JP2019527210A - カリプラジンの工業的製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カリプラジン:
a)(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩が、加水分解によって、トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸またはその塩酸塩に変換され、
b)得られた生成物から、アルカリ性試薬の存在下、適当な試薬としてジメチルカルバモイル誘導体の添加により、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸が形成され、
c)次いで、得られた化合物が、カルボン酸活性化カップリング試薬の存在下、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンに結合されて、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアが形成され、
d)c)の生成物が、還元剤の存在下で式(2):
のカリプラジンボラン付加体に変換され、
e)最終生成物それ自体が、直接除去されるか、または既知の方法によってその塩から得られる、方法。
本発明によるカリプラジンの新規製造方法の出発化合物である(トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸エチルエステル塩酸塩は、国際特許出願WO2010/70368A1に開示された方法によって製造される。この化合物は、加水分解によって、(トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸またはその塩酸塩に変換され、得られた化合物から、アルカリ性試薬の存在下、適当なジメチルカルバモイル誘導体を添加することにより、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸が形成される。
2.21gのトランス-4-アミノシクロヘキシル酢酸エチルエステル塩酸塩、10mlのメタノールおよび5mlの6N水酸化ナトリウム溶液をフラスコに入れた。2時間後、混合物からメタノールを真空中で蒸発させ、次いで0-5℃の温度で6N塩酸溶液3mlを滴下した。懸濁液を30分間撹拌した後、生成物をろ別し、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、0.50gの生成物を白色粉末状で得た(収率:32%;DSC:259.59-292.07℃)。
1H NMR(D2O、800 MHz):3.13(tt、J=12.0、4.0 Hz、1H)、2.08(d、J=7.4 Hz、2H)、2.03(br d、J=12.1 Hz、2H)、1.81(br d、J=12.9 Hz、2H)、1.61-1.68(m、1H)、1.41(qua d、J=12.5、3.3 Hz、2H)、1.09(qua d、J=12.6、3.0 Hz、2H)ppm。13C NMR(D2O、201 MHz):185.5、53.0、47.5、36.9、33.1、32.8 ppm。MS:ESI ポジティブ:[M+H]+=158;ESI MS/MS、CID=35%、m/z(相対強度%):141(100)、123(6)。
22.2gのトランス-4-アミノシクロヘキシル-酢酸エチルエステル塩酸塩および45mlの6N塩酸溶液をフラスコに入れた。反応混合物を16時間還流し、20-25℃の温度に冷却し、30分撹拌した後、得られた懸濁液から生成物をろ別し、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、白色粉末状の12.61gの生成物を得た(収率:65%;DSC:207.45-211.59℃)。
33mlの水と1.90gのトランス-4-アミノシクロヘキシル-酢酸塩酸塩をフラスコに入れ、次いで、3.36gの重炭酸ナトリウムを溶液に加えた。得られた溶液を0-5℃の温度に冷却し、それに1.40mlのジメチル-カルバモイルクロリドを滴下した。反応混合物をこの温度で30分間、次いで、20-25℃で時間攪拌した。反応混合物を再度0-5℃に冷却し、7.5mlの6N塩酸を滴下した。30分間攪拌した後、懸濁液から生成物をろ別し、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、2.03gの生成物を白色粉末状で得た(収率:89%;DSC:206.73-217.37℃)。
1H NMR(DMSO-d6、500 MHz):12.00(br s、1H)、5.86(d、J=7.9 Hz、1H)、3.32(tt、J=11.7、3.8 Hz、1H)、2.75(s、6H)、2.09(d、J=7.0 Hz、2H)、1.65-1.78(m、4H)、1.50-1.61(m、1H)、1.20(qua d、J=12.8、2.6 Hz、2H)、0.98(qua d、J=12.6、2.6 Hz、2H)ppm。MS:EI ポジティブ:M+=228;m/z(相対強度%):228(27)、169(14)、156(18)、154(18)、127(28)、124(12)、96(19)、89(41)、88(26)、81(100)、80(39)、72(95)、60(53)、45(61)、44(60)。
窒素ガス下、3mlのジクロロメタンを入れた丸底フラスコにて、680mgのトランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸を溶解し、溶液に18mgのジメチルアミノピリジンを加え、次いで、0.7mlの塩化チオニルを加えた。3時間後、反応混合物を蒸発させ、蒸発残渣を、継続攪拌しながら、滴下ロートを介して、4mlのジクロロメタン中の620mgの1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジンおよび650mgの重炭酸ナトリウムの懸濁液に加えた。反応が完了した後(TCL:DCM/MeOH=9:1)、反応混合物に11.0mlの蒸留水を加え、次いで、10.0gの重量になるまで減圧蒸発させた。残渣に、4.0mlのアセトンを加え、沈殿を室温にて1時間攪拌し、ろ過し、0.6mlの蒸留水で洗浄した。それを45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、0.85gの生成物を白色粉末状で得た(収率:64.4%;DSC:190.54-195.75℃)。
窒素ガス下、20mlのアセトンを入れた丸底フラスコにて、3.40gのトランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-酢酸を溶解し、溶液に 2.90gのカルボニルジイミダゾールを加えた。4時間混合した後、2mlのイソプロパノールを加え、混合物を室温で40分間攪拌し、次いで、2.1mlのトリエチルアミンand 3.45gの1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンを添加した。室温で18時間攪拌した後、80mlの蒸留水を加えた。さらに1時間攪拌したのち、沈殿した物質をろ別し、2x15mlの蒸留水で洗浄した。生成物を45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、5.37gの生成物を白色粉末状で得た(収率:94.4%)。
1H NMR(DMSO-d6、500 MHz):7.30-7.34(m、2H)、7.12-7.17(m、1H)、5.85(d、J=7.9 Hz、1H)、3.59-3.65(m、4H)、3.29-3.39(m、1H)、2.89-2.99(m、4H)、2.75(s、6H)、2.24(d、J=6.8 Hz、2H)、1.69-1.78(m、4H)、1.58-1.68(m、1H)、1.16-1.6(m、2H)、0.95-1.05(m、2H)ppm。13C NMR(DMSO-d6、126 MHz):170.1、157.6、150.0、132.7、128.5、126.4、124.7、119.9、51.3、51.0、49.2、45.4、41.1、39.1、35.8、33.9、32.7、31.7 ppm。MS:ESI ポジティブ:[M+H]+=441;ESI MS/MS、CID=35%、m/z(相対強度%):396(23)、353(100)、333(5)、231(3)。
スルホン化のために用いたフラスコに、2.64gの1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレア、16mlのテトラヒドロフランおよび0.51gの水素化ホウ素ナトリウムを入れ、次いで、得られる混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを0-5℃の温度で加えた。添加の終了時に、混合物を0℃〜5℃の温度でさらに1時間攪拌し、次いで、反応混合物を室温に温め、64mlの蒸留水を加えた。沈殿した結晶を1時間、後混合し(post-mixed)、次いで、ろ過し、2x4mlの蒸留水で洗浄した。それをオーブン中、50℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、2.46gの生成物を白色粉末状で得た(収率:92.8%;DSC:151.51-157.78℃)。
1H NMR(DMSO-d6、400 MHz):7.36-7.30(m、2H)、7.15-7.21(m、1H)、6.53(br s、3H)、5.87(d、J=7.9 Hz、1H)、2.60-3.60(br m、11H)、2.75(s、6H)、1.68-1.81(m、4H)、1.44-1.57(br m、2H)、1.14-1.28(m、3H)、0.90-1.04(m、2H)ppm。MS:HRMS(ESI+);[M+H]+、C21H36ON4Cl2Bについての計算値:441,23537;実測値:441,23551。デルタ=0.31 ppm。ESI MS/MS、CID=35%、m/z(相対強度%):427(28)、396(100)。
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を入れ、次いで、2.0mlの第三級ブタノールを加え、得られる混合物を加熱還流した。還流温度に達すると、溶液が形成され、30分後に結晶化が観察された。反応の完了のコントロールについてTLCをアッセイし、懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、さらに1時間撹拌し、次いで、ろ過し、2x0.2mlの第三級ブタノールで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、90mgであった(収率:93%)。
1H NMR(DMSO-d6、400 MHz):δ 7.18-7.10(m、2H)、6.99-6.92(m、1H)、4.12(d、J=7.5 Hz、1H)、3.64-3.49(m、1H)、3.07(br s、4H)、2.88(s、6H)、2.63(br s、4H)、2.50-2.39(m、2H)、2.07-1.94(m、2H)、1.82-1.72(m、2H)、1.52-1.37(m、2H)、1.31-1.18(m、1H)、1.18-0.99(m、4H)。13C NMR δ 157.8(C)、151.3(C)、134.0(C)、127.5(C)、127.4(CH)、124.5(CH)、118.6(CH)、56.7(CH2)、53.4(CH2)、51.3(CH2)、49.8(CH)、36.1(CH3)、35.7(CH)、34.0(CH2)、33.9(CH2)、32.1(CH2)。
スルホン化に用いたフラスコに、1.32gの1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル エチル)シクロヘキシル]ウレア、8mlのテトラヒドロフランおよび0.23gの水素化ホウ素ナトリウムを量り入れ、次いで、温度を0〜5℃に維持しながら、得られる混合物に、4.5mlのテトラヒドロフラン中の8gの無水塩化アルミニウムの溶液を加えた。添加の終了時に、混合物を0℃-5℃の温度でさらに1時間攪拌し、次いで、反応混合物を室温に温め、4時間反応させた後、反応の完了のコントロールについてTLCをアッセイした。混合物に、0-5℃の温度で20mlの2N塩酸溶液を加えた。沈殿した結晶を1時間、後混合し(post-mixed)、次いで、ろ過し、2x2mlの蒸留水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、50℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。このようにして、1.10gの生成物を白色粉末状で得た(収率:83%)
DSC:110.73℃ 分解
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、反応混合物を加熱還流した。還流が達成された後、溶液が形成され、24時間後、薄層クロマトグラフィーで反応の完了についてアッセイし、懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.2mlのアセトンで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、70mgであった(収率:72%)。
DSC:201.78-209.41℃
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、2.0mlのメチルイソブチルケトンを加え、反応混合物を加熱還流した。還流が達成された後、溶液が形成され、15分後、薄層クロマトグラフィーで反応の完了についてアッセイし、懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.2mlのメチルイソブチルケトンで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、70mgであった(収率:72%)。
DSC:200.91-208.88℃
丸底フラスコに、100mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N、N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、1.9mlのジメチルアセトアミドおよび0.1mlの水の混合物を加えた。懸濁液を45℃の温度に加熱した。得られる溶液から、1時間以内に生成物が沈殿した。懸濁液を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.2mlの水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、90mgであった(収率:93%)。
DSC:202.70-210.60℃
丸底フラスコに、200mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、1.0mlの6N塩酸塩溶液を加え、混合物を加熱還流した。還流が達成された後、2.0mlの蒸留水を加え、反応混合物を0-5℃の温度に冷却し、次いで、それをさらに1時間混合し、ろ過し、2x0.5mlの水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、180mgであった(収率:79.4%)。
XRPDピーク °2θ(相対強度%):7.2(8.7);11.1(14.4);13.0(40.2);13.8(47.0);14.0(30.1);14.4(41.4);15.0(86.3);18.4(100.0);22.3(37.9);24.6(70.5);25.3(58.6)。
丸底フラスコに、200mgのN'- [トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル-シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア・二塩酸塩、0.8mlのメタノールおよび0.2mlの2N塩酸を量り入れた。得られる溶液に、3.2mlの蒸留水を20分間にわたって滴下した。えれらるスラリーを20-25℃で攪拌し、次いで、それをろ過し、2x50mlの蒸留水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、150mgであった(収率:81.0%)。
XRPDピーク °2θ(相対強度%):6.6(4.9);7.3(50.0);13.2(53.1);14.3(100.0);14.6(56.7);16.9(89.4);21.1(72.9);22.4(95.6);24.8(51.8);26.5(75.6);26.8(19.6)。
丸底フラスコに、400mgのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレアボラン付加体を量り入れ、次いで、0.3mlの6N塩酸、0.1mlの水および1.6mlのメタノールを加えた。反応混合物を60-65℃の温度で3時間攪拌した。化学反応の完了を確認し、反応混合物を冷却し、メタノールを真空蒸発させた。残渣に1.6mlの蒸留水を加え、次いで、室温で1時間、0-5℃の温度でさらに1時間攪拌し、それをろ過し、2x50mlの蒸留水で洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、397mgであった(収率:94.4%)。
XRPDピーク °2θ(相対強度%):6.6(5.3);7.3(44.0);13.1(50.3);14.2(84.6);14.6(50.4);16.9(88.9);21.1(71.5);22.4(100.0);24.8(53.1);26.5(62.5);26.8(14.3)。
丸底フラスコに、1.00gのN'-[トランス-4-[2-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]エチル]シクロヘキシル]-N,N-ジメチルウレア・塩酸塩を量り入れ、次いで、10mlのジクロロメタンおよび5mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を15分間攪拌し、相を分離し、水相を5mlのジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、真空濃縮した。0.89gの蒸発残渣を6mlのイソプロピルアルコール中で15分間攪拌し、ろ過し、2x1mlのイソプロピルアルコールで洗浄した。生成物を真空オーブン中、45℃の温度で恒量になるまで真空乾燥した。得られた白色結晶物質の重量は、0.83gであった(収率:90.0%)。
DSC:209.58-213.72℃
Claims (15)
- カリプラジン:
a)(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩が、加水分解によって、トランス-4-アミノシクロヘキシル)酢酸またはその塩酸塩に変換され、
b)得られた生成物から、アルカリ性試薬の存在下、適当な試薬としてジメチルカルバモイル誘導体の添加により、(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)酢酸が形成され、
c)次いで、得られた化合物が、カルボン酸活性化カップリング試薬の存在下、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンに結合されて、1,1-ジメチル-3-[トランス-4-(2-オキソ-2-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル-エチル)シクロヘキシル]ウレアが形成され、
d)c)の生成物が、還元剤の存在下で式(2):
のカリプラジンボラン付加体に変換され、
e)最終生成物それ自体が、直接除去されるか、または既知の方法によってその塩から得られる、方法。 - 塩基性または酸性加水分解によって(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸エチルエステル塩酸塩の加水分解を行うことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 試薬としてジメチル-カルバモイルクロリドで(トランス-4-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)-酢酸が形成されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンのカップリングのためのカルボン酸活性化カップリング試薬が、脱水剤であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- とのカップリング反応のために、1-(2,3-ジクロロフェニル)-ピペラジンカルボニルジイミダゾールまたは塩化チオニルが用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 還元剤が、適切な前駆体から「インサイチュ」で形成されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 還元剤として、対応する対イオンを有する水素化ホウ素またはボランまたはその錯体が用いられることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- ボラン錯体が、エーテル、チオエーテル、アミンにより形成された錯体、好ましくはテトラヒドロフランにより形成された錯体などのルイス塩基により形成されたボランの錯体であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 水素化ホウ素のための適切な対イオンが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、土類金属、好ましくは、アルミニウムなどの金属元素の陽イオンであることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- カリプラジンボラン付加体の単離後、従来の溶媒中でのブレンステッド酸による分解によってカリプラジン塩が得られることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- カリプラジンボラン付加体の単離後、従来の溶媒中での分解のために用いられるブレンステッド酸が、塩化水素であることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 得られるカリプラジン塩酸塩が、塩基最終生成物に変換されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 熱分解によって従来の溶媒中で単離されたカリプラジンボラン付加体から、カリプラジン塩基最終生成物が得られる、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- (トランス-4-{[(ジメチル-アミノ)カルボニル]アミノ}-シクロヘキシル)-酢酸。
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