JPH08504410A

JPH08504410A - 融合されたベンゾ化合物

Info

Publication number: JPH08504410A
Application number: JP6513691A
Authority: JP
Inventors: モルツェン・エイネル・カー; ペレゴールド・イェンス・クリスチアン; ペダーセン・ヘンリク
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1996-05-14
Also published as: CZ283143B6; AU675263B2; IL107923A; IL107923A0; RU2141959C1; SK280779B6; US6140331A; RU95117096A; EP0673375B1; DE69323630T2; SG52722A1; MX9307779A; EP0673375A1; CA2151378A1; NO952275D0; NO311617B1; GR3030200T3; DK0673375T3; FI109697B; DE69323630D1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ（式中Ａは２〜６員成炭化水素架橋基であり、ＢはＳＯ、ＳＯ₂及び基（ａ）から選ばれる極性二価の基である；ＵはＣ、Ｎ又はＣＨである；Ｘは場合によりヘテロ原子１個又はそれ以上を有する二価の３〜４員成鎖である；Ｒ¹は脂肪族炭化水素残基、アリールアルキル又はジフエニルアルキルである；Ｒ²及びＲ³は水素又はアルキル又は一緒になってエチレン又はプロピレン架橋を形成する：Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は水素又は置換基である；Ｒ⁷及びＲ⁸は水素又は基-ＣＯＯＲ⁹及び基-ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を含む置換基である。）の融合されたベンゾ化合物は、ＣＮＳ障害の治療に有用な５-ＨＴ_1Aレセプターリガンドである。この化合物を含有する医薬及びこれを医薬の製造に使用することも開示される。

Description

【発明の詳細な説明】融合されたベンゾ化合物発明の分野本発明は、５ＨＴ_1Aレセプターに強力に結合し、中枢性セロトニン作動性５- ＨＴ_1A活性を有する融合されたベンゾ誘導体のクラスに関する。したがってこの融合されたベンゾ誘導体は、特定の精神及び神経障害の治療に有用である。発明の背景本発明の化合物に構造上関連する多くの化合物は従来公知である。ヨーロッパ特許第０１３８２８０号及び第０１８５４２９号明細書に、４位に二環状芳香族残基及び１位にヘテロアリール-、アリール-又はアルキル置換されたカルバモイルエチル又はカルバモイルプロピル基を有するピペラジニル化合物の極めて広いクラスが記載されている。これらの化合物は中枢メカニズムによって血圧降下作用を示すといわれる。ヨーロッパ特許第０３７２６５７号明細書に類似する誘導体が記載され、これは二環状ヘテロ芳香族残基上に僅かに異なる置換基を有する点のみで異なっている。これら後者の誘導体は動物実験で血圧に関する作用を示すことなく抗不安作用を与えるといわれる。ヨーロッパ特許第０１３８２８０号明細書に含まれる化合物の１つ、すなわち４-フルオロ-Ｎ-〔２-（４-（２-ヒドロキシメチル-１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジン-１- イル）エチルベンズアミドなる化合物は、フレスイノキサン（Flesinoxan）として知られており、これは抗うつ及び抗不安作用を有する、高い有効性の５-ＨＴ₁ _A 作動薬であると最近報告されている（シッパー（Schipper）等、ヒューマンサイコファーム（Human Psychopharm.）、１９９１，６，第５３頁）。ヨーロッパ特許第０３６４３２７号明細書に、５-ＨＴ_1A及び５-ＨＴ₂レセプター活性を有する４-〔２-（４-ナフチル-又はイソキノリル）ピペラジン-１-イル）エチル〕-２-キノロン誘導体が記載されている。この化合物は、生体内で作動薬、部分的作動薬又は拮抗薬であるといわれている。ヨーロッパ特許第０３４３０５０号明細書に、５-ＨＴ_1A及び５-ＨＴ₂レセプター活性を有するといわれる６-フエニル-３-〔（４-（ナフチル又はイソキノリル）ピペラジン-１-イル）アルキル（２-４）〕-１Ｈ，３Ｈ-ピリミジン-２，４-ジオン化合物のグループが記載されている。更に、５-ＨＴ_1Aレセプターに対して、この化合物は生体内で作動薬又は部分的作動薬又は拮抗薬であるといわれる。国際特許公開第ＷＯ９２／０３４２６に、４-位にナフチル又はキノリルを有し及び１位にＮ-アリール置換されたカルバモイルアルキル基又はＮ-アリール置換されたウレイドアルキル基を有するピペラジン誘導体のクラスが記載されている。この化合物は、５-ＨＴ₂、５-ＨＴ_1A、アルファ及びドーパミンレセプターを含む種々のレセプターに親和性を示すと主張している。ヨーロッパ特許第０４６６５８５号明細書に５-ＨＴ_1Aレセプター親和性を有し、動物に於て有効な抗高血圧作用を示すことが分った１-（ベンズアミドアルキル）-４-（ナフチル-又はキノリル）ピベリジン又は-テトラスドロピリジンが記載されている。最後に、ヨーロッパ特許第０４９０７７２Ａ１号明細書に、５-ＨＴ_1A拮抗活性を示すといわれる１，４-ジ置換されたピペラジン誘導体のクラスが記載されている。この誘導体は、４位に５-ベンゾジオキサニル又は７-イソベンゾフラニル基及び１位に二環状炭素環系で置換された低級アルキル鎖を有する。中枢性セロトニン作動性５-ＨＴ_1A活性を有する化合物は、よく知られたかつ確認された薬理学的原則に従って、完全な作動薬、部分的な作動薬及び拮抗薬に分けられる。公知の５-ＨＴ_1A部分的作動薬、たとえばバスピロン（buspirone）（８-〔４- 〔４-（２-ピリミジル）-１-ピペラジニル〕ブチル〕-８-アザスピロ〔４，５〕デカン-７，９-ジオン）、イプサピロン（ipsapirone）（４，４-ジメチル-１- 〔４-〔４-（２-ピリミジル）-１-ピペラジニル〕ブチル〕-２，６-ピペリジンジオン）、及びゲピロン（gepirone）（２-〔４-〔４-（２-ピリミジル）-１-ピペラジニル〕ブチル〕-１，２-ベンゾチアゾール-３（２Ｈ）-オン-１，１-ジオキシド）の臨床実験は、５-ＨＴ_1A部分的作動薬が不安障害、パニック障害及び強迫障害の治療に有用であることを示す（グリツ（Glitz，D．A.，Pohl，R.，Dr ug １９９１，４１，１１）。予備臨床実験は、完全な作動薬も上記不安に関連する障害の治療に有用であることを示す（Schipper，Human Psychopharm.，１９９１，６，第５３頁）。また臨床及び予備臨床ともにうつ病及びインパルスコントロール障害反びアルコール乱用の治療で５-ＨＴ_1A部分的作動薬の有益な作用を裏付ける証拠がある（ヴァンヘスト（VanHest）、Psychoparm.，1992，107，474: Schipper等．Humn n Psychopharm.，1991，6，S53; Cervo等，Eur．J．Pharm.．1988．158．53; Gl itz，D．A.， Pohl．R.，Drugs 1991，41，11）。５-ＨＴ_1A作動薬及び部分的作動薬は、雄性マウスに於て、隔離-誘発された攻撃性を阻害する。これは、これらの化合物が攻撃性の治療に有用であることを示す（Sanchez等，Psychoparmacology，1993，110，53-59）。更に、最近の研究でも、５-ＨＴ_1Aレセプターがハロペリドール-誘発されたカタレプシーのセロトニン性環境適応能で重要であることが示されている（ヒックス（Hicks），Life Science 1990，47，1609）。これから、５-ＨＴ_1A作動薬が通常の抗精神病、たとえばハロペリドールによって誘発された副作用の治療に有用であることが示唆される。５-ＨＴ_1A作動薬は、病巣性及び全体性大脳虚血のげっ歯類動物実験で神経保護性質を示し、それ故に虚血疾患状態の治療に有用である（Prehn．Eur．J．Pha m1991，203，213）。５-ＨＴ_1A拮抗薬は老人性痴呆症の治療に有用であることを示す薬理学実験が発表されている（ボーウエン（Bowen）等，Trends Neur．Sci．1992．15．84）。動物実験でも、臨床実験でも、５-ＨＴ_1A作動薬が中枢神経系を介して抗高血圧作用を及ぼすことを示している（サキセナ（Saxena）及びヴィラロン（Villal on），Trends Pharm．Sci．1990，11，95; Gillis等，J．Pharm．Exp． Ther．1 989，248，851）。５-ＨＴ_1Aリガンドはしたがって心臓血管障害の治療に有益である。よって５-ＨＴ_1Aレセプター上で作用する剤は、作動薬及び拮抗薬ともに、この様な症状の治療に及び極めて所望される治療に有効に使用されると信じられている。本発明者は、融合されたベンゾ誘導体の特定のクラスの化合物が５-ＨＴ_1Aレセプターに高い親和性で結合することを見い出した。更にこの化合物が５−ＨＴ_1A レセプターがドーパミンＤ₂レセプター及びアルファ₁アドレノセプターに対する選択性の広い範囲及び効果の程度の広い範囲にわたっていることを見い出した。発明の要旨したがって本発明は、一般式Ｉ〔式中Ａはアルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから選ばれる２〜６員成架橋基で、これら夫々は分枝状又は線状鎖であってよい、あるいは３〜７員成シクロアルキレン基であり、この架橋基は場合によりアリール又はヒドロキシによって置換されている；Ｂは、ＳＯ、ＳＯ₂、又は式II （式中ＷはＯ又はＳであり，Ｚは-（ＣＨ₂）_n-（ｎは２又は３）、-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＯＣＨ₂-、-ＣＳＣＨ₂-、又は場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換された１，２-フエニレンから選ばれる。）の基から選ばれた極性二価の基である；ＵはＮ又はＣＨである；点線は場合による結合を示し、それが結合である場合ＵはＣである；Ｘは、（式中点線は場合による結合を示す；それによってベンゼン環と融合した炭素環状又はヘテロ環状環を形成する。）より成る二価の３〜４員成基の群から選ばれる；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、アリール、シクロアル（キ／ケニ）ルアル（キ／ケニ／キニ）ル、アリールアルキル、ジフエニルアルキルであり、いずれのアルキルも場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換されている、但しＺが１，２-フエニレン、ＵがＮである場合、Ｒ¹はアリール及び置換されたアリールから選ばれる；Ｒ²及びＲ³は独立して水素又は低級アルキルであり又はこれらが一緒になって連結していてもよい、その際エチレン又はプロピレン架橋を形成する；Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒギロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ又はジ低級-アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメチルチオより成る群から選ばれる；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、１個又はそれ以上のヒドロキシ基、アリール、シアノ、基-ＣＯＯＲ⁹及び基-ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹によって置換された低級アルキルより成る群から選ばれ、Ｒ⁹，Ｒ¹ ⁰ 及びＲ¹¹は水素又は低級アルキルである；存在するアリール基のいずれもハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル-又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルチオから選ばれた置換基１種又はそれ以上で場合により置換されている。〕の融合されたベンゾ化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩の新規クラスを提供する。第二目的によれば、本発明は上記の本発明の新規融合されたベンゾ誘導体又はその薬学的に容認された酸付加塩又はそのプロドラッグ少なくとも１個を治療上有効な量で及び１種又はそれ以上の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤との組合せで含有する医薬を提供する。更なる目的によれば、本発明は上記一般式Ｉの融合されたベンゾ誘導体又はその酸付加塩又はそのプロドラッグを、不安障害、うつ病、精神病、インパルスコントロール障害、アルコール乱用、虚血疾患、心臓血管障害、通常の抗精神病剤によって誘発される副作用及び老人性痴呆症の治療用医薬の製造に使用することにある。本発明の化合物は、試験管内で５ＨＴ_1Aレセプターからトリチウム化された８ -ヒドロキシ-２-ジプロピルアミンテトラリン（８-ＯＨ-ＤＰＡＴ）を除き、この化合物の大部分は５０ｎＭより高い親和性を示すことが見出された。更に本発明の化合物はα₁アドルノセプター及びＤ₂レセプターに比べて５−ＨＴ_1Aレセプターに対する選択性の広い範囲を含むことが分る。本発明のいくつかの化合物は、５-ＨＴ_1Aレセプターに対する高い選択性を有し、一方本発明の他の化合物は上記結合部位のいくつかに親和性を有する。本発明の化合物は有効性を広い範囲にわたって示している。化合物の特に重要なグループは、５−ＨＴ_1A及びＤ₂レセプターに対してともに高い親和性を示す。ドーパミンＤ₂拮抗薬が精神分裂障害の治療に有効であるという事実を考慮して（たとえばローベ（Lowe）等、Med．Res．Rev.，1988，84 75参照）及び上述の様に５-ＨＴ_1A作動薬が副作用を誘発する神経弛緩を軽減することができるので、この様な化合物は神経弛緩障害の治療に有用である。したがって、本発明の化合物は不安障害、うつ病、精神病、インパルスコントロール障害、アルコール乱用、虚血疾患、心臓血管障害、通常の抗精神病剤によって誘発される副作用および老人性痴呆症の治療に有用であることが分る。発明の詳細な説明一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。ここで使用される様に、アルキルなる表現は、Ｃ₁-Ｃ₂₀直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、同様にアルケニル及びアルキニルは夫々二重結合又は三重結合１個又はそれ以上を有するＣ₂-Ｃ₂₀直鎖状又は分枝状炭化水素基を示す。シクロアルキルなる表現は、炭素原子３〜８個を有する炭素環状環を二環状又は三環状炭素環、たとえばアダマンチルも含めて示す。Ｘの定義を含む式に於て、点線は任意の結合を示す。すなわち点線が結合を示す場合、その結合は二重結合である。当然二重結合は隣接位置で存在せず、結合の配置は当業者によって容易に分る通常の規則と矛盾しない。アル（キ／ケニ／キニ）ルなる表現はアルキル-、アルケニル-又はアルキニル基を意味する。低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ等なる表現は、炭素原子数１〜６の分枝状又は非分枝状基を示す。この様な基の例は、メチル、エチル、１ -プロピル、２-プロピル、１-ブチル、２-ブチル、２-メチル-２-プロピル、２- メチル-１-プロピル、メトキシ、エトキシ、１-プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、１-プロピルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル等々である。アリールなる表現は、炭素環状又はヘテロ環状芳香族一環状又は融合された二環状基又はビフエニル基を意味する。この基の例はチエニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、インドリル、フエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチル、キノリニル及びキナゾリニル、特にフエニル、チエニル、ナフチル又はフラニルである。式Ｉに於て、Ａは２〜６員成アルキレン基が好ましい。Ｂは、ＳＯ，ＳＯ₂又は上記式II（式中ＷはＯ又はＳであり，Ｚは-（ＣＨ₂）_n -（ｎは２又は３）、-ＣＨ＝ＣＨ-、または場合によりハロゲン又はトリフルオルメチルによって置換された１，２-フエニレンから選ばれる。）であるのが好ましい。Ｘはより成る二価の３〜４員成残基の群から選ばれるのが好ましい。Ｒ¹は好ましくは低級アルキル、アリール、シクロアルキル又はアリール-低級アルキル、もっとも好ましくは低級アルキル、フエニル、上記置換基の１つによって置換されたフエニル、Ｃ₂-Ｃ₆シクロアルキル、アダマンチル、上記置換基の１つで場合により置換されたフエニル-低級アルキル又はナフチルである。Ｒ²及びＲ³は２つとも水素であるのが好ましい。Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は、独立して水素及びハロゲンより成る群から選ばれるのが好ましい。Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立して水素、低級アルキル、アリール及び基-ＣＯＯＲ⁹（Ｒ⁹ は水素又は低級アルキル及び基-ＣＯＮＨ₂である。）より成る群から選ばれるのが好ましい。Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立して水素、低級アルキル、上記置換基の１つで場合により置換されたフエニル基、基-ＣＯＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素又は低級アルキルである。）及び基-ＣＯＮＨ₂から選ばれるのがもっと好ましい。本発明の酸付加塩は、非毒性酸と共に形成される式Ｉの化合物の薬学的に容認された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、並びに８-ハロテオフィリン、たとえば８-ブロモ-テオフィリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。本発明の医薬又は本発明に従って製造される医薬を、すべての適する経路で、たとえば経口的に錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で又は非経口的に注射用溶液の形で投与することができる。この様な組成物を製造するために、従来公知の方法を使用し、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤、又は従来通常使用される他の添加物を使用することができる。通常、本発明の化合物を、約０．０１〜５０ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与する。一日全投薬量は、本発明の有効物質、通常約０．０５〜５００ｍｇ及びもっとも好ましくは約０．１〜２０ｍｇに及ぶ。式Ｉの化合物を次の様に製造する：ａ）式III （式中Ｒ²−Ｒ⁸，Ｕ，Ｘ及び点線は前述の意味を有する。）の化合物と式Ｒ¹-Ｂ-Ａ-Ｖ（式中Ｒ¹，Ａ及びＢは前述の意味を有し、Ｖは適当な離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）の試剤とを反応させる；ｂ）式IV （式中Ｒ¹−Ｒ⁸，Ｂ，Ｕ，Ｘ及び点線は前述の意味を有し、Ａ’はＣＨ₂-Ａ’ がＡで定義されている様にアリール又はヒドロキシで場合により置換された２〜６員成分枝状又は直鎖状アルキレン-、アルケニレン-又はアルキニレン基である様な基である。）の化合物のアミドカルボニルを還元する；ｃ）前述の式IIIのアミンを式Ｒ¹-Ｂ-Ａ’-ＣＨＯのアルデヒド、Ｒ¹-Ｂ-Ａ’- ＣＯＯＨのカルボン酸又は式Ｒ¹-Ｂ-Ａ”-ＣＯ-Ａ”のケトン（式中Ｒ¹，Ｂ及びＡ’は前述の意味を有し、Ａ”及びＡ"'はＡ”-ＣＨ-Ａ"'がＡで定義されている様にアリール又はヒドロキシで場合により置換された２〜６員成分枝状又は直鎖状アルキレン-、アルケニレン-又はアルキニレン基である様な基である。）で還元アルキル化する；ｄ）式Ｖ（式中Ｒ¹−Ｒ⁸，Ａ，Ｕ，Ｘ及び点線は前述の意味を有する。）の化合物のスルフィドイオウ原子を酸化して、対応するスルホキシド又はスルホンとなす；ｅ）前述の一般式IIIのアミンを式Ｒ¹²Ｒ¹³Ｃ＝ＣＲ¹⁴-Ｂ-Ｒ¹（式中Ｒ¹及びＢは前述の意味を有し、Ｒ¹²，Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｃ＝ＣＲ¹⁴がＡで定義されている様にアリール又はヒドロキシで場合により置換された２〜６員成分枝状又は直鎖状アルケニレン基である。）のα，β-不飽和化合物に１，４-付加する；ｆ）一般式VI （式中Ｒ²−Ｒ⁸，Ａ，Ｕ，Ｘ，Ｚは点線は前述の意味を有する。）の化合物のＮＨ基を、Ｒ^1'-ＣＨＯのアルデヒド、式Ｒ^1'-ＣＯＯＨのカルボン酸又は式Ｒ^1"-ＣＯ-Ｒ^1"'のケトン（式中Ｒ^1'，Ｒ^1"及びＲ^1"'は、Ｒ^1'-ＣＨ₂ 及びＲ^1"-ＣＨ₂-Ｒ^1"'が夫々上記意味を有するＲ¹の基である。）で還元アルキル化する；ｇ）一般式VII （式中Ｒ¹−Ｒ⁸，Ａ，Ｕ，Ｘ及び点線は前述の意味を有する。）の化合物を閉環する；ｈ）一般式VIII （式中Ａ，Ｂ，Ｒ¹−Ｒ⁸、点線及びＵは前述の意味を有し、Ｘ’はＸと同様な意味を有するが、Ｘ’はＮＨ官能基を有するヘテロ芳香族環系を示す。）の化合物のＮＨ基を、式Ａｒ−ｈａｌ（式中Ａｒは前述の様にアリール、ｈａｌはハロゲンを示す。）のアリール化剤でアリール化する；ｉ）一般式Ｉの化合物（式中Ｒ⁷又はＲ⁸は基-ＣＯＯＲ⁹を示す。）を対応する化合物〔式中Ｒ⁷又はＲ⁸は基-ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中のＲ⁷−Ｒ¹¹は前述の意味を有する。）を示す。〕へ転位する；ｊ）一般式Ｉの化合物（式中Ｘによって定義される環系は１個又はそれ以上の二重結合を有する。）をこの二重結合１個又はそれ以上を還元するために処理して、それによって対応する部分的に又は完全に還元された環系が得られる；ｋ）一般式Ｉの化合物中、置換基Ｒ⁴−Ｒ⁸の１個又はそれ以上を還元離脱する、但し化合物中これらの置換基の１個又はそれ以上は塩素、臭素又はヨウ素より成る群から選ばれる；ｌ）一般式Ｉの化合物のテトラヒドロピリジン環中の二重結合を還元する、但しこの化合物中ＵはＣであり、点線は対応するピペリジン誘導体を得るために１つの結合を表わす；次いで式Ｉの化合物をその遊離塩基又はその薬学的に容認された塩として単離する。方法ａ）による式IIIの化合物の反応を、不活性有機溶剤、たとえば適当に沸騰するアルコール又はケトン中で、好ましくは塩基（炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下に還流温度で通常実施する。式Ｒ¹-Ｂ-Ａ-Ｖ（式中ＢはＳＯ又はＳＯ₂である。）の試剤は、従来公知の方法に従って対応するスルフィドの酸化によって得られる。出発スルフィドを標準の文献方法によって製造する。Ｂが式IIの基（式中Ｚは-（ＣＨ₂）₂-であり、ＷはＯである。）を示す、この様な試剤は、ドイツ特許出願公開第２，０３５，３７０号明細書中に記載された方法によって製造される。この様な試剤（Ｚは-ＣＨ＝ＣＨ-又は１，２-フエニレンである。）の製造は、例５及び１２〜１３夫々中に記載されている。式IIIのアリールピペラジン誘導体は、マーチン（Martin）等，J．Med．Chem. ，1989，32，1052によって記載された方法又はクロース（Kruse）等，Rec．Trav ．Chim Pays-Bas，1988，107，303 によって記載された方法に従って対応するアミンから通常製造される。出発アリールアミンは、市販されているか又は次の文献中に記載されている：５-アミノ-１，４-ベンゾジオキサンの合成は、ダウクサス（Dauksas）等，Zh． Org．Khim.，1967，3，1121 に記載される。７-アミノ-２，３-ジヒドロベンゾフランの合成は米国特許出願第４３０２５９２号明細書に記載されている。エチル７-アミノ-２-インドリルカルボキシラートの合成は、スクリベン（Scriv en）等，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．I，1979，53に記載されている。７-アミノベンゾフランの合成はヴァンヴィジンガーデン（Van Wijingaarden）等J．Med．Chem.，1988，31，1934 に記載されている。７-アミノ-２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフランの合成はドイツ特許出願公開第３５２６５１０号明細書中に記載されている。７-アミノ-ベンゾ〔ｂ〕チオフエンの合成はボスウェル（Boswell）等，J．Hete rocycl．Chem．1968，5，69に記載されている。７-アミノインドールの合成は米国特許出願第４５０６０７８号明細書に記載されている。７-アミノ-１，２-ベンズイソチアゾールの合成はリッチ（Ricci）等，Ann．Chi m．（Rome），1963，53，1860に記載されている。４-アミノインドールの合成はメルハド（Melhado）等，J．Org．Chem.，1983，4 8，5130に記載されている。４-アミノベンゾフラン及びエチル４-アミノ-２-ベンゾフラニルカルボキシラートは、対応するニトロ化合物の通常の還元によって得られる（アンドリサノ等， Gazz．Chim．Ital.，1956，86，1257）。７-アミノ-２-フエニルベンゾフランは、２-フエニル-７-ベンゾフラニルカルボン酸（ヨーロッパ特許公開第１４７０４４号明細書）からカーチス転位を経て得られる。種々の環系の置換された誘導体は、上記方法と同様な方法によって得られる。ピペリジン及び式IIIの１，２，５，６-テトラヒドロピリジン誘導体は公知方法、たとえば米国特許第２，８９１，０６６号明細書；マクエバリン（McElvain）等J． Amer．Chem．Soc．1950，72，3134によって製造されるか又は例１０及び１１中に記載されている様に製造される。ｂ）による還元を、不活性有機溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、水素化アルミニウムリチウムの存在下に還流温度で実施するのが好ましい。式IVのアミドは、一般式IIIの化合物を式Ｒ¹-Ｂ-Ａ’-ＣＯＣｌの適するカルボン酸クロライドで塩基（炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下に処理して通常製造される。カルボン酸クロライドを標準法に従って製造する。方法ｃ）による式IIIのアミンの還元アルキル化を標準文献方法によって実施する（例４参照）。式Ｒ¹-Ｂ-Ａ’-ＣＨＯ、Ｒ¹-Ｂ-Ａ’-ＣＯＯＨ及びＲ¹-Ｂ- Ａ”-ＣＯ-Ａ"'のアルデヒド、カルボン酸及びケトン夫々は、標準法に従って製造される。方法ｄ）によるイオウの酸化を、公知の酸化剤、たとえばｍ-クロロ過安息香酸、過酸化水素又はペルオキシ-硫酸カリウムを使用することによって行われる。スルホキシドを、標準法に従ってｍ-クロロ過安息香酸を使用して製造することが好ましい。スルホンを標準法に従って氷酢酸中に過酸化水素を用いて製造するのが好ましい。式Ｖのスルフィドを式Ｒ¹-Ｓ-Ａ-Ｖの試剤を用いて方法ａ）によって又は式IV の化合物（ＢはＳと同様な意味を有する。）を用いて方法ｂ）によって又は式Ｒ 1-Ｓ-Ａ’-ＣＨＯのアルデヒド、式Ｒ¹-Ｓ-Ａ’-ＣＯＯＨのカルボン酸又は式Ｒ¹ -Ｓ-Ａ”-ＣＯ-Ａ"'のケトンを用いて方法ｃ）によって製造する。記載されたすべてのスルフィド試剤を標準法によって製造する。方法ｅ）に従ってアミンをα，β-不飽和化合物へ付加することは、不活性溶剤、たとえばメチレンクロライド中で室温で通常行われる。式Ｒ¹²Ｒ¹³Ｃ＝ＣＲ¹⁴ -Ｂ-Ｒの不飽和化合物を、標準法によって製造する。方法ｆ）による還元アルキル化を氷酢酸中で還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いて行う。式VIの出発化合物を、方法ａ），ｂ）及びｃ）と同様な方法で製造する。方法ｇ）による閉環を、塩酸の存在下にエタノール中で行う。一般式VIIの出発化合物は、式IIIのアミンをクロロアセトニトリルでアルキル化し、シアノ基をアラン（ａｌａｎｅ）還元して対応する第一アミンとなすことによって製造される。２-ブロモアセトアルデヒドジメチルアセリールでのモノアルキル化及びイソシアナートの次の付加はVIIを生じる。方法ｈ）によるアリール化は、公知のウルマン反応を適用してもっとも有利に行われる。アリール化剤、Ａｒ−ｈａｌは市販されて、そして方法ｉ）によるエステルの転位は文献中に詳細に記載されている。方法ｊ）による二重結合の還元を、アルコール中で白金触媒を用いて接触水素化して又はトリフルオロ酢酸中でナトリウムシアノボロヒドリドで処理して（例９参照）又はジボラン又はジボラン前駆体、たとえばトリメチルアミン又はジメチルスルフィド錯体でテトラヒドロフラン又はジオキサン中で０℃ないし還流温度で水素化し、次いで中間体のボラン誘導体を酸触媒で加水分解して、通常行われる。方法ｋ）によるハロゲン置換基の離脱及び方法ｌ）による二重結合の還元を、アルコール中でパラジウム触媒の存在下に接触水素化して又はギ酸アンモニウムでアルコール中、高められた温度でパラジウム触媒の存在下に処理して通常行われる。次いで式Ｉの化合物をその遊離塩基又はその薬学的に容認された酸付加塩として単離する。例１１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（３-シクロヘキシルスルホニル -１-プロピル）ピペラジン，オキザラート，１ａ．トルエン（６００ｍｌ）中にカリウムｔ−ブトキサイド（１００ｇ）を有する懸濁液に滴加する。室温で３０分間撹拌後、３-ブロモ-１-プロパノール（１００ｇ）を滴加する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｌ）中に注ぎ入れる。相を分離し、有機相を２Ｍ水酸化ナトリウム（５００ＭＬ）で洗滌する。減圧での溶剤の除去で、３-シクロヘキシルチオ- １-プロパノールの無色油状物（１２０ｇ）が残存し、これは次の工程での使用に十分に純粋である。氷酢酸（２５０ｍｌ）中に３-シクロヘキシルチオ-１-プロパノール（６０ｇ）を有する溶液に、過酸化水素（水中で３５％、２１０ｍｌ）を１０℃で加え、次いで２時間還流する。冷却後、混合物を氷上に注ぎ、次いで酢酸エチル（１ｌ）で抽出する。有機相を数回１Ｍ水酸化ナトリウムで洗滌する。溶剤の除去で油状物が生じ、還流温度で１Ｍ水酸化ナトリウム（６００ｍｌ）で１時間処理する。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で除去して、３-シクロヘキシルスルホニル-１-プロパノールの無色油状物（３７ｇ）が得られる。これは次の工程で更なる精製をせずに使用される。メチレンクロライド（４００ｍｌ）中に３-シクロヘキシルスルホニル-１-プロパノール（３７ｇ）及びトリエチルアミン（３０ｍｌ）を有する溶液を、−５ ℃でメタンスルホニルクロライド（１５ｍｌ）で滴下し処理する。室温で２時間撹拌後、混合物を水洗し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。減圧で溶剤を除去して、３-シクロヘキシルスルホニル-１-プロピルメタンスルホナートの粘性油状物（４９ｇ）が得られる。メチルイソブチルケトン（２００ｍｌ）中に３-シクロヘキシルスルホニル-１ -プロピルメタンスルホナート（８．５ｇ）、１-（１，４-ベンゾジオキサン-５ -イル）ピペラジン（５．４ｇ）及び炭酸カリウムを有する混合物を２０時間還流する。濾過し、減圧で溶剤を除去して油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：エーテル／メタノール／トリエチルアミン＝９６：２：２）によって精製する。目的化合物は、シュウ酸の添加によってアセトンからオキザラート塩として晶出する。収量：８．１ｇ，ｍｐ（融点）：１６２−６４℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．０５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．６０− １．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，１３Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ）．同様な方法で次の化合物も製造する：１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（３-フエニルスルホニル-１-プロピル）ピペラジン、ハイドロクロライド、１ｂ，ｍｐ：１８４−９６℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．００− ３．２５（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，６Ｈ），４．１５−３．３０（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｂ，２Ｈ）．１-（３-シクロヘキシルスルホニル-１-プロピル）-４-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル）ピペラジン、マレアート、１ｃ，ｍｐ：１６６−６８℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ）：１．０５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．６０− １．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，１７Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）．１-（２，３-ジヒドロキシベンゾフラン-７-イル）-４-（３-メチルスルホニル- １-プロピル）ピペラジン、マレアート、１ｄ，ｍｐ：１５０−５１℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．００−３．５０（ｍ，１６Ｈ），４．５５（ｔ，３Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）．１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（３-イソプロピルスルホニル-１ -プロピル）ピペラジン、フマラート，１ｅ，ｍｐ：１６６−６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．２５（ｄ，６Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｈ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ）．１-〔３-（１-アダマンチル）スルホニル-１-プロピル〕-４-（１，４−ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジン、１ｆ，ｍｐ：１４３−４４℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣＬ３）：１．６５−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，１１Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ）．例２１〔３-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕-１-プロピル〕-３-フエニル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ａ．メチルイソブチルケトン中に１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-ピペラジン（１．５ｇ）．１-（３-クロロ-１-プロピル）-３-フエニル-２-イミダゾリジノン（１．４ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）及びヨウ化カリウム（０．１ｇ）を有する混合物を２０時間還流する。濾過し、減圧で溶剤を除去して、粘性オイルが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン＝１５：４：１）によって分離する。目的化合物を油状物として単離し、これは塩酸の添加によってアセトンからハイドロクロライド塩として晶出する。同様な方法で次の化合物を製造する：１-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕-３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン、ハイドロクロライド、２ｂ，ｍｐ：２６６ −６８℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．４５−１．９５（ｍ，８Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，８Ｈ），３．６０ −３．８５（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），１２．３０（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕エチル -３-フエニル-２-イミダゾリジノン、ハイドロクロライド，２ｃ，ｍｐ：２８８ −９０℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：３．００−３．７５（ｍ，１０Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．７５（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）．１０．９５（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-シクロヘキシル-２-イミダゾリジノン，フマラート、２ｄ，ｍｐ：１０３ −１４℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５ −１．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．４−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｂ，１Ｈ）．１-〔４-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕 -１- ブチル〕-３-シクロヘキシル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ｅ，ｍｐ：２１２−２２℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９５−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．２５（２，４Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），８．００（ｂ，１Ｈ），１１．４０（ｂ，１Ｈ）．１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル）- １-ピペラジニル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ｆ，ｍｐ：２００−２℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０−１．８０（ｍ，８Ｈ），３．００−３．８０（ｍ，１８Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．６５−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），１１．０５（ｂ，１Ｈ）．１-〔３-〔４-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕- １-プロピル〕-３-フエニル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ｇ，ｍｐ：２２５−２８℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），１１．２０（ｂ，１Ｈ）．４-〔４-〔２-（３-フエニルイミダゾリジン-２-オン-１-イル）エチル〕-１-ピペラジニル〕-２，１，３-ベンゾチアジアゾール，マレアート，２ｈ，ｍｐ：１８２−８３℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：３．２０−３．９５（ｍ，１８Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ）．１-〔２-〔４-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-（４-フルオロフエニル）-２-イミダゾリジノン、フマラート，２ｉ，ｍｐ：１８８−９０℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：２．５５−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），５．１０（ｂ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）．エチル７-〔４-〔２-（３-フエニル-２-イミダゾリジン-２-オン-１-イル）エチル〕-２-インドリルカルボキシラート、フマラート，２ｊ，ｍｐ：２０２−４℃ ．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）．１-〔２-〔４-（１-ナフチル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-フエニル-２-イミダゾリジノン，フマラート，２ｋ，ｍｐ：１７６−８０℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：２．７０（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．２０（ｍ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-エチル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２１，ｍｐ：２５０ −５２℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，テソシツ）：１．０５（ｔ，３Ｈ），２．９５− ３．７０（ｍ，１８Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｔ，１Ｈ），１０．６５（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-ベンゾフラン-７-イル-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-フエニル- ２-イミダゾリジノン，ヘミフマラート，２ｍ，ｍｐ：１７５−７６℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１- ピペラジニル〕エチル〕-３-フエニル-２-イミダゾリジノン，ジハイドロクロライド，２ｎ，ｍｐ：２２０−３０℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），９．３５（ｂ，１Ｈ），１１．３０（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-イソプロピル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ｏ，ｍｐ：２２８−３０℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．０５（ｄ，６Ｈ），２．９５−３．６５（ｍ，１６Ｈ），３．９０（ｈ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），１０．９５（ｂ，１Ｈ）．１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニルエチル〕-２イミダゾリジノン，ジハイドロクロライド，２ｐ，ｍｐ：１８５−９５℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，１０Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｂ，１Ｈ），１１．３０（ｂ，１Ｈ）．１-アダマンチル-３-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ｑ，ｍｐ：２４６-４８℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．５５−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．９６−３．６０（ｍ，１６Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），１０．８５（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-（４-ベンゾフラン-４-イル-１-ピペラジニル）エチル〕-３-フエニル- ２-イミダゾリジノン，セスキフマラート、２ｒ，ｍｐ：２０７−９℃．¹Ｈ− ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：２．６５（ｔ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．６０（Ｓ，３Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．１-〔２-（４-ベンゾフラン-４-イル-１-ピペラジニル）エチル〕-３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン，ジハイドロクロライド，２ｓ，ｍｐ：２３７−３９℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０−１．８０（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，１０Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｂ，１Ｈ）．１- 〔２-（４-ベンゾ〔ｂ〕チオフエン-７-イル-１-ピペラジニル）エチル〕- ３-フエニル-２-イミダゾリジノン，２ｔ，ｍｐ：１３６−３８℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．７０（Ｔ，２Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，３Ｈ）．１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-（７-インドリル）-１-ピペラジニル〕-２-イミダゾリジノン，２ｕ，ｍｐ：１８８−８９℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．４０−１．９０（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｐ，１Ｈ），６．５０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（７-インドリル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-フエニル-２- イミダゾリジノン，フマラート，２ｖ，ｍｐ：２１５−１６℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ ，ＤＭＳＯ）：２．７０（ｔ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．３５−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）．１-〔２-〔４-（１，２-ベンズイソチアゾール-７-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-フエニル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ｘ，ｍｐ：３．１０−３．８０（ｍ，１４Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｂ，１Ｈ）．１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-（４-インドリル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン，ジヒドロクロライド，２ｙ，ｍｐ：２１４−２０℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．５０−１．８０（ｍ，８Ｈ），３．２０− ３．６０（ｍ，１２Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．６０ｊ（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５（Ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（４-インドリル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-フエニル -２-イミダゾリジノン，ジハイドロクロライド，２ｚ，ｍｐ：２３３−３８℃¹ Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：３．２５−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），５．００（ｂ，２Ｈ），６．５０（２，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），１１．２０（ｂ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-ベンゾ〔ｂ〕チオフエン-７-イル-１-ピペラジニル〕エチル〕-３ -シクロペンチル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ａａ，ｍｐ：２６４−６７℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，１０Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．６０− ３．７５（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｐ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），１１．３０（ｎ，１Ｈ）．１-シクロヘキシル-３-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-ブチル〕-２-イミダゾリジノン，ジハイドロクロライド，２ｂｂ，ｍｐ：１９６−２０３℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．２０−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．６５− １．８０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂ，１Ｈ），１１．３０（ｂ，１Ｈ）．エチル〔４-〔４-〔２-（３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン-１-イル）エチル〕-１-ピペラジニル〕-２-ベンゾフラニル〕カルボキシラート，ハイドロクロライド，２ｃｃ，ｍｐ：１９８−２０１℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．２５−３．７５（ｍ，１６Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．１-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-ブチル〕-３-（４-フルオロフエニル）-２-イミダゾリジノン，２ｄｄ，ｍｐ：１５８−６０℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ）．１-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-ｔ-ブチル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，２ｅｅ，ｍｐ：２２９−３１℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），３．００−３．６０（ｍ，１６Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ）．１-〔３-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１- ピペラジニル〕-１-プロピル〕-３-フエニル-２-イミダゾリジノン，フマラート，２ｆｆ，ｍｐ：１８３−８５℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｈｅｐ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，ＩＨ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ）．１-アダマンチル-３-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-ブチル〕-２-イミダゾリジノン，２ｇｇ，ｍｐ：１２５−２７℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５０（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．００−２．１０（ｍｐ９Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｂ，２Ｈ）．１-〔４-〔４-（５-クロロ-２-フエニルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-ブチル〕-３-シクロヘキシル-２-イミダゾリジノン，ジハイドロクロライド，２ｈｈ，ｍｐ：１９８−２００℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．００−１．８５（ｍ，１４Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．１５−３．７０（ｍ，１４Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．１-〔２-〔４-（５-クロロ-２-フエニルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン，フマラート，２ｉｉ，ｍｐ：１５５−５７℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０−１．７０（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．２０ −３．４５（ｍ，１０Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）．１-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１- ピペラジニル〕-１-ブチル〕-３-（１-ナフチル）-２-イミダゾリジノン，フマラート，２ｊｊ，ｍｐ：２２０−２１℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．８５−８．００（ｍ，３Ｈ）．１-シクロヘキシル-３-〔３-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-プロピル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，２ｋｋ，ｍｐ：１９１−９２℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．００−１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ）．１-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチル-５-フルオロベンゾフラン- ７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-ブチル〕-３-（４-フルオロフエニル）-２-イミダゾリジノン，オキザラート，２１１，ｍｐ：１２６−２７℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（ δ，ＤＭＳＯ）：１．４５（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），６．３０−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ）．１-シクロヘキシル-３-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチル-５-フルオロベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-ブチル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，２ｍｍ，ｍｐ：１２５−３５℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．００−１．８０（ｍ，１４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．００−３．５０（ｍ，１７Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ）．１-シクロペンチル-３-〔６-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕-１-ヘキシル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，２ｎｎ，ｍｐ：１３２−３４℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．１５−１．７５（ｍ，１４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，１２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ）．１-〔２-〔４-（５-クロロ-２，３-ジヒドロ-３，３-ジメチル）-７-ベンゾフラニル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン，オキザラート，２ｏｏ，ｍｐ：１０４−７℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２５（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）．１-〔６-〔４-（５-クロロ-２，３-ジヒドロ-３，３-ジメチル）-７-ベンゾフラニル）-１-ピペラジニル〕-１-ヘキシル〕-３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン，オキザラート，２ｐｐ，ｍｐ：１２５−２７℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．７５（ｍ，１６Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，１２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）．１-〔３-〔４-（７-クロロ-２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチル）-４-ベンゾフラニル）-１-ピペラジニル〕-１-プロピル〕-３-シクロヘキシル-２-イミダゾリジノン，オキザラート，２ｑｑ，ｍｐ：１２３−３３℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ０．９５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．３０（ｍ，１８Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）．例３１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（３-シクロヘキシルチオ-１-プロピル）ピペラジンＳ-オキシド，オキザラート，３ａテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中に１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（３-シクロヘキシルチオ-１-プロピル）ピペラジン（７ｇ）を有する溶液を、０℃に冷却し、温度を０℃に保ちながらｍ−クロロ過安息香酸（６．４ｇ）を少しずつ添加する。０℃で３時間撹拌後、水性炭酸ナトリウム（２０％溶液、１００ｍｌ）を加える。相を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出する。一緒にされた有機相を減圧で濃縮し、生じる油状物をシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝８８：８：４）に適用する。目的化合物は、シュウ酸の添加によってアセトン／メタノール混合物からオキザラート塩として晶出する。収量：１．５ｇ，ｍｐ：１１３−１５℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ δ，ＤＭＳＯ）：１．００−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５５−２．２０（ｍ，７Ｈ），２．５５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．３５（ｍ，８Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ）．例４１-〔３-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕-１-プロピル〕-３-ベンジル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，４ａ．氷酢酸（３０ｍｌ）中に１-〔３-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル） -１-ピペラジニル〕-１-プロピル〕-２-イミダゾリジノン（例２記載された方法によって１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジン及び１-（３-クロロ-１-プロピル）-２-イミダゾリジノンから製造）（２．５ｇ）及びベンズアルデヒド（２．３ｇ）を有する溶液を、温度を１０℃で保ちながら水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）で少しずつ処理する。室温で４０分間撹拌後、更にベンズアルデヒド（２．３ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。減圧で溶剤を除去して重油が得られ、これをシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン＝１０：１：１）に適用する。目的化合物を粘性油状物として単離する。これは乾燥ＨＣｌのエーテル溶液の添加によってアセトン／エーテル混合物からそのハイドロクロライドとして晶出する。収量：２．８ｇ，ｍｐ：１８１−９１℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ（ δ，ＤＭＳＯ）：１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，１０Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｂ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．同様な方法で次の化合物を製造する：１-〔３-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕-１-プロピル〕-３-エチル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，４ｂ，ｍｐ：２４０−４３℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．００（ｔ，３Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．３５（ｍ，１４Ｈ），３．３５− ３．６５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），６．３５（ｂ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ）．１-〔３-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕- １-プロピル〕-３-シクロヘキシル-２-イミダゾリジノン，ハイドロクロライド，４ｃ，ｍｐ：１８９−２００℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９５− １．５０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｈｅｐ，２Ｈ），３．００−３．３５（ｍ，１２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ）．例５１-〔３-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕-１-エチル〕-１，３-ジヒドロ-３-（４-フルオロフエニル）-２-イミダゾロン，ハイドロクロライド，５ａＮ-メチル-２-ピロリジノン中に１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジン（１１ｇ）及びトリエチルアミン（７ｍｌ）を有する溶液を、クロロアセトニトリル（４．５ｇ）で少しずつ処理する。２時間１００℃で撹拌後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。生成物１-（１，４-ベンゾジオキサン -５-イル）-４-シアノメチルピペラジンが油状物（１７．４ｇ）として得られ、次の工程での使用に十分に純粋である。乾燥エーテル（１７０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（８．２ｇ）を有する懸濁液に、冷却下にエーテル（１７０ｍｌ）中に塩化アルミニウムの溶液を滴下処理する。室温で３０分間撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中に１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-シアノメチルピペラジン（９．４ｇ）を有する溶液を１５℃で滴下する。１．５時間の還流後、混合物を冷却し、濃水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）を滴加する。濾過し、減圧で溶剤を除去し、油状物が得られ、これはメチレンクロライド中に溶解し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。減圧で溶剤を除去して１-（２-アミノ-１-エチル）-４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジン（９．１ｇ）が粘性油状物として得られる。１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中に１-（２-アミノ-１-エチル）-４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジン（９．１ｇ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（６．５ｇ）、ヨウ化カリウム（０．５ｇ）及び炭酸カリウム（４．８ｇ）を有する混合物を１６時間還流する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を、減圧で濃縮し、油状物が残存し、これをシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝１：３）に適用する。生成物、１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-〔２-（２，２-ジメトキシ-１-エチルアミノ）-１-エチル〕ピペラジンが油状物（４．７ｇ）として得られる。メチレンクロライド（１００ｍｌ）中に１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（２-（２，２-ジメトキシ-１-エチルアミノ）-１-エチル）ピペラジン（２．３ｇ）及び４-フルオロフエニルイソシアナート（０．９ｇ）を有する溶液を、２時間還流する。減圧で溶剤を除去して、油状物が得られ、これをシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝３：１）上で精製する。生成物、１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（２-（Ｎ-（２，２-ジメトキシ-１-エチル）-Ｎ-（４-フルオロフエニルアミノカルボニル）-アミノ）-１-エチル）ピペラジンが固体（２．５ｇ）として得られる。エタノール（５０ｍｌ）中に１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-４-（２-（Ｎ-（２，２-ジメトキシ-１-エチル）-Ｎ-（４-フルオロフエニルアミノカルボニル）アミノ）-１-エチル）ピペラジン（２．５ｇ）及び３Ｍ塩酸（２．５ｍｌ）を有する溶液を、室温で７２時間撹拌する。目的化合物を、ハイドロクロライドとして濾過して集める。収量：１．２ｇ，ｍｐ：３０１−５℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：３．００−３．６０（ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，２Ｈ），７．６５−７．８０（ｍ，２Ｈ）．同様な方法で次の化合物を製造する：１-〔３-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕-エチル〕-１，-ジヒドロ-３-フエニル-２-イミダゾロン，ハイドロクロライド，５ｂ，ｍｐ：２９５−３００℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：３．００−３．６０（ｍ，１０Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）．例６１-（２-シクロヘキシルスルホニル-１-エチル）-４-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル）ピペラジン、マレアート，６ａ．メチレンクロライド（２００ｍｌ）中に２-シクロヘキシルスルホニルエタノール（２２ｇ）及びトリエチルアミン（３０ｍｌ）を有する溶液に、１０℃でメチレンクロライド（１００ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１５ｍｌ）を有する溶液を滴下し処理する。２時間、室温で撹拌後混合物を水洗し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減圧で濃縮し、生成物、シクロヘキシルビニルスルホンが油状物（１９ｇ）が残存する。メチレンクロライド（５０ｍｌ）中にシクロヘキシルビニルスルホン（２．４ｇ）及び１-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-７-イル）ピペラジン（２．５ｇ）を有する溶液を室温で１６時間撹拌する。減圧で溶剤を除去して、油状物が残存し、これをシリカゲルカラム（溶離剤：酢酸エチル／メタノール／ジエチルアミン＝９７：２−１）に適用する。目的化合物が油状物として得られ、これはマレイン酸の添加によってアセトンからマレアート塩として晶出する。収量：３．４ｇ，ｍｐ：１７８−７９℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．００−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．３５（ｍ，１３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ）．例７１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-〔１-（４-フルオロフエニル）-４-インドリル〕-１-ピペラジニル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，７ａ．Ｎ-メチル-ピロリジノン（２０ｍｌ）中に２ｙ（１．３ｇ）、４-フルオロインドベンゼン（２．０ｇ）、銅粉末（０．２ｇ）及び炭酸カリウム（０．８ｇ）を有する混合物を５時間撹拌下に１７０℃に保つ。冷却後、反応混合物を濾過し、水（２００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。減圧で溶剤を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン９５：５）によって精製して、遊離塩基が固体（０．８ｇ）として得られる。目的のオキザラート塩がシュウ酸を塩基のエタノール溶液に加えて晶出する。収量：０．７ｇ，ｍｐ：２１０−１２℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ ，ＤＭＳＯ）：１．４０−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，１６Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ）．例８４-〔４-〔２-（３-シクロペンチル-２-イミダゾリジノン-１-イル）エチル〕- １-ピペラジニル〕-２-ベンゾフラニル-カルボキシアミド，ハイドロクロライド，モノヒドラート，８ａ．濃アンモニア（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物中に２ｃｃ（１．０ｇ）を有する溶液を、５０℃で４８時間保つ。エーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、減圧で溶剤を除去して、遊離塩基が油状物として生じる。ＨＣｌのエーテル溶液を、塩基のエタノール／ヘプタン溶液に添加して、目的のハイドロクロライド塩が得られる。収量：０．５ｇ，ｍｐ：１６６−７０℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：１．４０−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．２０−３．８５（ｍ，１６Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｂ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂ，１Ｈ），１１．１５（ｂ，１Ｈ）．例９１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-（７-インドリニル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン，９ａ．トリフルオロ酢酸中に２ｕ（１．３ｇ）を有する溶液を３時間かけて少しずつナトリウムシアノボロヒドリド（０．６ｇ）で処理する。０．５時間更に撹拌後、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（３×１００ｍｌ）。減圧で溶剤を除去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／トリエチルアミン９６：４）によって精製し、目的化合物が結晶性物質として得られる。収量：０．２ｇ，ｍｐ：１３０−３２℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．４０−１．８５（ｍ，８Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｈｅｐ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ）．例１０１-シクロヘキシル-３-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１，２，３，６-テトラヒドロピリド-１-イル〕-１-ブチル〕- ２-イミダゾリジノン、オキザラート，１０ａ．ヘプタン（２５０ｍｌ）中に２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン（２５ｇ）及びテトラメチルエチレンジアミン（４６ｇ）を有する混合物にヘキサン（２５０ｍｌ）の１．６ＭＢｕＬｉを室温で滴下し、処理する。１．５時間３０〜４０℃で撹拌後、混合物を−４０℃に冷却し、１−ベンジル−４−ピペリジノン（３２ｇ）を−４０℃で滴加する。反応混合物を３時間室温で加温し、水で冷却する。減圧で反応混合物を濃縮後、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、水洗する（３×５００ｍｌ）。溶剤を減圧で除去し、油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン５０：４８：２）によって精製し、油状物が得られる。ヘプタンを添加して、生成物、７-（１-ベンジル-４-ヒドロキシ-４-ピペリジニル）-２，３- ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフランが固体（１１ｇ）として生じる。得られた固体をトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）中に溶解し、１時間還流する。混合物を氷上に注ぎ、濃ＮａＯＨで塩基性化する。ジクロロメタンで抽出し（３×１００ｍｌ）、溶剤を減圧で除去して、油状物が得られる。これをシリカゲルフラッシュカラム（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン５０：４８：２）に適用し、７-（１-ベンジル-１，２，３，６-テトラヒドロピリド- ４-イル）-２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフランが油状物（５．０ｇ）として得られる。生成物をトリクロロエタン（１５ｍｌ）中に溶解し、還流温度でエチルクロロホルマート（２０ｍｌ）に滴加する。１時間還流後、揮発物を減圧で除き、粗製の７-（１-メトキシカルボニル-１，２，３，６-テトラヒドロピリド-４-イル） -２，３-ジヒドロ-２，３-ジメチルベンゾフランが油状物（４．５ｇ）として残存する。粗生成物をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、固形のＫＯＨ（３ｇ）を加える。２０時間還流後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で除去し、粗２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチル-７-（１，２，３，６-テトラヒドロピリド-４-イル）-ベンゾフランが油状物（２．９ｇ）として残存する。粗生成物は、最終段階での使用に十分純粋である。得られた生成物を、例２に記載された方法に後、１-シクロヘキシル-３-（４- クロロ-１-ブチル）-２-イミダゾリジノン（４．５ｇ）でアルキル化して、目的化合物の遊離塩基を油状物（２．７ｇ）として生じる。オキザラート塩がシュウ酸を塩基のアセトン溶液に加えて晶出する。ｍｐ：１３２−３５℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９５−１．８０（ｍ，１４Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８０（Ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ）．例１１１-シクロヘキシル-３-〔４-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペリジニル〕-１-ブチル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，１１ａ．エタノール（２０ｍｌ）中に１０ａ，オキザラート（１．０ｇ）及び５％Ｐｄ／ｃ（０．２ｇ）を有する混合物を、水素雰囲気下４気圧の圧力で３６時間保つ。濾過し、溶剤を減圧で除去し、アセトン／エーテルの添加して、目的化合物が結晶性固体として得られる。収量：０．５ｇ，ｍｐ：１５０−５４℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９５−２．０５（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）．例１２１-〔２-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-３-（４-フルオロフエニル）-２（３Ｈ）-ベンズイミダゾロン，１２ａ．Ｎ-メチル-２（３Ｈ）-ピロリジノン（１００ｍｌ）中に１-（２-ヒドロキシエチル）ベンズイミダゾロン（J．ダヴォル（Davoll），J．Chem．Soc.，1960， 308）（９ｇ），４-フルオロインドベンゼン（２３ｇ）、炭酸カリウム（８．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１ｇ）及び酸化亜鉛（０．５ｇ）を１５５℃で４．５時間保つ。冷却後、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出する。有機相を水洗し、塩化カルシウム溶液を飽和し、硫酸マグネシウムを介して乾燥する。溶剤を減圧で除去して油状物が得られ、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製して、１-（４-フルオロフエニル） -３-（２-ヒドロキシエチル）-２（３Ｈ）-ベンズイミダゾロン（２ｇ）が固体として得られる。ｍｐ：１２４−２６℃．油状物をジクロロメタン（６０ｍｌ）及びチオニルクロライド（１０ｍｌ）中に溶解し、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、次いで１６時間還流する。揮発性物質を減圧で除去して、１-（２-クロロエチル）-３-（４-フルオロフエニル）-２（３Ｈ）-ベンズイミダゾロン（２ｇ）が油状物として得られる。得られたクロライドを例２に記載された方法に従って１-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）ピペラジン（２．４ｇ）で処理し、目的化合物が結晶性物質として得られる。収量：１．７ｇ，ｍｐ：１６１−６２℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．８５ −２．９５（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，４Ｈ），６．３５−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．９５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．５５ −７．６５（ｍ，２Ｈ）．例１３１-〔４-〔４-（１，４-ベンゾジオキサン-５-イル）-１-ピペラジニル〕- １−ブチル〕-３-（４-フルオロフエニル）-２（３Ｈ）-ベンズイミダゾロン，１３ａ．エタノール（１００ｍｌ）中に１-（４-フルオロフエニル）-３-（１-プロペン-２-イル）-２（３Ｈ）-ベンズイミダゾロンのアリール化（J．Davoll，J．Ch em．Soc.，1960，308）（５ｇ）を室温で濃塩酸（５０ｍｌ）で処理する。１．５時間撹拌後、水（１５０ｍｌ）を加える。生じる沈殿を濾過によって集め、乾燥する。収量：１-（４-フルオロフエニル-２（３Ｈ）-ベンズイミダゾロン，ｍｐ：２０９−１０℃．生成物４ｇをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解し、５〜１０分間カリウムｔ-ブトキサイド（３．０ｇ）を添加する。１０分間撹拌後、１，４-ジブロモブタン（１５ｍｌ）を加え、５時間５０℃に加熱する。濾過し、溶剤の除去後、残存する油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル１：１）によって精製する。生成物、１-（４-ブロモ-１-ブチル）-３-（４-フルオロフエニル）-２-イミダゾリジノン（５．０ｇ）が油状物として得られる。例２中に記載された方法に従って１-（４-ベンゾジオキサン- ５-イル）ピペラジン（２．５ｇ）で油状物（２．５ｇ）を処理して、目的化合物が結晶性物質として得られる。収量：１．９ｇ，ｍｐ：１４５−４７℃．¹Ｈ −ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）：１．５５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，４Ｈ），６．４５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）．例１４１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-（２-フエニルベンゾフラン-７-イル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，１４ａ．２ｉｉ（１．１ｇ）、５％Ｐｄ／ｃ、氷酢酸（２ｍｌ）及びエタノール（１００ｍｌ）を有する混合物を、水素雰囲気下で４気圧の圧力で７２時間保つ。濾過し、溶剤を減圧で除去して、油状物が得られる。これを酢酸エチル（１５ｍｌ）中に溶解する。シュウ酸を添加して、目的化合物が得られる。収量：０．５ｇ，ｍｐ：１８２−８３℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）：０．９５−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．３５（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）．１-シクロペンチル-３-〔２-〔４-（２，３-ジヒドロ-３，３-ジメチル）-７-ベンズフラニル）-１-ピペラジニル〕エチル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，１４ｂ，ｍｐ：９４−９８℃．¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．０５− ３．３５（ｍ，１２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ）．１-シクロペンチル-３-〔６-〔４-（２，３-ジヒドロ-３，３-ジメチル）-７-ベンゾフラニル）-１-ピペラジニル〕-１-ヘキシル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラート，１４ｃ，ｍｐ：１２８−３１℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．７５（ｍ，１６Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ，２Ｈ）．１-シクロヘキシル-３-〔３-〔４-（２，３-ジヒドロ-２，２-ジメチル）-４-ベンゾフラニル）-１-ピペラジニル〕-１-プロピル〕-２-イミダゾリジノン，オキザラ−ト，１４ｄ，ｍｐ：１８１−８３℃．¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，１４Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ）．薬理学式Ｉの化合物を、５−ＨＴ_lAレセプターに対する親和性及びそのレセプターに対するこの化合物の有効性の確立された及び信頼できる薬理学的方法に従ってテストする。テストは下記の通りである。試験管内で、ラット脳中でセロトニン５-ＨＴ_1Aレセプターへの³Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結合阻害。この方法によって小脳のないラット脳から得られた膜で５-ＨＴ_1A作動³Ｈ-８- ＯＨ-ＤＰＡＴ（１ｎＭ）の５ＨＴ_1Aレセプターへの結合薬剤による阻害を試験管内で測定する。したがってこれは５-ＨＴ_1Aレセプターに対する親和性に関するテストである。この検定法は、ハイテル（Hyttel）等、Drug Dev．Res．1988 ，15，389−404によって記載されている様に行われる。ラットに於て８-ＯＨ-ＤＰＡＴによって誘発された区別できる刺激性質の拮抗作用。このテストを使用して、生体内でテスト化合物の５-ＨＴ_1Aレセプター拮抗作用を測定する。関連する方法はトリクルバンク（Tricklebank），M．D.，等，Eu r．J．Pharmacol，1987，133，47−56；Arnt，J．Pharmacology & Toxicology， 1989，64，165．によって記載されている。処理法雄性ウスターラットを２つの応答レバーを備えたオペラント室中で８-ＯＨ-ＤＰＡＴ（９．４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１５分前処理）と生理食塩水とを区別するようにしつける。レバーの間に、ひしゃくを置き、その際、水（０．１ｍｌ）がほうびに与えられる。ラットは少なくとも２４時間水を絶たれ、一定の比率（ＦＲ）スケジュールで動く（最終ＦＲ＝３２）。８-ＯＨ-ＤＰＡＴ投与後、応答は指定された（薬剤）レバー上でしか促がされない。一方、反対側のレバー上での応答はない。食塩水投与後、応答は薬剤レバーに反対のレバー上で促がされる。薬剤及び食塩水試験は数日間、任意に交互に行う。区別の精度のレベルを、パーセント薬剤応答として表わし、最初のほうびの前に正しい応答と正しくない応答の合計によって分けられた、正しい応答の数 ×１００として算出する。最初のほうびに関する時間を、反応時間の尺度としても記録する。一定の精度（平均正しい応答＝９０％；個々のラット少なくとも７５％正しい応答）が得られる場合、テスト期間は、訓練期間を含む。テスト化合物を８-ＯＨ-ＤＰＡＴの皮下又は経口投与の適当な時間前に注射し、テストを８-ＯＨ-ＤＰＡＴ注射１５分後に開始する。ほうびは与えられず、ラットはテスト後２０〜３０分間自由に水に近づける。効果を薬剤応答のパーセント阻害として表わす。１つのレバー上で少なくとも１０回の応答をするラットからの結果のみをデータ分析に含める。更にラットの少なくとも半分が応答するテスト期間のみを含める。テスト化合物の各投薬量に対して得られる薬剤応答のパーセント阻害を使して、対数プロビット分析によってＥＤ₅₀値を算出する。ラットに於て８-ＯＨ-ＤＰＡＴによって誘発された区別できる刺激性質への普遍化。このテストを使用して、生体内でテスト化合物の５-ＨＴ_1Aレセプター作動作用を測定する。関連する方法は、Tricklebank，M．D.，supra; Arnt，J．Pharma cology & Toxicology，1989，64，165 に記載されている。処理法処理は上記拮抗作用テストに対するのと同一であるが、テスト化合物を８-ＯＨ-ＤＰＡＴに代え、テスト開始前に常に３０分又は４５分夫々に皮下注射する。テスト化合物の各投薬量に対して得られるパーセント薬剤応答を使用して、対数-プロビット分析によってＥＤ₅₀値を算出する。ラットに於て５-ＭｅＯ-ＤＭＴ-誘発された５-ＨＴ行動様式の阻害。いわゆる５-ＨＴ行動様式は、５-ＨＴ、恐らく５-ＨＴ_1Aレセプター上での作用を有する５-ＨＴ作動薬によって誘発された特徴的な行動パターンである。（スミス（Smith），L．M．及びペローカ（Peroutka），S．J.，Pharmacol．B iochem．& Behaviour，1986，24，1513; Tricklebank，M．et al，Eur．J．Phar macol． 1985，117，15）．このテストは、５-ＭｅＯ-ＤＭＴ誘発された５ＨＴ行動様式を阻害する能力を測定することによって生体内で５-ＨＴ_1Aレセプター上でのテスト化合物の拮抗作用を測定するためのテストである。処理法体重１７０−２４０ｇの雄性ウスターラット（Mol：Wist）を使用する。テスト物質を５-ＭｅＯ-ＤＭＴ５ＭＧ／ｋｇ皮下注射の前に皮下注射する。ラット４匹を、各投薬量に使用する。食塩水で前処理されたコントロールグループは、各テスト日を含む。１０，１５及び２０分後、ラットはセロトニン（５-ＨＴ）症候群の存在を観察される。次の症状を記録する：１）前足踏みつける（“ピアノを弾く”）２）頭を振る及び３）後足外転する。更に単調運動を得点をつける。行動様式の各パートは次の様に得点をつける：顕著な効果（スコア２）、弱い徴候（スコア１）及び効果なし（スコア０）。３つの観察期間のスコアを加える。ラット４匹に関して得られる最大スコアは２４である。テスト物質の効果は、コントロールグループに対するパーセントとして表わされる。ピアノ弾き徴候のパーセントを、応答として使用し、ＥＤ₅₀値を対数-プロビット分析によって算出する。テスト結果を次表１〜３中に示す：表１から、本発明のほとんどの化合物は、関連化合物、たとえばバスピロン、ゲピロン及びフレスイノキサンと同等な親和性を有する５-ＨＴ_1Aレセプターと結合することが分る。表２から、本発明の化合物は8-ＯＨ-ＤＰＡＴ刺激実験で測定した様な作動薬及び拮抗物質ともに包含することが分かる。表３から、本発明の化合物は５-ＭｅＯ-ＤＭＴ阻害テストで拮抗物質であることが分る。更に本発明の化合物を、α₁アドレノセプターに対する及びバーパミンＤ₂レセプターに対する親和性に関してテストし、³Ｈ−プラゾシンのα₁アドレノセプターへの結合（Hyttel，J．等，J．Neurochem.，1985，44，1615; Skarsfeldt，T ．et al，Eur．J．Pharmacol.，1986，125，323）及び³Ｈ-スピロピリドールのＤ₂レセプターへの結合（Hyttel et al，J．Neurochem.，1985，44，1615）を阻害する、その能力を測定する。本発明の化合物のいくつかは、５-ＨＴ_1Aレセプターに対する高い選択性を示す。一方本発明の他の化合物は雑多の結合様相を示す。本発明の範囲内の化合物の一定クラスは、５-ＨＴ_1Aレセプター及びＤ₂レセプターに高い親和性を示す。記載のタイプの化合物すべては、種々の疾病の治療に有利である。上記表１，２及び３から、本発明の化合物は５-ＨＴ_1Aレセプターに高い親和性を示すことが明らかである。更にこのシリーズは中程度ないし低い有効性を有する部分的作動薬として効果を示すことが明らかである。特に化合物のいくつかは、５-ＭｅＯ-ＤＭＴテストで拮抗作用を及び８-ＯＨ-ＤＰＡＴ刺激テストで極めて低い有効性を示すことが分る。更に化合物のいくつかは、５-ＨＴ_1A及びドーパミンＤ₂レセプターに高い親和性を示し、８-ＯＨ-ＤＰＡＴ刺激テストで高い有効作用を示す。製剤例本発明の医薬を、従来の慣用法で製造することができる。たとえば；錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠機中で混和物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々が挙げられる。着色剤、香料、保存剤等々の様な目的に常に使用される他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合するものである。注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加える。たとえば色調剤、保存剤、酸化防止剤等々。本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りである：１）遊離塩基として算出される化合物１ａ５．０ｍｇを含有する錠剤：化合物１ａ５．０ｍｇ乳糖６０ｍｇトウモロコシでんぷん３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース２．４ｍｇ微晶質セルロース１９．２ｍｇクロスカルメロースナトリウムタイプＡ２．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．８４ｍｇ２）遊離塩基として算出された化合物１ｆ０．５ｍｇを含有する錠剤：化合物１ｆ０．５ｍｇ乳糖４６．９ｍｇトウモロコシでんぷん２３．５ｍｇプロビドン１．８ｍｇ微晶質セルロース１４．４ｍｇクロスカルメロースナトリウムタイプＡ１．８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ：化合物２ｂｂ２．５ｍｇソルビトール５００ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１５ｍｇグリセロール５０ｍｇメチル-パラベン１ｍｇプロピル-パラベン０．１ｍｇエタノール０．００５ｍｇ風味剤０．０５ｍｇサッカリンナトリウム０．５ｍｇ水全量１ｍｌ４）ミリリットルにつき下記成分を含む注射用溶液：化合物２ｅ０．５ｍｇソルビトール５．１ｍｇ酢酸０．０８ｍｇ注射用水全量１ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 307/79 8217−4Ｃ 307/83 8217−4Ｃ 317/46 9454−4Ｃ 319/16 9454−4Ｃ 405/04 ２０９ 7602−4Ｃ２３３ 7602−4Ｃ２４１ 7602−4Ｃ 405/14 ２３３ 7602−4Ｃ 409/14 ２０９ 7602−4Ｃ 417/14 ２３３ 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ペダーセン・ヘンリクデンマーク国、デーケー‐2700 ブレーンヘイ、メレンヴァンゲン、63

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式〔式中Ａはアルキレン、アルケニレン及びアルキニレンから選ばれる２〜６員成架橋基で、これら夫々は分技状又は線状鎖であってよい、あるいは３〜７員成シクロアルキレン基であり、この架橋基は場合によりアリール又はヒドロキシによって置換されている；Ｂは、ＳＯ，ＳＯ₂，及び式II （式中ＷはＯ又はＳであり、Ｚは-（ＣＨ₂）_n-（ｎは２又は３），-ＣＨ＝ＣＨ‐、-ＣＯＣＨ₂-、-ＣＳＣＨ₂-又は場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換された１，２-フエニレンから選ばれる。）の基から選ばれた極性二価の基である；ＵはＮ又はＣＨである；点線は場合による結合を示し、それが結合である場合ＵはＣである；Ｘは（式中点線は場合による結合を示す；それによってベンゼン環と融合した炭素環状又はヘテロ環状環を形成する。）より成る二価の３〜４員成基の群から選ばれる；Ｒ¹はアルキル、アルケニル、シクロアル（キ／ケニ）ル、アリール、シクロアル（キ／ケニ）ルアル（キ／ケニ／キニ）ル、アリールアルキル、ジフエニルアルキルであり、いずれのアルキルも場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換されている、但しＺが１，２-フエニレン、ＵがＮである場合、Ｒ¹はアリール及び置換されたアリールから選ばれる；Ｒ²及びＲ³は独立して水素、低級アルキルであり又はこれらが一緒になって連結していてもよい、その際エチレン又はプロピレン架橋を形成する；Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ又はジ低級アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメチルチオより成る群から選ばれる；Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、１個又はそれ以上のヒドロキシ基、アリール、シアノ、基-ＣＯＯＲ⁹及び基-ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹によって置換された低級アルキルより成る群から選ばれ、Ｒ⁹，Ｒ¹ ⁰ 及びＲ¹¹は水素又は低級アルキルである；存在するアリール基のいずれもハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル-又はジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメチルチオから選ばれた置換基１種又はそれ以上で場合により置換されている。〕の融合されたベンゾ化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩。２．Ａは２〜６員成アルキレン基である、請求の範囲１記載の化合物。３．Ｂは、ＳＯ、ＳＯ₂又は請求の範囲１に記載の式II（式中ＷはＯであり、Ｚは-（ＣＨ₂）_n-（ｎは２又は３）、-ＣＨ＝ＣＨ- 、及び場合によりハロゲン又はトリフルオロメチルによって置換された１，２-フエニレンから選ばれる。）である、請求の範囲１記載の化合物。４．Ｘはより成る二価の３〜４員成基の群から選ばれる、請求の範囲１記載の化合物。５．Ｒ¹は低級アルキル、アリール、シクロアルキル又はアリール-低級アルキルである、請求の範囲１記載の化合物。６．Ｒ¹は低級アルキル、フエニル、請求の範囲１に記載した置換基の１つで置換されたフエニル、Ｃ₅-Ｃ₆シクロアルキル、アダマンチル、請求の範囲１に記載された置換基の１つで場合により置換されたフエニル-低級アルキル又はナフチルである、請求の範囲５記載の化合物。７．Ｒ²及びＲ³はともに水素である、請求の範囲１記載の化合物。８．Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は夫々水素及びハロゲンより成る群から選ばれる、請求の範囲１記載の化合物。９．Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立して水素、低級アルキル、アリール、基-ＣＯＯＲ⁹（Ｒ⁹ は水素又は低級アルキルである。）及び-ＣＯＮＨ₂より成る群から選ばれる、請求の範囲１記載の化合物。１０．Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して水素、低級アルキル、請求の範囲１に記載された置換基の１つによって場合により置換されたフエニル、基-ＣＯＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素又は低級アルキル）及び基-ＣＯＮＨ₂より成る群から選ばれる、請求の範囲９記載の化合物。１１．請求の範囲１〜１０のいずれかに記載された新規融合されたベンゾ誘導体又はその薬学的に容認された酸付加塩少なくとも１個を治療上有効な量で及び薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と組合せて含有する、医薬。１２．請求の範囲１記載の融合されたベンゾ誘導体又はその酸付加塩を、不安障害、うつ病、精神病、インパルスコントロール障害、アルコール乱用、虚血疾患、心臓血管障害、通常の抗精神病剤によって誘発される副作用及び老人性痴呆症の治療用医薬の製造に使用する方法。