DE2416035C3

DE2416035C3 - Synthese von Chinonderivaten mit biologischer Aktivität

Info

Publication number: DE2416035C3
Application number: DE2416035A
Authority: DE
Inventors: Kimio Ageo Saitama Hamamura; Seiichi Odahara Kanagawa Inoue
Original assignee: EISAI Co Ltd TOKYO JP
Current assignee: EISAI Co Ltd TOKYO JP
Priority date: 1973-04-06
Filing date: 1974-04-02
Publication date: 1981-03-19
Also published as: GB1428311A; CH597131A5; FR2224434B1; HU168387B; US3896153A; DE2416035B2; JPS49125325A; ES424951A1; FR2224434A1; JPS5245698B2; DE2416035A1

Description

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CH₃

CH₂-CH = C-R

Methoxygruppen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Benzolring bilden, und eine Gruppe der Formel

-CH₂-L-

CH, CH₂-CH-C-CH₂

I I

A B

-H

bedeutet, worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 9 bedeutet und A und B Wasserstoffetome bedeuten oder zusammen eine direkte Bindung bilden, dadurch gekennzeichnet, daß eine Halogen-nickel-Komplexverbindung der fr-Allyl-Art der Formel

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von Benzo- und Naphtho-chinonderivate einschließlich Co-Enzym Q und Vitamin Ki und K₂, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Halogen-nikkel-KompIexverbindung der π-AIIyl-Art mit 23-Dimethoxy-S-methyl-e-halogen-benzo-chinon oder

2-Methyl-3-halogen-l,4-naphtho-chinon in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Der groß*- Vorteil des erfmdungsgemäßen Verfahrens liegt in der Einfachheit der Reaktionsstufe, wobei die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute erhalten werden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Synthese von Chinonderivaten mit biologischer Aktivität der allgemeinen Formel

CH,

CH₂-CH = C-R

worin

Ri und R₂ Methoxygruppen oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,

einen Benzolring bedeuten und R einen Rest der Formel

R CH, CH, R

CXC

CH Ni Ni CH

— CH₂—|-CHj —

CH,

worin

X Halogenatome bedeute!. R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und jede

der Bindungen mit einer einfachen gestrichelten

'Linie eine halbe Bindung und jede der

Bindungen mit einer ausgezogenen vollen Linie und einer gestrichelten Linie .... eine halbe Doppelbin dung bedeuten, mit einem Chinonderivat der allgemeinen Formel

in einem inerten organischen Lösungsmittel umgc bedcutct. worin η Null oder eine gaⁿ?e Zahl von 1 bis einschließlich 9 bedeutet und A und B Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen eine direkte Bindung bilden.

Der Ausdruck »Chinonderivate mit biologischer Aktivität« wie er in der Beschreibung und in Anspruch 1 auftritt, bedeutet Vitamin Ki und K₂ und eine Reihe von Co- Enzym Q-Verbindungen, die allgemein bekannt sind. Die Erfindung betrifft somit ebenfalls ein günstiges Verfahren für die Synthese dieser wertvollen Verbindungen in technischem Maßstab.

Bei Untersuchungen für technische Verfahren für die Vitamine Κι und Kj wie auch für die Co-Enzym Q-Verbindungen hat die Anmelderin der vorliegenden Erfindung ein Verfahren für die Herstellung in hoher Ausbeute der Zwischenprodukte der Vitamine Ki und K₂ und Co-Enzym Q-Verbindungen geschaffen, worin -T-Allyl-artige Halogen-nickel-Komplexverbindungen mit 1,4-Dimethoxymethyläther von Hydrochinonderivaten umgesetzt werden (vgl. publizierte japanische Patentanmeldung 25 137/72 und J. Org. Chcm. 37, 1889

3 4

bis 1892 [1972]). Dieses Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden

OCH₂OCH₃
CH,

CH₃

CH₃ R CXC

+ 1/2 CH "Ni' *n( 'GH

R₂ Κ X CH₂ V 'CH₂

OCH₂-OCH₃

OCH₂OCH₃
R. (I CH₃

CH₃

R₂ II CH₂-CH = C-R
OCH₂OCH, _fl()

worin die Reste X Halogenatome und R eine Gruppe der Formel

CH,

t
-CH₂-I-CH₂-CH-C-CH₂-]—H

A B

bedeuten, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, Ri, R₂, A und B die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und wobei in der Formel (I) jede der Bindungen

nit den einfach gestrichelten Linien eine halbe

Bindung bedeutet und wobei jede der Bindungen mit den ausgezogenen und den gestrichelten Linien .. ._^ eine halbe Doppelbindung bedeutet.

Bei der Herstellung der Vitamine Ki und K₂ und der Co-Enzym-Q-Verbindungen ist es, wenn man von den Zwischenprodukten (I'). die man nach dem bekannten Verfahren erhält, ausgeht, unbedingt erforderlich, die Methoxymethylgruppen, die in den Zwischenproduktverbindungen vorhanden sind, abzuspalten und anschließend wird eine Oxydation durchgeführt.

Der vorliegendes Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirksames Verfahren zur Herstellung der Vitamine K₁ und K₂ und der Co-Enzyme Q_n zu schaffen, ohne daß mühsame Stufen erforderlich sind, um die Methoxymethylgruppen abzuspalten und anschließend eine Oxydation durchzuführen, wie es bei den bekannten Verfahren erforderlich ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reak'.ionsschema dargestellt werden:

CH,

R CH, CH, R

C X C

+ 1/2 CH Ni' Ni' CH

\. ,-'' "Χ ,'-' ■···. ./ R₂ Il X CH₂ X CH₂

(H)

worin R. Ri und R₂ die oben bei der Formel (I) gegebenen Bedeutungen besitzen, die Reste X Halogenatome bedeuten, jede der Bindungen mit einer einfachen

gestrichelten Linie eine halbe Bindung bedeutet

und jede der Bindungen mit einer ausgezogenen vollen und einer gestrichelten Linie. ._.._._. eine halbe Doppelbindung bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren, das durch das obige Schema dargestellt wird, wird durchgeführt, indem man Halogen-nickcl-Komplexverbindungen der ,T-Allyl-Art der Formel (III) mit einer 2-Halogcn-3-nie· thyl-l^-chinon-Verbindung der Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

Lösungsmittel, die für die Umsetzung bei der Durchführung des erfindungsgemäüen Verfahrens geeignet sind, sind jene der Ainidgruppen wie Dimethyl-

formamid, Dimethylacetamid, Hexamethyl-phosphor amid, N-Methyl-pyrrolidon und Tetramethylharnstoff wie auch Lösungsmittelmischungen, die aus einem Lösungsmittel der Amidgruppe und einem nichtpolaren Lösungsmittel wie Benzol. Toluol, Xylol, Cyclohexan u. ä. bestehen.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Um-

CHj

2X-CH₂-CH = C-R (IV)

2 Ni(CO)₄ Setzung kann man Reaktionstemperaturen von 30 bis 80° C und bevorzugt von 50 bis 70° C verwenden.

Die Halogen-nickel-Komplexverbindung der π-Α\- lyl-Art der zuvor erwähnten Formel (!!!) kann hergestellt werden, indem man eine Halogenverbindung der Isoprenreihen mit Nickeltetracarbonyl entsprechend der folgenden chemischen Gleichung umsetzt:

Verbindung
(DI)

worin R und X die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel der Benzolreihe wie Benzol per se. Toluol und Xylol oder in einem Lösungsmittel der Ätherreihe wie Tetrahydrofuran und Diglyme durchgeführt Das entstehende Reaktioniprodukt kann direkt ₃n ohne Isolierung und/oder weitere Reinigung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.

Als Halogenverbindung der Isoprenreihen der obigen Formel (IV) können insbesondere die Bromverbindungen verwendet werden, die sich von Phytol, Isophytol, Geraniol. Linalool. Farnesylgeraniol, Solanesol. Farnesylfarnesylgeranyl-linalool u. ä. ableiten.

Das wesentliche Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die gesamte Umsetzung einstufig abläuft, wobei nur ganz geringe Mengen an unerwünschten Nebenprodukten gebildet werden i.nd daß die entstehenden Chinonverbindungen reich an Isomeren der trans-Form sind, die hauptsächlich biologische Aktivität besitzen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne j-> sie zu beschränken.

Beispiel 1

Synthese von 2.3-Dimethoxy-5■methyl-6-solaπesyl-

benzochinon ⁴"

Zu einer n-Hexanlösung aus einer Bromnickelkomplexverbindung. hergestellt aus 5.1 g Nickel tetracarbonyl und 13.9 g Solanesylbromid. fügt man tropfenweise unter StickstoFfatmosphäre ein Lösung, die durch Lösen von 5 g Dimethylacetamid und 5.2 g 2,3-Dimeth- ©xy-5-niethyl-6-brom-benzochinon hergestellt wird. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die entstehende Mischung bei einer Temperatur von 50⁰C 5 Stunden gehalten, um die Umsetzung zu beendigen. ^r,o Danach wird die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, um nichtumgesetzte Bromnickelkomplexverbindung zu zersetzen, und dann wird sie mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Benzols destilliert. Man erhält 12,4 g eines gelblich-roten Öls. Das Öl wird durch Silikagelchromatographie unter Verwendung einer Mischung •us η-Hexan und Benzol gereinigt. Die gewünschte Verbindung wird so als rote, ölige Substanz erhalten, mi Die Ausbeute beträgt 6,1 g(38.2% der Theorie).

Das Öl wird an einem kalten Ort aufbewahrt und wird allmählich fest, wobei man gelblich-rote Kristalle, Fp. 34 bis 36°C. erhält.

Elementaranalyse: C54H82O4

Berechnet: C 81.56, H 10.39%;
Gefunden: C 81.51. H 10.45%.

Beispiel 2

Synthese von 2-MethyI-3-geranylgeranyl-1,4-naphtho-chinon

Bromnickelkomplexverbindui!£. hergestellt aus 7.1 g Geranylgeranylbromid und 5,1 g Ntckel-tetracarbonyT, wird mit 5,1 g 2-Methyl-3-brom-1.4-naphtho-chinon entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, mit der Ausnahme, daß eine Mischung aus η-Hexan und Isopropyläther anstelle der Mischung aus η-Hexan und Benzol bei der Chromatographie verwendet wird.

Man erhält 3,6 g einer gelblich öligen Verbindung als gewünschtes Produkt (Ausbeute 42,8% der Theorie).

Elementaranalyse: Cn H40O2

Berechnet: C 83.73. H 9.07%:
Gefunden: C 83.62, H 9.13%.

Beispiel 3

Synthese von 2.3-Dimethoxy-5--neth}¹-6-decaprenyl-benzochinon

Zu der Bromnickelkomplexverbindung, gelöst in η-Hexan, die aus 5.1 g Nickel-tetracarbonyl und 15,2 g Decaprenylbromid hergestellt war, fügt man tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von 50⁰C eine Lösung hergestellt durch Auflösen von 5 g Dimethylacetamid und 5,2 g 2.3-Dimethoxy-5-methyl-6-brom-benzochinon in 20 g Benzol. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei dieser Temperatur 5 Stunden umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, um nichtumgesetzte ir-Allylbromnickelkomplexverbindung zu zersetzen und dann wird sie mit Benzol e..sr-ihiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Man erhäl! 13,2 g einer gelblich-rötlichen öligen Verbindung.

Das gelblich-rötliche Öl wird durch Silikagelchromatographie unter Verwendi-ng einer Mischung aus η-Hexan und Benzol gereinigt. Man erhält die Verbindung als rotes Öl, Ausbeute 6,2 g (35,8% der Theorie).

Das Produkt wird aus der 5fachen Volumenmenge Aceton umkristallisiert; man erhält gelbe Nadeln, Fp. 48 bis 49° C.

Elementaranalyse: C54H90O4

Berechnet: C 82.09. H 10,51%;
Gefunden: C 82.22. H 10.60%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Synthese von Chinonderivaten mit biologischer Aktivität der Formel setzt wird, worin Ri, R₂ und X die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.

worin Ri und R₂

CH₃