CN102985431A - 光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法 - Google Patents

光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

一种光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的工业上有利的制造方法，将膦-硼烷化合物（1）脱硼烷化后，进行锂化，接着，使其反应产物与RaPX'2所示的烷基二卤代膦反应后，与RbMgX"所示的格利雅试剂反应，制造光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物（A）。R1和R2表示碳原子数1～8的烷基，R1和R2的碳原子数不同。Ra为R1和R2中的一者，Rb为另一者。X、X'和X"表示卤素原子。

Description

光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法。
背景技术
在磷原子上具有不对称中心的光学活性的膦配体，在使用过渡金属配位化合物的催化剂的不对称合成反应中发挥着重要作用。作为在磷原子上具有不对称中心的光学活性的膦配体，例如在专利文献1中，提出了1,2-双(二烷基膦)苯衍生物。将该苯衍生物作为配体的过渡金属配位化合物，是作为不对称合成催化剂具有优异性能的化合物。在专利文献1中，记载有使用1,2-双(膦)苯作为起始物质的上述苯衍生物的制造方法。
另外，在非专利文献1中，也提出了光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法。在该制造方法中，使用1,2-二氟苯三羰基铬和双(二烷基膦)硼鎓盐作为起始物质。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-319288号公报
非专利文献
非专利文献1：ORGANIC LETTERS,2006,Vol.8,No.26,6103-6106
发明内容
发明所要解决的课题
然而，在专利文献1和非专利文献1中记载的制造方法中所使用的起始物质都很昂贵，这些制造方法从经济性的观点出发不能说在工业上有利。因此，本发明的目的在于提供一种光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的工业上有利的制造方法。
用于解决课题的方法
本发明通过提供以下的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法，达成了上述目的。该制造方法的特征在于，在下述通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法中，将下述通式（1）所示的膦-硼烷化合物脱硼烷化后，进行锂化，接着，使其反应产物与通式RaPX'2（Ra为下述通式（A）中R1和R2中的一者，X'表示卤素原子）所示的烷基二卤代膦反应后，与通式RbMgX"（Rb为下述通式（A）中的R1和R2中与Ra不同的另一者的基团，X"表示卤素原子）所示的格利雅试剂反应。
Figure BDA00002714089800021
（式中，R1和R2表示碳原子数1～8的烷基，R1和R2的碳原子数不同。）
Figure BDA00002714089800022
（式中，R1和R2与通式（A）相同，X表示卤素原子。）
另外，本发明提供一种不对称氢化方法，该方法中，作为催化剂，使用将按照上述制造方法得到的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物作为配体的过渡金属配位化合物。
发明的效果
根据本发明，能够不使用昂贵的化合物作为起始物质而在工业上有利地制造光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物。而且，根据本发明的制造方法，即使该苯衍生物的烷基膦基的体积大，也能够容易地导入。另外，当使用以按照本发明的制造方法得到的苯衍生物作为配体的过渡金属配位化合物作为催化剂进行不对称氢化反应时，能够实现很高的光学纯度和化学收率。
具体实施方式
以下，基于本发明优选的实施方式对本发明进行详细地说明。
本发明的制造方法的目的物为上述通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物。在通式（A）中，R1和R2为碳原子数1～8的烷基，R1和R2的碳原子数不同。当R1的碳原子数多时，通式（A）所示的苯衍生物为（R,R）体。当R2的碳原子数多时，通式（A）所示的苯衍生物为（S,S）体。
作为R1和R2所示的碳原子数1～8的烷基，可以列举非环式烷基和脂环式烷基。
在非环式烷基中有直链状烷基和支链状烷基。作为直链状烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基的碳原子数1～8的直链状烷基。作为支链状烷基，可以列举异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异庚基、异己基、1,1,3,3-四甲基丁基等碳原子数3～8的支链状烷基。作为脂环式烷基，可以列举环戊基、环己基等碳原子数3～8的脂环式烷基。另外，这些烷基也可以是被一个以上的一价的取代基（例如、氟、氯、溴、碘等卤素原子）取代的烷基。
R1和R2的碳原子数之差必须至少为1。在通式（A）中，R1和R2中碳原子数多的一者的基团，优选为具有空间位阻性的体积大的取代基。从该观点出发，R1和R2中碳原子数多的一者的基团，相比于伯烷基更优选仲烷基，相比于仲烷基更优选叔烷基。另外，也优选为脂环式的烷基。作为优选的烷基，可以列举叔丁基。
其中，在使用通式（A）所示的苯衍生物作为不对称合成催化剂用金属配位化合物的配体时，若考虑形成高度的不对称空间，则优选R1和R2的空间位阻性有大的差异。即，优选相对于R1和R2中的一者为具有空间位阻性的体积大的取代基、即极大基团，另一者为极小基团。因此，R1和R2的碳原子数之差优选越大越好。具体而言，R1和R2的碳原子数之差优选为2以上，特别优选为3以上，尤其优选为4以上。若鉴于R1和R2中的碳原子数少的基团为极小基团，则在相同碳原子数的脂环式烷基和非环式烷基中，优选非环式烷基。另外，在相同碳原子数的非环式烷基之中，相比于支链状烷基更优选直链状烷基。最终而言，作为R1和R2中碳原子数少的一者的基团最优选的基团可以说是甲基。但是，一般而言，能够作为碳原子数少的一者的基团使用的基团由与碳原子数多的一者的基团的关系来相对地确定。作为R1和R2的优选组合，例如可以列举R1＝叔丁基、R2＝甲基的组合，R1＝甲基、R2＝叔丁基的组合。
此外，通式（A）中的两个R1可以相互相同也可以不同，优选为相同。关于两个R2也是同样。两个R1和两个R2，在通式（A）中的两个-PR1R2基中的任意一个中，只要R1碳原子数多或R2碳原子数多即可。
通式（A）所示的苯衍生物的苯环还可以再具有1～4个一价的取代基。作为该取代基的例子，可以列举甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、1,4-亚丁基等。
在本发明的制造方法中，首先，作为第1工序，将通式（1）所示的膦-硼烷化合物脱硼烷化。脱硼烷化为以下的反应式1所示的反应。
在通式（1）中，X为氟、氯、溴、碘等卤素原子，优选为溴。
（反应式1）
本发明的制造方法中作为起始物质的通式（1）所示的膦-硼烷化合物能够根据例如下述反应式（i）进行合成。
反应式（i）
Figure BDA00002714089800042
在反应式（i）中，首先将2-卤代苯胺进行重氮化而制成重氮鎓盐。作为该2-卤代苯胺，能够使用市售品。重氮化的反应能够按照常规方法进行，例如在亚硝酸钠的存在下进行。该重氮鎓盐能够作为四氟硼酸盐而分离。接着，使得到的重氮鎓盐与二烷基膦-硼烷反应。
与重氮鎓盐反应的二烷基膦-硼能够通过日本特开2001-253889号公报中记载的方法等公知的方法制备。二烷基膦-硼烷在四氢呋喃等惰性溶剂中进行脱质子化。脱质子化例如使用丁基锂。使被脱质子化的状态的二烷基膦-硼烷与上述重氮鎓盐作用。该反应在极低温环境下乃至室温下迅速进行。通过该反应，在反应体系内生成通式（1）所示的膦-硼烷化合物。
在通式（1）所示的膦-硼烷化合物中，在将R1的碳原子数设定为多于R2的碳原子数的情况下（该膦-硼烷化合物为R体的情况），作为二烷基膦-硼烷使用S体。与此相反，在通式（1）所示的膦-硼烷化合物中，在将R2的碳原子数设定为多于R1的碳原子数的情况下（该膦-硼烷化合物为S体的情况），作为二烷基膦-硼烷使用R体。
此外，当作为目的物即通式（A）所示的苯衍生物得到通式（A）中的苯环具有取代基的衍生物时，该取代基能够在反应式（i）中的2-卤代苯胺的阶段容易地导入。取代基的导入能够按照常规方法进行。
作为本发明的制造方法的第1工序的通式（1）所示的膦-硼烷化合物的脱硼烷化，能够按照现有公知的方法进行。例如，能够在THF、己烷、甲苯、二甲氧基乙烷等有机溶剂中，1,4-二氮杂双环［2.2.2］辛烷（DABCO）、N-甲基吗啉、三乙胺、吡咯烷、二乙胺等碱的存在下进行。作为碱，这些之中优选使用DABCO。碱的使用量优选相对于通式（1）所示的膦-硼烷化合物1摩尔为1～3摩尔的比例。另外，反应时间能够设为0.5～5小时。反应温度能够设为20～110℃。
接着，作为第2工序进行锂化。锂化为以下的反应式2所示的反应。
（反应式2）
Figure BDA00002714089800061
锂化能够按照现有公知的方法进行。例如，能够在THF、己烷、甲苯、二甲氧基乙烷等有机溶剂中，使用丁基锂进行。作为丁基锂，可以列举正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，这些之中优选仲丁基锂。丁基锂的使用量相对于在第1工序中使用的通式（1）所示的膦-硼烷化合物1摩尔优选为1.0～1.5摩尔的比例。另外，反应时间能够设为0.5～5小时。反应温度能够设为－100～20℃。
接着，作为第3工序，使第2工序的反应产物与通式RaPX'2（Ra为通式（A）的R1和R2中的一者，X'表示卤素原子）所示的烷基二卤代膦反应。Ra优选为R1和R2中的碳原子数多的一者的基团。作为X'所示的卤素原子，可以列举氟、氯、溴、碘等，优选氯。通式RaPX'2所示的烷基二卤代膦可以作为市售品获得。另外，在工业上也能够廉价地制造（例如，参照日本特开2002-255983号公报、日本特开2001-354683号公报等）。例如当Ra为R1时，第3工序的反应如以下的反应式3所示。
（反应式3）
Figure BDA00002714089800062
第3工序的反应，例如能够在THF、己烷、甲苯、二甲氧基乙烷等有机溶剂中进行。通式RaPX'2所示的烷基二卤代膦的使用量相对于在第1工序中使用的通式（1）所示的膦-硼烷化合物1摩尔优选为1.0～2.0摩尔的比例。另外，反应时间能够设为0.5～24小时。反应温度能够设为－100～20℃。
接着，作为第4工序，使第3工序的反应产物与通式RbMgX"（Rb为通式（A）中的R1和R2之中与Ra不同的另一者的基团，X"表示卤素原子）所示的格利雅试剂反应。作为X"所示的卤素原子，可以列举氟、氯、溴、碘等，优选氯、溴。例如当Rb为R2时，第4工序的反应如以下的反应式4所示。
（反应式4）
Figure BDA00002714089800071
第4工序的反应能够根据现有公知的格利雅反应进行。例如能够在THF、己烷、甲苯、二甲氧基乙烷等有机溶剂中进行。通式RbMgX"所示的格利雅试剂的使用量相对于在第1工序中使用的通式（1）所示的膦-硼烷化合物1摩尔优选为1.0～3.0摩尔的比例。另外，反应时间能够设为0.5～24小时。反应温度能够设为0～100℃。
此外，以上的第1～4工序的反应优选在不活泼气体下进行。
通过以上的第1～4工序，可以得到作为目的物的上述通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物。作为目的物的该苯衍生物为（R,R）体或（S,S）体时，会有在第1～4工序后作为目的物以外的成分得到（R,S）体或（S,R）体，例如得到含有内消旋体的混合物的情况。例如在目的物为（R,R）体、两个R1为相同烷基且两个R2为相同烷基的情况下，有得到（R,R）体和内消旋体的混合物的情况。因此，若根据需要通过进行精制（a）而从该混合物中分离作为本发明的目的物的（R,R）体或（S,S）体，就能够纯度更好地得到目的物。该分离通过通常的精制方法进行即可，通常通过再结晶就足够。另外，该分离根据需要能够通过柱分离进行。另外，在进行精制（a）时，优选适当通过脱溶剂、清洗等精制方法，预先进行精制（a’）。
在本发明的制造方法中作为起始物质使用的上述通式（1）所示的膦-硼烷化合物具有一个-PR1R2BH3基，将该化合物脱硼烷化形成的上述通式（2）所示的化合物具有一个-PR1R2基。在这些化合物的X部位再直接导入另一个-PR1R2基，由于该-PR1R2基的体积大引起的立体障碍而难以进行。因此，在本发明中，首先，相对于具有一个-PR1R2基的通式（2）所示的化合物，与磷原子共同导入R1和R2中的一者，接着导入R1和R2中的另一者。通过经过这种阶段性的工序，即使要导入的-PR1R2基体积大，也能够容易地导入。
另外，根据本发明的制造方法，能够连续地进行第1～4工序，因此具有工业上有利地得到作为目的的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的优点。
根据本发明的制造方法得到的上述通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物能够作为配体与过渡金属一起形成配位化合物。作为能够形成配位化合物的过渡金属，例如，可以列举铑、钌、铱、钯、镍、铁、铜等，优选为铑金属。作为使通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物作为配体与铑金属一起形成配位化合物的方法，例如，按照实验化学讲座第4版（日本化学会编，丸善株式会社发行第18卷327～353页）中记载的方法即可，例如，能够通过使通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物与双(环辛烷-1,5-二烯)铑六氟锑酸盐、双(环辛烷-1,5-二烯)铑四氟硼酸盐等反应来制造铑配位化合物。
若具体地例示所得到的铑配位化合物，可以列举［Rh（（S,S）-（A））（cod）］Cl、［Rh（（S,S）-（A））（cod）］Br、［Rh（（S,S）-（A））（cod）］I、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］Cl、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］Br、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］I、［Rh（（S,S）-（A））（cod）］SbF6、［Rh（（S,S）-（A））（cod）］BF4、［Rh（（S,S）-（A））（cod）］ClO4、［Rh（（S,S）-（A））（cod）］PF6、［Rh（（S,S）-（A））（cod）］BPh4、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］SbF6、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］BF4、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］ClO4、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］PF6、［Rh（（R,R）-（A））（cod）］BPh4、［Rh（（S,S）-（A））（nbd）］SbF6、［Rh（（S,S）-（A））（nbd）］BF4、［Rh（（S,S）-（A））（ndb）］ClO4、［Rh（（S,S）-（A））（ndb）］PF6、［Rh（（S,S）-（A））（ndb）］BPh4、［Rh（（R,R）-（A））（nbd）］SbF6、［Rh（（R,R）-（A））（nbd）］BF4、［Rh（（R,R）-（A））（ndb）］ClO4、［Rh（（R,R）-（A））（ndb）］PF6、［Rh（（R,R）-（A））（ndb）］BPh4等，在本发明中，优选［Rh（（S,S）-（A））（cod）］SbF6或［Rh（（R,R）-（A））（cod）］SbF6。其中，上述铑配位化合物中的（A）表示通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物，cod表示1,5-环辛二烯，nbd表示降冰片二烯，Ph表示苯基。
以通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物作为配体的过渡金属配位化合物（以下，也称为本发明涉及的过渡金属配位化合物）可用作不对称合成催化剂。作为不对称合成，例如可以列举不对称氢化反应、不对称硅氢化反应、不对称麦克尔加成反应等。这些不对称合成反应除了使用本发明涉及的过渡金属配位化合物这一点以外，能够与通常同样地进行。
本发明涉及的过渡金属配位化合物特别适合作为不对称氢化反应中的催化剂。作为在不对称氢化反应作为底物使用的化合物，例如，可以列举具有含有前手性碳原子的C＝C双键或C＝O双键的化合物。作为该化合物，例如，可以列举α脱氢氨基酸、β脱氢氨基酸、衣康酸、烯酰胺、β-酮酯、烯醇酯、α、β不饱和羧酸、β、γ不饱和羧酸等。在不对称氢化反应中，作为底物和催化剂的本发明涉及的过渡金属配位化合物的摩尔比（底物／催化剂）没有限制，越大越好，但实用上通常优选为100～100,000。
实施例
以下列举实施例具体地说明本发明，但仅为例示，本发明的适用范围不受这些限定。
〔制造例1〕(R)-2-(甲硼烷基(叔丁基)甲基膦)溴苯的合成
按照下述反应式以以下的程序合成(R)-2-(甲硼烷基(叔丁基)甲基膦)溴苯。
Figure BDA00002714089800091
在200mL的4口烧瓶中加入浓盐酸9.5mL、纯水65mL、2-溴苯胺6.0g（35mmol），进行加热使其溶解。冷却到0℃后，用约10分钟滴加预先溶解在纯水7.5mL中的亚硝酸钠2.46g（35.1mmol）的溶液。首先，粥状的反应液通过进行30分钟搅拌变成淡黄色透明液体。接着，用约5分滴加42质量％的HBF4水溶液12.5g（59.8mmol），立即析出淡黄色晶体。搅拌30分钟后，由玻璃过滤器过滤，以纯水30mL进行清洗，再以甲醇8mL和醚32mL的混合溶液进行清洗。然后，进行减压干燥，得到2-溴苯重氮鎓四氟硼酸盐4.5g（收率48％）。
在充分干燥的30mL schlenk管中加入(S)-叔丁基甲基膦-硼烷236mg（2.00mmol），进行Ar置换后加入脱水THF6mL进行搅拌使其溶解。在冷却到－78℃后，缓慢加入nBuLi的己烷溶液（1.6mol／L）1.5mL（2.4mmol）。搅拌20分钟后，逐次少量添加上述的2-溴苯重氮鎓四氟硼酸盐650mg（2.40mmol）。将暗紫红色透明液体用2小时升温到室温，再在室温进行2小时搅拌。加入食盐水和乙酸乙酯将有机层分液，以食盐水进行清洗。以MgSO4干燥后，浓缩溶剂，以硅胶柱色谱法进行精制，得到(R)-2-(甲硼烷基(叔丁基)甲基膦)溴苯60mg（收率11％）。所得到的化合物的分析结果如下所示。
（分析结果）
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:
0.20-1.05(m,3H),1.19(d,J=14.3Hz,9H),1.91(d,9.7Hz,3H),7.32(t,8.7Hz,1H),7.40(t,7.5Hz,1H),7.64(d,9.0Hz,1H),8.06(dd,12.6,12.9Hz,1H)；
31P NMR(202MHz,CDCl3)δ：38.3.
APCI-MS：m/z275,273(M++H).
〔实施例1〕(R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯的合成
按照下述反应式，以以下的程序合成(R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯。
Figure BDA00002714089800101
在充分干燥的50mL的2口烧瓶中，加入以制造例1的程序得到的(R)-2-(甲硼烷基(叔丁基)甲基膦)溴苯1.365g（5.00mmol）和1,4-二氮杂双环［2.2.2］辛烷（DABCO）589mg（5.25mmol），在进行了Ar置换后加入脱水四氢呋喃10mL进行搅拌使其溶解。使该溶液以平稳的回流下在约70℃反应2小时。然后冷却到－78℃，以注射器缓慢加入仲丁基锂的己烷溶液（1.03mol／L）5.10mL。30分钟后，一次性加入叔丁基二氯化膦875mg（5.5mmol）的THF溶液3ml。接着用1小时升温到室温（20℃），再进行1小时搅拌。然后冷却到0℃，以注射器加入甲基溴化镁的THF溶液（0.96mol／L）12.5ml后，升温到室温，再进行1小时搅拌。接着将大部分的溶剂浓缩，加入脱气后的己烷25ml和15质量％NH4Cl水溶液10ml。将己烷层分离后，以饱和食盐水清洗，以Na2SO4干燥。然后将溶剂浓缩，在残渣的油状物中加入脱气后的甲醇。将生成的晶体过滤，以少量冷却的甲醇清洗后，进行减压干燥，作为无色的晶体，得到(R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯539mg（收率38％）。所得到的化合物的分析结果如下所示。
（分析结果）
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.96
(t,J=6.0Hz,18H),1.23(t,J=3.2Hz,6H),7.26-7.35(m,2H),7.48-7.50(m,2H)
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:5.69
(t,J=6.0Hz),27.24(t,8.4Hz),30.37(t,7.2Hz),127.75(S),131.47(S),144.86(t,6.0Hz)
31P NMR(202MHz,CDCl3)δ:
-25.20(s).
APCI-MS：m/z283(M++H).
HRMS(TOF):Calcd.for C16H28NaP2:305.1564,
Found:305.1472
Mp.125～126℃
[α]D24：+222.9
(c,0.535,EtOAc)
〔制造例2〕铑（I）((R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯)(1,5-环辛二烯)六氟锑酸盐的合成
按照下述反应式，以以下的程序合成铑（I）((R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯)(1,5-环辛二烯)六氟锑酸盐。
在充分干燥的10mL的2口烧瓶中加入［Rh（cod）2］SbF644.8mg（0.08mmol），进行Ar置换后加入脱水二氯甲烷1mL进行搅拌使其溶解。在其中加入实施例1中得到(R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯24.8mg（0.088mmol）和二氯甲烷1mL。溶液的颜色从暗红色变为橙色。在室温进行30分钟搅拌后，浓缩至0.5mL，滴加2mL乙醚。将生成的橙色的晶体过滤，以乙醚清洗后进行减压干燥，得到铑（I）((R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯)(1,5-环辛二烯)六氟锑酸盐57.6mg（收率98％）。所得到的化合物的分析结果表示如下。
（分析结果）
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.05
(d,J=14.3Hz,18H),1.73(t,J=8.9Hz,6H),2.20-2.25(m,4H),2.50-2.57(m,2H),2.65-2.69(m,2H),4.89-4.90(m,2H),5.99(t,J=6.9Hz,2H),7.74(t,J=2.3Hz,4H)
31P NMR(202MHz,CDCl3)δ:57.59
(d,J=158Hz)
HRMS(TOF):Calcd.for C24H40P2Rh:493.1660,
Found:493.1574
〔实施例2-1～2-8〕α脱氢氨基酸的不对称氢化反应
按照下述反应式，以以下的程序进行α脱氢氨基酸的不对称加氢。
Figure BDA00002714089800131
关于实施例2-1，在以下进行详细叙述。
在50mL的玻璃制高压釜中，作为底物加入作为α脱氢氨基酸的2-(N-乙酰基氨基)-3-苯基-2-丙烯酸甲酯460mg（2.10mmol），作为不对称氢化催化剂加入在制造例2中得到的铑（I）((R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯)(1,5-环辛二烯)六氟锑酸盐1.50mg（2.06×10-3mmol），以氢进行5次置换，加入预先脱气的脱水甲醇5mL。接着，将氢压设为3个大气压，开始反应。反应在室温边搅拌边进行。在反应开始20分钟后，由于容器内的氢的消耗停止，所以作为反应结束。将反应液浓缩后，将残存的白色晶体溶解于乙酸乙酯中，通过硅胶柱。以HPLC分析所得到的洗脱液，结果以99.9％的对映体过剩率（ee）得到(R)-2-(N-乙酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯。另外，通过1H-NMR进行分析，得知化学收率为99％以上。此外，HPLC分析的条件如下。
（HPLC分析条件）
柱Daicel Chiralcel OJ，1.0mL／min，己烷︰2-丙醇＝9︰1
各对映体的保留时间（R）t1＝13.3min，（S）t2＝19.3min.
在实施例2-2～2-8中，以表1中记载的条件，与实施例2-1同样操作进行不对称氢化反应。
此外，表1中记载的R1～R3，与上述反应式中表示底物的通式中的R1～R3対应。另外，在实施例2-2～2-8中，催化剂的量设为与实施例2-1相同，改变底物的量，以达到表1记载的底物和催化剂的摩尔比（S／C）。
在下述表1中总结了实施例2-1～2-8的不对称氢化反应的条件和结果。
[表1]
Figure BDA00002714089800141
*其中，所得到的氢化物从实施例2-1到2-8均为R体。
〔实施例3-1～3-7〕β脱氢氨基酸的不对称氢化反应
根据下述反应式，以以下的程序进行β脱氢氨基酸的不对称加氢。
关于实施例3-1，在以下进行详细叙述。
在50mL玻璃制高压釜中，作为底物加入作为β脱氢氨基酸的（E）-甲基3-乙酰胺-2-丁酸酯450.2mg（2.86mmol），作为不对称氢化催化剂加入在制造例2中得到铑（I）((R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯)(1,5-环辛二烯)六氟锑酸盐2.07mg（2.84×10-3mmol），以氢进行5次置换，加入预先脱气的脱水甲醇5mL。接着，将氢压设为3个大气压，开始反应。反应在室温边搅拌边进行。从反应开始50分钟后，由于容器内的氢的消耗停止，所以作为反应结束。将反应液浓缩后，将残存的白色晶体溶解于乙酸乙酯，通过硅胶柱。以GC分析所得到的洗脱液，结果以99.6％的对映体过剩率（ee）得到(R)-3-乙酰胺丁酸甲酯。另外，通过1H-NMR进行分析，结果得知化学收率为99％以上。其中，GC分析的条件如下。
（GC分析条件）
柱Varian Chirasil DEX CB，135℃
各对映体的保留时间（S）t1＝7.6min，（R）t2＝8.1min.
在实施例3-2～3-7中，以表2中记载的条件，与实施例3-1同样操作进行不对称氢化反应。
此外，表2中记载的R1～R3与上述反应式中的表示底物的通式中的R1～R3対应。在实施例3-5和3-6中，作为底物使用E体（R1为H、R2为MeOOC的物质）和Z体（R1为MeOOC、R2为H的物质）的混合物（摩尔比1:1）。另外，在实施例3-2～3-7中，催化剂的量设为与实施例3-1相同，改变底物的量，以达到表2记载的底物和催化剂的摩尔比（S／C）。
在下述表2中总结了实施例3-1～3-7的不对称氢化反应的条件和结果。
[表2]
Figure BDA00002714089800151
*其中，所得到的氢化物从实施例3-1到3-6均为R体。实施例3-7为S体。
〔实施例4〕衣康酸二甲酯的不对称氢化反应
按照下述反应式，以以下的程序进行衣康酸二甲酯的不对称氢化。
Figure BDA00002714089800152
在50mL的玻璃制高压釜中，作为底物加入衣康酸二甲酯395mg（2.50mmol），作为不对称氢化催化剂加入在制造例2中得到的铑（I）((R,R)-1,2-双(叔丁基甲基膦)苯)(1,5-环辛二烯)六氟锑酸盐3.64mg（5.00×10-3mmol），以氢进行5次置换，加入预先脱气的脱水甲醇5mL。接着，将氢压设为3个大气压，开始反应。反应在室温边搅拌边进行。从反应开始1小时后，由于容器内的氢的消耗停止，所以作为反应结束。将反应液浓缩后，将残存的白色晶体溶解于乙酸乙酯，通过硅胶柱。以HPLC分析所得到的洗脱液，结果以97.2％的对映体过剩率（ee）得到二甲基(S)-甲基丁二酸酯。另外，通过1H-NMR进行分析，得知化学收率为99％以上。其中，HPLC分析的条件如下。
（HPLC分析条件）
柱Daicel Chiralcel OD-H，0.8mL／min，己烷︰2-丙醇＝98︰2
各对映体的保留时间（R）t1＝7.9min，（S）t2＝12.0min.
此外，在以上的制造例和实施例中，通过本发明的制造方法，作为上述通式（A）所示的苯衍生物制造（R,R）体（实施例1）后，使用该（R,R）体作为配体制造过渡金属配位化合物（制造例2），使用该过渡金属配位化合物作为催化剂进行不对称氢化方法（实施例2～4）。从这些制造例和实施例，本领域技术人员得知通过本发明的制造方法，能够制造作为上述通式（A）所示的苯衍生物的（S,S）体，另外，使用该（S,S）体作为配体制造过渡金属配位化合物，使用该过渡金属配位化合物作为催化剂进行不对称氢化方法，能够实现很高的光学纯度和化学收率。

Claims (2)

1.一种下述通式（A）所示的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物的制造方法，其特征在于：
将下述通式（1）所示的膦-硼烷化合物脱硼烷化后，进行锂化，
接着，使其反应产物与通式RaPX'2所示的烷基二卤代膦反应后，
与通式RbMgX"所示的格利雅试剂反应，
其中，Ra为下述通式（A）中的R1和R2中的一者，X'表示卤素原子，Rb为下述通式（A）中的R1和R2之中与Ra不同的另一者的基团，X"表示卤素原子，
Figure FDA00002714089700011
式中，R1和R2表示碳原子数1～8的烷基，R1和R2的碳原子数不同，
Figure FDA00002714089700012
式中，R1和R2与通式（A）相同，X表示卤素原子。
2.一种不对称氢化方法，其特征在于：
作为催化剂，使用将按照权利要求1所述的制造方法所得到的光学活性的1,2-双(二烷基膦)苯衍生物作为配体的过渡金属配位化合物。
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