EA019024B1 - Соль пиперазина и способ ее получения - Google Patents
Соль пиперазина и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA019024B1 EA019024B1 EA201170810A EA201170810A EA019024B1 EA 019024 B1 EA019024 B1 EA 019024B1 EA 201170810 A EA201170810 A EA 201170810A EA 201170810 A EA201170810 A EA 201170810A EA 019024 B1 EA019024 B1 EA 019024B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- trans
- tert
- butoxycarbonyl
- cyclohexyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClC1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1Cl CYQFNNSFAGXCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSFYUOBMIMRRQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 OSFYUOBMIMRRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CC1=CC=CC=C1C XHRCFGDFESIFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEGUUXMAIFUKN-UHFFFAOYSA-N C1CC(NC(=O)O)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 Chemical compound C1CC(NC(=O)O)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 UPEGUUXMAIFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPEGUUXMAIFUKN-SHTZXODSSA-N ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCN(CC1)CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(O)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCN(CC1)CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(O)=O UPEGUUXMAIFUKN-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- ADLVCRXKDHWKSV-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexanamine Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCN(CC1)CCNC1CCCCC1 ADLVCRXKDHWKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJISEKYRACFXDF-BTTFERLTSA-N O.Cl.Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1C(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CNCC1 Chemical compound O.Cl.Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1C(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CNCC1 XJISEKYRACFXDF-BTTFERLTSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению - моногидрату дигидрохлорида транс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина и способу получения моногидрата дигидрохлорида транс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина, при этом указанный способ включает стадии: a) взаимодействия эфира транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты с боргидридом натрия и трихлоридом алюминия с получением транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола; b) взаимодействия полученного транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола с хлоридом метансульфокислоты в присутствии кислотосвязующего реагента с получением транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната; c) взаимодействия полученного транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната с 2,3-дихлорфенилпиперазином в присутствии кислотосвязующего реагента с получением трет-бутилового эфира транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты; d) нагревания полученного трет-бутилового эфира транс-2-{1-[4-(N-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты до температуры 40-100°С в смеси водный раствор соляной кислоты/метанол с получением моногидрата дигидрохлорида транс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламинатранс-N-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина дигидрохлорид моногидрат
Description
(57) Изобретение относится к новому соединению - моногидрату дигидрохлорида транс-Ν-{4-{2[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина и способу получения моногидрата дигидрохлорида транс-М-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина, при этом указанный способ включает стадии: а) взаимодействия эфира транс-2-{1-[4-(М-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил[уксусной кислоты с боргидридом натрия и трихлоридом алюминия с получением транс-2-{1-[4-(Ы-третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола; Ь) взаимодействия полученного транс-2-{1[4-(М-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола с хлоридом метансульфокислоты в присутствии кислотосвязующего реагента с получением транс-2-{1[4-(М-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната; с) взаимодействия полученного транс-2-{ 1-[4-(М-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната с 2,3-дихлорфенилпиперазином в присутствии кислотосвязующего реагента с получением трет-бутилового эфира транс-2-{1-[4-(Ν-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты; б) нагревания полученного трет-бутилового эфира транс-2-{1-[4-(Ы-третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты до температуры 40-100°С в смеси водный раствор соляной кислоты/метанол с получением моногидрата дигидрохлорида транс-Ν- [4{ 2- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] этил} [цикло те ксиламина
019024 В1
транс-Ы-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}}циклогексиламина дигидрохлорид моногидрат
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому соединению - моногидрату дигидрохлорида транс{4{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина и способу его получения.
Предшествующий уровень техники
Моногидрат дигидрохлорида транс{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина согласно данному изобретению является ключевым промежуточным продуктом для получения ряда соединений, активных в отношении рецепторов О3/О2. Аналогичные соединения были раскрыты в описаниях к патентам Венгрии № Р 0103988 и Р 0302451, а также в работе Вюотд. Меб. Сйеш. Ьей. ΕΝ; 7; 18; 1997, 2403-2408.
В описании к патенту Венгрии № Р 0103988 раскрыта схема реакций для получения дигидрохлорида транс{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина. Согласно способу получения, описанному в примере 1, 2,3-дихлорфенилпиперазин и транс-2-{1-[4-(№третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}ацетальдегид растворяют в дихлорметане и сочетают в присутствии триацетоксиборгидрида натрия для получения третичного бутилового эфира транс-№{4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил}карбаминовой кислоты. Затем в этилацетате защитную группу удаляют соляной кислотой по способу, описанному в примере 2. Не приведены данные по выходу ни третичного бутилового эфира транс-№{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексил}карбаминовой кислоты, ни дигидрохлорида транс-№{4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил}амина.
Недостаток указанного выше способа заключается в том, что при получении транс-2-{1-[4-(№третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}ацетальдегида из соответствующего эфира транс-2-{1-[4-(№третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты взаимодействие можно осуществлять при температуре ниже 70°С и только с 55%-ным выходом (81ешр е! а1. 1. Меб. Сйеш. 2000. Уо1. 43, Νο. 9, р. 78787885). Однако использование указанной выше рабочей температуры и очень опасного диизобутилалюминийгидрида подразумевает технологические проблемы в промышленном масштабе, следовательно, взаимодействие можно осуществлять только в специальном оборудовании и в жестких условиях.
Способ, раскрытый в указанной выше работе Вюотд. Меб. Сйеш. Ьей. ΕΝ; 7; 18; 1997 2403-2408, состоит из восьми стадий реакции и соединения упоминаются только в общем, без всяких отличительных признаков. Восьмистадийный способ представляется сложным, дорогим и опасным, особенно при осуществлении в промышленном масштабе.
Цель авторов состояла в разработке безопасного и легко управляемого в промышленном масштабе способа получения ключевого промежуточного продукта - транс-№{4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}}циклогексиламина, которым данное соединение можно получить с хорошим выходом посредством простых стадий реакции без использования специального оборудования и жёстких условий.
Сущность изобретения
В рамках имеющихся сведений авторы неожиданно обнаружили, что, исходя из эфира транс-2-{1(4-№[трет-бутоксикарбонил]амино)циклогексил}уксусной кислоты и используя экономичный способ согласно данному изобретению, можно получать моногидрат дигидрохлорида транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина с высокой степенью чистоты в промышленном масштабе посредством четырёх легких в осуществлении и экономичных стадий синтеза, и все указанные стадии можно осуществлять с хорошими выходами.
На первой стадии реакции эфир транс-2-{1-(4-[№трет-бутоксикарбонил]амино)циклогексил}уксусной кислоты количественно превращают в транс-2-{1-[4-(№третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}этиловый спирт при использовании боргидрида натрия и трихлорида алюминия. На следующей стадии реакции транс-2-{1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этиловый спирт, полученный на стадии 1, подвергают взаимодействию с метансульфохлоридом с получением мезилового эфира, затем мезиловый эфир подвергают взаимодействию с 2,3дихлорфенилпиперазином в присутствии кислотосвязующего реагента. На последней стадии в несложных условиях реакции защитную группу удаляют в смеси вода/соляная кислота/метанол при температуре 40-100°С с получением моногидрата дигидрохлорида транс-№{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}}циклогексиламина очень высокой степени чистоты и с хорошим выходом.
Осуществление изобретения
На первой стадии реакции эфир транс-2-{1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты превращают в транс-2-{1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этиловый спирт. Специалистам в данной области техники хорошо известно, что указанное выше взаимодействие можно осуществлять только при низкой температуре (-40°С) и в присутствии очень опасного алюмогидрида лития. В ходе экспериментов авторы неожиданно обнаружили, что при осуществлении реакции в среде простого эфира в качестве растворителя, например в ТТФ, при температуре 0-30°С, предпочтительно при температуре 5-25°С, в присутствии боргидрида натрия и трихлорида алюминия, транс-2-{1-[4-(№трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этиловый спирт получают почти с количественным выходом.
- 1 019024
На второй стадии реакции транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этиловый спирт, полученный на стадии 1, в присутствии кислотосвязующего реагента обрабатывают метансульфохлоридом для получения мезилового эфира. Необязательно, взаимодействие можно осуществлять без выделения исходного транс-2-{1-[4-(Ы-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилового спирта. Подходящие кислотосвязующие реагенты, которые можно использовать на данной стадии реакции, включают инертные органические основания, предпочтительно инертные органические амины, более предпочтительно триэтиламин. Подходящие растворители, которые можно использовать, включают инертные, не смешивающиеся с водой растворители, например толуол, дихлорметан, хлорбензол или ксилол, предпочтительно дихлорметан. Выход реакции является почти количественным.
На следующей стадии транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфонат подвергают взаимодействию с 2,3-дихлорфенилпиперазином в присутствии кислотосвязующего реагента для получения трет-бутилового эфира транс{4-[2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}карбаминовой кислоты. Необязательно реакцию можно осуществлять без выделения исходного транс-2-{1-[4-(К-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната. В качестве кислотосвязующего реагента используют щелочные основания, например карбонаты щелочных металлов, предпочтительно карбонат калия. Подходящие растворители, которые можно использовать на данной стадии реакции, включают инертные не смешивающиеся с водой растворители, например толуол, дихлорметан, хлорбензол или ксилол, предпочтительно дихлорметан. Выход составляет выше 80%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения три указанные выше стадии реакции сокращают до одной стадии и осуществляют взаимодействие в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений. В данном случае нет никакой необходимости в очистке оборудования на дорогостоящих стадиях выделения. Итак, общий выход составляет выше 70% в расчете на сырьё, увеличивая таким образом экономическую эффективность способа.
На последней стадии реакции защитную Ν-трет-бутоксикарбонильную группу удаляют в смеси водного раствора соляной кислоты и метанола при температуре 40-400°С, предпочтительно при температуре 45-50°С, с получением кристаллического продукта, который оказывается новой формой транс-И-{4{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил}амина - моногидратом дигидрохлорида данного соединения. Авторы неожиданно обнаружили, что при осуществлении взаимодействия в присутствии воды получают моногидрат дигидрохлорида транс-И-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексил}амина почти количественно, высокой степени чистоты и с выходом выше 99%.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не имеющими ограничивающего характера. Пример 1.
Получение эфира транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты.
В четырёхгорлую колбу ёмкостью 500 мл помещают 40 г (0,18 моль) этилового эфира транс-2-[1-(4амино]циклогексил)уксусной кислоты и 160 мл дихлорметана, затем добавляют 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина. Полученную реакционную смесь охлаждают до температуры 5-10°С, затем при перемешивании добавляют раствор 40,0 г (0,18 моль) ди(трет-бутил)дикарбоната в 100 мл дихлорметана в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в продолжение взаимодействия. По завершении реакции добавляют 100 г 5%-го водного раствора карбоната натрия и разделяют фазы. Органический слой промывают 50 мл воды, после разделения сушат органический слой над Иа28О4 и выпаривают фильтрат в вакууме до объёма 40 мл. Полученную густую кристаллическую суспензию выливают на пластину и сушат под инфракрасной лампой при температуре до 35°С.
Таким образом получено 47,9 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 93%.
Температура плавления: 73-74°С.
Пример 2.
Получение транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола.
В четырёхгорлую колбу ёмкостью 500 мл помещают 40 г (0,18 моль) гидрохлорида этилового эфира транс-2-[1-(4-амино)циклогексил]уксусной кислоты и 160 мл дихлорметана. К полученной суспензии добавляют 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до температуры 8-10°С и добавляют при перемешивании раствор 40,0 г (0,185 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл дихлорметана в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры 2225°С и перемешивают в продолжение взаимодействия. По завершении реакции добавляют 100 г 5%-го водного раствора карбоната натрия и разделяют фазы. Органический слой экстрагируют добавлением 50 мл воды, после разделения органический слой сушат над Иа28О4 и выпаривают фильтрат в вакууме. Полученный этиловый эфир транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты растворяют в 460 мл тетрагидрофурана, затем в атмосфере азота добавляют 13,68 г (0,36 моль) боргидрида натрия при 25°С. При перемешивании к реакционной смеси добавляют по каплям раствор 24,0 г (0,18 моль) хлорида алюминия в 250 мл абс. тетрагидрофурана в атмосфере азота при температуре 18-22°С в течение 1 ч, после чего смесь перемешивают в течение 2 дополнительных часов. По заверше
- 2 019024 нии реакции смесь охлаждают до температуры 5-10°С и добавляют 650 мл воды и 600 мл толуола. Затем уровень рН устанавливают равным 3-4 добавлением 40-45 мл концентрированной соляной кислоты и продолжают перемешивание при температуре 20-25°С в течение 1 ч. Разделяют фазы, водный слой экстрагируют добавлением 50 мл толуола, промывают объединенные органические слои 3x150 мл воды и сушат в вакууме.
Таким образом получено 41,1 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 94%.
Температура плавления: 101-103°С.
Пример 3.
Получение транс-2-{1-[4-(Ы-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната.
г (0,15 моль) транс-2-{1-[4-(Ы-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола растворяют при перемешивании в 360 мл дихлорметана при температуре 20-25°С и добавляют 19,6 г (0,19 моль) триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до температуры 0-5°С и добавляют по каплям раствор 40,0 г (0,185 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл дихлорметана в течение 1 ч. Затем продолжают перемешивание в течение 1 дополнительного часа, при этом сохраняют температуру 0-5°С, а уровень рН поддерживают равным 8-9 добавлением триэтиламина. По завершении реакции добавляют 450 мл воды и после перемешивания в течение 15 мин разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют добавлением 30 мл дихлорметана, затем объединенные органические фазы промывают 3x300 мл воды и выпаривают в вакууме дихлорметановый раствор.
Таким образом получено 46,2 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 90%.
Температура плавления: 112-113°С.
Пример 4.
Получение транс-Ы-трет-бутоксикарбонил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина.
г (0,15 моль) транс-2-{1-[4-(П-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната суспендируют в 800 мл ацетонитрила. К полученной суспензии добавляют 75 г (0,28 моль) гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и 71,8 г (0,56 моль) карбоната калия, кипятят реакционную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 15-17 ч. По завершении реакции смесь охлаждают до температуры 45-50°С и добавляют 900 мл воды. При перемешивании охлаждают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение дополнительных 1,5 ч. Выделенный продукт фильтруют и промывают водой до нейтрального уровня рН. Затем добавляют раствор 400 мл воды и 7 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают смесь в течение 2 ч при температуре 20-25°С и фильтруют, после чего промывают 15-20 мл воды. К полученному сырому продукту добавляют 540 мл ацетонитрила и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 мин. Охлаждают смесь до температуры 0-5°С и продолжают перемешивание в течение 1 ч, при этом сохраняют температуру на данном уровне. Осажденный продукт фильтруют, промывают 10 мл холодного ацетонитрила и сушат.
Таким образом, получено 54,7 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 80%.
Температура плавления: 150-154°С.
Пример 5.
Получение транс-Л-трет-бутоксикарбонил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексиламина.
В четырёхгорлую круглодонную колбу ёмкостью 1 л помещают 42,9 г (0,15 моль) этилового эфира транс-2-{1-[4-(П-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты и 400 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору в атмосфере азота добавляют 11,4 г (0,3 моль) боргидрида натрия при температуре 25°С. К перемешиваемой реакционной смеси в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 20,0 г (0,15 моль) хлорида алюминия в 225 мл абс. тетрагидрофурана при температуре 18-22°С в течение 1 ч, затем продолжают перемешивание в течение 2 дополнительных часов. По окончании реакции смесь охлаждают до температуры 5-10°С и добавляют 650 мл воды, а затем 450 мл толуола и устанавливают уровень рН 3-4 добавлением 30-40 мл концентрированной соляной кислоты. Продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре 20-25°С. Разделяют фазы, водный слой экстрагируют добавлением 50 мл толуола, промывают объединенные органические слои 3x150 мл воды и выпаривают в вакууме до объёма около 50 мл. К концентрированному перемешиваемому раствору добавляют 360 мл дихлорметана и 19,6 г (0,19 моль) триэтиламина при температуре 20-25°С. Затем раствор охлаждают до температуры 0-5°С, добавляют по каплям раствор 19,7 г (0,17 моль) метансульфохлорида в 90 мл дихлорметана в течение 1 ч и перемешивают реакционную смесь в течение 1 дополнительного часа. Уровень рН поддерживают равным 8-9 добавлением триэтиламина. По завершении реакции добавляют 450 мл воды и перемешивают смесь в течение 15 мин, затем разделяют фазы. Водный слой экстрагируют добавлением 30 мл дихлорметана, затем объединенные органические слои промывают 3x300 мл воды.
- 3 019024
Дихлорметановый раствор выпаривают в вакууме до объёма около 70 мл, затем добавляют 900 мл ацетонитрила и отгоняют в вакууме около 80-100 мл растворителя. Полученный остаток охлаждают до температуры 20-25°С и добавляют 75 г (0,28 моль) гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и 71,8 г (0,56 моль) карбоната калия, затем смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15-16 ч. По окончании реакции смесь охлаждают до температуры 45-50°С и добавляют 900 мл воды, затем перемешиваемую смесь охлаждают до комнатной температуры. Продолжают перемешивание в течение 1,5 дополнительных часов, в продолжение которых температуру поддерживают на данном уровне. Полученный продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтрального уровня рН, затем добавляют раствор 400 мл воды и 7 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при температуре 20-25°С в течение 2 ч полученный продукт фильтруют и промывают водой. К полученному сырому продукту добавляют 540 мл ацетонитрила и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 мин, затем охлаждают до температуры 0-5°С. Продолжают перемешивание в течение ещё 1 ч при температуре 0-5°С. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 10 мл холодного ацетонитрила и затем сушат.
Таким образом, получено 51,3 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 75%.
Температура плавления: 150-154°С.
Пример 6.
Получение транс-Ы-трет-бутоксикарбонил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина.
В четырёхгорлую круглодонную колбу ёмкостью 500 мл помещают 40 г (0,18 моль) гидрохлорида этилового эфира транс-2-[1-(4-амино)циклогексил]уксусной кислоты и 160 мл дихлорметана и к полученной суспензии добавляют 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина. Полученную смесь охлаждают до температуры 0-10°С и в атмосфере азота добавляют при перемешивании раствор 40,0 г (0,185 моль) ди-третбутилдикарбоната в 100 мл дихлорметана в течение 1 ч. Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры 20-25°С и продолжают перемешивание в ходе реакции. По завершении реакции добавляют 100 г 5%-го водного раствора карбоната натрия, затем разделяют фазы. Органический слой экстрагируют добавлением 50 мл воды и после выделения сушат органический слой над №128О4. а растворитель удаляют в вакууме.
Полученный этиловый эфир транс-2-{1-[Ы-(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты растворяют в 468 мл тетрагидрофурана, затем в атмосфере азота добавляют 13,68 г (0,36 моль) боргидрида натрия при температуре 25°С. К перемешиваемой реакционной смеси по каплям добавляют раствор 24,0 г (0,18 моль) хлорида алюминия в 270 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 1 ч при температуре 18-22°С и продолжают перемешивание в течение около 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 5-10°С и добавляют 650 мл воды и 600 мл толуола, уровень рН устанавливают равным 3-4 добавлением концентрированной соляной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при температуре 20-25°С фазы разделяют и экстрагируют водный слой добавлением 50 мл толуола. Объединенные органические слои промывают 3x150 мл воды и выпаривают смесь в вакууме до объёма 60 мл. К концентрированному перемешиваемому раствору добавляют 430 мл дихлорметана и 23,5 г (0,23 моль) триэтиламина при температуре 20-25°С. Полученный раствор охлаждают до температуры 0-5°С и добавляют по каплям раствор 23,6 г (0,2 моль) метансульфохлорида в 110 мл дихлорметана в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0-5°С. Уровень рН поддерживают равным 8-9 добавлением триэтиламина. По окончании реакции добавляют 500 мл воды и перемешивают смесь в течение 15 мин, затем разделяют фазы. Водный слой экстрагируют добавлением 50 мл воды и объединенные органические слои промывают 3x300 мл воды. Дихлорметановый раствор выпаривают в вакууме до объёма около 80 мл и добавляют 1 л ацетонитрила, затем отгоняют в вакууме около 80-100 мл растворителя. Полученную смесь охлаждают до температуры 20-25°С и добавляют 80 г (0,3 моль) 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и 82,8 г (0,6 моль) карбоната калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15-17 ч. Затем смесь охлаждают до 4550°С, добавляют 1 л воды при перемешивании, смесь охлаждают до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение дополнительных 1,5 ч. Осажденный продукт фильтруют, промывают водой до нейтрального уровня рН и добавляют раствор 400 мл воды и 7 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 20-25°С, продукт фильтруют и промывают водой. К полученному сырому продукту добавляют 600 мл ацетонитрила и кипятят смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 мин, затем охлаждают до 0-5°С и продолжают перемешивание в течение 1 дополнительного часа. Осажденный продукт фильтруют, промывают 10 мл холодного ацетонитрила и сушат.
Таким образом, получено 57,5 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 70%.
Температура плавления: 150-154°С.
- 4 019024
Пример 7.
Получение моногидрата дигидрохлорида транс-4-{2-[(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексиламина.
В трёхгорлую круглодонную колбу ёмкостью 500 мл помещают 22 г (0,05 моль) транс-Н-третбутоксикарбонил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина и 150 мл этанола. К перемешиваемой смеси добавляют раствор 37,2 мл концентрированной соляной кислоты в 113 мл воды, нагревают смесь до температуры 45-50°С и продолжают перемешивание в течение 2 ч при той же температуре. По окончании реакции отгоняют 120-140 мл водного метанола, при перемешивании охлаждают полученную смесь до комнатной температуры и дополнительно до температуры 5-10°С и продолжают перемешивание в течение 1 ч при той же температуре. Осажденный продукт фильтруют и сушат.
Таким образом, получено 21,5 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 94%.
Температура плавления: выше 310°С (разлагается).
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Моногидрат дигидрохлорида транс-И-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил} }циклогексиламина.
- 2. Способ получения моногидрата дигидрохлорида транс-И-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин1-ил]этил}}циклогексиламина, отличающийся тем, что:a) эфир транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты подвергают взаимодействию с боргидридом натрия и трихлоридом алюминия с получением транс-2-{1-[4-(И-третбутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанола;b) полученный транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этанол подвергают взаимодействию с хлоридом метансульфоновой кислоты в присутствии кислотосвязующего реагента с получением транс-2-{1-[4-(Н-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфоната;c) полученный транс-2-{1-[4-(И-трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}этилметансульфонат подвергают взаимодействию с 2,3-дихлорфенилпиперазином в присутствии кислотосвязующего реагента с получением транс-Н-трет-бутоксикарбонил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексиламина;б) полученный транс-И-трет-бутоксикарбонил-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексиламин нагревают до температуры 40-100°С в смеси водный раствор соляной кислоты/метанол с получением моногидрата дигидрохлорида транс-И-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил} }циклогексиламина.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадии а) и Ь) осуществляют без выделения полученных промежуточных соединений.
- 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии Ь) в качестве кислотосвязующего реагента используют органические амины.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии Ь) в качестве кислотосвязующего реагента используют триэтиламин.
- 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии с) в качестве кислотосвязующего реагента используют карбонат щелочного металла.
- 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что на стадии б) нагревание осуществляют при температуре 45-50°С.4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800763A HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| PCT/HU2009/000108 WO2010070369A1 (en) | 2008-12-17 | 2009-12-17 | Piperazine salt and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170810A1 EA201170810A1 (ru) | 2011-12-30 |
| EA019024B1 true EA019024B1 (ru) | 2013-12-30 |
Family
ID=89988672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170810A EA019024B1 (ru) | 2008-12-17 | 2009-12-17 | Соль пиперазина и способ ее получения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8569496B2 (ru) |
| EP (1) | EP2358690B1 (ru) |
| JP (1) | JP5735923B2 (ru) |
| CN (1) | CN102256953B (ru) |
| AU (1) | AU2009329294B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0923007B8 (ru) |
| CA (1) | CA2743924C (ru) |
| DK (1) | DK2358690T3 (ru) |
| EA (1) | EA019024B1 (ru) |
| ES (1) | ES2573957T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20125711B (ru) |
| HR (1) | HRP20160726T1 (ru) |
| HU (2) | HU230067B1 (ru) |
| IL (1) | IL212639A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011006591A (ru) |
| NZ (1) | NZ592907A (ru) |
| PL (1) | PL2358690T3 (ru) |
| PT (1) | PT2358690E (ru) |
| SI (1) | SI2358690T1 (ru) |
| TW (1) | TWI448455B (ru) |
| UA (1) | UA104163C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010070369A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| US20110059980A1 (en) * | 2008-02-21 | 2011-03-10 | Yasuaki Oobayashi | Solid preparation for oral administration |
| SI2317852T1 (sl) | 2008-07-16 | 2015-04-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo ligande dopaminskega receptorja |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| ITMI20131693A1 (it) * | 2013-10-14 | 2015-04-15 | Chemo Res S L | Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione |
| CN104496854B (zh) * | 2015-01-06 | 2017-09-22 | 上海医药工业研究院 | 3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用 |
| HU231173B1 (hu) | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| CN111269199B (zh) * | 2018-12-05 | 2022-04-08 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪的制备方法 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| CN111892556A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 新的卡利拉嗪制备方法 |
| CN110372557B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-05-18 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
| CN114539185A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 一种卡利拉嗪及其中间体的制备方法 |
| HUP2100108A1 (hu) | 2021-03-12 | 2022-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4957921A (en) | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US5047406A (en) | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| KR100477070B1 (ko) | 1994-03-25 | 2006-04-21 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 중수소화작용에의한의약품의효능강화법 |
| US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| WO1997011070A1 (en) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| RU2230740C2 (ru) | 1998-03-31 | 2004-06-20 | Акадиа Фармасьютикалз, Инк. | Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе |
| SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| JP2000191570A (ja) * | 1998-12-24 | 2000-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | ヒドロキシフェニルプロパノール類の製造法 |
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| NZ527989A (en) | 2001-02-27 | 2005-12-23 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Use of a halogenated 2-phenyl-1,2-ethanediol dicarbamate enantiomer or enantiomeric mixture wherein one enantiomer predominates for preventing or treating bipolar disorder |
| US6566550B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
| SE0200301D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Axon Biochemicals Bv | Thio-carbostyril derivative |
| US6833459B2 (en) * | 2002-04-26 | 2004-12-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of thiazole intermediate |
| US6919342B2 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| DE102004047517A1 (de) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| HUP0500170A3 (en) | 2005-02-03 | 2007-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| GT200600414A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| JP2008001633A (ja) * | 2006-06-22 | 2008-01-10 | Showa Denko Kk | テトラヒドロピランを溶媒とする塩化アルミニウム存在下での水素化ホウ素化合物による還元反応 |
| HUP0600809A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HU230748B1 (hu) | 2007-05-11 | 2018-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és előállítási eljárása |
| EP2155200B1 (en) | 2007-05-11 | 2016-12-07 | Richter Gedeon Nyrt. | Crystalline form of a carbamoyl-cyclohexane derivative |
| HUP0700353A2 (en) | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700369A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| HUP0700370A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| US20100256145A1 (en) | 2007-08-01 | 2010-10-07 | H. Lundbeck A/S | Use of kcnq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
| US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| US20110059980A1 (en) | 2008-02-21 | 2011-03-10 | Yasuaki Oobayashi | Solid preparation for oral administration |
| SI2317852T1 (sl) | 2008-07-16 | 2015-04-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo ligande dopaminskega receptorja |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
-
2008
- 2008-12-17 HU HU0800763A patent/HU230067B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-15 TW TW098142934A patent/TWI448455B/zh active
- 2009-12-17 WO PCT/HU2009/000108 patent/WO2010070369A1/en active Application Filing
- 2009-12-17 JP JP2011541613A patent/JP5735923B2/ja active Active
- 2009-12-17 DK DK09797145.1T patent/DK2358690T3/en active
- 2009-12-17 MX MX2011006591A patent/MX2011006591A/es active IP Right Grant
- 2009-12-17 PT PT09797145T patent/PT2358690E/pt unknown
- 2009-12-17 ES ES09797145.1T patent/ES2573957T3/es active Active
- 2009-12-17 SI SI200931453A patent/SI2358690T1/sl unknown
- 2009-12-17 NZ NZ592907A patent/NZ592907A/xx unknown
- 2009-12-17 EA EA201170810A patent/EA019024B1/ru unknown
- 2009-12-17 EP EP09797145.1A patent/EP2358690B1/en active Active
- 2009-12-17 HU HUE09797145A patent/HUE029667T2/en unknown
- 2009-12-17 AU AU2009329294A patent/AU2009329294B2/en active Active
- 2009-12-17 PL PL09797145.1T patent/PL2358690T3/pl unknown
- 2009-12-17 CN CN200980150465.2A patent/CN102256953B/zh active Active
- 2009-12-17 US US13/140,232 patent/US8569496B2/en active Active
- 2009-12-17 BR BRPI0923007A patent/BRPI0923007B8/pt active IP Right Grant
- 2009-12-17 UA UAA201109013A patent/UA104163C2/ru unknown
- 2009-12-17 GE GEAP200912300A patent/GEP20125711B/en unknown
- 2009-12-17 CA CA2743924A patent/CA2743924C/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-03 IL IL212639A patent/IL212639A0/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-06-24 HR HRP20160726TT patent/HRP20160726T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029233A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | New sulfonamide derivatives as d3-receptor agonists |
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THOMAS R. BELLIOTTI ET AL.: "Novel cyclohexyl amides as potent and selective D3 dopamine receptor ligands", 19970101; 19970000, vol. 7 , no. 18, 1 January 1997 (1997-01-01), pages 2403-2408, XP002405747, cited in the application, page 2404; compounds 5, 6 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019024B1 (ru) | Соль пиперазина и способ ее получения | |
| US7232902B2 (en) | Process to prepare (1-carboxymethyl)-pyrimidinone compounds | |
| US7683172B2 (en) | Urea derivative and process for preparing the same | |
| JP5852573B2 (ja) | １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造法 | |
| US8188285B2 (en) | Purification process of Montelukast and its amine salts | |
| EA015801B1 (ru) | Оптически активные карбаматы, способ их получения и их применение в качестве фармацевтических промежуточных соединений | |
| US20120041044A1 (en) | Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers | |
| EP1971585B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| RU2402532C2 (ru) | Способ получения монтелукаста и соединения для его осуществления | |
| IE63654B1 (en) | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids | |
| EP2062881A1 (en) | Process for making N-(diphenylmethyl)piperazines | |
| US10640467B2 (en) | Process for preparing 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-yl)benzoic acid | |
| EP1490346B1 (en) | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines | |
| CA2407103A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof | |
| US6433170B1 (en) | Method for producing 4-[2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]- cyclopent-2-enylmethanols | |
| JP2001089451A (ja) | アミノピリジン類の製造方法 | |
| WO2004020401A1 (en) | Synthesis of sulfonamide derivatives | |
| SK169397A3 (en) | Aminophenyl ketone derivatives and preparation method thereof |