JP6682703B2 - 光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法及び光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法に関する。更に詳細には、本発明は、不斉合成反応において不斉触媒として用いられる金属錯体の配位子、抗がん剤として用いられる遷移金属錯体の配位子源等として有用な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法、更には抗がん剤として有用なホスフィン遷移金属錯体の製造方法に関するものである。

光学活性なホスフィン配位子を有する金属錯体を触媒とする有機合成反応は古くから知られており、極めて有用であることから、多くの研究成果が報告されている。近年では、リン原子そのものが不斉である配位子が開発されている。例えば特許文献１及び特許文献２には、優れた触媒性能を発揮する金属錯体を提供することができる光学活性な２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体及びその製造方法が記載されている。

特許文献１及び特許文献２に記載の製造方法は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボランの光学活性体を脱プロトン化したｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンを含む溶液に、２，３−ジクロロキノキサリンを含む溶液を滴下して、−７０℃以下に冷却して芳香族求核置換反応を行って中間体であるジホスフィン−ボラン体を得た後、脱ボラン化して目的とする２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリンの光学活性体を製造している。

特許文献１及び特許文献２に記載の製造方法では、収率よく高純度で目的とする２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリンが得られるが、芳香族求核置換反応を−７０℃以下の超低温で行うため、特別な冷却装置を必要とし、また、−７０℃以下に冷却するまでの時間や次に行う脱ボラン化反応を行う温度まで昇温するにもかなりの時間を要し、工業的に有利でない。

また、下記特許文献４には、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを含む溶液に、ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボランを含む溶液を加えて、該ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボランの脱プロトン化反応を行い、次いで、脱プロトン化反応を行った溶液を−１０℃で、２，３−ジクロロキノキサリン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む溶液に添加し、芳香族求核置換反応を行った後、次いで、該芳香族求核置換反応を行った溶液に、テトラメチルエチレンジアミンを添加して脱ボラン化反応する工程を経て目的とする２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を製造することが開示されている。

しかしながら、下記特許文献４に記載の製造方法では、収率よく、光学純度の高い目的とする（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）体の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得ることができないと言う問題があった。また、特許文献４での配位性溶媒の使用はホスフィンボランのラセミ体から異性体のメソ体とラセミ体を積極的に生成させメソ体とラセミ体の生成比率をコントロールするための使用であり、本発明のように、（Ｒ，Ｒ）体又は（Ｓ，Ｓ）体の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を収率よく、高い光学純度で得るものではない。

また、下記特許文献３〜６には、２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体と、金、銅又は銀の遷移金属塩とを反応させて得られるホスフィン遷移金属錯体は、優れた抗がん作用を有することが記載されている。

米国特許出願公開第２００７／００２１６１０号明細書 特開２０１１−２１９４１３号公報 米国特許出願公開第２０１０／００４８８９４号明細書 国際公開ＷＯ２０１１／０７８１２１号パンフレット 米国特許出願公開第２０１２／０２５２７６２号明細書 国際公開ＷＯ２０１１／１２９３６５号パンフレット

従って、本発明の目的は、工業的に有利な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法を提供することにある。特に本発明の目的は、光学純度が高い光学活性な２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体の（Ｓ，Ｓ）体又は（Ｒ，Ｒ）体を高い収率で得ることが出来る光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法を提供することにある。更に抗がん剤として有用な光学活性なホスフィン遷移金属錯体を工業的に有利な方法で製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記実情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、特定の一般式で表される２，３−ジハロゲノピラジン、及びカルボン酸アミド配位性溶媒を含むＡ液に、特定の一般式で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＳ体又はＲ体の光学活性体をリチオ化したホスフィンボラン化合物を含むＢ液を添加すると、従来のＢ液にＡ液を添加する方法に比べて、工業的に有利な温度で、且つ短時間で芳香族求核置換反応を行うことができ光学純度が高い２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の（Ｓ，Ｓ）体又は（Ｒ，Ｒ）体を高い収率で得ることができること、を見出し本発明を完成するに到った。

即ち、本発明が提供する第１の発明は、下記一般式（１）

（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ^１は一価の置換基を示す。ｎは、０〜４の整数を示す。）で表される２，３−ジハロゲノピラジン、及びカルボン酸アミド配位性溶媒とを含むＡ液を得るとともに、下記一般式（２）

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は異なる基である。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体をリチオ化して、リチオ化したホスフィンボラン化合物を得、
前記Ａ液に、前記リチオ化したホスフィンボラン化合物を含むＢ液を添加し芳香族求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行う工程を含む、下記一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは前記と同義。）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法である。

また、本発明が提供しようとする第２の発明は、下記一般式（１）

（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ^１は一価の置換基を示す。ｎは、０〜４の整数を示す。）で表される２，３−ジハロゲノピラジン、及びカルボン酸アミド配位性溶媒を含むＡ液を得るとともに、下記一般式（２）

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は異なる基である。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体をリチオ化して、リチオ化したホスフィンボラン化合物を得、
前記Ａ液に、前記リチオ化したホスフィンボラン化合物を含むＢ液を添加し芳香族求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行って下記一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは前記と同義。）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得る第一工程と、次いで、該２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体と、
金、銅又は銀の遷移金属塩と、を反応させる第二工程と、を有する、下記一般式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは前記と同義。Ｍは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示す。Ｚ⁻はアニオンを示す。）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法である。

以下、本発明を好ましい実施形態に基づき説明する。
本発明の前記一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法は、前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジン、及びカルボン酸アミド配位性溶媒を含むＡ液に、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体をリチオ化してリチオ化したホスフィンボラン化合物を含むＢ液を添加し芳香族求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行う。この工程は、後述する本発明の光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法の第一工程に該当する。Ａ液の調製と、Ｂ液の調製は、どちらを先に行ってもよく、同時に行ってもよい。

前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンの式中のＸは、ハロゲン原子であり、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、これらの中、塩素原子が好ましい。
また、式中のＲ^１は、一価の置換基を示し、該一価の置換基に特に制限はないが、例えば、直鎖状又は分岐状であり且つ炭素数が１〜５のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等が挙げられる。また、ｎは、０〜４の整数を示す。

前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンは、市販品を使用することができ、例えば、２，３−ジクロロキノキサリン等は、東京化成工業株式会社から入手可能である。

前記一般式（２）の式中のＲ^２及びＲ^３は、置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は異なる基である。

Ｒ^２及びＲ^３で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソヘプチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ^２及びＲ^３で表されるシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ^２及び／又はＲ^３が置換基を有するシクロアルキル基又は置換基を有するフェニル基の場合、該置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等が挙げられる。Ｒ^２及び／又はＲ^３が置換基を有するアルキル基である場合、該置換基としては、フェニル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等が挙げられる。置換基としてのアルキル基の炭素数は１〜５であることが好ましく、置換基としてのアルコキシ基の炭素数は１〜５であることが好ましい。

本発明において、目的とする２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を不斉触媒の用途として用いる観点から前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体は、リン原子上に不斉中心を有する光学活性体である。光学活性体は旋光性を示すから、ラセミ体は光学活性体には含まれない。また、一般式（２）の式中のＲ^２がｔ−ブチル基又はアダマンチル基で、Ｒ^３がメチル基であることが特に好ましい。一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体は光学純度が高いことが好ましく、例えば９５％ee以上であることが高い光学純度の２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を効率良く生産できる観点から好ましい。

前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体は、公知の方法によって調製することができる。そのような方法としては、例えば特開２００１−２５３８８９号公報、特開２００３−３００９８８号公報、特開２００７−７０３１０号公報、特開２０１０−１３８１３６号公報及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，ｖｏｌ．６５，Ｐ４１８５−４１８８等に記載の方法が挙げられる。

前記Ａ液は、前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジン、及びカルボン酸アミド配位性溶媒を含む液であり、該Ａ液は溶液であってもよくスラリーであってもよい。
本発明者は、本発明において、比較的短時間で高い光学純度の目的物が高収率で得られる理由の一つとして次の理由が挙げられると考えている。それは、本発明では、芳香族求核反応のＡ液にカルボン酸アミド配位性溶媒を含有させることにより、添加されるプロトンが引き抜かれたキラルなホスフィンボラン化合物のリチウム塩にカルボン酸アミド配位性溶媒が配位する。該カルボン酸アミド配位性溶媒は、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒に比べてリチウムに対して配位性が強い溶媒であるため、下記化学式（５）に示すようにキラルなホスフィンボラン化合物のアニオン部位と、リチウムカチオン部位との距離がより広がり、キラルなホスフィンボラン化合物のアニオン部位が一般式（１）の２，３−ジハロゲノピラジンのハロゲン原子にアタックしやすくなり、反応が進行しやすくなる。更に、前記のリチウム塩の溶解性が向上することと相まって反応性が高まる。なお、本発明において配位性溶媒とは、リチウムに配位することのできる溶媒を言う。カルボン酸アミド配位性溶媒を使用しない場合、本発明の効果が奏されないことは、後述する比較例２の記載から示される。

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３及び＊は前記と同義。Ｓは配位性溶媒を示す。）

Ａ液におけるカルボン酸アミド配位性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド等が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が反応性と工業的に入手が容易である観点から好ましい。

Ａ液を構成する全溶媒におけるカルボン酸アミド配位性溶媒の割合は、体積割合で、１５体積％以上１００体積％以下、特に好ましくは２０体積％以上１００体積％以下、とりわけ好ましくは３０体積％以上７０体積％以下とすることが反応性と経済性の観点から好ましい。Ａ液を構成する全溶媒におけるカルボン酸アミド配位性溶媒の割合を１５体積％以上、特に２０体積％以上とすることで、反応速度を高めて生産性を向上させることができる。Ａ液を構成する全溶媒におけるカルボン酸アミド配位性溶媒の割合を７０体積％以下とすることで、カルボン酸アミド配位性溶媒の除去を容易化できるほか、コストを低減でき、収率と生産性を向上させることができる。なお、本明細書中、体積比率は室温での比率をいう。

Ａ液における他の溶媒としては、エーテル溶媒を用いることが、Ａ液とＢ液とを混合した反応液においてリチオ化したホスフィンボラン化合物の溶解性を高める点で好ましい。エーテル溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが極性と原料の溶解性の観点から好ましい。

Ａ液においてエーテル溶媒を用いる場合、エーテル溶媒とカルボン酸アミド配位性溶媒との割合は、体積比（前者：後者）で、１．０：０．２以上１．０：１００以下、特に好ましくは１．０：０．３以上１．０：１００以下、とりわけ好ましくは１．０：０．５以上１．０：３．０以下とすることが反応性と経済性の観点から好ましい。エーテル溶媒とカルボン酸アミド配位性溶媒との体積比（前者：後者）を１．０：０．２以上、特に１．０：０．３以上とすることで、反応速度を高めて生産性を向上させることができる。エーテル溶媒とカルボン酸アミド配位性溶媒との体積比（前者：後者）を１．０：１００以下とすることで、カルボン酸アミド配位性溶媒の除去を容易化でき、収率と生産性を向上させることができる。

またＡ液又はＢ液においてエーテル溶媒を用いる場合、Ａ液にＢ液を添加した後の反応液（Ａ液とＢ液との混合液）中のエーテル溶媒とカルボン酸アミド配位性溶媒との体積比（前者：後者）は、１．０：０．０５以上１．０：１００以下、特に、１．０：０．１５以上１．０：１００以下、とりわけ１．０：０．２５以上１．０：３．０以下であることが、反応性と経済性の観点からより一層好ましい。エーテル溶媒とカルボン酸アミド配位性溶媒との体積比（前者：後者）を１．０：０．０５以上、特に１．０：０．１５以上とすることで、反応速度を高めて生産性を向上させることができる。エーテル溶媒とカルボン酸アミド配位性溶媒との体積比（前者：後者）を１．０：３．０以下とすることで、カルボン酸アミド配位性溶媒の除去を容易化でき、収率と生産性を向上させることができる。

またＡ液においては、必ずしも完全に一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンを溶解する必要はなく、スラリー状態からでも反応を開始することができる。

Ａ液中の前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンの濃度は、０．０１〜３０質量％とすることが反応性及び生産性の観点から好ましく、０．０３〜２０質量％とすることが同様の観点からより好ましい。

後述するＢ液を添加開始する時点におけるＡ液の好ましい温度としては、十分な反応性で高い光学純度の生成物が得られる理由から、後述するＢ液のＡ液への好ましい添加温度と同様の温度が挙げられる。

Ｂ液は、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物をリチオ化したホスフィンボラン化合物を含む溶液である。

Ｂ液の調製は、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物を溶媒に溶解した溶液と、リチオ化剤とを混合することで、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のリチオ化を行うことができる。この際、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物を溶媒に溶解した溶液に対してリチオ化剤を添加することが好ましい。この方法は、リチオ化剤溶液に対して、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物を溶媒に溶解した溶液を添加した場合に比べて、リチオ化物が過剰なリチオ化剤に曝され続ける事がないため、副生物を減少させるという利点がある。

Ｂ液の調製において、ｎ−ブチルリチウム添加前の溶液中の前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物の濃度は、１〜３０質量％であることが反応性及び生産性の観点から好ましく、５〜２０質量％とすることが同様の観点からより好ましい。

Ｂ液で用いるリチオ化剤としては、例えば、有機リチウム化合物が用いられる。有機リチウム化合物の例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｓｅｃ−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。これらのうち、ｎ−ブチルリチウムが適度な塩基性と十分な反応性の観点から好ましい。
リチオ化剤の添加量は、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物に対するリチオ化剤のモル比で１．０〜１．５とすることが経済性と反応性の観点から好ましく、１．０〜１．２とすることが同様の観点からより好ましい。

Ｂ液の調製において、ｎ−ブチルリチウム添加前の溶液に用いる溶媒は、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物及び生成するホスフィンボラン化合物を溶解することができ不活性な溶媒であれば用いることができる。該溶媒としては、上記エーテル溶媒のほか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、トルエン等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は混合溶媒として用いることができる。これらのうち、特にエーテル溶媒がリチオ化物の溶解性の観点から好ましく、テトラヒドロフランが最も好ましい。

前記リチオ化剤の添加温度は、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物の光学純度を保ったままリチオ化することができる観点から、−２０〜２０℃とすることが好ましく、−２０〜０℃とすることがより好ましい。前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物を含む液に、リチオ化剤を添加することにより、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のリチオ化が速やかに行われるが、必要に応じてリチオ化の反応を完結させるためリチオ化剤の添加終了後に引続き熟成反応を行ってもよい。

本製造方法は、前記で調製したＡ液に、前記Ｂ液を添加して芳香族求核置換反応を行うことに一つの特徴があり、従来のＢ液に、Ａ液を添加する方法に比べて、芳香族求核置換反応を行う温度を工業化に有利な温度まで高くすることができ、また、Ａ液の溶媒としてエーテル溶媒に加えてカルボン酸アミド配位性溶媒を添加して芳香族求核置換反応を行うことにより、光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を製造することに対しても、比較的短時間で光学純度が高いものを高い収率で得ることが出来る。このことは後述する各実施例及び比較例１の記載からも示される。本発明の製造方法は、得られる光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の光学純度が９５％ee以上であるものであることが好ましく、９８％ee以上であることがより好ましい。

前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンにおけるハロゲンが結合している炭素原子の電子は、隣接する窒素原子により吸引されている。従って、水素−ホスフィンボラン化合物から脱プロトン化された状態のリチオ化したホスフィンボラン化合物、即ち求核試薬は、当該炭素原子を攻撃して芳香族求核置換反応が起こり、反応系内には中間体である下記一般式（６）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体のボラン体が生成する。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは前記と同義。）

Ｂ液の添加は、Ａ液中の前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンに対する、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物からリチオ化されたホスフィンボラン化合物のモル比で２．０〜４．０、好ましくは２．０〜３．０となるように添加することが反応性と経済性の観点から好ましい。

また、Ｂ液の添加速度は、特に制限されるものではないが安定した品質のものを得る観点から一定速度で添加することが好ましい。例えば反応熱の制御の理由から、Ａ液に対するＢ液の添加は、例えば５００Ｌスケールの場合、３０分以上かけて行うことが好ましく、この観点から６０分以上かけて行うことがより好ましい。Ａ液に対するＢ液の添加は、連続的であっても断続的であってもよい。
連続的であっても断続的であっても、製造時間の観点からＡ液に対するＢ液の添加は、例えば５００Ｌスケールの場合、４８０分以下かけて行うことが好ましい。その間の混合液の内温は、後述するＢ液の好ましい添加温度の範囲内に維持することが好ましい。

Ｂ液の添加温度は、光学純度が高いものを高収率で得る観点から−２０〜５０℃とすることが好ましく、−２０〜２０℃とすることがより好ましく、−２０〜０℃とすることが最も好ましい。なお、Ｂ液をＡ液に添加する時点で、芳香族求核置換反応が起きるため、Ａ液へのＢ液の添加時における混合液の温度を、芳香族求核置換反応の反応温度ともいう。

Ｂ液の添加後、必要により引続き芳香族求核置換反応を完結させるため熟成反応を行うことができる。熟成反応の温度は、光学純度が高いものを高収率で得る観点から−２０〜５０℃、特に−２０〜３０℃とすることが特に好ましい。熟成時間は、ＨＰＬＣ等による反応液分析でＡ液からの２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体とＢ液からのリチオ化されたホスフィンボラン化合物の残存率を分析すれば良いが、例えば１０分以上５時間以下が生成物の分解を防ぐ等の点から好ましい。

次いで、本製造方法では、前記の中間体である前記一般式（６）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体のボラン体の脱ボラン化反応を行う。

前記一般式（６）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体のボラン体の脱ボラン化反応は、前記一般式（６）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体のボラン体を含む反応系に、脱ボラン化剤を添加することにより行うことができる。

前記脱ボラン化剤としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ＨＢＦ_４、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられるが、好ましくはＴＭＥＤＡである。前記脱ボラン化剤の添加量としては、前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンに対し、通常２〜２０当量であり、好ましくは３〜１０当量である。

前記脱ボラン化反応の反応温度は、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは−２０〜５０℃、特に好ましくは１０〜３０℃とすることが光学純度の高い前記一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得る観点から好ましい。また、脱ボラン化反応の反応時間は、１０分以上、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは１〜５時間である。

脱ボラン化反応により生成した前記一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体は、必要に応じて分液洗浄、抽出、晶析、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィーといった精製作業に付してもよい。

本発明の製造方法により得られる前記一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体は、配位子として、遷移金属と共に錯体を形成することができる。この錯体は不斉合成触媒として有用なものである。不斉合成としては、例えば不斉水素化反応、有機ボロン酸を用いた電子不足オレフィンへの不斉１，４−付加反応、不斉ヒドロシリル反応、不斉環化などが挙げられる。

錯体を形成することができる遷移金属としては、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、白金、ニッケル、鉄等が挙げられる。好ましい金属はパラジウムとロジウムである。一般式（１）で表される２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体を配位子として用い、ロジウムと共に錯体を形成させる方法としては、例えば実験化学講座第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行 第１８巻３２７〜３５３頁）に記載されている方法に従えばよい。

また、本発明の製造方法により得られる前記一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体のうち、Ｒ^２及びＲ^３が異なる基を有する光学活性な化合物は、抗がん剤として用いられる光学活性なホスフィン遷移金属錯体の配位子源としても有用である。

次に、下記一般式（４）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体の好適な製造方法について説明する。このホスフィン遷移金属錯体は、前述した第一工程で得られた前記一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体と、金、銅又は銀の塩とを反応させる第二工程を行うことで得られる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは、前記と同義。Ｍは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示す。Ｚ⁻はアニオンを示す。）

前記一般式（４）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体の式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びｎは、前記一般式（１）で表される２，３−ジハロゲノピラジンの式中のＲ^１、ｎ及び前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物の式中のＲ^２、Ｒ^３に相当する。また、前記一般式（４）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体の式中のＭは金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示す。また、Ｚ⁻はアニオンを示し、一価のアニオンであることが好ましい。Ｚ⁻で表されるアニオンとしては、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、四フッ化ホウ素イオン、六フッ化リン酸イオン、過塩素酸イオン等が挙げられる。

一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体と反応する金、銅又は銀の塩は、例えば、これらの金属のハロゲン化物、硝酸塩、過塩素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、六フッ化リン酸塩等である。また、これらの金属の価数は、一価である。また、これらの金属の塩は、金属又はアニオンのいずれか一方又は両方が異なる２種以上の塩であってもよい。

好ましい金の塩としては、例えば、塩化金（Ｉ）酸、塩化金（Ｉ）、あるいはテトラブチルアンモニウムクロリド・塩化金（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３６６〜３８０、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍｍ．，１９９７，５０，７７５−７７８頁参照）が挙げられる。好ましい銅の遷移金属塩としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３４９〜３６１）が挙げられる。また、好ましい銀の遷移金属塩としては、例えば、塩化銀（Ｉ）、臭化銀（Ｉ）、ヨウ化銀（Ｉ）等（「第５版 実験化学講座２１」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成１６年３月３０日、ｐ３６１〜３６６）が挙げられる。なお、本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法に係る遷移金属塩は、無水物であっても含水物であってもよい。

金、銅又は銀の塩に対する、一般式（３）で表される２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体のモル比は、金属１モルに対して好ましくは１〜５倍モル、更に好ましくは１．８〜２．２倍モルとする。反応は、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中で行うことができる。反応温度は好ましくは−２０〜６０℃、更に好ましくは０〜２５℃であり、反応時間は好ましくは０．５〜４８時間、更に好ましくは１〜３時間である。この反応によって、前記一般式（４）で表されるホスフィン遷移金属錯体が得られる。反応終了後は、必要に応じて常法の精製を行うことができる。

前記一般式（４）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体は、式中のＲ^２及びＲ^３がそれぞれ異なる基を有している場合には、不斉なリン原子を４個有するため、数多くの異性体が存在するが、本製造方法では、得られるホスフィン遷移金属錯体はリン原子上の立体が、（Ｒ，Ｒ）（Ｒ，Ｒ）や、（Ｓ，Ｓ）（Ｓ，Ｓ）のように、単一のエナンチオマーから構成されているものである。

第二工程の出発原料となる一般式（３）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体においては、Ｒ^２とＲ^３が異なる基であることによって、２つのリン原子がキラル中心となる。第一工程において、所望の光学活性体を得た後、第二工程において、これらの光学活性体を用いることで、目的とする立体構造を有するホスフィン遷移金属錯体として得ることができる（例えば、特開２００７−３２０９０９号公報、国際公開ＷＯ２０１１／０７８１２１号パンフレット、国際公開ＷＯ２０１１／０７２９０２号パンフレット、国際公開ＷＯ２０１１／１２９３６５号パンフレット等参照）。

このようにして得られた一般式（４）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体におけるアニオンを、他の所望のアニオンに変換してもよい。例えば、先ず、上述の製造方法に従い、前記一般式（３）の式中のＺ⁻が、ハロゲン化物イオンであるホスフィン遷移金属錯体を合成し、次いで、このホスフィン遷移金属錯体と、所望のアニオンを有する無機酸、有機酸又はそれらのアルカリ金属塩とを、適切な溶媒中で反応させることにより、Ｚ⁻が、所望のアニオンであるホスフィン遷移金属錯体を得ることができる。このような方法の詳細は、例えば特開平１０−１４７５９０号公報、特開平１０−１１４７８２号公報及び特開昭６１−１０５９４号公報等に記載されている。

このようにして得られた前記一般式（４）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体は、抗がん剤として有用である。

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお各実施例・比較例に記載した溶媒の体積は室温（２５℃）における値である。
＜（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボランの合成＞
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）メチルホスフィン−ボラン（９２％ｅｅ）２．２２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶解した溶液に、０℃、撹拌下に、塩化ベンゾイル ２．１ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合液を室温（２５℃）まで加熱した。１時間経過後、反応混合液を水で希釈し、エーテルで３回抽出した。得られた有機層を１Ｍの塩酸、２．５ｗｔ％の炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去した後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝体積比３／１）で残渣を精製した。無色の固体が得られ、この固体を、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒で２回再結晶した。このようにして光学的に純粋なベンゾイルオキシメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン−ボランを得た。収量は２．３４ｇ、収率は６２％であった。

ベンゾイルオキシメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン−ボラン（９９％ｅｅ）６．０５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエタノールに溶解して溶液を得た。これとは別に１５ｍＬの水に水酸化カリウム４．０ｇ（７２ｍｍｏｌ）を溶解して水酸化カリウム水溶液を調製した。この水酸化カリウム水溶液を前記の溶液に滴下した。約１時間で加水分解が完了した。反応混合液を水で希釈し、エーテルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘキサン／酢酸エチル＝体積比３／１）で残渣を精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ヒドロキシメチル）メチルホスフィン−ボランを得た。この化合物を７２ｍＬのアセトンに溶解した。水酸化カリウム１３．５ｇ（２４０ｍｍｏｌ）、過硫酸カリウム１９．４ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）及び三塩化ルテニウム三水和物６２４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの水に溶解した水溶液（０℃）に、該水溶液を激しく撹拌した状態で、前記アセトン溶液を徐々に添加した。２時間経過後、反応混合液を３Ｍの塩酸で中和し、エーテルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ロータリーエバポレータで溶媒を室温（２５℃）下に除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ペンタン／エーテル＝体積比８／１）で残渣を精製した。このようにして光学純度が９９％ｅｅ以上である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボランを得た。収量は２．２７ｇ、収率は８０％、純度は９２．５％であった。

｛実施例１｝
＜（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）の合成＞

十分に乾燥した３００ｍＬ四つ口フラスコを窒素置換した後、上記で調製した１４．２質量％（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン−ボラン（ａ２）のテトラヒドロフラン溶液１１１．４６ｇ（１３５．０ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素雰囲気下で−１０℃へ冷却した後、１５質量％のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５９．３ｇを１時間かけて滴下した。次いで−１０℃で１時間熟成し、これをＢ液とした。
十分に乾燥した２０００ｍＬ四つ口フラスコを別に用意し、窒素置換した後に、２，３−ジクロロキノキサリン（ａ１）８．９７ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌを仕込み、−１０℃へ冷却し、これをＡ液とした。
Ｂ液を、４０分かけて内温が−１０℃付近を維持するようにＡ液へ一定速度で添加した。白色スラリーから、一時緑色へ変色して、最終的には赤茶色スラリーとなった。
滴下終了後、徐々に室温（２５℃）へ昇温した後、３時間熟成した。次いでテトラメチレンジアミン５２．６ｇ（４５０．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩熟成を続けると脱ボラン化反応は十分に進行しており、オレンジ色スラリーとなっていた。
次いで１０質量％塩酸１８０ｍＬを加えて反応を停止させ、水層を廃棄した。更に水４５ｍＬ、５質量％塩酸１７ｍＬを加えて反応液を洗浄し、水層を廃棄した。次いで、２．５質量％重曹水溶液４５ｍＬと水４５ｍＬを順次加えて反応液を洗浄して水層を廃棄し、真空ポンプを用いて溶媒を留去すると全体が固化した。メタノール９０ｍＬを加えて昇温して完全に溶解させた後、徐々に冷却するとオレンジ色の結晶が析出した。冷メタノールでリンスした後、減圧乾燥して（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）（１０．５８ｇ、収率７０．３％）を得た。この結晶は^３１Ｐ ＮＭＲで９９．０％の純度であり、光学純度は９９．５％ｅｅ以上であった。
（化合物（ａ３）の同定データ）
融点：１０２〜１０３℃、
比旋光度［α］^Ｄ _２６ −５４．５ （ｃ １．００， ＣＨＣｌ_３）、
^１Ｈ ＮＭＲ（５００．１５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ １．００−１．０３（ｍ， １８Ｈ）， １．４２−１．４４（ｍ， ６Ｈ）， ７．７０−７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ８．０８−８．１２（ｍ， ２Ｈ）、^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ４．７７（ｔ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ）， ２７．５９（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３１．９０（ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １２９．５０， １２９．６０，
１４１．６３， １６５．１２（ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．４Ｈｚ）、
^３１Ｐ ＮＭＲ（２０２．４６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ−１６．７（ｓ）

｛実施例２｝
＜（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）の合成＞
Ａ液において、テトラヒドロフランの量を８１ｍｌとし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの量を４５ｍｌとした以外は実施例１と同様にして反応を行って、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）（収率６９．４％）を得た。この結晶は^３１Ｐ ＮＭＲで９９．２％の純度であり、光学純度は９９．５％ｅｅ以上であった。

｛実施例３｝
＜（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）の合成＞
Ａ液において、テトラヒドロフランの量を８１ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの量を２０ｍｌとした以外は実施例１と同様にして反応を行って、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）（収率６４．６％）を得た。この結晶は^３１Ｐ ＮＭＲで９９．１％の純度であり、光学純度は９９．５％ｅｅ以上であった。

｛比較例１｝
＜（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）の合成＞
Ａ液を、２０分かけて内温が−１０℃付近を維持するようにＢ液へ添加した以外は、実施例１と同様に反応を行って、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）（収率４４％）を得た。この結晶は^３１Ｐ ＮＭＲで９９．４％の純度であり、光学純度は９９．５％ｅｅ以上であった。

｛比較例２｝
Ａ液において、テトラヒドロフランの量を２００ｍｌとし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用しなかった以外は実施例１と同様にして反応を行って、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）（収率４８％）を得た。この結晶は^３１Ｐ ＮＭＲで９６．５％の純度であり、光学純度は９９．５％ｅｅ以上であった。

｛実施例４｝
＜ビス（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン）金（Ｉ）クロリド（４ａ）の合成＞
窒素ガスで置換した５００ｍｌ二口フラスコに、前記実施例１で調製した（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（ａ３）５．５０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）と脱気したＴＨＦ２２０ｍｌを加えた。ここにテトラブチルアンモニウム金（Ｉ）ジクロリド４．１９ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。沈殿をろ別し、ろ液を乾固した。得られた褐色固体を減圧下で乾燥し、７．２６ｇの下記式（４ａ）で表されるビス（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン）金（Ｉ）クロリド（４ａ）を得た。この時の収率は９８％であった。
（化合物（４ａ）の同定データ）
・^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；１３．６
・［α］^Ｄ＝＋１９５．３（ｃ＝０．５、メタノール、２５℃）

本発明の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法は、芳香族求核置換反応を工業的に有利な温度にて短時間で行うことができ、また、光学純度が高いものを高い収率で得ることができる。また、本発明の一連の工程を行うことにより、抗がん剤として有用な光学活性なホスフィン遷移金属錯体を工業的に有利な方法で得ることができる。

Claims (8)

1. 下記一般式（１）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ^１は一価の置換基を示す。ｎは、０〜４の整数を示す。）で表される２，３−ジハロゲノピラジン、及びカルボン酸アミド配位性溶媒を全溶媒中、３０体積％以上７０体積％以下含むＡ液を得るとともに、下記一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^２及びＲ^３は、置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は異なる基である。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体をリチオ化して、リチオ化したホスフィンボラン化合物を得、
   前記Ａ液に、前記リチオ化したホスフィンボラン化合物を含むＢ液を添加し芳香族求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行う工程を含む、下記一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは前記と同義。）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
2. カルボン酸アミド配位性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１に記載の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
3. Ｒ^２がｔ−ブチル基又はアダマンチル基で、Ｒ^３がメチル基である、請求項１又は２に記載の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
4. 芳香族求核置換反応の反応温度が、−２０〜２０℃である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
5. 脱ボラン化反応の反応温度が、−２０〜８０℃である、請求項１乃至４の何れか１項に記載の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
6. Ｂ液は、前記一般式（２）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体及びエーテル溶媒を含む溶液に、リチオ化剤を添加して得られる、請求項１乃至５の何れか１項に記載の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
7. Ａ液又はＢ液がエーテル溶媒を含有し、Ｂ液添加後の反応液中のエーテル溶媒とカルボン酸アミド配位性溶媒との体積比（前者：後者）が１．０：０．２５〜１．０：１００．０である、請求項１乃至６の何れか１項記載の光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法。
8. 下記一般式（１）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ^１は一価の置換基を示す。ｎは、０〜４の整数を示す。）で表される２，３−ジハロゲノピラジン、及びカルボン酸アミド配位性溶媒を全溶媒中、３０体積％以上７０体積％以下含むＡ液を得るとともに、下記一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^２及びＲ^３は、置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３は異なる基である。＊はリン原子上の不斉中心を示す。）で表される水素−ホスフィンボラン化合物のＲ体又はＳ体の光学活性体をリチオ化して、リチオ化したホスフィンボラン化合物を得、
   前記Ａ液に、前記リチオ化したホスフィンボラン化合物を含むＢ液を添加し芳香族求核置換反応を行い、次いで脱ボラン化反応を行って下記一般式（３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは前記と同義。）で表される光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体を得る第一工程と、次いで、該２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体と、
   金、銅又は銀の遷移金属塩と、を反応させる第二工程と、を有する、下記一般式（４）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、＊及びｎは前記と同義。Ｍは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示す。Ｚ⁻はアニオンを示す。）で表される光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法。