CZ283143B6 - Kondenzované benzoderiváty, jejich použití a farmaceutické prostředky a jejich obsahem - Google Patents

Kondenzované benzoderiváty, jejich použití a farmaceutické prostředky a jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ283143B6
CZ283143B6 CZ951517A CZ151795A CZ283143B6 CZ 283143 B6 CZ283143 B6 CZ 283143B6 CZ 951517 A CZ951517 A CZ 951517A CZ 151795 A CZ151795 A CZ 151795A CZ 283143 B6 CZ283143 B6 CZ 283143B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ951517A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ151795A3 (en
Inventor
Enjer K. Moltzen
Jens Kristian Perregaard
Henrik Pedersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ151795A3 publication Critical patent/CZ151795A3/cs
Publication of CZ283143B6 publication Critical patent/CZ283143B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Kondenzované benzosloučeniny vzorce I kde A je 2 až 6-ti členná spojovací skupina, B je polární dvojvazná skupina vybraná z SO, SO.sub.2.n. a skupiny vzorce (a) U je C, N nebo CH; X je vybrán ze skupiny dvojvazných 3-4 členných skupin, popřípadě obsahujících jeden nebo více heteroatomů, R.sup.1.n. je alifatická uhlovodíková skupina, arylalkyl nebo difenylalkyl, R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou vodík, nebo alkyl nebo spolu tvoří ethylenový nebo propylenový můstek, R.sup.4.n., R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou vodík, nebo substituenty, R.sup.7.n. a R.sup.8.n. vodík, nebo substituenty, zahrnující - COOR.sup.9.n. a skupinu - CONR.sup.10.n.R.sup.11.n., jsou 5-HT.sub.1A.n. receptorovými ligandy použitelnými při léčbě poruch CNS. Farmaceutické přípravky, obsahující tyto sloučeniny a jejich použití pro výrobu farmaceutických přípravků jsou také popsány. ŕ

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká třídy kondenzovaných benzoderivátů, které se potenciálně vážou k 5-HTia receptorů a mají serotonergní 5-HTtA aktivitu. Tyto kondenzované benzoderiváty jsou proto použitelné při léčbě určitých psychických a neurologických chorob.
Dosavadní stav techniky
Ze známého stavu techniky je známo mnoho sloučenin, strukturně podobných sloučeninám podle vynálezu.
EP patenty č. 0138280 a 0185429 popisují extrémně širokou třídu piperazinylových sloučenin, majících heteroarylový radikál v poloze 4 a heteroaryl-, aryl- nebo alkylsubstituovanou karbamoylethylovou nebo karbamoylpropylovou skupinu v poloze 1. Uvedené sloučeniny jsou sloučeniny, které snižují krevní tlak centrálním mechanismem. EP 0372657 popisuje podobné deriváty, lišící se pouze tím, že mají mírně odlišné substituenty bicyklického heteroarylového radikálu. O těchto posledně uvedených derivátech se uvádí, že vykazují anxiolytický účinek ve zvířecích modelech bez působení na krevní tlak. Jedna ze sloučenin, spadajících do EP patentu č. 0138280, tj. sloučenina 4-fluor-N-[2-(4-(2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazin-lyl)ethyl]benzamid, která je známa jako flesinoxan, je v poslední době uváděna jako vysoce účinný 5-HT]A agonista, mající antidepresivní a anxiolytické účinky (Schipper a spol., Human Psychopharm., 1991, 6, S53).
EP patent č. 0364327 popisuje třídu 4-[2-(4-(naftyl- nebo isochinolyl)piperazin-l-yl)ethyl]-2chinolonových derivátů, majících 5-HT]A a5-HT2 receptorovou aktivitu. O těchto sloučeninách je uváděno, že jsou agonisty, částečně agonisty nebo antagonisty in vivo. EP 0343050 popisuje skupinu 6-fenyl-3-[(4-(naftyl nebo isochinolyl)piperazin-l-yl)alkyl(2-4)]-lH,3H-pyrimidin-2,4dionových sloučenin, o kterých se uvádí, že vykazují 5-HTiA a5-HT2 receptorovou aktivitu. Opět s ohledem na 5-HTiA receptor se o sloučeninách uvádí, že jsou agonisty, částečně agonisty nebo antagonisty in vivo.
V mezinárodní patentové publikaci č. WO 92/03426 je popsána třída piperazinových derivátů, majících naftyl nebo chinolyl v poloze 4 aN-aryl substituovanou karbamoylalkylovou skupinu nebo N-aryl substituovanou ureidoalkylskupinu v poloze 1. Uvedené sloučeniny jsou nárokovány jako vykazující účinnost na různé receptory, včetně 5-HT2, 5-HT-]A, alfa a dopamin receptorů.
EP patent č. 0466585 se týká 1-(benzamidoalkyl)-4-(naftyl- nebo chinolyl)piperidinů nebo -tetrahydropiperidinů, majících 5-HT)A receptorovou afinitu a u nichž bylo zjištěno, že vykazují antihypertenzivní účinek u savců.
Konečně EP 0490772 Al popisuje třídu 1,4-disubstituovaných piperazinových derivátů, vykazujících 5-HTiA antagonistické aktivity. Tyto deriváty mají 5-benzodioxanyl nebo 7-isobenzofuranylový radikál v poloze 4 a nižší alkylový řetězec substituovaný bicyklickým uhlíkatým kruhovým systémem v poloze 1.
Sloučeniny, mající centrální serotonergní 5-HT1A aktivitu, mohou být podle dobře známých a uznávaných farmakologických principů rozděleny na plné agonisty, částečné agonisty a antagonisty.
Klinické studie známých 5-HTjA parciálních agonistů, jako je např. buspirone (8-[4-[4pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion, ipsapirone (4,4-dimethyl-l-[4-[42-pyrimididyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion) a gepirone (2-[4-[4-pyrimidyl)-l-piperazinyl]butyl]-l,2-benzothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid), ukázaly, že 5-HT]A parciální agonisté jsou použitelní při léčbě úzkostných stavů, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha aobsesivní kompulzivní porucha (Glitz D.A., Pohl R., Drugs 1991, 41, 11). Preklinické studie naznačují, že plní agonisté jsou také použitelní pro léčbu poruch, spojených s výše uvedenou úzkostí (Schipper, Human Psychpharm., 1991, 6, S53).
Existuje zde zřejmý, jak klinický, tak preklinický, přínos vlivu 5-HTiA parciálních agonistů v léčbě deprese, jakož i poruch kontroly vznětů a alkoholového abusu (van Hest, Psychpharm., 1992, 107, 474; Schipper a spol., Human Psychoparm., 1991, 6, S53; Cervo a spol., Eur.J.Pharm., 1988, 158, 53; Glitz D.A., Pohl R., Drugs 1991, 41,11).
5-HT1A agonisté a parciální agonisté vykazují izolaci indukované agrese u samců myší, indikující, že tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčbu agrese (Sanchéz a spol., Psychpharmacology, 1993, 110, 53-59).
Navíc studie z poslední doby také naznačují, že 5-HTiA receptory jsou důležité při serotonergní modulaci haloperidolem indukované katalepsie (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609), což potvrzuje, že 5-HTjA agonisté jsou vhodné pro léčbu vedlejších účinků, vyvolaných konvenčními antipsychotickými činidly, jako je např. haloperidol.
5-HT1a agonisté vykázaly neuroprotektivní vlastnosti na modelech hlodavců u fokální a globální cerebrální ischemie a mohou být proto použity při léčbě ischemických chorobných stavů (Prehn, Eur.J.Pharm. 1991, 2%03,213).
Byly uvedeny farmakologické studie, které naznačují, že 5-HTiA antagonisté jsou použitelní při léčbě senilní demence (Bowen a spol., TrendsNeur.Sci. 1992, 15,84).
Jak v modelech na zvířatech, tak v klinických pokusech bylo prokázáno, že 5-HTiA agonisté vykazují antihypertenzní účinky působením na centrální mechanismus (Saxena a Villalón Trends Pharm.Sci. 1990, 11, 95; Gillis a spol., J.Pharm.Exp.Ther. 1989, 248, 851. 5-HTiA ligandy proto mohou být přínosem při léčbě kardiovaskulárních chorob.
V souladu stím činidla, působící na 5-HTiA receptor jako agonisté tak antagonisté, se považují za možné pro použití při léčbě takových stavů a jsou proto vysoce žádoucí.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny z určité třídy kondenzovaných benzoderivátů se vážou k5-HT]A receptoru s vysokými afinitami. Navíc bylo nalezeno, že sloučeniny pokrývají široký rozsah selektivit pro 5-HTiA receptor vs. dopamin D2 receptor a alfai adrenoreceptor a široký rozsah účinnosti.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I
-2CZ 283143 B6
kde
A znamená alkylenovou, alkenylovou nebo alkinylenovou skupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina A je popřípadě substituována fenylovým zbytkem nebo hydroxyskupinou,
B znamená polární dvojvaznou skupinu, zvolenou z SO, SO2 a skupiny obecného vzorce II
(Π), kde
W znamená atom kyslíku nebo síry, a
Z znamená skupinu -(CH2)n-, v níž n = 2 nebo 3, -CH=CH-, -COCH2-, -CSCH2- nebo 1,2 fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
U znamená N nebo CH a přerušovaná čára znamená případnou vazbu, a v případě, že tuto vazbu znamená, znamená U atom uhlíku,
X se volí ze skupiny 3 až 4-členných skupin
-3CZ 283143 B6
</A O O
kde přerušované čáry znamenají případné vazby a vytvářejí uhlíkový nebo heterocyklický kruh, kondenzovaný s benzenovým kruhem,
R1 znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, cykloalkylalkyl, cykloío alkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 4 až 28 atomech uhlíku, fenylalkyl nebo difenylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, přičemž každá z alkylových skupin je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, za předpokladu, že v případě, že Z znamená 1,2-fenylenovou skupinu a U znamená N, pak R1 znamená fenyl, popřípadě i s substituovaný svrchu uvedeným způsobem,
R2 a R3 nezávisle znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo společně tvoří ethylenový nebo propylenový můstek,
R4, R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu.
-4CZ 283143 B6 nitrofenyl, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,
R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, trifluormethyl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, kyanoskupinu, skupinu -COOR9 nebo skupinu -CONRI0Rn, kde R9, R10 aR11 znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakákoliv přítomná fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro léčení úzkostných poruch, deprese, psychóz, poruch řízení impulzivních stavů, závislosti na alkoholu, ischemické choroby, kardiovaskulárních onemocnění, vedlejších účinků po podání běžných antipsychotických léčiv a senilní demence; prostředek obsahuje alespoň jednu kondenzovanou benzosloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
V dalším aspektu se vynález týká použití kondenzovaných benzoderivátů, majících výše definovaný obecný vzorec I, nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo jejich prekurzorů, pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu úzkostných stavů, deprese, psychóz, poruch kontroly vznětů, alkoholového abusu, ischemické choroby, kardiovaskulárních chorob, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, a senilní demence.
O sloučeninách podle vynálezu bylo zjištěno, že vytěsňují tritiovaný 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-DPAT) z5-HT!A receptorů in vitro a většina sloučenin vykazuje afinity vyšší než 50 nM. Dále předložené sloučeniny pokrývají široký rozsah selektivit 5-HT]A receptorů ve srovnání s a! adrenoreceptory a D2 receptory. Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu jsou vysoce selektivní pro 5-HT1A receptory, zatímco jiné sloučeniny podle předloženého vynálezu mají afinity kněkterým zvýše uvedených vazebných míst. Předložené sloučeniny také vykázaly široký rozsah účinností.
Zvláště zajímavá skupina sloučenin vykazuje vysokou afinitu jak k5-HT]A receptorům, tak D2 receptorům. Vzhledem k tomu, že D2 antagonisté jsou účinní při léčbě schizofrenických poruch (viz např. Lowe a spol., Med.Res. Rev., 1988, 8, 475), a protože 5-HTiA agonisté, jak je uvedeno výše, mohou zmírňovat neuroleptiky působené vedlejší účinky, jsou takové sloučeniny vhodné při léčbě schizofrenních poruch.
V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu pokládány za použitelné při léčbě úzkostných stavů, deprese, psychóz, poruch ovládání vznětů, alkoholového abusu, ischemické choroby, kardiovaskulárních chorob, vedlejších účinků, vyvolaných konvenčními antipsychotickými činidly, a senilní demence.
Některé ze sloučenin obecného vzorce 1 mohou existovat jako optické izomery a tyto optické izomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Ve vzorci Ije A výhodně 2 až 6ti členná alkylenová skupina.
Výhodně B znamená SO, SO2 nebo skupinu obecného vzorce II, v níž W znamená atom kyslíku a Z znamená skupinu -(CH2)n-, kde n = 2 nebo 3, -CH=CH- nebo 1,2 fenylenovou skupinu,
-5CZ 283143 B6 popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou.
X je výhodně vybrán ze skupiny, zahrnující dvojvazné 3-4 členné skupiny, zahrnující
// \\ N N
R1 je výhodně alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alky lam inoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, adamantyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný svrchu uvedeným způsobem, nebo naftyl.
R2 a R3 jsou výhodně oba vodík.
R4, R5 a R6 jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík nebo halogen.
R7 a R8 jsou výhodně nezávisle vybrány ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, skupina -COOR9, kde R9 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupina -CONH2.
Adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, vytvořené s netoxickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli, tvořené s kyselinou maleinovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, jakož i 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Příklady takových anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů atd., nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekce. Pro přípravu takových prostředků mohou být použity postupy, známé v oboru, a mohou být použity jakékoliv farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, pomocné látky, nebo jiné přísady, obvykle používané v oboru.
Obvykle se sloučeniny podle vynálezu podávají v jednotkové dávkové formě, obsahující uvedené sloučeniny v množství od 0,01 do 50 mg. Celková denní dávka je obvykle v rozmezí od 0,05 do 500 mg a nejvýhodněji 0, 1 až 20 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
-6CZ 283143 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce ΠΙ
(ΠΙ), kde R2-R8, U, X a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam, s činidlem obecného vzorce
R'-B-A-W, kde R1, AaB mají dříve definovaný význam a V je vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogen, mesylát nebo tosylát;
b) redukcí amidového karbonylu sloučeniny vzorce IV
(IV), kde R’-R8, B, U, X a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam a A' znamená takovou skupinu, že CH2-A' je 2 až óčlenná rozvětvená nebo přímá alkylenová, alkenylenová nebo alkinylenová skupina, která je popřípadě substituována arylem nebo hydroxylem, jak je zahrnuta v definici A;
c) redukční alkylací aminu vzorce II, jak je definován dříve, s aldehydem vzorce R'-B-A'CHO, karboxylovou kyselinou vzorce R‘-B-A'-COOH nebo ketonem vzorce R'-B-A-COA', kde R1, A a A' mají dříve definovaný význam a A a A' jsou takové skupiny, že A-CH-A' je 2 až óčlenná rozvětvená nebo přímá alkylenová, alkenylenová nebo alkinylenová skupina, popřípadě substituovaná arylem nebo hydroxylem, jak je zahrnuto v definici A;
d) oxidací sulfidového sírového atomu ve sloučenině obecného vzorce V
kde R’-R8, B, U, X a čárkovaná čára mají drive definovaný význam, na odpovídající sulfoxid 5 nebo sulfon,
e) 1,4-adicí aminu obecného vzorce ΠΙ, jak je definován drive, k α,β-nenasycené sloučenině vzorce R12R13C=CR14-B-R’, kde R1 a B mají drive definovaný význam a R12, R13 a R14 jsou takové skupiny, že R12R13C=CR14 je 2-6členná rozvětvená nebo přímá alkenylenová skupina, popřípadě substituovaná arylem nebo hydroxylem, jak je definováno pro A;
f) redukční alkylací NH skupiny sloučeniny obecného vzorce VI
R2
NH (VI), kde
R2-R8, A, U, X, Z a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam, s aldehydem vzorce Rb-CHO, 20 karboxylovou kyselinou vzorce Rb-COOH nebo ketonem vzorce R^-CO-R', kde R1, R1 aRb jsou takové skupiny, že Rb-CH2 a Rb,-CH2-Rb, jsou skupiny, zahrnuté v dřívější definici R1;
g) cyklizací sloučenin obecného vzorce VII
(VII), kde Rl-R8, A, U, X a čárkovaná čára mají dříve definovaný význam;
-8CZ 283143 B6
h) arylací NH skupiny sloučeniny obecného vzorce VIII,
(VIII), kde A, B, R*-R8, čárkovaná čára a U mají dříve definovaný význam a X' má význam, uvedený pro X s tou podmínkou, že X' znamená heteroaromatický kruhový systém, obsahující NHfunkčnost, s arylačním činidlem vzorce Ar-hal, kde Ar je aryl, jak je definován dříve, a hal je halogen;
i) transformací sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 nebo R8 znamená skupinu -COOR9, na odpovídající sloučeninu, kde R7 nebo R8 znamená skupinu vzorce -CONHR10Rn, kde R7- Rn má dříve definovaný význam;
j) zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém kruhový systém, definovaný v X, zahrnuje jednu nebo více dvojných vazeb, za účelem redukce jedné nebo více uvedených dvojných vazeb za získání odpovídajícího částečně nebo zcela redukovaného kruhového systému;
k) redukčním odstraněním jednoho nebo více substituentů R4-R8 ve sloučenině vzorce I, kde jeden nebo více těchto substituentů je vybráno ze skupiny, zahrnující chlor, brom nebo jod;
l) redukcí dvojné vazby v tetrahydropyridinovém kruhu sloučeniny obecného vzorce I, kde Uje C a čárkovaná čára představuje vazbu, za účelem získání odpovídajícího piperidinového derivátu;
a sloučenina obecného vzorce I se izoluje jako volná báze nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Reakce sloučeniny vzorce III metodou a) se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je vhodně vroucí alkohol nebo keton, výhodně za přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin) při teplotě refluxu;
Činidla vzorce R*-B-A-V, kde B je SO nebo SO2, se získají oxidací odpovídajících sulfidů metodami v oboru dobře známými. Výchozí sulfidy se připraví standardními metodami z literatury.
Činidla vzorce R’-B-A-V, kde B je SO nebo SO2, se získají oxidací odpovídajících sulfidů metodami, které jsou v oboru dobře známé. Výchozí sulfidy se připraví standardními metodami, popsanými v literatuře.
Ta činidla, kde B představuje skupinu vzorce II, kde Z je -(CH2)2- a W je O, se připraví metodou, popsanou v DE-OS č. 2035370. Příprava takových činidel, kde Z je -CH-CH- nebo 1,2-fenylen, je popsána v příkladech 5 a 12-13.
-9CZ 283143 B6
Arylpiperazinové deriváty vzorce III se běžně připraví zodpovídajících arylaminů metodou, popsanou Martinem a spol., J.Med.Chem., 1989, 32, 1052, nebo metodou, popsanou Kruse-em a spol., Rec.Trav.Chim Pays-Bas, 1988, 107, 303.
Výchozí arylaminy jsou buď obchodně dostupné, nebojsou popsány v následující literatuře:
Syntéza 5-amino-l,4-dioxanu je popsána Daukasasem a spol., Zh.Org, Khim., 1967, 3, 1121.
Syntéza 7-amino-2,3-dihydrobenzofíiranu je popsána v US pat. přihlášce č. 4302592.
Syntéza ethyl-7-amino-2-indolyl-karboxylátu je popsána Scrivenem a spol., J.Chem.Soc. Perkin Trans.I, 1979, 53.
Syntéza 7-aminobenzofuranu je popsána Van Wijngaardenem a spol., J.Med.Chem., 1988, 31, 1934.
Syntéza 7-amino-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuranu je popsána v DE-OS 3526510.
Syntéza 7-amino-benzo[b]thiofenu je popsána Boswellem a spol., J.Heterocycl.Chem. 1968, 5,69.
Syntéza 7-aminoindolu je popsána v US pat. přihl. č. 4506078.
Syntéza 7-amino-l,2-benzisothiazolu je popsána Riccim a spol., Ann.Chim. (Rome), 1963, 53, 1860.
Syntéza 4-aminoindolu je popsána Melhado-em a spol., J.Org.Chem., 198348, 5130. 4-Aminobenzofuran a ethyl-4-amino-2-benzofuranylkarboxylát se získají běžnou redukcí odpovídajících nitrosloučenin (Andrisano a spol., Gazz.Chim.Ital., 1956, 86, 1257).
7-Amino-2-fenylbenzofuran se získá z kyseliny 2-fenyl-7-benzofuranyl-karboxylové (ev. pat. přihl. č. EP 147044 A2) Curtisovým přesmykem.
Substituované deriváty různých kruhových systémů se získají analogickými metodami výše uvedených metod.
Piperidinové a 1,2,5,6-tetrahydropridinové deriváty vzorce III se připraví známými metodami, např. US pat. č. 2891066; McElvain a spol., J.Amer.Chem.Soc. 1950, 72, 3134, nebo se připraví, jak je popsáno v příkladech 10 a 11.
Redukce podle metody b) se výhodně provede v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, za přítomnosti lithiumaluminiumhydrídu při teplotě refluxu.
Amidy vzorce IV se běžně připraví zpracováním sloučenin obecného vzorce III se vhodnými chloridy karboxylových kyselin vzorce R^B-A^COCI za přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin). Chloridy karboxylové kyseliny se připraví standardními metodami.
Redukční alky láce aminů vzorce III podle metody c) se provede metodami, známými z klasické literatury (viz příklad 4). Aldehydy, karboxylové kyseliny a ketony vzorců Η’-Β-Α’-ΰΗΟ, RUBA^COOH a R’-B-A-CO-A' se připraví standardními metodami.
Oxidace síry podle metody d) se provede aplikací dobře známého oxidačního činidla, například kyseliny m-chlorperbenzoové, peroxidu vodíku nebo peroxymonosíranu draselného. Sulfoxidy se výhodně připraví za použití kyseliny m-chlorperbenzoové standardními metodami. Sulfony se výhodně připraví za použití peroxidu vodíku v ledové kyselině octové podle standardních metod.
Sulfidy vzorce V se připraví buď metodou a) za použití činidel vzorce R’-S-A-V, nebo metodou b) za použití sloučenin vzorce IV, kde B je definován jako S, nebo metodou c) za použití aldehydů vzorce RUS-A^CHO nebo karboxylových kyselin vzorce RUS-AUCOOH, nebo ketonů vzorce R^A-A^CO-A'. Všechna sulfidová činidla se připraví známými metodami.
Přídavek aminů k α,β-nenasyceným sloučeninám podle metody e) se obvykle provede v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě místnosti. Nenasycené sloučeniny vzorce
- 10CZ 283143 B6
R12R13C=CR14-B-R se připraví standardními metodami.
Redukční alkylace podle metody f) se provádí v ledové kyselině octové za použití borohydridu sodného jako redukčního činidla. Výchozí sloučeniny vzorce VI se připraví metodami, analogickými metodě a), b) a c).
Cyklizace podle metody h) se nejvýhodněji provádí použitím dobře známé Ullmannovy reakce. Arylační činidla, Ar-hal, jsou obchodně dostupná a transformace esterů podle metody i) je z literatury dobře známá.
Redukce dvojných vazeb podle metody j) se obvykle provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu s platinovým katalyzátorem, nebo zpracováním s kyanoborohydridem sodným v kyselině trifluoroctové (viz příklad 9), nebo hydrogenací s diboranem nebo diboranovým prekurzorem, jako je trimethylaminový nebo dimethylsulfidový komplex, v tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě od 0 °C do teploty refluxu s následující kysele katalyzovanou hydrolýzou boranových derivátů jako meziproduktů.
Odstranění halogenových substituentů podle metody k) a redukce dvojné vazby podle metody 1) se obvykle provádějí katalytickou hydrogenací v alkoholu za přítomnosti palladiového katalyzátoru, nebo zpracováním s mravenčanem amonným v alkoholu při zvýšené teplotě za přítomnosti palladiového katalyzátoru.
Sloučeniny obecného vzorce I se pak izolují jako volná báze nebo jako její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Příklady provedení vynálezu
V následujícím je vynález blíže ilustrován příklady, které jej však nikterak žádným způsobem neomezují.
Příklad 1
Oxalát
-(1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexylsulfonyl-1 -propyl)piperazinu, 1 a
K suspenzi terc.butoxidu draselného (100 g) v toluenu (600 ml) se po kapkách přidá cyklohexylthiol (100 g). Po půlhodině míchání při teplotě místnosti se po kapkách přidá 3-brom1-propanol (100 g). Směs se míchá 3 hodiny při 60 °C. Směs se nalije do 2M roztoku hydroxidu sodného (1 1). Fáze se oddělí a organické fáze se promyjí 2M hydroxidu sodném (500 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bezbarvý olej (120 g) 3-cyklohexylthio-lpropanolu, který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.
K. roztoku 3-cyklohexylthio-l-propanolu (60 g) v ledové kyselině octové (250 ml) se přidá peroxid vodíku (35% ve vodě, 210 ml) při 10 °C a refluxuje se 2 hodiny. Po ochlazení se směs nalije na led s následující extrakcí ethylacetátem (1 1). Organická fáze se promyje několikrát 1M hydroxidem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá olej, který se zpracuje při teplotě refluxu s 1M hydroxidem sodným (600 ml) po 1 h. Extrakcí ethylacetátem, sušením organické fáze nad síranem sodným a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá bezbarvý olej (37 g) 3-cyklohexylsulfonyl-l-propanolu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Roztok 3-cyklohexylsulfonyl-l-propanolu (37 g) a triethylaminu (30 ml) v methylenchloridu (40 ml) se zpracuje po kapkách při -5 °C s methansulfonylchloridem (15 ml). Po míchání při
- 11 CZ 283143 B6 teplotě místnosti se směs promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej (49 g) 3-cyklohexylsulfonyl-l-propylmethansulfonátu.
Směs 3-cyklohexylsulfonyl-l-propylmethansulfonátu (8,5 g), l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinu (5,4 g) a uhličitanu draselného v methylisobutylketonu (200 ml) se refluxuje 20 hodin. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluce ether/methanol/triethylamin= 96:2:2). Titulní sloučenina krystaluje jako oxalátová sůl z acetonu za přídavku kyseliny šťavelové. Výtěžek: 8,1 g, t.t. 162 až 164 °C.
‘H NMR (5, DMSO): 1,05-1,45 (m, 6H), 1,60-1,90 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 13H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H), 6,75 (d, 1H).
Podobným způsobem se připraví:
Hydrochlorid l-(l,4-benzodioxan-5-yI)-4-(3-fenylsulfonyl-l-propyl)piperazinu, lb, t.t. 184 až 196 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 2,00-2,20 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 6H), 3,30-3,60 (m, 6H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,60-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,00 (b, 2H).
Maleát l-(3-cyklohexylsulfonyl-l-propyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinu, lc, t.t. 166 až 168 °C.
’H NMR (δ, DMSO): 1,05-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 4H), 3,00-3,40 (m, 17H), 4,50 (t, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 6,90 (d, 1H).
Maleát l-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-4-(3-methylsulfonyl-l-propyl)piperazinu, ld, t.t. 150 až 151 °C. ‘H NMR (δ, DMSO): 2,00-2,20 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,00-3,50 (m, 16H), 4,55 (t, 3H), 6,10 (s, 2H), 6,65-6,85 (m, 2H), 6,90 (d, 1H).
Fumarát l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-isopropylsulfonyl-l-propyl)piperazinu, le, t.t. 166 až 167 °C. ’H NMR (δ, DMSO): 1,25 (d, 6H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 6H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,30 (h, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,50 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (t, 1H).
l-[3-(l-Adamantyl)sulfonyl-l-propyl]-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin, lf, t.t. 143 až 144 °C. 'H NMR (δ, CDC13): 1,65-1,85 (m, 6H), 2,00-2,25 (m, 11H), 2,55 (t, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 4H), 4,20-4,25 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 2H), 6,50-6,60 (m, 2H), 6,80 (t, 1H).
Příklad 2
Hydrochlorid l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-3-fenyl-2-imidazoIidinonu, 2a
Směs l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinu (1,5 g), l-(3-chlor-l-propyl)-3-fenyl-2-imidazolidinonu (1,4 g), uhličitanu draselného (3 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylisobutylketonu se refluxuje 20 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá viskózní olej, který se dělí sloupcovou chromatografií (silikagel, eluens:ethylacetát/methanol/triethylamin= 15:4:1). Titulní sloučenina se izoluje jako olej, který krystaluje jako hydrochloridová sůl z acetonu přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek: 1,9 g, t.t. 229-232 °C.
- 12CZ 283143 B6 *H NMR (δ, DMSO): 1,95-2,15 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,40-3,65 (m, 4H),
3,70-4,00 (rn, 4H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,70 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30 (t, 2H),
7,60 (d, 2H), 11,30 (b, 1H).
Podobným způsobem se také připraví:
Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2b, t.t. 266-268 °C.
Ή NMR (δ, CDC13): 1,45-1,95 (m, 8H), 3,00-3,30 (m, 4H), 3,35-3,60 (m, 8H), 3,60-3,85 (m, 4H), 4,15-4,35 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 12,30 (b, 1HJ).
Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2c, t.t. 288 až 290 °C.
*H NMR (δ, DMSO): 3,00-3,75 (m, 10H), 3,85 (t, 2H), 4,10 -4,35 (m, 4H), 4,50-4,75 (m, 4H), 6,45-6,70 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 10,95 (b, 1H).
Fumarát l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 2d, t.t. 103 až 114°C.
lH NMR (δ, DMSO): 0,95-1,15 (m, 1H), 1,15-1,45 (m, 4H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,65-1,80 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,15-3,35 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,4-6,55 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (t, 1H), 7,90 (b, 1H).
Hydrochlorid
-[4-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 2e, t.t. 212 až 222 °C.
*H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,15 (m, 1H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,40-1,65 (m, 5H), 1,65-1,85 (m, 4H), 3,00-3,25 (m, 8H), 3,25 (2, 4H), 3,40-3,60 (m, 5H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H),
6,75 (t, 1H), 8,00 (b, 1H), 11,40 (b, 1H).
Hydrochlorid l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 2f, t.t. 212 až 222 °C.
*H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,80 (m, 8H), 3,00-3,80 (m, 18H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 6,65-6,8 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 11,05 (b, 1H).
Hydrochlorid
-[3-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l -piperazinyl]-l -propyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2g, t.t. 225 až 228 °C.
’H NMR (δ, DMSO): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,95-3,40 (m, 12H), 3,40-3,70 (m, 6H), 3,80 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 11,20 (b, 1H).
Maleát 4-[4-[2-(3-fenylimidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-l-propyI]-2,l,3-benzothiadiazolu, 2h, t.t. 182 až 183 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 3,20-3,95 (m, 18H), 6,10 (s, 2H), 6,90-7,10 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,557,70 (m, 4H).
- 13CZ 283143 B6
Fumarát
-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-3-(4-fluorfenyl)-2-imidazolidinony, 2i, t.t. 188 až 190 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 2,55-2,70 (m, 6H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,10 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 5,10 (b, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,75 (t, IH), 6,80 (d, IH), 7,15 (t, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H).
Fumarát ethyl-7-[4-[2-(3-fenyl-2-imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-2-indolylkarboxyIátu, 2j, t.t. 202 až 204 °C.
*H NMR (δ, DMSO): 1,35 (t, 3H), 2,70 (t,), 2,75-2,90 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (d, IH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,15 (d, IH), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 2H).
Fumarát l-[2-[4-(l-naftyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2k, t.t. 176 až 180 °C. ‘H NMR (δ, DMSO): 2,70 (t, 2H), 2,65-2,90 (m, 4H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 7,00 (t, IH), 7,10 (d, IH), 7,30 (t, 2H), 7,40 (t, IH), 7,45-7,65 (m, 5H), 7,85-7,95 (m, IH), 8,05-8,20 (m, IH).
Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-ethyl-2-imidazolidinonu, 21, t.t. 250 až 252 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 1,05 (t, 3H), 2,95-3,70 (m, 18H), 4,15-4,30 (m,4H), 6,50 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,25 (t, IH), 10,65 (b, IH).
Hemifumarát l-[2-[4-benzofuran-7-yl-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2m, t.t. 175 až 176 °C. 'H NMR (δ, DMSO): 2,60 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 6,75 (s, IH), 6,75 (d, IH), 6,90 (s, IH), 7,00 (t, IH), 7,05-7,25 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,60 (d, IH), 7,95 (s, IH).
Dihydrochlorid l-[2-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2n, t.t. 220 až 230 °C.
*H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,50-3,75 (m, 8H), 3,85 (t, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 6,85 (d, IH), 7,00 (t, IH), 7,35 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 9,35 (b, IH), 11,30 (b, IH).
Hydrochlorid
-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinonu, 2o, t.t. 228 až 230 °C.
‘H NMR (δ, DMSO): 1,05 (d, 6H), 2,95-3,65 (m, 16H), 3,90 (h, IH), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,50 (d, IH), 6,60 (d, IH), 10,95 (b, IH).
Dihydrochlorid l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 2p, t.t. 185 až 195 °C.
’H NMR (δ, DMSO): 1,45 (s, 6H), 1,45-1,75 (m, 8H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,40 (m, 10H), 3,50 (t. 2H), 3,55-3,70 (m, 4H), 4,00-4,125 (m, IH), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,35 (d, IH), 7,35 (b, IH), 11,30 (b, IH).
- 14CZ 283143 B6
Hydrochlorid l-adamyntyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 2p, t.t. 246 až 248 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 1,55-1,65 (m, 6H), 1,90-2,10 (m, 9H), 2,96-3,60 (m, 16H), 4,15-4,30 (m,
4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 10,85 (b, 1H).
Seskvifumarát l-[2-(4-benzofuran-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2r, t.t. 207 až 209 °C. *H NMR (δ, DMSO): 2,65 (t, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 3H), 6,65-6,70 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,90 (s, 1H).
Dihydrochlorid l-[2-(4-benzofuran-4-yl-l-piperazinyl)ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2s, t.t. 237 až 239 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,80 (m, 8H), 3,15-3,45 (m, 10H), 3,55 (t, 2H), 3,55-3,75 (m, 4H), 4,00-4,20 (m, 1H), 4,45 (b, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), U,20(b, 1H).
l-[2-(4-Benzo[b]thiofen-7-yl-l-piperazinyl)ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinon, 2t, t.t. 136 až
138 °C, ’H NMR (δ, CDC13): 2,70 (t, 2H), 2,70-2,85 (m, 4H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80j (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H), 7,45-7,65 (m, 3H). 2,70 l-Cyklopentyl-3-[2-[4-(7-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl]-2-imidazolidinon, 2u, t.t. 188 až 189 °C, ‘H NMR (δ, CDC13): 1,40-1,90 (m, 8H), 2,60 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,203,45 (m, 6H), 4,25 (p, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,40 (b, 1H).
Fumarát l-[2-[4-(7-indolyl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2v, t.t. 215 až 216 °C, *H NMR (δ, DMSO): 2,70 (t, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,40 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,35-6,40 (m, 1H), 6,60 (s, 2HJ), 6,65 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,157,35 (m, 4H), 7,60 (d, 2H).
Hydrochlorid l-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2x, t.t. 237 až 244 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 3,10-3,80 (m, 14H), 3,85 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 11,25 (b, 1H).
Dihydrochlorid l-cyklopentyl-3-[2-[4-(4-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl]-2-imidazolidinonu, 2y, t.t. 214 až 220 °C, lH NMR (δ, DMSO): 1,50-1,80 (m, 8H), 3,20-3,60 (m, 12H), 3,60-3,80 (m, 4H), 3,95-4,20 (m, 1H), 6,60j (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 11,30 (b, 1H).
Dihydrochlorid l-[2-[4-(4-indolyl)-l-piperazinyl)ethyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2z, t.t. 233 až 238 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 3,25-3,50 (m, 8H), 3,60 (t, 2H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 5,00 (b, 2H), 6,50 (2, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60 (d, 2H),
11,20 (b, 1H).
- 15 CZ 283143 B6
Hydrochlorid l-[2-[4-benzo[b]thiofen-l-piperazinyl)ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2aa, t.t. 264 až
267 °C, 'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,75 (m, 8H), 3,20-3,45 (m, 10H), 3,50 (t, 2H), 3,60-3,75 (m, 4H), 4,10 (p, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 11,30 (b, 1H).
Dihydrochlorid l-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl)-l-butyl]-2imidazolidinonu, 2bb, t.t. 233 až 238 °C, ’H NMR (δ, DMSO): 1,20-1,65 (m, 10H), 1,40 (s, 6H), 1,65-1,80 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,00-
3,20 (m, 8H), 3,20-3,25 (m, 6H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,60 (b, 1H), 11,30 (b, 1H).
Hydrochlorid ethyl-[4-[4-(2-(3-cyklopentyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-2-benzofuranyl]karboxylátu, 2cc, t.t. 188 až 201 °C, *H NMR (δ, DMSO): 1,35 (t, 3H), 1,40-1,75 (m, 8H), 3,25-3,75 (m, 16H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,95 (s, 1H).
l-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl) l-butyl]-3-(4-fluorfenyl)-2imidazolidinon, 2dd, t.t. 158 až 160 °C, ‘H NMR (δ, CDCh): 1,50 (s, 6H), 1,55-1,65 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 6,65-6,70 (m, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H).
Hydrochlorid l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-terc.butyl-2-imidazolidinonu, 2ee, t.t. 229 až 231 °C.
‘H NMR (δ, DMSO): 1,30 (s, 9H), 3,00-3,60 (m, 16H), 4,20-4,30 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H),
6,75 (t, 1H).
Fumarát l-[3-[4-(2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl)-l-propyl]-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 2ff, t.t. 183 až 185 °C, *H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H), 1,75 (hep, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H),
6,75 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,55 (d, 2H).
l-Adamantyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-2imidazolidinon, 2 gg, t.t. 125 až 127 °C, 'H NMR (δ, CDCIj): 1,50 (s, 6H), 1,50-1,55 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 6H), 2,00-2,10 (m, 9H), 2,40 (t, 2H), 2,55-2,65 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 8H), 3,30 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,75 (d, 2H).
Dihydrochlorid l-[4-[4-(5-chlor-2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinu, 2hh, t.t. 198 až 200 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 1,00-1,85 (m, 14H), 3,10 (t, 2H), 3,15-3,70 (m, 14H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,65 (b, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,95 (d, 2H).
Fumarát I-[2-[4-(5-chlor-2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinu, 2ii, t.t. 155 až 157 °C.
- 16CZ 283143 B6 'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,70 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 3,20-3,45 (m, 10H),
4,00-4,15 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (t, 2H),
7,90 (d, 2H).
Fumarát l-[4-[4-(2,3-dimethyl-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-(l-naftyl)-2imidazolidinu, 2jj, t.t. 220 až 221 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 1,40 (s, 6H), 1,50-1,65 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,25 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,85-8,00 (m, 3H).
Oxalát
-cyklohexyl-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-1 -piperazinyl]-1 -propyl]-2imidazolidinonu, 2kk, t.t. 132 až 134 °C, ‘H NMR (δ, CDC13): 1,25 (s, 6H), 1,40-1,75 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 8H), 3,40 (t, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
Oxalát l-[6-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-hexyl]-3-cyklopentyl-2-imidazolidinonu, 2pp, t.t. 125 až 127 °C, ’H NMR (δ, CDC13): 1,25 (s, 6H), 1,20-1,75 (m, 16H), 2,95 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,10-3,40 (m, 12H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
Oxalát
-[3-[4-(7-chlor-2,3-dihydro-2,2-dimethyl)-4-benzoíuranyl)-1 -piperazinyl]-1 -propyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 2qq, t.t. 123 až 133 °C, *H NMR (δ, CDC13): 0,95-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 6H), 1,50-1,65 (m, 3H), 1,65-1,90 (m, 4H), 2,85-3,30 (m, 18H), 3,35-3,50 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,10 (d, 1H).
Příklad 3
Oxalát
-(1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexylthio-1 -propyl)piperazin-S-oxidu
Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(3-cyklohexylthio-l-propyl)piperazinu (7 g) v tetrahydrofuranu (70 ml) se ochladí na 0 °C a pak se po částech přidá kyselina m-chlorbenzoová (6,4 g) a udržuje se na teplotě 0 °C. Po 3 hodinách míchání při 0 °C se přidá vodný uhličitan sodný (20% roztok, 100 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se zahustí ve vakuu a výsledný olej se aplikuje na sloupec silikagelu (eluce: ethylacetát/methanol/diethylamin - 88:8:4). Titulní sloučenina krystaluje jako oxalátová sůl ze směsi acetonu/methanolu po přídavku kyseliny šťavelové. Výtěžek: 1,5 g, t.t. 113 až 115 °C, *H NMR (δ DMSO): 1,00-1,50 (m, 6H), 1,55-2,20 (m, 7H), 2,55-2,95 (m, 4H), 2,95-3,35 (m, 8H), 4,15-4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H).
Příklad 4
Hydrochlorid
1-3-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl-l-propyl]-3-benzyl-2-imidazolidinonu, 4a
Roztok l-3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-2-imidazolidinonu (připravený z l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu a l-(3-chlor-l-propyl)-2-imidazolidinonu způsobem,
- 17CZ 283143 B6 popsaným v příkladu 2) (2,5 g) a benzaldehydu (2,3 g) v ledové kyselině octové (30 ml) se po částech zpracuje s natriumborohydridem (0,6 g) při udržování teploty na 10 °C. Po 40 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá další benzaldehyd (2,3 g) a natriumborohydrid (0,6 g) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá těžký olej, který se nanese na sloupec silikagelu (eluens: ethylacetát/ethanol/triethylamin= 10:1:1). Titulní sloučenina se izoluje jako viskózní olej, který kiystaluje jako hydrochlorid ze směsi aceton/ether po přídavku etherického roztoku suchého HC1. Výtěžek: 2,8 g, t.t. 181 až 191 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 1,90-2,10 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 10H), 3,30 (t, 2H), 3,35-3,65 (m, 4H),
4,20 (s, 4H), 4,25 (s, 2H), 6,50 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,75 (t, IH), 7,00 (b, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
Podobným způsobem se také připraví:
Hydrochlorid l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-3-ethyl-2-imidazolidinonu, 4b, t.t. 240 až 243 °C.
’H NMR (δ, DMSO): 1,00 (t, 3H), 1,85-2,05 (m, 2H), 2,95-3,35 (m, 14H), 3,35-3,65 (m, 4H), 4,25 (s, 4H), 6,35 (b, 2H), 6,50 (d, IH), 6,55 (d, IH), 6,75 (t, IH).
Hydrochlorid
-[3-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]-l-propyl]-3-cyklohexyl-2-imidazolidinonu, 4c, t.t. 189 až 200 °C.
*H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,50 (m, 5H),1,50-1,65 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 1,90-2,10 (hep, 2H), 3,00-3,35 (m, 12H), 3,35-3,60 (m, 5H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,45 -6,60 (m, 2H), 6,75 (t, IH).
Příklad 5
Hydrochlorid
- [3 - [4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]-1 -ethyl]-1,3 -dihydro-3-(4-fluorfenyl)-2imidazolidinonu, 5a
Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (11 g) a triethylaminu (7 ml) v N-methyl-2-pyrrolidinonu se po kapkách zpracuje s chloracetonitrilem (4,5 g). Po 2 hodinách míchání při 100 °C se směs nalije na led a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí se ve vakuu. Produkt l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-kyanomethylpiperazin, se získá jako olej (17,4 g), který je dostatečně čistý pro použití v následujícím stupni.
Suspenze lithiumaluminiumchloridu (8,2 g) v suchém etheru (170 ml) se zpracuje po kapkách s roztokem chloridu hlinitého (8,2 g) v etheru (170 ml) za chlazení. Po půl hodině míchání při teplotě místnosti se při 15 °C přikape roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-kyanomethylpiperazinu (9,4 g) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml). Po refluxování po 1,5 h se směs ochladí a přikape se konc. roztok hydroxidu sodného (40 ml). Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v methylenchloridu a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá l-(2-amino-l-ethyl)-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin (9,1 g) jako viskózní olej.
Směs l-(2-amino-l-ethyl)-4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-piperazinu (9,1 g), bromacetaldehyddimethylacetátu (6,5 g), jodidu draselného (0,5 g) a uhličitanu draselného (4,8 g) v dioxanu (200 ml) se refluxuje 16 h. Přidá se voda a extrahuje se pak ethylacetátem. Organická fáze se zahustí ve vakuu a získá se olej, který se nanese na sloupec silikagelu (eluens:
- 18CZ 283143 B6 ethylacetát/methanol= 1:3). Produkt, l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-[2-(2,2-dimethoxy-l-ethylamino)-l-ethyl]piperazin, se získá jako olej (4,7 g).
Roztok l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2,2-dimethoxy-l-ethylamino)-l-ethyl)piperazinu (2,3 g) a 4fluorfenylisokyanátu (0,9 g) v methylenchloridu (100 ml) se refluxuje 2 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se olej, který se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (eluens: ethylacetát/methanol= 3:1). Produkt, l-(l,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-(N-(2,2-dimethoxy-l-ethyl)N-(4-fluorofenylaminokarbonyl)-amino)-l-ethyl)piperazin, se získá jako pevná látka (2,5 g).
Roztok 1 -(1,4-benzodioxan-5-yl)-4-(2-(N-(2,2-dimethoxy-1 -ethyl)-N-(4-fluorofenylaminokarbonyl)-amino)-l-ethyl)piperazinu (2,5 g) a 3M kyseliny chlorovodíkové (2,5 ml) v ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 72 h. Titulní sloučenina se oddělí filtrací jako hydrochlorid. Výtěžek 1,2 g, t.t. 301 až 305 °C.
’H NMR (δ, DMSO): 3,00-3,60 (m, 10H), 4,05 (t, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H), 6,55 (t, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,65-7,80 (m, 2H).
Podobným způsobem se také připraví
Hydrochlorid l-[3-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-ethyl]-l,3-dihydro-3-fenyl-2-imidazolidinonu, 5b, t.t. 295 až 300 °C.
’H NMR (δ, DMSO): 3,00-3,60 (m, 10H), 4,05 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 4H), 6,50 (t, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,70 (d, 2H).
Příklad 6
Maleát
-(2-cyklohexy lsulfony 1-1 -ethy 1)-4-(2,3 -dihydrobenzofuran-7 -yl)piperazinu, 6a
Roztok 2-cyklohexylsulfonylethanolu (22 g) a triethylaminu (30 ml) v methylenchloridu (200 ml) se zpracuje po kapkách s roztokem methansulfonylchloridu (15 ml) v methylenchloridu (100 ml) při 10 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, získá se produkt, cyklohexylvinylsulfon, jako olej (19 g).
Roztok cyklohexylvinylsulfonu (2,4 g) a l-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazinu (2,5 g) v methylenchloridu (50 ml) se míchá 16 h při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se nanese na sloupec silikagelu (eluens: ethylacetát/methanol/diethylamin= 97:2:1). Titulní sloučenina se získá jako olej, který krystaluje jako maleátová sůl z acetonu přídavkem kyseliny maleinové. Výtěžek: 3,4 g, t.t. 178 až 179 °C.
*H NMR (δ, DMSO): 1,00-1,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 3,00-3,35 (m, 13H), 3,45 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,85 (d, 1H).
Příklad 7
Oxalát l-cyklopentyl-3-[2-[4-[l-(4-fluorfenyl)-4-indolyl]-l-piperazinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu, 7a
Směs 2y (1,3 g), 4-fluorjodobenzenu (2,0 g), prášku mědi (0,2 g), uhličitanu draselného (0,8 g) v N-methyl-pyrrolidinonu (20 ml) se udržuje při 170 °C za míchání 5 h. Po ochlazení se reakční
- 19CZ 283143 B6 směs odfiltruje a přidá se voda (200 ml) s následující extrakcí dichlormethanem (2 x 100 ml).
Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištěním rychlou chromatografii (silikagel, ethylacetát/triethylamin 95:5) se získá volná báze jako pevná látka (0,8 g). Titulní oxalátová sůl krystaluje přídavkem kyseliny šťavelové k ethanolovému roztoku báze.
Výtěžek: 0,7 g, t.t. 210 až 212 °C.
*H NMR (5, DMSO): 1,40-1,75 (m, 8H), 3,10 (t, 2H), 3,20-3,45 (m, 16H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,55-7,65 (m, 3H).
Příklad 8
Monohydrát hydrochloridu 4-[4-[2-3-cyklopentyl-2-imidazolidinon-l-yl)ethyl]-l-piperazinyl]-2-benzofuranylkarboxamidu, 8a.
Roztok 2 cm3 (1,0 g) směsi konc. amoniaku (50 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se udržuje na 50 °C po 48 hodin. Extrakcí etherem (3 x 50 ml), sušením nad síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá volná báze jako olej. Přídavkem etherického roztoku HC1 k roztoku báze v ethanol/heptanu se získá titulní produkt jako hydrochloridová sůl. Výtěžek: 0,5 g, t.t. 166 až 170 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 1,40-1,75 (m, 8H), 3,20-3,85 (m, 16H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,10 (b, 1H), 11,15 (b, 1H).
Příklad 9 l-Cyklopentyl-3-[2-[4-(7-indolinyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2-imidazolidinon, 9a.
Roztok 2u (1,3 g) v kyselině trifluoroctové se po částech zpracuje po 3 h s natriumkyanoborohydridem (0,6 g) při teplotě místnosti. Po dalším míchání 0,5 h se směs nalije na led a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištěním chromatografii (silikagel, ethylacetát/triethylamin 96:4) se získá titulní sloučenina jako kiystalický materiál. Výtěžek 0,2 g, t.t. 130 až 132 °C.
*H NMR (δ, CDC13): 1,40-1,85 (m, 8H), 2,55 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,203,45 (m, 6H), 3,55 (t, 2H), 4,25 (hep, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 6,80-6,90 (m, 1H).
Příklad 10
Oxalát l-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]-lbutyl]-2-imidazolidinonu, 10a.
Směs 2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuranu (25 g), a tetramethylethylendiaminu (46 g) v heptanu (250 ml) se po kapkách zpracuje při teplotě místnosti s 1,6M BuLi v hexanu (250 ml). Po 1,5 h míchání při 30-40 °C se směs ochladí na -40 °C a po kapkách se při -40 °C přidá l-benzyl-4piperidin (32 g). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 3 hodin a pak se rozloží vodou. Po zahuštění reakční směsi ve vakuu se přidá dichlormethan (500 ml) a pak se pomyje vodou (3 x 500 ml). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se čistí rychlou chromatografii (silikagel, heptan/ethylacetát/triethylamin 50:48:2) a získá se olej. Přídavkem heptanu se získá produkt 7-(l-benzyl-4-hydroxy-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2,2dimethylbenzofuran jako pevná látka (11 g).
-20CZ 283143 B6
Získaná pevná látka se rozpustí v kyselině trifluoroctové (150 ml) a refluxuje se 1 h. Směs se pak nalije na led azalkalizuje konc. NaOH. Extrakcí dichlormethanem (3 x 100 ml) a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se nanese na silikagelovou rychlou kolonu (eluent:
ethylacetát/heptan/triethylamin 50:48:2) a získá se 7-(l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,3dihydro-2,2-dimethylbenzofuran jako olej (5,0 g).
Produkt se rozpustí v trichlorethanu (15 ml) a po kapkách se přidá k ethylchlorformiátu (20 ml) při teplotě refluxu. Po 1 hodině refluxu se těkavé látky odstraní ve vakuu a získá se surový 7-(l-ethoxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran jako olej (4,5 g). Surový produkt se rozpustí v ethanolu (50 ml) a přidá se pevný K0H (3 g). Po refluxování po 20 hodin se směs nalije do vody a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový 2,3-dihydro-2,2-dimethyI-7-(l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-benzofuran jako olej (2,9 g). Surový produkt byl dostatečně čistý pro použití v konečném stupni. Získaný produkt byl alkylován l-cyklohexyl-3-(4-chlor-l-butyl)-2-imidazolidinonem (4,5 g) podle metody, popsané v příkladu 2, a získala se volná báze titulní sloučeniny jako olej (2,7 g). Oxalátová sůl krystaluje po přídavku kyseliny šťavelové k acetonovému roztoku báze. T.t. 132-135 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,80 (m, 14H), 1,40 (s, 6H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 3,003,10 (m, 5H), 3,20-3,25 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, IH), 6,30 (m, IH), 6,80 (t, IH), 7,10 (t, 2H).
Příklad 11
Oxalát l-cyklohexyl-3-[4-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)-l-piperidinyl]-l-butyI]-2imidazolidinonu, la
Směs 10a, oxalátu (1,0 g) a 5% Pd/C (0,2 g) v ethanolu (20 ml) se udržuje pod atmosférou vodíku při tlaku 4 atm po 36 hodin. Filtrací, odstraněním rozpouštědla ve vakuu a přídavkem acetonu/etheru se získá titulní sloučenina jako krystalická pevná látka. Výtěžek: 0,5 g, t.t. 150154 °C.
'H NMR (δ, DMSO): 0,95-2,05 (m, 18H), 1,40 (s, 6H), 2,80-3,10 (m, 8H), 3,15-3,25 (m, 4H), 3,35-3,50 (m, 3H), 6,75 (t, IH), 6,90 (d, IH), 7,05 (d, IH).
Příklad 12
-[2-[4-( 1,4-Benzodioxan-5-yl)-1 -piperazinyl]ethyl]-(4-fluorofenyl)-2(3H)-benzimidazoIon, 12a
Směs l-(2-hydroxyetyl)benzimidazolonu (J.Davoll, J.Chem.Soc., 1960, 308) (9 g), 4-fluorjodobenzenu (23 g), uhličitanu draselného (8,0 g), jodidu měďného (1 g) a oxidu zinečnatého (0,5 g) v N-methyl-2(3H)-pyrrolidinonu (100 ml) se udržuje při 155 °C po 4,5 hodiny. Po ochlazení se přidá voda (500 ml) a pak se provede extrakce ethylacetátem (3 x 200 ml). Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát) a získá se l-(4-fluorfenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2(3H)-benzimidazolonu (2 g) jako pevná látka, t.t. 124 až 126 °C.
Olej se rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a přidá se thionylchlorid (10 ml) a dimethylformamid (0,5 ml) a pak se refluxuje 16 hodin. Odstraněním těkavých látek ve vakuu se získá l-(2-chlorethyl)-3-(4-fluorfenyl)-2(3H)-benzimidazolon (2 g) jako olej.
-21 CZ 283143 B6
Získaný chlorid se zpracuje s l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinem (2,4 g) podle metody, popsané v příkladu 2, a získá se titulní sloučenina jako krystalický materiál. Výtěžek: 1,7 g, t.t.
161 až 162 °C.
‘H NMR (δ, CDCfi): 2,55-2,65 (m, 4H), ,70 (t, 2H), 2,85-2,95 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,35-6,50 (m, 2H), 6,70 (t, 1H), 6,95-7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H).
Příklad 13 l-[4-[4-(l,4-Benzodioxan-5-yl)-l-piperazinyl]-l-butyl]-3-(4-fluorofenyI)-2(3H)-benzimidazolon, 13a
Roztok l-(4-fluorfenyl)-3-(l-propen-2-yl)-2(3H)-benzimidazolonu (připraven arylací 1-(1propen-2-yl)2(3H)-benzimidazolonu (J.Davoll, J.Che.Soc., 1960, 308) podle metody, popsané v příkladu 12), (5 g) v ethanolu (100 ml) se zpracuje s konc. kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) při teplotě místnosti. Po 1,5 h míchání se přidá voda (150 ml). Výsledná sraženina se oddělí filtrací a suší. Výtěžek: 4 g l-(4-fluorfenyl)-2(3H)-benzimidazolonu, t.t. 209-210 °C.
g produktu se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) s následujícím přídavkem terc.butoxidu draselného (3,0 g) během 5-10 minut. Po 10 minutách míchání se přidá 1,4-dibrombutan (15 ml) a pak následuje zahřívání na 50 °C. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbylý olej čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, heptan, heptan/ethylacetát 1:1). Produkt, l-(4-brom-lbutyl)-3-(4-fluorfenyl)-2-imidazolidinon, (5,0 g) se získá jako olej.
Zpracováním oleje (2,5 g) s l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinem (2,5 g) způsobem, popsaným v příkladu 2, se získá titulní sloučenina jako krystalický materiál. Výtěžek: 1,9 g, t.t. 145-147 °C. 'H NMR (δ, CDCfi): 1,55-1,75 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 3,003,15 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,20-4,40 (m, 4H), 6,45-6,60 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,00-7,30 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 2H).
Příklad 14
Oxalát l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2-fenylbenzofuran-7-yl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2-imidazolidinonu, 14a
Směs oleje 2ii (1,1 g), 5% Pd/C, ledové kyseliny octové (2 ml) a ethanolu (100 ml) se udržuje pod atmosférou vodíku při 4 atm tlaku po 72 hodin. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v ethylacetátu (15 ml). Přídavkem kyseliny šťavelové se získá titulní sloučenina. Výtěžek: 0,5 mg, t.t. 182-183 °C.
’H NMR (δ, DMSO): 0,95-1,80 (m, 8H), 2,95-3,15 (m, 4H), 3,15-3,35 (m, 8H), 3,40-3,60 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,95 (d, 2H).
Oxalát l-cyklopentyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2imidazolidinonu, 14b, t.t. 94-98 °C.
'H NMR (δ, CDCfi): 1,25 (s, 6H), 1,40-1,75 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,05-3,35 (m, 12H), 3,40 (t, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H).
Oxalát l-cyklopentyl-3-[6-[4-(2,3-dihydro-3,3-dimethyl)-7-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-hexyl]-2imidazolidinonu, 14c, t.t. 128-31 °C.
-22CZ 283143 B6 *H NMR (CDCh) 5 1,25 (s, 6H), 1,20-1,75 (m, 16H), 2,95-3,10 (m, 4H), 3,15-3,40 (m, 12H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,75-6,90 (m, 2H).
Oxalát l-cyklohexyl-3-[3-[4-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl)-4-benzofuranyl)-l-piperazinyl]-l-propyl]-2imidazolidinonu, 14d, t.t. 181-183 °C.
‘H NMR (CDC13) δ 0,95-1,45 (m, 5H), 1,35 (s, 6H), 1,50-1,65 (m, 3H), 1,65-1,90 (m, 4H), 2,803,00 (m, 4H), 3,00-3,30 (m, 14H), 3,40-3,55 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).
Farmakologie
Sloučeniny vzorce I byly testovány známými a spolehlivými farmakologickými metodami pro stanovení afinity k 5-HTjA receptoru a pro stanovení účinnosti sloučenin s ohledem na uvedený receptor. Testy byly provedeny, jak je popsáno dále.
Inhibice 3H-8-OH-DPAT vazby k serotonin 5-HT]A receptorům v krysím mozku in vitro
Touto metodou se stanoví in vitro inhibice vazby 5-HT]A agonisty 3H-8-OH-DPAT (1 nm) léčivem k 5-HTtA receptorům v membránách z krysího mozku bez cerebella. V souladu s tím je to test afinity pro 5-HT1A receptor. Zkouška se provádí, jak popisuje Hyttel aspol., Drug Dev.Res. 1988, 15,389-404.
Antagonismus vlastností diskriminativního stimulu, indukovaného 8-OH-DPAT u krys
Tento test se používá pro stanovení 5-HT)A receptor antagonistického účinku testované sloučeniny in vivo. Podobná metoda je popsána Tricklebankem M.D., a spol., Eur.J.Pharmacol, 1987, 133,47-56; Amt, J.Pharmacology and Toxicology, 1989, 64, 165.
Postup
Samci krys Wistar byli trénováni na rozlišení mezi 8-OH-DPAT (0,4 mg/kg i.p., 15 minut před ošetřením) a fyziologickým salinickým roztokem ve zkušebních boxech, opatřených dvěma citlivými pákami. Mezi pákami je umístěna lžička, ve které je jako odměna voda (0,1 ml). Krysy byly zbaveny vody na alespoň 24 h a pracuje se podle pevně stanoveného (FR) řádu (konečný FR= 32).
Po podání 8-OH-DPAT se dosáhne odměny pouze u označené páky (léčivo), zatímco odměna na opačné páce není. Po podání salinického roztoku se dosáhne odměny na opačné páce, než je léčivo. Pokusy s léčivem a salinickým roztokem se mezi dny náhodně mění, úroveň přesnosti rozlišení je vyjádřena jako procento odpovědí na léčivo aje vypočtena jako počet správných odpovědí x 100, děleno součtem správných a nesprávných odpovědí před první odměnou. Doba do první odměny se také zaznamenává měřením doby reakce. Když se dosáhne stabilní přesnosti (průměr správných odpovědí = 90 %; jednotlivé krysy alespoň 75 % správné odpovědi), je pokus zařazen mezi tréninkové dny. Testovaná sloučenina je injektována s.c. nebo p.o. ve vhodném čase před 8-OH-DPAT a test začne 15 minut po injekci 8-OH-DPAT. Test je ukončen, když jsou všechny ze 32 odpovědí provedeny bud1 na páce, nebo po uplynutí 32 minut. Nepodává se žádná odměna a krysám je podáván dostatek vody po 20-30 minut po testu. Účinky jsou vyjádřeny jako procenta inhibice léčiva. Pouze výsledky krys, majících alespoň 10 odezev na jedné páce, jsou zahrnuty v hodnotách pro analýzu. Dále jsou zahrnuty testy, ve kterých odpovídá alespoň polovina krys.
Procenta inhibice léčivové odezvy, získaná pro každou dávku testované sloučeniny, se použijí pro výpočet ED50 hodnot log-probit analýzou.
-23 CZ 283143 B6
Zobecnění vlastnosti diskriminativního stimulu indukovaného 8-OH-DPAT u krys
Tento test se použije pro stanovení 5-HT]A receptor agonistického účinku testované sloučeniny in vivo. Podobná metoda je popsána Tricklebankem M.D., supra; Amtem J., Pharmacology and Toxicology, 1989, 64, 165.
Postup
Postup je stejný, jak byl popsán pro test antagonismu, popsaný výše, s tou výjimkou, že testovaná sloučenina je nahrazena 8-OH-DPAT a injektována s.c. obvykle 30 min nebo 45 min před začátkem testu.
Procenta léčivové odezvy, získaná pro každou dávku testované sloučeniny, se použijí pro výpočet ED50 hodnot log-probit analýzou.
Inhibice 5-MeO-DMT-indukovaného 5-HT syndromu u krys
Takzvaný 5-HT syndrom je charakterizován určitým chováním, které je vyvoláno 5-HT agonisty s účinky na 5-HT, možná 5-HTtA receptory (Smith L.M. a Peroutka S.J., Pharmacol.Biochem.and Behaviour, 1986, 24, 1513; Tricklebank M. a spol., Eur.J.Pharmacol 1985, 117, 15). Tento test je test pro stanovení antagonistického účinku testované sloučeniny na 5-HTIA receptory in vivo měřením schopnosti inhibovat 5-MeO-DMT indukovaný 5-HT syndrom.
Postup
Samci krys Wistar (MokWist) o hmotnosti 170-240 se použijí pro test. Testovaná substance je injektována s.c. před 5-MeO-DMT 5 mg/kg s.c. Čtyři krysy se použijí pro každou dávku. Kontrolní skupina, předem ošetřená salinickým roztokem, je zahrnuta v každém dnu testu. 0 10,15 a 20 min později se hodnotí krysy na přítomnost serotonin (5-HT) syndromu. Zaznamenávají se následující symptomy: 1) pohyb předních tlapek (hraní na klavír), 2) pohyb hlavou a 3) abdukce zadních noh. Dále je zaznamenávána pohyblivost po ploše. Každá část syndromu je hodnocena následovně: významný vliv (hodnocení 2), slabý syndrom (hodnocení 1) a žádný vliv (hodnocení 0). Sčítána jsou hodnocení tří pozorovacích period. Maximální možné hodnocení pro čtyři krysy je 24. Vliv testované substance je vyjádřen jako procento inhibice vzhledem ke kontrolní skupině.
Procenta inhibice syndromu hraní na klavír se použijí jako odezva a hodnota ED50 se vypočte log-probit analýzou.
Výsledky testu jsou uvedeny v tabulkách 1-3:
-24CZ 283143 B6
Tabulka 1: SH 8-OH-DPAT vazebné hodnoty (IC50 hodnoty v nM)
Sl. č. ic50 sl. č. ic50
Ia 2,6 2ee 43
lb 7,8 2ff 6,6
lc 2,6 2gg 2,8
ld 190 2hh 130
le 23 2ii 300
lf 1,1 2jj 1,1
2a 16 2kk 5,7
2b 18 211 10
2c 13 2mm 1,7
2d 17 2nn 5,4
2e 0,45 2oo 44
2f 54 2pp 20
2g 37 2qq 300
2h 28 3a 1,8
2i 30 4a 18
2j 53 4b 40
2k 15 4c 19
21 72 5a 11
2m 12 5b 12
2n 3,2 6a 220
2o 51 7a 5100
2p 3,7 8a 3,9
2q 13 9a 230
2r 23 10a 1,2
2s 32 11a 3,5
2t 15 12a 36
2u 110 13a 22
2v 71 14a 9,7
2x 75 14b 38
2y 28 14c 7,5
2y 34 14d 22
2aa 11 buspiron 41
2bb 0,92 gepiron 310
2cc 83 ipsapiron 17
2dd 0,5 flesinoxan 4
Jak je zřejmé z tabulky 1, většina sloučenin podle předloženého vynálezu se váže k5-HTiA receptorů s afinitami, srovnatelnými s referenčními sloučeninami, jako je buspiron, gepiron a flexinoxan.
-25 CZ 283143 B6
Tabulka 2: 8-OH-DPAT vjemová data (ED50 hodnoty v gmol/kg, s.c.)
Sloučenina č. antagonismus agonismus
la >0,62 0,034
lb NT 0,099
lc NT 0,069
le >10 viz pozn. a)
lf NT 0,052
2a >11 3,1
2b 2,7 >11
2c >2,6 0,76
2d 6,3 viz pozn. b)
2e 6,1 viz pozn. c)
2f NT 40
2g > 1,6
2m NT 2,3
2n NT 0,13
2o 23 27
2p NT 1,1
2y 1,9 NT
2bb NT 0,036
3a NT 0,020
5a NT 1,8
buspiron NT 0,62
gepiron NT 0,81
ipsapiron NT 1,6
flesinoxan NT 0,38
pozn. a): částečný agonista, 30-75% odezva při 0,04-10 pmol/kg, pozn. b): částečný agonista, 30-50% odezva při 0,08-19 pmol/kg, pozn. c) částečný agonista, 20-60% odezva při 0,6-2,4 pmol/kg.
Jak je zřejmé z tabulky 2, sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují jak agonisty, tak antagonisty, stanoveno na 8-OH-DPSAT vjemovém modelu.
Tabulka 3: Inhibice 5-MeO-DMT indukovaného syndromu (ED30 hodnoty v pmol/kg, s.c.)
Sloučenina č. ed50
la 2,3
lb 9,5
lc 12
le 5,1
lf 0,47
2a 6,6
2b 8,9
2c 15
2d 10
2e 4,7
-26CZ 283143 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Sloučenina č.
ED50
2f
2g
2o
2p
2y 2bb
3a
5a
9,0
4,2
2,7
0,78 buspiron gepiron ipsapiron flesinoxan
5.2
4.3 >44
Z tabulky 3 je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou antagonisty v 5-MeOHDMT inhibičním testu.
Dále byly sloučeniny podle vynálezu testovány s ohledem na afinitu a adrenoceptorů a na dopamin D2 receptor stanovením jejich schopnosti inhibovat vazbu 3H-prazosinu k ai adrenoceptorům (Hyttel, J. a spol, J.Neurochem., 1985, 44, 1615; Skarsfeldt T. a spol., Eur.J.Pharmacol., 1986, 125, 323), a vazby 3H-spiroperidolu kD2 receptorům (Hyttel a spol. J.Neurochem., 1985,44, 1615).
Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu vykazují vysokou selektivitu pro 5-HTiA receptor, zatímco jiné ze sloučenin podle vynálezu vykazují směsný vazebný profil. Určitá třída sloučenin v rozsahu vynálezu vykazuje vysokou afinitu jak k5-HTiA receptorům, tak D2 receptorům. Všechny uvedené typy sloučenin jsou přínosem pro léčbu různých chorob.
Jak je zvýše uvedených tabulek 1, 2 a 3 zřejmé, mají sloučeniny podle předloženého vynálezu vysoké afinity k 5-HTiA receptoru. Dále je zřejmé, že tato série zahrnuje sloučeniny, působící jako částeční agonisté se střední až nízkou účinností. Zejména je třeba poznamenat, že některé ze sloučenin vykazují antagonistické působení v 5-MeO-DMT testu a velmi nízké účinnosti v 8-OH-DPAT vjemovém testu. Navíc některé ze sloučenin vykazují afinitu jak k5-HTjA a dopamin D2 receptorům, a vykazují vysokou účinnost v 8-OH-DPAT vjemovém testu.
Příklady přípravků
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou známé v oboru. Například: Tablety mohou být připraveny smísením účinné složky s obvyklými přísadami a/nebo ředidly a následným slisováním směsi v obvyklém tabletovacím zařízení. Příklady přísad nebo ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Mohou být použity i jiné přísady nebo aditiva pro takové účely, jako je barvení, ochucování, ochrana atd. s tou podmínkou, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky a možných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, výhodně sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulek nebo lahviček. Je možno přidat jakákoliv vhodná aditiva, běžně používaná v oboru, jako jsou činidla pro tonicitu, ochranné látky, antioxidanty atd. Typické příklady návodů pro přípravky podle vynálezu jsou následující:
-27CZ 283143 B6
1) Tablety, obsahující 5,0 mg sloučeniny la, vypočteno jako volná báze:
sloučenina la 5,0 mg
5 laktóza 60 mg
kukuřičný škrob 30 mg
hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
natriumkroskarmelóza typ A 2,4 mg
io stearát hořečnatý 0,84 1- mg
2) Tablety, obsahující 0,5 mg sloučeniny lf, vypočteno jako volná báze:
sloučenina lf 0,5 mg
15 laktóza 46,9 mg
kukuřičný škrob 23,5 mg
povidone 1,8 mg
mikrokrystalická celulóza 14,4 mg
natriumkroskarmelóza typ A 1,8 mg
20 stearát hořečnatý 0,63 mg
3) Sirup, obsahující na mililitr:
sloučenina 2bb 2,5 mg
25 sorbitol 500 mg
hydroxypropylcelulóza 15 mg
glycerol 50 mg
methylparaben 1 mg
propylparaben 0,1 mg
30 ethanol 0,005 ml
příchuť 0,05 mg
sodná sůl sacharinu 0,5 mg
voda do 1 1 ml
35 4) Roztok pro injekce, obsahující na mililitr:
sloučenina 2e 0,5 mg
sorbitol 5,1 mg
kyselina octová 0,08 mg
40 voda pro injekce do 1 ml
-28CZ 283143 B6

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I
    R5 R4 R2 (I), kde
    A znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu vždy o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina Aje popřípadě substituována fenylovým zbytkem nebo hydroxyskupinou,
    B znamená polární dvojvaznou skupinu, zvolenou z SO, SO2 a skupiny obecného vzorce II (Π), kde
    W znamená atom kyslíku nebo síry a
    Z znamená skupinu -(CH2)n-, v níž n = 2 nebo 3, -CH=CH-, -COCH2-, -CSCH2- nebo 1,2fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou,
    U znamená N nebo CH a přerušovaná čára znamená případnou vazbu a v případě, že tuto vazbu znamená, znamená U atom uhlíku,
    X se volí ze skupiny 3 až 4-členných skupin
    -29CZ 283143 B6 kde / \ S S \^/
    HN / \ O / \ s
    W / \ / \ / \ O o / \ U s / \
    HN^N / \
    Νς^ΝΗ / \
    HN i w / \
    O NH
    W / \
    S NH \^/ přerušované čáry znamenají případné vazby, kondenzovaný s benzenovým kruhem, a vytváří uhlíkový nebo heterocyklický kruh,
    Rl znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 4 až 28 atomech uhlíku, fenylalkyl nebo difenylalkyl s alkylovou částí vždy o 1 až 20 atomech uhlíku, přičemž každá z alkylových skupin je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami za předpokladu, že v případě, že Z znamená 1,2-fenylenovou skupinu a U znamená N, pak R1 znamená fenyl, popřípadě substituovaný svrchu uvedeným způsobem,
    R2 a R3 nezávisle znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku nebo společně tvoří ethylenový nebo propylenový můstek,
    R4, R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylaminoskupinu nebo
    -30CZ 283143 B6 dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupinu, nitrofenyl, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupinu,
    R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, trifluormethyl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxyskupinou, kyanoskupinu, skupinu -COOR9 nebo skupinu -CONR^R11, kde R9, R10 a R11 znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jakákoliv přítomná fenylová skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonyl, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
  2. 2. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená alkylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku.
  3. 3. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž B znamená SO, SO2 nebo skupinu obecného vzorce II, v níž W znamená atom kyslíku a Z znamená skupinu -(CH2)n-, kde n = 2 nebo 3, -CH=CH- nebo 1,2-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou.
  4. 4. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X se volí z 3- až 4-členných skupin
  5. 5. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je definováno v nároku 1, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, adamantyl, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný způsobem, definovaným v nároku 1, nebo naftyl.
  6. 6. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R2 i R3 znamenají atomy vodíku.
  7. 7. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R4, R5 a R6 znamenají atom vodíku nebo atom halogenu.
  8. 8. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R7 a R8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, definovaným v nároku 1, skupinu -COOR9, kde R9 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupinu -CONH2.
    -31 CZ 283143 B6
  9. 9. Farmaceutický prostředek pro léčení úzkostných poruch, deprese, psychóz, poruch řízení impulzivních stavů, závislosti na alkoholu, ischemické choroby, kardiovaskulárních onemocnění, vedlejších účinků po podání běžných antipsychotických léčiv a senilní demence, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu kondenzovanou benzosloučeninu obecného
    5 vzorce I podle nároků 1 až 8, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  10. 10. Kondenzované benzosloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro použití k výrobě farmaceutických
    10 prostředků, určených k léčení úzkostných poruch, psychóz, poruch řízení impulzivních stavů, závislosti na alkoholu, ischemické choroby, kardiovaskulárních onemocnění, vedlejších účinků po podání běžných antipsychotických léčiv a senilní demence.
    Konec dokumentu
CZ951517A 1992-12-09 1993-12-08 Kondenzované benzoderiváty, jejich použití a farmaceutické prostředky a jejich obsahem CZ283143B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921483A DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Heterocykliske forbindelser

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ151795A3 CZ151795A3 (en) 1996-01-17
CZ283143B6 true CZ283143B6 (cs) 1998-01-14

Family

ID=8105314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951517A CZ283143B6 (cs) 1992-12-09 1993-12-08 Kondenzované benzoderiváty, jejich použití a farmaceutické prostředky a jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5753661A (cs)
EP (1) EP0673375B1 (cs)
JP (1) JPH08504410A (cs)
KR (1) KR100299624B1 (cs)
AT (1) ATE176909T1 (cs)
AU (1) AU675263B2 (cs)
CA (1) CA2151378A1 (cs)
CZ (1) CZ283143B6 (cs)
DE (1) DE69323630T2 (cs)
DK (2) DK148392D0 (cs)
ES (1) ES2127912T3 (cs)
FI (1) FI109697B (cs)
GR (1) GR3030200T3 (cs)
HU (1) HUT73632A (cs)
IL (1) IL107923A (cs)
MX (1) MX9307779A (cs)
NO (1) NO311617B1 (cs)
NZ (1) NZ258117A (cs)
RU (1) RU2141959C1 (cs)
SG (1) SG52722A1 (cs)
SK (1) SK280779B6 (cs)
WO (1) WO1994013659A1 (cs)
ZA (1) ZA939203B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
ES2117934B1 (es) * 1994-07-29 1999-04-01 Esteve Labor Dr Tetrahidropiridinas (0 4-hidroxipiperidinas) alquilazoles.
FR2735127B1 (fr) * 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
WO1997036893A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds
FR2757161B1 (fr) * 1996-12-13 1999-03-12 Sanofi Sa Diphenylalkyl-tetrahydropyridines
GB9706222D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
SE9900190D0 (sv) 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
ATE253058T1 (de) 1997-09-02 2003-11-15 Duphar Int Res Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
AR019178A1 (es) 1998-06-30 2001-12-26 Lilly Co Eli Compuestos de 7-(benzo(b)tiofeno, furan e indolpiridil o tetrahidropiridilo), efectivos sobre sistemas relacionados con la serotonina, composicionesfarmaceuticas formuladas con dichos compuestos; compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos de tiofeno, furan e indolpiridilo otetr
EP1146045A1 (en) * 1998-06-30 2001-10-17 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
UA71590C2 (en) 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
EP1196413A2 (en) * 1999-06-29 2002-04-17 Eli Lilly And Company Preparation of 7-substituted benzothiophenes
AR027134A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de indol.
AR027133A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilo, su preparacion y uso.
FR2803298A1 (fr) * 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2804429B1 (fr) * 2000-01-31 2003-05-09 Adir Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2405758A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
DE10043659A1 (de) * 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
ATE424825T1 (de) * 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
US7649001B2 (en) 2002-08-12 2010-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused benzene derivative and use
JP2006515341A (ja) 2003-03-03 2006-05-25 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ５−ｈｔ６調節物質として使用するための２，５−および２，６−置換テトラヒドロイソキノリン
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US20100016284A1 (en) * 2006-12-20 2010-01-21 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof - 151
US8367676B2 (en) * 2009-06-30 2013-02-05 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774
US8598235B2 (en) 2009-12-04 2013-12-03 Jon E. Grant Treating impulse control disorders with catechol-O-methyl-transferase inhibitors
CN106065018B (zh) * 2015-04-23 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
EP3414234B1 (en) * 2015-10-14 2022-06-29 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH511235A (de) * 1969-07-17 1971-08-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-3-(2-halogen-äthyl)-2-imidazolidinonen
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4302592A (en) * 1980-09-15 1981-11-24 Shell Oil Company Pesticidal 3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-5-methoxy-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one
US4506078A (en) * 1981-06-05 1985-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Nitroindoles
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JPS6133183A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２，３−ジヒドロ−７−アミノベンゾフランの製造法
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
NO311617B1 (no) 2001-12-17
WO1994013659A1 (en) 1994-06-23
CZ151795A3 (en) 1996-01-17
MX9307779A (es) 1994-06-30
US5753661A (en) 1998-05-19
ZA939203B (en) 1994-08-08
SK280779B6 (sk) 2000-07-11
ATE176909T1 (de) 1999-03-15
FI952824A7 (fi) 1995-06-08
RU95117096A (ru) 1997-06-10
HU9501668D0 (en) 1995-08-28
IL107923A (en) 1999-08-17
FI109697B (fi) 2002-09-30
DE69323630T2 (de) 1999-10-14
JPH08504410A (ja) 1996-05-14
AU675263B2 (en) 1997-01-30
DK0673375T3 (da) 1999-10-04
CA2151378A1 (en) 1994-06-23
DE69323630D1 (de) 1999-04-01
NZ258117A (en) 1996-08-27
GR3030200T3 (en) 1999-08-31
RU2141959C1 (ru) 1999-11-27
SG52722A1 (en) 1998-09-28
US6140331A (en) 2000-10-31
KR950704294A (ko) 1995-11-17
SK76195A3 (en) 1995-11-08
KR100299624B1 (ko) 2001-11-05
DK148392D0 (da) 1992-12-09
NO952275L (no) 1995-08-03
ES2127912T3 (es) 1999-05-01
HUT73632A (en) 1996-08-28
EP0673375A1 (en) 1995-09-27
EP0673375B1 (en) 1999-02-24
NO952275D0 (no) 1995-06-08
IL107923A0 (en) 1994-04-12
FI952824A0 (fi) 1995-06-08
AU5561894A (en) 1994-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283143B6 (cs) Kondenzované benzoderiváty, jejich použití a farmaceutické prostředky a jejich obsahem
DK169266B1 (da) 1,4-disubstituerede piperazinforbindelser, farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og fremgangsmåder til deres fremstilling
AU669709B2 (en) 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
KR100544000B1 (ko) 치환된 1-아미노알킬-락탐 및 무스카린성 수용체길항제로서의 용도
RU2140920C1 (ru) Соединение 4-фенилпиперазина, 4-фенилпиперидина и 4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция, проявляющая 5-ht1a и d2 активность
HUP0100760A2 (hu) 2-Aril-etil-(piperidin-4-il-metil)-amin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU653375B2 (en) Indan derivatives
US6187769B1 (en) Benzoxazepine derivatives and their salts and medicaments containing the same
US5519023A (en) New aminoalkylchromones, processes for the preparation thereof
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US5643784A (en) Indan derivatives
ZA200204464B (en) Heteroaryl derivatives, their preparation and use.
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
MXPA02006591A (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041208