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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Thienyl-substituierten sekundären β-Aminoalkoholen
ausgehend von Thienyl-substituierten β-Chlor- und β-Bromalkoholen durch Umsetzung
mit einem primären
Amin.
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Thienyl-substituierte sekundäre β-Aminoalkohole
sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen
Wirkstoffen, insbesondere zur Herstellung von Vorstufen des Wirkstoffs
Duloxetin, einem Inhibitor der Serotonin- und Norephedrin-Aufnahme-Systeme.
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Aus dem Stand der Technik sind eine
Reihe von Verfahren zur Umwandlung von β-Halogenalkoholen in β-Aminoalkohole
bekannt.
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Hingegen ist bislang nur ein Verfahren
für die Umwandlung
von Thienyl-substituierten β-Halogenalkoholen
in Thienyl-substituierte β-Aminoalkohole
beschrieben worden.
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So erhält man nach H. Liu et al.,
Chirality 2000, 12, 26–29;
Wheeler, W. J. et al, J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 213–223, durch
Umsetzung von 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol mit Iodid zunächst 3-Iod-1-(2-thienyl)-1-propanol,
welches nachfolgend nach Abtrennung des Iodidüberschusses mit Methylamin
zu 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol umgesetzt wird.
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H. Liu et al. beschreiten hierbei
einen Umweg über
eine Iod-substituierte
Zwischenstufe, um die Reaktivität
für die
nachfolgende Substitutionsreaktion zu erhöhen. Untersuchungen zeigten,
dass diese Iod-substituierte Zwischenstufe eine hohe thermische
Labilität
aufweist, sich selbst in Reinform bereits bei 30–40°C unter Freisetzung von Ioddämpfen zu
einer schwarzen undefinierten Masse zersetzt und sich deshalb diese
Reaktionsfolge für
eine großtechnische
Umsetzung zur Umwandlung von Thienyl-substituierten β-Chlor oder β- Bromalkoholen in Thienyl-substituierte β-Aminoalkohole
als vollkommen ungeeignet herausgestellt hat.
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Darüber hinaus sind die für die großtechnische
Umsetzung einzusetzenden Mengen an Iodid-Verbindungen sowohl unter ökonomischen
als auch ökologischen
Gesichtspunkten nicht tragbar.
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Es bestand daher die Aufgabe ein
großtechnisch
durchführbares
Verfahren zur Umwandlung von Thienyl-substituierten β-Chlor oder β-Bromalkoholen
in Thienyl-substituierte β-Aminoalkohole
bereitzustellen, das die aus dem Stand der Technik bekannten Probleme
umgeht.
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Gegenstand der Erfindung ist ein
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(1)
wobei R
2 für einen
Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest steht durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel (2)
wobei X für Chlor oder Brom und
R
1 für
Wasserstoff, einen Acyl- oder Silyl-Rest steht
mit einem Amin
der allgemeinen Formel (3)
H2NR2 (3)dadurch
gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem geschlossenen System
bei 0 °C
bis 400 °C durchgeführt wird.
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Es wurde überraschend gefunden, dass Thienyl-substituierte β-Chlor oder β-Bromalkohole oder
deren an der Hydroxylfunktionalität geschützten Derivate der allgemeinen
Formel (2) in racemischer oder enantiomerenreiner Form durch Umsetzung
mit einem primären
Amin der allgemeinen Formel (3) in einem geschlossenen System unter
Temperaturerhöhung
in einer Einstufenreaktion in hohen Ausbeuten und Reinheiten in
Thienyl-substituierte β-Aminoalkohole
der allgemeinen Formel (1) umgewandelt werden können (im folgenden Direktaminierung).
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Wird beispielsweise ein Thienyl-substituierter β-Chloralkohol
in einem offenen System bei Raumtemperatur umgesetzt, so verläuft die
Umsetzung extrem langsam (t ½ ≥ 2 Wochen)
und führt
außerdem
zur Bildung zahlreicher unerwünschter
Nebenprodukte. Der Weg über
ein Iod-substituiertes Derivat ist andererseits aufgrund der Zersetzungsproblematik
dieser Verbindungsklasse nicht gangbar. Nur das erfindungsgemäße Verfahren
in einem geschlossenen System mit einem Amin der allgemeinen Formel
(3) unter Temperaturerhöhung
führt zu
einer nahezu quantitativen und nebenproduktsfreien Umsetzung zu
den gewünschten
Thienyl-substituierten β-Aminoalkoholen
der allgemeinen Formel (1).
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Das geschlossene System dient dabei
dem Zweck, dass insbesondere die leichtflüchtigen Amine während der
Erwärmung
auf die für
das Eintreten der Reaktion notwendige Temperatur aus dem Reaktionssystem
nicht entweichen können.
Die Temperaturerhöhung
ermöglicht
die direkte Umsetzung der Chlor- oder
Brom-β-Halogenalkohole.
Durch den Druckaufbau resultierend aus der Erwärmung des geschlossenen Systems
werden zudem leichtflüchtige
Komponenten in der flüssigen
Phase gehalten. Insbesondere primäre Amine der allgemeinen Formel
(3) mit kurzkettigen Kohlenstoffresten, hierbei insbesondere Methyl- und Ethylresten,
bewirken bei der Temperaturerhöhung
in dem geschlossenen System einen Druckaufbau.
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Normalerweise stellt sich in Abhängigkeit
der eingesetzten Komponenten ein Druck von 1–50 bar, bevorzugt 1–30 bar,
insbesondere von 1–10
bar in dem geschlossenen System ein.
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Ein bevorzugtes geschlossenes System
für das
erfindungsgemäße Verfahren
ist ein Autoklav.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann direkt mit
den Thienylsubstituierten β-Halogenalkoholen,
wobei R1 in der allgemeinen Formel (2) für Wasserstoff
steht, oder mit deren an der Hydroxylfunktionalität geschützten Derivaten,
wobei R1 in der allgemeinen Formel (2) für einen
Acyl- oder Silylrest steht, durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann des weiteren
mit racemischen oder enantiomerenreinen Thienyl-substituierten β-Halogenalkoholen
der allgemeinen Formel (2) durchgeführt werden. Die Konfiguration
am Stereozentrum bleibt während
der Direktaminierung vollständig
erhalten.
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Die basenlabilen Acyl- und Silyl-Schutzgruppen
werden während
der Umsetzung mit dem Amin unter den Reaktionsbedingungen quantitativ
abgespalten, sodass letztendlich auch bei der Verwendung von an
der Hydroxylfunktionalität
geschützten Derivaten
direkt β-Aminoalkohole
der allgemeinen Formel (1) in racemischer oder enantiomerenreiner Form
und hohen Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden können.
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Die Schutzgruppen können nach
den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden in den β-Halogenalkohol
der allgemeinen Formel (2) eingeführt werden. Bevorzugte Verfahren
sind in P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, Stuttgart 1994
beschrieben. Es ist auch möglich,
dass die Schutzgruppe auch während
einer Racematspaltung, insbesondere einer enzymatischen Veresterung
eingeführt
wird.
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Bevorzugte Reste für R1 werden dabei ausgewählt aus der Gruppe enthaltend
Wasserstoff, Trialkylsilyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; Phenyldialkylsilyl
mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen; Diphenylalkylsilyl mit 13 bis 15
Kohlenstoffatomen; Dialkylsilyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wobei bei Verwendung eines Dihalogendialkylsilans entweder ein Halogenrest
am Silicium verbleibt oder durch eine Schutzgruppe zwei β-Halogenalkoholmoleküle der allgemeinen
Formel (2) gebunden werden; Alkylsilyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
wobei bei Verwendung eines Trihalogenalkylsilans entweder ein oder
zwei Halogenreste am Silicium verbleiben oder durch eine Schutzgruppe
bis zu drei β-Halogenalkoholmoleküle der allgemeinen
Formel (2) gebunden werden; oder C(=O)R3,
wobei R3 wiederum bevorzugt aus der Gruppe
enthaltend eine lineare oder verzweigte aliphatische Kohlenstoff
kette mit 1 bis 20 C-Atomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n- und
i-Propyl, n-, i-
und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl, Lauryl oder einen aromatischen
Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl oder Naphthyl,
oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere Tolyl
ausgewählt
wird und die Reste R3 ferner noch mit funktionellen
Gruppen ausgewählt
aus der Gruppe enthaltend Halogen, Cyano, Alkyl oder Alkoxy substituiert
sein können.
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Besonders bevorzugte Schutzgruppen
R1 sind Trimethylsilyl, Acetyl und Chloracetyl.
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Bevorzugte Reste für R2 des eingesetzten Amins sind geradkettige
oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Arylreste
mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste mit 7 bis 21 Kohlenstoffatomen.
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Besonders bevorzugte Reste für R2 sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, t-Butyl, i- Propyl, Benzyl, Toluyl, Phenyl, Naphthyl,
ganz besonders bevorzugt Methyl.
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In einer möglichen Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird das Amin als Reinsubstanz oder gelöst in einem Lösungsmittel eingesetzt.
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Unter Normalbedingungen gasförmige Amine
wie Methylamin müssen
in das geschlossene System einkondensiert werden, sofern Sie als
Reinsubstanz eingesetzt werden. Amine, die als Feststoffe vorliegen,
werden bevorzugt als Lösungen
eingesetzt.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird Methylamin in einen Autoklaven einkondensiert und unter Erwärmung und
Druck mit einem β-Halogenalkohol
der allgemeinen Formel (2) umgesetzt.
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Als Lösungsmittel sind alle Lösungsmittel
geeignet, die mit den eingesetzten Reaktanden nicht reagieren.
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Bevorzugte Lösungsmittel für die Direktaminierung
werden dabei ausgewählt
aus der Gruppe Wasser, Alkohole, Ether, aromatische und aliphatische
Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, oder dipolar aprotische Lösungsmittel
oder Mischungen von Lösungsmittel
ausgewählt
aus der Gruppe. Werden Ester als Lösungsmittel eingesetzt sind
solche Ester auszuwählen
die unter den Reaktionsbedingungen keiner Aminolyse oder Hydrolyse
unterliegen.
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Besonders bevorzugte Lösungsmittel
sind Wasser, Methanol, Ethanol, n- und iso-Propanol, n-, iso- und
tert.-Butanol, Pentanol, Hexanol, Ethylhexanol, Diethylether, Tetrahydrofuran,
Methyl-tert.-butylether, Dipropylether, Dibutylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan,
Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzole, Pentan, Hexan, Heptan, Petrolether
der Siedebereiche von 30 bis 200°C,
2-Propanon, 2-Butanon, Pentanon, Essigsäureethylester, Essigsäure-tert.-butylester, N,N-Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolin oder Mischungen dieser Lösungsmittel.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
werden Amine, die als Lösungen
in bestimmten Lösungsmitteln
kommerziell erhältlich
sind direkt in diesen Lösungsmitteln
eingesetzt, ganz besonders bevorzugt wird Methylamin als 40%-wässrige Lösung verwendet.
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In einer möglichen Ausführungsform
der Direktaminierung wird das Amin als Reinsubstanz oder als Lösung vorgelegt.
Dazu wird eine Lösung
des β-Halogenalkohols
der allgemeinen Formel (2) in einem oder mehreren der oben angeführten Lösungsmittel
gegeben. Der β-Halogenalkohol
der allgemeinen Formel (2) kann in racemischer oder in enantiomerenreiner
Form eingesetzt werden. Die Konfiguration am Stereozentrum bleibt
während
der Aminierung vollständig
erhalten.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird eine katalytische Menge an Iodiden zur Reaktionsmischung zugegeben.
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Das Verhältnis an Iodid zu β-Halogenalkohol beträgt dabei
in der Regel zwischen 0 und 1 Äquivalenten,
bevorzugt zwischen 0 und 0,1 Äquivalenten. Ganz
besonders bevorzugt wird auf eine Iodidzugabe verzichtet.
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In einer bevorzugten Ausführungsform
der Aminierung wird zur Vermeidung von Doppeladditionsprodukten
das primäre
Amin der allgemeinen Formel (3) zweckmäßigerweise in großem Überschuss
eingesetzt. Der Überschuss
des Amin der allgemeinen Formel (3) zum β-Halogenalkohol der allgemeinen
Formel (3) beträgt
typischerweise das 5 bis 200-fache, bevorzugt das 5 bis 50-fache, besonders
bevorzugt das 10 bis 30-fache.
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Die Mischung wird auf Reaktionstemperatur erwärmt, wobei
leicht flüchtige
Komponenten, insbesondere niedermolekulare Amine, in der Reaktionsmischung
in dem eingesetzten geschlossenen System einen Druckanstieg bewirken.
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Die Reaktion wird üblicherweise
zwischen 0 °C
und 400 °C
durchgeführt,
bevorzugt zwischen 40 °C
und 200 °C,
ganz besonders bevorzugt zwischen 40 °C und 100°C.
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Die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung
und damit Substitution des Chlorids bzw. Bromids durch das primäre Amin
beträgt
in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur zwischen 15 Minuten und 24 h.
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Die Aufarbeitung der Mischung erfolgt
derart, dass nach dem Abkühlen
der Reaktionsmischung ein gegebenenfalls bestehender Überdruck
abgelassen wird, der Rückstand
durch Zugabe von Base, bevorzugt von Natronlauge, basisch gestellt
wird und das Lösungsmittel,
insbesondere durch Anlegen von Unterdruck, entfernt wird.
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Das so erhaltene Gemisch aus Rohprodukt und
Aminsalzen wird in einem nicht mit Wasser mischbaren und alkalistabilen
Lösungsmittel,
bevorzugt Methylenchlorid, Methyl-tert.-butylether, tert.-Butylestern oder Toluol
aufgenommen und mit Wasser gewaschen.
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Die organische Phase wird abgetrennt,
konzentriert und das Rohprodukt durch aus dem Stand der Technik
bekannte Verfahren, insbesondere durch Umkristallisation gereinigt.
Zur Umkristallisation sind Diethylether/Petrolether-Gemische oder
Essigsäureethylester/Petrolether-Gemische,
oder aromatische Lösungsmittel,
insbesondere Toluol geeignet.
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Das nach diesem Verfahren hergestellte Rohprodukt
enthält
weniger als 3% Doppeladditionsprodukt. Die Umsetzung verläuft gemäß Analyse durch
HPLC quantitativ. Durch einfache Umkristallisation kann ein Wert
von weniger als 0,5% an Doppeladditionsprodukt erreicht werden.
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Gegenüber dem Stand der Technik stellt
das erfindungsgemäße Verfahren
ein effizientes und kostengünstiges
Herstellungsverfahren für
Thienyl-substituierte β-Aminoalkohole
der allgemeinen Formel (1) zur Verfügung.
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Durch die Möglichkeit einer Einstufensynthese
ist die Direktaminierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung
von Thienyl-substituierte β-Aminoalkoholen
der allgemeinen Formel (1) aus Thienyl-substituierten β-Halogenalkoholen
der allgemeinen Formel (2) großtechnisch
durchführbar.
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Der Verzicht auf den Einsatz von äquimolaren
oder überschüssigen Mengen
an Iodiden bietet einen großen ökologischen
Vorteil.
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Durch die Umgehung der thermolabilen
zersetzlichen Thienylsubstituierten β-Iodalkohole sind die β-Aminoalkohole
in hohen Ausbeuten und Reinheiten zugänglich.
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Gegenüber dem Stand der Technik stellt
die Erfindung ein Verfahren zur Verfügung, das eine effiziente und
kostengünstige
Herstellung von Thienyl-substituierten sekundären β-Aminoalkoholen aus Thienyl-substituierten β-Chlor- oder β-Bromalkoholen
ermöglicht.
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Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine großtechnisch
einfach durchführbare, ökologisch
und ökonomisch
interessante Möglichkeit
dar diese wertvollen organischen Zwischenprodukte zu erhalten.
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Beispiele
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Die folgenden Beispiele dienen der
detaillierten Erläuterung
der Erfindung und sind in keiner Weise als Einschränkung zu
verstehen.
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Beispiel 1:
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3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol
(41.0 g, Gehalt ca. 90%) wurden in THF (100 ml) gelöst und zu wässriger
Methylamin-Lösung (40%,
500 ml) gegeben. Der Ansatz wurde auf 80°C für 5 h aufgeheizt (Überdruck
3 bar). Der Ansatz wurde abgekühlt
und entspannt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5N NaOH (60 ml) versetzt
und das LM-Gemisch abgezogen. Der halbfeste Rückstand wurde mit Wasser und Toluol
extrahiert. Die organische Phase wurde auf konzentriert und das
Produkt aus Methyl-tert.-butylether
umkristallisiert. Es wurden 24,4 g 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
(68 %, Reinheit > 99%) erhalten.
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Beispiel 2:
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Druckverflüssigtes Methylamin (33 g, ca.
1 mol) wurde in einen Autoklaven eingewogen. Der Autoklav wurde
abgekühlt
(–40°C) und 3-Chlor-1-(2-thienyl)-1-propanol
(22 g, 0.12 mol) zugegeben. Der Autoklav wurde sofort verschlossen und
mit 8 bar Argon beaufschlagt. Anschließend wurde auf 60 °C aufgeheizt.
Nach 5 h wurde der Ansatz abgekühlt,
entspannt und das Rohprodukt analysiert (27,3 g, Umsatz > 99%). Der Ansatz wurde
zwischen 50 ml CH2Cl2 und
20 ml H2O ausgeschüttelt. Die organische Phase
wurde eingedampft. Das Produkt aus der organischen Phase wurde aus
Driveron umkristallisiert. Man erhielt 5,5 g g 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
als fast farblose Kristalle.
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Beispiel 3:
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In einem Autoklav wird (2S)-N-methyl-1-[(trimethylsilyl)oxy]-2-thiophenpropanamin
(9.7 g, 39.0 mmol; ee > 97%)
in einer Mischung aus wässrigem Methylamin
(41%, 125 mL) und THF (125 mL) gelöst. Der Autoklav wird verschlossen
und 20 h auf 60 °C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird mit 5M NaOH (14 mL) versetzt und anschließend nahezu
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in einer Mischung aus Wasser (40 mL) und CH2Cl2 (30 mL) aufgenommen, die org. Phase wird
abgetrennt, und die wässrige
Phase wird noch zwei mal mit CH2Cl2 (jeweils 30 mL) extrahiert. Die vereinigten
org. Phasen werden vom Lösungsmittel
befreit. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Umkristallisation
aus MTBE. Es werden 5.5 g (32.1 mmol, 82%) (1S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
als farblose Kristalle erhalten (ee > 97%). Das Enantiomerenverhältnis bleibt
bei der Reaktion erhalten.
wobei X für Chlor oder Brom und
wobei X für Chlor oder Brom und R1 für Wasserstoff, einen Acyl- oder Silyl-Rest steht mit einem Amin der allgemeinen Formel (3)