DE69206423T2 - Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-Salizylsäure. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-Salizylsäure.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure durch Kreuzkupplungsreaktion. 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure (Merck Index, XI. Ausg. Nr. 3130, S. 495), die nachstehend als Verbindung I bezeichnet wird, ist ein Arzneimittel mit entzündungshemmender Aktivität, das unter dem international nicht geschützten Namen Diflunisal bekannt ist.
- Entsprechend der GB-P-Nr. 1 175 212 (Merck & Co.) wird die Verbindung I durch Gomberg-Reaktion zwischen einem Diazoniumsalz von 2,4-Difluoranilin und Anisol mit nachfolgender Hydrolyse der Ethergruppe und Carboxylierung hergestellt.
- Dieses Verfahren bringt die Verbindung I jedoch in sehr geringer Ausbeute hervor, und zwar wegen der Bildung von Nebenprodukten, die schwer abtrennbar sind. Der Grund dafür ist bekannt und besteht in der Tatsache, daß die Gomberg- Reaktion nicht regioselektiv ist und in bestimmten Fällen eine Umsetzung mit Anisol eine Mischung der drei Stellungsisomeren, d. h. das ortho-, meta-und para-Isomer, ergibt, in der die gewünschte Verbindung (para-Isomer) nicht die Hauptverbindung darstellt.
- Darüber hinaus ist bekannt, daß die Gomberg-Reaktion einen großen Überschuß an Substrat (Anisol) erfordert, das demzufolge als ein Lösungsmittel verwendet wird.
- Daher ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, wie es in GB-P Nr. 1 175 212 beschrieben worden ist, unseres Wissens industriell nicht anwendbar.
- Um diese Nachteile auszuschalten, wurden andere Verfahren zur Herstellung der Verbindung I in Betracht gezogen, darunter die Gomberg-Reaktion mit Benzol, die keine Regioselektivitätsprobleme verursacht.
- Unseres Wissens ist das einzige industrielle Verfahren zur Herstellung der Verbindung I in US-P Nr. 4 225 730 (Merck & Co.) beschrieben worden, und dieses umfaßt die Herstellung von 2,4-Difluorbiphenyl, eine Friedel-Crafts-Acylierung mit einem Acylderivat einer aliphatischen C&sub2;-C&sub5;-Carbonsäure zu einer 2,4-Difluorbiphenylverbindung, die in 4'-Stellung durch eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylcarbonylgruppe substituiert ist, die Oxidation dieser Verbindung zu einer 2,4-Difluorbiphenylverbindung, die in 4'-Stellung durch eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylcarbonyloxygruppe substituiert ist, die Hydrolyse zu 4-(2,4-Difluorphenyl)phenol und die Carboxylierung des letzteren zur Verbindung I. Es ist leicht festzustellen, daß bei Durchführung der Gomberg- Reaktion mit Benzol das entstehende 2,4-Difluorbiphenyl mit funktionellen Gruppen versehen werden muß, um die Verbindung I zu erhalten.
- Die Notwendigkeit der Einfühunge funktioneller Gruppen in das Biphenylmolekül führt zu einem erheblichen Anstieg der Anzahl der Syntheseschritte.
- Aus der Literatur ist auch bekannt, daß asymmetrische Biphenyle hergestellt werden können durch Umsetzung einer metallorganischen Verbindung mit einer Halogenarylverbindung in Anwesenheit von Metallkatalysatoren wie z. B. Palladium und Nickel (Org. Synth., 66, 67-74). Soweit bekannt, ist ein solches Verfahren trotz dessen großer Vielseitigkeit niemals angewendet worden, weder zur Difluorarylierung von Phenolen oder deren Derivaten, noch insbesondere zur Herstellung der Verbindung I.
- Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I gefunden, und dieses ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, das die Reaktion zwischen einem metallorganischen Derivat der Formel
- Ar&sub1;-Q (II)
- und einer Verbindung der Formel
- Ar&sub2;-Y (III)
- umfaßt, worin
- Q ein Kupferatom oder eine MXn-Gruppe bedeutet, worin M ein Metall ist, ausgewählt aus Magnesium, Zink, Kadmium, Quecksilber, Bor und Aluminium, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und n = 1 ist, wenn M Magnesium, Zink, Kadmium oder Quecksilber ist ; X ein Chlor-, Brom- oder ein Jodatom, Hydroxy oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und n = 2 ist, wenn M Bor bedeutet; und X ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und n = 2 ist, wenn M Aluminium ist;
- Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe ist;
- Ar&sub1; und Ar&sub2;, die voneinander verschieden sind, eine Difluorphenylgruppe der Formel
- oder ein Phenol-Derivat der Formel
- bedeuten, worin
- R ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub5;- Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet; R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder eine Carboxyl-Vorläufergruppe ist;
- und zwar in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis eines Übergangsmetalls (O)
- unter Erhalt eines Biphenylderivats der Formel
- worin R und R&sub1; die oben definierten Bedeutungen haben;
- gegebenenfalls mit einer Hydrolyse der Ethergruppe und gegebenenfalls einer Carboxylierung oder Umformung von R&sub1; zu einer Carboxylgruppe.
- Bevorzugte Beispiele von Katalysatoren auf der Basis von Übergangsmetallen (O) sind Palladium oder Nickel, gegebenenfalls auf einem Träger, in Anwesenheit von Liganden wie Triphenylphosphin. Die Katalysatoren auf der Basis von Übergangsmetallen (O) können gegebenenfalls in situ hergestellt werden, indem von deren Salzen ausgegangen wird, wie z. B. Nickelchlorid, Kobaltchlorid, Nickelacetylacetonat, Eisen-II-chlorid, Palladiumchlorid, Lithiumtetrachlorcuprat (Li&sub2;CuCl&sub4;), Palladiumacetat und Palladiumacetylacetonat. Ausschließlich aus praktischen Gründen werden Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), Nickeltetrakis(triphenylphosphin) oder Palladium auf Holzkohle in Anwesenheit von Triphenylphosphin, die gegebenenfalls in situ hergestellt werden können, wie es z. B. in Org. Synth. 66, 67-74 beschrieben worden ist, bevorzugt.
- Besondere Beispiele von Carboxyl-Vorläufergruppen als Gruppe R&sub1; sind Methyl, Hydroxymethyl, gegebenenfalls geschützt als Ether, Formyl oder Acetyl, gegebenenfalls geschützt als Acetale oder Ketale, aus welchen die Carboxylgruppe durch Oxidation erhalten werden kann; Salze oder Ester der Carboxylgruppe wie z. B. t-Butylester, von denen die freie Carboxylgruppe durch Hydrolyse erhalten werden kann oder Meyers Oxozaline (J. March - Advanced Organic Chemistry - 3. Ausg., John Siley & Sons Inc. S. 425).
- Die Umsetzung zwischen der Verbindung II und der Verbindung III wird im allgemeineen in einem Lösungsmittel durchgeführt wie z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-t.butylether, Diamylether, Dibutylether, Ethylenglykol, Dioxan, Toluol, Benzol, Xylol, Ethanol oder Mischungen von diesen.
- Werden die Verbindungen der Formel II verwendet, worin M = Bor ist, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit einer Base und in einem hydroalkoholischen oder wässrigen Medium, gegebenenfalls in einem Zweiphasen-System, bestehend aus einem hydroalkoholischen oder wässrigen Medium und einem nicht mischbaren organischen Lösungsmittel.
- Beispiele von Basen sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid.
- Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen zwischen -30ºC und 80º C, vorzugsweise zwischen 15º C und 65º C. Die molare Menge an Katalysator liegt zwischen 0,05% und 2%. Die wahlweise Hydrolyse der Ethergruppe (R ist kein Wasserstoff) wird mit bekannten Verfahren durchgeführt.
- Erfolgt die Umsetzung unter Verwendung einer Verbindung der Formel II, worin R&sub1; Wasserstoff ist, wird das erhaltene Biphenylderivat der Formel IV (R=H) mit bekannten Verfahren carboxyliert, vorzugsweise nach Verfahren, wie sie in US-P Nr. 4 486 599 (Zambon S.p.A.) beschrieben worden sind, um die Verbindung I zu erhalten.
- Die Verbindungen der Formel II, worin M = Bor und Ar&sub1; eine Difluorphenylgruppe ist, die nachfolgend als Verbindung II- A bezeichnet werden,
- sind neu und sie sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel II, worin Q ein Kupferatom oder eine NXn-Gruppe bedeutet, worin M kein Bor ist, sind bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Magnesiumhalogenide (Grignard-Verbindungen) der Formel II (M = Mg) können aus den entsprechenden Halogenderivaten der Formel
- Ar&sub1; - Z (V)
- hergestellt werden, worin
- AR&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, durch Umsetzung mit Magnesium.
- Die anderen metallorganischen Verbindungen der Formel II können mit herkömmlichen Transmetallisierungsreaktionen aus den entsprechenden Lithiumderivaten hergestellt werden.
- Alternativ können die Verbindungen der Formel II-A, worin X eine Hydroxy- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe ist, aus den entsprechenden Grignard-Verbindungen (II, M = Mg) durch Umsetzung mit einem geeigneten Borat und gegebenenfalls anschließender Hydrolyse hergestellt werden.
- Ausschließlich aus praktischen und ökonomischen Gründen werden die Grignard-Verbindungen der Formel II, die direkt in situ hergestellt werden können, bevorzugt.
- Die Grignard-Verbindungen der Formel II, worin Ar&sub1; eine Gruppe der Formel
- bedeutet und R ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder ein Benzyl ist, werden besonders bevorzugt.
- Eine andere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Umwandlung der Grignard-Verbindungen der Formel II zu entsprechenden Boronsäure-Derivaten der Formel II (M = B, X = OH).
- Auch die Verbindungen der Formel III sind bekannt, oder sie können mit bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Entsprechend einer praktischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Grignard-Verbindung der Formel II, hergestellt in situ, direkt zu einer Lösung einer Verbindung der Formel III und eines Katalysators bei einer Temperatur zwischen 15º C und 65º C zugegeben.
- Wenn R nicht Wasserstoff bedeutet, erhält man nach der Hydrolyse der Ethergruppe, z. B. durch Behandlung mit Säuren, eine Verbindung der Formel IV, worin R = H ist.
- Aus letzerem wird die Verbindung I durch Carboxylierung, wenn R&sub1; = H ist, oder durch Oxidation - wie bereits beschrieben -wenn R&sub1; eine Carboxyl-Vorläufergruppe ist, hergestellt.
- Bei einer anderen praktischen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Grignard-Verbindung der Formel II, hergestellt in situ, direkt zu dem entsprechenden Boronsäurederivat der Formel II durch Umsetzung mit einem Trialkylborat, z. B. Trimethylborat, und durch nachfolgende Hydrolyse bei einer Temperatur im allgemein zwischen -20º C und 0º C umgewandelt.
- Das erhaltene Boronsäurederivat wird dann zu einer Mischung einer Verbindung der Formel III, einer Base und einem Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 15º C und 65º C zugegeben.
- Nach wahlweiser Hydrolyse der Ethergruppe, z. B. durch Behandlung mit Säuren, erhält man eine Verbindung der Formel IV, worin R = H ist. Aus letzterer wird die Verbindung I durch Carboxylierung , wenn R&sub1; = H ist, oder durch Oxidation oder Hydrolyse (wie bereits beschrieben), wenn R&sub1; eine Carboxylvorläufergruppe ist, hergestellt.
- Der Hauptvorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es die Möglichkeit bietet, die Verbindung I durch eine einfache Kreuzkupplungsreaktion von bereits mit funktionellen Gruppen versehenen Arylderivaten in wenigen Schritten - und in sehr hohen Ausbeuten zu erhalten.
- Dieser Vorteil beruht auf der Tatsache, daß die erfindungsgemäße Umsetzung von Verbindung II und Verbindung III außerordentlich regioselektiv ist und ausschließlich das gewünschte lsomer der Formel IV ergibt.
- Darüber hinaus erfordert die Verwendung von bereits mit funktionellen Gruppen versehenen Ausgangsverbindungen keine weitere Einführung funktioneller Gruppen in das Biphenylmolekül, woraus sich eine Verringerung der Anzahl an Syntheseschritten ergibt.
- Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es, daß der Katalysator in sehr kleinen Mengen verwendet wird, wobei milde Reaktionsbedingugen und hohe Ausbeuten aufrecht erhalten werden.
- Ein weiterer, nennenswerter Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die leichte Verfügbarkeit der Ausgangsverbindungen bei niedrigen Kosten.
- Schließlich ist es für den Fachmann klar, daß das erfindungsgemäße Verfahren zur industriellen Anwendung besonders geeignet ist.
- Zur ausführlicheren Beschreibung der vorliegenden Erfindung dienen die nachfolgenden Beispiele.
- Ein Jodkristall und danach einige Tropfen einer Lösung von 4-Bromanisol (8,1 g; 43,34 mMol) in Tetrahydrofuran (31 ml) wurden zu einer Suspension von Magnesiumdrehspänen (1,1 g; 45,5 mMol) - Aldrich) in Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben.
- Die Mischung wurde bis zum Einsetzen der Grignard-Reaktion erhitzt. Dann wurde die Lösung von 4-Bromanisol tropfenweise zugegeben, um die Reaktionsmischung unter Rückfluß zu halten.
- Am Schluß der Zugabe wurde die Mischung für weitere 30 Minuten unter Rückfluß gehalten (Lösung A).
- Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (1 g; 0,866 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), wurden zu einer Lösung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (8,36 g; 43,34 mMol) in Tetrahydrofuran (43,5 ml) zugegeben und unter Vakuum/Stickstoff von Luft befreit, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 20º C gerührt (Lösung B).
- Die Lösung A wurde zu der Lösung B zugegeben, und die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf 20º C abgekühlt und in 1n Salzsäure (170 ml) gegossen. Nach Zugabe von Ethylether (170 ml) wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde mit 1n Salzsäure (170 ml) , 8% Natriumbicarbonat (170 ml) und Wasser (170 ml) gewaschen.
- Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rohstoff (119) mit Säulenchromatographie (Silikagel, Benzol: n-Hexan = 1:2) gereinigt, und man erhielt die gewünschte Verbindung (8,1 g; 80% Ausbeute).
- Ähnliche Ergebnisse erhielt man unter Verwendung einer Menge von 0,2% Katalysator.
- Zu einer 33%igen Lösung von Hydrobromsäure in Essigsäure (1,5 ml) wurde 4-(2,4-Difluorphenyl)-anisol (0,22 g; 1 Mol), hergestellt wie in Beispiel 1, zugegeben.
- Die Mischung wurde bei 50º C 66 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung von Wasser:Ethylether = 1:1 (5 ml) gewonnen.
- Die etherische Phase wurde abgetrennt und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
- Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der erhaltene Rohstoff (0,17 g) mit Säulenchromatographie (Silikagel, n-Hexan:Ethylether = 7:3) gereinigt und ergab die reine Verbindung (0,15 g).
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ (TpM): 4,9 (s, 1H); 6,85 - 7,42 (m, 7H).
- CO&sub2; wurde in eine Lösung von Natriummethoxid, das durch Lösen von Natrium (4,46 g; 0,19 Mol) in Methanol (100 ml) erhalten worden war, bei 20º C bis zur vollständigen Umwandlung des Methoxids zu Natriummethylcarbonat eingeblasen. Zu der erhaltenen Suspension wurde 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol (20 g; 0,097 Mol), hergestellt wie in Beispiel 2, zugegeben. Das Lösungsmittel wurde bis zu einer Temperatur von 120-130º C (externes Bad) verdampft und Methanol (92 ml) wiedergewonnen. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff gehalten, und die Temperatur des externen Bads wurde allmählich auf bis zu 200º C erhöht und 8 Stunden lang bei diesen Bedingungen gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Rohprodukt aus der Umsetzung in siedendem Wasser (800 ml) gelöst. Nach Filtration und Neutralisation auf einen pH-Wert von 7 mit konzentrierter HCl (10 ml) wurde K&sub2;CO&sub3; (10 g) zu der Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde warm (80º C) mit 1,1,2-Trichlorethylen (3 x 100 ml) extrahiert. Aus den gesammelten organischen Extrakten erhielt man nach Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol (1,6 g; 0,008 Mol).
- Die wässrige Phase, die bei 80º C gehalten wurde, wurde tropfenweise zu einer 15%igen Lösung von Salzsäure (200 ml) unter Rühren zugegeben.
- Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur mit Ethylether (300 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und verdampft. Man erhielt 5-(2,4- Difluorphenyl)-salicylsäure (21,8 g; 0,087 Mol; 98% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (1,53 g; 63,6 mMol - Aldrich) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann wurde Jod (20 mg) zugegeben.
- Nach Entfärben des Jods wurde eine Lösung von 4-Bromanisol (11,2 g; 60 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise innerhalb von 1 Stunde unter Rühren zu der Suspension zugegeben. Am Schluß der Zugabe wurde die Suspension 30 Minuten unter Rückfluß gehalten, dann auf 20º C abgekühlt und filtriert.
- Man erhielt eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Es wurde Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,23 g; 0,2 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), unter Stickstoff zu einer Lösung von 1-Brom-2,4- difluorbenzol (7,72 g; 40 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben.
- Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt und dann wurde innerhalb von 16 Stunden die Lösung A zugegeben.
- Am Schluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, auf 20º C gekühlt und dann in Wasser (100 ml) gegossen, das 36% Salzsäure (5 ml) enthielt.
- Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methyenchlorid (20 ml) extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurde unter reduziertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand (12 g) wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, Toluol:Hexan = 6:4) gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt (8,2 g; HPLC-Titer 91%; 85% Ausbeute).
- Eine heiße Lösung (60º C) von 4-Methoxyphenylboronsäure (5,32 g; 35 Mol) in Ethanol (14 g) wurde zu einer Mischung von Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,81 g; 0,7 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), Benzol (56 g), 1-Brom-2,4-difluorbenzol (6,18 g; 32 mMol) und 2 M einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (35 g) zugegeben und unter Rühren und unter Stickstoff bei 20º C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß gehalten.
- Nach dem Abkühlen auf 20º C innerhalb von 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Methylenchlorid (100 g) und Wasser (50 g) gegossen. Die organische Phase wurde zur Trockene unter reduziertem Druck verdampft, und man erhielt die gewünschte Verbindung (8,30 g; HPLC-Titer 75%; 81% Ausbeute).
- Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei eine 0,5%ige Konzentration an Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) verwendet wurde und 4-Methoxyphenylboronsäure und Ethanol kalt zugegeben wurden.
- Man erhielt die gewünschte Verbindung mit einem HPLC-Titer von 90,63% und einer Ausbeute von 98%.
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (0,62 g; 25,7 mMol - Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (19 ml) wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, und dann wurde Jod (30 mg) zugegeben.
- Nach dem Entfärben des Jods wurde 4-Bromanisol (4,0 g; 21,4 mMol) innerhalb von 40 Minuten zu der Suspension zugegeben.
- Am Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 90 Minuten unter Rückfluß gehalten, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte sie unter Stickstoff über Celit (Merck Index, XI. Ausg. Nr. 4878, S. 787). Man erhielt eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Die Lösung A wurde tropfenweise innerhalb von 45 Minuten zu einer Mischung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (4,13 g; 21,4 mMol) und Nickelacetylacetonat (0,11 g; 0,43 mMol - Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml), das auf -20º C gekühlt worden war, zugegeben.
- Die Mischung wurde 24 Stunden bei -20º C unter Stickstoff gerührt und dann in 1n Salzsäure (50 ml) gegossen. Es wurde Methylenchlorid (25 ml) zugegeben.
- Nach dem Filtrieren über Celit (Merck Index, XI. Ausg. Nr. 4878, S. 787) und der Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser (15 ml) gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Rohprodukt (5,32 g) mittels Säulenchromatographie (Silkagel, Benzol:Hexan = 1:2) gereingt.
- Man erhielt das gewünschte Produkt (2,38 g; 50,5% Ausbeute).
- Eine 1,7-M-Lösung von t.-Butyllithium (Aldrich) in Pentan (11,8 ml) wurde zu einer Lösung von 4-Bromanisol (1,87 g; 10 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml), das auf -70º abgekühlt worden war, zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -70º C und -65º C gehalten wurde.
- Eine Lösung von Zinkchlorid (2,04 g; 15 mMol - Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -70º C zu der erhaltenen Lösung zugegeben. Am Schluß der Zugabe ließ man die Temperatur spontan auf 15º C ansteigen.
- Die Lösung wurde filtriert und wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (1,93 g; 10 mMol) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,23 g; 0,2 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka), in Tetrahydrofuran (10 ml) innerhalb von 1 Stunde bei 60º C zugegeben.
- Nach 20 Stunden wurde die Reaktionsmischung in 1n Salzsäure (15 ml) gegossen, und Methylenchlorid (10 ml) wurde zugegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, n-Hexan:Benzol = 2:1) gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung (1,19 g; Ausbeute 54%).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (0,765 g; 31,8 mMol - Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) und Jod (0,02 g) wurden unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und 4-Bromanisol (5,61 g; 30 mMol) wurden innerhalb von 1 Stunde zugegeben.
- Am Schluß der Zugabe wurde die Suspension 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und dann unter Stickstoff filtriert. Man erhielt eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung aus 1-Brom-2,4-difluorbenzol (3,86 g; 20 mMol) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,0359; 0,03 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurden unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wurde innerhalb von 16 Stunden die Lösung A zugegeben. Am Schluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann in 1n Salzsäure (50 ml) gegossen.
- Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 x 10 ml) extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck abgedampft, und das erhaltene Rohprodukt (5 g) wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, n-Hexan:Benzol = 2:1) gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung (3,84 g; 87,5% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (0,62 g; 25,8 mMol - Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) und Jod (0,02 g) wurden unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und 30 Minuten lang gerührt. 4-Bromanisol (4,00 g; 21,4 mMol) wurde tropfenweise innerhalb von 40 Minuten zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und gerührt und dann warm unter Stickstoff filtriert.
- Man erhielt eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung aus 1-Brom-2,4-difluorbenzol (4,13 g; 21,4 mMol), Palladiumacetat (0,096 g; 0,43 mMol - Janssen) und Triphenylphosphin (0,45 g; 1,72 mMol - Fluka) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wurde innerhalb von 2,5 Stunden die Lösung A zugegeben. Am Schluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß gehalten und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in 1n Salzsäure (20 ml) gegossen.
- Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (15 ml) extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck verdampft. Das erhaltene Rohprodukt (4,65 g) wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, n.Hexan:Benzol = 2:1) gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (3,53 g; 75% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (0,62 g; 25,8 mMol - Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) und Jod (0,02 g) wurden unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und 30 Minuten lang gerührt. 4-Bromanisol (4,00 g; 21,4 mMol) wurde tropfenweise innerhalb von 40 Minuten zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und gerührt und dann warm unter Stickstoff filtriert.
- Man erhielt eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung aus 1-Brom-2,4-difluorbenzol (4,13 g; 21,4 mMol), Palladiumacetylacetonat (0,13 g; 0,43 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Acetylaceton (Aldrich), und Triphenylphosphin (0,45 g; 1,72 mMol - Fluka) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wurde Lösung A innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben. Am Schluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluß gehalten und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in 1n Salzsäure (20 ml) gegossen.
- Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (15 ml) extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck verdampft. Das erhaltene Rohprodukt (4,42 g) wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, n.Hexan:Benzol = 2:1) gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (2,97 g; 63% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (1,53 g; 62,9 mMol - Aldrich) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) und Jod (0,03 g) wurden unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und 30 Minuten lang gerührt. 4-Bromanisol (11,22 g; 60 mMol) wurde tropfenweise innerhalb von 1 Stunde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und gerührt und dann warm unter Stickstoff filtriert. Man erhielt eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung aus 1-Brom-2,4-difluorbenzol (11,58 g; 60 mMol), Palladiumacetat (0,067 g; 0,3 mMol - Janssen) und Triphenylphosphin (0,315 g; 1,2 mMol - Fluka) in trockenem Tetrahydrofuran (7,5 ml) wurde unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wurde Lösung A innerhalb von 16 Stunden zugegeben. Am Schluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückluß gehalten und gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in 1n Salzsäure (50 ml) gegossen.
- Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (25 ml) extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck verdampft. Das erhaltene Rohprodukt (11,45 g) wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, n.Hexan:Benzol = 2:1) gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (10,70 g; 81% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (268 g; 11,02 mMol - Janssen) in Tetrahydrofuran (2695 g) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65º C erhitzt. Dann wurde Jod (2,7 g) und nach 30 Minuten 4-Bromanisol (2000 g; 10,69 Mol) innerhalb von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 75º C gehalten und dann dekantiert. Man erhielt eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A). 1-Brom-2,4-difluorbenzol (1966 g; 10,18 mMol) wurde unter Stickstoff auf 60º C erhitzt und dann unter Vakuum/Stickstoff von Luft befreit. Dann wurde Palladiumtetrakis (triphenylphosphin) (11,76 g; 0,011 Mol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), zugegeben und die Mischung wurde auf 80º C erhitzt. Lösung A wurde sodann innerhalb von 4,5 Stunden zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 80º C gehalten, auf 55º C abgekühlt und in Wasser und Eis (2000 g) gegossen.
- Nach Abkühlen auf 30º C wurden die Phasen getrennt, und das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft.
- Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Isopropanol auskristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung (2070 g; HPLC-Titer 98,30%, 91% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (2,67 g; 110 mMol - Pometon) in Tetrahydrofuran (26,95 g) wurde unter Rückfluß und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65º C erhitzt. Dann wurde Jod (0,03 g) und nach 30 Minuten 4-Bromanisol (20 g; 107 mMol) innerhalb von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 75º C gehalten und dann dekantiert und ergab eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- 1-Brom-2,4-difluorbenzol (19,66 g; 102 mMol) wurde unter Stickstoff auf 60º C erhitzt und dann unter Vakuum/Stickstoff von Luft befreit. Dann wurde Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,12 g; 0,11 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), zugegeben und die Mischung wurde auf 80º C erhitzt. Lösung A wurde dann innerhalb von 4 Stunden zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 80º C gehalten, dann wurde Toluol (30 ml) zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 55º C wurde innerhalb von 10 Minuten In einer wässrigen Lösung von Salzsäure (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 40º C abgekühlt, und die Phasen wurden getrennt. Das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft und man erhielt die gewünschte Verbindung (25,26 g; HPLC-Titer 83,58%, 91% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (5,34 g; 220 mMol - Pometon) in Tetrahydrofuran (54 g) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65º C erhitzt. Dann wurde Jod (0,06 g) und nach 30 Minuten 4-Bromanisol (40 g; 214 mMol) innerhalb von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 75º C gehalten und dann dekantiert und ergab eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (39,32 g; 204 mMol), Palladiumacetat (0,04559 g; 0,203 mMol - Janssen) und Triphenylphosphin (0,2088 g; 0,796 mMol - Fluka) wurde unter Vakuum/Stickstoff bei 25º C von Luft befreit. Die Mischung wurde auf 88º C erhitzt, und Lösung A innerhalb von 4 Stunden zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 88º C gehalten, dann wurde Toluol (60 ml) zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 50º C wurde innerhalb von 10 Minuten eine wässrige 1n Lösung von Salzsäure (40 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 40º C abgekühlt, und die Phasen wurden getrennt.
- Das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft, und man erhielt die gewünschte Verbindung (45,3 g; HPLC-Titer 95%, 97% Ausbeute).
- Herstellung von 4-(2,4-Difluorphenyl)-anisol aus 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid und Palladiumacetat/Triphenylphosphin (0,1%)
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (13,5 g; 555 mMol - Janssen) in Tetrahydrofuran (132,9 g) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65º C erhitzt. Dann wurde Jod (0,35 g) und nach 30 Minuten 4-Bromanisol (102,65 g; 549 mMol) innerhalb von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 75º C gehalten und dann dekantiert und ergab eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (100 g; 518 mMol), Palladiumacetat (0,11644 g; 0,519 mMol - Janssen) und Triphenylphosphin (0,54356 g; 2,07 mMol - Fluka) wurde unter Vakuum/Stickstoff bei 25º C von Luft befreit. Die Mischung wurde auf 85º C erhitzt, 15 Minuten gerührt, und dann wurde Lösung A innerhalb von 6 Stunden zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 85º C gehalten. Nach dem Abkühlen auf 60º C wurde innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 37% Salzsäure (17,5 ml) in Wasser (88 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 40º C abgekühlt, und die Phasen wurden getrennt. Das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft.
- Man erhielt die gewünschte Verbindung (113 g; HPLC-Titer 93,71%; 93% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (1,54 g; 63,3 mMol - Pometon) in Tetrahydrofuran (16,02 g) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65º C erhitzt. Dann wurde Jod (0,02 g) und nach 30 Minuten 4-Bromanisol (11,69 g; 62,5 mMol) innerhalb von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 75º C gehalten und dann dekantiert und ergab eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (11,4 g; 59,1 mMol), Palladiumacetat (0,00663 g; 0,0295 mMol - Janssen) und Triphenylphosphin (0,03074 g; 0,1172 mMol - Fluka) wurde unter Vakuum/Stickstoff bei 25º C von Luft befreit. Die Mischung wurde auf 85º C erhitzt, 15 Minuten gerührt, und dann wurde Lösung A innerhalb von 3 Stunden zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 85º C gehalten. Nach dem Abkühlen auf 60º C wurde innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 37% Salzsäure (2 ml) in Wasser (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 40º C abgekühlt, und die Phasen wurden getrennt. Das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft. Man erhielt die gewünschte Verbindung (92% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (2,67 g; 110 mMol - Pometon) in Tetrahydrofuran (26,95 g) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65º C erhitzt. Dann wurde Jod (0,03 g) und nach 30 Minuten 4-Bromanisol (20 g; 107 mMol) innerhalb von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 75º C gehalten und dann dekantiert und ergab eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (19,66 g; 102 mmol), Palladiumchlorid (0,01784 g; 0,10 mMol - Degussa) und Triphenylphosphin (0,10492 g; 0,40 mMol - Fluka) wurde unter Vakuum/Stickstoff von Luft befreit. Die Mischung wurde auf 88º C erhitzt, und die Lösung A innerhalb von 4 Stunden zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 88º C gehalten, und dann wurde Toluol (30 ml) zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 55º C wurde innerhalb von 10 Minuten eine wässrige 1n Lösung von Salzsäure (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 40º C abgekühlt, und die Phasen wurden getrennt. Das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft. Man erhielt die gewünschte Verbindung (25,26 g; HPLC-Titer 94,5%; 95% Ausbeute).
- Eine Suspension von Magnesiumdrehspänen (1,54 g; 63,3 mMol - Pometon) in Tetrahydrofuran (16,02 g) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 65º C erhitzt. Dann wurde Jod (0,02 g) und nach 30 Minuten 4-Bromanisol (11,69 g; 62,5 mMol) innerhalb von 1 Stunde zu der Reaktionsmischung zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 75º C gehalten und dann dekantiert und ergab eine Lösung von 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (Lösung A).
- Eine Mischung von 1-Brom-2,4-difluorbenzol (11,4 g; 59,1 mMol), Palladiumchlorid (0,00526 g; 0,0297 mMol - Fluka) und Triphenylphosphin (0,03088 g; 0,1177 mMol - Fluka) wurde unter Vakuum/Stickstoff bei 25º C von Luft befreit. Die Mischung wurde auf 85º C erhitzt und 15 Minuten lang gerührt, dann wurde die Lösung A innerhalb von 3 Stunden zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 85º C gehalten.
- Nach dem Abkühlen auf 60º C wurde innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 37% Salzsäure (2 ml) in Wasser (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 40º C abgekühlt, und die Phasen wurden getrennt. Das Lösungsmittel der organischen Phase wurde unter reduziertem Druck verdampft. Man erhielt die gewünschte Verbindung (98,5% Ausbeute).
- A) Eine 1m Lösung von 2,4-Difluorphenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Trimethylborat (5,71 g; 55 mMol - Fluka) in Tetrahydrofuran (42 g), gekühlt auf -15º C unter Stickstoff zugegeben.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung innerhalb von 30 Minuten auf 20º C erhitzt, in 2n Salzsäure (100 g) gegossen und dann mit Methylenchlorid (2 x 50 g) extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft. Das erhaltene Rohprodukt (6,78 g) wurde aus Wasser (60 ml) auskristallisiert und ergab reine 2,4-Difluorophenylboronsäure (5,91 g; 74,8% Ausbeute).
- Schmelzpunkt: 240-241º C
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) : δ (Tpm) : 6,8 (m, 1H); 6,94 (m, 1H), 7,83 (m, 1H). ¹&sup9;F-NMR (283,2 MHz, CDCl&sub3;): δ (TpM, CF&sub3;COOH): -107,25 (m, 1F); -105,7 (m, 1F).
- B) Trimethylborat (25,98 g; 0,25 Mol - Fluka) und eine Lösung von 2,4-Difluorphenylmagnesiumbromid (0,25 Mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurden innerhalb von 1 Stunde gleichzeitig in einen Reaktor gegeben, der Tetrahydrofuran (125 ml) unter Stickstoff enthielt, wobei die Temperatur bei -15º C gehalten wurde.
- Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 15 Minuten unter Rühren bei -15º C gehalten.
- Nachdem die Temperatur auf 0ºC erhöht worden war, wurden innerhalb von 10 bzw. 15 Minuten Wasser (17,5 ml) und 10% Schwefelsäure (125 ml) zugegeben.
- Nach Zugabe von weiterem Wasser (250 ml) zur vollständigen Auflösung wurde die Lösung mit Ethylether (3 x 150 ml) extrahiert.
- Die gesammelten organischen Phasen wurde zur Trockene verdampft, und man erhielt rohe 2,4-Difluorphenylboronsäure (36,98 g; Titer 90%, 84,3% Ausbeute), die für die nachfolgende Kreuzkupplungsreaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- 2,4-Difluorphenylboronsäure (1,00 g; 6,33 mMol), hergestellt wie in Beispiel 20, und Ethanol (2,5 g) wurden zu einer Mischung von Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,15 g; 0,13 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), Toluol (10 g), 4-Bromanisol (1,18 g; 6,30 mMol) und eine wässrige 2M Natriumcarbonatlösung (6,3 g), und zwar unter Rühren bei 20º C und unter Stickstoff, zugegeben.
- Die Reaktionsmischung wurde 9 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt.
- Dann wurde die Reaktionsmischung innerhalb von 1 Stunde auf 20º C abgekühlt und in eine Mischung von Toluol (12 g) und Wasser (9 g) gegossen.
- Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft, und man erhielt die gewünschte Verbindung (1,58 g; Titer 84,16%; 95% Ausbeute).
- A) 2,4-Difluorphenylboronsäure (1,10 g; 6,97 mMol), hergestellt wie in Beispiel 20, und Ethanol (3 ml) wurden zu einer Mischung von 5 % Palladium auf Holzkohle (0,067 g; 0,0315 mMol), Toluol (12 ml), Triphenylphosphin (0,033 g; 0,126 mMol), 4-Bromphenol (1,09 g; 6,3 mMol) und wässriger 2m Natriumcarbonatlösung (6 ml) zugegeben und bei 20º unter Stickstoff gerührt.
- Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Während die Mischung unter Rückfluß gehalten wurde, wurde tropfenweise 37% Salzsäure (1,7 ml) zugegeben. Die Mischung wurde dann warm filtriert, indem sie mit warmem Aceton (2 x 10 ml) gewaschen wurde.
- Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Toluol (5 ml) extrahiert. Die Toluolphase und die Acetonphase wurden gesammelt, und die erhaltene organische Lösung wurde unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft.
- Das erhaltene Rohprodukt (1,25 g; HPLC-Titer 75%) wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, Toluol) gereinigt und ergab das gewünschte Produkt (0,9 g; 70% Ausbeute).
- B) 2,4-Difluorphenylboronsäure (1,99 g; 12,6 mMol), hergestellt wie in Beispiel 20, und Ethanol (3 ml) wurden zu einer Mischung von 5% Palladium auf Holzkohle (0,0134 g; 0,0063 mMol), Toluol (12 ml), Triphenylphosphin (0,0066 g; 0,0252 mMol), 4-Bromphenol (1,09 g; 6,3 mMol) und wässrige 2m Natriumcarbonatlösung (6 ml) zugegeben und bei 20º C unter Stickstoff gerührt.
- Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während eine Temperatur von 60º C aufrechterhalten wurde, wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung 37% Salzsäure (1,7 ml) zugegeben. Die Mischung wurd bei 50º C filtriert, indem sie mit 50ºC warmem Aceton (2 x 10 ml) gewaschen wurde. Nach der Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Toluol (5 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft und ergaben 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol (1,34 g; Titer 87%, 90% Ausbeute).
- C) 2,4-Difluorphenylboronsäure (1,1 g; 6,97 mMol), hergestellt wie in Beispiel 20, und Ethanol (3 ml) wurden zu einer Mischung von 5% Palladium auf Holzkohle (0,0134 g; 0,0063 mMol), Toluol (12 ml), Triphenylphosphin (0,0066 g; 0,0252 mMol), 4-Bromphenol (1,09 g; 6,3 mMol) und wässrige 2m Natriumcarbonatlösung (6 ml) zugegeben und bei 20º C unter Stickstoff gerührt.
- Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während eine Temperatur von 60º C aufrechterhalten wurde, wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung 37% Salzsäure (1,7 ml) zugegeben. Die Mischung wurd bei 50º C filtriert, indem sie mit 50ºC warmem Aceton (2 x 10 ml) gewaschen wurde. Nach der Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Toluol (5 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen wurden unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft und ergaben 4-(2,4-Difluorphenyl)-phenol (1,25 g; Titer 81%, 78% Ausbeute).
- A) Eine Mischung aus 2,4-Difluorphenylboronsäure (1 g; 6,3 mMol), hergestellt wie in Beispiel 20, 5-Bromsalicylsäure (1,37 g; 6,3 mMol), Toluol (4 ml), Ethanol (1 ml), wässrige 2m Natriumcarbonatlösung (6 ml), Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,0366 g; 0,0316 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka), und Benzyltrimethylammoniumbromid (0,0725 g; 0,3 mMol) wurde 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 2n Salzsäure (50 ml) und Toluol (40 ml) gegossen, und Aceton (10 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf 65º C erhitzt, und die Phasen wurden warm getrennt. Nach dem Trocknen wurde die organische Phase unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft. Das erhaltene Rohprodukt (1,66 g; HPLC-Titer 58%) wurde mit Säulenchromatographie (Silikagel, Toluol:Aceton:Essigsäure = 8:3:0,15> gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung (0,95 g; 60% Ausbeute).
- B) Eine Mischung von 5-Bromsalicylsäure (3 g; 13,8 mMol), Ethanol (2,3 ml), einer wässrigen 2 m Natriumcarbonatlösung (21 ml) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,073 g; 0,063 mMol), hergestellt aus PdCl&sub2; (Fluka) und Triphenylphosphin (Fluka) wurde auf 80º C erhitzt. Innerhalb von 10 Minuten wurde eine Lösung von 2,4- Difluorphenylboronsäure (2,759; Titer 94 %, 16,4 mMol), hergestellt wie in Beispiel 20, in Ethanol (3,2 ml) zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 80º C gerührt.
- Die erhaltene Suspension wurde filtriert und ergab 5(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure (2,8 g; Titer 86 %, 70% Ausbeute).
- C) Indem wie nach Beispiel 23 (B) gearbeitet wurde, wobei jedoch Ethanol durch Wasser ersetzt wurde, erhielt man ähnliche Ergebnisse.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von
5-(2,4-Difluorphenyl)salicylsäure, das die Reaktion zwischen einem
metallorganischen Derivat der Formel
Ar&sub1;-Q (II)
und einer Verbindung der Formel
Ar&sub2;-Y III)
umfaßt, worin
Q ein Kupferatom oder eine MXn-Gruppe bedeutet, worin M ein
Metall ist, ausgewählt aus Magnesium, Zink, Kadmium,
Quecksilber, Bor und Aluminium, wobei X ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom und n = 1, wenn M Magnesium, Zink, Kadmium oder
Quecksilber ist; X ein Chlor-, Brom- oder ein Jodatom, ein
Hydroxy oder ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und n = 2 ist, wenn M Bor
bedeutet; und X ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und n = 2 ist, wenn M
Aluminium ist;
Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine
Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe ist;
Ar&sub1; und Ar&sub2;, die voneinander verschieden sind, eine
Difluorphenylgruppe der Formel
oder ein Phenol-Derivat der Formel
bedeuten, worin
R ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub5;-
Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder
Benzyl bedeutet; R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe
oder eine Carboxyl-Vorläufergruppe ist;
und zwar in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis eines
Übergangsmetalls (O)
unter Erhalt eines Biphenylderivats der Formel
worin R und R&sub1; die oben definierten Bedeutungen haben;
gegebenenfalls mit einer Hydrolyse der Ethergruppe und
gegebenenfalls einer Carboxylierung oder Umformung von R&sub1; zu
einer Carboxylgruppe.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator auf der
Basis eines Übergangsmetalls (O) ausgewählt wird aus Palladium
oder Nickel, gegebenenfalls auf einem Träger, in Anwesenheit
von Liganden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator auf der
Basis eines Übergangsmetalls (O) in situ hergestellt wird, und
zwar ausgehend von einem Salz, ausgewählt aus Nickelchlorid,
Kobaltchlorid, Nickelacetylacetonat, Eisen-III-chlorid,
Palladiumchlorid, Lithiumtetrachlorcuprat (Li&sub2;CuCl&sub4;),
Palladiumacetat und Palladiumacetylacetonat.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator auf der
Basis eines Übergansmetalls (O) ausgewählt wird aus
Palladiumtetrakis(triphenylphosphin), Nickeltetrakis(triphenylphosphin)
oder Palladium auf Holzkohle in Anwesenheit von
Triphenylphosphin.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin
Q = MgX bedeutet;
R ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder ein Benzyl
ist;
R&sub1; ein Wasserstoffatom ist;
und der Katalysator auf der Basis eines Übergangsmetalls(O)
Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) oder
Nickeltetrakis(triphenylphosphin) ist,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel IV mit nachfolgender
Hydrolyse der Ethergruppe und der Carboxylierung.
6. Verfahren nach Anspruch 4, worin Q = B(OH)&sub2; ist.
7. Verbindung der Formel
worin
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein Hydroxy oder ein
C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy bedeutet.
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