JP3106259B2 - ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はクロスカップリング反応
で、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸
を製造する方法に関係するものである。

【０００２】

【従来技術】５−（２，４−ジフルオロフェニル）−サ
リチル酸（メルク インデックスＸＩ版、Ｎｏ．３１３
０、４９５頁）（以下化合物Ｉと称す）はデイフルニサ
ルなる名称で知られている抗炎症作用を有する薬剤であ
る。

【０００３】英国特許第１，１７５，２１２号（メルク
社）では、２，４−ジフルオロアニリンのジアゾニウム
塩とアニソールによるゴンベルグ反応に続き、エーテル
基の加水分解およびカルボキシル化で化合物Ｉが作られ
ている。

【０００４】しかしながら、この方法は分離困難な副産
物の生成が大で極めて収率が低い。その理由は既に知ら
れており、ゴンベルグ反応が選択的でなくアニソールと
の反応で３種の位置異性体、即ちオルト、メタ、パラ異
性体の混合物を与え、所望のパラ異性体化合物が主体で
はないからである。

【０００５】またゴンベルグ反応は大過剰の基質（アニ
ソール）を必要とし、これは溶剤として用いられる。従
って、英国特許第１，１７５，２１２号記載の方法は化
合物Ｉの有利な工業的製法ではない。

【０００６】上記問題点を克服するため、異性体の問題
を生じないベンゼンを用いてのゴンベルグ反応を含む、
化合物Ｉの製法が研究されてきた。

【０００７】米国特許第４，２２５，７３０号には２，
４−ジフルオロビフェニルを作り、Ｃ_２〜Ｃ_５脂肪族カ
ルボン酸のアシル誘導体を用いてフリーデルクラフツ
アシル化で２，４−ジフルオロ−ビフェニルの４’がＣ
_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルで置換された化合物を得、
これを酸化して２，４−ジフルオロビフェニルの４’位
がＣ_２〜Ｃ_５アルキルカルボニルオキシ基で置換された
化合物となし、加水分解で４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−フェノールを得、さらにカルボキシル化によ
り化合物Ｉを得る方法が記載されている。

【０００８】化合物Ｉを得るためには、ベンゼンを用い
たゴンベルグ反応で得られる２，４−ジフルオロビフェ
ニルを官能化する必要のあることが容易に理解されよ
う。

【０００９】ビフェニル分子の官能化は、当然合成工程
の増加を伴う。文献には有機金属化合物とハロアリール
化合物を金属触媒、例えばパラジウムおよびニッケルの
存在下に反応させ非対象的ビフェニルを作ることが発表
されている（オルガニックシンセシス ６６，６７〜７
４頁）。

【００１０】我々の知る限り、このような方法は非常に
応用範囲が広いにもかかわらず、フェノールのジフルオ
ロアリール化やその誘導体の製法にも、就中化合物Ｉの
製造にも従来利用されていなかった。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】そこで、抗炎症作用を
有し医薬として有用な５−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−サリチル酸の工業的に有利な製造法を確立するこ
とが本発明の目的である。

【００１２】

【課題を解決するための手段】

【００１３】本発明に従えば、上記目的が式（ＩＩ） Ａｒ_１−Ｑ （ＩＩ） で表される有機金属誘導体と式（ＩＩＩ） Ａｒ_２−Ｙ （ＩＩＩ） で表される化合物（式中Ｑは銅原子またはＭＸｎ基を表
し；Ｍはマグネシウム、亜鉛、カドミウム、水銀、ホウ
素およびアルミニウムから選ばれる金属；Ｍがマグネシ
ウム、亜鉛、カドミウムまたは水銀の時、Ｘは塩素、臭
素又はヨウ素原子でｎは１であり；Ｍがホウ素の場合、
Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、またはＣ_１〜Ｃ_３ア
ルコキシ基でｎは２であり；Ｍがアルミニウムの場合、
ＸはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基でｎは２であり；Ｙは塩素、
臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタン スルホニルオキ
シ基；Ａｒ_１およびＡｒ_２はそれぞれ異なり、化１

【化１】 のジフルオロフェニル基または化２

【化２】 のフェノール誘導体；但しＲは水素原子、線状もしくは
分岐状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、置換基を有する、あるい
は有せざるフェニル基もしくはベンジル基であり、Ｒ_１
は水素原子、カルボキシル基もしくはカルボキシ前駆基
を表す）とを遷移金属（Ｏ）ベース触媒の存在下で反応
させて化３

【化３】 で表されるビフェニル誘導体を得、所望によりエーテル
基を加水分解し、また所望によりカルボキシル化または
Ｒ_１の変換でカルボキシル基にすることからなる５−
（２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸を製造す
ることにより達成せられる。

【００１４】遷移金属（Ｏ）ベース触媒の好ましい具体
例は、トリフェニル フォスフィンの如きリーガントの
存在下、任意的に支持されたパラジウムあるいはニッケ
ルである。遷移金属（Ｏ）ベース触媒は塩、例えばニッ
ケルクロライド、コバルトクロライド、ニッケル アセ
チルアセトネート、フェリッククロライド、パラジウム
クロライド、リチウム テトラクロロキュープレート
（Ｌｉ_２ＣｕＣｌ_４）、パラジウムアセテート及びパラ
ジウム アセチルアセトネートから出発し、その場で作
られる。

【００１５】実際的な立場からパラジウム テトラキス
（トリフェニルフォスフィン）、ニッケル テトラキス
（トリフェニルフォスフィン）、あるいはトリフェニル
フォスフィンの存在下でのパラジウム チャーコール
は、例えばオルガニック シンセシス６６，６７〜７４
頁に記載の方法に従ってその場で作られることが好まし
い。

【００１６】Ｒ_１のカルボキシル前駆基の具体例として
はメチル、ヒドロキシルメチルがあり、これらはエーテ
ルやホルミル基で保護されたり、アセタールやケタール
で保護された形になっており、これらを酸化することに
よりカルボキシル基が得られる。カルボキシル基の塩や
エステル、例えばｔ−ブチルエステル等は加水分解やメ
イヤーズ オキサゾリン（ジェー マーチ −アドバン
スド オルガニックケミストリー 第３版−ジョンウィ
リー アンド サンズ インコーポレーテッド、４２５
頁）により遊離のカルボキシル基を得ることができる。

【００１７】化合物ＩＩと化合物ＩＩＩの反応は一般
に、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メ
チル−ｔ−ブチルエーテル、ジアミルエーテル、ジブチ
ルエーテル、エチレングリコール、ジオキサン、トルエ
ン、ベンゼン、キシレン、エタノールあるいはそれらの
混合物のような溶媒中で実施される。

【００１８】式ＩＩの化合物でＭがホウ素であるものを
用いる場合、この反応は好ましくは塩基の存在下、含水
アルコール性、あるいは水性媒体と不混和性有機溶媒か
らなる二相系であってもかまわない、含水アルコール性
または水性媒体中で実施される。

【００１９】塩基の具体例は炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムである。

【００２０】反応温度は、一般に−３０℃〜８０℃、好
ましくは１５℃〜６５℃である。触媒のモル量は０．０
５％〜２％である。

【００２１】エーテル基（Ｒは水素とは異なる）の任意
的加水分解は既知方法に従い実施される。この反応を式
ＩＩの化合物でＲ_１が水素であるものを用いて実施する
場合に得られる式ＩＶ（Ｒ＝Ｈ）のビフェニール誘導体
は既知方法、好ましくは米国特許第４，４８６，５９９
号（ザンボンＳ．ｐ．Ａ．）に記載の方法でカルボキシ
ル化され、化合物Ｉが得られる。

【００２２】式ＩＩの化合物でＭがホウ素でありＡｒ_１
がジフルオロフェニル基であるもの、（以下化合物ＩＩ
−Ａと称す）化４

【化４】 は新規であり、本発明目的物の１つである。

【００２３】式ＩＩの化合物でＱが銅原子またはＭＸｎ
（Ｍはホウ素とは異なる）のものは公知であり、既知方
法で作られる。

【００２４】例えば、式ＩＩのマグネシウムハライド
（Ｍ＝Ｍｇ）（グリニヤ化合物）は対応する式Ｖ Ａｒ_１−Ｚ （Ｖ） （式中Ａｒ_１は前述せる通りであり、またＺは塩素、臭
素またはヨウ素原子）のハロ誘導体からマグネシウムと
の反応で作られる。

【００２５】式ＩＩの他の有機金属化合物は対応するリ
チウム誘導体から通常の金属変換反応で作られる。

【００２６】式ＩＩ−Ａの化合物（Ｘはヒドロキシまた
はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基）は対応するグリニヤ化合物
（ＩＩ，Ｍ＝Ｍｇ）から適当なボレートとの反応及び任
意的なその後の加水分解で作られる。

【００２７】主として、実用的及び経済的理由から、直
接その場で作られる式ＩＩのグリニヤ化合物が好ましく
用いられる。

【００２８】式ＩＩのグリニヤ化合物（Ａｒ_１は化２

【化２】 で表される基でＲは線状または分岐状Ｃ_１〜Ｃ_４アルキ
ルまたはベンジル）が特に好ましい。

【００２９】本発明の別の好ましい具体的方法は、式Ｉ
Ｉのグリニヤ化合物を対応する式ＩＩのホウ酸誘導体
（Ｍ＝Ｂ，Ｘ＝ＯＨ）に変換することからなる。

【００３０】式ＩＩＩの化合物も公知であり、既知方法
で作られる。

【００３１】本発明の実際的な具体的方法としては、予
製された式ＩＩのグリニヤ化合物が式ＩＩＩの化合物と
触媒の溶液に１５℃〜６５℃の温度で直接加えられる。

【００３２】Ｒが水素以外である場合、エーテル基の加
水分解後に、酸による処理で式ＩＶの化合物（Ｒ＝Ｈ）
が得られる。

【００３３】この後者から、Ｒ_１＝Ｈの場合はカルボキ
シル化により、あるいはすでに記述したようにＲ_１がカ
ルボキシル前駆基の場合は酸化または加水分解により化
合物Ｉが作られる。

【００３４】本発明の別の実用的具体方法においては予
製された式ＩＩのグリニヤ化合物がトリアルキルボレー
ト、例えばトリメチルボレートとの反応、及びそれに続
く−２０℃〜０℃の温度での加水分解により式ＩＩに対
応するボロン酸誘導体に変換される。

【００３５】得られたボロン酸誘導体は次に式ＩＩＩの
化合物、塩基及び触媒の適当な溶媒中の混合物に１５℃
〜６５℃の温度で加えられる。

【００３６】エーテル基の任意的な加水分解の後に、例
えば酸による処理で式ＩＶの化合物（Ｒ＝Ｈ）が得られ
る。この後者からＲ_１＝Ｈの場合はカルボキシル化によ
り、あるいはＲ_１がカルボキシル前駆基の場合は酸化あ
るいは加水分解により化合物Ｉが得られる。

【００３７】本発明方法の主な利点はすでに官能化され
たアリール誘導体の簡単なクロスカップリング反応で工
程数が少なく、極めて高収率に化合物Ｉを得ることがで
きる点にある。

【００３８】これは本発明による化合物ＩＩと化合物Ｉ
ＩＩの反応が非常に特異的であり、所望の式ＩＶの異性
体のみを与える事実によるものである。

【００３９】さらに、すでに官能化された化合物を反応
開始時点で用いるので、改めてビフェニル分子を官能化
する必要がなく、従って合成工程の数が減少する。

【００４０】本発明方法の別の利点は触媒の使用量が極
めて少なく、しかも、温和な反応条件を保ち、高収率で
ある点にある。

【００４１】本発明方法のさらに別の利点は出発化合物
が廉価で容易に入手可能である点にあり、本発明方法が
いかに工業生産に適しているかは明らかである。

【００４２】以下、実施例により、本発明方法を説明す
る。

【００４３】

【実施例１】４−メトキシフェニル マグネシウムブロ
マイドとパラジウム テトラキス（トリフェニルフォス
フィン）（２％）とから４−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−アニソールを合成する方法。

【００４４】結晶ヨウ素と４−ブロモアニソール（８．
１ｇ；４３．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３
１ｍｌ）に溶かした液の数滴を、金属マグネシウム片
（１．１ｇ；４５．５ｍｍｏｌ−アルドリッヒ社製）を
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に懸濁した液に加える。

【００４５】混合物をグリニヤー反応が始まるまで加熱
し、反応混合物を還流しながら４−ブロモアニソール溶
液を滴下する。滴下終了後さらに３０分間還流する。
（溶液Ａ）

【００４６】塩化パラジウム（フルッカ社製）とトリフ
ェニルフォスフィン（フルッカ社製）とより予製したパ
ラジウム テトラキス（トリフェニルフォスフィン）
（１ｇ；０．８６６ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−２，４−
ジフルオロベンゼン（８．３６ｇ；４３．３４ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（４３．５ｍｌ）溶液に加
え、窒素気流中脱気し、この溶液を２０℃で１５分間撹
拌する。（溶液Ｂ）

【００４７】溶液Ａを溶液Ｂに加え、混合液を加熱還流
する。１時間経過後、反応液を２０℃に冷却しＮ−塩酸
（１７０ｍｌ）に注ぎ込む。

【００４８】エチルエーテル（１７０ｍｌ）を加え、有
機層を分離後Ｎ−塩酸（１７０ｍｌ）で、次いで８％重
炭酸ナトリウム（１７０ｍｌ）、最後に水（１７０ｍ
ｌ）で洗う。

【００４９】乾燥後、溶媒をとばし、得られた粗生成物
（１１ｇ）はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、
ベンゼン：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、目的の化
合物（８．１ｇ；収率 ８０％）を得る。

【００５０】触媒を０．２％の濃度にしても同様の結果
が得られる。

【００５１】

【実施例２】４−（２，４−ジフルオロフェニル）−フ
ェノールの合成方法

【００５２】酢酸に３３％の濃度に臭化水素酸を溶かし
た液（１．５ｍｌ）の中へ、実施例１記載の如くにして
予製した４−（２，４−ジフルオロフェニル）−アニソ
ール（０．２２ｇ；１ｍｍｏｌ）を加える。

【００５３】混液を窒素気流中で５０℃にて６６時間撹
拌し、減圧下、濃縮乾固する。得られた残査は水：エチ
ルエーテル＝１：１（５ｍｌ）にて回収する。

【００５４】エーテル層を分取し、重炭酸ナトリウム水
溶液で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧
下、溶媒をとばすと粗生成物（０．１７ｇ）が得られる
ので、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 ｎ−
ヘキサン：エチルエーテル＝７：３）で精製すると純品
（０．１５ｇ）が得られる。

【００５５】^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．９（ｓ，１Ｈ）；６．８５−
７．４２（ｍ，７Ｈ）

【００５６】

【実施例３】５−（２，４−ジフルオロフェニル）−サ
リチル酸の合成

【００５７】メタノール（１００ｍｌ）にナトリウム
（４．４６ｇ；０．１９ｍｏｌ）を溶解させることによ
りナトリウム メトキシド溶液を予製しておき、ここへ
２０℃で二酸化炭素をふき込んでメトキシドを完全にナ
トリウム メチルカルボネートに変える。

【００５８】実施例２記載の如くにして予製した４−
（２，４−ジフルオロフェニル）−フェノール（２０
ｇ；０．０９７ｍｏｌ）を先に得られた反応液に加え
る。

【００５９】水浴の温度を１２０〜１３０℃に上げてメ
タノール（９２ｍｌ）をとばし、回収する。反応液に窒
素を通じながら水浴の温度を徐々に２００℃にまで上昇
させた状態で８時間放置する。

【００６０】その後、冷却して得られた粗生成物を熱湯
（８００ｍｌ）に溶解させる。ろ過し不溶物を除いた反
応液は濃塩酸（１０ｍｌ）でｐＨ７に中和し、その後、
炭酸カリウム（１０ｇ）を加える。

【００６１】得られた液は８０℃で１，１，２−トリク
ロロエチレン（１００ｍｌ，３回）で抽出する。有機層
を集めて減圧下、溶媒をとばすと４−（２，４−ジフル
オロフェニル）−フェノール（１．６ｇ；０．００８ｍ
ｏｌ）が得られる。

【００６２】水層を８０℃に保ち、１５％塩酸（２００
ｍｌ）を撹拌しつつ滴下する。反応液を室温にてエチル
エーテル（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を分取、乾
燥、蒸発させると５−（２，４−ジフルオロフェニル）
−サリチル酸（２１．８ｇ；０．０８７ｍｏｌ；収率
９８％）を得る。

【００６３】

【実施例４】４−メトキシフェニル マグネシウムブロ
マイドとパラジウム テトラキス（トリフェニルフォス
フィン）（０．５％）とより４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−アニソールを合成する方法。

【００６４】テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に金属マ
グネシウム片（１．５３ｇ；６３．６ｍｍｏｌ−アルド
リッヒ社製）を混ぜ込んだものを、窒素気流中にて撹拌
しながら加温還流し、ヨウ素（２０ｍｇ）を加える。

【００６５】反応が進んでヨウ素の色がなくなったら、
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に４−ブロモアニソー
ル（１１．２ｇ；６０ｍｍｏｌ）を溶解させたものを、
撹拌しながら１時間かけて滴下する。

【００６６】滴下終了後、反応液は３０分間還流し、次
いで２０℃に冷却して濾過すると、４−メトキシフェニ
ル マグネシウムブロマイド溶液が得られる。（溶液
Ａ）

【００６７】塩化パラジウム（フルッカ社製）とトリフ
ェニル フォスフイン（フルッカ社製）とより予製した
パラジウム テトラキス（トリフェニルフォスフィン）
（０．２３ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を窒素気流中、テトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）に、１−ブロモ−２，４−ジフ
ルオロベンゼン（７．７２ｇ；４０ｍｍｏｌ）を溶解さ
せたものに加える。

【００６８】反応液を加温還流し、その後、溶液Ａを１
６時間かけて添加する。添加終了後、反応液をさらに３
時間還流してから２０℃に冷却する。

【００６９】次いで、３６％塩酸（５ｍｌ）を含んだ水
（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、水層を分取し、水層をメチ
レンクロライド（２０ｍｌ）で抽出する。

【００７０】有機層を分取し、減圧下で濃縮すると残査
（１２ｇ）が得られるので、これをカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、トルエン：ｎ−ヘキサン＝６：
４）にかけて精製すると目的の化合物が得られる。
（８．２ｇ；ＨＰＬＣタイター ９１％；収率 ８５
％）

【００７１】

【実施例５】４−メトキシフェニル ボロン酸とパラジ
ウム テトラキス（トリフェニルフォスフィン）（２
％）とより４−（２，４−ジフロオロフェニル）−アニ
ソールを合成する方法。

【００７２】エタノール（１４ｇ）に６０℃に加温した
４−メトキシフェニル ボロン酸（５．３２ｇ；３５ｍ
ｍｏｌ）を溶解させた液を、以下の混合液に加える。つ
まり“混合液”とは窒素気流中２０℃にて撹拌し続けて
いる、塩化パラジウム（フルッカ社製）とトリフェニル
フォスフィン（フルッカ社製）とより予製したパラジウ
ム テトラキス（トリフェニルフォスフィン）（０．８
ｇ；０．７ｍｍｏｌ）と、ベンゼン（５６ｇ）、１−ブ
ロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（６．１８ｇ；３２
ｍｍｏｌ）、２Ｍの重炭酸ナトリウム水（３５ｇ）を指
す。

【００７３】反応混液は５時間撹拌しながら加温還流す
る。１時間かけて２０℃に冷却してから、反応液をメチ
レン クロライド（１００ｇ）と水（５０ｇ）の混液に
注ぎ込む。

【００７４】有機層を分取、減圧下蒸発乾固させると目
的の化合物（８．３０ｇ；ＨＰＬＣタイター ７５％；
収率 ８１％）が得られる。

【００７５】

【実施例６】４−メトキシフェニルボロン酸とパラジウ
ム テトラキス（トリフェニルフォスフィン）（０．５
％）と４−（２，４−ジフロオロフェニル）−アニソー
ルを合成する方法。

【００７６】実施例５記載と同様の方法で合成反応を行
うが、パラジウム テトラキス（トリフェニルフォスフ
ィン）の濃度は０．５％にして、４−メトキシフェニル
ボロン酸とエタノールを冷時に加えると目的の化合物
はＨＰＬＣタイター ９０．６３％、収率 ９８％とな
る。

【００７７】

【実施例７】４−メトキシフェニル マグネシウムブロ
マイドとニッケル アセチルアセトネート（２％）とよ
り４−（２，４−ジフルオロフェニル）−アニソールを
合成する方法。

【００７８】乾燥テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）に金
属マグネシウム片（０．６２ｇ；２５．７ｍｍｏｌ−ア
ルドリッヒ社製）を混ぜ込み、窒素気流中、加温還流
後、ヨウ素（３０ｍｇ）を加える。

【００７９】ヨウ素の色が退色してから、４−ブロモア
ニソール（４．００ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）を４０分間
かけて加える。

【００８０】加え終わったら反応混液を９０分間還流
し、室温にまで冷却した後、窒素気流中セライト（メル
ク インデックス、 ＸＩ、Ｎｏ．４８７８、７８７
頁）でろ過すると４−メトキシフェニル マグネシウム
ブロマイドの溶液が得られる。（溶液Ａ）

【００８１】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（４．１３ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）と−２０℃に冷却し
た乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解したニッ
ケルアセチルアセトネート（０．１１ｇ；０．４３ｍｍ
ｏｌ−アルドリッヒ社製）の混液に溶液Ａを滴下する。
反応混液を窒素気流中−２０℃にて、撹拌しながら２４
時間保ち、その後、Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）に注ぎ込み、
メチレンクロライド（２５ｍｌ）を加える。

【００８２】セライト（メルク インデックス、 Ｘ
Ｉ、Ｎｏ．４８７８、７８７頁）でろ過して、水層を再
びメチレンクロライドで抽出する。

【００８３】有機層を集めて水（１５ｍｌ）で洗い、乾
燥させる。

【００８４】溶媒をとばした後、得られる粗生成物
（５．３２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、 ベンゼン：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製すると
目的の化合物（２．３８ｇ；収率 ５０．５％）が得ら
れる。

【００８５】

【実施例８】４−メトキシフェニル−塩化亜鉛とパラジ
ウム テトラキス（トリフェニルフォスフィン）（２
％）とより、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ア
ニソールを合成する方法。

【００８６】温度を−７０〜−６５℃に保ちつつ、ペン
タン（１１．８ｍｌ）に１．７Ｍｔ−ブチルリチウム
（アルドリッチ社製）を溶解させた液を、−７０℃に冷
却した乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に４−ブロ
モアニソール（１．８７ｇ；１０ｍｍｏｌ）を溶解させ
た液に加える。

【００８７】乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶
解させた塩化亜鉛（２．０４ｇ；１５ｍｍｏｌ−アルド
リッヒ社製）の溶液を−７０℃にて先の反応混液に加え
る。

【００８８】その後、放置して反応混液の温度が１５℃
にまで上昇したらろ過する。得られた溶液を１−ブロモ
−２，４−ジフルオロベンゼン（１．９３ｇ；１０ ｍ
ｍｏｌ）とパラジウム テトラキス（トリフェニルフォ
スフィン）（０．２３ｇ；０．２ｍｍｏｌ）に６０℃で
１時間かかって加える。ただし、パラジウム テトラキ
ス（トリフェニルフォスフイン）は塩化パラジウム（フ
ルッカ社製）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解
したトリフェニル フォスフィン（フルッカ社製）とよ
り予製しておく。

【００８９】２０時間経過後、反応混液はＮ−塩酸（１
５ｍｌ）に注ぎ込み、メチレンクロライド（１０ｍｌ）
を加える。有機層を分取し、水（５ｍｌ）で洗浄乾燥
後、減圧下濃縮乾固させる。

【００９０】得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝２：１）
で精製すると目的の化合物（１．１９ｇ；収率 ５４
％）が得られる。

【００９１】

【実施例９】４−メトキシフェニル マグネシウムブロ
マイドとパラジウム テトラキス（トリフェニルフォス
フィン）（０．１５％）とより４−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−アニソールを合成する方法。

【００９２】乾燥テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に金
属マグネシウム片（０．７６５ｇ；３１．８ｍｍｏｌ−
アルドリッヒ社製）を混入させたものとヨウ素（０．０
２ｇ）を窒素気流下、還流加温も、４−ブロモアニソー
ル（５．６１ｇ；３０ｍｍｏｌ）を１時間かかって加え
る。

【００９３】加え終わったら反応混液は１時間還流し、
その後、窒素気流下にてろ過すると４−メトキシフェニ
ル マグネシウムブロマイドが得られる。（溶液Ａ）

【００９４】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（３．８６ｇ；２０ｍｍｏｌ）と、パラジウム テトラ
キス（トリフェニルフォスフィン）（０．０３５ｇ；
０．０３ｍｍｏｌ）の混液を窒素気流下、還流加温し、
溶液Ａを１６時間かかって加える。ただし、パラジウム
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）は塩化パラ
ジウム（フルッカ社製）と乾燥テトラヒドロフラン（５
ｍｌ）に溶解したトリフェニル フォスフィン（フルッ
カ社製）とより予製をしておく。

【００９５】加え終わったら反応液は４時間還流し、そ
の後、Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）に注入する。水層はメチレ
ン クロライド（１０ｍｌ，２回）で抽出する。

【００９６】有機層を集めて減圧下、溶媒をとばし、得
られた粗生成物（５ｇ）をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル， ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝２：１）で
精製すると目的の化合物（３．８４ｇ；収率 ８７．５
％）が得られる。

【００９７】

【実施例１０】４−メトキシフェニル−マグネシウムブ
ロマイドとパラジウム アセテート／トリフェニル フ
ォスフィン（２％）とより、４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−アニソールを合成する方法。

【００９８】乾燥テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）に金
属マグネシウム片（０．６２ｇ；２５．８ｍｍｏｌ−ア
ルドリッヒ社製）を混ぜ込んだものとヨウ素（０．０２
ｇ）を窒素気流中、還流加温しつつ、３０分間撹拌す
る。

【００９９】４−ブロモアニソール（４．００ｇ；２
１．４ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下し、混合液を還
流しながらさらに１．５時間撹拌してから窒素気流中、
温時ろ過すると、４−メトキシフェニル−マグネシウム
ブロマイドが得られる。（溶液Ａ）

【０１００】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（４．１３ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム
（０．０９６ｇ；０．４３ｍｍｏｌ−ヤンセン社製）、
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かしたトリフ
ェニルフォスフィン（０．４５ｇ；１．７２ｍｍｏｌ−
フルッカ社製）の混合物を窒素気流中、加温して、溶液
Ａを２．５時間かかって添加する。

【０１０１】添加終了後、反応液は撹拌、還流しながら
１晩放置する。その後、室温にまで冷却し、混液をＮ−
塩酸（２０ｍｌ）に注ぎ込む。

【０１０２】水層をメチレンクロライド（１５ｍｌ）で
抽出し、有機層を合して、減圧下溶媒をとばすと粗生成
物（４．６５ｇ）が得られるので、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝２：
１）で精製すると目的の化合物（３．５３ｇ；収率 ７
５％）が得られる。

【０１０３】

【実施例１１】４−メトキシフェニール マグネシウム
ブロマイドとパラジウムアセチルアセトン／トリフェニ
ル フォスフィン（２％）とより４−（２，４−ジフル
オロフェニル）−アニソールを合成する方法。

【０１０４】乾燥テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）の中
に金属マグネシウム片（０．６２ｇ；２５．８ｍｍｏｌ
−アルドリッヒ社製）を混ぜ込んだものとヨウ素（０．
０２ｇ）を、窒素気流中にて還流加熱しながら３０分間
攪拌を続ける。

【０１０５】ここへ４−ブロモアニソール（４．００
ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下し、反応
混液を１．５時間攪拌しつつ還流する。その後、窒素気
流中にて温時ろ過をする。

【０１０６】以上の操作により、４−メトキシフェニル
マグネシウムブロマイドの溶液が得られる。（溶液
Ａ）

【０１０７】１−ブロモ−２，４ジフルオロベンゼン
（４．１３ｇ；２１．４ｍｍｏｌ）とパラジウム アセ
チルアセトン（０．１３ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）、乾燥
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解したトリフェニ
ル フォスフィン（０．４５ｇ；１．７２ｍｍｏｌ−フ
ルッカ社製）を窒素気流中、加熱還流し、その後、溶液
Ａを２．５時間かかって加える。ただし、パラジウム
アセチルアセトンは塩化パラジウム（フルッカ社製）と
アセチルアセトン（アルドリッヒ社製）とより予製。

【０１０８】溶液Ａの添加終了後、反応混液は還流、攪
拌しつつ一晩放置。

【０１０９】その後、反応混液を室温にまで冷却し、Ｎ
−塩酸（２０ｍｌ）に注ぎ込むと２層に分離するので、
水層をメチレンクロライド（１５ｍｌ）で抽出する。

【０１１０】有機層を合して減圧下濃縮すると粗反応生
成物（４．４２ｇ）が得られるので、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン；ベンゼン＝２：
１）で精製し、目的の化合物（２．９７ｇ；収率 ６３
％）を得る。

【０１１１】

【実施例１２】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドと酢酸パラジウム／トリフェニル フォスフィ
ン（０．５％）とより４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−アニソールを合成する方法。

【０１１２】乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の中
に金属マグネシウム片（１．５３ｇ；６２．９ｍｍｏｌ
−アルドリッヒ社製）を混ぜ込んだものとヨウ素（０．
０３ｇ）を、還流加熱しながら窒素気流中にて３０分間
攪拌を続ける。

【０１１３】ここへ４−ブロモアニソール（１１．２２
ｇ；６０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、反応混液を
１．５時間攪拌しつつ還流する。その後、窒素気流中に
て温時ろ過をする。

【０１１４】以上の操作により、４−メトキシフェニル
マグネシウムブロマイドの溶液が得られる。（溶液
Ａ）

【０１１５】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（１１．５８ｇ；６０ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム
（０．０６７ｇ；０．３ｍｍｏｌ−ヤンセン社製）、乾
燥テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）に溶解したトリフ
ェニル フォスフィン（０．３１５ｇ；１．２ｍｍｏｌ
−フルッカ社製）を窒素気流中にて加熱還流し、その後
溶液Ａを１６時間かかって加える。

【０１１６】溶液Ａの添加終了後、反応混液は還流攪拌
しつつ、３時間放置。

【０１１７】その後、反応混液を室温にまで冷やし、Ｎ
−塩酸（５０ｍｌ）に注ぎ込むと２層に分離するので、
水層をメチレンクロライド（２５ｍｌ）で抽出する。

【０１１８】有機層を集めて減圧下濃縮すると、粗反応
生成物（１１．４５ｇ）が得られるので、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝
２：１）で精製、目的の化合物（１０．７０ｇ；収率
８１％）が得られる。

【０１１９】

【実施例１３】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドとパラジウムテトラキス（トリフェニルフォス
フィン）（０．１％）とより４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−アニソールを合成する方法。

【０１２０】テトラヒドロフラン（２６９５ｇ）に金属
マグネシウム片（２６８ｇ；１１．０２ｍｏｌ−ヤンセ
ン社製）を混ぜ込み、窒素気流中攪拌しながら６５℃に
加温する。次いでヨウ素（２．７ｇ）を加え、３０分後
に４−ブロモアニソール（２０００ｇ；１０．６９ｍｏ
ｌ）を１時間かけて添加する。

【０１２１】添加終了後、反応混液は７５℃に１時間保
ち、メトキシフェニル マグネシウムブロマイドの溶液
を傾斜により得る。（溶液Ａ）

【０１２２】１−ブロモ−２，４ジフルオロベンゼン
（１９６６ｇ；１０．１８ｍｏｌ）を窒素気流中にて６
０℃に加温し、窒素置換により脱気する。ここに塩化パ
ラジウム（フルッカ社製）とトリフェニル フォスフィ
ン（フルッカ社製）とより予製したパラジウム テトラ
キス（トリフェニルフォスフィン）（１１．７６ｇ；
０．０１１ｍｏｌ）を加え、反応混液を８０℃に加温す
る。次いで溶液Ａを４．５時間かかって添加する。

【０１２３】添加終了後、反応混液を８０℃に３０分間
放置、次いで５５℃に冷却してから氷水（２０００ｇ）
の中へ注ぐ。

【０１２４】反応液を３０℃に冷却後、有機層を分離
し、減圧濃縮する。得られた粗生成物はイソプロパノー
ルで結晶化し、目的の化合物（２０７０ｇ；ＨＰＬＣタ
イター９８．３０％、収率 ９１％）を得る。

【０１２５】

【実施例１４】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドとパラジウム テトラキス（トリフェニルフォ
スフィン）（０．１％）とより４−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−アニソールを合成する方法。

【０１２６】テトラヒドロフラン（２６．９５ｇ）に金
属マグネシウム片（２．６７ｇ；１１０ｍｍｏｌ−ポメ
トン社製）を混ぜ込み、窒素気流中６５℃に加温しなが
ら攪拌する。

【０１２７】次いで、ヨウ素（０．０３ｇ）を加え、３
０分後に４−ブロモアニソール（２０ｇ；１０７ｍｍｏ
ｌ）を１時間かけて添加する。

【０１２８】添加終了後、反応混液は７５℃に１時間保
ち、その後、４−メトキシフェニルマグネシウムブロマ
イド溶液を傾斜により得る。（溶液Ａ）

【０１２９】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（１９．６６ｇ；１０２ｍｍｏｌ）を窒素気流中にて６
０℃に加温し、吸引窒素置換により脱気する。ここに塩
化パラジウム（フルッカ社製）とトリフェニル フォス
フィン（フルッカ社製）とより予製したパラジウム テ
トラキス（トリフェニルフォスフィン）（０．１２ｇ；
０．１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加温し、３０分間
攪拌を続ける。次いで溶液Ａを４時間かけて添加する。

【０１３０】添加終了後、反応混液を８０℃に３０分間
放置する。次いで、トルエン（３０ｍｌ）を加える。

【０１３１】反応液を５５℃に冷却し、Ｎ−塩酸（２０
ｍｌ）を１０分間かけて滴下し、さらに４０℃にまで冷
却する。

【０１３２】有機層を分離し、減圧濃縮すると目的の化
合物（２５．２６ｇ；ＨＰＬＣタイター ８３．５８
％；収率 ９１％）が得られる。

【０１３３】

【実施例１５】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドと酢酸パラジウム／トリフェニル フォスフィ
ン（０．１％）とより４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−アニソールを合成する方法。テトラヒドロフラン
（５４ｇ）に金属マグネシウム片（５．３４ｇ；２２０
ｍｍｏｌ−ポメトン社製）を混ぜ込み、窒素気流中、６
５℃に加温しながら攪拌する。

【０１３４】次いでヨウ素（０．０６ｇ）を加え、３０
分後に４−ブロモアニソール（４０ｇ；２１４ｍｍｏ
ｌ）を１時間かけて滴下する。

【０１３５】滴下終了後、反応混液は７５℃に１時間保
ち、その後、傾斜により４−メトキシフェニル マグネ
シウムブロマイドを得る。（溶液Ａ）

【０１３６】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（３９．３２ｇ；２０４ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム
（０．０４５５９ｇ；０．２０３ｍｍｏｌ−ヤンセン社
製）、トリフェニル フォスフィン（０．２０８８ｇ；
０．７９６ｍｍｏｌ−フルッカ社製）の混合物を２５℃
で吸引窒素置換により脱気する。

【０１３７】８８℃に加温し、溶液Ａを４時間かけて添
加する。添加終了後もさらに３０分間反応混液を８８℃
に保ち、その後トルエン（６０ｍｌ）を加える。

【０１３８】５０℃に冷却した後、Ｎ−塩酸（４０ｍ
ｌ）を１０分間かけて加える。反応液を４０℃に冷却
し、有機層を分離、減圧濃縮すると目的の化合物（４
５．３ｇ；ＨＰＬＣタイター ９５％；収率 ９７％）
が得られる。

【０１３９】

【実施例１６】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドと酢酸パラジウム／トリフェニル フォスフィ
ン（０．１％）とより４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−アニソールを合成する方法。

【０１４０】テトラヒドロフラン（１３２．９ｇ）に金
属マグネシウム片（１３．５ｇ；５５５ｍｍｏｌ−ヤン
セン社製）を混ぜ込み、窒素気流中で攪拌しつつ、６５
℃に加温する。

【０１４１】次いでヨウ素（０．３５ｇ）を加え、３０
分後にさらに４−ブロモアニソール（１０２．６５ｇ；
５４９ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加する。

【０１４２】添加終了後、反応混液を７５℃に１時間保
ち、その後傾斜により４−メトキシフェニル マグネシ
ウムブロマイドを得る。（溶液Ａ）

【０１４３】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（１００ｇ；５１８ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０．
１１６４４ｇ；０．５１９ｍｍｏｌ−ヤンセン社製）、
トリフェニル フォスフィン（０．５４３５６ｇ；２．
０７ｍｍｏｌ−フルッカ社製）の混合物を２５℃にて吸
引窒素置換により脱気する。

【０１４４】反応混液を８５℃に保ち、１５分間攪拌
後、溶液Ａを６時間かけて添加する。添加終了後も反応
混液は８５℃に３０分間保つ。

【０１４５】その後、６０℃に冷却し、３７％塩酸（１
７．５ｍｌ）を水（８８ｍｌ）に溶かしたものを２０分
間かけて加える。

【０１４６】混液を４０℃に冷却し、有機層を分離、減
圧濃縮すると目的の化合物（１１３ｇ；ＨＰＬＣタイタ
ー ９３．７１％；収率 ９３％）が得らえる。

【０１４７】

【実施例１７】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドと酢酸パラジウム／トリフェニル フォスフィ
ン（０．０５％）とより４−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−アニソールを合成する方法。

【０１４８】テトラヒドロフラン（１６．０２ｇ）に金
属マグネシウム片（１．５４ｇ；６３．３ｍｍｏｌ−ポ
メトン社製）を混ぜ込み、窒素気流中、６５℃に加温し
ながら攪拌する。

【０１４９】次いでヨウ素（０．０２ｇ）を、さらに３
０分経過後には４−ブロモアニソール（１１．６９ｇ；
６２．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加する。

【０１５０】添加終了後、反応混液を７５℃に１時間保
ち、その後、傾斜により４−メトキシフェニル マグネ
シウムブロマイドを得る。（溶液Ａ）

【０１５１】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（１１．４ｇ；５９．１ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム
（０．００６６３ｇ；０．０２９５ｍｍｏｌ−ヤンセン
社製）、トリフェニル フォスフィン（０．０３０７４
ｇ；０．１１７２ｍｍｏｌ−フルッカ社製）の混合物を
２５℃で吸引窒素置換して脱気する。

【０１５２】混合物を８５℃に加温し、１５分間攪拌し
た後、溶液Ａを３時間かけて添加する。添加終了後、反
応混液は８５℃に３０分間保つ。

【０１５３】その後６０℃に冷却し、３７％塩酸（２ｍ
ｌ）を水（１０ｍｌ）に溶かしたものを２０分間かけて
加える。

【０１５４】混液をさらに４０℃に冷却し、有機層を分
離、減圧濃縮すると目的の化合物が得られる。（収率
９２％）

【０１５５】

【実施例１８】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドと塩化パラジウム／トリフェニル フォスフィ
ン（０．１％）とより４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−アニソールを合成する方法。

【０１５６】テトラヒドロフラン（２６．９５ｇ）に金
属マグネシウム片（２．６７ｇ；１１０ｍｍｏｌ−ポメ
トン社製）を混ぜ込み、窒素気流中、６５℃に加温しな
がら攪拌する。

【０１５７】次いでヨウ素（０．０３ｇ）を、さらに３
０分経過後４−ブロモアニソール（２０ｇ；１０７ｍｍ
ｏｌ）を１時間かけて添加する。

【０１５８】添加終了後、反応混液を７５℃に１時間放
置、その後、傾斜により４−メトキシフェニル マグネ
シウムブロマイドを得る。（溶液Ａ）

【０１５９】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（１９．６６ｇ；１０２ｍｍｏｌ）と塩化パラジウム
（０．０１７８４ｇ；０．１０ｍｍｏｌ−デガサ社
製）、トリフェニル フォスフィン（０．１０４９２
ｇ；０．４０ｍｍｏｌ−フルッカ社製）の混合物を吸引
窒素置換により脱気する。

【０１６０】混合物を８８℃に加温し、溶液Ａを４時間
かけて添加する。添加終了後もさらに３０分間反応混液
を８８℃に保ち、次いでトルエン（３０ｍｌ）を加え
る。

【０１６１】５５℃にまで冷却後、Ｎ−塩酸（２０ｍ
ｌ）を１０分間で添加する。反応混液をさらに４０℃に
まで冷却し、有機層を分離、減圧濃縮すると目的の化合
物（２５．２６ｇ；ＨＰＬＣタイター ９４．５％；収
率 ９５％）が得られる。

【０１６２】

【実施例１９】４−メトキシフェニル マグネシウムブ
ロマイドと塩化パラジウム／トリフェニル フォスフィ
ン（０．０５％）とから、４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−アニソールを合成する方法。

【０１６３】テトラヒドロフラン（１６．０２ｇ）に金
属マグネシウム片（１．５４ｇ；６３．３ｍｍｏｌ−ポ
メトン社製）を混ぜ込み、窒素気流中、６５℃に加温し
ながら攪拌する。

【０１６４】次いでヨウ素（０．０２ｇ）を、さらに３
０分経過後には４−ブロモアニソール（１１．６９ｇ；
６２．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加する。

【０１６５】添加終了後、反応混液を７５℃に１時間保
ち、その後、傾斜により４−メトキシフェニル マグネ
シウムブロマイドを得る。（溶液Ａ）

【０１６６】１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
（１１．４ｇ；５９．１ｍｍｏｌ）と塩化パラジウム
（０．００５２６ｇ；０．０２９７ｍｍｏｌ−フルッカ
社製）、トリフェニル フォスフィン（０．０３０８８
ｇ；０．１１７７ｍｍｏｌ−フルッカ社製）の混合物を
２５℃にて吸引窒素置換により脱気する。

【０１６７】混合物を８５℃に加温し、１５分間攪拌
後、溶液Ａを３時間かけて添加する。添加終了後、反応
混液は８５℃に３０分間保つ。

【０１６８】６０℃にまで冷却後、３７％塩酸（２ｍ
ｌ）を水（１０ｍｌ）に入れた溶液を２０分間かけて滴
下する。

【０１６９】反応液をさらに４０℃にまで冷却し、有機
層を分離、減圧濃縮すると目的の化合物（収率 ９８．
５％）が得られる。

【０１７０】

【実施例２０】２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸
の合成。

【０１７１】Ａ）テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に
２，４−ジフルオロフェニル マグネシウムブロマイド
を１Ｍ濃度に溶解したものを、ほう酸トリメチル（５．
７１ｇ；５５ｍｍｏｌ−フルッカ社製）をテトラヒドロ
フラン（４２ｇ）に溶解した液の中に滴下する。滴下は
−１５℃で窒素気流中で行う。

【０１７２】滴下終了後、反応混液は３０分間、２０℃
に加温し、２Ｎ−塩酸（１００ｇ）の中へ注入してから
メチレンクロライド（５０ｇ，２回）で抽出する。

【０１７３】有機層を合わせて減圧下、蒸発乾固する。
得られた粗生成物（６．７８ｇ）は水（６０ｍｌ）で結
晶化させ２，４−ジフルオロフェニルボロン酸の純品を
得た。（５．９１ｇ；収率 ７４．８％） ｍ．ｐ．２４０℃〜２４１℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐ
ｍ）：６．８（ｍ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；
７．８３（ｍ，１Ｈ）^１９ Ｆ−ＮＭＲ（２８３．２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ
（ｐｐｍ，ＣＦ_３ＣＯＯＨ）：−１０７．２５（ｍ，１
Ｆ），−１０５．７（Ｍ，１Ｆ）

【０１７４】Ｂ）ほう酸トリメチル（２５．９８ｇ；
０．２５ｍｏｌ−フルッカ社製）とテトラヒドロフラン
（２００ｍｌ）に溶解させた２，４−ジフルオロフェニ
ル マグネシウムグロマイド（０．２５ｍｏｌ）溶液
を、テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）の入っている反
応槽に少しずつ一緒に１時間かけて加える。

【０１７５】加え終わったら反応混液を−１５℃に１５
時間保った後、液温を０℃にして水（１７．５ｍｌ）を
１０分間かけて加え、次いで１０％硫酸（１２５ｍｌ）
を１５分間かけて加える。

【０１７６】さらに水（２５０ｍｌ）を加えて完全に溶
解させた後、エチルエーテル（１５０ｍｌ，３回）で抽
出する。

【０１７７】抽出した有機層を合わして、蒸発乾固する
と粗２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（３６．９８
ｇ；タイター ９０％；収率 ８４．３％）が得られ、
これはさらに精製することはせずにクロスカップリング
反応に用いる。

【０１７８】

【実施例２１】２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸
とパラジウム テトラキス（トリフェニルフォスフィ
ン）（２％）とから、４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−アニソールを合成する方法。

【０１７９】実施例２０に記載した如くにして合成した
２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸（１．００ｇ；
６．３３ｍｍｏｌ）とエタノール（２．５ｇ）を以下の
混合物に加える。つまり、“混合物”とは、窒素気流中
２０℃にて撹拌し続けている、塩化パラジウム（フルッ
カ社製）とトリフェニル フォスフィン（フルッカ社
製）とより合成したパラジウム テトラキス（トリフェ
ニルフォスフィン）（０．１５ｇ；０．１３ｍｍｏ
ｌ），トルエン（１０ｇ），４−ブロモアニソール
（１．１８ｇ；６．３０ｍｍｏｌ）と２Ｍの炭酸ナトリ
ウム水溶液（６．３ｇ）の混液を指す。

【０１８０】反応混液は還流しながら加熱し、９時間撹
拌した後、２０℃にまで１時間かかって冷却し、トルエ
ン（１２ｇ）と水（９ｇ）の混液の中に注ぎ込む。

【０１８１】有機層を分取し、減圧下蒸発乾固し、目的
の化合物（１．５８ｇ；タイター８４．１６％，収率
９５％）を得る。

【０１８２】

【実施例２２】２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸
とトリフェニル フォスフィン存在下のパラジウム チ
ャーコールとより４−（２，４−ジフルオロフェニル）
−フェノールを合成する方法。

【０１８３】Ａ）実施例２０記載の如くにして合成した
２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸（１．１０ｇ；
６．９７ｍｍｏｌ）とエタノール（３ｍｌ）を以下の混
合物に加える。つまり“混合物”とは、窒素気流中２０
℃にて撹拌し続けている５％パラジウム チャーコール
（０．０６７ｇ；０．０３１５ｍｍｏｌ）、トルエン
（１２ｍｌ）、トリフェニル フォスフィン（０．０３
３ｇ；０．１２６ｍｍｏｌ），４−ブロモフェノール
（１．０９ｇ；６．３ｍｍｏｌ）と２Ｍの炭酸ナトリウ
ム水溶液（６ｍｌ）を指す。

【０１８４】反応混液は還流加熱しながら、１６時間撹
拌する。この間に３７％塩酸（１．７ｍｌ）を反応混合
液に滴下する。

【０１８５】混合液はその後、温アセトン（１０ｍｌ，
２回）で洗いつつ、温時ろ過し、水層はさらにトルエン
（５ｍｌ）で抽出する。

【０１８６】トルエン層とアセトン層を合し減圧下蒸発
乾固する。得られた粗生成物（１．２５ｇ；ＨＰＬＣタ
イター ７５％）はカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，トルエン）で精製し、目的の化合物（０．９ｇ；
収率 ７０％）を得る。

【０１８７】Ｂ）実施例２０記載の如くにして合成した
２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸（１．９９ｇ；
１２．６ｍｍｏｌ）とエタノール（３ｍｌ）を以下の混
合物に加える。つまり“混合物”とは窒素気流中２０℃
にて撹拌し続けている５％パラジウム チャーコール
（０．０１３４ｇ；０．００６３ｍｍｏｌ）、トルエン
（１２ｍｌ），トリフェニル フォスフィン（０．００
６６ｇ；０．０２５２ｍｍｏｌ），４−ブロモフェノー
ル（１．０９ｇ；６．３ｍｍｏｌ）と２Ｍの炭酸ナトリ
ウム水溶液（６ｍｌ）の混液を示す。

【０１８８】反応混液は還流しながら加熱し、２０時間
撹拌する、６０℃に保ちながら３７％塩酸（１．７ｍ
ｌ）を反応混合液に滴下する。

【０１８９】混合液はその後、５０℃にてアセトン（１
０ｍｌ，２回）で洗いながら、ろ過する。有機層を分取
した後、水層をさらにトルエン（５ｍｌ）で洗う。

【０１９０】トルエン層とアセトン層を合して減圧下蒸
発乾固すると、目的の化合物４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−フェノール（１．３４ｇ；タイター８７
％；収率 ９０％）が得られる。

【０１９１】Ｃ）実施例２０記載の如くにして合成した
２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸（１．１ｇ；
６．９７ｍｍｏｌ）とエタノール（３ｍｌ）を以下の混
合物に加える。つまり“混合物”とは窒素気流中２０℃
にて撹拌し続けている５％パラジウム チャーコール
（０．０１３４ｇ；０．００６３ｍｍｏｌ）、トルエン
（１２ｍｌ）、トリフェニル フォスフィン（０．００
６６ｇ；０．０２５２ｍｍｏｌ），４−ブロモフェノー
ル（１．０９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）と２Ｍの炭酸ナトリ
ウム水溶液（６ｍｌ）を指す。

【０１９２】反応混液は還流しながら加熱し２０時間撹
拌した後、６０℃に保ちながら３７％塩酸（１．７ｍ
ｌ）を滴下する。

【０１９３】反応混液を５０℃にてアセトン（１０ｍ
ｌ，２回）で洗いながらろ過し、水層をさらにトルエン
（５ｍｌ）で洗った後、有機層を集める。有機層を減圧
下蒸発乾固すると、４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−フェノール（１．２５ｇ；タイター８１％；収率
７８％）が得られる。

【０１９４】

【実施例２３】２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸
とパラジウム テトラキス（トリフェニルフォスフィ
ン）とより、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−サ
リチル酸を合成する方法。

【０１９５】Ａ）実施例２０記載の如くにして予製した
２，４−ジフルオロフェニル ボロン酸（１ｇ；６．３
ｍｍｏｌ）と、５−ブロモサリチル酸（１．３７ｇ；
６．３ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍｌ）、エタノール
（１ｍｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、塩
化パラジウム（フルッカ社製）とトリフェニルフォスフ
ィン（フルッカ社製）より予製したパラジウム テトラ
キス（トリフェニルフォスフィン）（０．０３６６ｇ；
０．０３１６ｍｍｏｌ）、そしてベンジルトリメチル
アンモニウムブロマイド（０．０７２５ｇ；０．３ｍｍ
ｏｌ）の混合物を加温還流しつつ、１０時間撹拌する。

【０１９６】その後、反応液を２Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）
に注ぎ込み、ここへトルエン（４０ｍｌ）とアセトン
（１０ｍｌ）を加える。

【０１９７】その後、反応混液を６５℃に加温し、温時
に有機層を分離、乾燥させてから溶媒を減圧下蒸発乾固
する。

【０１９８】得られた粗生成物（１．６６ｇ；ＨＰＬＣ
タイター ５８％）をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、トルエン：アセトン：酢酸＝８：３：０．１
５）で精製すると目的の化合物（０．９５ｇ；収率 ６
０％）が得られる。

【０１９９】Ｂ）５−ブロモサリチル酸（３ｇ；１３．
８ｍｍｏｌ）とエタノール（２．３ｍｌ）、２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液（２１ｍｌ）、そして塩化パラジウム
（フルッカ社製）とトリフェニル フォスフィン（フル
ッカ社製）とより予製したパラジウム テトラキス（ト
リフェニルフォスフィン）（０．０７３ｇ；０．０６３
ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃に加温する。

【０２００】実施例２０記載の如くにして予製した２，
４−ジフルオロフェニルボロン酸（２．７５ｇ；タイタ
ー ９４％；１６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３．２
ｍｌ）に溶かして１０分以内に加える。反応混液を８０
℃に加温しながら３時間撹拌する。

【０２０１】反応混液をろ過すると５−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−サリチル酸（２．８ｇ；タイター
８６％；収率 ７０％）が得られる。

【０２０２】Ｃ）実施例２３（Ｂ）記載と同様の方法
で、ただしエタノールの部分を水に代えても同様の結果
が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 51/363 Ｃ０７Ｃ 51/363 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ａ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 41/18 Ｃ０７Ｃ 41/18 43/225 43/225 (72)発明者 フランシスコ ミニシ イタリア国 ミラノ 20133 ビア エ フ マレスカルチ 19 番地 (56)参考文献 米国特許4225730（ＵＳ，Ａ) 米国特許4912276（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 65/05 B01J 27/10 B01J 27/128 B01J 31/12 C07C 51/15 C07C 51/363 C07F 5/02 C07B 61/00 300 C07C 41/18 C07C 43/225 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＩ） Ａｒ_１−Ｑ （ＩＩ） で表される有機金属誘導体と式（ＩＩＩ） Ａｒ_２−Ｙ （ＩＩＩ） で表される化合物（式中Ｑは銅原子またはＭＸｎ基を表
   し；Ｍはマグネシウム、亜鉛、カドミウム、水銀、ホウ
   素およびアルミニウムから選ばれる金属；Ｍがマグネシ
   ウム、亜鉛、カドミウムまたは水銀の時、Ｘは塩素、臭
   素又はヨウ素原子でｎは１であり；Ｍがホウ素の場合、
   Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、またはＣ_１〜Ｃ_３ア
   ルコキシ基でｎは２であり；Ｍがアルミニウムの場合、
   ＸはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基でｎは２であり；Ｙは塩素、
   臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタン スルホニルオキ
   シ基；Ａｒ_１およびＡｒ_２はそれぞれ異なり、化１ 【化１】 のジフルオロフェニル基または化２ 【化２】 のフェノール誘導体；但しＲは水素原子、線状もしくは
   分岐状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基、置換基を有し、あるいは
   有せざるフェニル基もしくはベンジル基であり、Ｒ_１は
   水素原子、カルボキシル基もしくはカルボキシ前駆基を
   各々表す）とを遷移金属（Ｏ）ベース触媒の存在下で反
   応させて化３ 【化３】 で表されるビフェニル誘導体を得、所望によりエーテル
   基を加水分解し、また所望によりカルボキシル化、また
   はＲ_１の変換でカルボキシル基にすることからなる５−
   （２，４−ジフルオロフェニル）−サリチル酸の製造方
   法。
2. 【請求項２】 遷移金属（Ｏ）ベース触媒がリーガント
   の存在下、任意的に支持されたパラジウムあるいはニッ
   ケルから選ばれる請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 遷移金属（Ｏ）ベース触媒がニッケルク
   ロライド、コバルトクロライド、ニッケル アセチルア
   セトネート、フェリッククロライド、パラジウムクロラ
   イド、リチウム テトラクロロキュープレート（Ｌｉ_２
   ＣｕＣｌ_４）、酢酸パラジウムおよびパラジウム アセ
   チルアセトネートから出発し、その場で作られる請求項
   １記載の方法。
4. 【請求項４】 遷移金属（Ｏ）ベース触媒がパラジウム
   テトラキス（トリフェニルフォスフィン）、ニッケル
   テトラキス（トリフェニルフォスフィン）あるいはト
   リフェニル フォスフィンの存在下のパラジウム チャ
   ーコールから選ばれる請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 式（ＩＩ） Ａｒ_１−Ｑ （ＩＩ） で表される有機金属誘導体と式（ＩＩＩ） Ａｒ_２−Ｙ （ＩＩＩ） で表される化合物（式中ＱはＭＸｎ基を表し；Ｍはマグ
   ネシウム；Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子でｎは１であ
   り；Ｙは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタン
   スルホニルオキシ基；Ａｒ_１およびＡｒ_２はそれぞれ異
   なり、化１ 【化１】 のジフルオロフェニル基または化２ 【化２】 のフェノール誘導体；但しＲは線状もしくは分岐状Ｃ_１
   〜Ｃ_５アルキル基またはベンジル基；Ｒ_１は水素原子）
   とをパラジウム テトラキス（トリフェニルフォスフィ
   ン）またはニッケル テトラキス（トリフェニルフォス
   フィン）の存在下で反応させて、化３ 【化３】 （式中ＲおよびＲ_１は前述せる通り）のビフェニル誘導
   体を得、エーテル基を加水分解し、カルボキシル化する
   ことを特徴とする請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】 式（ＩＩ） Ａｒ_１−Ｑ （ＩＩ） で表される有機金属誘導体と式（ＩＩＩ） Ａｒ_２−Ｙ （ＩＩＩ） で表される化合物（式中ＱはＭＸｎ基を表し；Ｍはホウ
   素、Ｘは水酸基、ｎは１であり；Ｙは塩素、臭素、ヨウ
   素又はトリフルオロメタン スルホニルオキシ基；Ａｒ
   _１およびＡｒ_２はそれぞれ異なり、化１ 【化１】 のジフルオロフェニル基または化２ 【化２】 のフェノール誘導体；但しＲは水素原子、線状もしくは
   分岐状Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基あるいは任意的に置換され
   たフェニルまたはベンジル基であり；Ｒ_１は水素原子、
   カルボキシル基またはカルボキシル前駆基）とをパラジ
   ウムテトラキス（トリフェニルフォスフィン）、ニッケ
   ル テトラキス（トリフェニルフォスフィン）、あるい
   はトリフェニル フォスフィンの共存下でのパラジウム
   チャーコールの存在下に反応させて化３ 【化３】 （式中ＲおよびＲ_１は前述せる通り）で表されるビフェ
   ニル誘導体を得、所望によりエーテル基を加水分解し、
   また所望によりカルボキシル化またはＲ_１の変換でカル
   ボキシル基にすることからなる請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 化４ 【化４】 （式中Ｘは塩素、臭素まはヨウ素原子、ヒドロキシまた
   はＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基）で表される化合物。