CN112204044B - 膦基苯硼烷衍生物的制造方法、1,2－双（二烷基膦基）苯衍生物的制造方法和过渡金属配合物 - Google Patents
膦基苯硼烷衍生物的制造方法、1,2－双（二烷基膦基）苯衍生物的制造方法和过渡金属配合物 Download PDFInfo
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Abstract
一种膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于，包括：得到含有下述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液，并且使下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到含有膦硼烷化合物的B液，之后通过向该A液添加该B液进行反应而得到下述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)。根据本发明，能够提供工业上有利的膦基苯硼烷衍生物的制造方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种膦基苯硼烷衍生物的制造方法。并且，本发明涉及作为在手性合成反应中用作手性催化剂的金属配合物的配体使用的、作为过渡金属配合物的配体源等有用的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法。
背景技术
将具有光学活性的膦配体的金属配合物作为催化剂的有机合成反应已被知晓多年，由于其非常有用，已报告有众多研究成果。近年来，已开发出磷原子其本身是手性的配体。例如，在专利文献1和非专利文献1中，记载了能够提供可发挥优异的催化剂性能的金属配合物的具有光学活性的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物及其制造方法。
在专利文献1的制造方法中，将1,2－双(膦基)苯用作起始原料。并且，在非专利文献1的制造方法中，将1,2－二氟苯三羰基铬和双(二烷基膦基)硼盐作为起始物质使用。
然而，在专利文献1和非专利文献1所记载的制造方法中使用的起始物质都价格昂贵，从经济性方面出发，这些制造方法很难说是工业上有利的方法。
本发明的发明人首先，作为工业上有利的具有光学活性的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法，提出了从下述通式(A)所示的具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物制造具有光学活性的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的方法(参照专利文献2)。
(式中，R1和R2表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R1和R2为不同的基团。)
专利文献2中，作为上述通式(A)所示的具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物的制造方法，将2－卤代苯胺作为起始原料使用，但直至得到作为目的的膦基苯硼烷衍生物的工序长，2－卤代苯胺自身也价格昂贵，所以在工业上并不有利。
作为通过工业上有利的方法制造上述通式(A)所示的膦基苯硼烷衍生物的方法，提出了将1,2－二卤代苯作为起始原料的方法(专利文献3和非专利文献2)。
然而，即使在－80℃的超低温进行反应，特别是具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物的收率也低，从以廉价且工业上有利的方式制造具有光学活性的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的方面考虑，对于成为其起始原料的具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物，也希望进一步提高收率，上述1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物作为用作金属配合物的配体的过渡金属配合物的配体源等有用，该金属配合物用作手性催化剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000－319288号公报
专利文献2：日本特开2012－017288号公报
专利文献3：国际公开第2013/007724号手册
非专利文献
非专利文献1：ORGANIC LETTERS,2006,Vol.8,No.26,6103-6106
非专利文献2：ORGANIC LETTERS,2010,Vol.12,No.19,4400-4403
发明内容
发明要解决的技术问题
因此，本发明的目的在于，提供一种工业上有利的膦基苯硼烷衍生物的制造方法。并且，本发明的目的还在于，提供一种在制造具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物和1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物时，能够以高收率获得高光学纯度的物质的、具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物和1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人鉴于上述情况进行了锐意研究，结果发现，通过向含有特定通式所示的1,2－二卤代苯的A液中，添加含有使特定通式所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物的B液，与现有的向B液中添加A液的方法相比，能够减少伴随副反应产生的杂质，因此，能够飞跃性地提高收率，并且在制造具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物时，即使在业上有利的温度进行反应，也能够以高收率获得高光学纯度的物质，以至于完成了本发明。
即，本发明(1)提供一种膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于，包括：得到含有下述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液，并且使下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到含有膦硼烷化合物的B液，之后通过向该A液添加该B液进行反应而得到下述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)，
通式(1)：
(式中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)；
通式(2)：
(式中，R2和R3表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R2和R3可以是相同的基团，也可以是不同的基团。)；
通式(3)：
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。)。
并且，本发明(2)提供如(1)所述的双膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于，上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物为在磷原子上具有手性中心的光学活性体。
并且，本发明(3)提供如(1)或(2)中任一项所述的双膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于，R2为叔丁基、1,1,3,3－四甲基丁基或金刚烷基，R3为甲基。
并且，本发明(4)提供如(2)或(3)中任一项所述的双膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于，上述反应工序(A)中的反应温度为－80～30℃。
并且，本发明(5)提供一种1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法，其特征在于，包括：
得到含有下述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液，并且使下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到含有膦硼烷化合物的B液，之后通过向该A液添加该B液进行反应而得到下述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)；和
通过进行下述反应工序(B1)或反应工序(B2)得到下述通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的反应工序(B1)、反应工序(B2)或反应工序(B3)，
通式(1)：
(式中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)；
通式(2)：
(式中，R2和R3表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R2和R3可以是相同的基团，也可以是不同的基团。)；
通式(3)：
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。)；
通式(6)：
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。R4和R5表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R4和R5可以是相同的基团，也可以是不同的基团。)；
反应工序(B1)：
使上述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4)所示的烷基二卤代膦反应，之后与通式(5)所示的格林试剂反应的工序，
通式(4)：
RaPX1 2 (4)
(Ra为上述通式(6)中的R4和R5中的一方，X1表示卤素原子。)
通式(5)：
RbMgX2 (5)
(Rb为上述通式(6)中的R4和R5中的另一方，X2表示卤素原子)；
反应工序(B2)：
使上述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦反应的工序，
通式(4’)：
Rc 2PX3 (4’)
(Rc是相当于上述通式(6)中的R4和R5的基团，R4和R5为相同的基团。X3表示卤素原子。)；
反应工序(B3)：
将上述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦反应，之后进行脱硼烷化的工序，
通式(4’)：
Rc 2PX3 (4’)
(Rc是相当于上述通式(6)中的R4和R5的基团，R4和R5为相同的基团。X3表示卤素原子。)。
并且，本发明(6)提供如(5)所述的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法，其特征在于，上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物为在磷原子上具有手性中心的光学活性体。
并且，本发明(7)提供下述通式(7)所示的(R)－1－二烷基膦基－2－二苯基膦基苯，
通式(7)：
(式中，R6和R7表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基，其中，R6和R7不是相同的基团。A表示可以被取代的苯基。)。
并且，本发明(8)提供下述通式(8)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯，
通式(8)：
并且，本发明(9)提供下述通式(9)所示的(R)－二烷基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯，
通式(9)：
(式中，R8和R9表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基，其中，R8和R9不是相同的基团。B表示可以被取代的五氟苯基。)。
并且，本发明(10)提供下述通式(10)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯，
通式(10)：
并且，本发明(11)提供一种过渡金属配合物，其特征在于，包含过渡金属和配位于该过渡金属的(7)～(10)中任一项所述的化合物。
并且，本发明(12)提供如(11)所述的过渡金属配合物，其特征在于，用于手性合成反应中的催化剂。
发明的效果
本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法能够飞跃性地提高膦基苯硼烷衍生物的收率，并且，即使制造具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物时在工业上有利的温度进行反应，也能够以高收率获得高光学纯度的物质。并且，本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法能够通过工业上有利的方法得到作为用作金属配合物的配体的过渡金属配合物的配体源有用的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物，上述金属配合物在手性合成反应中作为手性催化剂使用。
具体实施方式
本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法的特征在于，包括：得到含有下述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液，并且使下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到含有膦硼烷化合物的B液，之后通过向该A液添加该B液进行反应而得到下述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)，
通式(1)：
(式中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)；
通式(2)：
(式中，R2和R3表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R2和R3可以是相同的基团，也可以是不同的基团。)；
通式(3)：
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。)。
本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法包括：向含有上述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液中，添加使上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到的含有膦硼烷化合物的B液进行反应，得到通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)。另外，在本发明中，向A液添加B液，是指对于A液的总量，将B液一点一点地分成多份添加的添加方式。
反应工序(A)采用向A液添加B液的添加方式。并且，在反应工序(A)中，通过向A液添加B液，与现有的采用向B液添加A液的添加方式相比，能够提高膦基苯硼烷衍生物的收率。
反应工序(A)中，首先，分别分开制备含有通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液、和含有使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到的膦硼烷化合物的B液。
反应工序(A)所涉及的A液是含有通式(1)所示的1,2－二卤代苯的液体。A液既可以是在溶剂中溶解有通式(1)所示的1,2－二卤代苯的溶液，也可以是使固体的通式(1)所示的1,2－二卤代苯在溶剂中分散的浆料。
通式(1)中，X为卤素原子，例如可以列举氯原子、溴原子、碘原子等。作为X，优选溴原子。另外，通式(1)中，R1表示一价的取代基。作为R1的一价的取代基，没有特别限制，例如可以列举直链状或支链状且碳原子数为1～5的烷基、硝基、取代氨基、氨基、烷氧基、羟基、亚烷二氧基、氟基、氯基、溴基、碘基等。另外，通式(1)中，n表示0～4的整数。
作为通式(1)所示的1,2－二卤代苯，能够使用市售品，例如，1,2－二溴苯等能够从东京化成工业株式会社购买。
用于A液的溶剂的种类只要是对于通式(1)所示的1,2－二卤代苯为非活性的溶剂，就没有特别限制。作为用于A液的溶剂，优选为能够溶解通式(1)所示的1,2－二卤代苯的溶剂，作为这样的溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、环戊基甲基醚、1,2－二甲氧基乙烷、二噁烷、己烷、甲苯等。另外，这些溶剂可以单独使用1种或者以混合溶剂的形式使用。另外，在反应工序(A)中，即使A液为通式(1)所示的1,2－二卤代苯以浆料状态存在的浆料，也能够开始反应。因此，用于A液的溶剂不一定必需完全溶解通式(1)所示的1,2－二卤代苯，也可以是能够形成通式(1)所示的1,2－二卤代苯的浆料的溶剂。
关于A液中的通式(1)所示的1,2－二卤代苯的浓度，从反应性和生产效率的观点出发，优选1～50质量％，特别优选10～90质量％。
反应工序(A)所涉及的B液，是使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物在溶剂中脱质子化而得到的含有膦硼烷化合物的溶液。
通式(2)中，R2和R3表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R2和R3可以是相同的基团，也可以是不同的基团。
作为R2和R3所示的烷基，例如可以列举甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异庚基、正庚基、异己基、正己基等。另外，作为R2和R3所示的环烷基，可以列举环戊基、环己基等。另外，在R2和/或R3为具有取代基的环烷基或具有取代基的苯基的情况下，作为取代基，可以列举烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。在R2和/或R3为具有取代基的烷基的情况下，作为取代基，可以列举苯基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。
在本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法中，从将1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物用于手性催化剂的用途的观点出发，通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物优选为在磷原子上具有手性中心的光学活性体，另外，特别优选通式(2)中的R2为叔丁基、1,1,3,3－四甲基丁基或金刚烷基、并且R3为甲基。通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物为在磷原子上具有手性中心的光学活性体时，既可以是(R)体，也可以是(S)体。通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物优选光学纯度高，例如优选为98％ee以上。本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法中，作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物，从获得不含有目的光学活性体以外的异构体的光学纯度高的化合物的观点出发，优选不使用外消旋体。
通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物能够通过公知的方法制备。作为这样的方法，例如可以列举在日本特开2001－253889号公报、日本特开2003－300988号公报、日本特开2007－70310号公报、日本特开2010－138136号公报和J.Org.Chem,2000,vol.65,P4185－4188等中记载的方法。
在B液的制备中，通过将使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解于溶剂的溶液与碱混合，进行通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的脱质子化，由此，制备B液。此时，与向碱溶液添加使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解于溶剂的溶液的情况相比，向使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解于溶剂的溶液添加碱时，由于反应生成物不会持续暴露于过剰的碱，因此，从具有能够减少副产物的优点的方面优选。另外，在本发明中，所谓向使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解于溶剂的溶液添加碱，是指对于使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解于溶剂的溶液全量，将碱一点一点地分成多份添加的添加方式。
在B液的制备中，从反应性和生产效率的观点出发，溶剂中的通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的浓度优选为1～30质量％，特别优选为5～20质量％。
在B液的制备中，作为用于脱质子化的碱，例如可以列举正丁基锂、二异丙基酰胺锂、甲基溴化镁、叔丁氧基钾、许尼希碱(Hünig’s base)、氢氧化钾、氢氧化钠等。作为用于脱质子化的碱，优选正丁基锂。
在B液的制备中，从经济性和反应性的观点出发，相对于通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物，碱的添加量优选以摩尔比计为1.0～1.5。
在B液的制备中，用于脱质子化的溶剂只要是能够溶解通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和所生成的膦硼烷化合物、并且对于通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和所生成的膦硼烷化合物为非活性的溶剂即可，没有特别限制。在B液的制备中，作为用于脱质子化的溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、环戊基甲基醚、1,2－二甲氧基乙烷、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用1种，或者以混合溶剂的形式使用。
在B液的制备中，从能够在保持通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的光学纯度的状态下进行脱质子化的观点出发，碱的添加温度优选为－80～30℃，特别优选为－20～0℃。在B液的制备中，通过向含有通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的液体中添加碱，通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的脱质子化能够迅速进行，但也可以根据需要，为了使脱质子化的反应完成，在碱的添加结束后继续进行熟化。另外，在本发明中，熟化是指将反应原料的全量混合后，为了使反应完成，继续反应的过程。
并且，在B液的制备中，通过向含有通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的液体中添加碱，生成通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的脱质子化物，从而得到含有将通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物的B液。
在反应工序(A)中，A液的制备和B液的制备，即，将通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化的处理，可以先进行任意一个，也可以同时并行地进行。
在反应工序(A)中，接下来，向A液添加B液。本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法的特征在于向A液添加B液来进行反应，与现有的向B液添加A液的方法相比，能够减少伴随副反应而产生的杂质，因此，能够使收率飞跃性地提高。并且，本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法在制造具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物的情况下，也能够通过向A液添加B液进行反应，使得即便提高反应温度至工业上有利的温度，也能够以高收率获得高光学纯度的生成物。
在反应工序(A)中，关于开始向A液添加B液的时间点的A液的温度，从能够以充分的反应性得到高光学纯度的生成物的理由，优选为－80～80℃，特别优选为－20～50℃。并且，在作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物使用光学活性体来制造所期望的具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物的情况下，从以高收率获得高光学纯度的生成物的观点出发，开始向A液添加B液的时间点的A液的温度优选为－80～30℃，特别优选为－20～0℃。
在反应工序(A)中，从反应性和经济性的观点出发，向A液添加的B液的总添加量优选为使作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的脱质子化物的膦硼烷化合物相对于A液中的通式(1)所示的1,2－二卤代苯的摩尔比达到1.0～3.0的量，特别优选达到1.1～2.0的量。
在反应工序(A)中，从以工业上有利的反应温度进行反应的观点出发，向A液添加B液时的添加温度，即，向A液添加B液时的反应液的温度优选为－80～80℃，特别优选为－20～50℃。并且，在作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物使用光学活性体来制造所期望的具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物的情况下，从以高收率获得高光学纯度的物质的观点出发，向A液添加B液时的添加温度，即，向A液添加B液时的反应液的温度优选为－80～30℃，特别优选－20～0℃。
在反应工序(A)中，向A液添加B液的速度没有特别限制，从得到品质稳定的生成物的观点出发，优选为恒定速度。例如，从反应热和副反应的控制的观点出发，向A液添加B液时，例如在1L规模的情况下，优选历时10分钟以上进行，更优选历时30分钟以上进行。向A液添加B液时，可以连续地添加，也可以断续地添加。并且，无论B液向A液的添加是连续的还是断续的，从制造时间的观点出发，例如在1L规模的情况下，优选在180分钟以下的时间进行B液向A液的添加。向A液添加B液的过程中，优选将反应液的温度维持在上述B液对A液的优选的添加温度的范围内。
在反应工序(A)中，通过向A液添加B液而能够使反应迅速完成时，由于B液向A液的添加结束时，反应也就完成，因此，在B液向A液的添加结束后，迅速结束反应。另外，在反应工序(A)中，在结束B液向A液的添加后，也可以根据需要为了使反应完成而继续进行熟化。进行该熟化时的反应液的温度为－80～80℃，从在工业上有利的反应温度进行熟化的观点出发，熟化时的反应液的温度优选为－20～80℃。并且，在作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物使用光学活性体来制造所期望的具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物的情况下，从能够以高收率获得高光学纯度的物质的观点出发，熟化时的反应液的温度优选为－20～50℃，特别优选为－20～30℃。从防止生成物分解的观点出发，熟化的时间优选例如10分钟以上5小时以下。另外，在反应工序(A)中，在向A液添加B液后不进行熟化而结束反应的情况下，从开始向A液添加B液至添加结束为止的反应液的温度为反应温度，并且，在向A液添加B液后进行熟化的情况下，从开始向A液添加B液至熟化结束为止的反应液的温度为反应温度。因此，在反应工序(A)中，使通式(1)所示的1,2－二卤代苯、与将通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物进行反应时的反应温度为－80～80℃，从在工业上有利的反应温度进行熟化的观点出发，优选为－20～80℃。并且，在作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物使用光学活性体来制造所期望的具有光学活性的膦基苯硼烷衍生物的情况下，从能够以高收率获得高光学纯度的物质的观点出发，在反应工序(A)中，使通式(1)所示的1,2－二卤代苯、与将通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物反应时的反应温度优选为－20～50℃，特别优选为－20～30℃。
在反应工序(A)中，向A液添加B液，使通式(1)所示的1,2－二卤代苯与将通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物进行反应，得到通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物。
在反应工序(A)中，可以在反应结束后，根据需要对所生成的通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物进行分液洗涤、提取、晶析、蒸馏、升华、柱层析等的精制操作。
通过本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法得到的通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物，作为通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造原料有用。
作为从通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物制造通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的方法，从能够连续进行并且在工业上有利的观点出发，优选为下述的本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法。
本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法包括：
得到含有下述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液，并且使下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到含有膦硼烷化合物的B液，之后通过向该A液添加该B液进行反应而得到下述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)；和
通过进行下述反应工序(B1)、反应工序(B2)或反应工序(B3)而得到下述通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的反应工序(B1)、反应工序(B2)或反应工序(B3)，
通式(1)：
(式中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)；
通式(2)：
(式中，R2和R3表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R2和R3可以是相同的基团，也可以是不同的基团。)；
通式(3)：
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。)；
通式(6)：
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。R4和R5表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R4和R5可以是相同的基团，也可以是不同的基团。)；
反应工序(B1)：
使上述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4)所示的烷基二卤代膦反应，之后与通式(5)所示的格林试剂反应的工序，
通式(4)：
RaPX1 2 (4)
(Ra为上述通式(6)中的R4和R5中的一方，X1表示卤素原子。)
通式(5)：
RbMgX2 (5)
(Rb为上述通式(6)中的R4和R5中的另一方，X2表示卤素原子)；
反应工序(B2)：
使上述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦反应的工序，
通式(4’)：
Rc 2PX3 (4’)
(Rc是相当于上述通式(6)中的R4和R5的基团，R4和R5为相同的基团。X3表示卤素原子。)；
反应工序(B3)：
将上述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦反应，之后进行脱硼烷化的工序，
通式(4’)：
Rc 2PX3 (4’)
(Rc是相当于上述通式(6)中的R4和R5的基团，R4和R5为相同的基团。X3表示卤素原子。)。
换言之，在本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法中，在进行反应工序(A)后，使用反应工序(A)中得到的膦基苯硼烷衍生物进行反应工序(B1)，得到通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物；或者，在进行反应工序(A)后，使用反应工序(A)中得到的膦基苯硼烷衍生物进行反应工序(B2)，得到通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物；或者，在进行反应工序(A)后，使用反应工序(A)中得到的膦基苯硼烷衍生物进行反应工序(B3)，得到通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物。
另外，在本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法中，通式(4)中的Ra为通式(6)中的R4和R5中的任意一方，并且通式(5)中的Rb为通式(6)中的R4和R5中的另一方。换言之，在反应(iii)中作为通式(4)所示的烷基二卤代膦使用R4PX1 2所示的烷基二卤代膦的情况下，在反应(iv)中作为通式(5)所示的格林试剂使用R5MgX2所示的格林试剂，另一方面，在反应(iii)中作为通式(4)所示的烷基二卤代膦使用R5PX1 2所示的烷基二卤代膦的情况下，在反应(iv)中作为通式(5)所示的格林试剂使用R4MgX2所示的格林试剂。
另外，通式(4’)中的Rc是相当于通式(6)中的R4和R5的基团、并且是R4和R5为相同基团的情况。
以下，有时将具有反应工序(B1)的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法称为“制造方法B1”。另一方面，有时将具有反应工序(B2)的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法称为“制造方法B2”。另外，有时将具有反应工序(B3)的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法称为“制造方法B3”。
本发明的制造方法B1所涉及的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法包括：向含有上述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液中，添加含有使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物的B液进行反应，得到通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)；和将通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4)所示的烷基二卤代膦反应，之后与通式(5)所示的格林试剂进行反应，由此得到通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的反应工序(B1)。
本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法B1所涉及的反应工序(A)与本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法所涉及的反应工序(A)相同。
反应工序(B1)包括：脱硼烷化(i)、锂化(ii)、经脱硼烷化和锂化后的反应生成物与烷基二卤代膦的反应(iii)、通过反应(iii)得到的反应生成物与格林试剂的反应(iv)。
在脱硼烷化(i)中，依照下述的反应式(1)，利用脱硼烷化剂，在溶剂中进行通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的脱硼烷化反应，得到下述反应式(1)中的通式(3A)所示的膦基苯衍生物。
反应式(1)
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。)
作为用于脱硼烷化(i)的脱硼烷化剂，例如可以列举N,N,N’,N’－四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙二胺(DABCO)、三乙胺、HBF4、三氟甲磺酸等。作为脱硼烷化剂，优选DABCO。相对于通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物1摩尔，脱硼烷化剂的添加量通常为1.0～3.0摩尔，优选为1.1～2.0摩尔。
作为在脱硼烷化(i)中使用的溶剂，例如可以列举THF、己烷、甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二乙醚、环戊基甲基醚、二噁烷等，这些可以为单独1种或者也可以为2种以上的混合。
从得到光学纯度高的膦基苯衍生物(3A)的观点出发，脱硼烷化(i)中的脱硼烷化反应的反应温度优选为20～120℃，更优选为30～80℃。另外，脱硼烷化(i)中的脱硼烷化反应的反应时间优选为10分钟以上，特别优选为0.5～10小时，更优选为1～8小时。
在锂化(ii)中，依照下述的反应式(2)，利用锂化剂，在溶剂中进行通式(3A)所示的膦基苯衍生物的锂化，得到下述反应式(2)中的通式(3B)所示的反应生成物。另外，在反应工序(B)中，能够从脱硼烷化连续地进行锂化。
反应式(2)
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。)
作为在锂化(ii)中使用的锂化剂，例如使用有机锂化合物。作为有机锂化合物的例子，可以列举甲基锂、乙基锂、正丙基锂、仲丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。关于锂化剂的添加量，以相对于通式(3A)所示的膦基苯衍生物的锂化剂的摩尔比计，从经济性和反应性的观点优选为1.0～1.5，从控制副反应的观点进一步优选为1.0～1.2。
作为用于锂化(ii)的溶剂，例如可以列举THF、己烷、甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二乙醚、环戊基甲基醚、二噁烷等，这些可以为单独1种或者也可以为2种以上的混合。
在锂化(ii)中，关于添加锂化剂时的添加温度，即，添加锂化剂时的反应液的温度，从能够以保持通式(3A)所示的膦基苯衍生物的光学纯度的状态进行锂化的观点出发，优选为－80～20℃，特别优选为－80～0℃。锂化的反应时间通常为0.5～10小时，优选为1～8小时。
在锂化(ii)中，通过向含有通式(3A)所示的膦基苯衍生物的液添加锂化剂，通式(3A)所示的膦基苯衍生物的锂化会迅速进行，但也可以根据需要，为了使锂化反应完成，在锂化剂的添加结束后继续进行熟化。
在反应(iii)中，依照下述的反应式(3)，使进行锂化(ii)而得的反应生成物(3B)与通式(4)所示的烷基二卤代膦反应，得到下述反应式(3)中的通式(3C)所示的反应生成物。另外，在反应工序(B1)中，能够从锂化(ii)连续地进行反应(iii)。
(式中，R1、R2、R3、X1和n的含义与上述相同。Ra为通式(6)中的R4和R5中的任意一方。)
通式(4)中的Ra优选为R4和R5中碳原子数更多的一方的基团。作为X1所示的卤素原子，可以列举氟、氯、溴、碘等，优选氯。通式(4)所示的烷基二卤代膦可以作为市售品获取。并且，通式(4)所示的烷基二卤代膦也能够在工业上廉价地制造(例如，参照日本特开2002－255983号公报、日本特开2001－354683号公报等)。
用于反应(iii)的溶剂，例如可以列举THF、己烷、甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二乙醚、环戊基甲基醚、二噁烷等，可以单独使用1种或混合2种以上使用。
在反应(iii)中，关于通式(4)所示的烷基二卤代膦的使用量，相对于用于脱硼烷化(i)的通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物1摩尔，优选为1.0～2.0摩尔，特别优选为1.1～1.5摩尔。另外，反应(iii)的反应时间优选为0.5～24小时，特别优选为1～12小时。另外，反应(iii)的反应温度优选为－80～80℃，特别优选为－80～20℃。
在反应(iv)中，依照下述的反应式(4)，使进行反应(iii)而得的反应生成物(3C)与通式(5)所示的格林试剂反应，得到下述反应式(4)中的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物。另外，在反应工序(B1)中，能够从反应(iii)连续地进行反应(iv)。
反应式(4)
(式中，R1、R2、R3、X1、X2和n的含义与上述相同。Ra和Rb为上述通式(6)中的R4和R5中的另一方。)
在反应(iv)中，能够依照现有公知的格林反应进行反应。例如，在反应(iv)中，能够在THF、己烷、甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二乙醚、环戊基甲基醚、二噁烷等的有机溶剂中进行反应。在反应(iv)中，关于通式(5)所示的格林试剂的使用量，相对于在脱硼烷化(i)中使用的通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物1摩尔，优选为1.0～3.0摩尔，特别优选为1.0～2.0摩尔。另外，在反应(iv)中，反应时间优选为0.5～24小时，特别优选为1～12小时。另外，在反应(iv)中，反应温度优选为－80～80℃，特别优选为－20～80℃。
在反应工序(B1)中，可以将脱硼烷化(i)、锂化(ii)、经脱硼烷化和锂化后的反应生成物与烷基二卤代膦的反应(iii)以及通过反应(iii)得到的反应生成物与格林试剂的反应(iv)在催化剂存在下实施。作为催化剂的例子，可以列举CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、Cu(OTf)等，相对于(3B)1摩尔，优选使用0.01～0.3摩尔。
在反应工序(B1)中，优选将脱硼烷化(i)、锂化(ii)、经脱硼烷化和锂化后的反应生成物与烷基二卤代膦的反应(iii)、通过反应(iii)得到的反应生成物与格林试剂的反应(iv)在不活泼气体气氛下进行。
本发明的制造方法B2所涉及的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法包括：向含有上述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液中，添加含有使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物的B液进行反应，得到通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)；和将通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦进行反应，得到通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的反应工序(B2)。
本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法B2所涉及的反应工序(A)与本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法所涉及的反应工序(A)相同。
反应工序(B2)包括：脱硼烷化(i)、锂化(ii)、经脱硼烷化和锂化后的反应生成物与二烷基卤代膦的反应(V)。
并且，在反应工序(B2)中，脱硼烷化(i)和锂化(ii)与反应工序(B1)中同样。
在反应(V)中，依照下述的反应式(5)，使进行锂化(ii)而得的反应生成物(3B)与通式(4’)所示的二烷基卤代膦进行反应，得到下述反应式(5)中的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物。另外，在反应工序(B2)中，能够从锂化(ii)连续地进行反应(V)。
RC＝R4＝R5
(式中，R1、R2、R3、X3和n的含义与上述相同。Rc相当于通式(6)中的R4和R5，R4与R5是相同基团。)
用于反应(V)的溶剂，例如可以列举THF、己烷、甲苯、1,2－二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二乙醚、环戊基甲基醚、二噁烷等，可以单独使用1种或混合2种以上使用。
在反应(V)中，关于通式(4’)所示的二烷基二卤代膦的使用量，相对于用于脱硼烷化(i)的通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物1摩尔，优选为1.0～2.0摩尔，特别优选为1.1～1.5摩尔。另外，反应(V)的反应时间优选为0.5～24小时，特别优选为1.0～12小时。另外，反应(V)的反应温度优选为－80～80℃，特别优选为－20～80℃。
在反应工序(B2)中，优选使脱硼烷化(i)、锂化(ii)、经脱硼烷化和锂化后的反应生成物与二烷基卤代膦的反应(V)在不活泼气体气氛下进行。
在反应工序(B2)中，可以使脱硼烷化(i)、锂化(ii)、经脱硼烷化和锂化后的反应生成物与二烷基卤代膦的反应(V)在催化剂存在下实施。作为催化剂的例子,可以列举CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、Cu(OTf)等，相对于(3B)1摩尔，优选使用0.01～0.3摩尔。
本发明的制造方法B3所涉及的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法包括：向含有上述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液中，添加含有使通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得的膦硼烷化合物的B液进行反应，得到通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)；和将通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物进行锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦反应，之后进行脱硼烷化，从而得到通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的反应工序(B3)。
本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法B3所涉及的反应工序(A)与本发明的膦基苯硼烷衍生物的制造方法所涉及的反应工序(A)相同。
反应工序(B3)包括：锂化(Vi)、经锂化后的反应生成物与二烷基卤代膦的反应(Vii)、脱硼烷化(Viii)。
在锂化(Vi)中，依照下述的反应式(6)，利用锂化剂在溶剂中进行通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的锂化，得到下述反应式(6)中的通式(3a)所示的反应生成物。
反应式(6)
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。)
作为用于锂化(Vi)的锂化剂和溶剂，能够使用与上述锂化(ii)同样的锂化剂和溶剂。关于锂化剂的添加量，从经济性和反应性的观点出发，以锂化剂相对于通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的摩尔比计优选为1.0～1.5，从抑制副反应的观点出发，更优选为1.0～1.2。在锂化(Vi)中，关于添加锂化剂时的添加温度，即，添加锂化剂时的反应液的温度，从能够以保持通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的光学纯度的状态进行锂化的观点出发，为－80～20℃，特别优选为－80～0℃。锂化的反应时间通常为3分钟～10小时，优选为3分钟～8小时。
在锂化(Vi)中，虽然通过向含有通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的液添加锂化剂，能够使通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的锂化迅速进行，但也可以根据需要为了使锂化反应完成，在锂化剂的添加结束后继续进行熟化。
反应(Vii)中，依照下述的反应式(7)，使通过锂化(Vi)得到的反应生成物(3a)与通式(4’)所示的二烷基卤代膦进行反应，得到下述反应式(7)中的通式(3b)所示的反应生成物。另外，在反应工序(B3)中，能够从锂化(Vi)连续地进行反应(Vii)。
反应式(7)
Rc＝R4＝R5
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。Rc相当于通式(6)中的R4和R5，R4与R5是相同基团。)
用于反应(Vii)的通式(4’)所示的二烷基卤代膦和用于反应的溶剂能够使用与上述反应(V)同样的物质。
在反应(Vii)中，关于通式(4’)所示的二烷基卤代膦的使用量，相对于用于锂化(Vi)的通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物1摩尔，优选为1.0～2.0摩尔，特别优选为1.1～1.5摩尔。另外，反应(Vii)的反应时间优选为0.5～24小时，特别优选为1.0～12小时。另外，反应(Vii)的反应温度优选为－80～80℃，特别优选为－20～80℃。
在脱硼烷化(Viii)中，依照下述的反应式(8)，利用脱硼烷化剂，在溶剂中进行通式(3b)所示的反应生成物的脱硼烷化反应，得到下述反应式(8)中的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物。另外，在反应工序(B3)中，能够从反应(Vii)连续地进行脱硼烷化(Viii)。
反应式(8)
Rc＝R4＝R5
(式中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。Rc相当于通式(6)中的R4和R5，R4和R5是相同基团。)
作为用于脱硼烷化(Viii)的溶剂和脱硼烷化剂，能够使用与上述脱硼烷化(i)同样的物质。
关于脱硼烷化(Viii)中的脱硼烷化反应的反应温度，从得到光学纯度高的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的观点出发，优选为20～120℃，更优选为30～80℃。另外，脱硼烷化(Viii)中的脱硼烷化反应的反应时间优选为10分钟以上，特别优选为0.5～10小时，更优选为1～8小时。
在反应工序(B3)中，优选使锂化(Vi)、经锂化后的反应生成物与二烷基卤代膦的反应(Vii)、脱硼烷化(Viii)在不活泼气体气氛下进行。
在反应工序(B3)中，可以使锂化(Vi)、经锂化后的反应生成物与二烷基卤代膦的反应(Vii)、脱硼烷化(Viii)在催化剂存在下实施。作为催化剂的例子，可以列举CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、Cu(OTf)等，相对于(3a)1摩尔优选使用0.01～0.3摩尔。
并且，通过进行本发明的制造方法B1、本发明的制造方法B2或本发明的制造方法B3，能够得到作为目的物的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物。作为进行本发明的制造方法B1而得到的目的物的苯衍生物为光学活性体时，目的物为(R,R)体或(S,S)体，但有时也会得到含有作为目的物以外的生成物的(R,S)体或(S,R)体，例如，内消旋体的混合物。这种情况下，通过根据需要进行精制(a)，从含有目的物和目的物以外的生成物的混合物中分离出作为本发明的目的物的(R,R)体或(S,S)体，则能够以良好的纯度获得目的物。另外，作为进行本发明的制造方法B2而得到的目的物的苯衍生物为光学活性体时，通过根据需要进行精制(a)，也能够从含有目的物和目的物以外的生成物的混合物中，以良好的纯度得到本发明的目的物。本发明的目的物的分离通过常规的精制方法进行即可，通常进行再结晶就足够。另外，也能够根据需要通过色谱柱分离来进行本发明目的物的分离。另外，在进行精制(a)时，优选适当通过脱溶剂、洗涤等精制方法预先进行精制(a’)。另外，在通过色谱柱分离等进行精制时，也可以根据需要，为了使化合物稳定化，相对于通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物，使用当量以上的硼烷·THF溶液，将通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物进行硼烷化，经过色谱柱分离后，与上述脱硼烷化(i)或脱硼烷化(Viii)同样地进行脱硼烷化，得到作为目的物的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物。
作为本发明的实施方式，可举下述通式(7)所示的(R)－1－二烷基膦基－2－二苯基膦基苯，
通式(7)：
(式中，R6和R7表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基，其中，R6和R7不是相同的基团。A表示可以被取代的苯基。)。
另外，作为本发明的实施方式，可举下述通式(8)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯，
通式(8)：
另外，作为本发明的实施方式，可举下述通式(9)所示的(R)－二烷基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯，
通式(9)：
(式中，R8和R9表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基，其中，R8和R9不是相同的基团。B表示可以被取代的五氟苯基。)。
另外，作为本发明的实施方式，可举下述通式(10)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯，
通式(10)：
通过本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物制造方法得到的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物能够作为配体与过渡金属一同形成配合物。换言之，通过本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物制造方法得到的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物，例如，本发明的下述通式(7)所示的(R)－1－二烷基膦基－2－二苯基膦基苯、本发明的下述通式(8)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯、本发明的下述通式(9)所示的(R)－二烷基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯、以及本发明的下述通式(10)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯适合作为与过渡金属一同形成配位化合物的配体使用。
在上述通式(7)中A为具有取代基的苯基时，作为取代基可以列举烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。在上述通式(9)中B为具有取代基的五氟苯基时，作为取代基可以列举烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。在上述通式(7)和(9)中，作为R6～R9所示的烷基，例如可以列举甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异庚基、正庚基、异己基、正己基等。另外，作为R6～R9所示的环烷基，可以列举环戊基、环己基等。另外，R6～R9为具有取代基的环烷基时，作为取代基，可以列举烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。R6～R9为具有取代基的烷基时，作为取代基，可以列举苯基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。
即，本发明的过渡金属配合物的特征在于，包含过渡金属、和配位于该过渡金属的通过本发明的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物制造方法得到的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物，例如，本发明的下述通式(7)所示的(R)－1－二烷基膦基－2－二苯基膦基苯、本发明的下述通式(8)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯、本发明的下述通式(9)所示的(R)－二烷基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯或本发明的下述通式(10)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯。
本发明的过渡金属配合物中，作为能够形成配位化合物的过渡金属，例如可以列举铑、钌、铱、钯、镍、铁、铜等，优选铑、钯金属。作为将具有光学活性的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物作为配体与铑金属一同形成配位化合物的方法，例如依照《实验化学讲座第4版》(日本化学会编，丸善株式会社发行第18卷327～353页)记载的方法即可，例如，通过使具有光学活性的通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物与双(环辛烷－1,5－二烯)铑六氟锑酸盐、双(环辛烷－1,5－二烯)铑四氟硼酸盐等进行反应，能够制造铑配合物。
具体例示可得到的铑配合物，可以列举[Rh((S,S)－(A))(cod)]Cl、[Rh((S,S)－(A))(cod)]Br、[Rh((S,S)－(A))(cod)]I、[Rh((R,R)－(A))(cod)]Cl、[Rh((R,R)－(A))(cod)]Br、[Rh((R,R)－(A))(cod)]I、[Rh((S,S)－(A))(cod)]SbF6、[Rh((S,S)－(A))(cod)]BF4、[Rh((S,S)－(A))(cod)]ClO4、[Rh((S,S)－(A))(cod)]PF6、[Rh((S,S)－(A))(cod)]BPh4、[Rh((R,R)－(A))(cod)]SbF6、[Rh((R,R)－(A))(cod)]BF4、[Rh((R,R)－(A))(cod)]ClO4、[Rh((R,R)－(A))(cod)]PF6、[Rh((R,R)－(A))(cod)]BPh4、[Rh((S,S)－(A))(nbd)]SbF6、[Rh((S,S)－(A))(nbd)]BF4、[Rh((S,S)－(A))(ndb)]ClO4、[Rh((S,S)－(A))(ndb)]PF6、[Rh((S,S)－(A))(ndb)]BPh4、[Rh((R,R)－(A))(nbd)]SbF6、[Rh((R,R)－(A))(nbd)]BF4、[Rh((R,R)－(A))(ndb)]ClO4、[Rh((R,R)－(A))(ndb)]PF6、[Rh((R,R)－(A))(ndb)]BPh4等，在本发明中，优选[Rh((S,S)－(A))(cod)]SbF6或[Rh((R,R)－(A))(cod)]SbF6。另外，上述铑配合物中的(A)表示通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物，例如，本发明的下述通式(7)所示的(R)－1－二烷基膦基－2－二苯基膦基苯、本发明的下述通式(8)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯、本发明的下述通式(9)所示的(R)－二烷基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯或本发明的下述通式(10)所示的(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯，cod表示1,5－环辛二烯，nbd表示降冰片二烯，Ph表示苯基。
将通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的光学活性体作为配体的过渡金属配合物(即，又称为本发明的过渡金属配合物)是作为手性合成催化剂有用的物质。作为手性合成，例如可以列举手性氢化反应、手性氢硅烷化反应、手性迈克尔加成反应、利用有机硼酸的向缺电子烯烃的手性1,4－加成反应、手性环化等。这些手性合成反应中，除了使用本发明所涉及的过渡金属配合物这一点以外，能够与通常方式同样地进行。
本发明的过渡金属配合物特别适合作为手性氢化反应中的催化剂。作为在手性氢化反应中用作基质的化合物，例如可以列举具有含有前手性碳原子的C＝C双键或C＝O双键的化合物，例如可以列举α脱氢氨基酸、β脱氢氨基酸、衣康酸、烯酰胺、β－酮酯、烯醇酯、α,β－不饱和羧酸、β,γ－不饱和羧酸等。手性氢化反应中，基质与作为催化剂的本发明的过渡金属配合物的摩尔比(基质/催化剂)优选无限大，但是从实用角度出发通常优选为100～100,000。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
＜(S)－叔丁基甲基膦－硼烷的合成＞
向将(S)－叔丁基(羟甲基)甲基膦－硼烷(92％ee，2.22g，15.0mmol)溶解于10ml的吡啶的溶液中，在0℃、搅拌下，滴加苯甲酰氯(2.1mL，18mmol)。之后，将反应混合液加热至室温。经过1小时后，用水稀释反应混合液，用醚提取3次。将所得到的有机层利用1M的盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠进行脱水。去除溶剂后，通过硅胶的柱层析(流动相：己烷/乙酸乙酯＝3/1)对残渣进行精制。得到无色的固体，将该固体利用己烷/乙酸乙酯混合溶剂再结晶2次。这样得到光学上纯的苯甲酰氧基甲基(叔丁基)甲基膦－硼烷。收量为2.34g，收率为62％。
之后，向将苯甲酰氧基甲基(叔丁基)甲基膦－硼烷(99％ee，6.05g，24.0mmol)溶解于25mL的乙醇的溶液中，滴加溶解于15mL的水的氢氧化钾(4.0g，72mmol)。经大致1小时，水解完成。用水稀释反应混合液，用醚提取3次。将提取液利用饱和盐水进行洗涤，用硫酸钠进行脱水。利用旋转式气化器去除溶剂，通过硅胶的柱层析(流动相：己烷/乙酸乙酯＝3/1)对残渣进行精制，得到(S)－叔丁基(羟甲基)甲基膦－硼烷。将该化合物溶解于72mL的丙酮中。向将氢氧化钾(13.5g，240mmol)、过硫酸钾(19.4g，72.0mmol)和三氯化钌三水合物(624mg，2.4mmol)溶解于150mL的水的水溶液(0℃)中，在剧烈搅拌该水溶液的状态下，缓缓地添加上述丙酮溶液。经过2小时后，将反应混合液利用3M的盐酸进行中和，用醚提取3次。将提取液利用饱和盐水进行洗涤，用硫酸钠进行脱水。利用旋转式气化器在室温下去除溶剂，通过硅胶的柱层析(流动相：戊烷/醚＝8/1)对残渣进行精制。这样得到(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(纯度98.5％ee)。收量为2.27g，收率为80％。
(实施例1)
＜(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)的合成＞
在充分干燥的10mL的二口烧瓶中放入(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(354mg，3mmol)和磁力搅拌棒，将体系内进行氩置换。添加THF(3mL)后，将烧瓶浸于－80℃的冷媒浴中，缓缓加入正丁基锂(1.55M的己烷溶液2.1mL，3.3mmol)，产生磷阴离子，将此作为B液。
另一方面，向经过氩置换的30mL的二口烧瓶中加入1,2－二溴苯(0.53mL，4.5mmol)和THF(1.5mL)，冷却至－80℃，将此作为A液。
将两个烧瓶利用套管连结，在维持－80℃的情况下，历时15分钟向A液滴加B液。
滴加后，历时大致1小时将浴温提升至0℃。向反应混合物加入水和乙酸乙酯并充分搅拌，之后，分离有机层，对水层利用乙酸乙酯进行提取。将有机层合在一起，用饱和盐水洗涤，利用无水硫酸钠进行干燥。使用蒸发器和真空泵去除溶剂后，将烧瓶浸渍于冰水中，加入1mL的己烷并充分混合。将固体成分过滤获取后，通过利用少量的冷己烷进行洗涤，得到白色结晶(收量582mg，收率71％)。
将滤液浓缩后，通过利用柱层析(溶出液：乙酸乙酯/己烷＝1﹕15)进行精制，得到104mg(13％)的第二次结晶。将第一次结晶和第二次结晶合在一起的收量为686mg，收率为84％。并且，通过31P NMR求得的纯度为99.0％。光学纯度为99.0％ee以上。
(化合物(a3)的鉴定数据)
(mp 90-92℃，TLC:硅胶Rf＝0.40(己烷/AcOEt＝10:1).
1H NMR(CDCl3))δ0.54-0.92(br m,3H),1.20(d,J＝14.4Hz,9H),1.91(d,J＝10.0Hz,3H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,7.6Hz,1H),8.06(dd,J＝7.7,12.9Hz,1H)；
13C NMR(CDCl3))δ8.83(d,J＝37.2Hz),26.09(d,J＝2.4Hz),31.26(d,J＝31.2Hz),127.02(d,J＝12.0Hz),127.27(s),128.47(d,J＝45.6Hz),132.63(s),135.23(d,J＝4.8Hz),139.24(d,J＝16.8Hz)；
31P NMR(CDCl3))δ38.6(s).
HRMS(TOF):Calcd for C11H19BBrNaP:297.0378；Found:297.0038.
HPLC:Daicel Chiralcel ADH(己烷:i-PrOH＝99.5:0.5,0.5mL/min,254nm)；(S)t1＝13.2min,(R)t2＝14.2min.)
(实施例2)
＜(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)的合成＞
除了在维持－10℃的情况下向A液滴加B液以外，通过与实施例1同样的操作得到(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)。将第一次结晶与第二次结晶合在一起的收率为70％。并且，通过31P NMR求得的纯度为99.2％，光学纯度为99.0％ee以上。
(实施例3)
＜(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)的合成＞
除了在维持－80℃的状态下向A液滴加B液、并且使用(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(354mg，3mmol)、1,2－二溴苯(0.42mL，3.6mmol)以外，通过与实施例1同样的操作得到(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)(当量比1.2)。来自第一次结晶的收率为73％，来自第二次结晶的收率为9％。并且，通过31P NMR求得的纯度为99.0％。光学纯度为99.0％ee以上。
(实施例4)
＜(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)的合成＞
除了在维持－80℃的状态下向A液滴加B液、并且使用(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(354mg，3mmol)、1,2－二溴苯(0.71mL，6.0mmol)以外，通过与实施例1同样的操作得到(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)(当量比2.0)。来自第一次结晶的收率为58％，来自第二次结晶的收率为23％。并且，通过31P NMR求得的纯度为98.6％，光学纯度为99.0％ee以上。
(实施例5)
＜(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)的合成＞
除了在维持－10℃的状态下向A液滴加B液、并且使用(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(354mg，3mmol)、1,2－二溴苯(0.42mL，3.6mmol)以外，通过与实施例1同样的操作得到(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)(当量比1.2)。来自第一次结晶的收率为58％，来自第二次结晶的收率为14％。并且，通过31P NMR求得的纯度为99.3％，光学纯度为99.0％ee以上。
(比较例1)
＜(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)的合成＞
除了向B液添加A液以外，通过与实施例1同样的操作得到(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)。将第一次结晶和第二次结晶合在一起的收率为65％，并且，通过31P NMR求得的纯度为98.7％，光学纯度为99.0％ee以上。
(比较例2)
＜(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)的合成＞
除了向B液添加A液以外，通过与实施例2同样的操作得到(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)。由于进行与实施例2同样的再结晶操作时没有结晶析出，将后处理后的粗生成物全量进行色谱柱处理，得到目的物。收率为24％。并且，通过31P NMR求得的纯度为99.1％。光学纯度为99.0％ee以上。
[表1]
(实施例6)
＜(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯(a6)的合成＞
在充分干燥的50mL的2口烧瓶中，加入通过实施例1的操作得到的(R)－2－(硼烷化)(叔丁基)甲基膦基－1－溴苯(a3)1.365g(5.00mmol)和1,4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)589mg(5.25mmol)，在进行Ar置换后，加入脱水四氢呋喃10mL并搅拌使其溶解。将该溶液在温和的回流下，在大致70℃反应2小时。之后冷却至－78℃，将仲丁基锂的己烷溶液(1.03mol/L)5.10mL利用注入器缓缓添加。在30分钟后，一次性添加叔丁基二氯化膦875mg(5.5mmol)的THF溶液3ml。之后历时1小时升温至室温(20℃)，再搅拌1小时。之后，冷却至0℃，将甲基溴化镁的THF溶液(0.96mol/L)12.5ml利用注入器添加后，升温至室温，再搅拌1小时。之后将大部分溶剂浓缩，加入经过脱气的己烷25ml和15质量％NH4Cl水溶液10ml。分离己烷层后，利用饱和盐水进行洗涤，利用Na2SO4干燥。之后将溶剂浓缩，向残渣的油状物加入脱气后的甲醇。过滤所生成的结晶，利用少量的冷甲醇洗涤后，进行减压干燥，作为无色结晶，得到(R,R)－1,2－双(叔丁基甲基膦基)苯539mg(收率38％)。光学纯度为99.0％ee以上。将所得到的化合物的分析结果示于以下。
(化合物(a6)的鉴定数据)
1H NMR(500MHz,CDCl3))δ:0.96(t,J＝6.0Hz,18H),1.23(t,J＝3.2Hz,6H),7.26－7.35(m,2H),7.48－7.50(m,2H)
13C NMR(125MHz,CDCl3))δ:5.69(t,J＝6.0Hz),27.24(t,8.4Hz),30.37(t,7.2Hz),127.75(S),131.47(S),144.86(t,6.0Hz)
31P NMR(202MHz,CDCl3))δ:-25.20(s).
APCI-MS：m/z 283(M++H).
HRMS(TOF):Calcd.for C16H28NaP2:305.1564,Found:305.1472
mp.125～126℃
[α]D 24：+222.9(c,0.535,EtOAc)
(实施例7)
＜(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯的合成＞
向装有三方阀门和橡胶塞的10mL的2口烧瓶中，加入通过与实施例1所记载的方法同样的操作得到的1－(硼烷化)－叔丁基甲基膦基－2－溴苯(137mg，0.5mmol)，重复抽真空和氩导入，将体系内进行氩置换。加入脱水环戊基甲基醚(CPME)(1.5mL)后，将烧瓶浸渍于－80℃的低温浴，一边用磁力搅拌器进行搅拌，一边将仲丁基锂(0.5mmol)用注入器历时5分钟滴加。滴加后，在该温度保持30分钟后，将氯二苯基膦(110mL，0.6mmol)利用微量注入器一下子加入。历时大致1小时将反应温度升至室温，再继续搅拌1小时。将产生的白色沉淀过滤去除，将滤液利用蒸发器浓缩后，利用分取用薄层色谱法进行精制，由此，作为白色结晶获得(R)－1－(硼烷化)－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯(b3A)。收量未136mg，收率为72％。(化合物(b3A)的鉴定数据)
1H NMR(500MHz,CDCl3))δ0.5-1.0(br q,3H,BH3),1.33(d,3JHP＝14.4Hz,9H,C(CH3)3),1.90(d,2JHP＝9.8Hz,3H,PCH3),7.12-7.47(m,13H),8.19-8.25(m,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3))δ11.6(dd,JCP＝35.7,28.9Hz),26.4,30.3(d,JCP＝32.2Hz),128.6-129.1(m),131.0,132.9-138.3(m),142.3(d,JCP＝23.7Hz).
31P NMR(200MHz,CDCl3))δ-8.1,37.0.
Rf＝0.47(AcOEt/己烷＝1:10)
向装有三方阀门和橡胶塞的10mL的2口烧瓶中，加入(R)－1－(硼烷化)－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯(b3A)(23mg，0.06mmol)和DABCO(13mg，0.12mmol)，重复抽真空和氩导入，将体系内进行氩置换。加入脱水THF(0.5mL)后，将烧瓶浸渍于60－65℃的油浴，反应2小时。反应结束后，将大部分的溶剂利用隔膜泵去除后，通过将残渣利用真空泵进行干燥，得到(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－二苯基膦基苯(b6)。收量为19mg，收率为86％。
(化合物(b6)的鉴定数据)
1H NMR(500MHz,CDCl3))δ1.05(d,3JHP＝12.0Hz,9H,C(CH3)3),1.19(d,2JHP＝4.6Hz,3H,PCH3),6.92-6.96(m,1H),7.12-7.17(m,2H).7.21-7.36(m,10H),7.54-7.58(m,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3))δ6.5,27.5(d,JCP＝13.1Hz),30.3(d,JCP＝14.3Hz),128.1-145.8(m).
31P NMR(200MHz,CDCl3))δ-23.5(d,JPP＝162Hz),-12.0(d,JPP＝162Hz).
Rf＝0.52(AcOEt/己烷＝1:10)
(实施例8)
＜(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯的合成＞
向装有三方阀门和橡胶塞的30mL的2口烧瓶中，加入1－(硼烷化)－叔丁基甲基膦基－2－溴苯(819mg，3mmol)和1,4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)(370mg，3.3mmol)，重复抽真空和氩导入，将体系内进行氩置换。加入脱水THF(6mL)后，将烧瓶浸渍于65℃的油浴中进行脱硼烷化。1.5小时后，将反应容器从油浴中取出，浸渍于－80℃的低温浴。一边利用磁力搅拌器搅拌，一边将仲丁基锂(3.15mmol)利用注入器历时5分钟滴加。滴加后，在该温度保持30分钟后，利用注入器一次性添加氯双(五氟苯基)膦(1.32g，3.3mmol)的THF(1mL)溶液。历时大致2小时将反应温度升至40℃，再继续搅拌1小时，得到含有粗化合物(c6’)的反应液。
之后，如下所述进行粗化合物(c6’)的精制。
将反应容器浸渍于冰浴，向含有粗化合物(c6‘)的反应液中，将硼烷·THF溶液(13mmol)利用注入器添加。向反应混合物中加入盐水，利用乙酸乙酯进行提取。将提取液利用盐水洗涤，利用无水硫酸钠进行干燥后，利用蒸发器去除溶剂。向残渣加入乙酸乙酯与己烷的1﹕1混合溶剂，充分搅拌后，将白色沉淀过滤去除。将滤液浓缩、真空干燥，得到淡黄色的无定形固体(1.52g)。将该生成物利用硅胶柱层析进行精制(硅胶70g，展开溶剂：乙酸乙酯﹕己烷＝1﹕4)，作为无色无定形固体得到(R)－1－(硼烷化)－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯(c6’－1)。收量为1.10g，收率为66％。
(化合物(c6’－1)的鉴定数据)
Rf＝0.37(AcOEt:己烷＝1:7)
1H NMR(500MHz,CDCl3))δ0.4-1.3(br q,3H),1.25(d,3JHP＝14.4Hz,9H),1.71(d,2JHP＝9.2Hz,3H),7.48-7.57(m,3H),7.76-7.83(m,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3))δ10.3(dd,JCP＝38.4,8.4Hz),25.9,30.6(d,JCP＝29.8Hz),128-149(m).
31P NMR(200MHz,CDCl3))δ-42.7,32.2.
19F NMR(470MHz,CDCl3))δ-160.7,-159.1,-150.3,-148.4,-129.9,-128.9.
向装有三方阀门和橡胶塞的10mL的2口烧瓶中，加入(R)－1－(硼烷化)－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯(c6’－1)(28mg，0.05mmol)和DABCO(11mg，0.1mmol)，重复抽真空和氩导入，将体系内进行氩置换。加入脱水THF(0.5mL)后，将烧瓶浸渍于60～65℃的油浴，反应30分钟。反应结束后，将大部分的溶剂利用隔膜泵去除后，将残渣利用真空泵干燥，从而得到(R)－1－叔丁基甲基膦基－2－双(五氟苯基)膦基苯(c6)。收量为24mg，收率为87％。(化合物(c6)的鉴定数据)
Rf＝0.80(AcOEt:己烷＝1:7)
1H NMR(500MHz,CDCl3))δ1.09(d,3JHP＝12.1Hz,9H,C(CH3)3),1.21(d,2JHP＝4.0Hz,3H,PCH3),7.10-7.13(m,1H),7.28-7.56(m,3H).
13C NMR(125Mz,CDCl3))δ5.7(dd,JCP＝19.1,8.4Hz),27.1(d,JCP＝15.5Hz),30.3(d,JCP＝10.7Hz),128-149(m).
31P NMR(200MHz,CDCl3))δ-49.8(d,quin,3JPP＝206Hz,3JPF＝31.0Hz),-22.2(d,3JPP＝206Hz).
19F NMR(470MHz,CDCl3))δ-161.3,-159.7,-151.1,-149.5,-129.6,-128.7。
Claims (6)
1.一种膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于，包括：
得到含有下述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液，并且使下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到含有膦硼烷化合物的B液，之后通过向该A液添加该B液进行反应而得到下述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)，
通式(1)：
式(1)中，X表示卤素原子，R1表示选自直链状或支链状且碳原子数为1～5的烷基、硝基、氨基、烷氧基、羟基、亚烷二氧基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团，n表示0～4的整数；
通式(2)：
式(2)中，R2和R3表示可以被选自苯基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被选自烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团取代的环烷基、或可以被选自烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团取代的苯基，R2和R3可以是相同的基团，也可以是不同的基团；
通式(3)：
式(3)中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同。
2.如权利要求1所述的膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于：所述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物为在磷原子上具有手性中心的光学活性体。
3.如权利要求1或2中任一项所述的膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于：
R2为叔丁基、1,1,3,3－四甲基丁基或金刚烷基，R3为甲基。
4.如权利要求2或3中任一项所述的膦基苯硼烷衍生物的制造方法，其特征在于：
所述反应工序(A)中的反应温度为－80～30℃。
5.一种1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法，其特征在于，包括：
得到含有下述通式(1)所示的1,2－二卤代苯的A液，并且使下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物脱质子化而得到含有膦硼烷化合物的B液，之后通过向该A液添加该B液进行反应而得到下述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物的反应工序(A)；和
通过进行下述反应工序(B1)、反应工序(B2)或反应工序(B3)得到下述通式(6)所示的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的反应工序(B1)、反应工序(B2)或反应工序(B3)，
通式(1)：
式(1)中，X表示卤素原子，R1表示选自直链状或支链状且碳原子数为1～5的烷基、硝基、氨基、烷氧基、羟基、亚烷二氧基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团，n表示0～4的整数；
通式(2)：
式(2)中，R2和R3表示可以被选自苯基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被选自烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团取代的环烷基、或可以被选自烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团取代的苯基，R2和R3可以是相同的基团，也可以是不同的基团；
通式(3)：
式(3)中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同；
通式(6)：
式(6)中，R1、R2、R3、X和n的含义与上述相同，R4和R5表示直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、环烷基、或可以被选自烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基中的基团取代的苯基，R4和R5可以是相同的基团，也可以是不同的基团；
反应工序(B1)为使所述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4)所示的烷基二卤代膦反应，之后与通式(5)所示的格林试剂进行反应的工序，
通式(4)：
RaPX1 2(4)
式(4)中，Ra为所述通式(6)中的R4和R5中的一方，X1表示卤素原子，
通式(5)：
RbMgX2(5)
式(5)中，Rb为所述通式(6)中的R4和R5中的另一方，X2表示卤素原子；
反应工序(B2)为使所述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物脱硼烷化，之后进行锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦进行反应的工序，
通式(4’)：
Rc 2PX3(4’)
式(4’)中，Rc是相当于所述通式(6)中的R4和R5的基团，R4和R5为相同的基团，X3表示卤素原子；
反应工序(B3)为使所述通式(3)所示的膦基苯硼烷衍生物锂化，之后与通式(4’)所示的二烷基卤代膦反应，之后进行脱硼烷化的工序，
通式(4’)：
Rc 2PX3(4’)
式(4’)中，Rc是相当于所述通式(6)中的R4和R5的基团，R4和R5为相同的基团，X3表示卤素原子。
6.如权利要求5所述的1,2－双(二烷基膦基)苯衍生物的制造方法，其特征在于：
所述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物为在磷原子上具有手性中心的光学活性体。
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