CN110709407A

CN110709407A - 具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法、以及具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的制造方法

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Publication number: CN110709407A
Application number: CN201880036780.1A
Authority: CN
Inventors: 间山大辅; 竹下智史; 田村健
Original assignee: Japan Chemical Industry Corp
Current assignee: Japan Chemical Industry Corp
Priority date: 2017-07-11
Filing date: 2018-06-15
Publication date: 2020-01-17
Anticipated expiration: 2038-06-15
Also published as: US20200087330A1; WO2019012918A1; CN110709407B; JPWO2019012918A1; US11773120B2; JP6682703B2

Abstract

在本发明的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法中，得到含有下述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的A液，并且将下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体锂化，得到经过锂化的膦硼烷化合物，在上述A液中添加包含上述经过锂化的膦硼烷化合物的B液，进行芳香族亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应，通过如上的工序，制造下述通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物。(式中的注释参见说明书)

Description

具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法、以及具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。进一步详细而言，本发明涉及作为在不对称合成反应中用作不对称催化剂的金属配位化合物的配体、用作抗癌剂的过渡金属配位化合物的配体源等有用的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，进一步涉及作为抗癌剂有用的膦过渡金属配位化合物的制造方法。

背景技术

将具备具有光学活性的膦配体的金属配位化合物作为催化剂的有机合成反应是现有技术中已知的极为有用的反应，因此报道了大量的研究成果。近年来，开发出磷原子本身是不对称的配体。例如，在专利文献1和专利文献2中记载了一种具有光学活性的2，3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物及其制造方法，该化合物能够提供发挥优异的催化性能的金属配位化合物。

在专利文献1和专利文献2所记载的制造方法中，例如，在含有将叔丁基甲基膦－硼烷的光学活性体脱质子化而得到的叔丁基甲基膦的溶液中，滴加含有2，3－二氯喹喔啉的溶液，冷却至－70℃以下，进行芳香族亲核取代反应，得到作为中间体的二膦－硼烷体，之后，进行脱硼烷化，制造目的物2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉的光学活性体。

利用专利文献1和专利文献2所记载的制造方法，虽然能够以良好的收率和高纯度得到目的物2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉，但是芳香族亲核取代反应在－70℃以下的超低温下进行，因而需要特别的冷却装置，而且，冷却至－70℃以下需要时间，后续的升温至进行脱硼烷化反应的温度也需要耗费相当长的时间，在工业上不利。

另外，在下述专利文献4中公开了在含有叔丁醇钾的溶液中添加含有外消旋叔丁基甲基膦硼烷的溶液，进行该外消旋叔丁基甲基膦硼烷的脱质子化反应，接着将进行脱质子化反应后的溶液以－10℃添加至含有2，3－二氯喹喔啉、四氢呋喃和二甲基甲酰胺的溶液中，进行芳香族亲核取代反应后，接着，在进行该芳香族亲核取代反应后的溶液中添加四甲基乙二胺进行脱硼烷化反应，经过上述工序而制造目的物2，3－双膦基吡嗪衍生物。

但是，在下述专利文献4所记载的制造方法中，存在无法以良好的收率和高光学纯度得到目的物(R，R)或(S，S)体的2，3－双膦基吡嗪衍生物的问题。并且，专利文献4中配位性溶剂的使用目的在于积极地由膦硼烷的外消旋体生成异构体的内消旋体和外消旋体，并且控制内消旋体与外消旋体稳定生成比率，而并不是像本发明那样的以良好的收率和高光学纯度获得(R，R)体或(S，S)体的2，3－双膦基吡嗪衍生物。

另外，在下述专利文献3～6中记载了使2，3－双膦基吡嗪衍生物与金、铜或银的过渡金属盐反应而得到的膦过渡金属配位化合物具有优异的抗癌作用。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利申请公开第2007/0021610号说明书

专利文献2：日本特开2011－219413号公报

专利文献3：美国专利申请公开第2010/0048894号说明书

专利文献4：国际公开WO2011/078121号小册子

专利文献5：美国专利申请公开第2012/0252762号说明书

专利文献6：国际公开WO2011/129365号小册子

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种工业上有利的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。本发明的目的特别在于提供一种能够以高收率获得光学纯度高的具有光学活性的2，3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物的(S，S)体或(R，R)体的、具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。还在于提供一种能够以工业上有利的方法制造作为抗癌剂有用的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的方法。

本发明的发明人鉴于上述情况反复进行了深入研究，结果发现：在含有特定通式所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的A液中，添加含有将特定通式所示的氢－膦硼烷化合物的S体或R体的光学活性体被锂化而得到的膦硼烷化合物的B液时，与现有技术中在B液中添加A液的方法相比，能够以工业上有利的温度且在短时间内进行芳香族亲核取代反应，能够以高收率获得光学纯度高的2，3－双膦基吡嗪衍生物的(S，S)体或(R，R)体，从而完成了本发明。

即，本发明所提供的第一发明是下述通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其包括如下工序：

在上述工序中，得到含有下述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的A液，并且将下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体锂化，得到经过锂化的膦硼烷化合物，在上述A液中添加包含上述经过锂化的膦硼烷化合物的B液，进行芳香族亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应。

(式中，X表示卤原子，R¹表示一价的取代基，n表示0～4的整数。)

(式中，R²和R³表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R²和R³是不同的基团，＊表示磷原子上的不对称中心。)

(式中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上。)

另外，本发明要提供的第二发明是下述通式(4)所示的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的制造方法，该制造方法包括如下的第一工序和第二工序，

在上述第一工序中，得到含有下述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的A液，并且将下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体锂化，得到经过锂化的膦硼烷化合物，在上述A液中添加包含上述经过锂化的膦硼烷化合物的B液，进行芳香族亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应，得到下述通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物，

接着，在上述第二工序中，使该2，3－双膦基吡嗪衍生物与金、铜或银的过渡金属盐反应。

(式中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上。)

(式中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上，M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子，Z^－表示阴离子。)

具体实施方式

以下，基于优选的实施方式对本发明进行说明。

本发明的上述通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法中，在含有上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的A液中，添加含有将上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体锂化而得到的经过锂化的膦硼烷化合物的B液，进行芳香族亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应。该工序相当于后述的本发明的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的制造方法的第一工序。A液的制备和B液的制备先进行任一个均可，也可以同时进行。

上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪的式中的X为卤原子，例如可以列举氯原子、溴原子、碘原子等，这些之中，优选氯原子。

另外，式中的R¹表示一价的取代基，该一价的取代基没有特别限制，例如可以列举直链状或支链状且碳原子数为1～5的烷基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。另外，n表示0～4的整数。

上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪可以使用市售品，例如2，3－二氯喹喔啉等能够从东京化成工业株式会社购入。

上述通式(2)的式中的R²和R³表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R²和R³是不同的基团。

作为R²和R³所示的烷基，例如可以列举甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、异己基、正己基等。另外，作为R²和R³所示的环烷基，可以列举环戊基、环己基等。另外，在R²和/或R³为具有取代基的环烷基或具有取代基的苯基的情况下，作为该取代基，可以列举烷基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。在R²和/或R³为具有取代基的烷基的情况下，作为该取代基，可以列举苯基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。作为取代基的烷基的碳原子数优选为1～5，作为取代基的烷氧基的碳原子数优选为1～5。

在本发明中，从将目的物2，3－双膦基吡嗪衍生物用作不对称催化剂用途的观点出发，上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体是磷原子上具有不对称中心的光学活性体。由于光学活性体表现出旋光性，所以光学活性体不包括外消旋体。另外，特别优选通式(2)的式中的R²为叔丁基或金刚烷基、R³为甲基。优选通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体的光学纯度高，从能够高效地生产高光学纯度的2，3－双膦基吡嗪衍生物的观点出发，例如优选为95％ee以上。

上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体可以按照公知的方法制备。作为这样的方法，例如可以列举日本特开2001－253889号公报、日本特开2003－300988号公报、日本特开2007－70310号公报、日本特开2010－138136号公报和J.Org.Chem，2000，vol.65，P4185－4188等中记载的方法。

上述A液是含有上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的液体，该A液可以是溶液也可以是浆料。

本发明的发明人认为，在本发明中，作为能够在较短时间内以高收率获得高光学纯度的目的物的理由之一，可以列举如下理由。该理由是，在本发明中，通过使芳香族亲核反应的A液中含有羧酸酰胺配位性溶剂，羧酸酰胺配位性溶剂与所添加的质子被提取了的手性的膦硼烷化合物的锂盐配位。该羧酸酰胺配位性溶剂例如是对于锂的配位性比四氢呋喃等醚溶剂强的溶剂，因而，如下述化学式(5)所示，手性的膦硼烷化合物的阴离子部位与锂阳离子部位的距离进一步扩大，手性的膦硼烷化合物的阴离子部位容易进攻通式(1)的2，3－二卤代吡嗪的卤原子，从而使反应容易进行。并且，上述锂盐的溶解性提高，相应地反应性提高。其中，在本发明中，配位性溶剂是指能够与锂配位的溶剂。根据后述的比较例2的记载表明，在不使用羧酸酰胺配位性溶剂的情况下无法获得本发明的效果。

(式中，R²、R³和＊的含义同上。S表示配位性溶剂。)

作为A液中的羧酸酰胺配位性溶剂，例如可以列举N，N－二甲基甲酰胺(DMF)、N，N－二甲基乙酰胺(DMA)、1，3－二甲基－2－咪唑啉酮(DMI)、N－甲基－2－吡咯烷酮(NMP)、N－甲基甲酰胺、N－甲基乙酰胺、N，N－二丁基甲酰胺、N，N－二丁基乙酰胺等，这些之中，从反应性和工业上容易获得的观点出发，优选N，N－二甲基甲酰胺(DMF)。

关于构成A液的全部溶剂中的羧酸酰胺配位性溶剂的比例，从反应性和经济性的观点出发，以体积比例计优选为15体积％以上100体积％以下、特别优选为20体积％以上100体积％以下、尤其优选为30体积％以上70体积％以下。通过使构成A液的全部溶剂中的羧酸酰胺配位性溶剂的比例为15体积％以上、特别是20体积％以上，能够加快反应速度，提高生产率。通过使构成A液的全部溶剂中的羧酸酰胺配位性溶剂的比例为70体积％以下，不仅能够使羧酸酰胺配位性溶剂的除去变得容易，还能够降低成本，提高收率和生产率。其中，在本说明书中，体积比率是指室温下的比率。

作为A液中的其他的溶剂，从提高经过锂化的膦硼烷化合物在混合A液和B液而得到的反应液中的溶解性的观点出发，优选使用醚溶剂。作为醚溶剂，例如可以列举二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二噁烷、环戊基甲基醚、四氢呋喃等，这些之中，从极性和原料的溶解性的观点出发，优选四氢呋喃。

在A液中使用醚溶剂的情况下，关于醚溶剂与羧酸酰胺配位性溶剂的比例，从反应性和经济性的观点出发，优选以体积比(前者∶后者)计为1.0∶0.2以上1.0∶100以下、特别优选为1.0∶0.3以上1.0∶100以下、尤其优选为1.0∶0.5以上1.0∶3.0以下。通过使醚溶剂与羧酸酰胺配位性溶剂的体积比(前者∶后者)为1.0∶0.2以上、特别是1.0∶0.3以上，能够加快反应速度、提高生产率。通过使醚溶剂与羧酸酰胺配位性溶剂的体积比(前者∶后者)为1.0∶100以下，能够使羧酸酰胺配位性溶剂的除去变得容易，提高收率和生产率。

另外，在A液或B液中使用醚溶剂的情况下，关于在A液中添加B液后的反应液(A液和B液的混合液)中的醚溶剂与羧酸酰胺配位性溶剂的体积比(前者∶后者)，从反应性和经济性的观点出发，更优选为1.0∶0.05以上1.0∶100以下、特别优选为1.0∶0.15以上1.0∶100以下、尤其优选为1.0∶0.25以上1.0∶3.0以下。通过使醚溶剂与羧酸酰胺配位性溶剂的体积比(前者∶后者)为1.0∶0.05以上、特别是1.0∶0.15以上，能够加快反应速度、提高生产率。通过使醚溶剂与羧酸酰胺配位性溶剂的体积比(前者∶后者)为1.0∶3.0以下，能够使羧酸酰胺配位性溶剂的除去变得容易，提高收率和生产率。

另外，在A液中并不必须使通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪完全溶解，也可以从浆料状态开始反应。

从反应性和生产率的观点出发，A液中的上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪的浓度优选为0.01～30质量％，从同样的观点出发，更优选为0.03～20质量％。

作为开始添加后述B液的时刻的A液的优选温度，从能够以足够的反应性获得高光学纯度的生成物的理由出发，可以列举与后述的向A液添加B液的优选添加温度同样的温度。

B液是含有将上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物锂化后的膦硼烷化合物的溶液。

关于B液的制备，可以将上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解在溶剂中而得到的溶液与锂化剂混合，由此进行上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的锂化。此时，优选向上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解在溶剂中而得到的溶液添加锂化剂。该方法与向锂化剂溶液添加上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物溶解在溶剂中而得到的溶液的情况相比，锂化物不会持续暴露在过量的锂化剂中，因而具有可减少副产物的优点。

在制备B液时，关于添加正丁基锂前的溶液中的上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的浓度，从反应性和生产率的观点出发，优选为1～30质量％，从同样的观点出发，更优选为5～20质量％。

作为B液中使用的锂化剂，例如可以使用有机锂化合物。作为有机锂化合物的示例，可以列举甲基锂、乙基锂、正丙基锂、仲丙基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。这些之中，从适度的碱性和充分的反应性的观点出发，优选正丁基锂。

关于锂化剂的添加量，从经济性和反应性的观点出发，以锂化剂相对于上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的摩尔比计，优选为1.0～1.5，从同样的观点出发，更优选为1.0～1.2。

在制备B液时，添加正丁基锂前的溶液所使用的溶剂只要是能够将上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和所生成的膦硼烷化合物溶解、并且是非活性的溶剂就能够使用。作为该溶剂，除了可以列举上述醚溶剂之外，还可以列举N，N－二甲基甲酰胺、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或作为混合溶剂使用。这些之中，从锂化物的溶解性的观点出发，特别优选醚溶剂，最优选四氢呋喃。

关于上述锂化剂的添加温度，从能够在保持上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的光学纯度的状态下进行锂化的观点出发，优选为－20～20℃、更优选为－20～0℃。通过在含有上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的液体中添加锂化剂，上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的锂化迅速进行，但是，根据需要，为了使锂化反应完成，也可以在添加锂化剂结束后继续进行熟化反应。

本制造方法的特征之一在于，在上述制得的A液中添加上述B液进行芳香族亲核取代反应，与现有的在B液中添加A液的方法相比，能够将进行芳香族亲核取代反应的温度升高至工业化有利的温度，并且，对于通过作为A液的溶剂除了添加醚溶剂之外还添加羧酸酰胺配位性溶剂而进行芳香族亲核取代反应，由此制造具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的情况，还能够在较短时间以高收率获得光学纯度高的产品。这通过后述的各实施例和比较例1的记载也能够得到验证。本发明的制造方法优选所得到的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的光学纯度为95％ee以上，更优选为98％ee以上。

上述通式(1)式所示的2，3－二卤代吡嗪上的键合有卤素的碳原子的电子被相邻的氮原子吸引。因此，从氢－膦硼烷化合物发生了脱质子化的状态的、经过锂化的膦硼烷化合物，即，亲核试剂进攻该碳原子而发生芳香族亲核取代反应，反应体系内生成作为中间体的下述通式(6)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的硼烷体。

(式中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上。)

关于B液的添加，从反应性和经济性的观点出发，优选相对于A液中的上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪，由上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物发生了锂化的膦硼烷化合物的添加摩尔比为2.0～4.0，优选为2.0～3.0。

另外，B液的添加速度没有特别限制，从获得稳定品质的产品的观点出发，优选以恒定速度添加。例如，从控制反应热的理由出发，向A液中添加B液时，例如在500L规模的情况下，优选用30分钟以上进行，从该观点出发，更优选用60分钟以上进行。向A液添加B液可以连续地进行，也可以断续地进行。

无论是连续地进行还是断续地进行，从制造时间的观点出发，向A液添加B液时，例如在500L规模的情况下，优选用480分钟以下进行。期间混合液的内温优选维持在后述的B液的优选添加温度的范围内。

从以高收率获得光学纯度高的产品的观点出发，B液的添加温度优选设为－20～50℃，更优选设为－20～20℃，最优选设为－20～0℃。其中，由于向A液中添加B液时发生芳香族亲核取代反应，所以也将向A液添加B液时的混合液的温度称为芳香族亲核取代反应的反应温度。

在添加B液后，根据需要，为了使芳香族亲核取代反应完成，可以接着进行熟化反应。从以高收率获得光学纯度高的产品的观点出发，熟化反应的温度优选设为－20～50℃，特别优选设为－20～30℃。关于熟化时间，通过利用HPLC等的反应液分析来分析来自A液的2，3－双膦基吡嗪衍生物和来自B液的经过锂化的膦硼烷化合物的残存率即可，从防止生成物分解等观点出发，例如优选为10分钟以上5小时以下。

接着，在本制造方法中，进行上述的作为中间体的上述通式(6)所示的2，3－双膦基吡嗪衍生物的硼烷体的脱硼烷化反应。

上述通式(6)所示的2，3－双膦基吡嗪衍生物的硼烷体的脱硼烷化反应可以通过在含有上述通式(6)所示的2，3－双膦基吡嗪衍生物的硼烷体的反应体系中添加脱硼烷化剂而进行。

作为上述脱硼烷化剂，例如可以列举N，N，N′，N′－四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙二胺(DABCO)、三乙胺、HBF₄、三氟甲磺酸等，优选TMEDA。作为上述脱硼烷化剂的添加量，相对于上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪，通常为2～20当量，优选为3～10当量。

从获得光学纯度高的上述通式(3)所示的2，3－双膦基吡嗪衍生物的观点出发，上述脱硼烷化反应的反应温度优选设为－20～80℃，更优选设为－20～50℃，特别优选设为10～30℃。另外，脱硼烷化反应的反应时间为10分钟以上，优选为1～10小时，更优选为1～5小时。

通过脱硼烷化反应生成的上述通式(3)所示的2，3－双膦基吡嗪衍生物可以根据需要交付于分液清洗、萃取、晶析、蒸馏、升华、色谱柱等精制操作。

通过本发明的制造方法得到的上述通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物能够作为配体与过渡金属一起形成配位化合物。该配位化合物作为不对称合成催化剂是有用的化合物。作为不对称合成，例如可以列举不对称氢化反应、使用有机硼酸的对缺电子烯烃的不对称1，4－加成反应、不对称加氢硅烷化反应、不对称环化等。

作为能够形成配位化合物的过渡金属，例如可以列举铑、钌、铱、钯、铂、镍、铁等。优选的金属有钯和铑。作为将通式(1)所示的2，3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物用作配体、与铑一起形成配位化合物的方法，例如可以依照实验化学讲座第4版(日本化学会编，丸善株式会社出版第18卷327～353页)所记载的方法。

并且，通过本发明的制造方法得到的上述通式(3)所示的2，3－双膦基吡嗪衍生物中，R²和R³具有不同基团的具有光学活性的化合物，是作为用于抗癌剂的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的配体源有用的化合物。

下面，对下述通式(4)所示的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的优选的制造方法进行说明。该膦过渡金属配位化合物通过进行使上述第一工序所得到的上述通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物与金、铜或银的盐进行反应的第二工序而获得。

(式中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。Z^－表示阴离子。)

上述通式(4)所示的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的式中的R¹、R²、R³和n相当于上述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪的式中的R¹、n和上述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的式中的R²、R³。并且，上述通式(4)所示的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的式中的M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。另外，Z^－表示阴离子，优选为一价的阴离子。作为Z^－所示的阴离子，可以列举氯离子、溴离子、碘离子、四氟硼酸离子、六氟磷酸离子、高氯酸离子等。

与通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物反应的金、铜或银的盐例如为这些金属的卤化物、硝酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸盐等。另外，这些金属的价态为一价。并且，这些金属的盐可以为金属或阴离子的任一方或双方不同的2种以上的盐。

作为优选的金盐，例如可以列举氯金(I)酸、氯化金(I)或者四丁基氯化铵-氯化金(I)等(参照《第5版实验化学讲座21》、编者社团法人日本化学会、出版单位丸善株式会社、出版日平成16年3月30日、p366～380；Aust.J.Chemm.，1997，50，775－778页)。作为优选的铜的过渡金属盐，例如可以列举氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)等(参照《第5版实验化学讲座21》、编者社团法人日本化学会、出版单位丸善株式会社、出版日平成16年3月30日、p349～361)。另外，作为优选的银的过渡金属盐，例如可以列举氯化银(I)、溴化银(I)、碘化银(I)等(参照《第5版实验化学讲座21》、编者社团法人日本化学会、出版单位丸善株式会社、出版日平成16年3月30日、p361～366)。其中，本发明的膦过渡金属配位化合物的制造方法涉及的过渡金属盐既可以为无水物也可以为含水物。

关于通式(3)所示的2，3－双膦基吡嗪衍生物相对于金、铜或银的盐的摩尔比，相对于金属1摩尔，优选为1～5倍摩尔，更优选为1.8～2.2倍摩尔。反应可以在丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶剂中进行。反应温度优选为－20～60℃，更优选为0～25℃，反应时间优选为0.5～48小时，更优选为1～3小时。通过该反应，能够获得上述通式(4)所示的膦过渡金属配位化合物。反应结束后，可以根据需要进行常规方法的精制。

上述通式(4)所示的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物在式中的R²和R³分别具有不同基团的情况下，由于具有4个不对称的磷原子，所以存在多种异构体，但按照本制造方法，所得到的膦过渡金属配位化合物的磷原子上的立体结构为(R，R)(R，R)或(S，S)(S，S)，由单一的对映体构成。

在作为第二工序的起始原料的通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物中，通过R²和R³为不同的基团，2个磷原子成为不对称中心。在第一工序中得到所希望的光学活性体后，在第二工序中使用这些光学活性体，能够得到具有目的立体结构的膦过渡金属配位化合物(例如参照日本特开2007－320909号公报、国际公开WO2011/078121号小册子、国际公开WO2011/072902号小册子、国际公开WO2011/129365号小册子等)。

可以将这样操作得到的通式(4)所示的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物中的阴离子转换为其他的所希望的阴离子。例如，首先按照上述制造方法合成上述通式(3)的式中的Z^－为卤化物离子的膦过渡金属配位化合物，接着，使该膦过渡金属配位化合物与具有所希望的阴离子的无机酸、有机酸或者它们的碱金属盐在适当的溶剂中反应，由此能够得到Z^－为所希望的阴离子的膦过渡金属配位化合物。这种方法的详细信息记载在例如日本特开平10－147590号公报、日本特开平10－114782号公报和日本特开昭61－10594号公报等中。

如上所述操作得到的上述通式(4)所示的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物作为抗癌剂是有用的。

实施例

下面，利用实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。其中，各实施例、比较例中记载的溶剂的体积是在室温(25℃)下的值。

＜(S)－叔丁基甲基膦－硼烷的合成＞

在10ml吡啶中溶解有(S)－叔丁基(羟甲基)甲基膦－硼烷(92％ee)2.22g(15.0mmol)而得到的溶液中，在0℃、搅拌下滴加苯甲酰氯2.1mL(18mmol)。接着，将反应混合液加热直至室温(25℃)。经过1小时后，将反应混合液用水稀释，用醚萃取3次。将所得到的有机层依次用1M的盐酸、2.5wt％的碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，用硫酸钠脱水。除去溶剂后，利用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝体积比3/1)对残渣进行精制。得到无色的固体，利用己烷/乙酸乙酯混合溶剂将该固体重结晶2次。由此，得到光学纯的苯甲酰氧基甲基(叔丁基)甲基膦－硼烷。产量为2.34g，收率为62％。

将苯甲酰氧基甲基(叔丁基)甲基膦－硼烷(99％ee)6.05g(24.0mmol)溶解在25mL乙醇中，得到溶液。另外，在15mL水中溶解氢氧化钾4.0g(72mmol)，制备氢氧化钾水溶液。将该氢氧化钾水溶液滴加到上述的溶液中。约1小时水解完成。将反应混合液用水稀释，用醚萃取3次。将萃取液用饱和食盐水清洗，再用硫酸钠脱水。利用旋转蒸发仪除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝体积比3/1)对残渣进行精制，得到(S)－叔丁基(羟甲基)甲基膦－硼烷。将该化合物溶解于72mL的丙酮中。在150mL的水中溶解有氢氧化钾13.5g(240mmol)、过硫酸钾19.4g(72.0mmol)和三氯化钌三水合物624mg(2.4mmol)的水溶液(0℃)中，在对该水溶液进行剧烈搅拌的状态下，缓缓添加上述丙酮溶液。经过2小时后，用3M盐酸中和反应混合液，用醚萃取3次。用饱和食盐水清洗萃取液，再用硫酸钠脱水。在室温(25℃)下利用旋转蒸发仪除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(流动相：戊烷/醚＝体积比8/1)对残渣进行精制。由此，得到光学纯度为99％ee以上的(S)－叔丁基甲基膦－硼烷。产量为2.27g，收率为80％，纯度为92.5％。

{实施例1}

＜(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)的合成＞

在对经过充分干燥的300mL四口烧瓶进行氮置换之后，加入上述制备的14.2质量％(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(a2)的四氢呋喃溶液111.46g(135.0mmol)，在氮氛围下冷却到－10℃后，用1小时滴加15质量％的正丁基锂的己烷溶液59.3g。接着在－10℃熟化1小时，将其作为B液。

另外准备经过充分干燥的2000mL四口烧瓶，进行氮置换后，加入2，3－二氯喹喔啉(a1)8.97g(45.0mmol)和四氢呋喃(81ml)、N，N－二甲基甲酰胺90ml，冷却到－10℃，将其作为A液。

以内温维持在－10℃左右的方式耗时40分钟向A液中以恒定速度添加B液。由白色浆料暂时变为绿色，最终形成红茶色浆料。

滴加结束后，缓慢升温到室温(25℃)，之后，熟化3小时。接着添加四亚甲基二胺52.6g(450.0mmol)，连续熟化一夜，脱硼烷化反应充分地进行，形成橙色浆料。

接着添加10质量％的盐酸180mL使反应终止，弃去水层。再添加水45mL、5质量％的盐酸17mL，对反应液进行清洗，弃去水层。接着，依次添加2.5质量％的碳酸氢钠水溶液45mL和水45mL，对反应液进行清洗，弃去水层，使用真空泵除去溶剂，整体固化。添加甲醇90mL并升温使其完全溶解后，缓慢冷却，析出橙色的结晶。用冷甲醇进行冲洗后，进行加压干燥，得到(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(10.58g，收率70.3％)。根据³¹P NMR，该结晶为99.0％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。

(化合物(a3)的鉴定数据)

熔点：102～103℃、

比旋光度[α]^D ₂₆－54.5(c 1.00，CHCl₃)、

¹H NMR(500.15MHz，CDCl₃)：δ1.00－1.03(m，18H)，1.42－1.44(m，6H)，7.70－7.74(m，2H)，8.08－8.12(m，2H)、

¹³C NMR(125.76MHz，CDCl₃)：δ4.77(t，J＝4.1Hz)，27.59(t，J＝7.4Hz)，31.90(t，J＝7.4Hz)，129.50，129.60，141.63，165.12(dd，J＝5.7，2.4Hz)、

³¹P NMR(202.46MHz，CDCl₃)：δ－16.7(s)

{实施例2}

＜(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)的合成＞

除了在A液中将四氢呋喃的量设为81ml，将N，N－二甲基甲酰胺的量设为45ml以外，与实施例1同样地进行反应，得到(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(收率69.4％)。根据³¹P NMR，该结晶为99.2％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。

{实施例3}

＜(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)的合成＞

除了在A液中将四氢呋喃的量设为81ml，将N，N－二甲基甲酰胺的量设为20ml以外，与实施例1同样地进行反应，得到(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(收率64.6％)。根据³¹P NMR，该结晶为99.1％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。

{比较例1}

＜(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)的合成＞

除了以内温维持在－10℃左右的方式耗时20分钟向B液中添加A液以外，与实施例1同样地进行反应，得到(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(收率44％)。根据³¹PNMR，该结晶为99.4％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。

{比较例2}

除了在A液中将四氢呋喃的量设为200ml以外，与实施例1同样地进行反应，得到(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(收率48％)。根据³¹P NMR，该结晶为96.5％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。

[表1]

[表2]

	收率(％)	纯度(％)	光学纯度(％ee)
				实施例1	70.3	99.0	99.5以上
实施例2	69.4	99.2	99.5以上
				实施例3	64.6	99.1	99.5以上
比较例1	44	99.4	99.5以上
				比较例2	48	96.5	99.5以上

{实施例4}

＜双(2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)氯化金(I)(4a)的合成＞

在经过氮气置换的500ml双口烧瓶中添加上述实施例1中制备的(R，R)－2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)5.50g(16.4mmol)和经过脱气的THF 220ml。向其中加入四丁基二氯金(I)化铵4.19g(8.2mmol)，在室温(25℃)下搅拌20小时。滤去沉淀，使滤液干燥固化。在减压下对所得到的褐色固体进行干燥，得到7.26g的下述式(4a)所示的双(2，3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)二氯金(I)化铵(4a)。此时的收率为98％。

(化合物(4a)的鉴定数据)

·³¹P－NMR(CDCl₃)：13.6

·[α]^D＝+195.3(c＝0.5、甲醇、25℃)

产业上的可利用性

本发明的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法能够在工业上有利的温度下在短时间内进行芳香族亲核取代反应，并且能够以高收率获得光学纯度高的产物。另外，通过进行本发明的一系列的工序，能够以工业上有利的方法获得作为抗癌剂有用的具有光学活性的膦过渡金属配位化合物。

Claims

1.一种具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，所述2，3－双膦基吡嗪衍生物由下述通式(3)表示，该制造方法的特征在于，包括如下工序：

在所述工序中，得到含有下述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的A液，并且将下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体锂化，得到经过锂化的膦硼烷化合物，在所述A液中添加包含所述经过锂化的膦硼烷化合物的B液，进行芳香族亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应，

式(1)中，X表示卤原子，R¹表示一价的取代基，n表示0～4的整数，

式(2)中，R²和R³表示可以被取代的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以被取代的环烷基或可以被取代的苯基，R²和R³是不同的基团，＊表示磷原子上的不对称中心，

式(3)中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上。

2.如权利要求1所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

构成A液的全部溶剂中，羧酸酰胺配位性溶剂的比例为15体积％以上100体积％以下。

3.如权利要求2所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

构成A液的全部溶剂中，羧酸酰胺配位性溶剂的比例为30体积％以上70体积％以下。

4.如权利要求1～3中任一项所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

羧酸酰胺配位性溶剂为N，N－二甲基甲酰胺。

5.如权利要求1～4中任一项所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

R²为叔丁基或金刚烷基，R³为甲基。

6.如权利要求1～5中任一项所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

芳香族亲核取代反应的反应温度为－20～20℃。

7.如权利要求1～6中任一项所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

脱硼烷化反应的反应温度为－20～80℃。

8.如权利要求1～7中任一项所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

B液通过在含有所述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体和醚溶剂的溶液中添加锂化剂而得到。

9.如权利要求1～8中任一项所述的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：

A液或B液含有醚溶剂，添加B液后的反应液中的醚溶剂与羧酸酰胺配位性溶剂的体积比(前者∶后者)为1.0∶0.25～1.0∶100.0。

10.一种具有光学活性的膦过渡金属配位化合物的制造方法，所述膦过渡金属配位化合物由下述通式(4)表示，该制造方法的特征在于：

包括如下的第一工序和第二工序，

在所述第一工序中，得到含有下述通式(1)所示的2，3－二卤代吡嗪和羧酸酰胺配位性溶剂的A液，并且将下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的R体或S体的光学活性体锂化，得到经过锂化的膦硼烷化合物，在所述A液中添加包含所述经过锂化的膦硼烷化合物的B液，进行芳香族亲核取代反应，接着进行脱硼烷化反应，得到下述通式(3)所示的具有光学活性的2，3－双膦基吡嗪衍生物，

接着，在所述第二工序中，使该2，3－双膦基吡嗪衍生物与金、铜或银的过渡金属盐反应，

式(3)中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上，

式(4)中，R¹、R²、R³、＊和n的含义同上，M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子，Z^－表示阴离子。