779B6 (sk) 2000-07-11
DE69323630T2 (de) 1999-10-14
HU9501668D0 (en) 1995-08-28
NO952275L (no) 1995-08-03
GR3030200T3 (en) 1999-08-31
FI952824A0 (fi) 1995-06-08
EP0673375A1 (en) 1995-09-27
KR100299624B1 (ko) 2001-11-05
DK148392D0 (da) 1992-12-09
WO1994013659A1 (en) 1994-06-23
IL107923A (en) 1999-08-17
CA2151378A1 (en) 1994-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109697B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fuusioituneiden bentsojohdannaisten valmistamiseksi
DE69819173T2 (de) Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
AU685284B2 (en) 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl)piperidines, tetrahydropyridines or piperazines
RU2140920C1 (ru) Соединение 4-фенилпиперазина, 4-фенилпиперидина и 4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция, проявляющая 5-ht1a и d2 активность
US9120767B2 (en) Arylosulfonamides for the treatment of CNS diseases
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
CA2097715C (en) Indan derivatives
EP2828238B1 (en) Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US5519023A (en) New aminoalkylchromones, processes for the preparation thereof
JP3097696B2 (ja) フェノキシ複素環式化合物
SK9432002A3 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
US5643784A (en) Indan derivatives
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
PL190924B1 (pl) Pochodne indolu i 2,3 - dihydroindolu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired