JPH04217974A - ２−（２’−チエニル）アルキルアミンおよびその誘導体の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、２−（２’−チエニ
ル）アルキルアミンおよびその誘導体の製造および４，
５，６，７−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の合
成に関する。この発明は、２−（２’−チエニル）アル
キルアミン類の合成方法、具体的には２−（２’−チエ
ニル）エタノールの好適に官能基置換された誘導体を２
−（２’−チエニル）エチルアミンに変換する改良され
た方法に関するものである。さらにこの発明は、２−（
２’−チエニル）アルキルアミン類のカルバミン酸塩お
よび具体的には４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ
［３，２−ｃ］ピリジン誘導体、特にチクロピジン誘導
体の合成に有用な２−（２’−チエニル）エチルアミン
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来の２−（２’−チエニル）エチルア
ミンの製造方法には、低収率（例、反応の結果、望まし
くない副産物の混合物が生じる場合）および高コストを
含め幾つかの不利な点が伴う。

【０００３】例えば、ブレイエによるアメリカ合衆国特
許第４１２８５６１号は、２−（２’−チエニル）エタ
ノールをＮ−２−（２’−チエニル）エチルフタルイミ
ドに変換し、次いでフタルイミドをジエチレントリアミ
ンで処理してアミンを形成させることによる２−（２’
−チエニル）エチルアミンの２工程製造方法を記載して
いる。 また、ブレイエは、高温および高圧でのアンモニアによ
る２−（２’−チエニル）アルキルスルホネートのアミ
ン化を記載している。ブレイエは、アンモニアによる第
１級アミンの製造をめぐる問題、すなわちこの方法によ
り副産物として第２級および第３級アミンが形成されや
すい点を開示している。

【０００４】２−（２’−チエニル）エチルブロミドを
常温で８日間アルコール性アンモニアにより処理して２
−（２’−チエニル）エチルアミンを生成させる方法は
、ブリック等による「ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー」（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、６４、３、４７７−４８０（１９４２）に記載
されている。

【０００５】一般に、第１級アミン類はアンモニアより
も強塩基性であるため、アンモニアによる第１級アミン
の合成は不利であることが判っている。このため第１級
アミンがアンモニア以上に反応基質を優先的に攻撃する
結果、第２級および第３級アミン類が形成される。「ア
ドバンスト・オーガニック・ケミストリー」（Ａｄｖａ
ｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、マ
ーチ，Ｊ、第２版、３７６（１９７７）。勿論、この望
ましくない第２級および第３級アミンの形成によって望
ましい第１級アミンの収率が低下し、新たに追加的精製
および単離工程が必要となり、さらに収率は低下し、望
ましい第１級アミンの製造費用は高くなる。望ましくな
い第２級および第３級アミンの形成という問題はこの発
明によって初めて解決された。

【０００６】２−（２’−チエニル）エチルアミンの他
の合成製造方法は、例えば下記の文献で開示されている
。 ２−（２’−チエニル）アセトアミドを水素化物、例え
ば水素化アルミニウムリチウムで還元することにより２
−（２’−チエニル）エチルアミンを形成させる方法は
、日本国公開Ｊ６１２２１１８４−Ａに記載されている
。２−ニトロ−２−ビニルチオフェンから２−アミノ−
２−エチル−チオフェンへの電気化学的還元は、イギリ
ス国特許出願ＧＢ２０１３１９６Ａに記載されている。 チエニルアセトニトリルの接触水素化によりチエニルエ
チルアミンを形成させる方法は、ヨーロッパ特許第２７
４３２４号に記載されている。複合金属水素化物、例え
ば水素化アルミニウムリチウムによるニトロビニルチオ
フェンの還元によりチオフェンエチルアミンを形成させ
る方法は、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・
ケミストリー」（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈ
ｅｍ．）、７、１２５７−１２６８（１９７０）に記載
されている。水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミ
ニウムによるアリールアセトニトリルの還元により対応
する２−アリール−１−アミノエタンを形成させる方法
は、「シンセシス」（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１、４０
−４２（１９８７）に記載されている。

【０００７】収率、副産物および費用因子に加えて、一
般に、２−（２’−チエニル）アルキルアミン類、特に
２−（２’−チエニル）エチルアミンをめぐるさらに別
の問題は、含酸素雰囲気に晒された場合のそれらの不安
定性である。このため、貯蔵中に化合物が酸化されて著
しく失われる結果、追加的精製工程による製造費用の増
大、収率低下等が生じ得る。

【０００８】チクロピジン チクロピジンは、望ましい血液血小板凝集阻害特性を有
する化合物である。以前のチクロピジン製造技術は、あ
る種の潜在的に危険で高価な物質を用いた低収率の労働
集約的方法を必然的に伴った。従って、チクロピジンの
製造費用は高かった。高い変換率、労働力節約および高
価で潜在的に危険な物質の削減を可能にする改良された
合成プロセス技術の提供が要望されている。

【０００９】チクロピジンの様々な合成製造方法は、上
記合成方法の様々な工程に対する改良を含め、例えば下
記の通り文献に記載されている。チクロピジンはキャス
テーニュによるアメリカ合衆国特許第４０５１１４１号
に初めて記載され、そこでの方法は、チエノ［３，２−
ｃ］ピリジンと２−クロロベンジルクロリドとの縮合に
より合成を達成するものであった。チクロピジンの望ま
しい一製造方法は、重要な中間体として２−（２’−チ
エニル）エチルアミンを必要とする。この方法は、ブレ
イエがアメリカ合衆国特許第４１２７５８０号で記載し
ている通り、２−（２’−チエニル）エタノールの生成
、対応するスルホン酸誘導体、次いでアミンへの変換、
次に２−クロロベンジルクロリドによるベンジル化およ
び閉環によるチクロピジン遊離塩基の生成を含む。

【００１０】

【発明の構成】この発明の一態様は、アンモニア気体を
、金属塩の存在下、２−（２’−チエニル）エタノール
の好適に官能基置換された誘導体、好ましくはハライド
、アルキルスルホナートまたはアリールスルホナートと
反応させることにより、２−（２’−チエニル）エチル
アミン、すなわち式（Ｉ）の化合物を形成させる方法に
関するものである。

【００１１】別の態様において、この発明は、液体アン
モニアを、ケトン溶媒、好ましくはアルキルケトンまた
はアリールケトン中２−（２’−チエニル）エタノール
の好適に官能基置換された誘導体、好ましくはハライド
、アルキルスルホナートまたはアリールスルホナートと
反応させることにより、式（Ｉ）の化合物、すなわち２
−（２’−チエニル）エチルアミンを形成させる方法に
関するものである。

【化７】

【００１２】２−（２’−チエニル）エチルアミンの製
造方法は、式

【化８】 （式中、Ｘは脱離基である）で示される化合物を、ａ）
式Ｍ−Ｙ （式中、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎであり、Ｙ
は、ハロまたはＣＯ３−２である）で示される化合物の
存在下、気体アンモニアと反応させるか、またはｂ）液
体アンモニアおよびアルキルケトンまたはアリールケト
ンと反応させることを含む。

【００１３】別の態様において、この発明は、式（ＩＩ
）で示される２−（２’−チエニル）アルキルアミン類
および特に２−（２’−チエニル）エチルアミン（ｍは
２である）のカルバミン酸塩類の製造方法に関するもの
である。この方法は、２−（２’−チエニル）アルキル
アミン類の精製および安定化に有用である。

【化９】 （式中、ｍ＝１〜５）

【００１４】式（ＩＩ）で示される２−（２’−チエニ
ル）アルキルアミンのカルバミン酸塩の製造方法は、ａ
）不活性溶媒に溶かした２−（２’−チエニル）アルキ
ルアミンをＣＯ２と反応させ、 ｂ）２−（２’−チエニル）アルキルアミンのカルバミ
ン酸塩を単離する工程を含む。

【００１５】別の態様において、この発明は、上記要領
で製造された２−（２’−チエニル）エチルアミンから
の、式（ＩＩＩ）（ただし、ｎは１または２であり、Ｒ
は、所望により１〜３個のハロゲン原子、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有する
アルコキシ、ヒドロキシまたはニトロにより置換されて
いてもよいフェニルまたはベンゾイル基である）で示さ
れる４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−
ｃ］ピリジン誘導体およびその医薬的に許容し得る塩類
の合成方法に関するものである。

【化１０】

【００１６】別の態様において、この発明は、ａ）式

【
化１１】 で示される２−（２’−チエニル）エチルアミンを、ホ
ルムアルデヒド（ＣＨ２Ｏ）と反応させることにより、
式

【化１２】 で示されるホルムイミンを生成し、ｂ）ホルムイミンを
塩酸水溶液と反応させて閉環することにより、式

【化１
３】 で示される４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３
，２−ｃ］ピリジンを形成させ、 ｃ）４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ
］ピリジンを、 （ｉ）相間移動条件下、または （ｉｉ）塩基との還流により ２−クロロベンジルクロリドと反応させてアルキル化す
ることにより、式

【化１４】 で示されるチクロピジン遊離塩基を生成し、ｄ）チクロ
ピジン遊離塩基を酸付加塩、好ましくは塩酸塩に変換す
る工程を含むチクロピジンの合成方法に関するものであ
る。

【００１７】さらに別の態様において、この発明は、ａ
）２−（２’−チエニル）エチルアミンを２−クロロベ
ンジルクロリドと反応させることにより、Ｎ−（２−ク
ロロベンジル）−２−（２’−チエニル）エチルアミン
を生成し、 ｂ）Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２’−チエニ
ル）エチルアミンをホルムアルデヒドと反応させて閉環
することにより、チクロピジン遊離塩基を形成させ、ｃ
）チクロピジン遊離塩基を酸付加塩、好ましくは塩酸塩
に変換する工程を含むチクロピジンの合成方法に関する
ものである。

【００１８】さらに別の態様において、この発明は、上
記要領で製造された２−（２’−チエニル）エチルアミ
ンからチクロピジン塩酸塩（式（ＩＶ）で示される、式
（ＩＩＩ）の範囲内の塩）を合成する方法に関するもの
である。

【化１５】

【００１９】定義および一般的パラメーター下記定義は
、この発明について記載する上で使用されている様々な
語の意味および範囲を説明および定義するものである。 ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン誘導体の「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、無
機または有機酸により形成され得る。「医薬的に許容し
得るアニオン」という語は前記酸付加塩類のアニオンを
包含する。塩および／またはアニオンは、生物学上また
はその他の点で許容されるように選ばれる。アニオンは
、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸および
重硫酸塩類を与える）、硝酸、燐酸など、および有機酸
、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン
酸、しゅう酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸
、マンデル酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから誘導され
る。

【００２０】この明細書で使用されている「アルキル」
という語は、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖、
分枝鎖状または環状飽和炭化水素基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル
、ヘキシル、シクロヘキシルなどを包含する。この明細
書で使用されている「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−（式
中、Ｒは上記「アルキル」である）を意味する。例とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどがある。この明細
書で使用されている「アリール」は、置換または非置換
１価不飽和基、例えばフェニルまたはナフチルを包含し
、置換されている場合は、環上の利用可能な位置に１個
またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシま
たはハロ基を有し得る。この明細書で使用されている「
フェニル」は、所望により環上の利用可能な位置がアル
キル、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロにより置換さ
れていてもよいフェニル基を包含する。この明細書で使
用されている「所望による」または「所望により」は、
後続の記載事象または事情が生じる場合も生じない場合
もあり得ること、およびこの記載は、前記事象または事
情が生じる場合も生じない場合も含むことを意味する。 例えば、「所望により置換されていてもよいフェニル」
は、フェニルが置換されている可能性も置換されていな
い可能性もあること、およびこの記載が非置換フェニル
および置換フェニルの両方を含むことを意味する。ここ
で使用されている「ベンジル」は、１価基Ｃ６Ｈ５ＣＨ
２−を包含する。 ここで使用されている「ベンゾイル」は、１価基Ｃ６Ｈ
５Ｃ（Ｏ）−を包含する。ここで使用されている「ハロ
」または「ハロゲン」という語は、フルオロ、ブロモ、
クロロおよびヨードを包含する。ここで使用されている
「スルホナート」という語は、式ＲＳＯ２ＯＲ’（式中
、ＲおよびＲ’は両方ともアルキルまたはアリールであ
り得る）で示されるスルホン（酸）エステルを包含する
。この明細書で使用されている「アルキルケトン」とい
う語は、カルボニル基が、アルキル基、すなわち炭素お
よび水素のみを含む完全飽和１価基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘ
プチルに結合しており、環状、分枝鎖状または直鎖状で
あり得るケトン溶媒を包含する。さらにこの語は、例と
してアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンお
よびシクロヘキサノンを含む。ここで使用されている「
アリールケトン」という語は、カルボニル基が、少なく
とも１個のアリール基、すなわち１つの環、例えばフェ
ニル、または２つの環、例えばナフチルを有する１価不
飽和芳香族炭素環状基に結合しているケトン溶媒を意味
する。この語は、さらに例としてジフェニルケトンおよ
びメチルフェニルケトンを包含する。

【００２１】ここで使用されている「不活性有機溶媒」
または「不活性溶媒」という語は、それと関連して記載
されている反応条件下で不活性の溶媒を意味する［例え
ば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、クロロホルム、メチレンクロリド（またはジクロロメ
タン）、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、
水、ピリジンなどを含む］。それと反対の内容を特記し
ていない場合、この発明の反応で使用されている溶媒は
不活性有機溶媒である。ここで使用されている「極性溶
媒」は、水非混和性、例えばハロゲン化炭化水素、例え
ばメチレンクロリド、クロロホルム等、または水混和性
、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等、またはアルカノール類、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等、または水のいず
れかであり得る溶媒を包含する。ここで使用されている
「非極性溶媒」は、例えば脂肪族炭化水素、例えばペン
タン、ヘキサン、ヘプタン等または芳香族炭化水素、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒を包含する
。ここで使用されている「脱離基」は、荷電または非荷
電状態で、分子の残りまたは主たる部分であると考えら
れるものにおける原子から脱離可能な原子または基を意
味し、例えばハロ、アルキルスルホナート、アリールス
ルホナート、ホスファート、スルホン酸およびスルホン
酸塩類といった脱離基が含まれる。

【００２２】反対内容を特記していない場合、この明細
書に記載されている反応は、約０℃〜約１００℃、さら
に好ましくは約１０℃〜約５０℃の温度範囲、最も好ま
しくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃の
温度および周囲圧力で行なわれる。

【００２３】ここに記載されている化合物および中間体
の単離および精製は、所望ならば、適当な分離または精
製方法、例えばろ過、抽出、結晶化、カラム・クロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマ
トグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせにより
行なわれ得る。適当な分離および単離方法は、後記実施
例により具体的に説明されている。しかしながら、勿論
、他の均等内容の分離または単離方法も使用され得る。

【００２４】この明細書で使用されている「処置」また
は「処置する」という語は、ほ乳類における病気の処置
を全て包含し、また （ｉ）病気の予防、すなわち、病気の臨床徴候の発現を
回避、 （ｉｉ）病気の抑制、すなわち、臨床徴候の発現の阻止
、および／または （ｉｉｉ）病気の軽減、すなわち臨床徴候の緩解を誘発
を含む。この明細書で使用されている「有効量」という
語は、治療中の病状の処置を行うのに充分な用量を意味
する。 これは、患者、疾患および実施されている処置により変
化する。この発明に従い製造された４，５，６，７−テ
トラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の抗
炎症活性、血管拡張活性および血小板凝集阻害活性の詳
細な記載、並びにその毒物学的および薬理学的研究の記
載については、例えば、キャステーニュによるアメリカ
合衆国特許第４０５１１４１号（直接関係のある部分を
引用して説明の一部とする）参照。

【００２５】式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（
ＩＶ）で示される化合物の合成式（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、反応式１
〜５に関する記載に従い合成される。反応式１は、２−
（２’−チエニル）エタノールの適当な誘導体を変換し
て２−（２’−チエニル）エチルアミンを形成させる工
程を示す。反応式２は、２−（２’−チエニル）エタノ
ールの適当な誘導体を変換して２−（２’−チエニル）
エチルアミンを形成させる代替的合成経路を示す。反応
式３は、２−（２’−チエニル）エチルアミンからその
カルバミン酸塩への変換および遊離アミンへの再変換を
示す。反応式４は、４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ−［３，２−ｃ］ピリジンのＮ−ベンジル化またはＮ
−ベンゾイル化による２−（２’−チエニル）エチルア
ミンから４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，
２−ｃ］ピリジン誘導体への変換を示す。反応式５は、
２−（２’−チエニル）エチルアミンのＮ−ベンジル化
またはＮ−ベンゾイル化、次いで閉環による２−（２’
−チエニル）エチルアミンから４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体への変換
に関する代替的合成経路を示す。

【００２６】２−（２’−チエニル）エチルアミンの製
造２−（２’−チエニル）エタノールおよびその適当な
誘導体、例えばベンゼンスルホネートおよびメタンスル
ホネートは、ブレイエによるアメリカ合衆国特許第４１
２７５８０号の方法に従い製造される。さらに、２−（
２’−チエニル）エタノールは、ヘンリー・ケミカルズ
（５０チェストナット・リッジ・ロード、モントベール
、ニュージャージー、０７６４５）により市販されてい
る。２−（２’−チエニル）エチルスルホネート類は、
当業界の熟練者によく知られた方法に従い製造され得る
。スルホネート（スルホン酸エステル）の製造に最も頻
繁に使用される方法では、対応するスルホニルハライド
を塩基の存在下ピリジンまたは適当な溶媒中でアルコー
ルと反応させる。スルホニルハライド、例えばベンゼン
スルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドは
、特にアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ミルウォ
ーキー、ウィスコンシン）およびフルカ・ケミカル・コ
ーポレーション（ロンコンコマ、ニューヨーク）により
市販されている。ベンゼンスルホネートおよびメタンス
ルホネートの製造については、フィーザーおよびフィー
ザー、「リージェンツ・フォー・オーガニック・シンセ
シス」（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９６７、４６−４７頁および
６６２−６６４頁も参照。充分な純度、無水品質のアン
モニア気体は、マテソン・ガス・プロダクツ（ピー・オ
ー・ボックス８５、イースト・ルターフォード、ニュー
ジャージー、０７０７３）により市販されている。この
発明の方法で有用な金属塩類は、式Ｍ−Ｙ（式中、Ｍは
、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ、ＭｇおよびＺｎから選ばれ、Ｙはハ
ロまたは炭酸（ＣＯ３−２）アニオンである）により示
される。これらの塩類は、例えばアルドリッチ・ケミカ
ル・カンパニー、インコーポレイテッド（９４０ウエス
ト・セント・ポール・アベニュー、ミルウォーキー、ウ
ィスコンシン５３２３３）により市販されている。Ｍｇ
Ｉ２は、ハドソン・ラボラトリーズ（１３９２３オール
ド・ディキシー・ハイウェイ、ハドソン、エフ１　３３
５６７）により市販されている。

【００２７】反応式１

【化１６】 反応式１で示されている通り、２−（２’−チエニル）
エタノールの適当に官能基置換された誘導体、すなわち
、式（１）（ただし、Ｘはアルキルスルホネート、アリ
ールスルホネートまたはハロゲンである）の化合物、好
ましくは２−（２’−チエニル）エチルベンゼンスルホ
ネートまたは２−（２’−チエニル）エチルメタンスル
ホネートおよび式Ｍ−Ｙで示される金属塩約１モル当量
を、溶媒（例、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
水、メタノールまたはエタノール、好ましくはメタノー
ル）に溶かし、加圧反応器に入れる。内部温度を約４５
〜６０℃、好ましくは５０〜５５℃に保ちながら、加圧
反応器をアンモニア気体により急速に約２５〜１５０ｐ
ｓｉ、好ましくは約７０〜９０ｐｓｉに加圧し、溶液を
アンモニア気体下で２〜２０時間、好ましくは１２〜１
６時間撹はんする。

【００２８】別法として、２−（２’−チエニル）エタ
ノールの官能基置換された誘導体、すなわち式（１）（
ただし、Ｘはアルキルスルホネート、アリールスルホネ
ートまたはハロゲンである）で示される化合物、好まし
くは２−（２’−チエニル）エチルベンゼンスルホナー
トまたは２−（２’−チエニル）エチルメタンスルホナ
ートは、容積式ポンプを用いて加圧反応器中へ加えられ
得る。これは大規模の場合に好ましい。内容物を好まし
くはｐＨ２〜３に酸性化し、非極性溶媒、例えばトルエ
ン、または極性溶媒、好ましくはメチレンクロリドによ
り好ましくは２回抽出する。水層を集め、好ましくは約
ｐＨ１０〜１２に塩基性化し、非極性溶媒（例、トルエ
ン）または極性溶媒、好ましくはメチレンクロリドによ
り好ましくは２〜３回抽出する。アミンを含む有機層を
合わせ、乾燥剤、好ましくは硫酸ナトリウムにより乾燥
し、濃縮すると、油状物として所望の２−（２’−チエ
ニル）エチルアミンが得られる。

【００２９】別法として、水を反応混合物へ加え、混合
物を、非極性溶媒、例えばトルエン、または極性溶媒、
好ましくはメチレンクロリドにより３回抽出し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下除去し、下記の通り、
油状物を蒸留（４．５ｍｍ／Ｈｇで沸点９０−９５℃）
または沈澱によりカルバミン酸塩として精製する。

【００３０】反応式２

【化１７】 式（Ｉ）の別の製法。式（Ｉ）の化合物の別の製法を上
記反応式２に示す。この場合、加圧反応器に、２−（２
’−チエニル）エタノールの好適に官能基置換された誘
導体、すなわち式（１）（ただし、Ｘはアルキルスルホ
ナート、アリールスルホナートまたはハロゲンである）
の化合物、好ましくは２−（２’−チエニル）エチルメ
タンスルホナートおよびケトン溶媒、例えばアルキルケ
トン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチル
ケトン、シクロヘキサノン、またはアリールケトン、例
えばジフェニルケトン、メチルフェニルケトン、最も好
ましくはアセトンをモル過剰、好ましくは出発物質に対
して２対１の（モル当量）割合で満たす。液体アンモニ
アを、モル過剰、好ましくはメタンスルホネートに対し
て２０対１（モル当量）割合で加える。加圧反応器を密
閉し、外部加熱せずに約１５℃〜３５℃、好ましくは２
５℃に放暖する。混合物を約８〜１６時間、好ましくは
１２時間撹はんする。アンモニアを気体として放出させ
る。アセトンを留去し、内容物を約１／２〜２時間、好
ましくは１時間還流する。固体ＮａＯＨを加えることに
より、内容物を約ｐＨ１０〜１２に塩基性化する。混合
物を、極性または非極性溶媒（例、メチレンクロリド、
トルエン）により３回抽出する。有機層を乾燥剤、好ま
しくは硫酸ナトリウムにより乾燥する。溶媒を減圧下除
去する。別法として、第３級アミン副産物は、まず例え
ばＨＣｌを加えることにより内容物を酸性化し、ＨＣｌ
塩として沈澱した第３級アミンをろ過により除くことに
より除去され得る。次に、例えば固体ＮａＯＨを加える
ことにより内容物を約ｐＨ１０〜１２に塩基性化し、次
いで上記抽出手順を行う。

【００３１】２−（２’−チエニル）エチルアミン・カ
ルバミン酸塩の製造現在好ましい方法では、上記要領で
製造された２−（２’−チエニル）エチルアミンをカル
バミン酸塩に変換して精製し、貯蔵および操作を容易に
する。結晶は、２−（２’−チエニル）エチルアミンよ
りも実質的に安定しており、さらに具体的には、結晶は
曝気時に酸化抵抗性を示す。

【００３２】反応式３

【化１８】 反応式３に示した要領でカルバミン酸塩（ＩＩａ）を製
造するため、２−（２’−チエニル）エチルアミン（Ｉ
）を、不活性溶媒、好ましくはトルエンまたは不活性溶
媒混合物、例えばヘキサン／トルエン（１：１〜５：１
の割合）に溶かし、好ましくは約０〜１０℃に冷却する
。溶液を約１．５〜３時間、好ましくは１〜２時間ＣＯ
２（気体または固体）と接触させる。溶液から沈澱した
アミンのカルバミン酸塩をろ過により集め、約２０〜３
５℃、好ましくは２５〜３０℃で真空乾燥する。２−（
２’−チエニル）エチルアミンは、その固体カルバミン
酸塩から容易に回収され、それ以上精製および／または
単離せずとも安定しており、例えば下記の通り、４，５
，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン誘導体、特にチクロピジンの合成で使用される。

【００３３】カルバミン酸塩（ＩＩａ）から２−（２’
−チエニル）エチルアミン（Ｉ）への再変換カルバミン
酸塩（ＩＩａ）を、水に溶かし、溶液を約６０〜７０℃
に温めることにより遊離アミンに再変換する。ＣＯ２放
出は約６０℃で始まる。変換が完了（ＣＯ２の放出が停
止）すると、溶液を室温に放冷する。次いで、溶液を好
ましくは約ｐＨ１０〜１２に塩基性化し、極性または非
極性溶媒、例えばメチレンクロリドまたはトルエンによ
り抽出する。抽出物を合わせ、乾燥剤、好ましくはＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮すると、遊離アミン、２
−（２’−チエニル）エチルアミンが油状物として得ら
れる。

【００３４】反応式４

【化１９】 （式中、Ｘはハロゲンであり、ｎは１または２であり、
Ｒは、所望により１〜３個のハロゲン原子または１〜６
個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を
有するアルコキシまたはニトロにより置換されていても
よいフェニルまたはベンゾイル基である）。

【００３５】４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３
，２−ｃ］ピリジンの製造４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンは、この明細書で説明
の一部として引用されているグロノビッツ等の方法［「
アルキブ・ケミ」（Ａｒｋｉｖ　Ｋｅｍｉ）、１３（１
９）、２１７−２２７（１９７０）］に従い製造され得
る。反応式４に示されている通り、ややモル過剰のホル
ムアルデヒド（例、３７％水溶液）を撹はんしながら２
−（２’−チエニル）エチルアミン（Ｉ）に滴下する。 反応混合物を約１〜５時間、好ましくは約３時間使用さ
れている溶媒の還流温度で撹はんする。室温に冷却後、
生成物を例えばトルエン（または別の溶媒、例えばメチ
レンクロリド、クロロホルムまたは酢酸エチル）中へ抽
出し、洗浄し、真空濃縮すると、２−（２’−チエニル
）エチルアミンのホルムイミンが得られる（式（２）の
化合物の収率、９０〜９５％）。ホルムイミン（２）を
水性酸（例えば、塩酸または硫酸）の希釈液と振り混ぜ
るか、またはホルムイミン（２）を有機溶媒、例えばテ
トラヒドロフランまたはトルエン、好ましくはテトラヒ
ドロフランに溶かした溶液を有機酸（例えば、蟻酸、し
ゅう酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン
酸、好ましくはメタンスルホン酸）と３〜１０時間、好
ましくは約６時間振り混ぜる。次いで、混合物を（例、
ＮａＯＨにより）塩基性化し、例えばメチレンクロリド
（または別の溶媒）により抽出する。抽出物を洗浄し、
真空濃縮すると、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジンが得られる（式（３）の化合物
の収率、８０〜９０％）。

【００３６】式（ＩＩＩ）の化合物の製造さらに反応式
４について述べると、溶媒（例、極性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはアセトニトリ
ル、好ましくはテトラヒドロフラン）に４，５，６，７
−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３）を
溶かした溶液を、同じまたは類似溶媒に塩基（例、金属
水素化物、例えば水素化リチウム、５０％水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム、好ましくは５０％水素化ナ
トリウム）を含む過剰モルの懸濁液に加える。混合物を
、約１５〜３０℃の温度、好ましくは約室温で約１０分
間〜約２時間、好ましくは約３０分間撹はんする。やや
モル過剰（例、約１．０５〜１．１）の式（４）で示さ
れる所望により置換されていてもよいフェナルキルまた
はフェナシルハライドを加える（例えば、アメリカ合衆
国特許第４０５１１４１号記載の式４のハライド、例え
ば４−メトキシベンジルクロリド、フェナシルブロミド
または好ましくはｏ−クロロベンジルクロリド）。ほぼ
室温で約１〜２時間、好ましくは約９０分間撹はん後、
混合物を好ましくは使用溶媒の還流温度に加熱する。別
の溶媒（例、トルエン、キシレンまたはエーテル、好ま
しくはトルエン）を加え、混合物をさらに約２〜４８時
間、好ましくは約１０〜３０時間、最も好ましくは約２
０時間還流する。次いで、混合物をほぼ室温に冷却し、
（例、希塩酸または酢酸、好ましくは塩酸により）酸性
化する。有機層を分離し、水層を（例、トルエン、メチ
レンクロリド、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、好
ましくはトルエンにより）抽出する。水層を合わせ、（
例、ＮａＯＨ水溶液または固体ＮａＯＨにより）約１２
〜１４のｐＨに塩基性化する。生成物を例えばメチレン
クロリド（または別の溶媒）へ抽出する。抽出物を（例
、水および所望により塩溶液、例えば塩化ナトリウム溶
液により）洗浄し、乾燥し、次いで真空乾燥すると、式
（ＩＩＩ）の化合物が得られる。式（４）の化合物がｏ
−クロロベンジルクロリドである場合、チクロピジン遊
離塩基が薄黄色油状物として形成される（収率、約８０
％）。

【００３７】相間移動アルキル化 別法として、アルキル化は、例えばＧＢ２１６６７３０
（その直接関連のある部分を引用して説明の一部とする
）に記載された相間移動条件下で実施され得る。４，５
，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（３）および式（４）の化合物（好ましくはｏ−クロロ
ベンジルクロリド）を、塩基（例、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムまたは水素化ナトリウム、好ましくは水酸化
ナトリウム）の存在下、相間移動触媒［例、第４級アン
モニウム塩、例えば水酸化トリメチルベンジルアンモニ
ウム、硫酸水素トリメチルベンジルアンモニウム、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメ
チルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモ
ニウムクロリドもしくはｔ−ブチルアンモニウムヨージ
ド（ＴＢＡＩ）、またはホスホニウム塩、例えばテトラ
ブチルホスホニウムクロリド、またはクラウンエーテル
、例えば１８−クラウン−６もしくはジベンゾ１８−ク
ラウン−６、好ましくはＴＢＡＩ］と合わせた溶媒系（
好ましくは水性有機２相溶媒系であり、その有機相は水
と非混和性のもの、例えば炭化水素、例えばベンゼン、
トルエンおよびキシレン、およびエーテル類、例えばイ
ソプロピルエーテルおよびジエチルエーテル、好ましく
はトルエン）に溶かし、約２４〜７２時間、好ましくは
約４０時間室温で撹はんする。生成物（理論的収率の約
７５％）を分離し、濃縮し、通常手段により精製する。

【００３８】好ましいアルキル化 好ましいアルキル化方法では、溶媒（例、極性溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはアセ
トニトリル、好ましくは５〜１５％湿性テトラヒドロフ
ラン）中４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジンおよび式（４）の化合物（好ましくはｏ
−クロロベンジルクロリド）を、水（容量の約５〜１５
％、好ましくは約１０％）で湿しておいたモル過剰の塩
基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸リチ
ウム、好ましくは炭酸カリウム）に加える。出発物質の
消滅が薄層クロマトグラフィーにより確認されるまで（
約８〜４２時間、好ましくは約１８〜２４時間）反応混
合物を還流する。溶媒を（真空または別の溶媒、例えば
トルエンとの置き換えにより）除去し、生成物を水洗し
、次に真空濃縮する。式（４）の好ましい化合物を用い
ると、チクロピジン遊離塩基（式ＩＶ）が薄黄色油状物
として形成される（収率約９０〜９５％）。

【００３９】反応式５

【化２０】 （式中、Ｘはハロゲンであり、ｎは１または２であり、
Ｒは、所望により１〜３個のハロゲン原子または１〜６
個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を
有するアルコキシまたはニトロにより置換されていても
よいフェニルまたはベンゾイル基である）。

【００４０】式（ＩＩＩ）の化合物の別の製法２−（２
’−チエニル）エチルアミンのアルキル化および閉環式
（ＩＩＩ）で示される化合物の別の製法が上記反応式５
に示されている。反応式１に関して上述した要領に従い
製造された式（Ｉ）の化合物を、上記条件下で式（４）
の化合物と反応させると、式（５）で示される第２級ア
ミンが得られる。次いで、化合物（５）を、式（６）と
して反応式５で同定された化合物（すなわち、ホルムア
ルデヒド、パラホルムアルデヒド、トリオキサンまたは
アメリカ合衆国特許第４１７４４４８号の式（６）の化
合物、例えばジメトキシメタン）と反応させることによ
り閉環すると、アメリカ合衆国特許第４１７４４４８号
（直接関連した部分を引用して説明の一部とする）記載
の条件下で式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。

【００４１】式（ＩＩＩ）で示される酸付加塩の製造式
（ＩＩＩ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換され得
る。この変換は、化学量の適当な酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、メタンスルホン酸など（チクロピジンの
場合、好ましい酸は塩酸である）で処理することにより
達成される。一般的には、遊離塩基を極性有機溶媒、例
えばエタノールまたはメタノールに溶かし、酸を水、エ
タノールまたはメタノール中で加える。温度を０°〜５
０℃に維持する。生成した塩は自然沈澱するか、または
極性の劣る溶媒（例えば、トルエン、エーテルまたは酢
酸エチル、好ましくはトルエン）により溶液から分離さ
れ得る。好ましくは、チクロピジン塩酸塩を製造するた
めには、約１．３当量の塩化水素気体をイソプロパノー
ル中へ吹き込み、次いでトルエン中チクロピジン遊離塩
基に撹はんしながらゆっくりと加え、加える間温度を約
４０℃未満に維持する。撹はんは、約３０〜９０分間、
好ましくは約１時間、約４５〜５０℃で続行し、次いで
約３０〜９０分間、好ましくは約１時間約５〜１０℃に
冷却する。沈澱したチクロピジン塩酸塩を分離し（例、
遠心分離またはろ過により）、温浸し（例、トルエンお
よびイソプロパノール、または好ましくはアセトンによ
り）、乾燥し（例、真空下約６５〜７０℃で）、低級ア
ルカノール（例、メタノール、エタノールまたはイソプ
ロパノール）から再結晶化する。

【００４２】酸付加塩から遊離塩基への変換式（ＩＩＩ
）の化合物の酸付加塩は、一般的には水性溶媒の存在下
０°〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度でそれら
を過剰の適当な塩基、例えばアンモニアまたは重炭酸ナ
トリウムで処理することにより対応する遊離塩基に変換
され得る。遊離塩基は、慣用的手段、例えば有機溶媒に
よる抽出により単離される。

【００４３】好ましい方法および最終工程２−（２’−
チエニル）エチルアミンの好ましい製造方法は、金属塩
、好ましくはＮａＢｒの存在下、２−（２’−チエニル
）エタノールの好適に官能基置換された誘導体、さらに
好ましくはベンゼンスルホナートまたはメタンスルホナ
ートをアンモニア気体と反応させることを含む。 ２−（２’−チエニル）エチルアミンの別の好ましい製
造方法は、２−（２’−チエニル）エタノールの好適に
官能基置換された誘導体、さらに好ましくはベンゼンス
ルホナートまたはメタンスルホナートを、アルキルケト
ン、好ましくはアセトン中で液体アンモニアと反応させ
ることを含む。チクロピジンの好ましい製造方法は、ａ
）金属塩の存在下２−（２’−チエニル）エタノールの
適当に官能基置換された誘導体をアンモニア気体と反応
させることにより、２−（２’−チエニル）エチルアミ
ンを得、 ｂ）２−（２’−チエニル）エチルアミンをホルムアル
デヒドと反応させることにより、ホルムイミンを得、ｃ
）ホルムイミンを無機酸水溶液で処理して閉環すること
により、４，５，６，７ −テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを形成さ
せ、ｄ）４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジンを２−クロロベンジルクロリドと反応さ
せてアルキル化することにより、 （ｉ）相間移動条件、または （ｉｉ）慣用的アルキル化条件を用いて、好ましくは塩
基、最も好ましくは炭酸カ リウムとの還流の下、チクロピジン遊離塩基を得、ｅ）
チクロピジン遊離塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩、
好ましくは塩酸塩に変換するという工程を含む。

【００４４】さらに好ましいのは、上記（ａ）工程に従
い製造された２−（２’−チエニル）エチルアミンを、
精製、貯蔵、輸送および／またはさらに別の反応用とし
てそのカルバミン酸塩に変換するか、または好適には上
記（ｂ）工程で続いて使用するために２−（２’−チエ
ニル）エチルアミンに再変換する方法である。

【００４５】チクロピジンの別の好ましい製造方法は、
ａ）ケトン溶媒の存在下、２−（２’−チエニル）エタ
ノールの適当に官能基置換された誘導体を液体アンモニ
アと反応させることにより、２−（２’−チエニル）エ
チルアミンを得、 ｂ）２−（２’−チエニル）エチルアミンを２−クロロ
ベンジルクロリドと反応させることにより、Ｎ−（２−
クロロベンジル）−２−（２’−チエニル）エチルアミ
ンを得、ｃ）Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２’
−チエニル）エチルアミンをホルムアルデヒドと反応さ
せて閉環することにより、チクロピジン遊離塩基を形成
し、そしてｄ）チクロピジン遊離塩基を医薬的に許容し
得る酸付加塩、好ましくは塩酸塩に変換する工程を含む
。

【００４６】さらに好ましいのは、上記（ａ）工程の要
領に従い製造された２−（２’−チエニル）エチルアミ
ンを、精製、貯蔵、輸送および／またはさらに別の反応
用としてそのカルバミン酸塩に変換するか、または好適
には上記（ｂ）工程で続いて使用するために２−（２’
−チエニル）エチルアミンに再変換する方法である。

【００４７】好ましい化合物この発明の方法により製造
される好ましい化合物は、２−（２’−チエニル）エチ
ルアミン、２−（２’−チエニル）エチルアミン・カル
バミン酸塩および、チクロピジン（遊離塩基）としても
知られている５−（２−クロロベンジル）−４，５，６
，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンであ
る。特に好ましいのはチクロピジン塩酸塩である。

【００４８】

【実施例】以下、当業界の熟練者がこの発明をさらに明
確に理解し、実践できるように製造例および実施例を示
す。それらは、発明の範囲を限定するものではなく、単
にその実例および代表例と見なすべきである。 実施例１ ２−（２’−チエニル）エチルアミン（ＴＥＡ）の製造
１Ａ．２−（２’−チエニル）エチルベンゼンスルホナ
ートからの製造。１リットルのパール加圧反応器を、７
０ｇの２−（２’−チエニル）エチルベンゼンスルホナ
ート、２５０ｍｌのメタノール、５０ｍｌの濃水酸化ア
ンモニア水溶液および２６．４ｇの臭化ナトリウム（数
分間撹はん後に臭化ナトリウムは約９０％可溶性である
）で満たした。内部温度を５０℃に維持しながら反応器
をアンモニア気体により８０ｐｓｉに加圧した。反応混
合物を一夜撹はんした。次いで、アンモニア気体を放出
させ、内容物を約ｐＨ２〜３に酸性化し、メチレンクロ
リドで２回抽出した。水層を水酸化ナトリウム沈澱物に
より約ｐＨ１０〜１２に塩基性化し、メチレンクロリド
で３回抽出した。ＴＥＡを含む有機層を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮すると、ガス・クロマトグラフ
ィーにより測定したところ約５５−６０％のＴＥＡを含
む油状物３３．９ｇが得られた（沸点１１５−１３０℃
／２０−２２ｍｍＨｇ）。

【００４９】１Ｂ．ＴＥＡカルバミン酸塩の製造。上記
１Ａで得られた２−（２’−チエニル）エチルアミン（
３３．９ｇの油状物、約５５−６０％純度）を、ヘキサ
ン／トルエン（４：１）（約５００ｍｌ）に溶かし、０
℃に冷却した。二酸化炭素気体を約１時間０〜１０℃で
撹はんしながら溶液に吹き込んだ。沈澱した固体をろ過
により集め、３０℃で真空乾燥した。上記手順後、２５
．７ｇのカルバミン酸塩が得られた（製造例１Ａおよび
１Ｂに基づき全体的収率約６６％）。

【００５０】実施例２ ２Ａ．２−（２’−チエニル）エチルメタンスルホナー
トからの別の製法１リットルのパール加圧反応器を、５
１．７ｇの２−（２’−チエニル）エチルメタンスルホ
ナート、２５．９ｇのＮａＢｒ、２００ｍｌのメタノー
ル、１００ｍｌの濃水酸化アンモニア水溶液および２５
．９ｇの臭化ナトリウムで満たした。内容物を約１０℃
に冷却し、反応器をアンモニア気体により８０ｐｓｉに
加圧した。８０ｐｓｉのアンモニアを維持しながら反応
器温度を５０℃に高めた。反応混合物を１６時間撹はん
した。次いで、アンモニア気体を放出させ、内容物を約
ｐＨ２〜３に酸性化し、メチレンクロリドで２回抽出し
た。水層を水酸化ナトリウム沈澱物により約ｐＨ１０〜
１１に塩基性化し、メチレンクロリドで３回抽出した。 ＴＥＡを含む有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮すると、３９．３ｇの油状物が得られた。ガス・
クロマトグラフィーによると、ＴＥＡ油状物は約７０％
純度であった（沸点１１５−１３０℃、２０−２２ｍｍ
Ｈｇ）。

【００５１】２Ｂ．カルバミン酸塩の製造上記２Ａで得
られたＴＥＡ油状物（３９．３ｇ、約７０％純度）を、
ヘキサン／トルエン（４：１）に溶かし、０〜５℃に冷
却した。二酸化炭素気体を１時間撹はんしながら溶液中
に吹き込んだ。沈澱した固体をろ過により集め、３０℃
で真空乾燥した。上記手順後、内部標準純度９９．７％
の（製造例２Ａおよび２Ｂに基づくと全体的収率約８０
％）３０．１ｇのカルバミン酸塩が得られた。

【００５２】実施例３ ３Ａ．液体アンモニアを用いた２−（２’−チエニル）
エチルアミン（ＴＥＡ）の別の製法加圧反応器に、１８
９ミリモル（３５．９ｇ）の２−（２’−チエニル）エ
チルメタンスルホナートおよび３７８ミリモル（２２ｇ
）のアセトンを満たした。内容物を−３３℃未満に冷却
し、１５０ｍｌの液体アンモニアを加えた。次に、反応
器を密閉し、内容物を外部加熱せずに２５℃に放暖し、
混合物を一夜撹はんした。アンモニアを放出させ、内容
物をフラスコに移した。アセトンを８５℃以下の温度で
留去した。残留物を１時間還流し、次いで固体ＮａＯＨ
を加えることによりｐＨ１０〜１１に塩基性化した。反
応混合物をメチレンクロリドで抽出し、有機層を分離し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去した。ク
ーゲルロール蒸留により、１８．７ｇの２−（２’−チ
エニル）エチルアミンが得られた（収率７８％、純度９
０．２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８−７．２
（ｍ，３Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．２８
（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。３Ｂ．液体アンモニアを用いた２
−（２’−チエニル）エチルアミンの別の製法実施例３
Ａの方法に従い、アセトンの代わりにジフェニルケトン
を用いると、２−（２’−チエニル）エチルアミンが同
様の収率および純度で得られる。３Ｃ．２−（２’−チ
エニル）エチルアミン・カルバミン酸塩の製造トルエン
／ヘキサン（１：１）（１００ｍｌ）に２−（２’−チ
エニル）エチルアミン（１０ｇ）を溶かした溶液を０℃
に冷却した。固体二酸化炭素（ドライアイス）を１時間
にわたって撹はんしながら少量ずつ加えた。固体ＣＯ２
を加える間、反応混合物の温度を０°〜−６０°に保っ
た。次いで、反応混合物の温度を０°に上昇させた。結
晶をろ過により集め、３０℃で真空乾燥した。１０．６
ｇの２−（２’−チエニル）エチルアミン・カルバミン
酸塩が得られた（９４％）。

【００５３】実施例４ チクロピジンの製造 ４Ａ．２−（２’−チエニル）エチルアミンのホルムイ
ミン。 ３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．７ｇ、０．０３３
モル）を、例えば６５℃で８ｍｌのＨ２Ｏ中４ｇ（０．
０１３５モル）のカルバミン酸塩を温めることにより得
られた２−（２’−チエニル）エチルアミン（３．４ｇ
、０．０２７モル）（１モルのカルバメートは、２モル
のアミンを含む）に撹はんしながら滴下した。反応混合
物を還流温度で３時間撹はんした。室温に冷却後、生成
物をトルエン（２×５０ｍｌ）へ抽出した。トルエン抽
出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮すると、２−（２
’−チエニル）エチルアミンのホルムイミン３．４ｇ（
９１％）が得られた。報告されたＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：７．２−６．８（ｍ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ
）、３．０−２．７（ｍ，４Ｈ）。 ４Ｂ．４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン 上記実施例４Ａで製造された２−（２’−チエニル）エ
チルアミンのホルムイミン（３．４ｇ）を、６時間７ｍ
ｌの６Ｎ塩酸と振り混ぜた。混合物を６０ｍｌの１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液により塩基性化し、３×７０ｍｌの
メチレンクロリドにより抽出した。メチレンクロリド抽
出物を水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮すると、３．
４ｇの粗４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２
−ｃ］ピリジンが得られた（ほぼ定量的収率）。報告さ
れたＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（ｄ，１Ｈ）、
６．７２（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３
．２−２．７（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｂｒ．ｓ，−Ｎ
Ｈ）。 ４Ｃ．チクロピジン遊離塩基 テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に水素化ナトリウム
（０．４２ｇ、８．６ミリモル）を含む懸濁液へ、テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）に、例えば実施例４ｂの記
載に従い製造された４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、７．２ミリモル
）を溶かした溶液を加えた。混合物を３０分間室温で窒
素雰囲気下撹はんし、ｏ−クロロベンジルクロリド（１
．７４ｇ、１０．８ミリモル）を加えた。室温で９０分
間撹はん後、トルエン（１５ｍｌ）を加え、混合物を１
５〜２０時間還流下加熱した。 出発物質の消滅が薄層クロマトグラフィーにより確認さ
れた。次いで、混合物を室温に冷却し、４０ｍｌの１Ｎ
塩酸により酸性化した。有機層を分離し、水層を５０ｍ
ｌのトルエンで抽出した。水層を分離し、希水酸化ナト
リウム水溶液によりｐＨ１３〜１４に塩基性化した。生
成物をメチレンクロリド（３×４０ｍｌ）中へ抽出した
。メチレンクロリド抽出物を洗浄（１×５０ｍｌの水お
よび１×５０ｍｌの塩溶液）し、無水硫酸マグネシウム
により乾燥し、減圧下濃縮すると、薄黄色油状物として
１．５ｇ（８０％）の５−（２−クロロベンジル）−４
，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン（チクロピジン遊離塩基）が得られた。報告された
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７−７．１５（ｍ，４Ｈ
）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３
．８（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｂ
ｒ．ｓ，４Ｈ）。 ４Ｄ．チクロピジン塩酸塩。 ＨＣｌ気体（０．２２ｇ、０．００６モル）をイソプロ
パノール（５０ｍｌ）中へ吹き込んだ。生成した溶液を
、例えば実施例４Ｃの記載に従い製造された５０ｍｌの
トルエン中チクロピジン遊離塩基（１．５ｇ、０．００
５モル）に滴下し、滴下中、温度を４０℃未満に維持し
た。反応混合物を１時間撹はんし、１時間約５〜１０℃
に冷却し、沈澱物を遠心分離により分離した。沈澱物の
アセトン・スラリーを１時間還流下加熱し、次いで１時
間約５〜１０℃に冷却した。沈澱物を遠心分離により分
離し、真空下６５〜７０℃で乾燥し、メタノールから再
結晶化すると、式（ＩＶ）で示されるチクロピジン塩酸
塩１．５８ｇ（９３％）が得られた（融点２０６．５−
２０７．５℃）。 ４Ｅ．式（ＩＩ）で示される他の化合物。 実施例４Ｃの方法に従い、ただしｏ−クロロベンジルク
ロリドの代わりに ｍ−クロロベンジルクロリド、 ｏ−ブロモベンジルクロリド、 ３，４，５−トリメトキシベンジルクロリド、フェナシ
ルブロミド、および ｏ−メトキシフェナシルブロミドを用いると、下記の各
化合物が得られる。 ５−（３−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（２−ブロモベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、 ５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
５−フェナシル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン、および ５−（ｏ−メトキシフェナシル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 （式中、Ｘは脱離基である）で示される化合物を、ａ）
   式Ｍ−Ｙ （式中、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎであり、Ｙ
   は、ハロまたはＣＯ３−２である）で示される化合物の
   存在下、気体アンモニアと反応させるか、またはｂ）液
   体アンモニアおよびアルキルケトンまたはアリールケト
   ンと反応させることを含む、２−（２’−チエニル）エ
   チルアミンの製造方法。
2. 【請求項２】　　工程（ａ）において、Ｍ−ＹがＮａＢ
   ｒである、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　脱離基がハロ、アルキルスルホナート
   またはアリールスルホナートである、請求項１記載の方
   法。
4. 【請求項４】　　工程（ｂ）において、アルキルケトン
   またはアリールケトンが、アセトン、ジエチルケトン、
   メチルエチルケトン、メチルフェニルケトン、ジフェニ
   ルケトンおよびシクロヘキサノンからなる群から選ばれ
   る、請求項１記載の方法
5. 【請求項５】　　アルキルケトンがアセトンである、請
   求項４記載の方法。
6. 【請求項６】ａ）不活性溶媒に溶かした２−（２’−チ
   エニル）アルキルアミンをＣＯ２と反応させ、ｂ）２−
   （２’−チエニル）アルキルアミンのカルバミン酸塩を
   単離する工程を含む、式 【化２】 （式中、ｍ＝１〜５）で示される２−（２’−チエニル
   ）アルキルアミンのカルバミン酸塩の製造方法。
7. 【請求項７】　　不活性溶媒が、トルエン、ベンゼン、
   ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンまたは
   それらの混合物からなる群から選ばれる、請求項６記載
   の方法。
8. 【請求項８】ａ）２−（２’−チエニル）エチルアミン
   をカルバミン酸塩に変換し、 ｂ）２−（２’−チエニル）エチルアミンのカルバミン
   酸塩を単離する追加工程を含む、請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】　　２−（２’−チエニル）エチルアミン
   カルバミン酸塩を２−（２’−チエニル）エチルアミン
   に再変換する追加工程を含む、請求項６または８記載の
   方法。
10. 【請求項１０】　　さらに、ａ）式 【化３】 で示される２−（２’−チエニル）エチルアミンを、ホ
    ルムアルデヒド（ＣＨ２Ｏ）と反応させることにより、
    式【化４】 で示されるホルムイミンを生成し、 ｂ）ホルムイミンを塩酸水溶液と反応させて閉環するこ
    とにより、式 【化５】 で示される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，
    ２−ｃ］ピリジンを形成させ、 ｃ）４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ
    ］ピリジンを、 （ｉ）相間移動条件下、または （ｉｉ）塩基との還流により ２−クロロベンジルクロリドと反応させてアルキル化す
    ることにより、式 【化６】 で示されるチクロピジン遊離塩基を生成し、所望により
    、 ｄ）チクロピジン遊離塩基を酸付加塩、好ましくは塩酸
    塩に変換する工程を含む、請求項１、８または９記載の
    方法。
11. 【請求項１１】　　さらに、ａ）２−（２’−チエニル
    ）エチルアミンを２−クロロベンジルクロリドと反応さ
    せることにより、Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（
    ２’−チエニル）エチルアミンを生成し、 ｂ）Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２’−チエニ
    ル）エチルアミンをホルムアルデヒドと反応させて閉環
    することにより、チクロピジン遊離塩基を形成させ、所
    望により、 ｃ）チクロピジン遊離塩基を酸付加塩、好ましくは塩酸
    塩に変換する工程を含む、請求項１、８または９記載の
    方法。