TWI448455B - 哌鹽及其製備方法 - Google Patents
哌鹽及其製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI448455B TWI448455B TW098142934A TW98142934A TWI448455B TW I448455 B TWI448455 B TW I448455B TW 098142934 A TW098142934 A TW 098142934A TW 98142934 A TW98142934 A TW 98142934A TW I448455 B TWI448455 B TW I448455B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- trans
- butoxycarbonyl
- ethyl
- cyclohexyl
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- -1 Anthracene ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZSHGYUKUMWBPMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1Cl ZSHGYUKUMWBPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)C=CC1=O WOGWYSWDBYCVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODQESWJUQGRPE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound ClC1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1Cl YODQESWJUQGRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JVKSIKSGFZZPKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.NC1CCCCC1 JVKSIKSGFZZPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本發明係有關新穎之反式{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽單水合物且有關其製備方法。
本發明反式{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽單水合物係為製備許多作用於D3
/D2
受體上之化合物的關鍵中間物。類似化合物係描述於匈牙利專利說明書編號P0103988及P0302451，以及Bioorg. Med. Chem. Lett. EN；7；18；19972403-2408。
匈牙利專利說明書編號P0103988揭示用以製備反式{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽之反應路徑。根據其實施例1所述製備方法，將2,3-二氯苯基-哌及反式2-{1-[4-(N-第三-丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醛溶解且於二氯甲烷中在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下偶聯，產生反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。隨後於乙酸乙酯中根據其實施例2所述方法藉鹽酸移除保護基。其並未描述反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基}-胺基甲酸第三丁酯或反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基}-胺二鹽酸鹽中任一者之產率數據。
前述方法之缺點係當自對應之反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酸酯製備反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醛時，反應可於低於70℃之溫度下進行，產率僅有55%(Stemp等人J. Med. Chem. 2000. Vol. 43,No. 9,p. 7878-7885)。然而，使用前述操作溫度及極危險之氫化二異丁基鋁表示在工業規模下有技術性之問題，因此，僅能在額外設備且在極端條件下進行該反應。
前文提及之Bioorg. Med. Chem. Lett. EN；7；18；1997 2403-2408文獻所揭示之方法由八個反應步驟組成，僅大體上提及化合物，而無任何描述特徵之特色。八步驟方法似乎相當複雜、昂貴且危險，尤其是在工業規模下進行時。
吾人之目的係提供安全且在工業規模下易操作之方法，以製備反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺關鍵中間物，藉此可經由簡易反應步驟，不需極端反應條件及額外設備，於良好產率下製備該化合物。
在吾人實驗過程中，已驚異地發現，自反式2-{1-(4-N-[第三丁氧羰基]-胺基)-環己基}-乙酸酯開始進行，且使用本發明經濟方法，可藉由四個易於進行且經濟之合成步驟，在工業規模下，製得高純度反式4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽單水合物，其中所有步驟的進行皆可獲致良好產率。
在第一反應步驟中，使用硼氫化鈉及三氯化鋁將反式2-{1-(4-[N-第三丁氧羰基]-胺基)-環己基}-乙酸酯全量地轉化成反式-2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇。在後續反應步驟中，步驟1所製得之反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇與甲磺醯氯反應產生甲磺醯酯，隨後該甲磺醯酯與2,3-二氯苯基哌於縛酸劑存在下進行反應。在最後步驟中，於單純反應條件下，在水/鹽酸/甲醇混合物中，在40至100℃溫度下，移除保護基，產生極高純度且良好產率之反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽單水合物。
在第一反應步驟中，將反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酸酯轉化成反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇。熟習此技術者熟知前述反應僅可在為低溫(-40℃)下且於極危險之氫化鋰鋁存在下進行。在吾人實驗中，已驚異地發現當反應於醚溶劑(例如THF)中在介於0至30℃間之溫度(較佳係5至25℃之間)下，存在硼氫化鈉及三氯化鋁下執行時，以幾乎全量產率得到反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇。
在第二反應步驟中，步驟1所得之反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇係於縛酸劑存在下以甲磺醯氯處理，產生甲磺醯酯。該反應可選擇性在不單離起始反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇之下進行。可使用於此反應步驟之適當縛酸劑係包括惰性有機鹼，較佳為惰性有機胺，更佳為三乙胺。可使用之適當溶劑包括惰性水-不可溶混溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯，較佳為二氯甲烷。反應效率幾乎為全量。
後續步驟中，反式甲磺酸2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酯與2,3-二氯苯基-哌於縛酸劑存在下反應，得到反式{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯。作為選擇性使用之路徑，反應可在不單離起始反式甲磺酸2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酯之下進行。作為縛酸劑，採用鹼金屬鹼，例如鹼金屬碳酸鹽，較佳為碳酸鉀。可使用於此反應步驟之適當溶劑包括惰性之水-不可溶混溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯，較佳為二氯甲烷。產率係高於80%。
本發明較佳具體實施態樣中，前述三個反應步驟係縮減成一個步驟，且反應係於單一反應容器中進行，而不單離中間物化合物。此情況下，不需要在耗費成本之個別步驟中清洗設備。依此方式，總產率以起始物質為基準計係高於70%，如此增加該程序之經濟效率。
在最後反應步驟中，在介於40至400℃間(較佳係介於45至50℃之間)之溫度下，於鹽酸水溶液與甲醇之混合物中，移除N-第三丁氧羰基保護基，產生晶狀產物，證實是新穎二鹽酸鹽單水合物形式之反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基}-胺。吾人已驚異地發現在存有水下執行反應時，幾乎是全量地以高純度得到反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基}-胺二鹽酸鹽單水合物且產率係高於99%。
藉由以下非限制性實施例進一步說明本發明。
在500毫升四頸燒瓶填裝40克(0.18莫耳)之反式2-[1-(4-胺基]-環己基)-乙酸乙酯及160毫升二氯甲烷，隨後添加18.2克(0.18莫耳)之三乙胺。將所得反應混合物冷卻至介於5至10℃之間的溫度，之後於氮氣下在攪拌中添加由40.0克(0.18莫耳)之二碳酸二(第三丁酯)於100毫升二氯甲烷中所形成之溶液歷經1小時。之後使反應混合物升溫至室溫，且攪拌至反應進行。反應完全後，添加100克5%碳酸鈉水溶液且分相。有機層以50毫升水洗滌，分離後，有機層以Na2
SO4
乾燥，濾液於真空中濃縮至40毫升。所得之濃稠結晶懸浮液倒入盤內，於紅外燈最高達35℃下乾燥。
如此得到47.9克標題化合物。
產率：93%。
熔點：73-74℃。
於500毫升四頸燒瓶填裝40克(0.18莫耳)之反式2-[1-(4-胺基]-環己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽及160毫升二氯甲烷。於形成之懸浮液中添加18.2克(0.18莫耳)之三乙胺。將反應混合物冷卻至介於8至10℃之間的溫度，且於氮氣下在攪拌中添加由40.0克(0.185莫耳)之二碳酸二(第三丁酯)於100毫升二氯甲烷中所形成之溶液歷經1小時。之後使反應混合物升溫至介於22至25℃間之溫度，且攪拌至反應進行。反應完全後，添加100克5%碳酸鈉水溶液且分相。有機層以50毫升水萃取，分離後，有機層以Na2
SO4
乾燥，濾液於真空中濃縮。將所得反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酸乙酯溶於460毫升四氫呋喃，隨後於氮氣下在25℃添加13.68克(0.36莫耳)之硼氫化鈉。在攪拌下，在18至22℃間之溫度於氮氣下於反應混合物中逐滴添加由24.0克(0.18莫耳)之氯化鋁於250毫升無水四氫呋喃中所形成之溶液，隨後混合物攪拌額外2小時。反應完全後，混合物冷卻至5至10℃間之溫度，添加650毫升水及600毫升甲苯。隨後藉添加40至45毫升濃鹽酸將pH調至3至4，於20至25℃間之溫度下持續攪拌1小時。分相，水層以50毫升甲苯萃取，結合之有機層以3x150毫升水洗滌，且於真空中乾燥。
如此得到41.1克標題化合物。
產率：94%。
熔點：101-103℃。
於20至25℃間之溫度，在攪拌下將37克(0.15莫耳)之反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇溶於360毫升二氯甲烷中，添加19.6克(0.19莫耳)之三乙胺。將所得溶液冷卻至介於0至5℃之間的溫度，且逐滴添加由40.0克(0.185莫耳)之二碳酸二(第三丁酯)於100毫升二氯甲烷中所形成之溶液歷經1小時。之後在溫度保持0至5℃間，且藉添加三乙胺使pH保持於8至9下，持續攪拌另外1小時。反應完全後，添加450毫升水，攪拌15分鐘後分相。水相以30毫升二氯甲烷萃取，之後結合之有機相以3x300毫升水洗滌，二氯甲烷溶液於真空中濃縮。
如此得到46.2克標題化合物。
產率：90%。
熔點：112-113℃。
將48克(0.15莫耳)之反式甲磺酸2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酯懸浮於800毫升乙腈中。於所得懸浮液中添加75克(0.28莫耳)之1-2,3-二氯苯基)-哌鹽酸鹽及71.8克(0.56莫耳)之碳酸鉀，反應混合物加熱至回流且攪拌15至17小時。反應完全後將混合物冷卻至介於45至50℃間之溫度且添加900毫升水。於攪拌下使溫度達到室溫且持續攪拌另外1.5小時。濾出所分離之產物，且以水洗滌至pH中性。隨後添加400毫升水及7毫升濃鹽酸之溶液，混合物於介於20至25℃間之溫度攪拌2小時，過濾並隨之以15至20毫升水洗滌。於所得粗產物中添加540毫升乙腈，將反應混合物加熱至回流，且攪拌15分鐘。將混合物冷卻至介於0至5℃間之溫度且在溫度保持此水準下持續攪拌1小時。濾出沉澱產物，以10毫升冷乙腈洗滌並乾燥。
如此得到54.7克標題化合物。
產率：80%。
熔點：150-154℃。
1公升四頸圓底燒瓶中填裝42.9克(0.15莫耳)之反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酸乙酯及400毫升四氫呋喃，且於25℃溫度在氮氣下於所得溶液中添加11.4克(0.3莫耳)之硼氫化鈉。在介於18至22℃之溫度下，於氮氣下在攪拌反應混合物中逐滴添加由20.0克(0.15莫耳)之氯化鋁於225毫升無水四氫呋喃中所形成之溶液歷經1小時，隨之持續攪拌額外2小時。結束反應之後，混合物冷卻至5至10℃間之溫度且添加650毫升水及後續450毫升甲苯，藉由添加30至40毫升濃鹽酸將pH調至3至4。於介於20至25℃間之溫度持續攪拌1小時。分相，水層以50毫升甲苯萃取，結合之有機層以3x150毫升水洗滌，且於真空中濃縮至約50毫升體積。在介於20至25℃間之溫度下，於該濃縮攪拌溶液中添加360毫升二氯甲烷及19.6克(0.19莫耳)之三乙胺。隨後將該溶液冷卻至介於0至5℃間之溫度，以1小時逐滴添加由19.7克(0.17莫耳)甲磺醯氯於90毫升二氯甲烷中所形成之溶液，將反應混合物攪拌另外1小時。藉由添加三乙胺使pH保持於8至9。反應完全後，添加450毫升水，混合物攪拌15分鐘，之後分相。水層以30毫升二氯甲烷萃取，隨後以3x300毫升水洗滌結合之有機層。二氯甲烷溶液於真空下濃縮成約70毫升體積，隨後添加900毫升乙腈，於真空下餾除約80至100毫升溶劑。將所得殘留物冷卻至介於20至25℃間之溫度，添加75克(0.28莫耳)之1-(2,3-二氯苯基)-哌鹽酸鹽及71.8克(0.56莫耳)之碳酸鉀，之後將混合物加熱至回流且攪拌15至16小時。結束反應之後，將混合物冷卻至介於45至50℃間之溫度，添加900毫升水，之後將攪拌混合物冷卻至室溫。持續攪拌另外1.5小時，期間溫度保持於此水準。濾出所得產物且以水洗滌直至pH中性，隨後添加400毫升水與7毫升濃鹽酸之溶液。在介於20至25℃間之溫度攪拌2小時之後，濾出所得產物，且以水洗滌。於形成之粗產物中添加540毫升乙腈，把所得混合物加熱至回流且攪拌15分鐘，隨後冷卻至介於0至5℃間之溫度。在溫度保持介於0至5℃之間下，持續攪拌另外1小時。濾出沉澱之產物，以10毫升冷乙腈洗滌，隨後乾燥。
如此得到51.3克標題化合物。
產率：75%。
熔點：150-154℃。
500毫升四頸圓底燒瓶填裝40克(0.18莫耳)之反式2-[1-(4-胺基環己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽及160毫升二氯甲烷，於形成之懸浮液中添加18.2克(0.18莫耳)之三乙胺。將所得混合物冷卻至介於0至10℃間之溫度，在攪拌下於氮氣下添加由40.0克(0.185莫耳)之二碳酸二(第三丁酯)酯於100毫升二氯甲烷中所形成之溶液歷經一小時。隨後使反應混合物升溫至介於20至25℃間之溫度，持續攪拌直至反應進行。反應完全後，添加100克5%碳酸鈉水溶液，隨後分相。有機層以50毫升水萃取，分離之後，有機層以Na2
SO4
乾燥，且於真空下移除溶劑。
將所得反式2-{1-[N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酸乙酯溶於468毫升四氫呋喃，隨後於氮氣下在25℃添加13.68克(0.36莫耳)之硼氫化鈉。在介於18至22℃間之溫度下，於攪拌反應混合物中以1小時逐滴添加由24.0克(0.18莫耳)之氯化鋁於270毫升無水四氫呋喃中所形成之溶液，且持續攪拌約2小時。隨後將反應混合物冷卻至介於5至10℃間之溫度，添加650毫升水及600毫升甲苯，藉添加濃鹽酸將pH調至3至4。在介於20至25℃間之溫度攪拌1小時後，分相且水層以50毫升甲苯萃取。結合之有機萃取液以3x150毫升水洗滌，混合物於真空下濃縮成60毫升體積。在介於20至25℃間之溫度，於攪拌濃縮溶液中添加430毫升二氯甲烷及23.5克(0.23莫耳)之三乙胺。將所得溶液冷卻至0至5℃溫度，且以1小時逐滴添加由23.6克(0.2莫耳)之甲磺醯氯於110毫升二氯甲烷中所形成之溶液。反應混合物在溫度保持0至5℃下攪拌1小時。藉由添加三乙胺使pH保持於8至9。結束反應之後，添加500毫升水，在攪拌15分鐘後分相。水層以50毫升水萃取，以3x300毫升水洗滌結合之有機層。將該二氯甲烷溶液於真空下濃縮至約80毫升體積，添加1公升乙腈，隨後於真空下餾除約80至100毫升溶劑。將所得混合物冷卻至介於20至25℃間之溫度，添加80克(0.3莫耳)之1-(2,3-二氯苯基)-哌及82.8克(0.6莫耳)之碳酸鉀。將反應混合物加熱至回流且攪拌15至17小時。隨後將混合物冷卻至45至50℃，在攪拌下添加1公升水，將混合物冷卻至室溫且持續攪拌另外1.5小時。濾出沉澱之產物且以水洗滌直至pH中性，添加400毫升水與7毫升濃鹽酸之溶液。所得混合物於介於20至25℃間之溫度攪拌2小時，濾出產物且以水洗滌。於所得粗產物中添加600毫升乙腈，混合物於回流下攪拌15分鐘，隨後冷卻至0至5℃，持續攪拌另外1小時。濾出沉澱產物，以10毫升冷乙腈洗滌並乾燥。
如此得到57.5克標題化合物。
產率：70%。
熔點：150-154℃。
在500毫升三頸圓底燒瓶中填裝22克(0.05莫耳)之反式N-第三丁氧羰基-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺及150毫升乙醇。於攪拌混合物中添加由37.2毫升濃鹽酸於113毫升水中所形成之溶液，將混合物加熱至介於45至50℃間之溫度，且在保持相同溫度下持續攪拌2小時。結束反應之後，餾除120至140毫升甲醇水溶液，形成之混合物於攪拌下冷卻至室溫且進一步冷卻至介於5至10℃間之溫度，在相同溫度下持續攪拌1小時。濾出沉澱之產物並乾燥。
如此得到21.5克標題化合物。
產率：94%。
熔點：超過310℃(破壞)。
Claims (7)
- 反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽單水合物。
- 一種製備反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽單水合物之方法，其特徵為a)使反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)胺基]-環己基}-乙酸酯與硼氫化鈉及三氯化鋁反應，產生反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙醇；b)使所得之反式2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]環己基}-乙醇與甲磺醯氯於縛酸劑存在下反應，產生反式甲磺酸2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酯；c)使所得之反式甲磺酸2-{1-[4-(N-第三丁氧羰基)-胺基]-環己基}-乙酯與2,3-二氯苯基-哌於縛酸劑存在下反應，產生反式N-第三丁氧羰基-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺；d)將所得之反式N-第三丁氧羰基-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌-1-基]-乙基}-環己基胺於鹽酸水溶液/甲醇之混合物中加熱至介於40至100℃之間的溫度，產生反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)哌-1-基]-乙基}-環己基胺二鹽酸鹽單水合物。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中步驟a)及b)係在不單離所得中間化合物下進行。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟b)中， 採用有機胺作為縛酸劑。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中於步驟b)中，採用三乙胺作為縛酸劑。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中於步驟c)中，採用鹼金屬碳酸鹽作為縛酸劑。
- 如申請專利範圍第2項之方法，其中於步驟d)中，加熱係於介於45至50℃間之溫度進行。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800763A HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | Új piperazin só és eljárás előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201035056A TW201035056A (en) | 2010-10-01 |
| TWI448455B true TWI448455B (zh) | 2014-08-11 |
Family
ID=89988672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW098142934A TWI448455B (zh) | 2008-12-17 | 2009-12-15 | 哌鹽及其製備方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8569496B2 (zh) |
| EP (1) | EP2358690B1 (zh) |
| JP (1) | JP5735923B2 (zh) |
| CN (1) | CN102256953B (zh) |
| AU (1) | AU2009329294B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0923007B8 (zh) |
| CA (1) | CA2743924C (zh) |
| DK (1) | DK2358690T3 (zh) |
| EA (1) | EA019024B1 (zh) |
| ES (1) | ES2573957T3 (zh) |
| GE (1) | GEP20125711B (zh) |
| HR (1) | HRP20160726T1 (zh) |
| HU (2) | HU230067B1 (zh) |
| IL (1) | IL212639A0 (zh) |
| MX (1) | MX2011006591A (zh) |
| NZ (1) | NZ592907A (zh) |
| PL (1) | PL2358690T3 (zh) |
| PT (1) | PT2358690E (zh) |
| SI (1) | SI2358690T1 (zh) |
| TW (1) | TWI448455B (zh) |
| UA (1) | UA104163C2 (zh) |
| WO (1) | WO2010070369A1 (zh) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| ATE552002T1 (de) * | 2008-02-21 | 2012-04-15 | Richter Gedeon Nyrt | Feste zubereitung zur oralen verabreichung |
| CN102118970A (zh) | 2008-07-16 | 2011-07-06 | 吉瑞工厂 | 包含多巴胺受体配体的药物制剂 |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| ITMI20131693A1 (it) | 2013-10-14 | 2015-04-15 | Chemo Res S L | Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione |
| CN104496854B (zh) * | 2015-01-06 | 2017-09-22 | 上海医药工业研究院 | 3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用 |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| HU231173B1 (hu) | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
| CN111269199B (zh) * | 2018-12-05 | 2022-04-08 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪的制备方法 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| CN111892556A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 新的卡利拉嗪制备方法 |
| CN110372557B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-05-18 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
| CN114539185A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种卡利拉嗪及其中间体的制备方法 |
| HUP2100108A1 (hu) | 2021-03-12 | 2022-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| WO2008139235A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Richter Gedeon Nyrt. | Novel piperazine salts as d3/d2 antagonists |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957921A (en) | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US5047406A (en) | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| KR20040068613A (ko) | 1994-03-25 | 2004-07-31 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물 |
| US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| WO1997011070A1 (en) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| JP2002509918A (ja) | 1998-03-31 | 2002-04-02 | アケイディア ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物 |
| SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| JP2000191570A (ja) * | 1998-12-24 | 2000-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | ヒドロキシフェニルプロパノール類の製造法 |
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| KR20030074849A (ko) | 2001-02-27 | 2003-09-19 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 양극성 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한카바메이트 화합물 |
| US6566550B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
| SE0200301D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Axon Biochemicals Bv | Thio-carbostyril derivative |
| US6833459B2 (en) * | 2002-04-26 | 2004-12-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of thiazole intermediate |
| US6919342B2 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| DE102004047517A1 (de) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| HUP0500170A3 (en) | 2005-02-03 | 2007-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| GT200600414A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| JP2008001633A (ja) * | 2006-06-22 | 2008-01-10 | Showa Denko Kk | テトラヒドロピランを溶媒とする塩化アルミニウム存在下での水素化ホウ素化合物による還元反応 |
| HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2008141135A1 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Forest Laboratories Holdings Limited | Novel solvate and crystalline forms of carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700353A2 (en) | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700369A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| HUP0700370A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| EA201070189A1 (ru) | 2007-08-01 | 2010-08-30 | Х. Лундбекк А/С | Применение соединений, открывающих калиевые каналы kcnq, для подавления симптомов или лечения расстройств или состояний, при которых нарушается дофаминергическая система |
| US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| ATE552002T1 (de) | 2008-02-21 | 2012-04-15 | Richter Gedeon Nyrt | Feste zubereitung zur oralen verabreichung |
| CN102118970A (zh) | 2008-07-16 | 2011-07-06 | 吉瑞工厂 | 包含多巴胺受体配体的药物制剂 |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
-
2008
- 2008-12-17 HU HU0800763A patent/HU230067B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-15 TW TW098142934A patent/TWI448455B/zh active
- 2009-12-17 NZ NZ592907A patent/NZ592907A/xx unknown
- 2009-12-17 GE GEAP200912300A patent/GEP20125711B/en unknown
- 2009-12-17 MX MX2011006591A patent/MX2011006591A/es active IP Right Grant
- 2009-12-17 WO PCT/HU2009/000108 patent/WO2010070369A1/en active Application Filing
- 2009-12-17 PL PL09797145.1T patent/PL2358690T3/pl unknown
- 2009-12-17 DK DK09797145.1T patent/DK2358690T3/en active
- 2009-12-17 SI SI200931453A patent/SI2358690T1/sl unknown
- 2009-12-17 ES ES09797145.1T patent/ES2573957T3/es active Active
- 2009-12-17 US US13/140,232 patent/US8569496B2/en active Active
- 2009-12-17 CN CN200980150465.2A patent/CN102256953B/zh active Active
- 2009-12-17 CA CA2743924A patent/CA2743924C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-17 UA UAA201109013A patent/UA104163C2/ru unknown
- 2009-12-17 HU HUE09797145A patent/HUE029667T2/en unknown
- 2009-12-17 JP JP2011541613A patent/JP5735923B2/ja active Active
- 2009-12-17 PT PT09797145T patent/PT2358690E/pt unknown
- 2009-12-17 EA EA201170810A patent/EA019024B1/ru unknown
- 2009-12-17 AU AU2009329294A patent/AU2009329294B2/en active Active
- 2009-12-17 BR BRPI0923007A patent/BRPI0923007B8/pt active IP Right Grant
- 2009-12-17 EP EP09797145.1A patent/EP2358690B1/en active Active
-
2011
- 2011-05-03 IL IL212639A patent/IL212639A0/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-06-24 HR HRP20160726TT patent/HRP20160726T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| WO2008139235A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Richter Gedeon Nyrt. | Novel piperazine salts as d3/d2 antagonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Thomas R Belliotti et al., Novel cyclohexyl amides as potent and selective D3 dopamine receptor ligands, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.7, 1997, pages 2403-2408. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI448455B (zh) | 哌鹽及其製備方法 | |
| JP5161023B2 (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| TWI454464B (zh) | 哌衍生物的製備方法 | |
| JP2005502660A (ja) | 新規方法 | |
| JP5468289B2 (ja) | ピリミジン系化合物の製造方法 | |
| US10227317B2 (en) | Process for the preparation of vortioxetine | |
| US10023526B2 (en) | Process for the preparation of lomitapide | |
| KR101783679B1 (ko) | ２－（사이클로헥실메틸）－ｎ－｛２－［（２ｓ）－1－메틸피롤리딘－２－일］에틸｝－１，２，３，４－테트라하이드로이소퀴놀린－７－설폰아마이드의 제조 방법 | |
| US20120316338A1 (en) | Methods and Intermediates for the Preparation of Optionally Radio-Labeled Imatinib | |
| US20100063292A1 (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes. | |
| US20080194825A1 (en) | Process for obtaining montelukast | |
| JP7252978B2 (ja) | ２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸を調製するためのプロセス | |
| JPH04217974A (ja) | ２−（２’−チエニル）アルキルアミンおよびその誘導体の製造 | |
| JP3735200B2 (ja) | フッ素置換フェニルピペリジン化合物の製造方法 | |
| MXPA02007060A (es) | Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos. | |
| US20070270483A1 (en) | Process for the preparation of aryloxypropylamines | |
| WO2010029756A1 (ja) | ５－[２－（メチルチオ）エトキシ]ピリミジン－２－アミンの製造方法 | |
| JP2004250340A (ja) | ４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法 | |
| WO2004020401A1 (en) | Synthesis of sulfonamide derivatives | |
| WO2001004088A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'amiline | |
| JP2005306826A (ja) | ５−アミノアルキル−１ｈ−テトラゾールの製造方法 |