CZ283143B6 - Kondenzované benzoderiváty, jejich použití a farmaceutické prostředky a jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Kondenzované benzosloučeniny vzorce I kde A je 2 až 6-ti členná spojovací skupina, B je polární dvojvazná skupina vybraná z SO, SO.sub.2.n. a skupiny vzorce (a) U je C, N nebo CH; X je vybrán ze skupiny dvojvazných 3-4 členných skupin, popřípadě obsahujících jeden nebo více heteroatomů, R.sup.1.n. je alifatická uhlovodíková skupina, arylalkyl nebo difenylalkyl, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou vodík, nebo alkyl nebo spolu tvoří ethylenový nebo propylenový můstek, R.sup.4.n., R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou vodík, nebo substituenty, R.sup.7.n. a R.sup.8.n. vodík, nebo substituenty, zahrnující - COOR.sup.9.n. a skupinu - CONR.sup.10.n.R.sup.11.n., jsou 5-HT.sub.1A.n. receptorovými ligandy použitelnými při léčbě poruch CNS. Farmaceutické přípravky, obsahující tyto sloučeniny a jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků jsou také popsány. ŕ

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká třídy kondenzovaných benzoderivátů, které se potenciálně vážou k 5-HTia receptorů a mají serotonergní 5-HT_tA aktivitu. Tyto kondenzované benzoderiváty jsou proto použitelné při léčbě určitých psychických a neurologických chorob.

Dosavadní stav techniky

Ze známého stavu techniky je známo mnoho sloučenin, strukturně podobných sloučeninám podle vynálezu.

EP patenty č. 0138280 a 0185429 popisují extrémně širokou třídu piperazinylových sloučenin, majících heteroarylový radikál v poloze 4 a heteroaryl-, aryl- nebo alkylsubstituovanou karbamoylethylovou nebo karbamoylpropylovou skupinu v poloze 1. Uvedené sloučeniny jsou sloučeniny, které snižují krevní tlak centrálním mechanismem. EP 0372657 popisuje podobné deriváty, lišící se pouze tím, že mají mírně odlišné substituenty bicyklického heteroarylového radikálu. O těchto posledně uvedených derivátech se uvádí, že vykazují anxiolytický účinek ve zvířecích modelech bez působení na krevní tlak. Jedna ze sloučenin, spadajících do EP patentu č. 0138280, tj. sloučenina 4-fluor-N-[2-(4-(2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin-lyl)ethyl]benzamid, která je známa jako flesinoxan, je v poslední době uváděna jako vysoce účinný 5-HT]_A agonista, mající antidepresivní a anxiolytické účinky (Schipper a spol., Human Psychopharm., 1991, 6, S53).

EP patent č. 0364327 popisuje třídu 4-[2-(4-(naftyl- nebo isochinolyl)piperazin-l-yl)ethyl]-2chinolonových derivátů, majících 5-HT_]A a5-HT₂ receptorovou aktivitu. O těchto sloučeninách je uváděno, že jsou agonisty, částečně agonisty nebo antagonisty in vivo. EP 0343050 popisuje skupinu 6-fenyl-3-[(4-(naftyl nebo isochinolyl)piperazin-l-yl)alkyl(2-4)]-lH,3H-pyrimidin-2,4dionových sloučenin, o kterých se uvádí, že vykazují 5-HTi_A a5-HT₂ receptorovou aktivitu. Opět s ohledem na 5-HTi_A receptor se o sloučeninách uvádí, že jsou agonisty, částečně agonisty nebo antagonisty in vivo.

V mezinárodní patentové publikaci č. WO 92/03426 je popsána třída piperazinových derivátů, majících naftyl nebo chinolyl v poloze 4 aN-aryl substituovanou karbamoylalkylovou skupinu nebo N-aryl substituovanou ureidoalkylskupinu v poloze 1. Uvedené sloučeniny jsou nárokovány jako vykazující účinnost na různé receptory, včetně 5-HT₂, 5-HT-_]A, alfa a dopamin receptorů.

EP patent č. 0466585 se týká 1-(benzamidoalkyl)-4-(naftyl- nebo chinolyl)piperidinů nebo -tetrahydropiperidinů, majících 5-HT_)A receptorovou afinitu a u nichž bylo zjištěno, že vykazují antihypertenzivní účinek u savců.

Konečně EP 0490772 Al popisuje třídu 1,4-disubstituovaných piperazinových derivátů, vykazujících 5-HTi_A antagonistické aktivity. Tyto deriváty mají 5-benzodioxanyl nebo 7-isobenzofuranylový radikál v poloze 4 a nižší alkylový řetězec substituovaný bicyklickým uhlíkatým kruhovým systémem v poloze 1.

Sloučeniny, mající centrální serotonergní 5-HT_1A aktivitu, mohou být podle dobře známých a uznávaných farmakologických principů rozděleny na plné agonisty, částečné agonisty a antagonisty.

Klinické studie známých 5-HTj_A parciálních agonistů, jako je např. buspirone (8-[4-[4pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion, ipsapirone (4,4-dimethyl-l-[4-[42-pyrimididyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion) a gepirone (2-[4-[4-pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-l,2-benzothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid), ukázaly, že 5-HT]_A parciální agonisté jsou použitelní při léčbě úzkostných stavů, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha aobsesivní kompulzivní porucha (Glitz D.A., Pohl R., Drugs 1991, 41, 11). Preklinické studie naznačují, že plní agonisté jsou také použitelní pro léčbu poruch, spojených s výše uvedenou úzkostí (Schipper, Human Psychpharm., 1991, 6, S53).

Existuje zde zřejmý, jak klinický, tak preklinický, přínos vlivu 5-HTi_A parciálních agonistů v léčbě deprese, jakož i poruch kontroly vznětů a alkoholového abusu (van Hest, Psychpharm., 1992, 107, 474; Schipper a spol., Human Psychoparm., 1991, 6, S53; Cervo a spol., Eur.J.Pharm., 1988, 158, 53; Glitz D.A., Pohl R., Drugs 1991, 41,11).

5-HT_1A agonisté a parciální agonisté vykazují izolaci indukované agrese u samců myší, indikující, že tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu agrese (Sanchéz a spol., Psychpharmacology, 1993, 110, 53-59).

Navíc studie z poslední doby také naznačují, že 5-HTi_A receptory jsou důležité při serotonergní modulaci haloperidolem indukované katalepsie (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609), což potvrzuje, že 5-HTj_A agonisté jsou vhodné pro léčbu vedlejších účinků, vyvolaných konvenčními antipsychotickými činidly, jako je např. haloperidol.

5-HT_1a agonisté vykázaly neuroprotektivní vlastnosti na modelech hlodavců u fokální a globální cerebrální ischemie a mohou být proto použity při léčbě ischemických chorobných stavů (Prehn, Eur.J.Pharm. 1991, 2%03,213).

Byly uvedeny farmakologické studie, které naznačují, že 5-HTi_A antagonisté jsou použitelní při léčbě senilní demence (Bowen a spol., TrendsNeur.Sci. 1992, 15,84).

Jak v modelech na zvířatech, tak v klinických pokusech bylo prokázáno, že 5-HTi_A agonisté vykazují antihypertenzní účinky působením na centrální mechanismus (Saxena a Villalón Trends Pharm.Sci. 1990, 11, 95; Gillis a spol., J.Pharm.Exp.Ther. 1989, 248, 851. 5-HTi_A ligandy proto mohou být přínosem při léčbě kardiovaskulárních chorob.

V souladu stím činidla, působící na 5-HTi_A receptor jako agonisté tak antagonisté, se považují za možné pro použití při léčbě takových stavů a jsou proto vysoce žádoucí.

Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny z určité třídy kondenzovaných benzoderivátů se vážou k5-HT]_A receptoru s vysokými afinitami. Navíc bylo nalezeno, že sloučeniny pokrývají široký rozsah selektivit pro 5-HTi_A receptor vs. dopamin D₂ receptor a alfai adrenoreceptor a široký rozsah účinnosti.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I

-2CZ 283143 B6

kde

A znamená alkylenovou, alkenylovou nebo alkinylenovou skupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina A je popřípadě substituována fenylovým zbytkem nebo hydroxyskupinou,

B znamená polární dvojvaznou skupinu, zvolenou z SO, SO₂ a skupiny obecného vzorce II

(Π), kde

W znamená atom kyslíku nebo síry, a

Z znamená skupinu -(CH₂)_n-, v níž n = 2 nebo 3, -CH=CH-, -COCH₂-, -CSCH₂- nebo 1,2 fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,

U znamená N nebo CH a přerušovaná čára znamená případnou vazbu, a v případě, že tuto vazbu znamená, znamená U atom uhlíku,

X se volí ze skupiny 3 až 4-členných skupin

-3CZ 283143 B6

</A O O

kde přerušované čáry znamenají případné vazby a vytvářejí uhlíkový nebo heterocyklický kruh, kondenzovaný s benzenovým kruhem,

R¹ znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, cykloalkylalkyl, cykloío alkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 4 až 28 atomech uhlíku, fenylalkyl nebo difenylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, přičemž každá z alkylových skupin je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, za předpokladu, že v případě, že Z znamená 1,2-fenylenovou skupinu a U znamená N, pak R¹ znamená fenyl, popřípadě i s substituovaný svrchu uvedeným způsobem,

R² a R³ nezávisle znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo společně tvoří ethylenový nebo propylenový můstek,

R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu.

-4CZ 283143 B6 nitrofenyl, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

R⁷ a R⁸ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, trifluormethyl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, kyanoskupinu, skupinu -COOR⁹ nebo skupinu -CONR^I0Rⁿ, kde R⁹, R¹⁰ aR¹¹ znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakákoliv přítomná fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro léčení úzkostných poruch, deprese, psychóz, poruch řízení impulzivních stavů, závislosti na alkoholu, ischemické choroby, kardiovaskulárních onemocnění, vedlejších účinků po podání běžných antipsychotických léčiv a senilní demence; prostředek obsahuje alespoň jednu kondenzovanou benzosloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

V dalším aspektu se vynález týká použití kondenzovaných benzoderivátů, majících výše definovaný obecný vzorec I, nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo jejich prekurzorů, pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu úzkostných stavů, deprese, psychóz, poruch kontroly vznětů, alkoholového abusu, ischemické choroby, kardiovaskulárních chorob, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, a senilní demence.

O sloučeninách podle vynálezu bylo zjištěno, že vytěsňují tritiovaný 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-DPAT) z5-HT_!A receptorů in vitro a většina sloučenin vykazuje afinity vyšší než 50 nM. Dále předložené sloučeniny pokrývají široký rozsah selektivit 5-HT_]A receptorů ve srovnání s a! adrenoreceptory a D₂ receptory. Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu jsou vysoce selektivní pro 5-HT_1A receptory, zatímco jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu mají afinity kněkterým zvýše uvedených vazebných míst. Předložené sloučeniny také vykázaly široký rozsah účinností.

Zvláště zajímavá skupina sloučenin vykazuje vysokou afinitu jak k5-HT]_A receptorům, tak D₂ receptorům. Vzhledem k tomu, že D₂ antagonisté jsou účinní při léčbě schizofrenických poruch (viz např. Lowe a spol., Med.Res. Rev., 1988, 8, 475), a protože 5-HTi_A agonisté, jak je uvedeno výše, mohou zmírňovat neuroleptiky působené vedlejší účinky, jsou takové sloučeniny vhodné při léčbě schizofrenních poruch.

V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu pokládány za použitelné při léčbě úzkostných stavů, deprese, psychóz, poruch ovládání vznětů, alkoholového abusu, ischemické choroby, kardiovaskulárních chorob, vedlejších účinků, vyvolaných konvenčními antipsychotickými činidly, a senilní demence.

Některé ze sloučenin obecného vzorce 1 mohou existovat jako optické izomery a tyto optické izomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Ve vzorci Ije A výhodně 2 až 6ti členná alkylenová skupina.

Výhodně B znamená SO, SO₂ nebo skupinu obecného vzorce II, v níž W znamená atom kyslíku a Z znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n = 2 nebo 3, -CH=CH- nebo 1,2 fenylenovou skupinu,

-5CZ 283143 B6 popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou.

X je výhodně vybrán ze skupiny, zahrnující dvojvazné 3-4 členné skupiny, zahrnující

// \\ N N

R¹ je výhodně alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alky lam inoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, adamantyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný svrchu uvedeným způsobem, nebo naftyl.

R² a R³ jsou výhodně oba vodík.

R⁴, R⁵ a R⁶ jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík nebo halogen.

R⁷ a R⁸ jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, skupina -COOR⁹, kde R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupina -CONH₂.

Adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, vytvořené s netoxickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli, tvořené s kyselinou maleinovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, jakož i 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Příklady takových anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů atd., nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekce. Pro přípravu takových prostředků mohou být použity postupy, známé v oboru, a mohou být použity jakékoliv farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, pomocné látky, nebo jiné přísady, obvykle používané v oboru.

Obvykle se sloučeniny podle vynálezu podávají v jednotkové dávkové formě, obsahující uvedené sloučeniny v množství od 0,01 do 50 mg. Celková denní dávka je obvykle v rozmezí od 0,05 do 500 mg a nejvýhodněji 0, 1 až 20 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.

-6CZ 283143 B6

Sloučeniny obecného vzorce I se připraví

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce ΠΙ

(ΠΙ), kde R²-R⁸, U, X a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam, s činidlem obecného vzorce

R'-B-A-W, kde R¹, AaB mají dříve definovaný význam a V je vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogen, mesylát nebo tosylát;

b) redukcí amidového karbonylu sloučeniny vzorce IV

(IV), kde R’-R⁸, B, U, X a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam a A' znamená takovou skupinu, že CH₂-A' je 2 až óčlenná rozvětvená nebo přímá alkylenová, alkenylenová nebo alkinylenová skupina, která je popřípadě substituována arylem nebo hydroxylem, jak je zahrnuta v definici A;

c) redukční alkylací aminu vzorce II, jak je definován dříve, s aldehydem vzorce R'-B-A'CHO, karboxylovou kyselinou vzorce R‘-B-A'-COOH nebo ketonem vzorce R'-B-A-COA', kde R¹, A a A' mají dříve definovaný význam a A a A' jsou takové skupiny, že A-CH-A' je 2 až óčlenná rozvětvená nebo přímá alkylenová, alkenylenová nebo alkinylenová skupina, popřípadě substituovaná arylem nebo hydroxylem, jak je zahrnuto v definici A;

d) oxidací sulfidového sírového atomu ve sloučenině obecného vzorce V

kde R’-R⁸, B, U, X a čárkovaná čára mají drive definovaný význam, na odpovídající sulfoxid 5 nebo sulfon,

e) 1,4-adicí aminu obecného vzorce ΠΙ, jak je definován drive, k α,β-nenasycené sloučenině vzorce R¹²R¹³C=CR¹⁴-B-R’, kde R¹ a B mají drive definovaný význam a R¹², R¹³ a R¹⁴ jsou takové skupiny, že R¹²R¹³C=CR¹⁴ je 2-6členná rozvětvená nebo přímá alkenylenová skupina, popřípadě substituovaná arylem nebo hydroxylem, jak je definováno pro A;

f) redukční alkylací NH skupiny sloučeniny obecného vzorce VI

R²

NH (VI), kde

R²-R⁸, A, U, X, Z a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam, s aldehydem vzorce R^b-CHO, 20 karboxylovou kyselinou vzorce R^b-COOH nebo ketonem vzorce R^-CO-R', kde R¹, R¹ aR^b jsou takové skupiny, že R^b-CH2 a R^b,-CH2-R^b, jsou skupiny, zahrnuté v dřívější definici R¹;

g) cyklizací sloučenin obecného vzorce VII

(VII), kde R^l-R⁸, A, U, X a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam;

-8CZ 283143 B6

h) arylací NH skupiny sloučeniny obecného vzorce VIII,

(VIII), kde A, B, R*-R⁸, čárkovaná čára a U mají dříve definovaný význam a X' má význam, uvedený pro X s tou podmínkou, že X' znamená heteroaromatický kruhový systém, obsahující NHfunkčnost, s arylačním činidlem vzorce Ar-hal, kde Ar je aryl, jak je definován dříve, a hal je halogen;

i) transformací sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁷ nebo R⁸ znamená skupinu -COOR⁹, na odpovídající sloučeninu, kde R⁷ nebo R⁸ znamená skupinu vzorce -CONHR¹⁰Rⁿ, kde R⁷- Rⁿ má dříve definovaný význam;

j) zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém kruhový systém, definovaný v X, zahrnuje jednu nebo více dvojných vazeb, za účelem redukce jedné nebo více uvedených dvojných vazeb za získání odpovídajícího částečně nebo zcela redukovaného kruhového systému;

k) redukčním odstraněním jednoho nebo více substituentů R⁴-R⁸ ve sloučenině vzorce I, kde jeden nebo více těchto substituentů je vybráno ze skupiny, zahrnující chlor, brom nebo jod;

l) redukcí dvojné vazby v tetrahydropyridinovém kruhu sloučeniny obecného vzorce I, kde Uje C a čárkovaná čára představuje vazbu, za účelem získání odpovídajícího piperidinového derivátu;

a sloučenina obecného vzorce I se izoluje jako volná báze nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Reakce sloučeniny vzorce III metodou a) se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je vhodně vroucí alkohol nebo keton, výhodně za přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin) při teplotě refluxu;

Činidla vzorce R*-B-A-V, kde B je SO nebo SO₂, se získají oxidací odpovídajících sulfidů metodami v oboru dobře známými. Výchozí sulfidy se připraví standardními metodami z literatury.

Činidla vzorce R’-B-A-V, kde B je SO nebo SO₂, se získají oxidací odpovídajících sulfidů metodami, které jsou v oboru dobře známé. Výchozí sulfidy se připraví standardními metodami, popsanými v literatuře.

Ta činidla, kde B představuje skupinu vzorce II, kde Z je -(CH₂)₂- a W je O, se připraví metodou, popsanou v DE-OS č. 2035370. Příprava takových činidel, kde Z je -CH-CH- nebo 1,2-fenylen, je popsána v příkladech 5 a 12-13.

-9CZ 283143 B6

Arylpiperazinové deriváty vzorce III se běžně připraví zodpovídajících arylaminů metodou, popsanou Martinem a spol., J.Med.Chem., 1989, 32, 1052, nebo metodou, popsanou Kruse-em a spol., Rec.Trav.Chim Pays-Bas, 1988, 107, 303.

Výchozí arylaminy jsou buď obchodně dostupné, nebojsou popsány v následující literatuře:

Syntéza 5-amino-l,4-dioxanu je popsána Daukasasem a spol., Zh.Org, Khim., 1967, 3, 1121.

Syntéza 7-amino-2,3-dihydrobenzofíiranu je popsána v US pat. přihlášce č. 4302592.

Syntéza ethyl-7-amino-2-indolyl-karboxylátu je popsána Scrivenem a spol., J.Chem.Soc. Perkin Trans.I, 1979, 53.

Syntéza 7-aminobenzofuranu je popsána Van Wijngaardenem a spol., J.Med.Chem., 1988, 31, 1934.

Syntéza 7-amino-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuranu je popsána v DE-OS 3526510.

Syntéza 7-amino-benzo[b]thiofenu je popsána Boswellem a spol., J.Heterocycl.Chem. 1968, 5,69.

Syntéza 7-aminoindolu je popsána v US pat. přihl. č. 4506078.

Syntéza 7-amino-l,2-benzisothiazolu je popsána Riccim a spol., Ann.Chim. (Rome), 1963, 53, 1860.

Syntéza 4-aminoindolu je popsána Melhado-em a spol., J.Org.Chem., 198348, 5130. 4-Aminobenzofuran a ethyl-4-amino-2-benzofuranylkarboxylát se získají běžnou redukcí odpovídajících nitrosloučenin (Andrisano a spol., Gazz.Chim.Ital., 1956, 86, 1257).

7-Amino-2-fenylbenzofuran se získá z kyseliny 2-fenyl-7-benzofuranyl-karboxylové (ev. pat. přihl. č. EP 147044 A2) Curtisovým přesmykem.

Substituované deriváty různých kruhových systémů se získají analogickými metodami výše uvedených metod.

Piperidinové a 1,2,5,6-tetrahydropridinové deriváty vzorce III se připraví známými metodami, např. US pat. č. 2891066; McElvain a spol., J.Amer.Chem.Soc. 1950, 72, 3134, nebo se připraví, jak je popsáno v příkladech 10 a 11.

Redukce podle metody b) se výhodně provede v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, za přítomnosti lithiumaluminiumhydrídu při teplotě refluxu.

Amidy vzorce IV se běžně připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce III se vhodnými chloridy karboxylových kyselin vzorce R^B-A^COCI za přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin). Chloridy karboxylové kyseliny se připraví standardními metodami.

Redukční alky láce aminů vzorce III podle metody c) se provede metodami, známými z klasické literatury (viz příklad 4). Aldehydy, karboxylové kyseliny a ketony vzorců Η’-Β-Α’-ΰΗΟ, RUBA^COOH a R’-B-A-CO-A' se připraví standardními metodami.

Oxidace síry podle metody d) se provede aplikací dobře známého oxidačního činidla, například kyseliny m-chlorperbenzoové, peroxidu vodíku nebo peroxymonosíranu draselného. Sulfoxidy se výhodně připraví za použití kyseliny m-chlorperbenzoové standardními metodami. Sulfony se výhodně připraví za použití peroxidu vodíku v ledové kyselině octové podle standardních metod.

Sulfidy vzorce V se připraví buď metodou a) za použití činidel vzorce R’-S-A-V, nebo metodou b) za použití sloučenin vzorce IV, kde B je definován jako S, nebo metodou c) za použití aldehydů vzorce RUS-A^CHO nebo karboxylových kyselin vzorce RUS-AUCOOH, nebo ketonů vzorce R^A-A^CO-A'. Všechna sulfidová činidla se připraví známými metodami.

Přídavek aminů k α,β-nenasyceným sloučeninám podle metody e) se obvykle provede v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě místnosti. Nenasycené sloučeniny vzorce

- 10CZ 283143 B6

R¹²R¹³C=CR¹⁴-B-R se připraví standardními metodami.

Redukční alkylace podle metody f) se provádí v ledové kyselině octové za použití borohydridu sodného jako redukčního činidla. Výchozí sloučeniny vzorce VI se připraví metodami, analogickými metodě a), b) a c).

Cyklizace podle metody h) se nejvýhodněji provádí použitím dobře známé Ullmannovy reakce. Arylační činidla, Ar-hal, jsou obchodně dostupná a transformace esterů podle metody i) je z literatury dobře známá.

Redukce dvojných vazeb podle metody j) se obvykle provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu s platinovým katalyzátorem, nebo zpracováním s kyanoborohydridem sodným v kyselině trifluoroctové (viz příklad 9), nebo hydrogenací s diboranem nebo diboranovým prekurzorem, jako je trimethylaminový nebo dimethylsulfidový komplex, v tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě od 0 °C do teploty refluxu s následující kysele katalyzovanou hydrolýzou boranových derivátů jako meziproduktů.

Odstranění halogenových substituentů podle metody k) a redukce dvojné vazby podle metody 1) se obvykle provádějí katalytickou hydrogenací v alkoholu za přítomnosti palladiového katalyzátoru, nebo zpracováním s mravenčanem amonným v alkoholu při zvýšené teplotě za přítomnosti palladiového katalyzátoru.

Sloučeniny obecného vzorce I se pak izolují jako volná báze nebo jako její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Příklady provedení vynálezu

V následujícím je vynález blíže ilustrován příklady, které jej však nikterak žádným způsobem neomezují.

Příklad 1

Oxalát

-(1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexylsulfonyl-1 -propyl)piperazinu, 1 a

K suspenzi terc.butoxidu draselného (100 g) v toluenu (600 ml) se po kapkách přidá cyklohexylthiol (100 g). Po půlhodině míchání při teplotě místnosti se po kapkách přidá 3-brom1-propanol (100 g). Směs se míchá 3 hodiny při 60 °C. Směs se nalije do 2M roztoku hydroxidu sodného (1 1). Fáze se oddělí a organické fáze se promyjí 2M hydroxidu sodném (500 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bezbarvý olej (120 g) 3-cyklohexylthio-lpropanolu, který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.

K. roztoku 3-cyklohexylthio-l-propanolu (60 g) v ledové kyselině octové (250 ml) se přidá peroxid vodíku (35% ve vodě, 210 ml) při 10 °C a refluxuje se 2 hodiny. Po ochlazení se směs nalije na led s následující extrakcí ethylacetátem (1 1). Organická fáze se promyje několikrát 1M hydroxidem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá olej, který se zpracuje při teplotě refluxu s 1M hydroxidem sodným (600 ml) po 1 h. Extrakcí ethylacetátem, sušením organické fáze nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bezbarvý olej (37 g) 3-cyklohexylsulfonyl-l-propanolu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

Roztok 3-cyklohexylsulfonyl-l-propanolu (37 g) a triethylaminu (30 ml) v methylenchloridu (40 ml) se zpracuje po kapkách při -5 °C s methansulfonylchloridem (15 ml). Po míchání při

- 11 CZ 283143 B6 teplotě místnosti se směs promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej (49 g) 3-cyklohexylsulfonyl-l-propylmethansulfonátu.

Směs 3-cyklohexylsulfonyl-l-propylmethansulfonátu (8,5 g), l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinu (5,4 g) a uhličitanu draselného v methylisobutylketonu (200 ml) se refluxuje 20 hodin. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluce ether/methanol/triethylamin= 96:2:2). Titulní sloučenina krystaluje jako oxalátová sůl z acetonu za přídavku kyseliny šťavelové. Výtěžek: 8,1 g, t.t. 162 až 164 °C.

‘H NMR (5, DMSO): 1,05-1,45 (m, 6H), 1,60-1,90 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 13H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H), 6,75 (d, 1H).

Podobným způsobem se připraví:

Hydrochlorid l-(l,4-benzodioxan-5-yI)-4-(3-fenylsulfonyl-l-propyl)piperazinu, lb, t.t. 184 až 196 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 2,00-2,20 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 6H), 3,30-3,60 (m, 6H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,60-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,00 (b, 2H).

Maleát l-(3-cyklohexylsulfonyl-l-propyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinu, lc, t.t. 166 až 168 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 1,05-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 4H), 3,00-3,40 (m, 17H), 4,50 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 6,90 (d, 1H).

Maleát l-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-(3-methylsulfonyl-l-propyl)piperazinu, ld, t.t. 150 až 151 °C. ‘H NMR (δ, DMSO): 2,00-2,20 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 16H), 4,55 (t, 3H), 6,10 (s, 2H), 6,65-6,85 (m, 2H), 6,90 (d, 1H).

Fumarát l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-isopropylsulfonyl-l-propyl)piperazinu, le, t.t. 166 až 167 °C. ’H NMR (δ, DMSO): 1,25 (d, 6H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 6H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,30 (h, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,50 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (t, 1H).

l-[3-(l-Adamantyl)sulfonyl-l-propyl]-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin, lf, t.t. 143 až 144 °C. 'H NMR (δ, CDC1₃): 1,65-1,85 (m, 6H), 2,00-2,25 (m, 11H), 2,55 (t, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 4H), 4,20-4,25 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,80 (t, 1H).

Příklad 2

Hydrochlorid l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-3-fenyl-2-imidazoIidinonu, 2a

Směs l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinu (1,5 g), l-(3-chlor-l-propyl)-3-fenyl-2-imidazolidinonu (1,4 g), uhličitanu draselného (3 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylisobutylketonu se refluxuje 20 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej, který se dělí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluens:ethylacetát/methanol/triethylamin= 15:4:1). Titulní sloučenina se izoluje jako olej, který krystaluje jako hydrochloridová sůl z acetonu přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek: 1,9 g, t.t. 229-232 °C.

- 12CZ 283143 B6 *H NMR (δ, DMSO): 1,95-2,15 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,40-3,65 (m, 4H),

3,70-4,00 (rn, 4H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,70 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30 (t, 2H),

7,60 (d, 2H), 11,30 (b, 1H).

Podobným způsobem se také připraví:

Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2b, t.t. 266-268 °C.

Ή NMR (δ, CDC1₃): 1,45-1,95 (m, 8H), 3,00-3,30 (m, 4H), 3,35-3,60 (m, 8H), 3,60-3,85 (m, 4H), 4,15-4,35 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 12,30 (b, 1HJ).

Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2c, t.t. 288 až 290 °C.

*H NMR (δ, DMSO): 3,00-3,75 (m, 10H), 3,85 (t, 2H), 4,10 -4,35 (m, 4H), 4,50-4,75 (m, 4H), 6,45-6,70 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 10,95 (b, 1H).

Fumarát l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 2d, t.t. 103 až 114°C.

^lH NMR (δ, DMSO): 0,95-1,15 (m, 1H), 1,15-1,45 (m, 4H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,15-3,35 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,4-6,55 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (t, 1H), 7,90 (b, 1H).

Hydrochlorid

-[4-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 2e, t.t. 212 až 222 °C.

*H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,15 (m, 1H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,40-1,65 (m, 5H), 1,65-1,85 (m, 4H), 3,00-3,25 (m, 8H), 3,25 (2, 4H), 3,40-3,60 (m, 5H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H),

6,75 (t, 1H), 8,00 (b, 1H), 11,40 (b, 1H).

Hydrochlorid l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 2f, t.t. 212 až 222 °C.

*H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,80 (m, 8H), 3,00-3,80 (m, 18H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 6,65-6,8 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 11,05 (b, 1H).

Hydrochlorid

-[3-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l -piperazinyl]-l -propyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2g, t.t. 225 až 228 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,95-3,40 (m, 12H), 3,40-3,70 (m, 6H), 3,80 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 11,20 (b, 1H).

Maleát 4-[4-[2-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-l-propyI]-2,l,3-benzothiadiazolu, 2h, t.t. 182 až 183 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 3,20-3,95 (m, 18H), 6,10 (s, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,557,70 (m, 4H).

- 13CZ 283143 B6

Fumarát

-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-3-(4-fluorfenyl)-2-imidazolidinony, 2i, t.t. 188 až 190 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 2,55-2,70 (m, 6H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,10 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 5,10 (b, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,75 (t, IH), 6,80 (d, IH), 7,15 (t, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H).

Fumarát ethyl-7-[4-[2-(3-fenyl-2-imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-2-indolylkarboxyIátu, 2j, t.t. 202 až 204 °C.

*H NMR (δ, DMSO): 1,35 (t, 3H), 2,70 (t,), 2,75-2,90 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (d, IH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15 (d, IH), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 2H).

Fumarát l-[2-[4-(l-naftyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2k, t.t. 176 až 180 °C. ‘H NMR (δ, DMSO): 2,70 (t, 2H), 2,65-2,90 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,00 (t, IH), 7,10 (d, IH), 7,30 (t, 2H), 7,40 (t, IH), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,85-7,95 (m, IH), 8,05-8,20 (m, IH).

Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-ethyl-2-imidazolidinonu, 21, t.t. 250 až 252 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,05 (t, 3H), 2,95-3,70 (m, 18H), 4,15-4,30 (m,4H), 6,50 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,25 (t, IH), 10,65 (b, IH).

Hemifumarát l-[2-[4-benzofuran-7-yl-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2m, t.t. 175 až 176 °C. 'H NMR (δ, DMSO): 2,60 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 6,75 (s, IH), 6,75 (d, IH), 6,90 (s, IH), 7,00 (t, IH), 7,05-7,25 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,60 (d, IH), 7,95 (s, IH).

Dihydrochlorid l-[2-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2n, t.t. 220 až 230 °C.

*H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,50-3,75 (m, 8H), 3,85 (t, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 6,85 (d, IH), 7,00 (t, IH), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 9,35 (b, IH), 11,30 (b, IH).

Hydrochlorid

-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinonu, 2o, t.t. 228 až 230 °C.

‘H NMR (δ, DMSO): 1,05 (d, 6H), 2,95-3,65 (m, 16H), 3,90 (h, IH), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,50 (d, IH), 6,60 (d, IH), 10,95 (b, IH).

Dihydrochlorid l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 2p, t.t. 185 až 195 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 1,45 (s, 6H), 1,45-1,75 (m, 8H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,40 (m, 10H), 3,50 (t. 2H), 3,55-3,70 (m, 4H), 4,00-4,125 (m, IH), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,35 (d, IH), 7,35 (b, IH), 11,30 (b, IH).

- 14CZ 283143 B6

Hydrochlorid l-adamyntyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 2p, t.t. 246 až 248 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,55-1,65 (m, 6H), 1,90-2,10 (m, 9H), 2,96-3,60 (m, 16H), 4,15-4,30 (m,

4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 10,85 (b, 1H).

Seskvifumarát l-[2-(4-benzofuran-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2r, t.t. 207 až 209 °C. *H NMR (δ, DMSO): 2,65 (t, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 3H), 6,65-6,70 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,90 (s, 1H).

Dihydrochlorid l-[2-(4-benzofuran-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2s, t.t. 237 až 239 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,80 (m, 8H), 3,15-3,45 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,00-4,20 (m, 1H), 4,45 (b, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), U,20(b, 1H).

l-[2-(4-Benzo[b]thiofen-7-yl-l-piperazinyl)ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinon, 2t, t.t. 136 až

138 °C, ’H NMR (δ, CDC1₃): 2,70 (t, 2H), 2,70-2,85 (m, 4H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80j (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H), 7,45-7,65 (m, 3H). 2,70 l-Cyklopentyl-3-[2-[4-(7-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl]-2-imidazolidinon, 2u, t.t. 188 až 189 °C, ‘H NMR (δ, CDC1₃): 1,40-1,90 (m, 8H), 2,60 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,203,45 (m, 6H), 4,25 (p, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,40 (b, 1H).

Fumarát l-[2-[4-(7-indolyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2v, t.t. 215 až 216 °C, *H NMR (δ, DMSO): 2,70 (t, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,35-6,40 (m, 1H), 6,60 (s, 2HJ), 6,65 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,157,35 (m, 4H), 7,60 (d, 2H).

Hydrochlorid l-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2x, t.t. 237 až 244 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 3,10-3,80 (m, 14H), 3,85 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,25 (b, 1H).

Dihydrochlorid l-cyklopentyl-3-[2-[4-(4-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl]-2-imidazolidinonu, 2y, t.t. 214 až 220 °C, ^lH NMR (δ, DMSO): 1,50-1,80 (m, 8H), 3,20-3,60 (m, 12H), 3,60-3,80 (m, 4H), 3,95-4,20 (m, 1H), 6,60j (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 11,30 (b, 1H).

Dihydrochlorid l-[2-[4-(4-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2z, t.t. 233 až 238 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 3,25-3,50 (m, 8H), 3,60 (t, 2H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 5,00 (b, 2H), 6,50 (2, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60 (d, 2H),

11,20 (b, 1H).

- 15 CZ 283143 B6

Hydrochlorid l-[2-[4-benzo[b]thiofen-l-piperazinyl)ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2aa, t.t. 264 až

267 °C, 'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,75 (m, 8H), 3,20-3,45 (m, 10H), 3,50 (t, 2H), 3,60-3,75 (m, 4H), 4,10 (p, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 11,30 (b, 1H).

Dihydrochlorid l-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl)-l-butyl]-2imidazolidinonu, 2bb, t.t. 233 až 238 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,20-1,65 (m, 10H), 1,40 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,00-

3,20 (m, 8H), 3,20-3,25 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,60 (b, 1H), 11,30 (b, 1H).

Hydrochlorid ethyl-[4-[4-(2-(3-cyklopentyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-2-benzofuranyl]karboxylátu, 2cc, t.t. 188 až 201 °C, *H NMR (δ, DMSO): 1,35 (t, 3H), 1,40-1,75 (m, 8H), 3,25-3,75 (m, 16H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,95 (s, 1H).

l-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl) l-butyl]-3-(4-fluorfenyl)-2imidazolidinon, 2dd, t.t. 158 až 160 °C, ‘H NMR (δ, CDCh): 1,50 (s, 6H), 1,55-1,65 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,65-6,70 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H).

Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-terc.butyl-2-imidazolidinonu, 2ee, t.t. 229 až 231 °C.

‘H NMR (δ, DMSO): 1,30 (s, 9H), 3,00-3,60 (m, 16H), 4,20-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H),

6,75 (t, 1H).

Fumarát l-[3-[4-(2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl)-l-propyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2ff, t.t. 183 až 185 °C, *H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H), 1,75 (hep, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H),

6,75 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,55 (d, 2H).

l-Adamantyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-2imidazolidinon, 2 gg, t.t. 125 až 127 °C, 'H NMR (δ, CDCIj): 1,50 (s, 6H), 1,50-1,55 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 6H), 2,00-2,10 (m, 9H), 2,40 (t, 2H), 2,55-2,65 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 8H), 3,30 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,75 (d, 2H).

Dihydrochlorid l-[4-[4-(5-chlor-2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinu, 2hh, t.t. 198 až 200 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,00-1,85 (m, 14H), 3,10 (t, 2H), 3,15-3,70 (m, 14H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,65 (b, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,95 (d, 2H).

Fumarát I-[2-[4-(5-chlor-2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinu, 2ii, t.t. 155 až 157 °C.

- 16CZ 283143 B6 'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,70 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,20-3,45 (m, 10H),

4,00-4,15 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (t, 2H),

7,90 (d, 2H).

Fumarát l-[4-[4-(2,3-dimethyl-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-(l-naftyl)-2imidazolidinu, 2jj, t.t. 220 až 221 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,85-8,00 (m, 3H).

Oxalát

-cyklohexyl-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]-1 -propyl]-2imidazolidinonu, 2kk, t.t. 132 až 134 °C, ‘H NMR (δ, CDC1₃): 1,25 (s, 6H), 1,40-1,75 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 8H), 3,40 (t, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).

Oxalát l-[6-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-hexyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2pp, t.t. 125 až 127 °C, ’H NMR (δ, CDC1₃): 1,25 (s, 6H), 1,20-1,75 (m, 16H), 2,95 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,10-3,40 (m, 12H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).

Oxalát

-[3-[4-(7-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl)-4-benzoíuranyl)-1 -piperazinyl]-1 -propyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 2qq, t.t. 123 až 133 °C, *H NMR (δ, CDC1₃): 0,95-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 6H), 1,50-1,65 (m, 3H), 1,65-1,90 (m, 4H), 2,85-3,30 (m, 18H), 3,35-3,50 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H).

Příklad 3

Oxalát

-(1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexylthio-1 -propyl)piperazin-S-oxidu

Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexylthio-l-propyl)piperazinu (7 g) v tetrahydrofuranu (70 ml) se ochladí na 0 °C a pak se po částech přidá kyselina m-chlorbenzoová (6,4 g) a udržuje se na teplotě 0 °C. Po 3 hodinách míchání při 0 °C se přidá vodný uhličitan sodný (20% roztok, 100 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se zahustí ve vakuu a výsledný olej se aplikuje na sloupec silikagelu (eluce: ethylacetát/methanol/diethylamin - 88:8:4). Titulní sloučenina krystaluje jako oxalátová sůl ze směsi acetonu/methanolu po přídavku kyseliny šťavelové. Výtěžek: 1,5 g, t.t. 113 až 115 °C, *H NMR (δ DMSO): 1,00-1,50 (m, 6H), 1,55-2,20 (m, 7H), 2,55-2,95 (m, 4H), 2,95-3,35 (m, 8H), 4,15-4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H).

Příklad 4

Hydrochlorid

1-3-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl-l-propyl]-3-benzyl-2-imidazolidinonu, 4a

Roztok l-3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-2-imidazolidinonu (připravený z l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu a l-(3-chlor-l-propyl)-2-imidazolidinonu způsobem,

- 17CZ 283143 B6 popsaným v příkladu 2) (2,5 g) a benzaldehydu (2,3 g) v ledové kyselině octové (30 ml) se po částech zpracuje s natriumborohydridem (0,6 g) při udržování teploty na 10 °C. Po 40 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá další benzaldehyd (2,3 g) a natriumborohydrid (0,6 g) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá těžký olej, který se nanese na sloupec silikagelu (eluens: ethylacetát/ethanol/triethylamin= 10:1:1). Titulní sloučenina se izoluje jako viskózní olej, který kiystaluje jako hydrochlorid ze směsi aceton/ether po přídavku etherického roztoku suchého HC1. Výtěžek: 2,8 g, t.t. 181 až 191 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,90-2,10 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 10H), 3,30 (t, 2H), 3,35-3,65 (m, 4H),

4,20 (s, 4H), 4,25 (s, 2H), 6,50 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,75 (t, IH), 7,00 (b, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).

Podobným způsobem se také připraví:

Hydrochlorid l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-3-ethyl-2-imidazolidinonu, 4b, t.t. 240 až 243 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 1,00 (t, 3H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,95-3,35 (m, 14H), 3,35-3,65 (m, 4H), 4,25 (s, 4H), 6,35 (b, 2H), 6,50 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,75 (t, IH).

Hydrochlorid

-[3-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]-l-propyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 4c, t.t. 189 až 200 °C.

*H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,50 (m, 5H),1,50-1,65 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 1,90-2,10 (hep, 2H), 3,00-3,35 (m, 12H), 3,35-3,60 (m, 5H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45 -6,60 (m, 2H), 6,75 (t, IH).

Příklad 5

Hydrochlorid

- [3 - [4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]-1 -ethyl]-1,3 -dihydro-3-(4-fluorfenyl)-2imidazolidinonu, 5a

Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (11 g) a triethylaminu (7 ml) v N-methyl-2-pyrrolidinonu se po kapkách zpracuje s chloracetonitrilem (4,5 g). Po 2 hodinách míchání při 100 °C se směs nalije na led a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí se ve vakuu. Produkt l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-kyanomethylpiperazin, se získá jako olej (17,4 g), který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.

Suspenze lithiumaluminiumchloridu (8,2 g) v suchém etheru (170 ml) se zpracuje po kapkách s roztokem chloridu hlinitého (8,2 g) v etheru (170 ml) za chlazení. Po půl hodině míchání při teplotě místnosti se při 15 °C přikape roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-kyanomethylpiperazinu (9,4 g) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml). Po refluxování po 1,5 h se směs ochladí a přikape se konc. roztok hydroxidu sodného (40 ml). Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v methylenchloridu a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá l-(2-amino-l-ethyl)-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin (9,1 g) jako viskózní olej.

Směs l-(2-amino-l-ethyl)-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinu (9,1 g), bromacetaldehyddimethylacetátu (6,5 g), jodidu draselného (0,5 g) a uhličitanu draselného (4,8 g) v dioxanu (200 ml) se refluxuje 16 h. Přidá se voda a extrahuje se pak ethylacetátem. Organická fáze se zahustí ve vakuu a získá se olej, který se nanese na sloupec silikagelu (eluens:

- 18CZ 283143 B6 ethylacetát/methanol= 1:3). Produkt, l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-[2-(2,2-dimethoxy-l-ethylamino)-l-ethyl]piperazin, se získá jako olej (4,7 g).

Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2,2-dimethoxy-l-ethylamino)-l-ethyl)piperazinu (2,3 g) a 4fluorfenylisokyanátu (0,9 g) v methylenchloridu (100 ml) se refluxuje 2 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se olej, který se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluens: ethylacetát/methanol= 3:1). Produkt, l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-(N-(2,2-dimethoxy-l-ethyl)N-(4-fluorofenylaminokarbonyl)-amino)-l-ethyl)piperazin, se získá jako pevná látka (2,5 g).

Roztok 1 -(1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-(N-(2,2-dimethoxy-1 -ethyl)-N-(4-fluorofenylaminokarbonyl)-amino)-l-ethyl)piperazinu (2,5 g) a 3M kyseliny chlorovodíkové (2,5 ml) v ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 72 h. Titulní sloučenina se oddělí filtrací jako hydrochlorid. Výtěžek 1,2 g, t.t. 301 až 305 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 3,00-3,60 (m, 10H), 4,05 (t, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H), 6,55 (t, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,65-7,80 (m, 2H).

Podobným způsobem se také připraví

Hydrochlorid l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-ethyl]-l,3-dihydro-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 5b, t.t. 295 až 300 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 3,00-3,60 (m, 10H), 4,05 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 6,50 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,70 (d, 2H).

Příklad 6

Maleát

-(2-cyklohexy lsulfony 1-1 -ethy 1)-4-(2,3 -dihydrobenzofuran-7 -yl)piperazinu, 6a

Roztok 2-cyklohexylsulfonylethanolu (22 g) a triethylaminu (30 ml) v methylenchloridu (200 ml) se zpracuje po kapkách s roztokem methansulfonylchloridu (15 ml) v methylenchloridu (100 ml) při 10 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, získá se produkt, cyklohexylvinylsulfon, jako olej (19 g).

Roztok cyklohexylvinylsulfonu (2,4 g) a l-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinu (2,5 g) v methylenchloridu (50 ml) se míchá 16 h při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se nanese na sloupec silikagelu (eluens: ethylacetát/methanol/diethylamin= 97:2:1). Titulní sloučenina se získá jako olej, který krystaluje jako maleátová sůl z acetonu přídavkem kyseliny maleinové. Výtěžek: 3,4 g, t.t. 178 až 179 °C.

*H NMR (δ, DMSO): 1,00-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 3,00-3,35 (m, 13H), 3,45 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,85 (d, 1H).

Příklad 7

Oxalát l-cyklopentyl-3-[2-[4-[l-(4-fluorfenyl)-4-indolyl]-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 7a

Směs 2y (1,3 g), 4-fluorjodobenzenu (2,0 g), prášku mědi (0,2 g), uhličitanu draselného (0,8 g) v N-methyl-pyrrolidinonu (20 ml) se udržuje při 170 °C za míchání 5 h. Po ochlazení se reakční

- 19CZ 283143 B6 směs odfiltruje a přidá se voda (200 ml) s následující extrakcí dichlormethanem (2 x 100 ml).

Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištěním rychlou chromatografii (silikagel, ethylacetát/triethylamin 95:5) se získá volná báze jako pevná látka (0,8 g). Titulní oxalátová sůl krystaluje přídavkem kyseliny šťavelové k ethanolovému roztoku báze.

Výtěžek: 0,7 g, t.t. 210 až 212 °C.

*H NMR (5, DMSO): 1,40-1,75 (m, 8H), 3,10 (t, 2H), 3,20-3,45 (m, 16H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,55-7,65 (m, 3H).

Příklad 8

Monohydrát hydrochloridu 4-[4-[2-3-cyklopentyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-2-benzofuranylkarboxamidu, 8a.

Roztok 2 cm³ (1,0 g) směsi konc. amoniaku (50 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se udržuje na 50 °C po 48 hodin. Extrakcí etherem (3 x 50 ml), sušením nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá volná báze jako olej. Přídavkem etherického roztoku HC1 k roztoku báze v ethanol/heptanu se získá titulní produkt jako hydrochloridová sůl. Výtěžek: 0,5 g, t.t. 166 až 170 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,75 (m, 8H), 3,20-3,85 (m, 16H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (b, 1H), 11,15 (b, 1H).

Příklad 9 l-Cyklopentyl-3-[2-[4-(7-indolinyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2-imidazolidinon, 9a.

Roztok 2u (1,3 g) v kyselině trifluoroctové se po částech zpracuje po 3 h s natriumkyanoborohydridem (0,6 g) při teplotě místnosti. Po dalším míchání 0,5 h se směs nalije na led a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištěním chromatografii (silikagel, ethylacetát/triethylamin 96:4) se získá titulní sloučenina jako kiystalický materiál. Výtěžek 0,2 g, t.t. 130 až 132 °C.

*H NMR (δ, CDC1₃): 1,40-1,85 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,203,45 (m, 6H), 3,55 (t, 2H), 4,25 (hep, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, 1H).

Příklad 10

Oxalát l-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]-lbutyl]-2-imidazolidinonu, 10a.

Směs 2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuranu (25 g), a tetramethylethylendiaminu (46 g) v heptanu (250 ml) se po kapkách zpracuje při teplotě místnosti s 1,6M BuLi v hexanu (250 ml). Po 1,5 h míchání při 30-40 °C se směs ochladí na -40 °C a po kapkách se při -40 °C přidá l-benzyl-4piperidin (32 g). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 3 hodin a pak se rozloží vodou. Po zahuštění reakční směsi ve vakuu se přidá dichlormethan (500 ml) a pak se pomyje vodou (3 x 500 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii (silikagel, heptan/ethylacetát/triethylamin 50:48:2) a získá se olej. Přídavkem heptanu se získá produkt 7-(l-benzyl-4-hydroxy-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2,2dimethylbenzofuran jako pevná látka (11 g).

-20CZ 283143 B6

Získaná pevná látka se rozpustí v kyselině trifluoroctové (150 ml) a refluxuje se 1 h. Směs se pak nalije na led azalkalizuje konc. NaOH. Extrakcí dichlormethanem (3 x 100 ml) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se nanese na silikagelovou rychlou kolonu (eluent:

ethylacetát/heptan/triethylamin 50:48:2) a získá se 7-(l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,3dihydro-2,2-dimethylbenzofuran jako olej (5,0 g).

Produkt se rozpustí v trichlorethanu (15 ml) a po kapkách se přidá k ethylchlorformiátu (20 ml) při teplotě refluxu. Po 1 hodině refluxu se těkavé látky odstraní ve vakuu a získá se surový 7-(l-ethoxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran jako olej (4,5 g). Surový produkt se rozpustí v ethanolu (50 ml) a přidá se pevný K0H (3 g). Po refluxování po 20 hodin se směs nalije do vody a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový 2,3-dihydro-2,2-dimethyI-7-(l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-benzofuran jako olej (2,9 g). Surový produkt byl dostatečně čistý pro použití v konečném stupni. Získaný produkt byl alkylován l-cyklohexyl-3-(4-chlor-l-butyl)-2-imidazolidinonem (4,5 g) podle metody, popsané v příkladu 2, a získala se volná báze titulní sloučeniny jako olej (2,7 g). Oxalátová sůl krystaluje po přídavku kyseliny šťavelové k acetonovému roztoku báze. T.t. 132-135 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,80 (m, 14H), 1,40 (s, 6H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 3,003,10 (m, 5H), 3,20-3,25 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, IH), 6,30 (m, IH), 6,80 (t, IH), 7,10 (t, 2H).

Příklad 11

Oxalát l-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperidinyl]-l-butyI]-2imidazolidinonu, la

Směs 10a, oxalátu (1,0 g) a 5% Pd/C (0,2 g) v ethanolu (20 ml) se udržuje pod atmosférou vodíku při tlaku 4 atm po 36 hodin. Filtrací, odstraněním rozpouštědla ve vakuu a přídavkem acetonu/etheru se získá titulní sloučenina jako krystalická pevná látka. Výtěžek: 0,5 g, t.t. 150154 °C.

'H NMR (δ, DMSO): 0,95-2,05 (m, 18H), 1,40 (s, 6H), 2,80-3,10 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,35-3,50 (m, 3H), 6,75 (t, IH), 6,90 (d, IH), 7,05 (d, IH).

Příklad 12

-[2-[4-( 1,4-Benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-(4-fluorofenyl)-2(3H)-benzimidazoIon, 12a

Směs l-(2-hydroxyetyl)benzimidazolonu (J.Davoll, J.Chem.Soc., 1960, 308) (9 g), 4-fluorjodobenzenu (23 g), uhličitanu draselného (8,0 g), jodidu měďného (1 g) a oxidu zinečnatého (0,5 g) v N-methyl-2(3H)-pyrrolidinonu (100 ml) se udržuje při 155 °C po 4,5 hodiny. Po ochlazení se přidá voda (500 ml) a pak se provede extrakce ethylacetátem (3 x 200 ml). Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát) a získá se l-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2(3H)-benzimidazolonu (2 g) jako pevná látka, t.t. 124 až 126 °C.

Olej se rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a přidá se thionylchlorid (10 ml) a dimethylformamid (0,5 ml) a pak se refluxuje 16 hodin. Odstraněním těkavých látek ve vakuu se získá l-(2-chlorethyl)-3-(4-fluorfenyl)-2(3H)-benzimidazolon (2 g) jako olej.

-21 CZ 283143 B6

Získaný chlorid se zpracuje s l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinem (2,4 g) podle metody, popsané v příkladu 2, a získá se titulní sloučenina jako krystalický materiál. Výtěžek: 1,7 g, t.t.

161 až 162 °C.

‘H NMR (δ, CDCfi): 2,55-2,65 (m, 4H), ,70 (t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,35-6,50 (m, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,95-7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H).

Příklad 13 l-[4-[4-(l,4-Benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-(4-fluorofenyI)-2(3H)-benzimidazolon, 13a

Roztok l-(4-fluorfenyl)-3-(l-propen-2-yl)-2(3H)-benzimidazolonu (připraven arylací 1-(1propen-2-yl)2(3H)-benzimidazolonu (J.Davoll, J.Che.Soc., 1960, 308) podle metody, popsané v příkladu 12), (5 g) v ethanolu (100 ml) se zpracuje s konc. kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) při teplotě místnosti. Po 1,5 h míchání se přidá voda (150 ml). Výsledná sraženina se oddělí filtrací a suší. Výtěžek: 4 g l-(4-fluorfenyl)-2(3H)-benzimidazolonu, t.t. 209-210 °C.

g produktu se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) s následujícím přídavkem terc.butoxidu draselného (3,0 g) během 5-10 minut. Po 10 minutách míchání se přidá 1,4-dibrombutan (15 ml) a pak následuje zahřívání na 50 °C. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbylý olej čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, heptan, heptan/ethylacetát 1:1). Produkt, l-(4-brom-lbutyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-imidazolidinon, (5,0 g) se získá jako olej.

Zpracováním oleje (2,5 g) s l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinem (2,5 g) způsobem, popsaným v příkladu 2, se získá titulní sloučenina jako krystalický materiál. Výtěžek: 1,9 g, t.t. 145-147 °C. 'H NMR (δ, CDCfi): 1,55-1,75 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,003,15 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,20-4,40 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00-7,30 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 2H).

Příklad 14

Oxalát l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2-imidazolidinonu, 14a

Směs oleje 2ii (1,1 g), 5% Pd/C, ledové kyseliny octové (2 ml) a ethanolu (100 ml) se udržuje pod atmosférou vodíku při 4 atm tlaku po 72 hodin. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v ethylacetátu (15 ml). Přídavkem kyseliny šťavelové se získá titulní sloučenina. Výtěžek: 0,5 mg, t.t. 182-183 °C.

’H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,80 (m, 8H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,15-3,35 (m, 8H), 3,40-3,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,95 (d, 2H).

Oxalát l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2imidazolidinonu, 14b, t.t. 94-98 °C.

'H NMR (δ, CDCfi): 1,25 (s, 6H), 1,40-1,75 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,05-3,35 (m, 12H), 3,40 (t, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H).

Oxalát l-cyklopentyl-3-[6-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-hexyl]-2imidazolidinonu, 14c, t.t. 128-31 °C.

-22CZ 283143 B6 *H NMR (CDCh) 5 1,25 (s, 6H), 1,20-1,75 (m, 16H), 2,95-3,10 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 12H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,75-6,90 (m, 2H).

Oxalát l-cyklohexyl-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl)-4-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-2imidazolidinonu, 14d, t.t. 181-183 °C.

‘H NMR (CDC1₃) δ 0,95-1,45 (m, 5H), 1,35 (s, 6H), 1,50-1,65 (m, 3H), 1,65-1,90 (m, 4H), 2,803,00 (m, 4H), 3,00-3,30 (m, 14H), 3,40-3,55 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).

Farmakologie

Sloučeniny vzorce I byly testovány známými a spolehlivými farmakologickými metodami pro stanovení afinity k 5-HTj_A receptoru a pro stanovení účinnosti sloučenin s ohledem na uvedený receptor. Testy byly provedeny, jak je popsáno dále.

Inhibice ³H-8-OH-DPAT vazby k serotonin 5-HT_]A receptorům v krysím mozku in vitro

Touto metodou se stanoví in vitro inhibice vazby 5-HT]_A agonisty ³H-8-OH-DPAT (1 nm) léčivem k 5-HTt_A receptorům v membránách z krysího mozku bez cerebella. V souladu s tím je to test afinity pro 5-HT_1A receptor. Zkouška se provádí, jak popisuje Hyttel aspol., Drug Dev.Res. 1988, 15,389-404.

Antagonismus vlastností diskriminativního stimulu, indukovaného 8-OH-DPAT u krys

Tento test se používá pro stanovení 5-HT_)A receptor antagonistického účinku testované sloučeniny in vivo. Podobná metoda je popsána Tricklebankem M.D., a spol., Eur.J.Pharmacol, 1987, 133,47-56; Amt, J.Pharmacology and Toxicology, 1989, 64, 165.

Postup

Samci krys Wistar byli trénováni na rozlišení mezi 8-OH-DPAT (0,4 mg/kg i.p., 15 minut před ošetřením) a fyziologickým salinickým roztokem ve zkušebních boxech, opatřených dvěma citlivými pákami. Mezi pákami je umístěna lžička, ve které je jako odměna voda (0,1 ml). Krysy byly zbaveny vody na alespoň 24 h a pracuje se podle pevně stanoveného (FR) řádu (konečný FR= 32).

Po podání 8-OH-DPAT se dosáhne odměny pouze u označené páky (léčivo), zatímco odměna na opačné páce není. Po podání salinického roztoku se dosáhne odměny na opačné páce, než je léčivo. Pokusy s léčivem a salinickým roztokem se mezi dny náhodně mění, úroveň přesnosti rozlišení je vyjádřena jako procento odpovědí na léčivo aje vypočtena jako počet správných odpovědí x 100, děleno součtem správných a nesprávných odpovědí před první odměnou. Doba do první odměny se také zaznamenává měřením doby reakce. Když se dosáhne stabilní přesnosti (průměr správných odpovědí = 90 %; jednotlivé krysy alespoň 75 % správné odpovědi), je pokus zařazen mezi tréninkové dny. Testovaná sloučenina je injektována s.c. nebo p.o. ve vhodném čase před 8-OH-DPAT a test začne 15 minut po injekci 8-OH-DPAT. Test je ukončen, když jsou všechny ze 32 odpovědí provedeny bud¹ na páce, nebo po uplynutí 32 minut. Nepodává se žádná odměna a krysám je podáván dostatek vody po 20-30 minut po testu. Účinky jsou vyjádřeny jako procenta inhibice léčiva. Pouze výsledky krys, majících alespoň 10 odezev na jedné páce, jsou zahrnuty v hodnotách pro analýzu. Dále jsou zahrnuty testy, ve kterých odpovídá alespoň polovina krys.

Procenta inhibice léčivové odezvy, získaná pro každou dávku testované sloučeniny, se použijí pro výpočet ED₅₀ hodnot log-probit analýzou.

-23 CZ 283143 B6

Zobecnění vlastnosti diskriminativního stimulu indukovaného 8-OH-DPAT u krys

Tento test se použije pro stanovení 5-HT]_A receptor agonistického účinku testované sloučeniny in vivo. Podobná metoda je popsána Tricklebankem M.D., supra; Amtem J., Pharmacology and Toxicology, 1989, 64, 165.

Postup

Postup je stejný, jak byl popsán pro test antagonismu, popsaný výše, s tou výjimkou, že testovaná sloučenina je nahrazena 8-OH-DPAT a injektována s.c. obvykle 30 min nebo 45 min před začátkem testu.

Procenta léčivové odezvy, získaná pro každou dávku testované sloučeniny, se použijí pro výpočet ED₅₀ hodnot log-probit analýzou.

Inhibice 5-MeO-DMT-indukovaného 5-HT syndromu u krys

Takzvaný 5-HT syndrom je charakterizován určitým chováním, které je vyvoláno 5-HT agonisty s účinky na 5-HT, možná 5-HT_tA receptory (Smith L.M. a Peroutka S.J., Pharmacol.Biochem.and Behaviour, 1986, 24, 1513; Tricklebank M. a spol., Eur.J.Pharmacol 1985, 117, 15). Tento test je test pro stanovení antagonistického účinku testované sloučeniny na 5-HT_IA receptory in vivo měřením schopnosti inhibovat 5-MeO-DMT indukovaný 5-HT syndrom.

Postup

Samci krys Wistar (MokWist) o hmotnosti 170-240 se použijí pro test. Testovaná substance je injektována s.c. před 5-MeO-DMT 5 mg/kg s.c. Čtyři krysy se použijí pro každou dávku. Kontrolní skupina, předem ošetřená salinickým roztokem, je zahrnuta v každém dnu testu. 0 10,15 a 20 min později se hodnotí krysy na přítomnost serotonin (5-HT) syndromu. Zaznamenávají se následující symptomy: 1) pohyb předních tlapek (hraní na klavír), 2) pohyb hlavou a 3) abdukce zadních noh. Dále je zaznamenávána pohyblivost po ploše. Každá část syndromu je hodnocena následovně: významný vliv (hodnocení 2), slabý syndrom (hodnocení 1) a žádný vliv (hodnocení 0). Sčítána jsou hodnocení tří pozorovacích period. Maximální možné hodnocení pro čtyři krysy je 24. Vliv testované substance je vyjádřen jako procento inhibice vzhledem ke kontrolní skupině.

Procenta inhibice syndromu hraní na klavír se použijí jako odezva a hodnota ED₅₀ se vypočte log-probit analýzou.

Výsledky testu jsou uvedeny v tabulkách 1-3:

-24CZ 283143 B6

Tabulka 1: ^SH 8-OH-DPAT vazebné hodnoty (IC₅₀ hodnoty v nM)

Sl. č.	ic50	sl. č.	ic50
Ia	2,6	2ee	43
lb	7,8	2ff	6,6
lc	2,6	2gg	2,8
ld	190	2hh	130
le	23	2ii	300
lf	1,1	2jj	1,1
2a	16	2kk	5,7
2b	18	211	10
2c	13	2mm	1,7
2d	17	2nn	5,4
2e	0,45	2oo	44
2f	54	2pp	20
2g	37	2qq	300
2h	28	3a	1,8
2i	30	4a	18
2j	53	4b	40
2k	15	4c	19
21	72	5a	11
2m	12	5b	12
2n	3,2	6a	220
2o	51	7a	5100
2p	3,7	8a	3,9
2q	13	9a	230
2r	23	10a	1,2
2s	32	11a	3,5
2t	15	12a	36
2u	110	13a	22
2v	71	14a	9,7
2x	75	14b	38
2y	28	14c	7,5
2y	34	14d	22
2aa	11	buspiron	41
2bb	0,92	gepiron	310
2cc	83	ipsapiron	17
2dd	0,5	flesinoxan	4

Jak je zřejmé z tabulky 1, většina sloučenin podle předloženého vynálezu se váže k5-HTi_A receptorů s afinitami, srovnatelnými s referenčními sloučeninami, jako je buspiron, gepiron a flexinoxan.

-25 CZ 283143 B6

Tabulka 2: 8-OH-DPAT vjemová data (ED₅₀ hodnoty v gmol/kg, s.c.)

Sloučenina č.	antagonismus	agonismus
la	>0,62	0,034
lb	NT	0,099
lc	NT	0,069
le	>10	viz pozn. a)
lf	NT	0,052
2a	>11	3,1
2b	2,7	>11
2c	>2,6	0,76
2d	6,3	viz pozn. b)
2e	6,1	viz pozn. c)
2f	NT	40
2g	>	1,6
2m	NT	2,3
2n	NT	0,13
2o	23	27
2p	NT	1,1
2y	1,9	NT
2bb	NT	0,036
3a	NT	0,020
5a	NT	1,8
buspiron	NT	0,62
gepiron	NT	0,81
ipsapiron	NT	1,6
flesinoxan	NT	0,38

pozn. a): částečný agonista, 30-75% odezva při 0,04-10 pmol/kg, pozn. b): částečný agonista, 30-50% odezva při 0,08-19 pmol/kg, pozn. c) částečný agonista, 20-60% odezva při 0,6-2,4 pmol/kg.

Jak je zřejmé z tabulky 2, sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují jak agonisty, tak antagonisty, stanoveno na 8-OH-DPSAT vjemovém modelu.

Tabulka 3: Inhibice 5-MeO-DMT indukovaného syndromu (ED₃₀ hodnoty v pmol/kg, s.c.)

Sloučenina č.	ed50
la	2,3
lb	9,5
lc	12
le	5,1
lf	0,47
2a	6,6
2b	8,9
2c	15
2d	10
2e	4,7

-26CZ 283143 B6

Tabulka 3 (pokračování)

Sloučenina č.

ED₅₀

2f

2g

2o

2p

2y 2bb

3a

5a

9,0

4,2

2,7

0,78 buspiron gepiron ipsapiron flesinoxan

5.2

4.3 >44

Z tabulky 3 je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou antagonisty v 5-MeOHDMT inhibičním testu.

Dále byly sloučeniny podle vynálezu testovány s ohledem na afinitu a adrenoceptorů a na dopamin D₂ receptor stanovením jejich schopnosti inhibovat vazbu ³H-prazosinu k ai adrenoceptorům (Hyttel, J. a spol, J.Neurochem., 1985, 44, 1615; Skarsfeldt T. a spol., Eur.J.Pharmacol., 1986, 125, 323), a vazby ³H-spiroperidolu kD₂ receptorům (Hyttel a spol. J.Neurochem., 1985,44, 1615).

Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu vykazují vysokou selektivitu pro 5-HTi_A receptor, zatímco jiné ze sloučenin podle vynálezu vykazují směsný vazebný profil. Určitá třída sloučenin v rozsahu vynálezu vykazuje vysokou afinitu jak k5-HTi_A receptorům, tak D₂ receptorům. Všechny uvedené typy sloučenin jsou přínosem pro léčbu různých chorob.

Jak je zvýše uvedených tabulek 1, 2 a 3 zřejmé, mají sloučeniny podle předloženého vynálezu vysoké afinity k 5-HTi_A receptoru. Dále je zřejmé, že tato série zahrnuje sloučeniny, působící jako částeční agonisté se střední až nízkou účinností. Zejména je třeba poznamenat, že některé ze sloučenin vykazují antagonistické působení v 5-MeO-DMT testu a velmi nízké účinnosti v 8-OH-DPAT vjemovém testu. Navíc některé ze sloučenin vykazují afinitu jak k5-HTj_A a dopamin D₂ receptorům, a vykazují vysokou účinnost v 8-OH-DPAT vjemovém testu.

Příklady přípravků

Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou známé v oboru. Například: Tablety mohou být připraveny smísením účinné složky s obvyklými přísadami a/nebo ředidly a následným slisováním směsi v obvyklém tabletovacím zařízení. Příklady přísad nebo ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Mohou být použity i jiné přísady nebo aditiva pro takové účely, jako je barvení, ochucování, ochrana atd. s tou podmínkou, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.

Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky a možných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, výhodně sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulek nebo lahviček. Je možno přidat jakákoliv vhodná aditiva, běžně používaná v oboru, jako jsou činidla pro tonicitu, ochranné látky, antioxidanty atd. Typické příklady návodů pro přípravky podle vynálezu jsou následující:

-27CZ 283143 B6

1) Tablety, obsahující 5,0 mg sloučeniny la, vypočteno jako volná báze:

sloučenina la	5,0	mg
5 laktóza	60	mg
kukuřičný škrob	30	mg
hydroxypropylcelulóza	2,4	mg
mikrokrystalická celulóza	19,2	mg
natriumkroskarmelóza typ A	2,4	mg
io stearát hořečnatý	0,84	1- mg

2) Tablety, obsahující 0,5 mg sloučeniny lf, vypočteno jako volná báze:

sloučenina lf	0,5	mg
15	laktóza	46,9	mg
	kukuřičný škrob	23,5	mg
	povidone	1,8	mg
	mikrokrystalická celulóza	14,4	mg
	natriumkroskarmelóza typ A	1,8	mg
20	stearát hořečnatý	0,63 mg
	3) Sirup, obsahující na mililitr:
	sloučenina 2bb	2,5	mg
25	sorbitol	500	mg
	hydroxypropylcelulóza	15	mg
	glycerol	50	mg
	methylparaben	1	mg
	propylparaben	0,1	mg
30	ethanol	0,005 ml
	příchuť	0,05	mg
	sodná sůl sacharinu	0,5	mg
	voda	do 1	1 ml
35	4) Roztok pro injekce, obsahující na mililitr:
	sloučenina 2e	0,5	mg
	sorbitol	5,1	mg
	kyselina octová	0,08 mg
40	voda pro injekce	do 1 ml

-28CZ 283143 B6

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I

   R⁵ R⁴ R² (I), kde

   A znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina Aje popřípadě substituována fenylovým zbytkem nebo hydroxyskupinou,

   B znamená polární dvojvaznou skupinu, zvolenou z SO, SO₂ a skupiny obecného vzorce II (Π), kde

   W znamená atom kyslíku nebo síry a

   Z znamená skupinu -(CH₂)_n-, v níž n = 2 nebo 3, -CH=CH-, -COCH₂-, -CSCH₂- nebo 1,2fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,

   U znamená N nebo CH a přerušovaná čára znamená případnou vazbu a v případě, že tuto vazbu znamená, znamená U atom uhlíku,

   X se volí ze skupiny 3 až 4-členných skupin

   -29CZ 283143 B6 kde / \ S S \^/

   HN / \ O / \ s

   W / \ / \ / \ O o / \ U s / \

   HN^N / \

   Νς^ΝΗ / \

   HN i w / \

   O NH

   W / \

   S NH \^/ přerušované čáry znamenají případné vazby, kondenzovaný s benzenovým kruhem, a vytváří uhlíkový nebo heterocyklický kruh,

   R^l znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 4 až 28 atomech uhlíku, fenylalkyl nebo difenylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, přičemž každá z alkylových skupin je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami za předpokladu, že v případě, že Z znamená 1,2-fenylenovou skupinu a U znamená N, pak R¹ znamená fenyl, popřípadě substituovaný svrchu uvedeným způsobem,

   R² a R³ nezávisle znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo společně tvoří ethylenový nebo propylenový můstek,

   R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylaminoskupinu nebo

   -30CZ 283143 B6 dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, nitrofenyl, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,

   R⁷ a R⁸ nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, trifluormethyl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, kyanoskupinu, skupinu -COOR⁹ nebo skupinu -CONR^R¹¹, kde R⁹, R¹⁰ a R¹¹ znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakákoliv přítomná fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
2. 2. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku.
3. 3. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž B znamená SO, SO₂ nebo skupinu obecného vzorce II, v níž W znamená atom kyslíku a Z znamená skupinu -(CH₂)_n-, kde n = 2 nebo 3, -CH=CH- nebo 1,2-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou.
4. 4. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X se volí z 3- až 4-členných skupin
5. 5. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R¹ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je definováno v nároku 1, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, adamantyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný způsobem, definovaným v nároku 1, nebo naftyl.
6. 6. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R² i R³ znamenají atomy vodíku.
7. 7. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R⁴, R⁵ a R⁶ znamenají atom vodíku nebo atom halogenu.
8. 8. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R⁷ a R⁸ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, definovaným v nároku 1, skupinu -COOR⁹, kde R⁹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupinu -CONH₂.

   -31 CZ 283143 B6
9. 9. Farmaceutický prostředek pro léčení úzkostných poruch, deprese, psychóz, poruch řízení impulzivních stavů, závislosti na alkoholu, ischemické choroby, kardiovaskulárních onemocnění, vedlejších účinků po podání běžných antipsychotických léčiv a senilní demence, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu kondenzovanou benzosloučeninu obecného

   5 vzorce I podle nároků 1 až 8, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
10. 10. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro použití k výrobě farmaceutických

    10 prostředků, určených k léčení úzkostných poruch, psychóz, poruch řízení impulzivních stavů, závislosti na alkoholu, ischemické choroby, kardiovaskulárních onemocnění, vedlejších účinků po podání běžných antipsychotických léčiv a senilní demence.

    Konec dokumentu