CN105218484A - 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 - Google Patents

酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及酒石酸卡利拉嗪（I）、晶型、及其制备方法和在精神分裂症和双相Ⅰ型障碍药物的用途。本发明的化合物具有优良的水溶性、粉末流动性和稳定性，是卡利拉嗪优良的药用形式。

Description

酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地说涉及一种酒石酸卡利拉嗪、晶型、及其制备方法和在精神分裂症和双相Ⅰ型障碍药物的用途。
背景技术
卡利拉嗪，由GedeonRichter公司开发，主要用于治疗双相情感障碍和精神分裂症，其结构式如下：
。
卡利拉嗪为多巴胺D3/D2受体的部分激动剂，优先选择结合D3受体。2012年11月28日，卡利拉嗪（cariprazine）的新药申请被FDA受理，但是在2013年12月23日，FDA以需要补充包括更多临床试验数据在内的其它信息为由拒绝了上述申请。2015年1月26日，阿特维斯（Actavis）公司和GedeonRichter公司再次向FDA提交了新药申请。
专利CN1829703公开了作为D3/D2受体拮抗剂的(硫代)氨基甲酰基-环己烷衍生物，即卡利拉嗪化合物专利，但没有公开卡利拉嗪临床药用盐形式。专利CN102256954公开了哌嗪化合物及其盐酸盐的制备方法及专利CN102256955公开了哌嗪衍生物的制备方法，其中简述了卡利拉嗪盐酸盐的制备方法。专利WO2011073705公开了卡利拉嗪盐酸盐的制备方法及其运用。
适宜的盐可以在不改变基本化学结构的基础上通过改变药物的理化性质进而影响其作为药物的适当性。盐的形成提供了改变药物理化性质及生物学特性而不改变其化学结构的手段。盐形式可以对药物的性质产生剧烈的影响。适宜的盐的选择部分由结晶结构的收率、速率和产量的决定。此外，盐形式的吸水性、稳定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性质的适宜组合的盐形式的鉴定可能是困难的。
溶解性是盐形式的一个重要特性，其可能影响其作为药物的适当性。当水溶性低，即<l0mg/ml时，体内给药时的分解速度可能限制吸收过程的速度，导致生物利用度差。吸水性也是一个重要的特性。吸水性低的化合物比较稳定并易于工业化加工生产。
根据以往的经验，卡利拉嗪一般制成盐酸盐供药用，但经过大量的试验表明，卡利拉嗪盐酸盐水溶性、稳定性及流动性均较差，这给卡利拉嗪盐酸盐的后续研究带来诸多不便。
鉴于具有良好药学性质的酸加成盐对药物的临床应用相当重要，因此继续寻找新类型的药学上可接受的卡利拉嗪加成盐十分必要。经研究，我们惊喜的发现卡利拉嗪与酒石酸所形成的复合物制备简便、水溶性好、稳定性好及流动性好，是卡利拉嗪的一种优良药用形式。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的、具有优良药学性质的卡利拉嗪的药用酸复合物，即卡利拉嗪与酒石酸所形成的复合物，其结构式如下式：
。
本发明的另一目的在于提供一种上述酒石酸卡利拉嗪的晶型，其晶型的X-粉末衍射如附图1所示，以Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：
。
本发明的又一目的在于提供一种以上述酒石酸卡利拉嗪的晶型，其晶型的DSC图如附图2所示，热重曲线的初始分解温度为266.2℃，差热曲线熔融的同时分解，表明其熔点也在266℃左右。
包含上述晶型的酒石酸卡利拉嗪的典型的制备方法为：将30g卡利拉嗪溶解在650ml无水乙醇中，搅拌加热至60～65℃，加入10.5g酒石酸，保温搅拌2h，冷却至0～5℃，静5h，过滤，固体用适量无水乙醇洗涤，65～70℃真空干燥6h，得酒石酸卡利拉嗪35.8g。
本发明的又再一目的在于提供一种以上述酒石酸卡利拉嗪的制备方法，其特征在于包含以下反应：
。
其中反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基异丁酮、N-甲基吡咯烷酮、无水乙醇、异丙醇、异丙醚、石油醚中的一种或几种，卡利拉嗪和酒石酸的投料摩尔比是1:1。
本发明的其它又再一目的在于提供一种以上述酒石酸卡利拉嗪作为活性成分的药物组合物，本发明提供的临床制剂为口服制剂。
可通过口服途径施用本发明的化合物及组合物，施用的剂量可视年龄、疾病的临床阶段和程度，或个体的遗传因素、部位、重量、同时治疗的种类，病理或恶性状况的性质而定。可以胶囊、片剂、溶液、混悬液、软胶囊等口服形式。
特别考虑，可用新的本发明基于酒石酸卡利拉嗪制备药物组合物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
本发明的又又再一目的在于提供一种以上述酒石酸卡利拉嗪的药物组合物在制备用于精神分裂症和双相Ⅰ型障碍药物中的用途。
本发明与现有技术相比，有显著的优点：
本发明提供的酒石酸卡利拉嗪的化合物晶型具有特别适于作为药物的适宜性质，包括不易吸湿、良好的溶解性、稳定性、和粉末流动性。
附图说明
图1酒石酸卡利拉嗪的X-粉末衍射图。
图2酒石酸卡利拉嗪的DSC图。
具体实施例
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：酒石酸卡利拉嗪的制备
将30g卡利拉嗪溶解在650ml无水乙醇中，搅拌加热至60～65℃，加入10.5g酒石酸，保温搅拌2h，冷却至0～5℃，静置5h，过滤，固体用适量无水乙醇洗涤，65～70℃真空干燥6h，得酒石酸卡利拉嗪35.8g，收率74%，mp：266～268℃（分解）。HPLC含量99.2%。
1H—NMR（400MHz，CDCl3/TMS，ppm）：
δ：6.91～7.15(m，3H，Ar-H)，1.08～1.53(m，7H，环己烷-H)，2.55～2.62(m，4H，哌嗪-7H)，3.11～3.26(m，4H，哌嗪-H)，1.79～1.82(m，2H，-NCH 2CH2-)，2.07～2.12(t，2H，J＝7.6Hz，-NCH2CH 2-)，3.76～3.79(m，1H，哌嗪-1H)，6.54～6.57(m，1H，NH)，2.83～2.95(m，6H，N(CH 3)2)。
MS:m/z（M+）428（M-C4H6O6+H）。
实施例2：盐酸卡利拉嗪的制备
将15g卡利拉嗪溶解在150mlN-甲基吡咯烷酮中，搅拌加热至30～35℃，滴入25～35的氯化氢的异丙醇溶液12ml，保温搅拌1h，然后加入异丙醇300ml，搅拌10min，冷却至0～5℃，静置2h，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，65～70℃真空干燥6h，得盐酸卡利拉嗪12.3g。
实施例3：理化性质比较
按照中国药典2015版四部凡例试验。
结论：本发明的酒石酸卡利拉嗪具有良好的溶解度及流动性，且不吸湿。
实施例4：稳定性试验
高温试验
分别取实施例1化合物及实施例2化合物适量，置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，10天后取样，对有关物质和含量进行测定考察，结果见下表：
高湿度试验
分别取实施例1化合物及实施例2化合物适量，置于恒湿密闭干燥器中，在25℃、相对湿度为92.5%条件下放置10天，10天后取样，对有关物质和含量进行测定考察，结果见下表：
结论：在高温高湿试验下，酒石酸卡利拉嗪的晶型非常稳定，比盐酸卡利拉嗪的稳定性超过5倍以上。

Claims (9)

1.一种结构式（I）所示的酒石酸卡利拉嗪化合物：
。
2.一种结构式（I）所示的酒石酸卡利拉嗪的晶型，其特征在于所述晶型的X-粉末衍射如附图1所示，以Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：
。
3.一种结构式（I）所示的酒石酸卡利拉嗪的晶型，其特征在于所述晶型的DSC图如附图2所示。
4.权利要求1的化合物制备方法，其特征在于包含以下反应：
。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于其中反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基异丁酮、N-甲基吡咯烷酮、无水乙醇、异丙醇、异丙醚、石油醚中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中卡利拉嗪和酒石酸的投料摩尔比是1:1。
7.根据权利要求2和3所述的晶型的制备方法，其特征在于该方法包含以下步骤：
将30g卡利拉嗪溶解在650ml无水乙醇中，搅拌加热至60～65℃，加入10.5g酒石酸，保温搅拌2h，冷却至0～5℃，静5h，过滤，固体用适量无水乙醇洗涤，65～70℃真空干燥6h，得酒石酸卡利拉嗪35.8g。
8.一种药物组合物，该组合物含有如权利要求1和2所述的酒石酸卡利拉嗪的晶型作为活性成分以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的酒石酸卡利拉嗪或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于精神分裂症和双相Ⅰ型障碍药物中的用途。
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