WO2012005200A1 - 光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法 Download PDF

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bis
group
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benzene derivative
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田村　健
正 杉矢
恒雄 今本
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日本化学工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative.
  • Patent Document 1 proposes a 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative.
  • This transition metal complex having a benzene derivative as a ligand is a compound having excellent performance as an asymmetric synthesis catalyst.
  • Patent Document 1 describes a method for producing the benzene derivative using 1,2-bis (phosphino) benzene as a starting material.
  • Non-patent document 1 also proposes a method for producing an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative.
  • 1,2-difluorobenzene tricarbonylchromium and bis (dialkylphosphine) boronium salt are used as starting materials.
  • an object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative.
  • the present invention provides a method for producing an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative represented by the following general formula (A), wherein the phosphine-borane compound represented by the following general formula (1) is removed. After boraneization, lithiation, and then the reaction product is represented by the general formula R a PX After reacting with an alkyl dihalogenophosphine represented by ' 2 (R a is one of R 1 and R 2 in the following general formula (A) and X' represents a halogen atom), the general formula R b MgX (Where R b is a group different from R a among R 1 and R 2 in the following general formula (A), and X ′′ represents a halogen atom).
  • the object is achieved by providing a method for producing a characteristic optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative.
  • the present invention also provides an asymmetric hydrogenation method using a transition metal complex having a ligand of the optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative obtained by the above production method as a catalyst. Is.
  • an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative can be produced industrially advantageously without using an expensive compound as a starting material. Moreover, according to the production method of the present invention, even if the alkylphosphino group of the benzene derivative is bulky, it can be easily introduced. Moreover, when an asymmetric hydrogenation reaction is performed using a transition metal complex having a benzene derivative obtained by the production method of the present invention as a ligand as a catalyst, high optical purity and chemical yield can be realized.
  • the target product in the production method of the present invention is an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative represented by the general formula (A).
  • R 1 and R 2 are alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, and R 1 and R 2 have different carbon numbers.
  • R 1 has a larger number of carbon atoms
  • the benzene derivative represented by the general formula (A) is an (R, R) isomer.
  • R 2 has more carbon atoms
  • the benzene derivative represented by the general formula (A) is an (S, S) isomer.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 1 and R 2 include acyclic alkyl groups and alicyclic alkyl groups.
  • Acyclic alkyl groups include linear alkyl groups and branched alkyl groups.
  • Examples of the linear alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, and n-octyl group having 1 to 8 carbon atoms. Things.
  • Examples of the branched alkyl group include those having 3 to 8 carbon atoms such as isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isoheptyl group, isohexyl group, 1,1,3,3-tetramethylbutyl group Is mentioned.
  • Examples of the alicyclic alkyl group include those having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • these alkyl groups may be substituted with one or more monovalent substituents (for example, halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine).
  • the difference in carbon number between R 1 and R 2 needs to be at least 1.
  • the group having more carbon atoms in R 1 and R 2 is a bulky substituent having steric hindrance.
  • the group having more carbon atoms out of R 1 and R 2 is preferably a secondary alkyl group rather than a primary alkyl group, and more preferably a tertiary alkyl group than a secondary alkyl group.
  • a preferred alkyl group is a tert-butyl group.
  • the benzene derivative represented by the general formula (A) is used as a ligand of a metal complex for an asymmetric synthesis catalyst, considering that a highly asymmetric space is formed, R 1 and R It is preferable that the steric hindrance of 2 has a large difference. That is, it is preferable that one of R 1 and R 2 is a bulky substituent having steric hindrance, that is, a maximal group, while the other is a minimal group. Therefore, the larger the difference in carbon number between R 1 and R 2 , the better. Specifically, the difference in carbon number between R 1 and R 2 is preferably 2 or more, particularly 3 or more, particularly 4 or more.
  • the alicyclic alkyl group and the acyclic alkyl group having the same carbon number are more acyclic alkyl groups. preferable.
  • a linear alkyl group is preferable to a branched alkyl group.
  • the most preferred group as the group having the smaller number of carbon atoms of R 1 and R 2 is a methyl group.
  • a group that can be used as a group having a smaller number of carbon atoms is relatively determined in relation to a group having a larger number of carbon atoms.
  • R 1 t
  • R 2 methyl group
  • R 1 methyl group
  • R 2 tert-butyl group
  • Two R 1 in the general formula (A) may be the same as or different from each other. It is preferable that they are the same. The same applies to the two R 2 .
  • Two R 1 and two R 2 In any one of the two —PR 1 R 2 groups in the general formula (A), it is sufficient that R 1 has more carbon atoms or R 2 has more carbon atoms.
  • the benzene ring of the benzene derivative represented by the general formula (A) may further have 1 to 4 monovalent substituents.
  • substituents include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethyl group, and a 1,4-butylene group.
  • the phosphine-borane compound represented by the general formula (1) is deboraneated.
  • Deboraneation is a reaction represented by the following reaction formula 1.
  • X is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is preferably bromine.
  • the phosphine-borane compound represented by the general formula (1) which is a starting material in the production method of the present invention, can be synthesized, for example, according to the following reaction formula (i).
  • 2-halogenoaniline is first diazotized to form a diazonium salt.
  • a commercially available product can be used as the 2-halogenoaniline.
  • the diazotization reaction can be performed according to a conventional method, for example, in the presence of sodium nitrite.
  • This diazonium salt can be isolated as a tetrafluoroborate.
  • the resulting diazonium salt is then reacted with a dialkylphosphine-borane.
  • the dialkylphosphine-borane to be reacted with the diazonium salt can be prepared by a known method such as the method described in JP-A No. 2001-253889.
  • Dialkylphosphine-borane is deprotonated in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • tetrahydrofuran for deprotonation, for example, butyl lithium is used.
  • a dialkylphosphine-borane in a deprotonated state is allowed to act on the diazonium salt.
  • This reaction proceeds rapidly in a cryogenic environment or at room temperature.
  • a phosphine-borane compound represented by the general formula (1) is generated in the reaction system.
  • the dialkylphosphine-borane is S Use the body.
  • dialkyl R-type phosphine-borane is used.
  • this substituent is reaction formula (i). It can be easily introduced at the stage of 2-halogenoaniline. The introduction of the substituent can be performed according to a conventional method.
  • the deboraneation of the phosphine-borane compound represented by the general formula (1) which is the first step of the production method of the present invention, can be performed according to a conventionally known method.
  • a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), N-methylmorpholine, triethylamine, pyrrolidine, and diethylamine in an organic solvent such as THF, hexane, toluene, and dimethoxyethane. It can be carried out.
  • DABCO is preferably used as the base.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 3 moles per mole of the phosphine-borane compound represented by the general formula (1).
  • the reaction time can be 0.5 to 5 hours.
  • the reaction temperature can be 20-110 ° C.
  • Lithiation is a reaction represented by the following reaction formula 2.
  • the lithiation can be performed according to a conventionally known method.
  • it can be performed using butyl lithium in an organic solvent such as THF, hexane, toluene, dimethoxyethane and the like.
  • butyl lithium include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like. Among these, sec-butyl lithium is preferable.
  • the amount of butyl lithium used is preferably 1.0 to 1.5 moles per mole of the phosphine-borane compound represented by the general formula (1) used in the first step.
  • the reaction time can be 0.5 to 5 hours.
  • the reaction temperature can be ⁇ 100 to 20 ° C.
  • R a PX ′ 2 (R a is a general formula ( It is one of R 1 and R 2 in A), and X ′ represents a halogen atom, and is reacted with an alkyl dihalogenophosphine represented by R a is preferably a group having a larger number of carbon atoms out of R 1 and R 2 .
  • Examples of the halogen atom represented by X ′ include fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine being preferred.
  • the alkyl dihalogenophosphine represented by the general formula R a PX ′ 2 is commercially available.
  • reaction in the third step is represented by the following reaction formula 3.
  • the reaction in the third step can be performed, for example, in an organic solvent such as THF, hexane, toluene, dimethoxyethane and the like.
  • the amount of the alkyl dihalogenophosphine represented by the general formula R a PX ′ 2 is 1.0 to 2.0 with respect to 1 mol of the phosphine-borane compound represented by the general formula (1) used in the first step.
  • a molar ratio is preferred.
  • the reaction time can be 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature can be ⁇ 100 to 20 ° C.
  • the reaction product of the third step is changed to a group of the general formula R b MgX ′′ (R b is a group different from R a among R 1 and R 2 in the general formula (A).
  • X ′′ represents a halogen atom).
  • the halogen atom represented by X ′′ include fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., and chlorine and bromine are preferable.
  • R b is R 2
  • the reaction in the fourth step is represented by the following reaction formula 4 It is represented by
  • the reaction in the fourth step can be performed according to a conventionally known Grignard reaction.
  • it can be carried out in an organic solvent such as THF, hexane, toluene, dimethoxyethane and the like.
  • the use amount of the Grignard reagent represented by the general formula R b MgX ′′ is the general formula ( A ratio of 1.0 to 3.0 mol is preferable with respect to 1 mol of the phosphine-borane compound represented by 1).
  • the reaction time can be 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature can be 0-100 ° C.
  • the reactions in the first to fourth steps are preferably performed under an inert gas.
  • the optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative represented by the general formula (A), which is the target product is obtained.
  • the target benzene derivative is an (R, R) isomer or (S, S) isomer, and after the first to fourth steps, as a component other than the target isomer, the (R, S) isomer or (S, R) A mixture containing a body, for example a meso body, may be obtained.
  • the target product is an (R, R) isomer
  • two R 1 are the same alkyl group
  • two R 2 are the same alkyl group
  • the (R, R) isomer and meso isomer A mixture may be obtained.
  • the target product can be obtained with high purity.
  • This separation may be performed by an ordinary purification method, and recrystallization is usually sufficient.
  • this separation can be performed by column separation as necessary.
  • the phosphine-borane compound represented by the general formula (1) used as a starting material in the production method of the present invention has one —PR 1 R 2 BH 3 group, and is obtained by deboraneating the compound.
  • the compound represented by the general formula (2) has one —PR 1 R 2 group. It is difficult to introduce another -PR 1 R 2 group directly into the X site of these compounds due to steric hindrance due to the bulk of the -PR 1 R 2 group. Therefore, in the present invention, first, one of R 1 and R 2 together with the phosphorus atom is introduced into the compound represented by the general formula (2) having one —PR 1 R 2 group, and then R 1 and introducing the other of R 2. Through such a stepwise process, even if the —PR 1 R 2 group to be introduced is bulky, it can be easily introduced.
  • the first to fourth steps can be carried out continuously, so that the optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative that is industrially advantageous can be obtained. It has the advantage that it can be obtained.
  • the optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative represented by the general formula (A) obtained by the production method of the present invention can form a complex with a transition metal as a ligand. It can.
  • the transition metal that can form a complex include rhodium, ruthenium, iridium, palladium, nickel, iron, and copper, and rhodium metal is preferable.
  • a rhodium complex can be produced by reacting with -diene) rhodium hexafluoroantimonate or bis (cyclooctane-1,5-diene) rhodium tetrafluoroborate.
  • rhodium complex examples include [Rh ((S, S)-(A)) (cod)] Cl, [Rh ((S, S)-(A)) (cod)] Br, [ Rh ((S, S)-(A)) (cod)] I, [Rh ((R, R)-(A)) (cod)] Cl, [Rh ((R, R)-(A)) (Cod)] Br, [Rh ((R, R)-(A)) (cod)] I, [Rh ((S, S)-(A)) (cod)] SbF 6 , [Rh ((S , S)-(A)) (cod)] BF 4 , [Rh ((S, S)-(A)) (cod)] ClO 4 , [Rh ((S, S)-(A)) (cod )] PF 6 , [Rh ((S, S)-(A)) (cod) (cod)
  • (A) is an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative represented by the general formula (A), cod is 1,5-cyclooctadiene, and nbd is Norbornadiene, Ph represents phenyl.
  • a transition metal complex having an optically active 1,2-bis (dialkylphosphino) benzene derivative represented by the general formula (A) as a ligand (hereinafter also referred to as a transition metal complex according to the present invention) is an asymmetric product. It is useful as a synthesis catalyst. Examples of the asymmetric synthesis include asymmetric hydrogenation reaction, asymmetric hydrosilylation reaction, asymmetric Michael addition reaction and the like. These asymmetric synthesis reactions can be performed as usual except that the transition metal complex according to the present invention is used.
  • the transition metal complex according to the present invention is particularly suitable as a catalyst in an asymmetric hydrogenation reaction.
  • the compound used as a substrate in the asymmetric hydrogenation reaction include compounds having a C ⁇ C double bond or a C ⁇ O double bond containing a prochiral carbon atom.
  • the compound include ⁇ dehydroamino acid, ⁇ dehydroamino acid, itaconic acid, enamide, ⁇ -keto ester, enol ester, ⁇ , ⁇ unsaturated carboxylic acid, ⁇ , ⁇ unsaturated carboxylic acid, and the like.
  • the molar ratio (substrate / catalyst) between the substrate and the transition metal complex according to the present invention, which is a catalyst is preferably as large as possible, but is practically usually 100 to 100,000. It is preferable.
  • a 200 mL four-necked flask was charged with 9.5 mL of concentrated hydrochloric acid, 65 mL of pure water, and 6.0 g (35 mmol) of 2-bromoaniline, and dissolved by heating. After cooling to 0 ° C., a solution of 2.46 g (35.1 mmol) of sodium nitrite previously dissolved in 7.5 mL of pure water was added dropwise over about 10 minutes. At first, the reaction solution which was in the form of an itch became a pale yellow transparent liquid by stirring for 30 minutes. Next, 12.5 g (59.8 mmol) of 42 mass% HBF 4 aqueous solution was added to about When the solution was dropped over a period of time, pale yellow crystals were immediately deposited.
  • Example 2-1 will be described in detail below.
  • ⁇ -dehydroamino acid 2- (N-acetylamino) -3-phenyl-2-propenoic acid methyl ester 460 mg (2.10 mmol) as a substrate and an asymmetric hydrogenation catalyst in Production Example 2 were used.
  • Rhodium (I) ((R, R) -1,2-bis (tert-butylmethylphosphino) benzene) (1,5-cyclooctanediene) hexafluoroantimonate 1.50 mg (2.06 ⁇ 10 6 -3 mmol), 5 times with hydrogen, and 5 mL of degassed dehydrated methanol was added.
  • Examples 2-2 to 2-8 an asymmetric hydrogenation reaction was performed in the same manner as in Example 2-1, under the conditions described in Table 1.
  • R 1 to R 3 listed in Table 1 correspond to R 1 to R 3 in the general formula showing the substrate in the above reaction formula.
  • the amount of the catalyst was the same as that in Example 2-1 so that the molar ratio (S / C) between the substrate and the catalyst described in Table 1 was obtained. The amount of substrate was changed.
  • Table 1 summarizes the conditions and results of the asymmetric hydrogenation reactions of Examples 2-1 to 2-8.
  • Example 3-1 will be described in detail below.
  • Examples 3-2 to 3-7 an asymmetric hydrogenation reaction was performed in the same manner as in Example 3-1, under the conditions described in Table 2.
  • R 1 to R 3 listed in Table 2 correspond to R 1 to R 3 in the general formula showing the substrate in the above reaction formula.
  • E-form R 1 is H and R 2 is MeOOC
  • Z-form R 1 is MeOOC and R 2 is H
  • the amount of the catalyst was the same as that of Example 3-1 so that the molar ratio (S / C) of the substrate and the catalyst described in Table 2 was obtained. Changed. Table 2 below summarizes the conditions and results of the asymmetric hydrogenation reaction of Examples 3-1 to 3-7.
  • the (R, R) body was produced as the benzene derivative represented by the general formula (A) by the production method of the present invention (Example 1), and then the (R , R) was used as a ligand to produce a transition metal complex (Production Example 2), and an asymmetric hydrogenation method was carried out using the transition metal complex as a catalyst (Examples 2 to 4).
  • the production method of the present invention can produce the (S, S) isomer as the benzene derivative represented by the general formula (A), and the (S, S) isomer. It will be apparent to those skilled in the art that high optical purity and chemical yield can be realized when a transition metal complex is produced by using a transition metal complex as a ligand and an asymmetric hydrogenation method is carried out using the transition metal complex as a catalyst.

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Abstract

　光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の工業的に有利な製造方法であり、ホスフィン－ボラン化合物（１）を脱ボラン化した後、リチオ化し、次いで、その反応生成物を、ＲaＰＸ'2で表されるアルキルジハロゲノホスフィンと反応させた後、ＲbＭｇＸ"で表されるグリニャール試薬と反応させて、光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体（Ａ）を製造する。Ｒ1及びＲ2は炭素数１～８のアルキル基を示し、Ｒ1とＲ2とでは炭素数が異なる。ＲaはＲ1及びＲ2の一方であり、Ｒbはもう一方である。Ｘ、Ｘ'及びＸ"はハロゲン原子を示す。

Description

光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法
　本発明は、光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法に関する。
　リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子は、遷移金属錯体を用いる触媒的不斉合成反応において重要な役割を果たしている。リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン配位子としては、例えば特許文献１に、１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体が提案されている。このベンゼン誘導体を配位子とした遷移金属錯体は、不斉合成触媒として優れた性能を持つ化合物である。特許文献１には、１，２－ビス（ホスフィノ）ベンゼンを出発物質として使用する前記ベンゼン誘導体の製造方法が記載されている。
　また、非特許文献１にも、光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法が提案されている。該製造方法においては、１，２－ジフルオロベンゼントリカルボニルクロミウム及びビス（ジアルキルホスフィン）ボロニウム塩が出発物質として使用されている。
特開２０００－３１９２８８号公報
ORGANIC LETTERS, 2006, Vol. 8, No. 26,6103-6106
　しかしながら、特許文献１及び非特許文献１に記載の製造方法で使用されている出発物質は、いずれも高価であり、これらの製造方法は、経済性の観点からすると工業的に有利とは言えない。従って、本発明の目的は、光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
　本発明は、下記一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法において、下記一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物を脱ボラン化した後、リチオ化し、次いで、その反応生成物を、一般式ＲaＰＸ
’2（Ｒaは下記一般式（Ａ）におけるＲ1及びＲ2の一方であり、Ｘ’はハロゲン原子を示す）で表されるアルキルジハロゲノホスフィンと反応させた後、一般式ＲbＭｇＸ”（Ｒbは下記一般式（Ａ）におけるＲ1及びＲ2のうち、Ｒaとは異なる方の基であり、Ｘ”はハ
ロゲン原子を示す）で表されるグリニャール試薬と反応させることを特徴とする光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法を提供することにより、前記目的を達成したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　また、本発明は、前記製造方法により得られた光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体を配位子とする遷移金属錯体を触媒として用いた不斉水素化方法を提供するものである。
　本発明によれば、出発物質として高価な化合物を使用せず工業的に有利に、光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体を製造することができる。しかも、本発明の製造方法によれば、該ベンゼン誘導体のアルキルホスフィノ基が嵩高いものであっても、容易に導入可能である。また、本発明の製造方法により得られたベンゼン誘導体を配位子とする遷移金属錯体を触媒として用いて不斉水素化反応を行うと、高い光学純度及び化学収率を実現することができる。
　以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき詳細に説明する。
　本発明の製造方法における目的物は、前記一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体である。一般式（Ａ）において、Ｒ1及び
Ｒ2は炭素数１～８のアルキル基であり、Ｒ1とＲ2とでは炭素数が異なる。Ｒ1の方が炭素数が多い場合は、一般式（Ａ）で表されるベンゼン誘導体は（Ｒ，Ｒ）体である。Ｒ2の
方が炭素数が多い場合は、一般式（Ａ）で表されるベンゼン誘導体は（Ｓ，Ｓ）体である。
　Ｒ1及びＲ2で表される炭素数１～８のアルキル基としては、非環式アルキル基と脂環式アルキル基が挙げられる。
　非環式アルキル基には、直鎖状アルキル基と分岐状アルキル基がある。直鎖状アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基の炭素数１～８のものが挙げられる。分
岐状アルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソヘプチル基、イソヘキシル基、１，１，３，３－テトラメチルブチル基等の炭素数３～８のものが挙げられる。脂環式アルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３～８のものが挙げられる。また、これらのアルキル基は、一個以上の一価の置換基（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子）で置換されたものであってもよい。
　Ｒ1とＲ2の炭素数の差は少なくとも１であることが必要である。一般式（Ａ）において、Ｒ1及びＲ2のうち炭素数が多い方の基は、立体障害性を有する嵩高い置換基であることが好ましい。この観点から、Ｒ1及びＲ2のうち炭素数が多い方の基は、一級アルキル基よりも二級アルキル基が好ましく、二級アルキル基よりも三級アルキル基が好ましい。また、脂環式のアルキル基であることも好ましい。好ましいアルキル基としてはｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　ここで、一般式（Ａ）で表されるベンゼン誘導体を、不斉合成触媒用金属錯体の配位子として用いた場合、高度な不斉空間が形成されることを考慮すると、Ｒ1とＲ2の立体障害性に大きな差があることが好ましい。つまり、Ｒ1及びＲ2の一方が立体障害性を有する嵩高い置換基、つまり極大基であるのに対して、他方は極小基であることが好ましい。従って、Ｒ1とＲ2の炭素数の差は大きいほど好ましい。具体的には、Ｒ1とＲ2の炭素数の差は２以上、特に３以上、とりわけ４以上であることが好ましい。Ｒ1及びＲ2のうち炭素数が少ない方の基は、極小基であることに鑑みれば、同じ炭素数の脂環式アルキル基と非環式アルキル基では、非環式アルキル基の方が好ましい。さらに、同じ炭素数の非環式アルキル基の中では、分岐状アルキル基より直鎖状アルキル基の方が好ましい。最終的には、Ｒ1及びＲ2のうち炭素数が少ない方の基として最も好ましい基はメチル基であると言える。しかし、一般的には、炭素数が少ない方の基として用い得る基は、炭素数が多い方の基との関係で相対的に決定される。Ｒ1とＲ2の好ましい組み合わせとしては、例えばＲ1＝ｔ
ｅｒｔ－ブチル基、Ｒ2＝メチル基の組み合わせ、Ｒ1＝メチル基、Ｒ2＝ｔｅｒｔ－ブチ
ル基の組み合わせが挙げられる。
　尚、一般式（Ａ）における二つのＲ1は、互いに同一であっても異なっていてもよく、
同一であることが好ましい。二つのＲ2についても同様である。二つのＲ1及び二つのＲ2
は、一般式（Ａ）における二つの－ＰＲ1Ｒ2基のいずれにおいても、Ｒ1の方が炭素数が
多いか又はＲ2の方が炭素数が多ければよい。
　一般式（Ａ）で表されるベンゼン誘導体のベンゼン環は、さらに１～４個の一価の置換基を有してもよい。該置換基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、１，４－ブチレン基等が挙げられる。
　本発明の製造方法においては、先ず、第１工程として、一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物を脱ボラン化する。脱ボラン化は、以下の反応式１で表される反応である。一般式（１）において、Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子であり、臭素であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明の製造方法における出発物質である一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物は、例えば下記反応式（ｉ）に従って合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　反応式（ｉ）においては、先ず２－ハロゲノアニリンをジアゾ化してジアゾニウム塩とする。この２－ハロゲノアニリンとしては市販品を使用することができる。ジアゾ化の反応は、常法に従って行うことができ、例えば亜硝酸ナトリウムの存在下で行われる。このジアゾニウム塩は、テトラフルオロホウ酸塩として単離することができる。次に、得られたジアゾニウム塩をジアルキルホスフィン－ボランと反応させる。
　ジアゾニウム塩と反応させるジアルキルホスフィン－ボランは、特開２００１－２５３８８９号公報に記載の方法等の公知の方法によって調製することができる。ジアルキルホスフィン－ボランは、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で脱プロトン化する。脱プロトン化には、例えばブチルリチウムが用いられる。脱プロトン化された状態のジアルキルホスフィン－ボランを、前記のジアゾニウム塩に作用させる。この反応は、極低温環境下ないし室温下で速やかに進行する。この反応によって、反応系内には一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物が生成する。
　一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物において、Ｒ1の炭素数をＲ2の炭素数より多くする場合（該ホスフィン－ボラン化合物がＲ体の場合）、ジアルキルホスフィン－ボランとしてはＳ体のものを用いる。これとは逆に、一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物において、Ｒ2の炭素数をＲ1の炭素数より多くする場合（該ホスフィン－ボラン化合物がＳ体の場合）、ジアルキルホスフィン－ボランとしてはＲ体のものを用いる。
　尚、目的物である一般式（Ａ）で表されるベンゼン誘導体として、一般式（Ａ）におけるベンゼン環が置換基を有するものであるものを得る場合、該置換基は、反応式（ｉ）における２－ハロゲノアニリンの段階で容易に導入することができる。置換基の導入は常法に従って行うことができる。
　本発明の製造方法の第１工程である一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物の脱ボラン化は、従来公知の方法に準じて行うことができる。例えば、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、ジメトキシエタン等の有機溶媒中、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピロリジン、ジエチルアミン等の塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、これらの中でもＤＡＢＣＯを用いることが好ましい。塩基の使用量は、一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物１モルに対し１～３モルの割合が好ましい。また、反応時間は０．５～５時間とすることができる。反応温度は２０～１１０℃とすることができる。
　次に、第２工程としてリチオ化を行う。リチオ化は、以下の反応式２で表される反応である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　リチオ化は、従来公知の方法に準じて行うことができる。例えば、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、ジメトキシエタン等の有機溶媒中、ブチルリチウムを用いて行うことができる。ブチルリチウムとしては、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等が挙げられ、これらの中でもｓｅｃ－ブチルリチウムが好ましい。ブチルリチウムの使用量は、第１工程で使用した一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物１モルに対し１．０～１．５モルの割合が好ましい。また、反応時間は０．５～５時間とすることができる。反応温度は－１００～２０℃とすることができる。
　次に、第３工程として、第２工程の反応生成物を、一般式ＲaＰＸ’2（Ｒaは一般式（
Ａ）におけるＲ1及びＲ2の一方であり、Ｘ’はハロゲン原子を示す）で表されるアルキルジハロゲノホスフィンと反応させる。Ｒaは、Ｒ1及びＲ2のうちの炭素数が多い方の基で
あることが好ましい。Ｘ’で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、塩素が好ましい。一般式ＲaＰＸ’2で表されるアルキルジハロゲノホスフィンは、市販品として入手可能である。また、工業的にも安価に製造可能である（例えば、特開２００２－２５５９８３号公報、特開２００１－３５４６８３号公報等参照）。例えばＲaがＲ1である場合、第３工程の反応は以下の反応式３で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　第３工程の反応は、例えば、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、ジメトキシエタン等の有機溶媒中で行うことができる。一般式ＲaＰＸ’2で表されるアルキルジハロゲノホスフィンの使用量は、第１工程で使用した一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物１モルに対し１．０～２．０モルの割合が好ましい。また、反応時間は０．５～２４時間とすることができる。反応温度は－１００～２０℃とすることができる。
　次に、第４工程として、第３工程の反応生成物を、一般式ＲbＭｇＸ”（Ｒbは一般式（Ａ）におけるＲ1及びＲ2のうち、Ｒaとは異なる方の基であり、Ｘ”はハロゲン原子を示
す）で表されるグリニャール試薬と反応させる。Ｘ”で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、塩素、臭素が好ましい。例えばＲbがＲ2である場合、第４工程の反応は以下の反応式４で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　第４工程の反応は、従来公知のグリニャール反応に準じて行うことができる。例えば、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、ジメトキシエタン等の有機溶媒中で行うことができる。一般式ＲbＭｇＸ”で表されるグリニャール試薬の使用量は、第１工程で使用した一般式（
１）で表されるホスフィン－ボラン化合物１モルに対し１．０～３．０モルの割合が好ましい。また、反応時間は０．５～２４時間とすることができる。反応温度は０～１００℃とすることができる。
　尚、以上の第１～４工程の反応は、不活性ガス下で行うことが好ましい。
　以上の第１～４工程により、目的物である前記一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体が得られる。目的物である該ベンゼン誘導体は（Ｒ，Ｒ）体又は（Ｓ，Ｓ）体であるところ、第１～４工程後には目的物以外の
成分として（Ｒ，Ｓ）体又は（Ｓ，Ｒ）体、例えばメソ体が含有された混合物が得られる場合がある。例えば目的物が（Ｒ，Ｒ）体であり、二つのＲ1が同一のアルキル基で且つ
二つのＲ2が同一のアルキル基である場合には、（Ｒ，Ｒ）体とメソ体との混合物が得ら
れる場合がある。そのため、必要により精製（ａ）を行うことにより、該混合物から本発明の目的物である（Ｒ，Ｒ）体又は（Ｓ，Ｓ）体を分離すると、目的物を純度よく得ることができる。この分離は、通常の精製方法により行えばよく、通常は再結晶で十分である。また、この分離は、必要に応じてカラム分離により行うことができる。また、精製（ａ）を行うに当たって、適宜、脱溶媒、洗浄等の精製方法により、精製（ａ’）を行っておくことが好ましい。
　本発明の製造方法において出発物質として用いる前記一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物は－ＰＲ1Ｒ2ＢＨ3基を一つ有しており、該化合物を脱ボラン化してな
る前記一般式（２）で表される化合物は－ＰＲ1Ｒ2基を一つ有している。これらの化合物のＸの部位に、さらにもう一つの－ＰＲ1Ｒ2基を直接導入することは、該－ＰＲ1Ｒ2基の嵩高さに起因する立体障害のために困難である。そこで、本発明では、先ず、－ＰＲ1Ｒ2基を一つ有する一般式（２）で表される化合物に対し、リン原子と共にＲ1及びＲ2の一方を導入し、次にＲ1及びＲ2のもう一方を導入する。このような段階的な工程を経ることによって、導入しようとする－ＰＲ1Ｒ2基が嵩高いものであっても、容易に導入することが可能となる。
　また、本発明の製造方法によれば、第１～４工程を連続的に行うことができるので、工業的に有利に目的とする光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体を得ることができという利点を有する。
　本発明の製造方法により得られた前記一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体は、配位子として、遷移金属と共に錯体を形成することができる。錯体を形成することができる遷移金属としては、例えば、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、ニッケル、鉄、銅等が挙げられ、好ましくはロジウム金属である。一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体を配位子としてロジウム金属と共に錯体を形成させる方法としては、例えば、実験化学講座
第４版（日本化学会編、丸善株式会社発行 第１８巻 ３２７～３
５３頁）に記載されている方法に従えばよく、例えば、一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体と、ビス（シクロオクタン－１，５－ジエン）ロジウムヘキサフルオロアンチモン酸塩、ビス（シクロオクタン－１，５－ジエン）ロジウムテトラフルオロホウ酸塩等と反応させることにより、ロジウム錯体を製造することができる。
　得られるロジウム錯体を具体的に例示すると、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］Ｃｌ、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］Ｂｒ、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］Ｉ、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］Ｃｌ、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］Ｂｒ、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］Ｉ、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＳｂＦ6 、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＢＦ4 、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＣｌＯ4 、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＰＦ6 、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＢＰｈ4 、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＳｂＦ6、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））
（ｃｏｄ）］ＢＦ4、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＣｌＯ4、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＰＦ6、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＢＰ
ｈ4、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｎｂｄ）］ＳｂＦ6、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｎｂｄ）］ＢＦ4 、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｎｄｂ）］ＣｌＯ4 、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｎｄｂ）］ＰＦ6 、［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｎｄｂ）］
ＢＰｈ4、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｎｂｄ）］ＳｂＦ6、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｎｂｄ）］ＢＦ4、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｎｄｂ）］ＣｌＯ4、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｎｄｂ）］ＰＦ6、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｎｄｂ）
］ＢＰｈ4等が挙げられ、本発明では［Ｒｈ（（Ｓ，Ｓ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＳｂＦ6
又は［Ｒｈ（（Ｒ，Ｒ）－（Ａ））（ｃｏｄ）］ＳｂＦ6が好ましい。尚、上記のロジウム錯体中の（Ａ）は、一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体、ｃｏｄは１，５－シクロオクタジエン、ｎｂｄはノルボルナジエン、Ｐｈはフェニルを示す。
　一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体を配位子とした遷移金属錯体（以下、本発明に係る遷移金属錯体ともいう）は、不斉合成触媒として有用なものである。不斉合成としては、例えば不斉水素化反応、不斉ヒドロシリル化反応、不斉マイケル付加反応等が挙げられる。これらの不斉合成反応は、本発明に係る遷移金属錯体を用いる点以外は、通常と同様に行うことができる。
　本発明に係る遷移金属錯体は、特に不斉水素化反応における触媒として好適である。不斉水素化反応において基質として用いられる化合物としては、例えば、プロキラル炭素原子を含むＣ＝Ｃ二重結合又はＣ＝Ｏ二重結合を有する化合物が挙げられる。該化合物としては、例えば、αデヒドロアミノ酸、βデヒドロアミノ酸、イタコン酸、エナミド、β―ケトエステル、エノールエステル、α,β不飽和カルボン酸、β、γ不飽和カルボン酸等
が挙げられる。不斉水素化反応において、基質と触媒である本発明に係る遷移金属錯体とのモル比（基質／触媒）は、限りなく大きいほうが好ましいが、実用的には通常は１００～１００，０００であることが好ましい。
　以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、あくまで例示であって、本発明の適用範囲はこれらに限定されない。
〔製造例１〕（Ｒ）－２－（ボラナト（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼンの合成
　下記反応式に従い以下の手順で（Ｒ）－２－（ボラナト（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼンを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　２００ｍＬの４つ口フラスコに濃塩酸９．５ｍＬ、純水６５ｍＬ、２－ブロモアニリン６．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）を仕込み、加熱して溶解させた。０℃に冷却した後、予め純水７．５ｍＬに溶解させた亜硝酸ナトリウム２．４６ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を約１０分かけて滴下した。初め、かゆ状であった反応液は３０分攪拌を行うことで淡黄色透明液となった。次いで、４２質量％ＨＢＦ4水溶液１２．５ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）を約５
分かけて滴下したところ、直ちに淡黄色結晶が析出した。３０分攪拌した後、グラスフィルターにてろ過、純水３０ｍＬで洗浄し、さらにメタノール８ｍＬとエーテル３２ｍＬの混合溶液にて洗浄した。その後、減圧乾燥を行い２－ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩４．５ｇ（収率４８％）を得た。
　よく乾燥した３０ｍＬシュレンク管に（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィン－ボラン２３６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を仕込み、Ａｒ置換した後に脱水ＴＨＦ６ｍＬを加え攪拌して溶解させた。－７８℃に冷却した後、ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ）１．５ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０分攪拌した後、前記の２－ブロモベンゼンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩６５０ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を少量づつ添加した。暗赤紫色透明液を２時間かけて室温へ昇温し、さらに室温で２時間攪拌を行った。食塩水と酢酸エチルを加えて有機層を分液し、食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行い、（Ｒ）
－２－（ボラナト（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼンを６０ｍｇ（収率１１％）得た。得られた化合物の分析結果を以下に示す。
（分析結果）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:
0.20-1.05 (m, 3H), 1.19 (d, J=14.3 Hz, 9H), 1.91 (d,
9.7 Hz, 3H), 7.32 (t, 8.7 Hz, 1H), 7.40 (t, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, 9.0 Hz, 1H),
8.06 (dd, 12.6,12.9 Hz, 1H)；
31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ：38.3.
APCI-MS：m/z 275, 273 (M++H).
〔実施例１〕（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼンの合成
　下記反応式に従い、以下の手順で（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼンを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　よく乾燥した５０ｍＬの２口フラスコに、製造例１の手順で得られた（Ｒ）－２－（ボラナト（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィノ）ブロモベンゼン１．３６５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）と１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）５８９ｍｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を仕込み、Ａｒ置換した後に脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬを加え攪拌して溶解させた。この溶液を穏やかな還流の元で約７０℃にて２時間反応させた。その後－７８℃へ冷却し、ｓｅｃ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．０３ｍｏｌ／Ｌ）５．１０ｍＬをシリンジでゆっくり加えた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチルジクロロホスフィン８７５ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液３ｍｌを一度に加えた。次いで１時間かけて室温（２０℃）へ昇温し、さらに１時間攪拌を行った。その後０℃へ冷却し、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．９６ｍｏｌ／Ｌ）１２．５ｍｌをシリンジで加えた後、室温へ昇温し、さらに１時間攪拌を行った。次いで大部分の溶媒を濃縮し、脱気したヘキサン２５ｍｌと１５質量％ＮＨ4Ｃｌ水溶液１０ｍｌを加えた。ヘキサン層を
分離した後、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。その後溶媒を濃縮し、残渣の油状物に脱気したメタノールを加えた。生じた結晶をろ過し、少量の冷やしたメタノールで洗浄した後、減圧乾燥し、無色の結晶として、（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン５３９ｍｇ（収率３８％）を得た。得られた化合物の分析結果を以下に示す。
（分析結果）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.96
(t, J = 6.0 Hz, 18H), 1.23 (t, J = 3.2 Hz, 6H), 7.26－7.35
(m, 2H), 7.48－7.50 (m, 2H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 5.69
(t, J = 6.0 Hz), 27.24 (t, 8.4 Hz), 30.37 (t,
7.2 Hz), 127.75 (S), 131.47 (S), 144.86 (t, 6.0 Hz)
31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ:
-25.20 (ｓ).
APCI-MS：m/z 283 (M++H).
HRMS(TOF): Calcd.for C16H28NaP2: 305.1564,
Found: 305.1472
Mp. 125～126℃
[α]D 24：+222.9
(c, 0.535, EtOAc)
〔製造例２〕ロジウム（Ｉ）（（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン）（１，５－シクロオクタンジエン）ヘキサフルオロアンチモネートの合成
　下記反応式に従い、以下の手順でロジウム（Ｉ）（（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン）（１，５－シクロオクタンジエン）ヘキサフルオロアンチモネートを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　よく乾燥した１０ｍＬの２口フラスコに［Ｒｈ（ｃｏｄ）2］ＳｂＦ6４４．８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を仕込み、Ａｒ置換した後に脱水ジクロロメタン１ｍＬを加え撹拌して溶解させた。ここに実施例１で得た（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン２４．８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン１ｍＬを滴下した。溶液の色は暗赤色からオレンジ色に変化した。室温で３０分撹拌した後、０．５ｍＬまで濃縮し、ジエチルエーテルを２ｍＬ滴下した。生じたオレンジ色の結晶をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した後に減圧乾燥し、ロジウム（Ｉ）（（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン）（１，５－シクロオクタンジエン）ヘキサフルオロアンチモネート５７．６ｍｇ（収率９８％）を得た。得られた化合物の分析結果を以下に示す。
（分析結果）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.05
(d, J = 14.3 Hz, 18H), 1.73 (t, J = 8.9 Hz, 6H), 2.20 －
2.25 (m, 4H), 2.50 － 2.57 (m, 2H), 2.65 － 2.69 (m, 2H), 4.89 － 4.90 (m, 2H), 5.99 (t,
J = 6.9 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 2.3 Hz, 4H)
31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ: 57.59
(d, J = 158 Hz)
HRMS(TOF): Calcd.for C24H40P2Rh: 493.1660,
Found: 493.1574
〔実施例２－１～２－８〕αデヒドロアミノ酸の不斉水素化反応
　下記反応式に従い、以下の手順でαデヒドロアミノ酸の不斉水素化を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　実施例２－１について、以下に詳述する。
　５０ｍＬのガラス製オートクレーブに、基質としてαデヒドロアミノ酸である２－（Ｎ－アセチルアミノ）－３－フェニル－２－プロペン酸メチルエステル４６０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）、不斉水添触媒として製造例２で得たロジウム（Ｉ）（（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン）（１，５－シクロオクタンジエン）ヘキサフルオロアンチモネート１．５０ｍｇ（２．０６×１０-3ｍｍｏｌ）を仕込み、水素で５回置換を行い、予め脱気した脱水メタノール５ｍＬを加えた。次いで、水素圧を３気圧として反応を開始した。反応は室温で攪拌しながら行った。反応開始から２０分後に、容器内の水素の消費が停止したため反応終了とした。反応液を濃縮した後、残存した白色結晶を酢酸エチルに溶解して、シリカゲルカラムに通した。得られた溶出液をＨＰＬＣにて分析したところ、（Ｒ）－２－（Ｎ－アセチルアミノ）－３－フェニルプロパン酸メチルエステルが９９．９％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）で得られた。また、1Ｈ－Ｎ
ＭＲによって分析を行ったところ、化学収率は９９％以上であった。尚、ＨＰＬＣ分析の条件は以下の通りである。
（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム　Daicel Chiralcel OJ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ヘキサン：２－プロパノール＝９
：１
各エナンチオマーの保持時間　（Ｒ）ｔ1＝１３．３ｍｉｎ，（Ｓ）ｔ2＝１９．３ｍｉｎ．
　実施例２－２～２－８においては、表１に記載の条件で、実施例２－１と同様にして不斉水素化反応を行った。
　尚、表１に記載のＲ1～Ｒ3は、上記反応式における基質を示す一般式中のＲ1～Ｒ3に対応する。また、実施例２－２～２－８においては、表１記載の基質と触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）となるように、触媒の量は実施例２－１と同じとし、
基質の量を変更した。
　下記表１に、実施例２－１～２－８の不斉水素化反応の条件及び結果をまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
〔実施例３－１～３－７〕βデヒドロアミノ酸の不斉水素化反応
　下記反応式に従い、以下の手順でβデヒドロアミノ酸の不斉水素化を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例３－１について、以下に詳述する。
　５０ｍＬガラス製オートクレーブに、基質としてβデヒドロアミノ酸である（Ｅ）－メチル　３－アセトアミド－２－ブテノエート４５０．２ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、不斉水添触媒として製造例２で得たロジウム（Ｉ）（（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン）（１，５－シクロオクタンジエン）ヘキサフルオロアンチモネート２．０７ｍｇ（２．８４×１０-3ｍｍｏｌ）を仕込み、水素で５回置換を行い、予め脱気した脱水メタノール５ｍＬを加えた。次いで、水素圧を３気圧として反応を開始した。反応は室温で攪拌しながら行った。反応開始から５０分後に、容器内の水素の消費が停止したため反応終了とした。反応液を濃縮した後、残存した白色結晶を酢酸エチルに溶解して、シリカゲルカラムに通した。得られた溶出液をＧＣにて分析したところ、（Ｒ）－３－アセトアミドブタン酸メチルエステルが９９．６％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）で得られた。また、1Ｈ－ＮＭＲによって分析を行ったところ、化学収率は９９％
以上であった。尚、ＧＣ分析の条件は以下の通りである。
（ＧＣ分析条件）
カラム　Varian Chirasil DEX CB，１３５℃
各エナンチオマーの保持時間　（Ｓ）ｔ1＝７．６ｍｉｎ，（Ｒ）ｔ2＝８．１ｍｉｎ．
　実施例３－２～３－７においては、表２に記載の条件で、実施例３－１と同様にして不斉水素化反応を行った。
　尚、表２に記載のＲ1～Ｒ3は、上記反応式における基質を示す一般式中のＲ1～Ｒ3に対応する。実施例３－５及び３－６においては、基質として、Ｅ体（Ｒ1がＨで、Ｒ2がＭｅＯＯＣであるもの）とＺ体（Ｒ1がＭｅＯＯＣで、Ｒ2がＨであるもの）との混合物（モル
比１：１）を用いた。また、実施例３－２～３－７においては、表２記載の基質と触媒のモル比（Ｓ／Ｃ）となるように、触媒の量は実施例３－１と同じとし、基質の量を変更した。
　下記表２に、実施例３－１～３－７の不斉水素化反応の条件及び結果をまとめる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
〔実施例４〕イタコン酸ジメチルの不斉水素化反応
　下記反応式に従い、以下の手順でイタコン酸ジメチルの不斉水素化を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　５０ｍＬのガラス製オートクレーブに、基質としてイタコン酸ジメチル３９５ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）、不斉水添触媒として製造例２で得たロジウム（Ｉ）（（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン）（１，５－シクロオクタンジエン）ヘキサフルオロアンチモネート３．６４ｍｇ（５．００×１０-3ｍｍｏｌ）を仕込み、水素で５回置換を行い、予め脱気した脱水メタノール５ｍＬを加えた。次いで、水素圧を３気圧として反応を開始した。反応は室温で攪拌しながら行った。反応開始から１時間後、容器内の水素の消費が停止したため反応終了とした。反応液を濃縮した後、残存した白色結晶を酢酸エチルに溶解して、シリカゲルカラムに通した。得られた溶出液をＨＰＬＣにて分析したところ、ジメチル（Ｓ）－メチルスクシネートが９７．２％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）で得られた。また、1Ｈ－ＮＭＲによって分析を行ったところ、化学
収率は９９％以上であった。尚、ＨＰＬＣ分析の条件は以下の通りである。
（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム　Daicel Chiralcel OD-H，０．８ｍＬ／ｍｉｎ，ヘキサン：２－プロパノール＝
９８：２
各エナンチオマーの保持時間　（Ｒ）ｔ1＝７．９ｍｉｎ，（Ｓ）ｔ2＝１２．０ｍｉｎ．
　尚、以上の製造例及び実施例では、本発明の製造方法により、前記一般式（Ａ）で表さ
れるベンゼン誘導体として（Ｒ，Ｒ）体を製造した（実施例１）後、該（Ｒ，Ｒ）体を配位子として用いて遷移金属錯体を製造し（製造例２）、該遷移金属錯体を触媒として用いて不斉水素化方法を行った（実施例２～４）。これらの製造例及び実施例から、本発明の製造方法により、前記一般式（Ａ）で表されるベンゼン誘導体として（Ｓ，Ｓ）体を製造できることができ、また、該（Ｓ，Ｓ）体を配位子として用いて遷移金属錯体を製造し、該遷移金属錯体を触媒として用いて不斉水素化方法を行うと高い光学純度及び化学収率を実現できることは、当業者に明らかである。

Claims (2)

  1. 　下記一般式（Ａ）で表される光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法において、
    　下記一般式（１）で表されるホスフィン－ボラン化合物を脱ボラン化した後、リチオ化し、
    　次いで、その反応生成物を、一般式ＲaＰＸ’2（Ｒaは下記一般式（Ａ）におけるＲ1及びＲ2の一方であり、Ｘ’はハロゲン原子を示す）で表されるアルキルジハロゲノホスフ
    ィンと反応させた後、
    　一般式ＲbＭｇＸ”（Ｒbは下記一般式（Ａ）におけるＲ1及びＲ2のうち、Ｒaとは異な
    る方の基であり、Ｘ”はハロゲン原子を示す）で表されるグリニャール試薬と反応させることを特徴とする光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  2. 　請求項１記載の製造方法により得られた光学活性な１，２－ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体を配位子とする遷移金属錯体を触媒として用いた不斉水素化方法。
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