JP2012502944A - ピペラジンd3及び5−ht2a受容体調節薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)(式中、X、n及びR1は、本明細書で記載されている通りである)の化合物、その薬学的に許容しうる塩及びエステル、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防に有用な、セロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体の二重調節薬である。
Description
本発明は、一般式(I)
驚くべきことに、本発明による式(I)の化合物がセロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体の二重調節薬であることが見出された。
本発明の化合物は、ドーパミンD3及びセロトニン(5−ヒドロキシトリプトアミン;5−HT)5−HT2A受容体に対し高い親和性を有し、精神病性障害、ならびに鬱病及び不安症、薬物依存症、認知症及び記憶障害などの他の疾患の処置に有効である。精神病性障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を含む他の精神病を含む様々な疾患を包含する。
特に、統合失調症は陽性症状(すなわち、妄想及び幻覚)、及び陰性症状(すなわち、無快感症、思考及び言語の流暢さ及び生産性の制限)を含む複雑な総体症状によって特徴づけられる。加えて、現在では、認知機能障害は、他の欠損と同じく作業記憶の喪失によって特徴づけられる統合失調症の3つ目の主要な診断カテゴリーであることがよく認識されている。他の症状は、攻撃性、鬱病及び不安症を含む(Stahl, S. M. (2000) Essential Psycopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK)。障害の異なるカテゴリー及び臨床的特徴は、DSM−IV(Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition)又はICD−10(International classification of disease, 10th edition)のような診断スキームにおいて定義される。現在用いられている統合失調症、双極性躁病及び他の精神病の治療のための処方は、典型的な(D2/D3選択性)又はより最近の非定型的な、複数の受容体(例えば、D1、D2、D3、D4、5−HT1A、5−HT2A、5−HT2C、H1、M1、M2、M4など;Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359)と相互作用する多薬理作用を示す両方の抗精神病薬の両方を含む。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状を処置することには比較的成功している(一部の患者は処置抵抗性を示す)が、陰性症状、認知欠損、ならびに関連した鬱病及び不安症(これらは全て患者の生活の質の低下及び社会経済の問題を生じさせる)の治療には効果的ではない(Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223)。更に、患者の服薬遵守は、体重増加、錐体外路症状(EPS)、及び心血管作用のようなよく見られる副作用によって損なわれている(Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223)。本発明では、D3及び5−HT2A受容体に対して高い親和性と優れた選択性を有する化合物が記載されており、より少ない関連の副作用で、精神病及び他の疾病を処置するために提案される。
主要なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、感情、認知、運動機能、及び正の強化を含む様々な機能の制御に関与する(Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts)。ドーパミンの生物学的活性はG−タンパク質共役型受容体(GPCR)を通して介在され、ヒトでは、5つの異なるドーパミン受容体D1−D5が同定されており、D2様受容体(D2、D3及びD4)はG−タンパク質GαIと共役している(Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225)。ドーパミン受容体D3は側坐核内で最も高く発現され(Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80)、腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から、側坐核(様々な視床核だけでなく前頭前野及び帯状皮質に投影する)への神経細胞の投射からなる中脳辺縁系経路を調節することが提案されている。辺縁系回路は感情の挙動に重要であると考えられており、従ってD3受容体アンタゴニストは幻覚、妄想及び思考障害のような精神病症状を調節することが提唱されているが(Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25)、一方それらのアンタゴニストはD2調節性の線条体の錐体外路系(EPS誘導と関連している)を使わない。加えて、薬物未投与の統合失調症患者は、D3受容体の発現レベルの変化(Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232)、及びドーパミンの放出(Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago)を示すことが報告されており、ドーパミンの乱れた恒常性が、統合失調性症状の病因に重要な役割を果たすことを示している。
神経伝達物質のセロトニンは、統合失調症を含むいくつかの精神医学的状態に係わる(Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT)。セロトニンの精神性障害への関与は、幻覚のような統合失調症様症状を誘発する可能性がある向精神薬リセルグ酸(LSD;セロトニンアゴニスト)によるヒトにおける処置を含む複数の研究により示唆されている(Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350)。更に、セロトニン受容体の脳分布の変化、ならびにセロトニン作動性の緊張度の変化が、統合失調症患者において検出された(Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22)。哺乳類では、セロトニンは、14個の5−HT GPCRのファミリーにより、その生物学的活性が作用する(Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152)。5−HT2A受容体は、ヒトの脳の前頭前皮質で最も顕著に発現し、そして基底核及び海馬で低レベルで発現し(Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin -2 receptors. Neuroscience 21, 123-139)、主としてGタンパク質Gαqと共役する(Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257)。統合失調症に対する5−HT2A多形性の遺伝子連鎖の研究(Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49)、ならびに抗精神病薬への応答性(Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616)は、精神病の処置と病理の両方における5−HT2A受容体の役割を更に示唆している。加えて、ドーパミン作動性の神経伝達は、5−HT2A受容体の求心性の制御下にあると思われる(Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002)。全体的に、5−HT2A受容体アンタゴニストは、機能不全性のドーパミン作動系に関連する障害の処置に適することが提案されている。更に、5−HT2A受容体のアンタゴニズムは、精神病の処置に有益であるとして認識され(de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112に概説されている)、D2受容体と比較して、5−HT2Aに対して比較的高い親和性により特徴付けられる、いわゆる非定型抗精神病薬の決定的な特徴の1つである(Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246)。
上記で述べられているように、本発明の化合物は、ドーパミンD3及びセロトニン5−HT2A受容体に対する高い親和性を有し、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病(Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25);薬物依存症及び中毒ならびに退薬(Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156);不安症及び鬱病(Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6)を含む精神病性障害の処置に効果的であることが期待されている。
特に示されていない限り、以下の定義は、本明細書における発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために示される。
一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかに無関係に適用される。
用語「置換されている」とは、特に定義されていない限りは、特定の基又は部分が1、2、3、4、5又は6個の置換基を有することができることを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、様々な可能な置換基が与えられている場合、置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が、非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される1個以上の置換基により置換されていることを意味する。
置換基の数を示すとき、用語「1個以上の」は、1個の置換基から置換の可能な最大数、すなわち、置換基による1個の水素の置換から全水素の置換までを意味する。したがって、1、2又は3個の置換基が好ましい。
式(I)の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式(I)の化合物と、生理学的に適合する鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸との塩;又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。酸性基、例えば、COOH基を含む式(I)の化合物は、更に塩基と塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩、例えば、Na塩、K塩、Ca塩及びトリメチルアンモニウム塩である。また、用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。好ましいのは、塩酸塩である。また、式(I)の化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部分を構成する。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、ヒドロキシ基が、生体に対して非毒性である無機酸又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、 マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などで、対応するエステルに変換されている式(I)の化合物を包含する。
本発明における一般式(I)の化合物は、官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解されるであろう。インビボで一般式(I)の親化合物を生成することができる、生理学的に許容され、代謝的に不安定な誘導体もまた、本明細書の範囲内にある。
式(I)の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤または溶離剤でのクロマトグラフィー)によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本明細書で使用されるとき、用語「C1−6−アルキル」は、1個〜6個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、1、2、3又は4個の炭素原子を有する基である。特に好ましいC1−6−アルキルは、メチル、エチル及びn−プロピルである。最も好ましいのは、メチル及びエチルである。
用語「C1−6−アルコキシ」は、基−O−R’(式中、R’は、上記で定義される通りのC1−6−アルキルである)を示す。好ましいC1−6−アルコキシは、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシである。最も好ましいのは、メトキシである。
用語「ハロ又はハロゲン」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。好ましいハロは、フルオロ、クロロ及びブロモであり、より好ましいのは、フルオロ及びクロロである。最も好ましいのは、フルオロである。
用語「C1−6−ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1つがハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記で定義される通りのC1−6−アルキル基を示す。C1−6−ハロアルキルの例には、1個以上の水素原子がCl、F、Br又はI原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はn−ヘキシル、ならびに本明細書の以下の実施例で具体的に説明されているC1−6−ハロアルキル基が含まれるが、これらには限定されない。好ましいC1−6−ハロアルキル基には、モノフルオロ−、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ、−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、3,3,3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。最も好ましいのは、3,3,3−トリフルオロプロピル及び2,2,2−トリフルオロエチルである。
用語「C1−6−ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも1つがヒドロキシ基により置換されている、上記で定義される通りのC1−6−アルキル基を示す。C1−6−ヒドロキシアルキルの例には、1個以上の水素原子がOHにより置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はn−ヘキシル、ならびに本明細書の以下の実施例で具体的に説明されているC1−6−ヒドロキシアルキル基が含まれるが、これらには限定されない。好ましいC1−6−ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及び2−ヒドロキシプロピルがある。
用語「3〜10員シクロアルキル」は、3〜10個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を指す。二環とは、2個の炭素原子を共有する、2個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、2個の環を分離している架橋は、単結合又は好ましくは1又は2個の炭素原子の鎖のいずれかである。単環式3〜10員シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式3〜10員シクロアルキルの例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル及びビシクロ[2.2.2]オクタニルである。好ましい3〜10員シクロアルキルは、3〜6個の環炭素原子の単環式炭化水素基であり、好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「3〜6員シクロアルキル」は、3〜6個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を指す。好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「4〜10員ヘテロシクロアルキル」は、N、O又はSから選択される1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、一価の飽和4〜10員単環式又は二環式環系を指す。単環式4〜10員ヘテロシクロアルキルの場合、環は、好ましくは4員又は6員であり、二環式4〜10員ヘテロシクロアルキルの場合、二環は、好ましくは7員、8員又は9員である。4〜10員ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載のように、非置換であっても、置換されていてもよい。4〜10員ヘテロシクロアルキル上の置換基の例は、C1−6−アルキル、ヒドロキシ、C1−6−ヒドロキシアルキル、ベンジル、オキソ、−C(O)O−C1−6−アルキル、3〜10員シクロアルキル、アルキレン−O−C1−6−アルキル、−C(O)−C1−6−ハロアルキル、−C(O)−アルキレン−O−C1−6−アルキル、シアノ−C1−6−アルキル、アルキレン−S(O)x−C1−6−アルキル、−アルキレン−C(O)N(C1−6−アルキル)2、ハロ、C1−6−ハロアルキル又はC1−6−アルコキシ(式中、xは、0、1又は2である)から独立して選択される。4〜10員ヘテロシクロアルキルの好ましい例には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、[1,3]ジオキサニル、[1,4]ジオキサニル及び7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]へプチルがある。
用語「4〜7員ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義される通りの一価の飽和単環又は二環を指す。好ましくは、4〜7員ヘテロシクロアルキルは、N、O又はSから選択される1個又は2個の環ヘテロ原子を含有する一価の飽和単環式又は二環式環である。4〜7員ヘテロシクロアルキル部分の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルである。好ましい例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、[1,3]ジオキサニル、[1,4]ジオキサニル及び7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]へプチルである。最も好ましいのは、[1,4]ジオキサニルである。4〜7員ヘテロシクロアルキル部分は、本明細書に記載のように場合により置換されている。
用語「5〜10員ヘテロアリール」は、N、O又はSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子がCである、5〜10個の環原子の芳香族単環式又は二環式環を示す。好ましくは、単環式5〜10員ヘテロアリール環は5又は6員であり、二環式5〜10員ヘテロアリール環は9又は10員である。二環式5〜10員ヘテロアリール部分の1、2、3又は4個のヘテロ原子は、1つ又は両方の環のいずれかに位置している。5又は6員単環式ヘテロアリールの例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はテトラゾリルが含まれるが、これらには限定されない。9又は10員二環式ヘテロアリールの例には、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル又はプテリジニルが含まれるが、これらには限定されない。5又は6員単環式ヘテロアリールの好ましい例は、チオフェニル及びイソオキサゾリルである。9員二環式ヘテロアリールの好ましい例は、ベンゾイソオキサゾリルである。5〜10員ヘテロアリールは、本明細書に記載のように場合により置換されている。
5〜10員ヘテロアリール系と同様に、フェニルは、非置換であっても、又はC1−6−アルキル、3〜10員シクロアルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルキル、ハロ、OH、CNから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、あるいは環付加した(anellated)架橋は、−O−CH2CH2O−、−O−CHCH3CH2−又は−O−C(CH3)2CH2−から選択されるものであるが、但し、フェニルはハロでパラ置換されていない。フェニル上の好ましい置換基は、C1−6−アルコキシであるか、あるいは環付加した(anellated)架橋は、−O−CHCH3CH2−、又は−O−C(CH3)2CH2−から選択されるものである。
用語「trans配置」は、分子内の官能基の配向を示す。trans配置は、例えば、
詳細には、本発明は、一般式(I):
[式中、
Xは、互いに独立してハロゲン又はC1−6−アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
R1は、−CO−R2又は−SO2−C1−6−アルキルであり;
R2は、
ハロ、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ハロアルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、
C1−6−アルコキシ、
1個以上のRaにより場合により置換されているC1−6−アルコキシ、
−S−C1−6−アルキル、
−SO2−C1−6−アルキル、
−CONH2、
−CHO、
1個以上のRaにより場合により置換されている3〜10員シクロアルキル、
1個以上のRaにより場合により置換されている4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び
1個以上のRaにより場合により置換されている5〜10員ヘテロアリール
(ここで、Raは、
ハロ、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、
C1−6−ハロアルキル及び
C1−6−アルコキシ
よりなる群から選択される)
よりなる群から選択される1個以上の置換基により場合により置換されている、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールである]
で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩又はエステルに関する。
式(I)の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤または溶離剤でのクロマトグラフィー)によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
更に、本明細書に開示されている特定の残基X、R1又はR2に関するあらゆる実施態様は、本明細書に開示されている別の残基X、R1又はR2に関する任意の他の実施態様と組み合わせうることが理解されるべきである。
式(I)の特に好ましい化合物は、ピペラジニル−エチル部分及びN−アミド部分がトランス配置でシクロヘキシル環に結合しているものである。
式(I)の化合物の特定の好ましい実施態様では、Xは、フルオロ又はメチルである。
式(I)の化合物の特定の好ましい実施態様では、nは、1又は2である。
式(I)の化合物の特定の好ましい実施態様では、R1は、−CO−R2である。
式(I)の化合物の特定の実施態様では、R2は、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシ、−S−C1−6−アルキル、−SO2−C1−6−アルキル、−CONH2、1個以上のRaにより場合により置換されている3〜6員シクロアルキル、1個以上のRaにより場合により置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル、1個以上のRaにより場合により置換されている5員ヘテロアリール(式中、Raは、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル及びC1−6−アルコキシよりなる群から選択される)よりなる群から選択される、1個以上の置換基により場合により置換されている、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシ、3〜6員シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル又は5員ヘテロアリールである。本発明の更により好ましい化合物は、R2が、C1−6−アルコキシ、−SO2−C1−6−アルキル及び6員ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される1個の置換基により場合により置換されているC1−6−アルキルである。最も好ましいのは、R2がメチル、メタンスルホニルもしくは[1,4]ジオキシン−2−イルにより置換されているメチル又はメトキシにより置換されているエチルである本発明の化合物である。
式(I’):
式(I’)(式中、R1は、−COR2であり;X、R2及びnは、上記で定義した通りである)の化合物もまた、特に好ましい。
本発明の別の好ましい実施態様は、式(Ia):
[式中、
X及びnは、上記のように定義される;
R4は、水素、
ヒドロキシル、
C1−6−アルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、
C1−6−アルコキシ、
1個以上のRbにより場合により置換されている3〜6員シクロアルキル、又は
1個以上のRbにより場合により置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル
(ここで、Rbは、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル及び
C1−6−アルコキシ
よりなる群から選択される)である]
で示される化合物に関する。
更に好ましいのは、式(Ia’):
式(Ia’)(式中、X及びnは、上記のように定義され;R4は、C1−6−アルコキシ又はC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルである)の化合物が、特に好ましい。
とりわけ好ましい式(Ia’)の化合物は、以下の化合物を含む:
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;及び
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;及び
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド。
さらに好ましいのは、式(Ia’)[式中、
X及びnは、上記のように定義され;
R4は、1個以上のRbにより場合により置換されている3〜6員シクロアルキル、又は1個以上のRbにより場合により置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル
(ここで、Rbは、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、及び
C1−6−アルコキシ
よりなる群から選択される)である]
で示される化合物である。
X及びnは、上記のように定義され;
R4は、1個以上のRbにより場合により置換されている3〜6員シクロアルキル、又は1個以上のRbにより場合により置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル
(ここで、Rbは、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、及び
C1−6−アルコキシ
よりなる群から選択される)である]
で示される化合物である。
更に好ましい式(Ia’)の化合物は以下の化合物を含む:
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
Rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((S)−2,2,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((R)−2,2,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;及び
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
Rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((S)−2,2,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((R)−2,2,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;及び
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド。
本発明の別の好ましい実施態様は、式(Ib):
[式中、
X及びnは、上記のように定義され;
R5は、4〜7員ヘテロシクロアルキル;又は
1個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはC1−6−アルコキシにより場合により置換されている3〜6員シクロアルキルである]
で示される化合物に関する。
更に好ましいのは、式(Ib’):
とりわけ好ましい式(Ib’)の化合物は、以下の化合物を含む:
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 (4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
1−クロロ−シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド。
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 (4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
1−クロロ−シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド。
とりわけ好ましい式(I)の化合物は、以下の化合物を含む:
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−マロンアミド;
Rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド;
2−((S)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−((R)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans− (4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−rac−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド;
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−N−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド;
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 (4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
エタンスルホン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メチルスルファニル−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド;
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
5−メトキシ−チオフェン−2−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メタンスルホニル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メタンスルホニル−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸メチルエステル;
シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
(S)−4,4,4−トリフルオロ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド;及び
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−プロピオンアミド。
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−マロンアミド;
Rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド;
2−((S)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−((R)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans− (4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−rac−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド;
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−N−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド;
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 (4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
エタンスルホン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メチルスルファニル−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド;
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
5−メトキシ−チオフェン−2−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メタンスルホニル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メタンスルホニル−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸メチルエステル;
シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
(S)−4,4,4−トリフルオロ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド;及び
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−プロピオンアミド。
本発明の更により好ましい式(I)の化合物は、以下:
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;及び
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
よりなる群から選択される化合物である。
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;及び
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
よりなる群から選択される化合物である。
本発明の更なる態様は、上記で定義した式(I)の化合物の製造方法に関する。
本発明の式(I)の化合物の調製は、順次的又は収束性の合成経路で実施してもよい。本発明の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に知られている。以下の方法の記載で使用される置換基及び指標は、他に指示のない限り、本明細書で上述した意味を有する。
より詳細には、式(I)の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法又は類似の方法により製造できる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と類似の方法、本明細書中もしくは実施例中に引用されている参考文献に記載されている方法、又は当該技術分野において既知の方法によって調製することができる。
式(I)の化合物の調製方法の好ましい実施態様は、以下:
a)式(I−1)
a)式(I−1)
で示されるアミン中間体を得る工程、及び
b)式(I−3)のアミン中間体を、カルボン酸R2−COOH、酸塩化物R2−COCl又は塩化スルホニルR3−SO2Clとカップリングさせて、式(I)(式中、X、n及びR2は、上記のように定義される通りであり、R3はC1−6−アルキルである)の化合物を得る工程のうちの1つを含む。
式(I’−A)(式中、X、n及びR2は、上記で定義される通りである)のN−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アミド誘導体は、4−ニトロ−フェニル酢酸(1)から出発して、触媒としてラネーニッケルを用いて水素化しスキーム1に示されるように調製できる。ニッケルによる水素化により、優先的に所望のトランス異性体を得る(Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771に準じる)。当業者に既知であり、かつ言及した文献に記載の方法(例えば、HClなどの酸の存在下でのエタノールでの処理)に準じてエチルエステルを調製し、HCl塩を結晶化することにより、cis/trans混合物の分割をもたらして、純粋なtransアミノエステル塩化物(2)を得る。トリエチルアミンのような塩基及びジメチルアミノピリジン(DMAP)のような触媒の存在下で、tert−ブチルジカルボナート(BOC)などの試薬で保護基を導入し、例えばトルエンなどの適切な溶媒中、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)で還元することにより、アルデヒド(3)を得て、これを精製することなく次の工程で使用することができる。アルデヒド(3)を、市販されているか、又は参考文献に記載されている方法、この特許に記載されている方法もしくは当該技術分野において既知の方法により入手できる、置換3−ピペラジン−1−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾール(4)で、ジクロロメタンのような溶媒及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で還元的アミノ化して、中間体(5)を得る。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はジオキサン中の塩酸などの酸性条件下で、BOC保護基を除去して、trans−アミノシクロヘキシルエチル中間体(6)(通常HCl塩)を得る。アミン中間体(6)のカルボン酸(市販されているか又は参考文献に記載されている方法もしくは当該技術分野において既知の方法によって入手可能)とのカップリングは、文献(例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)に広く記載されており、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)又はジオキサンのような好適な溶媒中、塩基(例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA))の存在下で、例えば、N,N−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HOBT)又はO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)などのカップリング剤を用いることにより達成して、式(I’−A)(式中、X、n及びR2は、上記で定義される通りである)の化合物を得ることができる。他の場合においては、酸塩化物も、ジクロロメタンのような溶媒中、塩基(例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で用いることができる。
式(4)の3−ピペラジン−1−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾール(式中、X及びnは、上記で定義される通りである)は、例えば、オルト位にFなどの脱離基を含む適切に置換されたベンズアルデヒドから出発して得ることができる。ベンズアルデヒドは、水及びEtOHのような溶媒混合物中、NaOHなどの塩基の存在下、NH2OH・HClなどの試薬により対応するオキシムに変換できる。オキシムを、アセトニトリル(ACN)のような溶媒中、N−クロロスクシンイミド(NCS)などの試薬で塩素化し、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させることにより、対応するフェニル-ピペラジン−1−イル−メタノンオキシム誘導体を得る。オキシムを、水及びジオキサンのような溶媒中、KOHなどの塩基で脱プロトン化し、分子内環化して、ベンゾ[d]イソオキサゾール誘導体を得る。ジオキサン中、塩酸などの酸性条件下でBOC保護基を除去して、式(4)(式中、X及びnは、上記で定義される通りである)の3−ピペラジン−1−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾールを得る。
式(4)(式中、X及びnは、上記で定義される通りである)の3−ピペラジン−1−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾールを調製するための上記した手順の代替手段は、適切な置換2−ヒドロキシベンゾアート誘導体から出発し、ヒドロキシルアミドを調製し、これを、CDIを用いて置換ヒドロキシ−ベンゾイソオキサゾールに環化できる。ヒドロキシル基をクロロに置き換えることは、オキシ塩化リンのような塩素化剤を用いて行うことができる。ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させ、酸性条件下でBOC保護基を除去して、式(4)(式中、X及びnは、上記で定義される通りである)の対応する3−ピペラジン−1−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾールを得る。
他の例では、中間体(6)(式中、X及びnは、上記で定義される通りである)は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、塩化スルホニルと反応して、式(I’−B)(式中、X及びnは上記で定義される通りであり、R3はC1−6−アルキルである)の対応するスルホニル誘導体を得ることもできる。
酸との対応する塩は、当業者に既知の標準的方法、例えば、式(I)の化合物を、好適な溶媒、例えば、ジオキサン又はTHFに溶解し、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離できる。式(I)の化合物を、塩基で薬学的に許容しうる塩に変換することは、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施できる。このような塩を形成するための1つの可能な方法は、例えば、M(OH)n(式中、M=金属又はアンモニウムカチオンかつn=水酸化物アニオンの数である)などの塩基性塩の1/n当量を、好適な溶媒(例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物)中の化合物の溶液に加え、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによる。
式(I)の化合物を薬学的に許容しうるエステルに変換することは、例えば、分子中に存在する好適なヒドロキシル基を、例えば、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)もしくはO−(1、2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N,N−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート(TPTU)などの縮合試薬を用いて、酸で処理することによるか、又は例えば、塩酸、硫酸のような強鉱酸の存在下のような酸性条件下で、好適な酸と直接反応させることにより実施できる。
これらの調製が実施例に記載されていない限り、式(I)の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法又は上記の方法に準じて調製できる。出発物質は、市販されているか、当該技術分野において既知であるか、又は当該技術分野において既知の方法もしくはそれに類似の方法により調製できる。
本発明における一般式(I)の化合物は、官能基において誘導体化して、インビボで再び親化合物に変換できる誘導体を提供しうることが理解されるであろう。
上記の通り、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的性質を有し、セロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体の選択的な二重調節薬であることが見出された。本発明の化合物は、したがってセロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体のリガンドにより調節される疾患の治療又は予防のために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用できる。これらの疾患には、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病が含まれるが、これらには限定されない。
同様に、本発明は、医薬として使用するための、式(I)の化合物を包含する。
本発明はまた、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための、上記で定義される通りの1個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬に関する。
本発明はまた、好ましくは、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防に使用するための、上記で定義される通りの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は同様に、治療活性物質として、とりわけセロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための治療活性物質として、使用するための、上記で記載される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を包含する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、セロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体に関連する疾患の治療又は予防、特に認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための方法であって、上記で記載される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は同様に、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防に使用するための、上記で記載される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を包含する。
本発明はまた、セロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体のリガンドにより調節される疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用を包含する。
本発明はまた、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、上記で定義される通りの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用を包含する。
本化合物の5−HT2A、D3及びD2受容体に結合する能力は、HEK−293EBNA細胞中で選択的に発現されるクローン化受容体に対する放射性リガンド結合を用いて測定した。
ヒトD2、ヒトD3及びヒト5−HT2A受容体のための膜の調製
HEK−293 EBNA細胞に、ヒトD2もしくはD3ドーパミン−受容体又はヒト5−HT2Aセロトニン受容体をそれぞれコードする発現プラスミドを一過的にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションの48時間後に採取し、3回冷PBSで洗浄して、使用前に−80℃で保存した。ペレットを、10mM EDTAを含有する50mM 冷トリス−HCl緩衝液(pH7.4)中に懸濁し、Polytron(Kinematica AG, Basel, Switzerland)を使用して12,000rpmで20〜30秒間、ホモジナイズした。48,000×gで、4℃で30分間遠心分離した後、ペレットを、0.1mM EDTAを含有する10mM 冷トリス−HCl緩衝液(pH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズして、上記のように遠心分離した。このペレットを、0.1mM EDTAを含有するより少量の10mM 氷冷トリス−HCl緩衝液(pH7.4)中に更に再懸濁し、Polytronを使用して12,000rpmで20〜30秒間、ホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質含量は、Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)で、γグロブリンを標準として用いて、製造業者の指示に従って測定した。このホモジネートを、一定分量で、−80℃で保存し、使用直前に融解した。
HEK−293 EBNA細胞に、ヒトD2もしくはD3ドーパミン−受容体又はヒト5−HT2Aセロトニン受容体をそれぞれコードする発現プラスミドを一過的にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションの48時間後に採取し、3回冷PBSで洗浄して、使用前に−80℃で保存した。ペレットを、10mM EDTAを含有する50mM 冷トリス−HCl緩衝液(pH7.4)中に懸濁し、Polytron(Kinematica AG, Basel, Switzerland)を使用して12,000rpmで20〜30秒間、ホモジナイズした。48,000×gで、4℃で30分間遠心分離した後、ペレットを、0.1mM EDTAを含有する10mM 冷トリス−HCl緩衝液(pH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズして、上記のように遠心分離した。このペレットを、0.1mM EDTAを含有するより少量の10mM 氷冷トリス−HCl緩衝液(pH7.4)中に更に再懸濁し、Polytronを使用して12,000rpmで20〜30秒間、ホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質含量は、Bio-Rad(Bradford)Protein Assay(Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)で、γグロブリンを標準として用いて、製造業者の指示に従って測定した。このホモジネートを、一定分量で、−80℃で保存し、使用直前に融解した。
放射性リガンド結合アッセイの条件
膜調製の一定分量を、室温で融解し、アッセイ緩衝液(D2、D3:50mM トリス−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl2、pH=7.4; 5−HT2A:50mM トリス−HCl、10mM MgCl2、1mM EGTA、pH=7.4)に再懸濁し、Polytronを使用して12,000rpmで20〜30秒間、ホモジナイズし、タンパク質約7.5μg/ウエル(D2、D3)及びタンパク質15μg/ウエル(5−HT2A)の最終濃度に、それぞれ調整した。
膜調製の一定分量を、室温で融解し、アッセイ緩衝液(D2、D3:50mM トリス−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、5mM KCl、1.5mM CaCl2、pH=7.4; 5−HT2A:50mM トリス−HCl、10mM MgCl2、1mM EGTA、pH=7.4)に再懸濁し、Polytronを使用して12,000rpmで20〜30秒間、ホモジナイズし、タンパク質約7.5μg/ウエル(D2、D3)及びタンパク質15μg/ウエル(5−HT2A)の最終濃度に、それぞれ調整した。
本化合物の結合親和性(Ki)を、放射性リガンド結合を用いて測定した。膜を、放射性リガンドの固定濃度(最終濃度は、D2については約0.7nM[3H]−スピペロン、D3については0.5nM[3H]−スピペロン、及び5−HT2Aについては1.1nM[3H]−ケタンセリン)を有する総量200μl中で、10μM〜0.1nMの範囲の試験化合物10種類の濃度で室温にて1時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物を、Filtermate 196採取機 (Packard BioScience)を使用して、結合GF/Cフィルターを備えるunifilter 96−ウエルの白色のマイクロプレート(Packard BioScience, Zurich, Switzerland;アッセイ緩衝液中の0.1%のポリエチレンイミン(PEI)中で、1時間プレインキュベートした)上に濾過し、3回冷アッセイ緩衝液で洗浄した。非特異的結合を、未標識スピペロン10μMの存在下、等しく構成された反応混合物を用いて測定した。各ウエルにMicroscint40(Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)45μlを加え、プレートを密閉し、20分間振とうし、クエンチ補正しながら、トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター(Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland)で3分間カウントした。
データ計算
競合化合物の濃度のそれぞれの重複CPM値を平均化し(y1)、次に、特異的結合%を、式(((y1−非特異的)/(非特異的結合総数)×100)に従って計算した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返し作成する曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを用いて、特異的結合%によりグラフを作成した。用いられた単一部位競合分析式は、y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))(式中、yは、特異的結合%であり、Aは、最小のyであり、Bは、最大のyであり、Cは、IC50であり、xは、競合化合物の濃度のlog10であり、Dは、曲線の勾配(ヒル係数)である)であった。これらの曲線から、IC50(放射性リガンドの50%の特異的結合が置換された阻害濃度)、及びヒル係数が測定された。親和係数(Ki)を、Cheng-Prusoff等式、Ki=(IC50/1+([L]/Kd)を用いて計算した(ここで、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、そしてKdは、飽和等温式によって測定される受容体における放射性リガンドの解離定数である)。
競合化合物の濃度のそれぞれの重複CPM値を平均化し(y1)、次に、特異的結合%を、式(((y1−非特異的)/(非特異的結合総数)×100)に従って計算した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返し作成する曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを用いて、特異的結合%によりグラフを作成した。用いられた単一部位競合分析式は、y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))(式中、yは、特異的結合%であり、Aは、最小のyであり、Bは、最大のyであり、Cは、IC50であり、xは、競合化合物の濃度のlog10であり、Dは、曲線の勾配(ヒル係数)である)であった。これらの曲線から、IC50(放射性リガンドの50%の特異的結合が置換された阻害濃度)、及びヒル係数が測定された。親和係数(Ki)を、Cheng-Prusoff等式、Ki=(IC50/1+([L]/Kd)を用いて計算した(ここで、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、そしてKdは、飽和等温式によって測定される受容体における放射性リガンドの解離定数である)。
本発明の化合物は、本発明の化合物のいくつかの例について、ヒトセロトニン5−HT2A、ヒトドーパミンD3及びヒトドーパミンD2受容体のμM単位のKi値を与える、活性表によって以下に示されているとおり、セロトニン5−HT2A及びドーパミンD3受容体の選択的な二重調節薬である:
式(I)の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は、例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式(I)の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであり、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合においては通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造において適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール類、グリセロール、植物油などの佐剤は、式(I)の化合物の水溶性塩の水性注射溶液剤に使用できるが、一般には必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体もしくは液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらは、更に他の治療上価値のある物質を含んでもよい。
上記したように、式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、1個以上の式(I)の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、所望により、1個以上のその他の治療上価値のある物質とを1個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然、個々の特定の症例の個別の必要条件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、0.01〜20mg/kg/日であり、0.1〜10mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重70kgの成人のための1日用量は、1日当たり0.7〜1400mg、好ましくは1日当たり7〜700mgである。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する。
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる:
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる:
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液/懸濁液を核に塗布する。
実施例B
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる。
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる。
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射液は下記の組成を有することができる:
注射液は下記の組成を有することができる:
実施例D
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる:
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる:
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例E
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる:
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる:
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び好味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
以下の実施例1〜119は、本発明を説明するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単に本発明の代表例として考えるべきである。
実施例1
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド
工程1: trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン(15ml)中の3−ピペラジン−1−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾール(1g、4.92mmol)、trans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tertert−ブチルエステル(中間体A)(1.3g、5.41mmol)の混合物を、室温で15分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.88g、8.86mmol)をゆっくりと加え、得られた溶液を、TLCが反応の完了を示すまで12時間攪拌した。この混合物を、飽和NaHCO3溶液で抽出し、2回ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、ヘプタン:酢酸エチル80:20→10:90を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体1.34g(収率64%)を得た。MS(m/e):429.4(M+H+)。
工程2: trans−4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩
trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.3g、3.03mmol)を、ジクロロメタン3mlに溶解し、ジオキサン中の4N HCl(15.2ml、60.7mmol)を加えた。白色懸濁液を、室温で4時間攪拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、50℃かつ<20mbarで1時間乾燥させて、所望の塩を白色固体として得た(1.2g、定量的)。[MS(m/e):329.2(M+H+)]。
工程3: N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド
trans−4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(100mg、0.27mmol)、3−メトキシプロピオン酸(31mg、0.30mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(140μl、0.820mmol)を、DMF(2ml)に溶解した。2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)(100mg、0.32mmol)を加え、混合物を、室温で12時間攪拌した。混合物を、2回酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3溶液/水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール100:0→90:10を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体57mg(収率50%)を得た。MS(m/e):415.4(M+H+)。
実施例2
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=371.3(M+H+)は、trans−4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(実施例1、工程2)及び酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例3
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル(中間体C)(71mg、0.41mmol)を、ジクロロメタン2mlに溶解した。カリウムトリメチルシラノラート(potassium trimethylsilanolate)KOtSiMe3(105mg、0.82mmol)を加え、懸濁液を、室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、DMF 1ml中のtrans−4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(実施例1、工程2)(150mg、0.41mmol)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(280μl、1.65mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートTBTU(158mg、0.49mmol)を加え、反応物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール100:0→90:10勾配)により精製した。所望の化合物を、白色固体として得た(76mg、40%)。MS:m/e=469.3(M+H+)。
実施例4
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=387.3(M+H+)は、trans−4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミン塩酸塩(実施例1、工程2)及びヒドロキシ−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例5
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=433.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例6
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=501.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(中間体B)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例7
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=459.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例8
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=473.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例9
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=419.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びメトキシ酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例10
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
工程1: 4−イソプロポキシ−シクロヘキサノン
標記化合物は、特許WO 2007107566における文献、記載例(description)42に従って調製できる。
工程2: (4−イソプロポキシ−シクロヘキシリデン)−酢酸メチルエステル
ホスホノ酢酸トリメチル(trimethylphosphonoacetate)(700mg、3.87mmol)を、THF 10mlに溶解し、THF 10ml中の水素化ナトリウム(169mg、3.87mmol、55%)の冷(0〜5℃)混合物に加えた。0〜5℃で1時間攪拌した後、THF5ml中の4−イソプロポキシ−シクロヘキサノン(550mg、3.5mmol)を滴加した。反応混合物を、1時間後室温で飽和NaHCO3溶液でクエンチし、2回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン:酢酸エチル90:10→20:80を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、無色液体550mg(収率74%)を得た。MS(m/e):213.3(M+H+)。
工程3: rac−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
酢酸エチル(15ml)中のPd/C(10%)(50mg)を用いて、室温で16時間水素化することにより、(4−イソプロポキシ−シクロヘキシリデン)−酢酸メチルエステル(0.500g、2.36mmol)から調製。cis/trans混合物。MS(m/e):215.4(M+H+)。
工程4: N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=529.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びrac−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例11
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、MS:m/e=447.1(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び3−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例12
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=433.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びエトキシ酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例13
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=447.1(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例14
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド
4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)(100mg、0.26mmol)を、ジクロロメタン(2ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル(33mg、0.29mmol)、その後トリエチルアミン(80μl、0.57mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール100:0→90:20を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体88mg(収率79%)を得た。MS(m/e):425.2(M+H+)。
実施例15
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
工程1: [1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸エチルエステル
標記化合物は、特許WO 9857968及び米国特許第9811409号における文献に従って調製できる。
工程2: 2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=475.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸([1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸エチルエステルのLiOH加水分解により調製できる)から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例16
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=487.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び3−メトキシシクロヘキサンカルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例17
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−マロンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−マロンアミド
標記化合物、MS:m/e=432.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びマロンアミド酸(市販されているマロンアミド酸エチルエステルのLiOH加水分解により調製できる)から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例18
rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=501.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例19
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド
工程1: 7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−オン
標記化合物は、文献Lit.: Helvetica Chimica ACTA -Vol. 66, Fasc.6(1983-Nr.182), S1865-1871に従って調製できる。
標記化合物は、文献Lit.: Helvetica Chimica ACTA -Vol. 66, Fasc.6(1983-Nr.182), S1865-1871に従って調製できる。
工程2: (1S,4R)−[7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ(2E)−イリデン]−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=169.0(M+H+)は、7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−オンから、実施例10、工程2の一般的方法に従って調製できる。
標記化合物、MS:m/e=169.0(M+H+)は、7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−オンから、実施例10、工程2の一般的方法に従って調製できる。
工程3: (1S,4R)−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=171.2(M+H+)は、(1S,4R)−[7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−(2E)−イリデン]−酢酸メチルエステルから、実施例10、工程3の一般的方法に従って調製できる。
標記化合物、MS:m/e=171.2(M+H+)は、(1S,4R)−[7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−(2E)−イリデン]−酢酸メチルエステルから、実施例10、工程3の一般的方法に従って調製できる。
工程4: N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=485.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び(1S,4R)−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
標記化合物、MS:m/e=485.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び(1S,4R)−(7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例20
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=473.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びtrans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(中間体E、工程5)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例21
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド
工程1: オキセタン−3−イリデン−酢酸メチルエステル
オキセタン−3−オン(市販)(50mg、0.69mmol)を、ジクロロメタン1mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(255mg、0.76mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。混合物を、ヘプタン:酢酸エチル100:0→0:100を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体57mg(収率64%)を得た。
工程2: (3−メチル−オキセタン−3−イル)−酢酸メチルエステル
クロロトリメチルシラン(74μl、0.58mmol)を、THF 1.5mlに溶解した。THF 0.5ml中のヨウ化銅(I)(7mg、0.04mmol)及びオキセタン−3−イリデン−酢酸メチルエステル(50mg、0.39mmol)を、室温で加え、混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、−15℃に冷却し、3N塩化メチルマグネシウム溶液(0.52ml、1.56mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌し、次に飽和NH4Cl溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物65mg(92%)を得た。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程に使用した。
工程3: N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=459.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び(3−メチル−オキセタン−3−イル)−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例22
2−((S)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−((S)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=501.3(M+H+)は、キラルカラム(chiralpak AD)を用いて、rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド(実施例18)の分離から得た。
実施例23
2−((R)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−((R)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=501.3(M+H+)は、キラルカラム(chiralpak AD)を用いて、rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド(実施例18)の分離から得た。
実施例24
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
工程1: [1,3]ジオキサン−2−イル−酢酸メチルエステル
プロパン−1,−3−ジオール(2.45ml、36mmol)を、THF 100mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。水素化ナトリウム(1.43g、40mmol、55%)を加え、反応混合物を、0〜5℃で15分間攪拌した。THF 10mlに溶解したプロピオン酸(propyonic acid)メチルエステル(2.97ml、36mmol)を滴加し、0〜5℃で3時間攪拌した。反応混合物を、2N HCl溶液でクエンチし、2回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製した。所望の化合物を、無色液体として得た(2.96g、52%)。
工程2: 2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=475.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び[1,3]ジオキサン−2−イル−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例25
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド
工程1: (4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸メチルエステル
標記化合物は、特許WO 2007127726における文献、調製(preparation)34に従って調製できる。
工程2: (4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸メチルエステル
標記化合物は、(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸メチルエステルから、中間体B、工程3の一般的方法に従って調製できる。
工程2: N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=502.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例26
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=463.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び3,3−ジメトキシプロピオン酸メチルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例27
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及びtrans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(中間体E)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例28
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド
標記化合物、MS:m/e=477.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体D)及び4,4−ジメトキシ酪酸メチルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例29
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=449.3/451.1(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例30
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=405.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例31
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=516.9(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(中間体B)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例32
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=475.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例33
rac−N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
rac−N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びrac−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例34
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=461.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びテトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例35
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例36
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=503.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル(中間体C)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例37
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド
工程1: 3−メトキシ−酪酸メチルエステル
標記化合物は、文献Journal of Organic Chemistry (1995), 60(11), 3529-32に記載されている調製に従って調製できる。
工程2: N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド
標記化合物、MS:m/e=463.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び3−メトキシ−酪酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例38
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=447.1(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例39
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
工程1: (4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=201.2(M+H+)は、4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキサノン(文献に記載されている)から、実施例10、工程1及び工程2の一般的方法に従って調製できる。
工程2: N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=531.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例40
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例41
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=419.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例42
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=421.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びヒドロキシ−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例43
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=503.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸(中間体B、工程1)から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例44
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、MS:m/e=463.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び3−ヒドロキシ−3−メチル−酪酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例45
(S)−N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド
(S)−N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド
標記化合物、MS:m/e=449.1(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び(S)−(+)−3−ヒドロキシル酪酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例46
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸−N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸−N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=461.4(M+H+)は、キラルカラム(chiralpak AD)を用いて、テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド(実施例34)の分離から得た。
実施例47
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド
工程1: オキセタン−3−イリデン−酢酸メチルエステル
オキセタン−3−オン(市販)(50mg、0.69mmol)を、ジクロロメタン1mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(255mg、0.76mmol)を加え、混合物を、15分間攪拌した。混合物を、ヘプタン:酢酸エチル100:0→0:100を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで直接精製した。生成物画分を濃縮して、白色固体57mg(収率64%)を得た。
工程2: オキセタン−3−イル−酢酸メチルエステル
標記化合物は、オキセタン−3−イリデン−酢酸メチルエステルから、実施例10、工程2の一般的方法に従って調製できる。
工程3: N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=461.1(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びオキセタン−3−イル−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例48
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=503.0(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びtrans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(中間体E)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例49
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
工程1: N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
工程2: N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、キラルカラム(chiralpak AD)を用いて、N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド(実施例49、工程1)の分離から得た。
実施例50
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、キラルカラム(chiralpak AD)を用いて、N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド(実施例49、工程1)の分離から得た。
実施例51
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=545.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びrac−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(実施例10、工程3)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例52
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=445.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及びシクロプロピル−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例53
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=473.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例54
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=503.3/505.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って、及びキラルカラム(chiralpak AD)を用いた2種の立体異性体の分離により調製できる。
実施例55
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=479.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体F)及び3,3−ジメトキシプロピオン酸メチルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例56
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=407.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及び酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例57
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=451.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例58
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=519.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(中間体B)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例59
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=421.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例60
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=437.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びメトキシ酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例61
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=507.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及び(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸(特許WO 2007006534に従って調製できる)から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例62
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=521.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及び(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸メチルエステル((4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸(WO 2007006534)から中間体B、工程2及び工程3の一般的方法に従って調製できる)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例63
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=491.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びテトラヒドロピラン−4−イル−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例64
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド
標記化合物、MS:m/e=465.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びβ−ヒドロキシイソ吉草酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例65
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=505.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びtrans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル(中間体C)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例66
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=505.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及び4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例67
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=477.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例68
エタンスルホン酸N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
エタンスルホン酸N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=457.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及びエタンスルホニルクロリドから、実施例14の一般的方法に従って調製できる。
実施例69
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=493.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体G)及び[1,3]ジオキサン−2−イル−酢酸メチルエステル(実施例24、工程1)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例70
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=437.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体H)及びプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例71
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=467.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体H)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例72
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=507.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体H)及び(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例73
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=423.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例74
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=467.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例75
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=463.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びシクロプロピル酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例76
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=509.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸[[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸エチルエステル(実施例15、工程1)のLiOH加水分解により調製できる]から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例77
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=509.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び[1,3]ジオキサン−2−イル−酢酸メチルエステル(実施例24、工程1)から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例78
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=497.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び3,3−ジメトキシプロピオン酸メチルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例79
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=507.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びtrans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(中間体E、工程5)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例80
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=521.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びtrans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(中間体E)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例81
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メチルスルファニル−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メチルスルファニル−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=483.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び3−メチルスルファニル−プロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例82
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=504.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例83
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=497.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び3−クロロ−シクロブタンカルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例84
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=525.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例85
5−メトキシ−チオフェン−2−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
5−メトキシ−チオフェン−2−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=521.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び5−メトキシ−チオフェン−2−カルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例86
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=437.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例87
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=439.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びグリコール酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例88
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=535.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(中間体B)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例89
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メタンスルホニル−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メタンスルホニル−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=501.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びメタンスルホニル−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例90
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メタンスルホニル−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メタンスルホニル−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=515.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び3−メタンスルホニル−プロピオン酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例91
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸メチルエステル
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=439.4/441.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びクロロギ酸メチルから、中間体A、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例92
シクロブタンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
シクロブタンカルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=463.3/465.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及びシクロブタンカルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例93
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=491.3/493.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体I)及び3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例94
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=483.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体J)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例95
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
標記化合物、MS:m/e=509.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体J)及びテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例96
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=551.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体J)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(中間体B)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例97
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=523.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体J)及び(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例98
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=429.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体K)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例99
N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=399.2(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体K)及びプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例100
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=497.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体K)及びtrans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(中間体B)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例101
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=471.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体K)及び[1,3]ジオキサン−2−イル−酢酸メチルエステル(実施例24、工程1)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例102
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=471.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体K)及び[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸([1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸エチルエステル、実施例15、工程1のLiOH加水分解により調製できる)から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例103
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=459.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体K)及び3,3−ジメトキシ−プロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例104
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=429.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体L)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例105
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=463.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体K)及びメタンスルホニル−酢酸メチルエステルから、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例106
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=403.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及び酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例107
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=433.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及びメトキシ酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例108
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=447.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及び3−メトキシプロピオン酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例109
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=443.3(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及びシクロプロピル−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例110
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=447.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及びエトキシ酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例111
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及び[1,3]ジオキサン−2−イル−酢酸メチルエステル(実施例24、工程1)から、実施例3の一般的方法に従って調製できる。
実施例112
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=473.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体N)及び(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例113
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及び[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸[[1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸エチルエステル(実施例15、工程1)のLiOH加水分解により調製できる]から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例114
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、キラルカラム(Reprosil Chiral NR)を用いて、2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド(実施例113、工程1)の分離から得た。
実施例115
2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=489.4(M+H+)は、キラルカラム(Reprosil Chiral NR)を用いて、2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド(実施例113、工程1)の分離から得た。
実施例116
(S)−4,4,4−トリフルオロ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド
(S)−4,4,4−トリフルオロ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド
標記化合物、MS:m/e=500.53(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体N)及び(S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ酪酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例117
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及び(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例118
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及び(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−酢酸から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
実施例119
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−プロピオンアミド
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−プロピオンアミド
標記化合物、MS:m/e=487.5(M+H+)は、4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩(中間体M)及び2−メトキシプロピオン酸([1,4]ジオキサン−2−イル−酢酸エチルエステル、実施例15、工程1のLiOH加水分解により調製できる)から、実施例1、工程3の一般的方法に従って調製できる。
中間体の合成
中間体A
Trans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert− ブチルエステル
中間体A
Trans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert− ブチルエステル
工程1: trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸
(4−ニトロ−フェニル)−酢酸(50g、276mmol)を、脱イオン水450mL中の50%水酸化ナトリウム溶液22.08gの攪拌溶液に加えた。透明黄色溶液を、水で湿らせたスポンジニッケル触媒30g(511mmol)を装填した高圧オートクレーブに移した。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で115barまで加圧した。反応混合物を攪拌し、125℃まで48時間加熱した。そのときに、オートクレーブを冷却し、ベントし、窒素下、スポンジニッケル触媒を更に30g(511mmol)装填した。オートクレーブを、再び窒素でフラッシュし、次に115barまで加圧し、容器を攪拌しながら130℃に加熱した(最大圧力130barを観測した)。水素化を、130℃までで5日間継続した。オートクレーブを、次に冷却し、ベントし、窒素でフラッシュし、内容物を取り出し、濾過助剤で濾過して、触媒を除去した。溶媒を除去後、粗物質74gを得た。中間体を、精製することなく、次の工程で直接使用した。MS(m/e):158.3(M+H+)。
(4−ニトロ−フェニル)−酢酸(50g、276mmol)を、脱イオン水450mL中の50%水酸化ナトリウム溶液22.08gの攪拌溶液に加えた。透明黄色溶液を、水で湿らせたスポンジニッケル触媒30g(511mmol)を装填した高圧オートクレーブに移した。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で115barまで加圧した。反応混合物を攪拌し、125℃まで48時間加熱した。そのときに、オートクレーブを冷却し、ベントし、窒素下、スポンジニッケル触媒を更に30g(511mmol)装填した。オートクレーブを、再び窒素でフラッシュし、次に115barまで加圧し、容器を攪拌しながら130℃に加熱した(最大圧力130barを観測した)。水素化を、130℃までで5日間継続した。オートクレーブを、次に冷却し、ベントし、窒素でフラッシュし、内容物を取り出し、濾過助剤で濾過して、触媒を除去した。溶媒を除去後、粗物質74gを得た。中間体を、精製することなく、次の工程で直接使用した。MS(m/e):158.3(M+H+)。
工程2: trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル
得られたtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸(74g、476mmol)の溶液を、25% HClでpH5に調整した。混合物を、蒸発乾固し、真空下で一晩乾燥させた。残留物を6.5Nエタノール性HCl溶液146mLに懸濁し、エタノール0.6Lを混合物に加えた。4時間の還流後、混合物を、冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を、エタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫中で一晩冷却して、trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル塩酸塩(2工程で19.7g、32%)を白色固体として得、これを濾過し、真空下で乾燥させた。MS(m/e):186.1(M+H+)。
得られたtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸(74g、476mmol)の溶液を、25% HClでpH5に調整した。混合物を、蒸発乾固し、真空下で一晩乾燥させた。残留物を6.5Nエタノール性HCl溶液146mLに懸濁し、エタノール0.6Lを混合物に加えた。4時間の還流後、混合物を、冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を、エタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫中で一晩冷却して、trans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル塩酸塩(2工程で19.7g、32%)を白色固体として得、これを濾過し、真空下で乾燥させた。MS(m/e):186.1(M+H+)。
工程3: trans−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン(15ml)中のtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.28g、7mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2,26g、10mmol)、トリエチルアミン(0.699ml、7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.042mL、0.35mmol)を加えた。混合物を、TLCが反応の完了を示すまで、8時間攪拌した。水を加え、溶液を、3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(4:2〜3:2)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物1.2g(60%)を、白色固体として得た。MS(m/e):284.4(M−H+)。
ジクロロメタン(15ml)中のtrans−(4−アミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.28g、7mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2,26g、10mmol)、トリエチルアミン(0.699ml、7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.042mL、0.35mmol)を加えた。混合物を、TLCが反応の完了を示すまで、8時間攪拌した。水を加え、溶液を、3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(4:2〜3:2)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物1.2g(60%)を、白色固体として得た。MS(m/e):284.4(M−H+)。
工程4: trans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン(10ml)中のtrans−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.04g、4mmol)の溶液に、−78℃で、トルエン中のDIBAL−Hの1.2M溶液(5.1ml、6mmol)を加えた。混合物を、0.5時間後にTLCが反応の完了を示すまで、−78℃で攪拌した。水を加え、溶液を、3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、精製することなく、次の工程で使用した。MS(m/e):242.3(M+H+)。
トルエン(10ml)中のtrans−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(1.04g、4mmol)の溶液に、−78℃で、トルエン中のDIBAL−Hの1.2M溶液(5.1ml、6mmol)を加えた。混合物を、0.5時間後にTLCが反応の完了を示すまで、−78℃で攪拌した。水を加え、溶液を、3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、精製することなく、次の工程で使用した。MS(m/e):242.3(M+H+)。
中間体B
trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
工程1: trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸
標記化合物は、文献Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9に従って調製できる。
工程2: trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
エステルは、メタノール及び触媒の硫酸中において、対応する酸を4時間還流することにより調製できる。
工程3: trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル
trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(500mg、2.90mmol)を、DMF 1.5mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。水素化ナトリウム(190mg、4.35mmol、55%)及びヨードメタン(3.62ml、23.2mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃で4時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(561mg、定量的)を、無色油状物として得、いかなる精製も更にしないで、次の工程に使用した。
trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(500mg、2.90mmol)を、DMF 1.5mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。水素化ナトリウム(190mg、4.35mmol、55%)及びヨードメタン(3.62ml、23.2mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃で4時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(561mg、定量的)を、無色油状物として得、いかなる精製も更にしないで、次の工程に使用した。
中間体C
Trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
Trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
工程1: trans−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
標記化合物は、文献Helvetica Chimica Acta - Vol. 75(1992) 1945及び1950頁に従って調製できる。
標記化合物は、文献Helvetica Chimica Acta - Vol. 75(1992) 1945及び1950頁に従って調製できる。
工程2: trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステル
標記化合物は、rac−trans−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから、中間体B、工程3の一般的方法に従って調製した。
標記化合物は、rac−trans−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−酢酸メチルエステルから、中間体B、工程3の一般的方法に従って調製した。
中間体D
4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
工程1: 2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(28.5g、0.20mol)を、EtOH 30mlに溶解した。水80ml、砕いた氷80g及びヒドロキシルアミン塩酸塩(15.3g、0.22mol)を加えた。2N NaOH 250ml(0.50mol)を滴加し、黄色溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、酢酸でpH6に中和した。形成された懸濁液を水で希釈し、濾過した。結晶を、水で洗浄し、50℃かつ<20mbarで2時間乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た(26.1g、83%)。MS(m/e):156.0(M−H+)。
工程2: 4−{(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[(E)−ヒドロキシイミノ]−メチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(26.1g、0.17mol)を、ACN 250mlに溶解し、35〜40℃に加熱した。N−クロロスクシンイミド(23.3g、0.174mmol)を、少量ずつ加え(発熱!)、反応混合物を30〜40℃で攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、2回酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン400mlに溶解し、Et3N(24.2ml、0.174mmol)を加えた。1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(34.1g、0.183mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(61.9g 明黄色固体)を、精製することなく、次の工程で使用した。MS(m/e):342.2(M+H+)。
工程3: 4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert− ブチルエステル
4−{(2,5−ジフルオロ−フェニル)−[(E)−ヒドロキシイミノ]−メチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(28.3g、82.9mmol)をジオキサン200mlに懸濁し、水中で30% KOH 300mlとともに、還流下で16時間攪拌した。反応混合物を、冷却し、2回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(95:5〜40:60)を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物22.7g(85%)を白色固体として得た。MS(m/e):322.2(M−H+)。
工程4: 5−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩
4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22.7g、70.6mmol)をジクロロメタン40mlに溶解し、ジオキサン中の4N HCl(264ml、1.06mol)を加えた。白色懸濁液を、室温を16時間攪拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、50℃かつ<20mbarで1時間乾燥させて、所望の塩を白色固体として得た(18.2g、定量的)[MS:m/e=222.3(M+H+)]。
工程5: trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物、MS:m/e=447.1(M+H+)は、5−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩及びtrans−[4−(2−オキソ−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体A)から、実施例1、工程1の一般的方法に従って調製できる。
工程6: 4−trans−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=347.1(M+H+)は、trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例1、工程2の一般的方法に従って調製できる。
標記化合物、MS:m/e=347.1(M+H+)は、trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例1、工程2の一般的方法に従って調製できる。
中間体E
trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
工程1: 3−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン
標記化合物は、特許WO 2006063281における文献に従って調製できる。
工程2: (3−ベンジルオキシメチル−シクロブチリデン)−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=247.4(M+H+)は、3−ベンジルオキシメチル−シクロブタノンから、実施例10、工程2の一般的方法に従って調製できる。
工程3: (3−ベンジルオキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
(3−ベンジルオキシメチル−シクロブチリデン)−酢酸メチルエステル(5.4g、21.9mmol)を、メタノール80mlに溶解し、0〜5℃に冷却した。NiCl2(2.53g、19.5mmol)及びNaBH4(4.14g、109.6mmol)を、ゆっくりと加え、反応混合物を0〜5℃で1時間攪拌した。反応混合物を、1N HClでクエンチし、2回ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(3.0g、55%)を、無色液体として得、いかなる精製も更にしないで、次の工程に使用した。MS:m/e=249.1(M+H+)。
工程4: trans−(3−ベンジルオキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
標記化合物、MS:m/e=249.1(M+H+)は、キラルカラム(chiralpak AD)を用いて、(3−ベンジルオキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルの分離から得た。
工程5: trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
酢酸エチル(20ml)中のPd/C(10%)(420mg)を用いて、室温で16時間水素化することにより、trans−(3−ベンジルオキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル(980mg、3.95mmol)から調製。
工程6: trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステル
標記化合物は、trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルから、中間体B、工程3の一般的方法に従って調製できる。
標記化合物は、trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−酢酸メチルエステルから、中間体B、工程3の一般的方法に従って調製できる。
中間体F
4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=363.3(M+H+)は、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体G
4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=365.2(M+H+)は、2,4,5−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体H
4−trans−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=381.3(M+H+)は、4−クロロ−2,5−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体I
4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=381.3(M+H+)は、5−クロロ−2,4−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体J
4−trans−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=397.1(M+H+)は、4,5−ジクロロ−2−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体K
4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=343.3(M+H+)は、4−メチル−2−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体L
4−trans−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=343.3(M+H+)は、5−メチル−2−フルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体M
4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=361.3(M+H+)は、5−メチル−2,4−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
中間体N
4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
4−trans−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルアミン塩酸塩
標記化合物、MS:m/e=347.3(M+H+)は、2,4−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、中間体Dの一般的方法に従って調製できる。
Claims (36)
- 式(I):
[式中、
Xは、互いに独立してハロゲン又はC1−6−アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
R1は、−COR2又は−SO2−C1−6−アルキルであり;
R2は、
ハロ、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ハロアルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、
C1−6−アルコキシ、
1個以上のRaにより場合により置換されているC1−6−アルコキシ、
−S−C1−6−アルキル、
−SO2−C1−6−アルキル、
−CONH2、
−CHO、
1個以上のRaにより場合により置換されている3〜10員シクロアルキル、
1個以上のRaにより場合により置換されている4〜10員ヘテロシクロアルキル、及び
1個以上のRaにより場合により置換されている5〜10員ヘテロアリール
(ここで、Raは、
ハロ、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、
C1−6−ハロアルキル、及び
C1−6−アルコキシ
よりなる群から選択される)
よりなる群から選択される1個以上の置換基により場合により置換されている、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールである]
で示される化合物、ならびに薬学的に許容しうるその塩。 - R1が、−COR2であり;X、R2及びnが、請求項1で定義した通りである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、−COR2であり;X、R2及びnが、請求項1で定義した通りである、請求項2に記載の式(I’)の化合物。
- X及びnが、請求項1で定義した通りであり;R4が、C1−6−アルコキシ又はC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルである、請求項6に記載の式(Ia’)の化合物。
- 以下:
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;及び
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項6又は7に記載の式(Ia’)の化合物。 - X及びnが、請求項1で定義した通りであり;
R4が、1個以上のRbにより場合により置換されている3〜6員シクロアルキル、又は1個以上のRbにより場合により置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルである
(ここで、Rbは、
ヒドロキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−ヒドロキシアルキル、及び
C1−6−アルコキシ
よりなる群から選択される)、
請求項6に記載の式(Ia’)の化合物。 - 以下:
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
Rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((S)−2,2,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−((R)−2,2,4−トリメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;及び
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項6又は9に記載の式(Ia’)の化合物。 - 以下:
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 (4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
1−クロロ−シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド
よりなる群から選択される、請求項12に記載の式(Ib’)の化合物。 - ピペラジニル−エチル部分及びN−アミド部分が、トランス配置でシクロヘキシル環に結合している、請求項1に記載の化合物。
- Xが、フルオロ又はメチルである、請求項1及び14のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1又は2である、請求項1及び14〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、C1−6−アルコキシ、−SO2−C1−6−アルキル及び6員ヘテロシクロアルキルよりなる群から選択される1個の置換基により場合により置換されているC1−6−アルキルである、請求項1及び14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、メチル、メタンスルホニルもしくは[1,4]ジオキシン−2−イルにより置換されているメチル又はメトキシにより置換されているエチルである、請求項1及び14〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下:
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−{4−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−シクロヘキシル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
3−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−マロンアミド;
Rac−2−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(1R,4S)−7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−アセトアミド;
2−((S)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−((R)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−4,4−ジメトキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−rac−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−ブチルアミド;
1−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
(S)−N−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド;
(S)−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸 (4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−オキセタン−3−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(R)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(S)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
4−trans−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(4−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシ−シクロペンチル)−アセトアミド;
4−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸 N−trans(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
エタンスルホン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−シクロプロピル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,4]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−[1,3]ジオキサン−2−イル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3−ジメトキシ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−ヒドロキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(3−メトキシメチル−シクロブチル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メチルスルファニル−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アセトアミド;
3−クロロ−シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
5−メトキシ−チオフェン−2−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メタンスルホニル−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メタンスルホニル−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸メチルエステル;
シクロブタンカルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(5,6−ジクロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
2−trans−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
3,3−ジメトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
3−メトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−プロピオンアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;
2−シクロプロピル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−エトキシ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,3]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 以下:
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
2−(S)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
(S)−4,4,4−トリフルオロ−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−ヒドロキシ−ブチルアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトアミド;及び
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−2−メトキシ−プロピオンアミド
よりなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 以下:
2−メタンスルホニル−N−trans−(4−{2−[4−(6−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド;
N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−3−メトキシ−プロピオンアミド;及び
2−(R)−[1,4]ジオキサン−2−イル−N−trans−(4−{2−[4−(6−フルオロ−5−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−アセトアミド
よりなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1〜21のいずれかにおいて定義された式(I)(式中、R1、X及びnは、請求項1で与えられている意味を有する)の化合物の調製方法であって、以下:
a)式(I−1)
のアルデヒドを、式(I−2)
の3−ピペラジン−1−イル−1,2−ベンゾイソオキサゾールで、還元剤の存在下で還元的アミノ化し、
保護基Gを酸性条件下で除去して、式(I−3)
で示されるアミン中間体を得る工程、及び
b)式(I−3)のアミン中間体を、カルボン酸R2−COOH、酸塩化物R2−COCl又は塩化スルホニルR3−SO2Clとカップリングさせて、式(I)(式中、X、n及びR2は請求項1で与えられている通りであり、R3はC1−6−アルキルである)の化合物を得る工程のうちの1つを含む方法。 - 請求項24の方法により得ることができる、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物。
- 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の1個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物。
- 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
- セロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
- 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための、治療活性物質として使用するための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
- セロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体に関連する疾患の治療又は予防方法であって、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための方法であって、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
- 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療又は予防に使用するための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
- セロトニン5−HT2a及びドーパミンD3受容体のリガンドにより調節される疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害;統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 本明細書に前述の発明。
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