JPH0625158B2 - １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法 - Google Patents
１−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法Info
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- JPH0625158B2 JPH0625158B2 JP60101876A JP10187685A JPH0625158B2 JP H0625158 B2 JPH0625158 B2 JP H0625158B2 JP 60101876 A JP60101876 A JP 60101876A JP 10187685 A JP10187685 A JP 10187685A JP H0625158 B2 JPH0625158 B2 JP H0625158B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法
に関する。１−（２−ピリミジル）ピペラジン類は、医
薬品合成用の中間体として極めて重要な化合物である。
に関する。１−（２−ピリミジル）ピペラジン類は、医
薬品合成用の中間体として極めて重要な化合物である。
従来の技術並びに本発明が解決しようとする問題点 １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法として
は、従来より２−クロルピリミジンとピペラジンを反応
させて、１−（２−ピリミジル）ピペラジンを得る方法
(Journal of Organic Chemistry 18 1484)が知られてい
るが、原料の２−クロルピリミジンが高価なため、工業
的製造法として満足し得るものではない。
は、従来より２−クロルピリミジンとピペラジンを反応
させて、１−（２−ピリミジル）ピペラジンを得る方法
(Journal of Organic Chemistry 18 1484)が知られてい
るが、原料の２−クロルピリミジンが高価なため、工業
的製造法として満足し得るものではない。
本発明は斯かる現状に鑑み、１−（２−ピリミジル）ピ
ペラジン類の製造法を開発すべく、鋭意研究を重ねた結
果、ついに本発明を完成するに至ったものである。
ペラジン類の製造法を開発すべく、鋭意研究を重ねた結
果、ついに本発明を完成するに至ったものである。
即ち、本発明は鉱酸存在下、一般式（１） （式中、R1，R2は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す）で示される１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン
類又はその鉱酸塩と、一般式（２） （式中、R3〜R6は夫々低級アルキル基を表わす） で示される１，１，３，３−テトラアルコキシプロパン
類を反応させて、一般式(4) （式中、R1，R2は前記と同じ） で示される１−（２−ピリミジル）−４−ホルミルピペ
ラジンを生成し、次いでアルカリで加水分解することに
よる一般式(3) （式中、R1，R2は前記と同じ） で示される１−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造
法に係る。
す）で示される１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン
類又はその鉱酸塩と、一般式（２） （式中、R3〜R6は夫々低級アルキル基を表わす） で示される１，１，３，３−テトラアルコキシプロパン
類を反応させて、一般式(4) （式中、R1，R2は前記と同じ） で示される１−（２−ピリミジル）−４−ホルミルピペ
ラジンを生成し、次いでアルカリで加水分解することに
よる一般式(3) （式中、R1，R2は前記と同じ） で示される１−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造
法に係る。
本発明における出発原料である１−アミジノ−４−ホル
ミルピペラジン類とは、一般式(1)で示される化合物で
あり、具体的には１−アミジノ−４−ホルミルピペラジ
ン、１−アミジノ−２−メチル−４−ホルミルピペラジ
ン、１−アミジノ−３−メチル−４−ホルミルピペラジ
ン、１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−ホルミルピ
ペラジン、１−アミジノ−２，６−ジメチル−４−ホル
ミルピペラジン、１−アミジノ−２−エチル−４−ホル
ミルピペラジン、１−アミジノ−３−エチル−４−ホル
ミルピペラジン等が挙げられる。
ミルピペラジン類とは、一般式(1)で示される化合物で
あり、具体的には１−アミジノ−４−ホルミルピペラジ
ン、１−アミジノ−２−メチル−４−ホルミルピペラジ
ン、１−アミジノ−３−メチル−４−ホルミルピペラジ
ン、１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−ホルミルピ
ペラジン、１−アミジノ−２，６−ジメチル−４−ホル
ミルピペラジン、１−アミジノ−２−エチル−４−ホル
ミルピペラジン、１−アミジノ−３−エチル−４−ホル
ミルピペラジン等が挙げられる。
又、１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン類の鉱酸塩
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩、炭酸塩等が挙げられる。
としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩、炭酸塩等が挙げられる。
本発明で用いられる１，１，３，３−テトラアルコキシ
プロパン類としては、一般式(2)で示される化合物であ
るが、具体的には１，１，３，３−テトラメトキシプロ
パン、１，１，３，３−テトラエトキシプロパン、１−
メトキシ−１，３，３−トリエトキシプロパン、１−ブ
トキシ−１，３，３−トリエトキシプロパン、１−エト
キシ−１，３，３−トリメトキシプロパンなどが挙げら
れる。
プロパン類としては、一般式(2)で示される化合物であ
るが、具体的には１，１，３，３−テトラメトキシプロ
パン、１，１，３，３−テトラエトキシプロパン、１−
メトキシ−１，３，３−トリエトキシプロパン、１−ブ
トキシ−１，３，３−トリエトキシプロパン、１−エト
キシ−１，３，３−トリメトキシプロパンなどが挙げら
れる。
本発明における反応の方法としては、まず反応容器に一
般式(1)で示す１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン
類又はその鉱酸塩と鉱酸、さらに必要なら適量の溶剤を
仕込み、そこへ攪拌下で一般式(2)で示す１，１，３，
３−テトラアルコキシプロパン類を加えると、一般式
(4)で示す化合物が生成される。
般式(1)で示す１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン
類又はその鉱酸塩と鉱酸、さらに必要なら適量の溶剤を
仕込み、そこへ攪拌下で一般式(2)で示す１，１，３，
３−テトラアルコキシプロパン類を加えると、一般式
(4)で示す化合物が生成される。
本発明において、反応温度は特に限定されないが、好ま
しくは０〜３０℃の範囲である。反応温度が０℃より低
いと上記反応の速度が著しく低下し、又、反応温度が３
０℃より高くなると高沸点化合物が副生して、目的物の
収率が減少し、工業的には不利となる。
しくは０〜３０℃の範囲である。反応温度が０℃より低
いと上記反応の速度が著しく低下し、又、反応温度が３
０℃より高くなると高沸点化合物が副生して、目的物の
収率が減少し、工業的には不利となる。
又、反応時間は特に限定されないが、反応温度により任
意に変えられる。例えば、２０℃で反応を行なう場合は
２〜５時間の範囲で充分である。
意に変えられる。例えば、２０℃で反応を行なう場合は
２〜５時間の範囲で充分である。
本発明における一般式(2)の化合物の使用量としては、
用いられる一般式(1)の化合物に対して0.5倍モル以上で
あれば充分であるが、好ましくは当モルから２倍モルの
範囲である。
用いられる一般式(1)の化合物に対して0.5倍モル以上で
あれば充分であるが、好ましくは当モルから２倍モルの
範囲である。
本発明における鉱酸の使用量は、特に限定されず一般式
(1)の化合物に対して、当モル以上であれば充分である
が、好ましくは当モルから５倍モルの範囲である。
(1)の化合物に対して、当モル以上であれば充分である
が、好ましくは当モルから５倍モルの範囲である。
本発明における鉱酸の濃度は特に限定されないが、用い
られる鉱酸によって任意に調製出きる。例えば、塩酸を
用いる場合には、市販の濃塩酸を用いても充分の成果が
得られるが、さらに塩化水素ガスを用いて濃度を高める
と、より高い成果が得られる。
られる鉱酸によって任意に調製出きる。例えば、塩酸を
用いる場合には、市販の濃塩酸を用いても充分の成果が
得られるが、さらに塩化水素ガスを用いて濃度を高める
と、より高い成果が得られる。
本反応に用いる溶媒は水で充分であるが、必要ならば不
活性溶媒を用いても何ら反応に影響するものではない。
斯かる溶媒としては、具体的にはクロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等を例示できる。又、溶媒の使
用量は特に限定されないが、好ましくは用いられる一般
式(1)の化合物の0.5〜５倍重量の範囲である。
活性溶媒を用いても何ら反応に影響するものではない。
斯かる溶媒としては、具体的にはクロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等を例示できる。又、溶媒の使
用量は特に限定されないが、好ましくは用いられる一般
式(1)の化合物の0.5〜５倍重量の範囲である。
本反応で生成される一般式(4)で示される１−（２−ピ
リミジル）−４−ホルミルピペラジン類は、例えば反応
液に苛性ソーダ等を加えて加熱するだけで、一般式(3)
で示される１−（２−ピリミジル）ピペラジン類に変わ
る。次いで、これを不活性溶媒で抽出し、油分を蒸留す
ることにより、一般式(3)の化合物は反応液から容易に
分離精製される。
リミジル）−４−ホルミルピペラジン類は、例えば反応
液に苛性ソーダ等を加えて加熱するだけで、一般式(3)
で示される１−（２−ピリミジル）ピペラジン類に変わ
る。次いで、これを不活性溶媒で抽出し、油分を蒸留す
ることにより、一般式(3)の化合物は反応液から容易に
分離精製される。
本発明の方法によれば、１−（２−ピリミジル）ピペラ
ジン類を、原料の１，１，３，３−テトラアルコキシプ
ロパンに対して高転化率で得ることが出き、しかも反応
が極めて高選択的に起こるために副生成物が少なく、目
的物の分離精製が極めて容易であり、高純度の１−（２
−ピリミジル）ピペラジン類が得られるという利点があ
り、工業的にも極めて有利である。
ジン類を、原料の１，１，３，３−テトラアルコキシプ
ロパンに対して高転化率で得ることが出き、しかも反応
が極めて高選択的に起こるために副生成物が少なく、目
的物の分離精製が極めて容易であり、高純度の１−（２
−ピリミジル）ピペラジン類が得られるという利点があ
り、工業的にも極めて有利である。
如何に実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１ 温度計、攪拌器、滴下ロート、還流冷却器の備わった１
００ｍの四ッ口フラスコ中、１−アミジノ−４−ホル
ミルピペラジンの1/2H2SO4塩１０ｇ（0.0488モル）と３
６％ＨＣ液２０ｍを仕込んだ。次いで、内温２０〜
２５℃を維持しながら、滴下ロートより１，１，３，３
−テトラメトキシプロパン８ｇ（0.0488モル）を２時間
で滴下した。その后、同温で４時間攪拌して、内容物を
一夜静置した。
００ｍの四ッ口フラスコ中、１−アミジノ−４−ホル
ミルピペラジンの1/2H2SO4塩１０ｇ（0.0488モル）と３
６％ＨＣ液２０ｍを仕込んだ。次いで、内温２０〜
２５℃を維持しながら、滴下ロートより１，１，３，３
−テトラメトキシプロパン８ｇ（0.0488モル）を２時間
で滴下した。その后、同温で４時間攪拌して、内容物を
一夜静置した。
反応液にベンゼン５０ｍと４８％液曹２２ｇ、水２２
ｇを加え、内温７０℃で１時間攪拌した。分液ロートで
油分を分けて、蒸留してベンゼンを回収后、留出温度９
９〜１０２℃／1.0mmHgでG.C.純度98.5％の１−（２−
ピリミジル）ピペラジン5.6ｇを得た。
ｇを加え、内温７０℃で１時間攪拌した。分液ロートで
油分を分けて、蒸留してベンゼンを回収后、留出温度９
９〜１０２℃／1.0mmHgでG.C.純度98.5％の１−（２−
ピリミジル）ピペラジン5.6ｇを得た。
（収率７０％） 実施例２ 温度計、攪拌器、滴下ロート、還流冷却器、ＨＣガス
吹込み口の備わった五ッ口フラスコに、１−アミジノ−
４−ホルミルピペラジンの1/2H2SO4塩20.5ｇ（0.1モ
ル）と水８０ｇを仕込んだ。次いで、攪拌下でＨＣガ
スを吹き込み、内容物をＨＣで飽和させた。ＨＣガ
スの流入を中止したのち、内温を２０〜２５℃にし、滴
下ロートより１，１，３，３−テトラエトキシプロパン
２２ｇ（0.1モル）を２時間で滴下した。その后、２０
分間攪拌して、内容物を一夜静置した。
吹込み口の備わった五ッ口フラスコに、１−アミジノ−
４−ホルミルピペラジンの1/2H2SO4塩20.5ｇ（0.1モ
ル）と水８０ｇを仕込んだ。次いで、攪拌下でＨＣガ
スを吹き込み、内容物をＨＣで飽和させた。ＨＣガ
スの流入を中止したのち、内温を２０〜２５℃にし、滴
下ロートより１，１，３，３−テトラエトキシプロパン
２２ｇ（0.1モル）を２時間で滴下した。その后、２０
分間攪拌して、内容物を一夜静置した。
反応液をバス温８０℃で蒸発乾固し（減圧下）、残渣に
ベンゼン１００ｍと４８％液曹４０ｍ、水５０ｍ
を仕込み、内温７０℃で２時間の攪拌を行なった。油分
を分けて、実施例と同様にして、蒸留し、G.C.純度98.9
％の１−（２−ピリミジル）ピペラジン13.3ｇ（0.081
モル）を得た。（収率８１％） 実施例３ 実施例１と同型の反応容器３００ｍに、１−アミジノ
−４−ホルミルピペラジン15.6ｇ（0.0761モル）と５０
％H2SO4１００ｇを仕込んだのち、１，１，３，３−テ
トラエトキシプロパン２２ｇ（0.1モル）を内温２０℃
で４時間掛けて滴下した。あとは実施例１と同様の操作
で、G.C.純度９８％の１−（２−ピリミジル）ピペラジ
ン9.8ｇを得た。（収率６０％） 実施例４ ５０％リン酸を用いた他は、実施例３と同様に操作した
所、G.C.純度９８％の１−（２−ピリミジル）ピペラジ
ン８５ｇを得た。
ベンゼン１００ｍと４８％液曹４０ｍ、水５０ｍ
を仕込み、内温７０℃で２時間の攪拌を行なった。油分
を分けて、実施例と同様にして、蒸留し、G.C.純度98.9
％の１−（２−ピリミジル）ピペラジン13.3ｇ（0.081
モル）を得た。（収率８１％） 実施例３ 実施例１と同型の反応容器３００ｍに、１−アミジノ
−４−ホルミルピペラジン15.6ｇ（0.0761モル）と５０
％H2SO4１００ｇを仕込んだのち、１，１，３，３−テ
トラエトキシプロパン２２ｇ（0.1モル）を内温２０℃
で４時間掛けて滴下した。あとは実施例１と同様の操作
で、G.C.純度９８％の１−（２−ピリミジル）ピペラジ
ン9.8ｇを得た。（収率６０％） 実施例４ ５０％リン酸を用いた他は、実施例３と同様に操作した
所、G.C.純度９８％の１−（２−ピリミジル）ピペラジ
ン８５ｇを得た。
（収率５２％） 実施例５ １−アミジノ−４−ホルミルピペラジンの1/2H2SO4塩の
代りに、１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−ホルミ
ルピペラジンの1/2H2SO4塩１０ｇ（0.0488モル）を使用
した他は、実施例１と同様に操作し、G.C.純度98.5％の
１−（２−ピリミジル）−２，５−ジメチルピペラジン
１３ｇを得た。（収率６８％） 実施例６ １−アミジノ−４−ホルミルピペラジンの1/2H2SO4塩の
代わりに、１−アミジノ−４−ホルミルピペラジンのＨ
Ｃｌ塩19.3ｇ（0.1モル）を用いた以外は、実施例２と
同様に操作し、G.C.純度98.8％の１−（２−ピリミジ
ル）ピペラジン13.1ｇを得た。（収率80％）
代りに、１−アミジノ−２，５−ジメチル−４−ホルミ
ルピペラジンの1/2H2SO4塩１０ｇ（0.0488モル）を使用
した他は、実施例１と同様に操作し、G.C.純度98.5％の
１−（２−ピリミジル）−２，５−ジメチルピペラジン
１３ｇを得た。（収率６８％） 実施例６ １−アミジノ−４−ホルミルピペラジンの1/2H2SO4塩の
代わりに、１−アミジノ−４−ホルミルピペラジンのＨ
Ｃｌ塩19.3ｇ（0.1モル）を用いた以外は、実施例２と
同様に操作し、G.C.純度98.8％の１−（２−ピリミジ
ル）ピペラジン13.1ｇを得た。（収率80％）
Claims (4)
- 【請求項１】鉱酸存在下、一般式（１） （式中、R1、R2は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す）で示される１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン
類又はその鉱酸塩と、一般式（２） （式中、R3〜R6は夫々低級アルキル基を表わす）で示さ
れる1,1,3,3−テトラアルコキシプロパン類を反応さ
せ、一般式（４） （式中、R1、R2は前記と同じ）で示される１−（２ピリ
ミジル）−４−ホルミルピペラジンを生成し、次いでア
ルカリで加水分解することを特徴とする一般式（３） （式中、R1、R2は前記と同じ）で示される１−（２ピリ
ミジル）ピペラジン類の製造法。 - 【請求項２】１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン類
の鉱酸塩が硫酸塩又は塩酸塩である特許請求の範囲第１
項記載の１−（２ピリミジル）ピペラジン類の製造法。 - 【請求項３】鉱酸が塩酸である特許請求の範囲第１項記
載の１−（２ピリミジル）ピペラジン類の製造法。 - 【請求項４】１−アミジノ−４−ホルミルピペラジン類
またはその鉱酸塩と1,1,3,3−テトラアルコキシプロパ
ン類との反応温度は０℃〜30℃である特許請求の範囲第
１項記載の１−（２ピリミジル）ピペラジン類の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60101876A JPH0625158B2 (ja) | 1985-05-13 | 1985-05-13 | １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60101876A JPH0625158B2 (ja) | 1985-05-13 | 1985-05-13 | １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61260068A JPS61260068A (ja) | 1986-11-18 |
| JPH0625158B2 true JPH0625158B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=14312164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60101876A Expired - Lifetime JPH0625158B2 (ja) | 1985-05-13 | 1985-05-13 | １−（２−ピリミジル）ピペラジン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0625158B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5432178A (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amidinophenol derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4258188A (en) * | 1980-02-04 | 1981-03-24 | American Home Products Corporation | 2-(1-Piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives |
-
1985
- 1985-05-13 JP JP60101876A patent/JPH0625158B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61260068A (ja) | 1986-11-18 |
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