DE2416035B2 - Synthese von Chinonderivaten mit biologischer Aktivität - Google Patents
Synthese von Chinonderivaten mit biologischer AktivitätInfo
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Description
CH2-CH = C-R
10
15
Ri und R2 Methoxygruppen bedeuten oder zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Benzolring bilden, und
R eine Gruppe der Formel
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von Benzo- und Naphtho-chinonderivate
einschließlich Co-Enzym Q und Vitamin Ki uni? K2, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Halogen-nikkel-KompIexverbindung
der Λ-Allyl-Art mit 2,3-Dimethoxy-S-methyl-e-halogen-benzo-chinon
oder
2-Methyl-3-halogen-1,4-naphtho-chinon in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Der große Vorteil des
erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Einfachheit der Reaktionsstufe, wobei die gewünschten Produkte in
hoher Ausbeute erhalten werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Synthese von Chinonderivaten mit biologischer Aktivität der
allgemeinen Formel
-CH2
CH3
CH2-CH-C-CH2-I—H
A B
JO
bedeutet, worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis
einschließlich 9 bedeutet und A und B Wasserstoff- worin
atome bedeuten oder zusammen eine direkte y, R, und R2 Methoxygruppen oder zusammen mit den
Bindung bilden, dadurch gekennzeichnet. Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
daß eine Halogen-nickel-Komplexverbindung der einen Benzolring bedeuten und
-T-Allyl-Art der Formel R einen Rest der Formel
R CH3 CH3 R
C X C
CH Ni' Ni' CH
\v ,-''' \ /' \ //
CH2 X CH2
CH2 X CH2
X Halogenatome bedeutet,
R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und jede
der Bindungen mit einer einfachen gestrichelten
Linie eine halbe Bindung und jede der
Bindungen mit einer ausgezogenen vollen Linie und einer gestrichelten Linie ._._.._._. eine halbe Doppelbindung
bedeuten, mit einem Chinonderivat der allgemeinen Formel
CH3
!Π G!PC!T! !PCTtCP ΟΓσΗΠ !
CH3
-CH2-fC„2-CH-C-CH^H
-CH2-fC„2-CH-C-CH^H
I I
A B
bedeutet, worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis
1M einschließlich 9 bedeutet und A und B Wasserstoffatome
bedeuten oder zusammen eine direkte Bindung bilden.
Der Ausdruck »Chinonderivate mit biologischer Aktivität« wie er in der Beschreibung und in Anspruch 1
auftritt, bedeutet Vitamin Ki und K2 und eine Reihe von
v-, Co-Enzym Q-Verbindungen, die allgemein bekannt sind.
Die Erfindung betrifft somit ebenfalls ein günstiges Verfahren für die Synthese dieser wertvollen Verbindungen
in technischem Maßstab.
Bei Untersuchungen für technische Verfahren für die
Mi Vitamine Ki und K2 wie auch für die Co-Enzym
Q-Verbindungen hat die Anmelderin der vorliegenden Erfindung ein Verfahren für die Herstellung in hoher
Ausbeute der Zwischenprodukte der Vitamine Ki und K2 und Co-Enzym Q-Verbindungen geschaffen, worin
tir> π-Allyl-artige Halogen-nickel-Komplexverbindungen
mit 1,4-Dimethoxymethyläther von Hydrochinonderivaten
umgesetzt werden (vgl. publizierte japanische Patentanmeldung 25 1.37/72 und J. Org. Chem. 37. 1889
3 4
bis 1892 [1972]). Dieses Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden
OCH2OCH3
CH3
CH3
R CH3 CH3 R
CXC
+ 1/2 CH Ni Ni CH
R2 Κ X CH2 X CH2
OCH2-OCH3
OCH2OCH3
CH3
CH3
R2 II CH2-CH = C-R
OCH2OCH3 „,.
OCH2OCH3 „,.
worin die Reste X Halogenatome und R eine Gruppe der Formel
CH3
-CH2-I-CH2-CH-C-CH2-]—H
A B
A B
bedeuten, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3,
Ri, R2, A und B die oben gegebenen Bedeutungen
besitzen und wobei in der Formel (I) jede der Bindungen
mit den einfach gestrichelten Linien eine halbe
Bindung bedeutet und wobei jede der Bindungen mit den ausgezogenen und den gestrichelten Linien
eine halbe Doppelbindung bedeutet.
Bei der Herstellung der Vitamine Ki und K2 und der
Co-Enzym-Q-Verbindungen ist es, wenn man von den
Zwischenprodukten (F), die man nach dem bekannten Verfahren erhält, ausgeht, unbedingt erforderlich, die
Methoxymethylgruppen, die in den Zwischenprodukt-Verbindungen vorhanden sind, abzuspalten und anschließend
wird eine Oxydation durchgeführt.
so Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirksames Verfahren zur Herstellung der
Vitamine Ki und K2 und der Co-Enzyme Qn zu schaffen,
ohne daß mühsame Stufen erforderlich sind, um die Methoxymethylgruppen abzuspalten und anschließend
eine Oxydation durchzuführen, wie es bei den bekannten Verfahren erforderlich ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
R CH3 CH3 R
CH3 C X C
+ 1/2 CH Ni' ~Ni' ' CH
CH2 X (ΠΙ)
CH3
CH3
CH2-CH = C-R
(D
worin R, Ri und R2 die oben bei der Formel (I)
gegebenen Bedeutungen besitzen, die Reste X Halogenatome bedeuten, jede der Bindungen mit einer einfachen
gestrichelten Linie eine halbe Bindung bedeutet
und jede der Bindungen mit einer ausgezogenen vollen und einer gestrichelten Linie eine halbe Doppelbindungbedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das durch das CH2
obige Schema dargestellt wird, wird durchgeführt, indem man Halogen-nickel-Komplexvrrbindungen der
π-AIIyl-Art der Formel (III) mit einer 2-Halogen-3-methyl-1,4-chinon-Verbindung
der Formel (II) in einem inerten organischen 1 .ösungsmittel umsetzt.
Lösungsmittel, die für die Umsetzung bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet
sind, sind jene der Amidgruppen wie Dimethyl-
formamid, Dimethylacetamid, Hexamethyl-phosphoramid,
N-Methyl-pyrrolidon und Tetramcthylharnstoff
wie auch Lösungsmittelmischungen, die aus einem Lösungsmittel der Amidgruppe und einem nichtpolaren
Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan u. ä. bestehen.
Bei der Durchführung der erfincJungsgemäßen Um-
CH,
Setzung kann man Reaktionstemperaturen von 30 his 80° C und bevorzugt von 50 bis 70° C verwenden.
Die Halogen-nickel-Komplexverbindung der π-Α\-
lyl-Art der zuvor erwähnten Formel (III) kann hergestellt werden, indem man eine Halogenverbindung
der Isoprenreihen mit Nickeltetracarbonyl entsprechend der folgenden chemischen Gleichung umsetzt:
2X-CH2-CH = C-R + 2Ni(CO)4 >
Verbindung
(IV) (III!
worin R und X die zuvor gegebenen Bedeutungen !5
besitzen. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel der Benzolreihe wie Benzol per se,
Toluol und Xylol oder in einen. Lösungsmittel der Ätherreihe wie Tetrahydrofuran und Diglyme durchgeführt.
Das entstehende Reaktionsprodukt kann direkt 2» ohne Isolierung und/oder weitere Reinigung bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
Als Halogenverbindung der Isoprenreihen der obigen Formel (IV) können insbesondere die Bromverbindungen
verwendet werden, die sich von Phytol, Isophytol. 7>
Geraniol, Linalool, Farnesylgeraniol, S >lancsol, Farnesylfarnesylgeranyl-linalool
u. ä. ableiten.
Das wesentliche Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die gesamte Umsetzung
einstufig abläuft, wobei nur ganz geringe Mengen an J1,
unerwünschten Nebenprodukten gebildet werden und daß die entstehenden Chinonverbindungen reich an
Isomeren der trans-Form sind, die hauptsächlich biologische Aktivität besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne j-,
sie zu beschränken.
Synthese von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-solanesyl-
benzochinon 4"
Zu einer n-Hexanlösung aus einer Bromnickelkomplexverbindung,
hergestellt aus 5,1 g Nickel-teiracarbonyl
und 13,9 g Solanesylbromid, fügt man tropfenweise
unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung, die durch Lösen von 5 g Dimethylacetamid uiid 5,2 g 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-brom-benzochinon
hergestellt wird. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die entstehende Mischung bei einer Temperatur von 50°C
5 Stunden gehalten, um die Umsetzung zu beendigen. Danach wird die Reaktionsmischung in verdünnte
Chlorwasserstoffsäure gegossen, urr. nichtumgesetzte Bromnickelkomplexverbindung zu zersetzen, und dann
wird sie mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur
Entfernung des Benzols destilliert. Man erhält 12,4 g eines gelblich-roten Öls. Das Öl wird durch Silikagelchromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus η-Hexan und Benzol gereinigt. Die gewünschte
Verbindung wird so als rote, ölige Substanz erhalten, bo
Die Ausbeute beträgt 6,1 g (38,2% der Theorie).
Das Öl wird an einem kalten Ort aufbewahrt und wird
alimählich lest, wobei man gelblich-rote Kristalle, Fp. 34 bis 36°C, erhält.
Elementar;inalysc: C4HK2O4
Rororlinet: C 81.56. H 10.39%:
Gefunden: C 81.51. Il 10.45%.
Gefunden: C 81.51. Il 10.45%.
Synthese von 2-Methyl-3-geranyIgeranyl-1,4-naphtho-chinon
Bromnickelkomplexverbindung, hergestellt aus 7,1 g Geranyigeranylbromid und 5,1 g Nickel-tetracarbonyl,
wird mit 5,1 g 2-Methyl-3-brom-1,4-naphtho-chinon entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
umgesetzt, mit der Ausnahme, daß eine Mischung aus η-Hexan und Isopropyläther anstelle der Mischung
aus η-Hexan und Benzol bei der Chromatographie verwendet wird.
Man erhält 3,6 g einer gelblich öligen Verbindung als gewünschtes F'rodukt (Ausbeute 42,8% der Theorie).
Elementaranalyse: C31H40O2
Berechnet: C 83,73, H 9,07%;
Gefunden: C 83,62, H 9,13%.
Gefunden: C 83,62, H 9,13%.
Synthese von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-benzochinon
Zu der Bromnickelkomplexverbindung, gelöst in η-Hexan, die aus 5,1 g Nickel-tetracarbonyl und 15,2 g
Deccprenylbromid hergestellt war, fügt man tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre und bei einer
Temperatur von 50°C eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 5 g Dimethylacetamid und 5,2 g 2,3-Dimethoxy-S-methyl-ö-brom-benzochinon
in 20 g Benzol. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei dieser Temperatur 5 Stunden umgesetzt.
Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen,
um nichtumgesetzte π-Allylbromnickelkomplexverbindung
zu zersetzen und dann wird sie mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Man erhält 13,2 g einer
gelblich-rötlichen öligen Verbindung.
Das gelblich-rötliche öl wird durch Silikagelchromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus η-Hexan und Benzol gereinigt. Man erhält die
Verbindung als rotes öl, Ausbeute 6,2 g (35,8% der Theorie).
Das Produkt wird aus der 5fachen Volumenmenge Aceton umkristallisiert; man erhält gelbe Nadeln, Fp. 48
bis49°C.
Elementaranalyse: C54H90O4
Berechnet: C 82,09, H 10,51%;
Gefunden: C 82,22, H 10,60%.
Gefunden: C 82,22, H 10,60%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Syrthese von Chinonderivaten mit biologischer Aktivität der Formelsetzt wird, worin Ri, R2 und X die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.CH3
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