JP2005504126A - D3−受容体アゴニストとしての新規なスルホンアミド誘導体 - Google Patents
D3−受容体アゴニストとしての新規なスルホンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
の新規なD3ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、それを含む薬理学的組成物、及び精神病(例えば精神分裂症、分裂−情動障害等)、薬物乱用(例えばアルコール、コカイン及びニコチン、オピオイド等)、精神分裂症を伴う認識障害、軽度乃至中度認識欠損症、健忘症、摂食障害(例えば神経性過食症等)、注意力欠陥障害、小児の多動性障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、心室壁疾患(例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、遅発性運動障害)、不安症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、痛み、眼科系疾患(例えば緑内障等)の治療及び/又は阻止におけるそれらの使用に関する。
Description
【0001】
本発明は式(I)の新規なD3ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物に関し、これは精神病(例えば、精神分裂症、分裂−情動障害等)及び他の中枢神経系及び眼科系疾患の治療及び/又は阻止において有効である。本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法及びそれを含む薬理学的組成物に関する。
【従来技術の記述】
【0002】
国際出願公開第98/50364号パンフレットにはドーパミン受容体親和性を有し、抗精神病性剤として有効なテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されている。
【0003】
国際出願公開第97/45403号パンフレットには選択的ドーパミンD3リガンドとしてアリール置換環状アミンが開示されている。
【0004】
独国特許第19728996号明細書にはトリアゾル誘導体が記載されている。その化合物は、例えばパーキンソン病又は精神分裂症といった中枢神経系疾患の治療のために有効なドーパミンD3受容体アンタゴニスト及び/又はアゴニストであると言われている。
【0005】
上記公報において言及される化合物がドーパミンD3受容体親和性を有するにもかかわらず、それらの化学構造は本発明の化合物の構造と異なる。
【0006】
【特許文献1】
国際出願公開第98/50364号パンフレット
【特許文献2】
国際出願公開第97/45403号パンフレット
【特許文献3】
独国特許第19728996号明細書
【発明の概要】
【0007】
我々は、ドーパミンD3受容体の高親和性及び他の受容体、特にドーパミンD2への選択性を有する種類のスルホンアミド誘導体を見出した。化合物の好ましくない副作用はそれほど顕著ではないので、選択性は特に重要である。
【0008】
本発明は式(I)
【化4】
【0009】
−ここで、
−Xは窒素原子又はCH基を表し;
−YはXが窒素を表す場合結合を表し、XがCH基を表す場合酸素原子又はNH又はCH2又はOCH2基を表し;
−R1,R2,R3は同じであるか又は異なっていてよく、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1−6−アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、N−ヒドロキシカルマンイミドイル(N−hydroxycarmamimidoyl)、カルバンイミドイル(carbamimidoyl)、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルから選択される置換基を独立して表すか、或いはR1,R2及びR3のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり;
−Qは状況に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基を表す;
【0010】
のスルホンアミド構造を有する新規なD3ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物、その生成方法、それを含む薬理学的組成物、及び精神病(例えば精神分裂症、分裂−情動障害等)、薬物乱用(例えばアルコール、コカイン及びニコチン、オピオイド等)、精神分裂症を伴う認識障害、軽度乃至中度認識欠損症、健忘症、摂食障害(例えば神経性過食症等)、注意力欠陥障害、小児の多動性障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、心室壁疾患(例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、遅発性運動障害)、不安症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、痛み、眼科系疾患(例えば緑内障等)の治療及び/又は阻止
におけるそれらの使用に関する。
【0011】
本発明は式(I)
【化5】
【0012】
−ここで、
−Xは窒素原子又はCH基を表し;
−YはXが窒素を表す場合結合を表し、XがCH基を表す場合酸素原子又はNH又はCH2又はOCH2基を表し;
−R1,R2,R3は同じであるか又は異なっていてよく、水素、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1−6−アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、N−ヒドロキシカルマンイミドイル(N−hydroxycarmamimidoyl)、カルバンイミドイル(carbamimidoyl)、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルから選択される置換基を独立して表すか、或いはR1,R2及びR3のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり;
−Qは状況に応じて置換されたC1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基を表す、
【0013】
の新規な化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物に関する。
【0014】
Qがアリールを表す場合、アリール骨格は状況に応じて置換された一又は二環式アリール、すなわち、フェニル又はナフチル基から選択され得る。
【0015】
ヘテロアリール環はQの意図において、単環式又は二環式環であってよい。
【0016】
単環式ヘテロアリール環はO,N又はSから選択される1乃至4つのヘテロ原子を含む状況に応じて置換された5−又は6−員の芳香族複素環基であってよい。
【0017】
5−又は6−員の複素環基の実施例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル(triazolyl)、トリアジニル(triazinyl)、ピリダジニル(pyridazyl)、ピリミジニル、イソチアゾリル(isothiazolyl)、イソオキサゾリル、ピラジニル及びピラゾリル(pyrazolyl)が挙げられ、望ましくはピリジル及びチエニルがよい。
【0018】
二環式の複素環式芳香族基の実施例としては、インダゾリル(indazolyl)、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル(benzisoxazolyl)、ベンズイソチアゾリル(benzisothiazolyl)、キノリニル、キノオキソリニル(quinoxolinyl)、キナゾリニル、シンノリニル(cinnolinyl)又はイソキノリニル(isoquinolinyl)が挙げられ、望ましくはキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(benzothiophenyl)、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル及びインドリル基がよい。
【0019】
置換されたC1−6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の置換基はQの意図において、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルカノイル、メチレンジオキシ、C1−6−アルキルアミノ、C1−6−アルカノイルアミノ、状況に応じて置換されたアロイル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミド、状況に応じて置換された一又は二環式の芳香族又は複素環式芳香族基から選ばれ、ここにおいて、アリールは上記したのと同じ意味を有していてよい。
【0020】
C1−6−アルカノイルオキシの置換基はR1,R2及びR3の意図において、水素又はハロゲンから選択される。
【0021】
アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、N−ヒドロキシカルバンイミドイル(N−hydroxycarbamimidoyl)、カルバンイミドイル(carbamimidoyl)、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル及びスルファモイル基はR1,R2及びR3の意図において、状況に応じてN原子に置換されてもよい。
【0022】
一又は二環式の複素環基はR1,R2及びR3の意図において、O,N又はSから選択される1乃至4つのヘテロ原子を含み飽和又は不飽和であってよい。
【0023】
式(I)の化合物においてアルキル基又はアルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシ基における骨格は直鎖又は枝分れしていてよく、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル−、n−ヘキシル及び例えばイソプロピル、t−ブチル、sec−ブチル等のようなそれらの枝分れ異性体を含む。
【0024】
式(I)の化合物におけるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってよく、望ましくはフッ素、臭素及び塩素がよい。
【0025】
式(I)の化合物は、シクロヘキサン環の配置に関し、シス−及びトランス−異性体の形態で存在することができる。これら及びそれらの混合物は、同様に本発明の範囲内である。望ましくは、本発明の化合物はトランス配置である。
【0026】
本発明はまた、酸と形成される式(I)の化合物の塩に関する。
【0027】
有機及び無機酸の両者が、酸付加塩の形成のために使用可能である。好適な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸であり得る。一価の有機酸の典型例は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸及び様々な酪酸、吉草酸及びカプリン酸であり得る。二価の有機酸の典型例は、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸及びコハク酸であり得る。例えばクエン酸、酒石酸といったヒドロキシ酸、又は例えば安息香酸又はサリチル酸といった芳香族カルボン酸、のみならず例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸といった脂肪族及び芳香族スルホン酸など、他の有機酸も使用可能である。酸付加塩において特に価値のある官能基は、酸成分自身が生理的に受け入れられるものであり、その投与量において治療的効果を有せず、活性成分の効果に好ましくない影響を与えないものである。これらの酸付加塩は、薬学的に受け入れられる酸付加塩である。酸付加塩が薬学的に受け入れられる酸付加塩に属さず、本発明に属する弁明としては、それらが所望の化合物の精製及び/又は単離において有利でありえる一定の場合である。
【0028】
式(I)の化合物の溶媒和化合物及び水和物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【0029】
本発明はまた、酸と形成される式(I)の化合物の塩、特に薬学的に受け入れられる酸と形成される塩に関するので、式(I)の化合物の意図することは、たとえそれが別に言及されていないとしても、遊離塩基又は塩である。
【0030】
本発明の好ましい化合物は、式(I)
【化6】
【0031】
−ここで、
−Xは窒素原子又はCH基を表し;
−YはXが窒素を表す場合結合を表し、XがCH基を表す場合酸素原子又はNH又はCH2又はOCH2基を表し;
−R1,R2,R3は同じであるか又は異なっていてよく、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、N−ヒドロキシカルマンイミドイル(N−hydroxycarmamimidoyl)、カルバンイミドイル(carbamimidoyl)、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルを独立して表すか、
或いはR1,R2及びR3のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり;
−Qはジアルキルアミノ、状況に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ピリジル、チエニル、アルキル又はキノリニルを表す;
【0032】
の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物である。
【0033】
本発明の特に好ましい化合物は式(I)
【化7】
【0034】
−ここで、
−Xは窒素原子又はCH基を表し;
−YはXが窒素を表す場合結合を表し、XがCH基を表す場合CH2基を表し;
−R1,R2,R3は同じであるか又は異なっていてよく、水素、フッ素、臭素、塩素原子、又はシアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、N−ヒドロキシカルマンイミドイル(N−hydroxycarmamimidoyl)、カルバンイミドイル(carbamimidoyl)、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルを独立して表すか、
或いはR1,R2及びR3のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり;
−QはC1−4アルキル、ジメチルアミノ、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はアミノカルボニルメチルフェニル、ピリジル又はキノリニルを表す;
【0035】
の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物である。
【0036】
さらに、本発明の課題は、式(I)の化合物の合成及びこれらの化合物を含む薬剤の化学的薬学的製造並びにこれらの化合物による治療及び/又は阻止方法であり、これは本発明の式(I)の化合物それ自体又は薬剤としての有効量をヒトを含む哺乳類へ治療のために投与することを意味する。
【0037】
本発明はまた、式(II)
【化8】
【0038】
−ここで、Qの意図することは式(I)に対して上記したとおりである、
のスルホクロリド又はその誘導体及び式(III)
【0039】
【化9】
【0040】
−ここで、R1,R2,R3,X及びYの意図することは式(I)に対して上記したとおりである、
のアミン又はその誘導体の間にスルホンアミド結合を形成することによって式(I)の化合物を調製する方法を提供する。
【0041】
スルホンアミド結合の形成は公知の方法によって実施され得、望ましくは塩基の存在下式(II)のスルホクロライドを式(III)のアミンと反応させることにより実施され得る。塩基として又は塩として酸と形成された式(III)のアミンは適切な溶媒(例えば塩素化炭化水素、炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル)に溶解され、塩基(例えばトリエチルアミン)、続いて適切なスルホクロライドが添加される。反応は望ましくは−10℃及び室温の間にて実施される。反応としては続いて薄層クロマトグラフィが続く。必要な反応時間は約6−24時間である。反応混合物の試案(work−up)は別の方法で実施されることが可能である。生成物は例えば結晶化又は、必要とあらば、カラムクロマトグラフィによって精製されることが可能である。
【0042】
実施例によって例示されているように、出発原料は変更し得、本発明によって包含される化合物を生成するにあたり追加ステップを採用することが可能であるということを、当業者は認識することが可能である。場合によっては、上記変更のいくつかを達成するためには若干の反応機能性の保護が必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、及びそのような官能基を取り付け取り外すために必要な条件は当業者にとって明白である。
【0043】
全ての中間体及び最終産物の構造が、IR、NMR及び質量分析によって解明された。
【0044】
式(II)のスルホクロライドは、市販であるか又は異なる周知の方法、例えばJ.Chem.Soc.,1992,4889−4898;J.Med.Chem.,1989,32,2436−2442;J.Med.Chem.,1993,36,320−330によって合成されることが可能である。
【0045】
式(III)のアミンは式(IV)
【化10】
【0046】
−ここにおいて、R1,R2,R3,X及びYの意図することは式(I)に対して上記したとおりである、
【0047】
の化合物又はその誘導体のアルキル化によって、周知の方法、例えばJ.Med.Chem.,2000,43,1878−1885によって調製され得る。
【0048】
式(IV)のアミンは、市販であるか又は異なる周知の方法、例えばXがCHを表し、YがNH基を表す場合:Synlett,1961,537;XがCHを表し、Yが酸素又はOCH2を表す場合:J.Med.Chem.,1974,17,1000;XがCHを表し、YがCH2基を表す場合:米国特許第3,632,767号明細書;国際公開第97/23216号パンフレット;仏国特許発明第2,534,580号明細書;Yが結合であり、Xが窒素を表す場合:Tetrahedron,1999,55,13285−13300;J.Med.Chem.,1989,32,1052−1056;米国特許第2,922,788号明細書によって合成されることが可能である。
【0049】
式(I)又は式(III)又は後者の保護誘導体の何れかのシス−及びトランス−異性体の分離は、従来の方法、例えばクロマトグラフィ及び/又は結晶化によって実施され、式(III)のシス−又はトランス−異性体は純粋なシス−又はトランス−異性体をアルキル化剤として使用することにより調製されることが可能である。
【0050】
得られた式(I)の誘導体は、一定の場合、更なる置換基を導入する及び/又は改質する及び/又は既存のものを除去することにより別の式(I)の化合物へ変換することが可能である。例えば、R1及び/又はR2及び/又はR3を表すメトキシ基からメチル基を分離することでフェノール誘導体が得られる。メチル基の分離は、例えばジクロロメタン中の三臭化ホウ素で実施されることが可能である。シアノ基を含む式(I)の化合物は例えばジメチルスルホキシド中の水素過酸化物でそれらを加水分解することでアミドへ、或いはガス状の水素塩化物とそれらを第一にエーテル中で反応させ、次に得られたイミノエステルをアンモニアと反応させることによりアミジンへ変換すること等が可能である。
【0051】
式(I)のスルホンアミド誘導体はまた、固体担体上に調製されることが可能である:
i)式(VI)の化合物(ここにおいて、R6は水素又は保護基を表し、例えばシリル又はテトラヒドロピラニルである)は式(V)のポリスチレン樹脂(ここにおいて、R4及びR5は同じであるか又は異なっていてよく、R4=R5=H以外の水素又はメトキシ基を表す)に還元剤、例えばNaB(OAc)3H又はNaBH3CNによる還元アミノ化によって接続され;
ii)式(VII)の化合物(ここにおいて、R6の意図することは式(VI)に対して上記したとおりである)の末端ヒドロキシ基のハロゲン化剤、例えばPPh3Br2、PPh3I2によるハロゲン化、望ましくは臭素化、あるいはもしそれが保護されている場合、保護基をハロゲン化の前に除去し、その結果式(VIII)の固体相化合物(ここにおいて、Zはハロゲン、望ましくは臭化物を表し、R4及びR5の意図することは式(V)に対して上記したとおりである)が生じ;
iii)異なるスルホクロライドである式(II)(ここにおいて、Qの意図することは式(I)(第一連結ステップ)に対して上記したとおりである)によって式(VIII)の化合物をスルホニル化し;
iv)式(IX)の化合物(ここにおいて、Z,R4及びR5の意図することは式(VIII)に対して上記したとおりであり、Qの意図することは式(I)に対して上記したとおりである)によって式(IV)(ここにおいて、R1,R2,R3,X及びYの意図することは式(I)(第二連結ステップ)に対して上記したとおりである)の第二アミンをアルキル化し;
v)式(X)の固体−相化合物(ここにおいて、Q,R1,R2,R3,X及びYの意図することは式(I)に対して上記したとおりであり、R4及びR5の意図することは式(V)に対して上記したとおりである)から式(I)の生成物を酸性分離によって遊離させる。
【0052】
この合成的ルートは、参考図1によって表示される。
【0053】
【化11】
【0054】
本発明はまた、活性成分として式(I)の化合物を含む薬理学的組成物に関する。
【0055】
本発明の式(I)の化合物は、ドーパミン受容体、特にD3受容体、への親和性を示すことが見出されており、そのような受容体の変調による疾患状態、例えば精神病又は眼科系疾患の治療において有効であることが予期される。式(I)の化合物はドーパミンD2よりD3受容体への親和性が大きいことが見出されている。従って、式(I)の化合物はD3受容体の選択的モジュレータとして有利に使用され得る。
【0056】
ドーパミン作動性神経伝達物質システムの機能障害は、精神分裂症、パーキンソン病及び薬物乱用といった神経精神病学的疾患のいくつかの病状に関係している。ドーパミンの効果は、D1−(D1,D5)又はD2−(D2,D3,D4)のファミリに属している少なくとも5つの異なったドーパミン受容体を経て仲介される。D3受容体は、脳のドーパミン作動システムにおいて特徴のある分布を有することを示している。すなわち、側坐核及びカエハ島といった一定の辺縁構造において高密度につかった。従って、D3受容体が選択的に標的を設定することは、ドーパミン作動性機能をより選択的に変調するための有望な方法であり得、そして、その結果、精神分裂症、感情又は認識機能障害及び中毒症(Sokoloff,P.等:Nature,1990,347,146;Schwartz,J.−C.等:Clin.Neuropharmacol.,1993,16,295;Levant,B.:Pharmacol.Rev.,1997,49,231)、中毒症(Pilla,C.等:Nature,1999,400,371)及びパーキンソン病(Levant,B.等:CNS Drugs,1999,12,391)又は痛み(Levant,B.等:Neurosci.Lett.,2001,303,9)のようないくつかの異常状態における成功した治療的診療のための有望な方法であり得る。ドーパミンD3受容体はまた、眼圧の制御に関係し、これらの受容体におけるアゴニストは眼圧を減らすことができ(Chu,E.等:J.Pharmacol.Exp.Ther.,2000,292,710)、従ってD3受容体アゴニストは、緑内障の治療のために有効であり得る。
【0057】
式(I)のあるの化合物がドーパミンD3受容体アンタゴニストであることが見出されており、他のものはアゴニスト又は部分的アゴニストであり得る。
【0058】
本発明の更なる態様において、ドーパミンD3受容体の変調による病気、例えば精神分裂症、分裂−情動障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、パーキンソン病のような心室壁疾患、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、うつ病、不安症、記憶障害、性的機能不全、薬物依存症及び眼科系疾患の治療における、例えば精神病の治療方法が提供される、これは式(I)の化合物又はその生理的に受け入れられる塩の有効量を必要とする被験者に投与することからなる。
【0059】
本発明はまた、ドーパミンD3受容体の変調を要する病気の治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物の使用を提供する。
【0060】
本発明によるD3アゴニスト又は部分的アゴニストは、薬物乱用(例えばコカイン乱用等)及び眼病(例えば緑内障)の治療において好適に使用される。
【0061】
本発明によるD3アンタゴニストは、精神分裂症、分裂−情動障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、例えばパーキンソン病のような心室壁疾患、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、うつ病、不安症、記憶障害、性的機能不全、薬物乱用、痛みの治療において好適に使用される。
【0062】
薬剤の使用のために、式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物が、標準の薬理学的組成物として通常投与される。本発明は、従って、更なる態様において、式(I)の新規の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物及び一つ以上の生理的に受け入れられる担体からなる薬理学的組成物を提供する。
【0063】
式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物は、如何なる便利な方法、例えば経口、非経口、口腔、舌下、鼻、直腸又は経皮投与によって投与され得、そしてその結果改造された薬理学的組成物によって投与され得る。
【0064】
式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物、及び経口投与されるとき活性を示すその生理的に受け入れられる塩は、液状又は固形、例えばシロップ、懸濁液又は乳剤、タブレット、カプセル及びトローチ剤として形成されることが可能である。
【0065】
式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物の液剤は、一般的に式(I)の化合物又はそれらの生理的に受け入れられる塩の好適な液体担体、例えば水、エタノール又はグリセリンのような水性溶媒、或いはポリエチレングリコール又は油のような非−水性溶媒における懸濁液又は溶液から構成される。剤形はまた、懸濁剤、防腐剤、香料又は着色剤を含み得る。
【0066】
タブレットの固体形態の組成物は、固形製剤を調製するために通常使用される如何なる好適な薬理学的担体も使用して調製することが可能である。そのような担体の例としてはステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖、セルロース等が挙げられる。
【0067】
カプセルの固体形態の組成物はお決まりのカプセル化手順を使用して調製されることが可能である。例えば、活性成分を含むペレットが、標準的な担体を使用して調製され、それから硬いゼラチンのカプセル中に充てんされることが可能である;別の方法として、分散物又は懸濁物は如何なる好適な薬理学的担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩又は油を使用して調製されることが可能であり、分散物又は懸濁物はそれから軟かいゼラチンのカプセルに充填される。
【0068】
典型的な非経口組成物は、式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物の溶液又は懸濁物、或いはその生理的に受け入れられる塩を無菌の水性担体又は生理的に受け入れられる油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油又は胡麻油中に存在するものから成る。別の方法として、水溶液は凍結乾燥され、それから投与の直前に好適な溶媒で戻すことが可能である。
【0069】
式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を含む本発明の鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル及び粉末として都合よく形成され得る。本発明のエアロゾル製剤は典型的には生理的に受け入れられる水性又は非水性溶媒中に式(I)の化合物の存在する水溶液又は細かい懸濁物から成り、通常単回又は複数回投与の量で存在し、密閉容器は無菌の形態であり、これは噴霧装置と共に使用するためにカートリッジ又は詰め替えという形態を取ることが可能である。別の方法として、密封容器は単回投与鼻吸入器又は絞り弁を取り付けたエアロゾルディスペンサのような単一投薬装置であってもよく、これは一旦容器の中身が排出されると処分することを目的としている。投薬形態がエアロゾルディスペンサから成る場合、例えば圧縮空気又は有機圧縮不活性ガス(例えばフルオロクロロ炭化水素)のような圧縮ガスでありえる圧縮不活性ガスを含む。エアロゾル投与形態はまた、ポンプ−噴霧器という形を取ることも可能である。口腔又は舌下投与に好適な式(I)の化合物を含む本発明の組成物としてはタブレット、トローチ及び香錠(pastille)が挙げられ、ここにおいて活性成分は糖及びアカシア、トラガカント又はゼラチン及びグリセリン等のような担体で形成される。
【0070】
直腸投与用の式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を含む本発明の組成物はカカオ脂のような従来の坐薬基材を含む坐薬の形態であると都合がよい。
【0071】
経皮投与用の式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を含む本発明の組成物としては軟膏、ゲル及び傷当てが挙げられる。
【0072】
式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を含む本発明の組成物は望ましくはタブレット、カプセル又はアンプルのようなユニット投与形態である。
【0073】
経口投与用の本発明の各投与ユニットは、遊離塩基として計算して望ましくは1乃至250mgの式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を含む。
【0074】
非経口投与用の本発明の各投与ユニットは、遊離塩基として計算して望ましくは0.1乃至25mgの式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を含む。
【0075】
生理的に受け入れられる化合物式(I)及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物は、通常(成人患者の)毎日の投薬計画に沿って、例えば1mg乃至500mg、望ましくは10mg乃至400mg、例えば10及び250mgの経口投与、又は式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物の遊離塩基として計算して0.1mg乃至100mg、望ましくは0.1mg乃至50mg、例えば1乃至25mgの静脈注射、皮下又は筋肉内投与といったように投与される。本発明の化合物は、日に1乃至4回投与され得る。本発明の化合物は、好適には連続的な治療の期間の間、例えば一週間又はそれ以上の間投与され得る。
【0076】
受容体結合分析
1.D3受容体の結合
リガンドとして[3H]−スピペロン(0.4nM)を、そして非特異的結合の決定のためにハロペリドール(10M)を使用して、Sf9細胞に表れるラット組み換えD3受容体で結合研究を実施した。rD3受容体(Cat.No.D−181)のためのリサーチバイオケミカルインターナショナル(Research Biochemical International)分析プロトコールによって、分析を実行した。
【0077】
2.D2受容体の結合
ラットの線条体組織に対する[3H]−スピペロン(0.5nM)の結合を、シーマン(J.Neurochem.,1984,43 221−235)の方法によって測定した。非特異的結合を、(±)−スルピリド(10μM)の存在下決定した。
【0078】
本発明の化合物のD3及びD2受容体の結合データを、表1に列挙する。
【0079】
【表1】
【0080】
ドーパミンD2及びアルファ−1受容体における優先遮断を備えた第1世代抗精神病薬化合物(例えばクロルプロマジン及びハロペリドール)の最も顕著な副作用は、遅発性ジスキネジー及び起立性低血圧症である。前者は大脳基底核中のD2受容体が遮断された結果であり、後者はアルファ−1受容体の拮抗作用の結果である。
【0081】
表1の化合物は、D3受容体の強力なリガンド(IC−50値は、0.3及び5.5nMの間である)であって、D2受容体の5乃至470倍の選択性を示す。さらに、化合物はD3受容体の性能及びD2への選択性に関して有益な側面を有する。従って、D2受容体に関連する副作用が本発明の化合物の治療のための利用の過程で全く発生しないか或いは非常に軽減されることが予期される。
【0082】
本発明は、以下の限定されない実施例によって、さらに例示される。
【0083】
実施例1
1−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン
2.42g(13mmol)の3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル及び6.0g(70mmol)のピペラジンを50mlのジメチルスルホキシド中に溶解させ、溶液を一日の間還流した。混合物を200mlの水に注ぎ、ジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、次に乾燥させ、真空にて蒸発乾固させ、85−87℃にて融解する表題の化合物2.96g(収率89.2%)を生じさせた。
【0084】
実施例1
トランス−(4−{2−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル
0.63g(2.5mmol)の1−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン及び0.6g(2.5mmol)のトランス−2−{1−[4−(N−tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−アセトアルデヒドをジクロロエタン(35ml)に溶解し、0.79g(3.7mmol)のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを徐々に添加し、反応混合物を20時間室温で撹拌し、次に20%炭酸カリウム水溶液(20ml)を添加した。有機層を分離し、乾燥し、真空にて蒸発乾固させた。沈殿物をアセトニトリルから再結晶し、融点139−140℃の表題の化合物1.03g(収率85.8%)を生じさせた。
【0085】
以下の化合物を実施例1と同様の方法で調製した:
トランス−(4−{2−[4−(3−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:171−172℃
トランス−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:130−132℃
トランス−(4−{2−[4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:144−145℃
トランス−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:107℃
トランス−(4−{2−[4−(3−フルオロ−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:128℃
トランス−(4−{2−[4−(3−シアノ−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:115−116℃
トランス−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:112−113℃
トランス−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルメトキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:107℃
トランス−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル,融点:118−119℃
【0086】
実施例2
トランス−3−{4−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
1.03g(2.1mmol)のトランス−(4−{2−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル-フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミド酸tert−ブチルエステルをガス状塩酸で飽和した10mlの酢酸エチルを用いて10℃でデプロテクトし、沈殿物を濾過し、260℃以上で融解する表題の化合物のジヒドロクロライドの塩0.94g(収率98%)を生じさせた。
【0087】
以下の化合物を実施例2と同様の方法で調製した:
トランス−4−{2−[4−(3−メトキシ-ビフェニル−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}-シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:>280℃
トランス−4−{2−[4−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:280℃
トランス−4−{2−[4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:264−265℃
トランス−4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル-フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:268℃
トランス−4−{2−[4−(3−フルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:286−287℃
トランス−4−{2−[4−(3−シアノ−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:257−258℃
トランス−4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル-フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:260−264℃
トランス−4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル-フェニルメトキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:262℃
トランス−4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル-フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン ジヒドロクロライド,融点:294℃
【0088】
実施例3
トランス−N−(4−{2−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ピリジン−3−スルホンアミド(70001503)
0.38g(1mmol)のトランス−3−{4−[2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−5−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをジクロロメタン(30ml)に溶解し、次に0.42mlの(3mmol)トリエチルアミンに続いて0.24g(1.1mmol)のピリジン−3−スルホクロリド塩酸塩を加えた。混合物を24時間撹拌し、10%自重炭酸ナトリウム溶液によって二度洗浄し、乾燥しそして真空にて蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルで精製し、10%のエタノール/クロロホルムで溶出し、次に表記の化合物のジヒドロクロライドの塩に変換した。0.32g(収率54%)、194−195℃にて融解。
【0089】
以下の化合物を実施例3と同様の方法で調製した:
トランス−N’−(4−{2−[4−(3−メトキシ-ビフェニル−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−N,N−ジメチル−スルファミド塩酸塩,融点:243−246℃ (70001488)
トランス−4−クロロ−N−(4−{2−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩,融点:260−262℃ (70001492)
トランス−4−クロロ−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩,融点:223℃ (70001552)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−メトキシ-ビフェニル−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ピリジンスルホンアミドジヒドロクロライド,融点:219℃ (70001737)
トランス−5−クロロ−N−(4−{2−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]]−エチル}−シクロヘキシル)−2−チオフェンスルホンアミド塩酸塩,融点:181℃ (70001766)
トランス−N’−(4−{2−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−N,N−ジメチル−スルファミド,融点:83−85℃ (70001788)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−メトキシ-ビフェニル−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ブタンスルホンアミド塩酸塩,融点:215−218℃ (70001485)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ブタンスルホンアミド塩酸塩,融点:228−229℃ (70001596)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4−モルホリンプロパンスルホンアミド ジヒドロクロライド,融点:218−220℃ (70001934)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ピリジンスルホンアミド ジヒドロクロライド,融点:183−186℃ (70001935)
トランス−N−(4−{2−[4−(2,3−ジクロロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ピリジンスルホンアミド ジヒドロクロライド,融点:272−274℃ (70002127)
トランス−4−ブロモ−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド,融点:145℃ (70001539)
トランス−4−クロロ−N−(4−{2−[4−(3−フルオロ−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド,融点:109℃ (70001686)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ピリジンスルホンアミド ジヒドロクロライド,融点:102℃ (70002060)
トランス−4−クロロ−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド,融点:150−151℃ (70001317)
トランス−4−クロロ−N−(4−{2−[4−(3−シアノ−フェニルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩,融点:101℃ (70001775)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−トリフルオロエタンスルホンアミド塩酸塩,融点:198℃ (70001595)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ブタンスルホンアミド塩酸塩,融点:198℃ (70001588)
トランス−4−クロロ−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩,融点:237−239℃ (70001589)
トランス−N’−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−N,N−ジメチルスルホンアミド塩酸塩,融点:169−171℃ (70001590)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルメトキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ピリジンスルホンアミド ジヒドロクロライド,融点:73℃ (70001873)
トランス−N−(4−{2−[4−(3−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ピリジンスルホンアミド ジヒドロクロライド,融点:98℃ (70001875)
【0090】
実施例4
トランス−N−{4−[2−[4−(3−アミノカルビル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−1−ピペリジニル]−エチル]−シクロヘキシル}−3−ピリジンスルホンアミド(70002080)
0.37g(0.7mmol)のトランス−N−(4−{2−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ピリジン−3−スルホンアミドを2mlのジメチルスルホキシドに溶解し、80mgのK2CO3を添加し、0.15mlの30%H2O2を20℃の温度を保持しながら滴下した。2時間の撹拌の後、20mlの水を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、融点191℃の表題の化合物を生じさせた(0.2g;53%)。
【0091】
実施例5
重合−結合 トランス−2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エタノール
5gの2−(4−ホルミル−3−メトキシ)フェノキシエチル ポリスチレン(1.12mmol/g)樹脂を150mlのジクロロメタンに懸濁した。振とうした懸濁物へ3.5g(4.5当量)のトランス−2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エタノールを添加し、続いて4.5mlの酢酸を滴下した。1.2g(1当量)のNaBH(OAc)3を15分以内で少しずつ加えた。撹拌3時間後、更に0.6g(0.5当量)のNaBH(OAc)3を一度に加えた。撹拌を一晩続けた。混合物を濾過し、樹脂を以下の溶液で順に洗浄した(100ml、各2回):ジクロロメタン、メタノール、10%トリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液、メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル。
【0092】
実施例6
重合−結合 トランス−2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチルブロマイド
20mlのジクロロメタンに1.45g(5当量)トリフェニルホスフィン及び0.28mlの(5当量)Br2を混合し新たに調製された混合物を1gの重合−結合 トランス−2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エタノール及び0.38g(5当量)の1−H−イミダゾールへ添加した。懸濁物を18時間振とうし、濾過しそして樹脂を以下の溶媒で順に洗浄した(20ml、各2回):ジクロロメタン、メタノール、10%トリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液、メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル。
【0093】
実施例7
重合−結合 トランス−4−ブロモ−N−[4−(2−ブロモ−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
2.5mlのテトラヒドロフラン中の0.1gの重合−結合 トランス−2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−エチルブロマイドへ、10mgのジメチルアミノピリジン、0.07ml(5当量)トリエチルアミン及び0.13g(5当量)4−ブロモベンゼンスルホクロライドを添加した。混合物を18時間振とうし、濾過しそして樹脂を以下の溶媒で順に洗浄した(10ml、各2回):テトラヒドロフラン、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド。
【0094】
実施例8
重合−結合 トランス−4−ブロモ−N−(4−{2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド
2mlのジメチルホルムアミド中の重合−結合 トランス−4−N−[4−(2−ブロモ−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミドへ、65mg(5当量)の1−(2−メトキシフェニル)-ピペラジン及び0.065ml(5当量)のジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を18時間90℃にて振とうした。樹脂を濾過し、以下の溶媒で順に洗浄した(10ml、各2回):ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン。
【0095】
実施例9
トランス−4−ブロモ−N−(4−{2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタンの10%TFA2ml中にて2時間振とうすると同時に、生成物を樹脂から分離した。混合物を濾過し以下の溶液で順に洗浄した(10ml、各2回):ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン及びメタノール。濾過を真空中にて蒸発させ、表記の生成物を生じさせた。
【0096】
LC/MS分析を、HP1100二成分勾配システムを使用して実行し、ケムステーション(ChemStation)ソフトウェアによって制御した。HPダイオードアレイ検出器をλ=240nmのUVスペクトルを得るために用いた。流速1ml/分の性能(純度、利用率)を備えた5cm×4.6mm×5μmのカラムのディスカバリーC16‐アミドで分析クロマトグラフの実験を行った。全ての実験を、エレクトロスプレー・イオン化ソースを備えたHP MSD単一四重質量分析計(single quadruple mass spectrometer)を、構造を決定するために用いて実行した。
【0097】
[k’=tR-t0/t0 tR=保持時間
t0=溶出剤保持時間]
k’=利用率
【0098】
表2中の以下の化合物を実施例5−9と同様の方法で調製した。
【表2】
【0099】
【表3】
【0100】
実施例10
薬剤の処方
a)静脈注射
式(I)の化合物 1−40mg
緩衝液 pH約7まで
溶媒/錯化剤 100mlまで
【0101】
b)ボーラス注射
式(I)の化合物 1−40mg
緩衝液 pH約7まで
補助溶剤 5mlまで
緩衝液:好適な緩衝液は、例えばクエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム/塩酸を含む。
溶媒:典型的には水、しかしながらシクロデキストリン(1−100mg)及び、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びアルコールのような補助溶剤を含んでいてもよい。
【0102】
c)錠剤
式(I)の化合物 1−40mg
希釈液/濾過(サイクロデキストリンを含んでもよい) 50−250mg
結合剤 5−25mg
錠剤分解物質(サイクロデキストリンを含んでもよい) 5−50mg
潤滑剤 1−5mg
サイクロデキストリン 1−100mg
希釈液:例えば、微結晶セルロース、ラクトースデンプン。
結合剤:例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
錠剤分解物質:例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
潤滑剤:例えば、マグネシウムステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウム。
【0103】
d)口腔懸濁物
式(I)の化合物 1−40mg
懸濁剤 0.1−10mg
希釈液 20−60mg
防腐剤 0.01−1.0mg
緩衝液 pH約5−8まで
補助溶剤 0−40mg
香料 0.01−1.0mg
色素 0.001−0.1mg
懸濁剤:例えば、キサンタンガム、微結晶セルロース。
希釈液:例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。
防腐剤:例えば、安息香酸ナトリウム。
緩衝液:例えば、クエン酸塩。
補助溶剤:例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、サイクロデキストリン。
Claims (11)
- 式(I)
−Xは窒素原子又はCH基を表し;
−YはXが窒素を表す場合結合を表し、XがCH基を表す場合酸素原子又はNH又はCH2又はOCH2基を表し;
−R1,R2,R3は同じであるか又は異なっていてよく、水素、ハロゲン、C1−6-アルキル、C1−6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−6-アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1−6-アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、N−ヒドロキシカルマンイミドイル(N−hydroxycarmamimidoyl)、カルバンイミドイル(carbamimidoyl)、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルから選択される置換基を独立して表すか、或いはR1,R2及びR3のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり;
−Qは状況に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基を表す;
の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物。 - 請求項1に規定された式(I)の化合物であって、
−ここで、
−Xは窒素原子又はCH基を表し;
−YはXが窒素を表す場合結合を表し、XがCH基を表す場合酸素原子又はNH又はCH2又はOCH2基を表し;
−R1,R2,R3は同じであるか又は異なっていてよく、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、又は状況に応じて置換フェニルを独立して表すか、或いはR1,R2及びR3のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり;
−Qはジアルキルアミノ、状況に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ピリジル、チエニル、アルキル又はキノリニルを表す;
及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物。 - 請求項1に規定された式(I)の化合物であって、
−ここで、
−Xは窒素原子又はCH基を表し;
−YはXが窒素を表す場合結合を表し、XがCH基を表す場合CH2基を表し;
−R1,R2,R3は同じであるか又は異なっていてよく、水素、フッ素、臭素、塩素原子、又はシアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、又は状況に応じて置換フェニル又はアミノカルボニル基を独立して表すか、
或いはR1,R2及びR3のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり;
−QはC1−4アルキル、ジメチルアミノ、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はアミノカルボニルメチルフェニル、ピリジル又はキノリニルを表す;
及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物。 - 請求項1乃至3の何れかに規定された式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を調製する方法であって、式(II)
の化合物又はその誘導体を式(III)
の化合物又はその誘導体と反応させ、
そして
ひとつの式(I)の化合物、ここで、X,Y,Q,R1,R2及びR3は前条に規定されたとおりであり、を式(I)の異なる化合物、ここで、X,Y,Q,R1,R2及びR3は前条に規定されたとおりであり、へ相互転換することからなり;
必要に応じて、式(I)の化合物の光学異性体及び/又ジアステレオマー及び/又はシス−及びトランス−異性体或いはそれに加えて中間体を分離し、ここで、X,Y,Q,R1,R2及びR3は前条に従来の方法によって規定されたとおりであり、
そして、状況に応じてその後、式(I)、ここで、X,Y,Q,R1,R2及びR3は前条に規定されたとおりであり、の塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を形成する、調製方法。 - 請求項1乃至3の何れかに規定された式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物を調製する方法であって、固体担体上に式(I)の化合物を調製することからなる調製方法。
- i)式(VI)の化合物、ここにおいて、R6は水素又は保護基を表し、は式(V)のポリスチレン樹脂、ここにおいて、R4及びR5は同じであるか又は異なっていてよく、R4=R5=H以外の水素又はメトキシ基を表す、に還元剤による還元アミノ化によって接続され;
ii)式(VII)の化合物、ここにおいて、R6の意図することは式(VI)に対して上記したとおりである、の末端ヒドロキシ基のハロゲン化剤によるハロゲン化、望ましくは臭素化、あるいはもしそれが保護されている場合、保護基をハロゲン化の前に除去し、その結果式(VIII)の固体相化合物、ここにおいて、Zはハロゲンを表し、R4及びR5の意図することは式(V)に対して上記したとおりである、が生じ;
iii)式(II)のスルホクロライド、ここにおいて、Qの意図することは式(I)に対して上記したとおりである、によって式(VIII)の化合物をスルホニル化し;
iv)式(IX)の化合物、ここにおいて、Z,R4及びR5の意図することは式(VIII)に対して上記したとおりであり、Qの意図することは式(I)に対して上記したとおりである、によって式(IV)、ここにおいて、R1,R2,R3,X及びYの意図することは式(I)に対して上記したとおりである、の第二アミンをアルキル化し;
v)式(X)の固体−相化合物、ここにおいて、Q,R1,R2,R3,R4,R5,X及びYの意図することは式(I)に対して上記したとおりであり、から式(I)の生成物を酸性分離によって遊離させる、ことからなる請求項5記載の方法。 - 請求項1乃至3の何れかに規定された式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物並びに一つ以上の生理的に受け入れられる担体からなる薬理学的組成物。
- ドーパミン受容体の変調による病気を治療及び/又は阻止する薬剤の製造における請求項1乃至3の何れかに規定された式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物の使用。
- ドーパミン受容体がドーパミンD3受容体である請求項8記載の使用。
- 請求項1乃至3の何れかに規定された式(I)の化合物及び/又はその幾何異性体及び/又は立体異性体及び/又はジアステレオマー及び/又は生理的に受け入れられる塩及び/又は水和物及び/又は溶媒和化合物の有効量を、それを必要とする被験者に投与することからなる、ドーパミン受容体の変調による病気を治療及び/又は阻止する方法。
- ドーパミン受容体がドーパミンD3受容体である、請求項10に規定した病気を治療及び/又は阻止する方法。
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