JPH06508378A - 新規アミドアルキル−およびイミドアルキル−ピペラジン類 - Google Patents

新規アミドアルキル−およびイミドアルキル−ピペラジン類

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JPH06508378A JP5518225A JP51822593A JPH06508378A JP H06508378 A JPH06508378 A JP H06508378A JP 5518225 A JP5518225 A JP 5518225A JP 51822593 A JP51822593 A JP 51822593A JP H06508378 A JPH06508378 A JP H06508378A
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トウルフ，ブー−ラグナー
ウルフ，ベンクト
チヤン，リエン
オーケソン，クリステイーナ
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アクチエボラゲツト・アストラ
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    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規アミドアルキル−および イミドアルキル−ピペラジン類 発明の背景 本発明は新規な１−アリール−４（ω−アミド−１−アルキルおよびω−イミド −１−アルキル）ピペラジン類、それらを製造するための中間体およびそれらの 製造方法、該ピペラジン類を含有する医薬組成物および治療における該化合物の 使用に関する。
本発明の目的は精神医学上の疾患例えば精神分裂病およびその他の精神病、不安 症、うつ病および繰うつ病のブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）は最近、多種の 中枢神経系疾患例えばうつ病の治療で試験された既知物質である。
それは５ＨＴ１＾とＤ２の両レセプターに対してアフィニティーを有する。
Ｇｌｅｎｎｏｎ等（Ｇｌｅｎｎｏｎ　ＲＡ、Ｎａｉｍａｎ　ＮＡ、Ｌｙｏｎ　Ｒ Ａ、Ｔｉｔｅ−１ｅｒ　Ｉｌ：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｌ１ｅｄｉｃｉｎａｌ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８．３１゜１９６８−１９７１）はいくつかのアリ ールピペラジン誘導体、例えば（３Ｈ）　−８−ヒドロキシＤＰＡＴで標識され た５　ＩＩ　Ｔ　Ｉ　Ａレセプターに結合するＮＡＮ１９０　［＝　１−　（２ −メトキシフェニル）　−４−、（４−（２−フタルイミド）ブチル）ピペラジ ン〕を記載している。別の報告で、上記と同一のグループ（Ｒａｇｈｕｐａｒｔ ｈｉ　ＲＫ、　Ｒｙｄｅｌｅｋ　Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ　Ｌ、、　Ｔｅ１ｔｌｅ ｒＬ、Ｇｌｅｎｎｏｎ　ＲＡ　：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｃａｌ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９９１、３４．２６３３−２６３８）は５ｔｌＴＩＡレセ プターでのアフィニティー並びにＬルセプターでのいくらかの結合アフィニティ ーを有する５ＦＩＴ１＾アゴニストＮＡＮ１９０のいくつかの類似体を記載して いる。さらに関連分野における合成処理もまた記載されている（Ｇｌｅｎｎｏｎ 　ＲＡ、　Ｎａｉｍａｎ　ＮＡ、　Ｐｉｅｒ−ｓｏｎ　ＩＩＥ、　Ｓｍ１ｔｈ　 ＪＤ、　Ｉｓｍａｉｅｌ　Ａｌｌ、　Ｔｊｔｅｌｅｒ　Ｍ、　Ｌｙｏｎ　ＲＡ： Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　１ｌｅｄｉｃｉｃａｌ　Ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ　１９ｇ９ ．３２．　１９２１１９２６）　。
発明の開示 本発明によればラセミまたは光学活性形態、またはジアステレオマーの混合物と しての下記一般式〔式中、Ｒは水素原子またはフェニル基であり、ｍは３〜８の 整数であり、 Ｒ４は環のメタまたはパラ位に存在し、Ｎｏ２−基または基ＮＲ，Ｒ８（ここで Ｒ７およびＲ＠は同一または相異なっていて、それぞれ水素原子または１〜３個 の炭素原子を有するアルキル基を示す）を示し、 ＲＳはオルト、メタまたはパラ位に存在し、水素原子、ハロゲン原子またはＣＦ ３を示し、 Ｒ，はオルト、メタまたはパラ位に存在し、ハロゲン原子またはＣＦ、を示し、 Ｗは場合により置換された芳香族環、複素環式環、炭素環式環または場合により 置換されたメチレン基であり、 Ａは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ＣＦ３．１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基または フェノキシ基であり、 Ｂは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、ｎ、は０または１であり、そ して ｎ２は０または１であるが、但し １）　Ｗが場合により置換された芳香族環である場合には、Ｒ，ｍ、Ｒ４、Ｒ６ およびＲ６は前述の定義を有し、ｎｌは０または１であり、 ｎ２は０または１であり、 Ａは水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基または フェノキシ基であり、そして Ｂは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、２）　Ｗが炭素環式環または 複素環式環である場合には、Ｒ，ｍ、　Ｒ４、Ｒ，およびＲ８は前述の定義を有 し、ｎｌは０または１であり、 ｎ、は０または１であり、 ＡおよびＢは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、３）　Ｗが場合により置換さ れたメチレン基である場合にはＲ，ｍ、Ｒ４、Ｒ６およびＲ６は前述の定義を有 し、ｎｌおよびｎ２は１であるか、または ｎ、＋ｔｌでありモしてｎ、は０であるが、またはｎｌは０でありそしてｎ２は １であり、ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成する〕で表される新規 化合物またはその医薬的に許容しつる塩がＤ２および５ＨＴ１＾の各レセプター に対してアフィニティーを示すということが見出された。この作用のために前述 の定義を有する化合物は精神障害例えば精神病、精神分裂病およびうつ病の治療 に使用することができる。
前述の定義における芳香族環はフェニルまたはナフチルであって、モノ−または ジ置換されているのが好ましい。ここでの置換分は水素原子、ハロゲン原子、ヒ ドロキシ基、ＣＦ３．１〜３個の炭素原子を有するアルキル基または１〜３個の 炭素原子を有するアルコキシ基がら選択されるのが好ましい。
前述の定義における複素環式環はフリル、チェニル、ピロリル、ピリジルまたは インドリルであるのが好ましい。
前述の定義における炭素環式環は３〜１２個の炭素原子を有する単、二または多 環式環であるのが好ましい。
前述の定義における炭素環式環上の置換基は水素原子または１〜３個の炭素原子 を有するアルキル基であるのが好ましい。
前述の定義におけるメチレン基上の置換基は水素原子または１〜４個の炭素原子 を有するアルキル基であるのが好ましい。
前述の定義におけるハロゲンは塩素、臭素またはフッ素原子であるのが好ましい 。
好ましい群の化合物は下記の一般式 〔式中、Ｒ５は３−または４−位に存在し、水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３． １〜３個の炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ シ基、ＮＯ２、Ｃ０ＣＲ３またはＮＲｌＲ，（ここでＲ２およびＰ、は同一また は相異なっていて、それぞれ水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキ ル基を示す）を示し、ｍは３〜８の整数であり、 Ｒ４は環のメタまたはパラ位に存在し、ＮＯ，基または基ＮＲ，Ｒｓ（ここでＲ ７およびＲ８は同一または相異なっていて、それぞれ水素原子または１〜３個の 炭素原子を有するアルキル基を示す）を示し、 Ｒ３は環のオルト、メタまたはパラ位に存在し、水素原子、ハロゲン原子または ＣＦ、を示し、Ｒ９は環のオルト、メタまたはパラ位に存在し、ハロゲン原子ま たはＣＦ３を示す）で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
Ｗは下記の基： から選択されるのが好ましい。
Ｗが基ｉ−幻の１種から選択される場合には、ｍは好ましくは４〜６であり、 Ｒ４は好ましくはＮＨ，であり、最も好ましいＲ４はメタまたはパラ位における Ｎ１１２であり、 Ｒ６は好ましくは水素またはハロゲンであり、特に好ましいのはＲ３が水素、塩 素または臭素である化合物であり、最も好ましいＲ６はメタまたはパラ位におけ る水素または塩素であり、 Ｒ６は好ましくはＣＦ３またはハロゲンであり、さらに好ましいのはＲ６がＣＦ ３または塩素である化合物であり、最も好ましいＲ８はメタ位におけるＣＦ３ま たは塩素である。
Ｗがｉ　−ｘである場合、ＲはＨであるのが好ましい。
Ｗが量である場合、ｎＩは好ましくは０でありモしてｎ。
は好ましくは０または１であり、最も好ましいｎ！は０であり、Ａはオルト位に おける水素、メトキシまたはヒドロキシであるのが好ましい。
Ｗが■である場合、ｎ、は好ましくは０である。
Ｗがｉ〜軸である場合、ｎ、は好ましくはＯであり、Ａは水素原子または１〜３ 個の炭素原子を有するアルキル基であるのが好ましいしモしてＢは水素原子であ るのが好ましい。
Ｗが糧である場合、ｎ、およびｎ２は好ましくは０でありモしてＡおよびＢはカ ルボニル基を構成するのが好ましい。
Ｗがｈである場合、ｎｌおよびｎ！は好ましくは１．でありモしてＡおよびＢは カルボニル基を構成するのが好ましい。
ＷがＸである場合、ｎｌおよびｎ、は好ましくは０でありモしてＡおよびＢはカ ルボニル基を構成するのが好ましい。
最も好ましいのは下記の化合物である。
および および および および および および および および および 本発明化合物の無毒性の医薬的に許容しつる酸付加塩を形成するには有機酸およ び無機酸の両方を用いることができる。具体的な酸は硫酸、硝酸、リン酸、シュ ウ酸−塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモイック（ ｐａ■ｏｉｃ）酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオ ン酸、グリコール酸−リンゴ酸、マンデル酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニ ル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチ ル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロへキシ ルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。これらは本技 術分野で知られている手法によって容易に製造される。
製造 ラセミまたは光学活性形態またはジアステレオマーの混合物としての下記一般式 ｎ、はＯまたは１であるが、但し １）　Ｗが場合により置換された芳香族環である場合には、ＲＳｍ、Ｒ，、Ｒ６ およびＲ６は前述の定義を有し、ｎｌは０または１であり、 ｎ、は０または１であり、 Ａは水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基または フェノキシ基であり、そして Ｂは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、２）　Ｗが炭素環式環または 複素環式環である場合には、Ｒ，ｍ、　Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有 し、ｎ、は０または１であり、 ｎ、は０または１であり、 ＡおよびＢは水素原子であり、または ΔおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、３）　Ｗが場合により置換さ れたメチレン基である場合にはＲ，ｍ、　Ｒ４、Ｒ６および）Ｒ６は前述の定義 を有し、ｎｌおよびｎ２は１であるか、または ｎ、は１でありそしてｎ２は０であるか、またはｎｌは０でありモしてｎ、は１ であり、ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成する］で表される化合物 は下記の方法のいずれかによって製造される。
Ａ）　一般式■ （式中Ｒ，ｍ、Ｗ％Ａ、Ｂ５ｎ１およびｎ、は前述の定義を有しモしてＸは適当 な離脱基例えばハロゲン、アリールスルホネートまたはアルキルスルホネートで ある）の化合物を適当な溶媒例えばアルコール、ＤＩＩＦ、アセトニトリルまた はＤＩＩＳＯ中で塩基例えばトリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは炭酸カ リウムおよび触媒量のナトリウムもしくはカリウムのハライド例えばに■の存在 下において一般式■ （式中Ｒ４、Ｒ６およびＲ６は前述の定義を有する）の化合物と周囲温度または それより高い温度で延長された時間反応させる。
Ｂ）　一般式■ （式中Ｒ，ｍ、Ｒｓ、Ｒ６、Ｗ、ＡＳＢ、ｎ、およびｎ、は前述の定義を有しモ してＹはメタまたはパラ位に存在していて基１１ｊ、Ｉに変換されうる基であり 、ここでＲ４１は環のメタまたはパラ位に存在して基ＮＲ，Ｒｓを示しそしてこ こでのＲ７およびＲ８は前述の定義を有する）の化合物を適当な加水分解、還元 、電子化学的またはその他の知られた各方法によって変換させる。式■の化学的 は方法Ａに従って製造されつる。前記のような基Ｙは容易に分裂されるアミド、 カルバメート、イミン、ベンジル系アミンまたはその他の適当に保護されたアミ ノ基から選択することができる。該基はトリフルオロアセトアミド、ホルムアミ ド、ｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはＮ−ベンジルアミノであることができ る。
さらに、Ｙはニトロ、アジド、ヒドロキシアミノ、ヒドラジノ、アミドまたはイ ミノのような基であることができ、それは知られている還元方法によってＲ４１ に変換Ｃ）　一般式Ｖ （式中Ｒ，ｍ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｎｌおよびｎ２は前述の定義を有しそしてＺは水素 、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルコキシである）の化合物を適当な還元剤例え ばナトリウムシアノポロヒドリドまたはリチウムアルミニウムヒドリドの存在下 において直接または段階的手法で一般弐■ （式中Ｒ４、Ｒ３およびＲ６は前述の定義を有する）の化合物と反応させる。
Ｄ）　一般式■ （式中Ｗ％ｎ８、ｎ、およびＡは前述の定義を有しモしてＴは独立してまたはＡ と一緒になって脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式酸または酸誘導体の適当 な誘導体例えばハライド、エステル、イミド、無水物またはその他の酸活性基を 示す）の化合物を適当な溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、 酢酸またはテトラヒドロフラン中でまたはそのままで一般式■（式中ｍ、Ｒ４、 Ｒ，およびＲ８は前述の定義を有する）の化合物と周囲温度または高められた温 度で延長された時間反応させる。
Ｅ）　一般式■ （式中Ｒ，ｍＳＲ，、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｎｌおよびｎ、は前述の定義を有しモしてＲ ６はＨ１ハロゲンまたはＣＦ、である）の化合物を適当な溶媒例えばクロロホル ムまたはジオキサン中において適当なハロゲン化試薬例えばスルフリルクロリド または臭素と反応させる。
Ｆ）　一般式■ （式中Ｗ、ｎｌおよびｎ、は前述の定義を有し、ＡおよびＢは一緒になってカル ボニル基を示しそしてＭは適イなアルカリ金属例えばナトリウムまたはカリウム を示す）の化合物を適当な溶媒例えばＤＭＦ、アセトニトリルまたはｏｗｓｏ中 で塩基例えばトリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下 において一般式Ｘ（式中Ｘ、Ｒ，、Ｒ６およびＲ６は前述の定義を有する）の化 合物と周囲温度またはより高い温度で延長された時間反応させる。
中間体 一般式■ （式中Ｒ，ｍ、ＷＳＡＳＢ、ｎｌ、ｎ、およびＸは前述の定義を有する）の化合 物は一般式■ （式中Ｗ、ｎ、、ｎ、およびＡは前述の定義を有しモしてＴは独立してまたはＡ と一緒になって脂肪族、環状脂肪族、芳香族または複素環式の酸もしくは酸誘導 体の適当な誘導体例えばハライド、エステル、イミド、無水物または他の酸活性 化基を示す）の化合物を適当な溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム、トル エン、酢酸またはテトラヒドロフラン中でまたはそのままで一般式ＸＨｔＮ　（ ＣＨｔ）ｍ　Ｏｔｌ　ＸＩ （式中ｍは前述の定義を有する）の化合物と周囲温度または高められた温度で延 長された時間反応させ、次いで一般弐罵 （式中Ｒ，ｍ、Ｗ、Ａｓ　Ｂ、ｎｌおよびｎ！は前述の定義を有する）の中間体 を適当なハロゲン化剤例えばチオニルクロリド、ホスゲン、オキサリルクロリド または三臭化リンと反応させるかまたは適当なスルホン化剤例えばトシルクロリ ドまたは他のアリールスルホニルクロリドまたはアルキルスルホニルクロリドと 反応させることによって製造されつる。
一般式■雷 （式中１４１、Ｒ，およびＲ・は前述の定義を有する）の化合物は方法Ｂと類似 の方法で一般式Ｘ■ （式中Ｙ、「、およびＲ６は前述の定義を有する）の化合物から製造されうる。
一般式Ｘ■ （式中ＲｓおよびＲｏは前述の定義を有しモしてＹはＮＯ！である）の化合物は 一般式ＸＩＶ （式中Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有し、ＹはＮＯ，でありモしてＵはハロゲ ンである）の化合物をピペラジンまたは適当にモノ置換されたピペラジン（ここ で置換置は容易に除去可能であって、例えばベンジル基または二トキ、、ジカル ボニル基である）と反応させるか、または一般式（式中Ｒ６およびＲ６は前述の 定義を有しそしてＹはＮＯ７である）の化合物を一般式ＸＶＩ （式中Ｘは前述の定義を有しそして■は水素または容易に除去可能な基例えばベ ンジルもしくはエトキシカルボニルである）の化合物と反応させることによって 製造されうる。
一般式Ｘ （式中Ｘ、ｍ、Ｒ，、Ｒ５およびＲｏは前述の定義を有する）の化合物は一般式 Ｘ■ Ｘ　［ＣＦｌｔ〕ｍ　Ｘ　ＸＶＩ （式中Ｘおよびｍは前述の定義を有する）の化合物を方法Ａと類似の適当な反応 条件の下で一般式■（式中Ｒ４、Ｒ６およびＲ６は前述の定義を有する）の化合 物と反応させることによって製造されうる。
製剤 本発明によれば式■の化合物は通常、活性成分を遊離塩基としてまたは医薬的に 許容しうる無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン 酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等として 医薬的に許容しうる剤形で含有する製剤の形態において経口、非経口または注射 で投与される。
該剤形は固形、半固形または液体の製剤であることができる。通常、活性成分は 製剤の０．１〜９９重量％であり、より具体的には注射用製剤の場合には０．５ 〜２０重量％そして経口投与に適した製剤の場合には０．２〜５０重量％である 。
式■の化合物を経口用の投与量単位形態で含有する製剤を調製するには、選択さ れた化合物を固形賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マン ニトール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミロペク チン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドンお よび潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエ チレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し次いで圧縮して錠剤にする 。コーティング錠剤が必要とされる場合には、前記のようにして調製したコアを 例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有しつる濃縮糖溶 液で被覆することができる。あるいはまた、錠剤は易揮発性有機溶媒もしくは有 機溶媒の混合物中または水中に溶解した本技術分野でよく知られているポリマー で被覆されつる。これらのコーティング剤には、相異なる活性物質または活性化 合物のソフトゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質を例えば植物性油または ポリエチレングリコールと混合させることができる。ハードゼラチンカプセルは 錠剤用の前記賦形剤のいずれか例えばサッカロース、ソルビトール、マンニトー ル、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン） 、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて活性物質の顆粒を含有することがで きる。また、液体または半固形の薬物はハードゼラチンカプセル中に充填させる ことができる。
直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることができるか、または中性脂肪 の基剤との混合物で活性物質を含有する坐剤、または植物性油もしくはパラフィ ン油との混合物で活性物質を含有する直腸用のゼラチンカプセルの形態において 調製されつる。
経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液の形態であって、例えば本明細書に記載 の活性物質を約０．２〜約２０重量％含有し、残りが糖並びに、エタノール、水 、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であるこ とができる。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンお よび濃化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは本技術分野でよく知られ ている他の賦形剤を含有することができる。
非経口用溶液は好ましくは約０．５〜約ＩＯ重量％の濃度での活性物質の医薬的 に許容しつる水溶性塩の水溶液で調製されつる。これらの溶液はまた安定化剤お よび／または緩衝剤を含有することができ、種々の投与量単位アンプルで得るの が好都合である。
ヒトの治療処置、において適当な１日当たりの該化合物の投与量は経口投与では ５０〜５００８９であり、非経口投与では１００ｍ＋９１までである。
投与するのに特に好ましいのは下記式 または で表される化合物である。
実施例 実施例１（方法Ａ） １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−フタルイミ ド−１−ブチル）ビベラジンジ塩酸塩 ２５璽ｌのＤＩＦ中における４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニルピペ ラジン３．１８ｇ（０，Ｏ１ｍｏ／）　、触媒量のＩＩ、炭酸カリウム４．１ｇ （０，０３■ｏ／）およびＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミド３．　Ｏｑ　 （０，０１■ｏ／）の混合物を１００℃で一夜撹拌した。水５００＊／を加えた 後に混合物をエーテルで抽出した。抽出物を水洗し、希塩酸で抽出した。
水層を分離し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし次いで再びエーテルで抽出し た。抽出物を乾燥しくＮａ１Ｓ０４）、エーテル中の塩化水素で酸性化した。得 られた沈殿を濾去し、エタノール−エーテルから再結晶した。Ｍ、ｐ、　２２６ 〜２２７℃。
類似の方法で下記化合物（２〜１２）が製造された。
実施例２ ｌ−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−フタルイミ ド−１−プロピル）ビペラジンジ塩酸塩 腫、ｐ、　ｆ６７〜１６９℃。
実施例３ ｌ−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（５−（３−メト キシフタルイミド）−１−ペンチルコピペラジンオキサレート 菖、９．１１４〜１１８℃。
実施例４ ■−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−（４−クロ ロフタルイミド−１−ブチル）ビベラジンジ塩酸塩 璽、ｐ、２０３〜２０４℃。
実施例５ ｌ−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（５−フタルイミ ド−１−ペンチル）ピペラジントリ塩酸塩 １、ｐ、　１０９〜１１３℃。
実施例６ ｌ−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）　−４−（４−フタルイミド− １−ブチル）ピペラジン薦、ｐ、１１６〜１１９℃。
実施例７ ■−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−（１，８− ナフタルイミド）−１−プロピルコピペラジン 諺、ｐ、　１５６〜１５８℃。
実施例８ ｌ−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（３，３− ジメチルグルタルイミド）−１−ブチル］ビベラジンジ塩酸塩 豫、ｐ、　２３５〜２３６℃。
実施例９ ｌ−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−（３，３− テトラメチレングルタルイミド）−１−ブチル〕ピペラジンジ塩酸塩 １、ｐ、　２４３〜２４５℃。
実施例１０ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（５−（３−フェ ニルグルタルイミド）−１−ペンチル〕ピペラジン塩酸塩 ■、ｐ、１３６〜１４０℃。
実施例１１ ■−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（５−（２−フランカルボキサ ミド）−１−ペンチルコピペラジンオキサレート 璽、ｐ、１６５〜１７０℃。
実施例１２ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−シクロヘキ サンカルボキサミド−１−ブチル）ピペラジン 夏、９．１２７〜１２８℃。
実施例１３（方法Ｂ） ■−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−フタルイミ ド−１−ブチル）ピペラジンアセテート エタノール１００ｍ／および酢酸５０寥／中に溶解した実施例３８の生成物（９ ，５３ｇ、２０ｓｖｏＡ’）を触媒としテ０）　Ｐｄ／　Ｃ（１，０ｇ）で５時 間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエー テルおよびエタノールから結晶化して標記生成物１０．０ｖを得た。
類似の方法で下記化合物（実施例１４〜２４）が製造された。
実施例１４ ■−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（６−フタルイミ ド−１−ヘキシル）ピペラジンアセテート 置、１３．１２５〜１２７℃。
実施例１５ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（８−フタルイミ ド−１−オクチル）ピペラジンアセテート 閣、ｐ、　９４〜９６℃。
実施例１６ １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（４−フタルイミド−１−ブチ ル）−ピペラジンアセテート曹、ｐ、１５９〜１６２℃。
実施例１７ １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（５−フタルイミド−１−ペン チル）−ピペラジンアセテート１、ｐ、　１４９〜１５０℃。
実施例１８ １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−４−（４−フタルイミド−１−ブチ ル）−ピペラジンアセテート閣、９．１２３〜１２６℃。
実施例１９ １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４−［４−（３，３−テトラメチレ ングルタルイミド）−１−ブチル］ピペラジン 璽　ｐ、　１３３〜１３６℃。
実施例２０ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［６−（３−フェ ノキシベンズアミド）−１−ヘキシルコピペラジンアセテート １、ｐ、　１２８〜１３１℃。
■−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（６−シクロヘキ サンカルボキサミド−１−へキシル〕ビペラジンジ塩酸塩 菖、ｐ、１１２〜１１５℃。
実施例２２ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−アダマンタ ンカルボキサミド−１−ブチル）ピペラジンジ塩酸塩 ｗ、ｐ、　１２３〜１２５℃。
実施例２３ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−アダマンタ ンアセトアミド−１−ブチル）ピペラジン ？ 舗、ｐ、　１１５〜１１６℃。
実施例２４ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（６−アダマンタ ンカルボキサミド−１−ヘキシル）ピペラジン １１　ＮＩＲ（ＣＤＣＪｓ）　ｄ　７．００（ｓ、ＩＨ）、　６．９６（ｄｄ、 ＩＢ）、　６．７０（ｄ。
［１）、５．５７（ｂｓ、ｌ１１）、３．２６（ｂｓ、２１）、３．２４（ｍ、 ２Ｂ）、３．０８（ｍ。
４Ｂ）、２．６１（曽、４１１）、２．３９（＊、２■）、２．０４（ｂｓ、３ １１）、１．８４（ｂｓ。
６１）、１．７１（ｂｓ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｂ）、１．３４（ｍ、４Ｈ ）。
実施例２５（方法Ｂ） １−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−フタルイミ ド−１−ブチル）ピペラジンジ塩酸塩 エタノール２００ｍＪおよび水６０ｍ１中における１−（４−二トロー２−トリ フルオロメチルフェニル）　−４−（４−フタルイミド−１−ブチル）ピペラジ ン（７，８９，０，０１ｓｏ！’）の混合物に撹拌下、１００℃に加熱しながら 亜ジチオン酸ナトリウム１１．２ｇを少しずつ加えた。混合物を還流Ｆで１時間 加熱し次いでエタノールを蒸発させた。残留する水溶液をＮａＯＲで塩基性にし 、エーテルで抽出した。
抽出物を水洗し、乾燥しそしてエーテルを蒸発させた。
得られた油状物を乾燥エーテル１００ｍＩ！中に溶解し、エーテル中の塩化水素 を加えることによってジ塩酸塩を沈殿させた。その塩をエタノール−エーテルか ら再結晶して目的化合物２．３ｖ（４４％）を得た。
１、ｐ、　２４３〜２４４℃。
実施例２６（方法Ｂ） １−（４−ジエチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−フ タルイミド−１−ブチル）ピペラジン 酢酸５■ｅ中に溶解した実施例１３の生成物（１，０９，２ｗｍｏ／）を、ナト リウムボロヒドリド（３０４ｗｖ、８ｍｍｏ７りおよびトルエン２０１／の混合 物に加えた。混合物を８０℃で６時間加熱し、冷却し次いで水５Ｑｔｌおよびエ ーテル５０ｍ１に加え、２１１水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。有機相を 乾燥し次いで蒸発させた。残留物をヘキサン力１ら再結晶して目的生成物４４０ ｍ９を得た。
習、ｐ、７０〜７１℃。
実施例２７（方法Ｂ） １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−フタルイミ ド−１−ブチル）ピペラジンエタノール２冒ｅおよび２Ｍ塩酸０．２ｍｌ中に溶 解した４−（４−アセトアミド−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４ −フタルイミド−１−ブチル）ピペラジン（４，９謬り、０、旧ＩＩＩＩｌｏｌ ）を８０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物はガスクロマトグラフィー によって実施例１の生成物に等しいことが示された。
実施例２８（方法Ｃ） ４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４−フタルイミ ド−１−ブチル）ピペラジンＣＲＣＩｓ　（１０＋＋ｊり中に溶解した４−フタ ルイミド−１−ブタナル（０，７１３ｖ、３．２５ｓｍｏ／）およびＮ−（４− アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（０，８０４９，３，２ ５ｓｍｏｌ）の還流溶液にＣｌＩＣｌ３　（１０＋＋１）中における９８％ギ酸 を２０分で滴加した。溶液を還流下で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物は クロマトグラフィーにより精製し次に薄層クロマトグラフィーおよびガスクロマ トグラフィーによって実施例１の生成物に等しいことが示された。
実施例２９（方法Ｄ） 】−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−フタルイミ ド−１−ブチル）ピペラジン酢酸１ｍｌ中に溶解した４−（４−アミノ−３−ト リフルオロメチルフェニル）−１−（４−アミノブチル）ピペラジン（３２ｍｑ 、０．１諺鋤Ｏｌ）および無水フタル酸（３０ｍｑ、０．２−■ｏ／）を７５℃ で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物はガスクロマトグラフィーおよび薄層 クロマトグラフィーによって実施例１の生成物に等しいことが示された。
実施例３０（方法Ｄ） ■−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（５−ブロ モ−２，３−ジメトキシベンズアミド）−１−ブチル］ピペラジンジオキサレー ト実施例１の生成物（３，３ｇ、６．４厘■ｏｌ）をエタノール６０■ｌ中に溶 解し、２１　ＮａＯＲでアルカリ性にし次いでその塩基をヒドラジン水和物（２ ，ＯｍＩＶ）とともに７５℃で３．５時間加熱した。冷却後、溶液を２１１　Ｒ Ｃ１’　２１ｍ１で酸性化し次いで蒸発させた。残留物をＨｚＯ７５ｖｌ’およ びエーテル７５ｍ／中に溶解した。水性相をアルカリ性にし、クロロホルムで抽 出した。溶媒を蒸発させて粗１−（４−アミノブチル）−４−（４−アミノ−３ −トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンを得た。トルエンｌｏｇ／中に溶解 した５−ブロモ−２，３−ジメトキシ安息香酸（０，５２す、２．０會■ｏ／） の溶液、チオニルクロリド（２冒／、　２３ｓ＊ｏＩりおよび数滴のＤＩＦを６ ０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン１５ｓ＋／中 に溶解し次いで再び蒸発させた。
残留するアシルクロリドをジクロロメタン１−５　ｍ　ｌ中に溶解し、次に前記 で得られた粗アミン（０，５１ｇ、１．６■ｍｏｊ）およびトリエチルアミン（ ０，４５９，３，２ｍ＋＊ｏ／）をジクロロメタンｌＯｍＪ中に溶解した溶液を 冷却下で加えた。−夜撹拌した後に溶媒を蒸発させ、残留物を希ＨＣＩとエーテ ルとの間に分配した。有機相を水で抽出し、合一した水相をアルカリ性にし次い でクロロホルムで繰返し抽出した。
乾燥しくＮａ２ｓＯ＜）次いで蒸発させて生成物０．５７ｇを油状物として得た 。その塩基をアセトン中に溶解し、シュウ酸で処理して標記生成物０．９５ｇを 得た。
１、ｐ、　１７４〜１７５℃。
類似の方法で下記化合物（実施例３１〜３４）が製造された。
実施例３１ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−ベンズアミ ド−１−ブチル）ピペラジン閣、ｐ、　１１７〜１２０℃。
実施例３２ ■−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（５−（５−ブロ モ−２，３−ジメトキシベンズアミド）−１−ペンチルコピペラジンジオキサレ ート補、ｐ、１５１〜１５４℃。
実施例３３ １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［４−（２−ノル ボルナンカルボキサミド）−１＝ブチル］ピペラジン塩酸塩 閣、ｐ、７７〜８０℃。
実施例３４ （Ｒ，エンド）−１−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４− （４−（２−ノルボルナンカルボキサミド）−１−ブチルＪピペラジン塩酸塩閣 、ｐ、　１４２〜１４６℃。
実施例３５（方法Ｅ） ■−（４−アミノ−５−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４ −フタルイミド−１−ブチル）ピペラジンオキサレート 実施例１３の生成物（１，ｈ、’；ｌ　ｍｔｓｏｌ）をジオキサン２０ｍＡ’お よびメタノール５ｍｌ中に溶解した。ジオキサン３ｍｌ中に溶解した臭素（３５ ０■す、２．２１■ｏ／）を加え、混合物を周囲温度で５時間撹拌し、溶媒を蒸 発させ、残留物を２ＭＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし次いでメチレンクロリド で抽出した。溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテル中に溶解し、エタ ノール中に溶解したシュウ酸を用いて標記化合物の沈殿が得られた。
１、ｐ、　１７２〜１７５℃。
実施例３６（中間体、化合物■） Ｎ−（５−ブロモペンチル）−３−メトキシフタルイミド ３−メトキンフタル酸無水物（３，Ｏｖ、１６．８＋ｕ＋ｏ／）および５−アミ ノ−１−ペンタノール（１，１ｑ、１６．８ｖｅｏｌ）を混合し、１２０℃で２ 時間加熱した。冷却後、三臭化リン（３，５ｇ、１３ｇｍｏ／）を加え次いで混 合物を２時間１１０℃に加熱し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分 離し、乾燥しそして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶 化した。
腑、ｐ、　６５〜６７℃。
実施例３７（中間体、化合物■） Ｎ−（５−１−シルオキシペンチル）−５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンズ アミド トルエン２５Ｈ１、チオニルクロリド（６ｍｌ、　７０■謹ｏＡ’）および数滴 のＤＩＩＦ中に溶解した５−ブロモ−２，３−ジメトキシ安息香酸（１，５６９ ，６，Ｑｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物 をジクロロメタン２０ｓ＋／中に溶解し次いで再び蒸発させた。残留する酸クロ リドをジクロロメタン２０ＩＩｌ中に溶解し、ジクロロメタン３０冒ｌ中に溶解 した５−アミノペンタノール（Ｌ　８ｇ、１８■謹ｏＡ’）およびトリエチルア ミン（４■ｌ、２８■−ｏＪ）の溶液に一３５℃で加え、そのまま４時間かけて 温度を０℃にさせた。
溶液を希ＩＣ／！で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を除去して粗油状物２，２ｇ を得た。この油状物をジクロロメタン２０纜ｌ中に溶解し、トリエチルアミン（ ４ｍＬ　２８ｓｓｏｌ）およびトシルクロリド（１，３３９，７１■ｏｌりを加 え、その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。エチルエーテル（１００ｍ１）を加 え、有機相を炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。乾燥後、有機溶媒を蒸発 させて標記生成物２．１９（５，５ｍＷＯｆ）を油状物として得た。
’Ｂ　ＮＩＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　ｄ　７．９（ｂｓ、１ｌｌ）、７．８１（ｄ、１ １１）、７．７７（ｄ。
２Ｂ）、７．３４（ｄ、２Ｂ）、７．１３（ｄ、ＩＨ）、４．０３（ｔ、２１１ ）、３．８９（ｓ。
３Ｈ）、３．８７（ｓ、３１）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ） 、１．７３−１．４０（ｗ、６ｆｌ）。
Ｋ鼻１３８（中間体化合物■） １−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（フタルイミド− １−ブチル）ピペラジン実施例３９の化合物（８，５ｇ、３０ｓｍｏ／）　、４ −ブロモブチルフタルイミド（１１，１ｇ、４０ｍｍｏ／）　、炭酸カリウム（ ５，０９，３６曽曽ｏｆ）および触媒量のヨウ化カリウムをＤＭＦ　８０ｍ／中 で６時間９０℃に加温した。混合物を水５０（１＋ｌ中に注ぎ、メチレンクロリ ドで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ次いで残留物をエタノール／ジ イソプロピルエーテルで摩砕して黄色の結晶性生成物を得た。
実施例３９（中間体化合物ｘｍ） １−（４−二トロー３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン １−プロパツール８０ｍｊ’中における４−ニトロ−３−トリフルオロメチル− １−クロロベンゼン２２．４ｑ　（０，１ｍｏｌ）、無水ピペラジン５０．　Ｏ ｑ　（０，５８ｍｏ１）および触媒量のＨの混合物を撹拌し、１００℃で一夜加 熱した。冷却後、１１の氷−水を撹拌しながら加えた。得られた沈殿を濾去し、 水洗し次いで乾燥した。
収量２６．６９　（９４％）。璽、ｐ、　８１〜８３℃。
実施例４０（中間体化合物ＸＩ［［） ４−アミノ−２，６−シクロロフェニルピペラジンメタノール１００ｓ＋１’お よび２菖ＩＣ／　１０＊１中に溶解した２、６−ジクｏｏ−４−ニトロアニリ： ／　（１０，４ｓ＋、５０ｍｍｏｌ）　ヲ触媒としての炭素上白金でＮＴＰにお いて８時間で水素化した。触媒を除去し、溶媒を除去した。残留物をエーテル中 に溶解し、アルカリ性にして灰色の結晶性粉末５．１ｇ（２９ｍｍｏ／）を得た 。この生成物をｎ−ブタノール中で炭酸ナトリウム　３Ｘ１ｇ（３０−■ｏｌ） とともに１００”Ｃに加熱しながら２６時間ビス＝（２−クロロエチル）アミン 塩酸塩（５，４ｇ、３０■■ｏ／）と反応させた。溶媒を蒸発させ、残留物をエ ーテル中に取り入れ、アルカリ性にして生成物３．４９（４８％）を油状物とし て得た。
盲ＨＮＩＲ（ＣＤＣ／＊）ｄ　６．８２（ｓ、２１１）、４．１０（ｓ、２Ｈ） 、３．０２（ｓ。
８Ｈ）、　１．８２（ｓ、１８）。
鼾μ 以下に本発明方法で使用されつる適当な医薬組成物を例で説明する。錠剤の製剤 では下記の組成物が調製されうる。
組成物　１ 実施例１の化合物　５０ｙ ラクトース　８５ｇ 馬鈴薯デンプン　４０ｑ ポリビニルピロリドン　５ｇ 微結晶性セルロース　１８ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ 組成物　２ 実施例１の化合物　１０ｈ ラクトース　９ｈ 馬鈴薯デンプン　５ｈ ポリビニルピロリドン　５ｇ 微結晶性セルロース　２３ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ 上記の各組成物からそれぞれ５０冒９および１００ｍｖの活性物質を含有する錠 剤１０００個を調製することができる。所望により、得られた錠剤は有機溶媒中 でまたは水を使用して例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコ ートされつる。
薬理学 ドーパミンＤ２レセプターに結合しかつ該レセプターのアンタゴニストである薬 物は抗精神病剤として臨床上有効である（例えば精神分裂病において）ことが一 般に認められている。また、アゴニストとしてセロトニン作用性（５１’１ＴＩ Ａ）レセプターアフィニティーは、錐対外路の副作用の発生を減少させることお よび精神病において該物質の効力を増加させることによって有用な特性でありう ることも信じられている。一定の割合のＤ２および５１’ｌＴ１＾結合を有する ことによるこれら物質は、副作用の発生を減少しかつ効力を増大させると同時に 抗精神病作用を保持する。
表１にはドーパミン（Ｄ２）およびセロトニン（５ＨＴＩＡ）の各レセプターに おけるいくつかの本発明化合物の結合アフィニティー（Ｋｉ値、ｎＭ）およびＤ ２１５ＨＴ１＾の割合が説明されている。
以下に薬理学的手法を記載する。
Ｄ２レセプター結合アッセイ 組織調製：ラットを断頭し、線条体を氷上で解剖する。
Ｂｒａｎｓｏｎ　Ｂ３０振動器を用いて組織を２０ｍ１の０．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ −Ｒ（Ｊ／＜ッファ−ｐＨ７，７中Ｔ　Ｏ℃において均質化する。ホモジネート を５ｏｒｖａｌｌ　ＲＣ−５Ｂ冷冷蔵超速遠心離機（Ｒｅｆｒｉ−ｇｅｒａｔｅ ｄ　５ｕｐｅｒｓｐｅｅｄ　Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）中で４８０００９において ４℃で１０分間遠心分離機にかける。ペレットを再懸濁し次いで再び遠心分離機 にがける。最終ペレットを培養バッフｙ　（０，１％アスコルビン酸、１２０ｍ １ｌ　ＮａＣ１，５５ＭＫＣｌ、　２ｍＭ　ＣａＣ１＠、ｌ　ｍｌ　ＭｇＣ１１ おヨヒ１ｏ１Ｍハルギリンを含有する０、０５１１　Ｔｒｉｓ−ＨＣＡ’　ｐＨ ７，６）中に再懸濁して２．５寓９生重量１０．５＊／の最終濃度にする。この ホモジネートを３７℃で１０分間前培養する。
レセプター結合アッセイ：種々の濃度の供試化合物、放射性リガンド（１ｎｉｌ 　’Ｈ−Ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）およびホモジネートを室温で６０分間培養する 。非特異的結合は１μ麗（＋）−ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａ■ｏｌ）を加え るこトニよって測定する。培養は、ガラスファイバー紙（Ｗｈａｔ■ａｎ　ＧＦ ／Ｂ）による迅速濾過に付し次いで細胞収穫器を用いて冷培養バッファーで洗浄 することにより終了する。フィルターの放射能をＰａｃｋａｒｄ　２２００Ｃ＾ 液体シンチレーシ式ンカウンターで測定する。データをリガンド（ＬＩＧＡＮＤ ）プログラムを用いて非線形回帰により分析し、Ｋｉ値として表す。
５−ＩＴ、Ａレセプター結合アッセイ 組織調製：各ラットから得た大脳皮質＋海馬状隆起を解剖し、４，０ｍ１ｌ　Ｃ ａＣ１ｔおよび５．７■葺アスコルビン酸を含有する１５＋＋／の水冷５０ｍ１ 　Ｔｒｉｓ−Ｈ（Ｊバッファ　１）８７．５中でＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ　（ Ｊａｎｋｅ　＆　Ｋｕｎｋｅｌ、　５ｔａｕｆｅｎ、　ＦＲＧ）を用いて１０秒 間均質化する。１７．００Ｏｒｐｍ　（冷却したＪＡ−１７０−ター（Ｂｅｃｋ ｍａｎ、　Ｐａ１ｏ＾ｌｔｏ、　Ｃ＾、　ＩＪＳＡ）を具脩したＢｅｃｋｍ＋ａ ｎ遠心分離機で３９，８００Ｘ９）で１２．５分間遠心分離機にかけた後にペレ ットを同一バッファー中で再懸濁し次いで均質化と遠心分離を繰り返す。各ペレ ットに水冷の０．３２１１スクロース５ｓ＋１を加え次いで５秒間均質化する。
これらの試料を一７０℃で凍結させる。使用する場合にはそれらをバッファーで 希釈して８冒り組織／ｍｌにし、１０秒間均質化する。組織ホモジネートを３７ ℃で１０分間培養し次にバルギリンｌＯ＊Ｍを補給し、さらに１０分間再培養す る。
Ｐｅｒｏｕｔｋａ、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、４７．５２９−５４０　（１９ ８６）に記載の結合アッセイを行う。培養混合物（２ｍＪ）は４．　ＯｍＭＣａ Ｃ／、および５．７■蓋アスコルビン酸を含有する５０５Ｍ　Ｔｒｉｓ−肛ｌバ ッフ　７−　ｐＨ７，５中に３Ｈ−８−ＯＲ−ＤＰＡＴ　（０，２５〜８　ｎＭ ）、５　薦ｇ／　ｍ１組織ホモジネートを含有する。６種の相異なる濃度の”ｌ ｌ−８−０１１−ＤＰＡＴを分析する。結合実験は組織ホモジネートの添加によ り開始し次いで３７℃で１０分間培養する。培養混合物をブランデル細胞収穫機 （Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｃｅ１ｌＨａｒｖｅｓｔｅｒ、　Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ ｈ、　１１０．　ＵＳＡ）を用いて冒ｈａｔｗａｎＧＦ／Ｂガラスフィルターで 濾過する。フィルターを５■ｌの氷冷５（１＠Ｉ　Ｔｒｊｓ−ＨＣＩバッフｙ　 −ｐＨ７，５で２回洗浄し、Ｂｅｃｋｓａｎ　ＬＳ　３８旧シンチレーシヨンカ ウンターで５厘ｌのＵｌｔｉｍａ　Ｇｏｌｄ”　（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて計 数する。非特異的結合は反応混合物に１ｈＭの５−１１７を加えることによって 測定する。結合データは非線形最小２乗法コンピュータ分析（Ｉｌｕｎｓｏｎ　 ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ、＾ｎａ１．　Ｂｉｏｃｈｅｓ、　１０７．２２０−２ ３９、（１９８０））によって処理する。データはＫｉ値（ｎｌ）として表され る。
フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ３０９／７３　 ７４１９−４ＨＣ０７Ｄ　２０９／４８ ３０７／６８　８２１７−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。
ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。
ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、 ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ （７２）発明者　ジャクソン、デイビツドスウェーデン国ニス−１５１５４ゼデ ルテイエ、ケシペヴエイエン　３１アントラＦ’Ｉ （７２）発明者　ロス、スヴアンテ スウェーデン国ニス−１５１５２ゼデルテイエ、ヘードヴエイエン８ （７２）発明者　トウルフ、ブーーラグナースウェーデン国ニス−６１９００ト ルーサ。
カブテンスガタン３ （７２）発明者　ウルフ、ベンクト スウェーデン国ニス−１５１５４ゼデルテイエ、エーグステイーゲン１９ （７２）発明者　チャン、リエン スウェーデン国ニス−１５１５２ゼデルテイエ、カールホーフスヴエイエン１７ （７２）発明者　オーケソン、クリステイーナスウェーデン国ニス−１４７４３ トウンバ。
コツテステイーゲン８７

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ラセミまたは光学活性形態、またはジアステレオマーの混合物としての下記 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒは水素原子またはフェニル基であり、ｍは３〜８の整数であり、 Ｒ４は環のメタまたはパラ位に存在し、ＮＯ２−基または基ＮＲ７Ｒ８（ここで Ｒ７およびＲ８は同一または相異なっていて、それぞれ水素原子または１〜３個 の炭素原子を有するアルキル基を示す）を示し、 Ｒ５はオルト、メタまたはパラ位に存在し、水素原子、ハロゲン原子またはＣＦ ３を示し、 Ｒ６はオルト、メタまたはパラ位に存在し、ハロゲン原子またはＣＦ３を示し、 Ｗは場合により置換された芳香族環、複素環式環、炭素環式環または場合により 置換されたメチレン基であり、 Ａは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ＣＦ３、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基または フエノキシ基であり、 Ｂは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、ｎ１は０または１であり、そ して ｎ２は０または１であるが、但し １）Ｗが場合により置換された芳香族環である場合には、Ｒ、ｍ、Ｒ４、Ｒ５お よびＲ６は前述の定義を有し、ｎ１は０または１であり、 ｎ２は０または１であり、 Ａは水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基または フェノキシ基であり、そして Ｂは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、２）Ｗが炭素環式環または複 素環式環である場合には、Ｒ、ｍ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有し、 ｎ１は０または１であり、 ｎ２は０または１であり、 ＡおよびＢは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、３）Ｗが場合により置換され たメチレン基である場合にはＲ、ｍ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有し 、ｎ１およびｎ２は１であるか、または ｎ１は１でありそしてｎ２は０であるか、またはｎ１は０でありそしてｎ２は１ であり、ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成する〕で表される化合物 またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. ２．下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。
  3. ３．請求項１で定義した一般式Ｉの化合物の製造において、 Ａ）一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中Ｒ、ｍ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｎ１および ｎ２は請求項１に記載の定義を有しそしてＸは離脱基である）の化合物と一般式 ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項 １に記載の定義を有する）の化合物との反応、または Ｂ）一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中Ｒ、ｍ、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ａ、Ｂ 、ｎ１およびｎ２は請求項１に記載の定義を有しそしてＹはメタまたはパラ位に 存在していて基Ｒ４１に変換されうる基であり、ここでＲ４１は環のメタまたは パラ位に存在していて、請求項１に記載の定義を有する基ＮＲ７Ｒ８を示す）の 化合物の変換、または Ｃ）一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ、ｍ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ｎ１およびｎ２は請求項１に記載の定義を有しそし てＺは水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアルコキシである）の化合物と一般式 ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は 請求項１に記載の定義を有する）の化合物との反応、または Ｄ）一般式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中Ｗ、ｎ１、ｎ２およびＡは請求項 １に記載の定義を有しそしてＴは独立してまたはＡと一緒になって脂肪族、脂環 式、芳香族または複素環式酸または酸誘導体の適当な誘導体を示す）の化合物と 一般式ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中ｍ、Ｒ４、Ｒ５お よびＲ６は請求項１に記載の定義を有する）の化合物との反応、または Ｅ）一般式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ（式中Ｒ、ｍ、Ｒ４、Ｗ、Ａ、Ｂ、 ｎ１およびｎ２は請求項１に記載の定義を有しそしてＲ５はＨ、ハロゲンまたは ＣＦ３である）の化合物と適当なハロゲン化試薬との反応、または Ｆ）一般式ＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ（式中Ｗ、ｎ１およびｎ２は請求項１に 記載の定義を有し、ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を示しそしてＭはア ルカリ金属を示す）の化合物と一般式Ｘ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中Ｘ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に記載の定義を有する）の化合物と の反応、次いでその後の所望による、前記Ａ）〜Ｆ）のいずれかによって得られ た化合物のその医薬的に許容しうる塩への変換からなることを特徴とする前記の 製造方法。
  4. ４．請求項２に記載の化合物を製造することを特徴とする請求項３記載の方法。
  5. ５．ラセミまたは光学活性形態、またはジアステレオマーの混合物としての下記 一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、Ｒは水素原子またはフェニル基 であり、ｍは３〜８の整数であり、 Ｗは場合により置換された芳香族環、複素環式環、炭素環式環または場合により 置換されたメチレン基であり、 Ａは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ＣＦ３、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基または フェノキシ基であり、 Ｂは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、ｎ１は０または１であり、そ して ｎ２は０または１であるが、但し １）Ｗが場合により置換された芳香族環である場合には、Ｒおよびｍは前述の定 義を有し、ｎ１は０または１であり、 ｎ２は０または１であり、 Ａは水素原子、ハロゲン原子、ＣＦ３、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を有 するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェニル基または フェノキシ基であり、そして Ｂは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、２）Ｗが炭素環式環または複 素環式環である場合には、Ｒおよびｍは前述の定義を有し、 ｎ１は０または１であり、 ｎ２は０または１であり、 ＡおよびＢは水素原子であり、または ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成し、３）Ｗが場合により置換され たメチレン基である場合にはＲおよびｍは前述の定義を有し、ｎ１およびｎ２は １であるか、または ｎ１は１でありそしてｎ２は０であるか、またはｎ１は０でありそしてｎ２は１ であり、ＡおよびＢは一緒になってカルボニル基を構成する〕で表される化合物 。
  6. ６．下記式ＩＩＩ１ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ１（式中Ｒ４１は環のメタまたはパラ 位にあって基ＮＲ７Ｒ８を示し、ここでＲ７およびＲ８は同一または相異なって いて、それぞれは水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し 、Ｒ５はオルト、メタまたはパラ位にあって水素原子、ハロゲン原子またはＣＦ ３を示し、Ｒ６はオルト、メタまたはパラ位にあってハロゲン原子またはＣＦ３ を示す）で表される化合物。
  7. ７．活性成分として請求項１〜２のいずれかに記載の化合物を含有する製剤。
  8. ８．投与量単位剤形における請求項７記載の製剤。
  9. ９．活性成分を医薬的に許容しうる担体とともに含有する請求項８〜９に記載の 製剤。
  10. １０．治療活性物質として使用するための請求項１〜２のいずれかに記載の化合 物。
  11. １１．精神障害に対して効果のある医薬を製造するための請求項１〜２のいずれ かに記載の化合物の使用。
  12. １２．ヒトを含む哺乳動物の精神障害の治療を必要とする動物に請求項１〜２の いずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする該障害の治療方法 。
  13. １３．請求項１〜１２に記載されかつ明細書中に実質的に記載されている化合物 およびその製造方法並びに該化合物の製造のための中間体、該化合物を含有する 医薬組成物および精神障害の治療における該化合物の使用。
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