CN108026068A - 哌嗪化合物的新晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明所要解决的课题是提供储存稳定性和吸湿性方面优异的晶体，特别地，同时确保足够的再现性。本发明提供4‑((1‑甲基吡咯‑2‑基)‑羰基)‑N‑(4‑(4‑吗啉‑1‑基‑羰基哌啶‑1‑基)‑苯基)‑1‑哌嗪甲酰胺的一水合物的晶体。

Description

哌嗪化合物的新晶体
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年9月17日提交的第2015-184022号日本专利申请的优先权，所述专利申请的整体内容通过引用并入本文。
本发明涉及哌嗪化合物的新晶体。更具体地，本发明涉及哌嗪化合物的新晶体，其可以被稳定地提供为用于制造药品的活性药物成分的晶体，同时确保足够的再现性，并且具有优异的储存稳定性；以及本发明涉及含有所述晶体作为活性成分的有用的药物组合物。
背景技术
通常，当化合物用作医药品的活性成分时，稳定地获得具有恒定品质且同时确保足够的再现性的单一晶体是必要的。此外，优选地，所得单一晶体具有优异的稳定性。
专利文献1公开了由以下式(1)表示的具有前列腺素D合成酶抑制作用的化合物，4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺(其在下文也可以被称为“化合物(1)”)。
专利文献1公开了化合物(1)在人体中表现出造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)抑制作用。化合物(1)目前处于临床开发中。
专利文献1中公开的用于制造化合物(1)的方法包括使用硅胶柱色谱法纯化所获得的反应产物。所获得的化合物为泡沫状物质(无定形的)形式。
此外，专利文献2公开了化合物(1)的一水合物的制剂例。
如上所述，作为用于制造医药品的活性药物成分的晶体，化合物(1)的优选晶型还是完全未知的。
引文列表
专利文献
专利文献1：WO2010/104024
专利文献2：WO2014/046129
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供具有前列腺素D合成酶抑制作用的化合物(1)的晶体，其作为用于制造医药品的活性药物成分具有优异的储存稳定性，优选地，其可以以足够的再现性获得。
问题的解决方案
本发明的发明人进行了广泛的研究以实现上述目的，并且通过在室温以上的温度下，通过使用通常用于化合物(1)的粗品的有机溶剂，例如醇系溶剂或酮系溶剂进行重结晶，成功地获得新晶体I。本发明人还通过在100℃以上的温度下，通过使用常用的有机溶剂进行化合物(1)的悬浮洗涤，成功地获得了新晶体II。更具体地，本发明人发现了具有优异的吸收性和稳定性的新晶体I和晶体II，特别地，发现晶体I具有优异的储存稳定性并且可以在获得的同时确保足够的再现性。关于此发现，本发明人完成了本发明。
特别地，本发明提供了以下项目1至项目5。
1.4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少2个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
2.根据项目1所述的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少5个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
3.根据项目1或2所述的晶体，其中所述晶体通过图1所示的粉末X-射线衍射光谱表征。
4.根据项目1至3中任一项所述的晶体，其中所述晶体在差示扫描量热分析中在170℃±5℃处具有吸热峰。
5.根据项目1至4中任一项所述的晶体，其中所述晶体通过在差示扫描量热分析中图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线表征。
6.4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用选自酯系溶剂、酮系溶剂、醇系溶剂、乙腈、水以及它们的混合溶剂中的溶剂的方法产生的。
7.根据项目6所述的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用选自醇系溶剂、水以及它们的混合溶剂中的溶剂的方法产生的。
8.根据项目6或7所述的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用选自乙醇、水以及它们的混合溶剂中的溶剂的方法产生的。
9.根据项目6至8所述的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用乙醇与水的混合溶剂的方法产生的。
10.根据项目6至9所述的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少2个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
11.根据项目6至10所述的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少5个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
12.根据项目6至11中任一项所述的晶体，其中所述晶体通过图1所示的粉末X-射线衍射光谱表征。
13.根据项目6至12中任一项所述的晶体，其中所述晶体在差示扫描量热分析中在170℃±5℃处具有吸热峰。
14.根据项目6至13中任一项所述的晶体，其中所述晶体通过图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线表征。
15.药物组合物，其包含项目1至14中任一项所述的晶体。
16.用于产生4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物的晶体的方法，所述方法在结晶化中使用选自酯系溶剂、酮系溶剂、醇系溶剂、乙腈、水以及它们的混合溶剂中的溶剂。
17.根据项目16所述的方法，其中所述方法在结晶化中使用选自醇系溶剂、水以及它们的混合溶剂中的溶剂。
18.根据项目16或17所述的方法，其中所述方法在结晶化中使用选自乙醇、水以及它们的混合溶剂中的溶剂。
19.根据项目16至18所述的方法，其中所述方法在结晶化中使用乙醇与水的混合溶剂。
20.根据项目16至19所述的方法，其中所述方法是产生在粉末X-射线衍射光谱中具有至少2个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰的晶体的方法。
21.根据项目16至20所述的方法，其中所述方法是产生在粉末X-射线衍射光谱中具有至少5个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰的晶体的方法。
22.根据项目16至21中任一项所述的方法，其中所述方法是产生由图1所示的粉末X-射线衍射光谱表征的晶体的方法。
23.根据项目16至22中任一项所述的方法，其中所述方法是产生在差示扫描量热分析中在170℃±5℃处具有吸热峰的晶体的方法。
24.根据项目16至23中任一项所述的方法，其中所述方法是产生在差示扫描量热分析中由图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线表征的晶体的方法。
发明的有益效果
本发明可以获得化合物(1)的新晶体，其可以以足够的再现性获得并且具有优异的储存稳定性。化合物(1)的新晶体可以用作用于制造药品的活性药物成分。
附图说明
图1示出晶体I的粉末X-射线衍射光谱(纵轴表示强度(计数)。横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图2示出晶体I的差示扫描量热(DSC)曲线。横轴表示温度(℃)。纵轴表示热流、吸热、下降(mW)。峰值X＝169.89℃
图3示出晶体I的红外吸收光谱(IR)。
图4示出晶体I的红外吸收光谱(IR)的指纹区。
图5示出晶体II的粉末X-射线衍射光谱(纵轴表示强度(计数)。横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图6示出晶体II的差示扫描量热(DSC)曲线。横轴表示温度(℃)。纵轴表示热流、吸热、下降(mW)。峰值X＝189.74℃
图7示出晶体I在固体稳定性测试(暴露于光下)之前的粉末X-射线衍射光谱(初始值)(纵轴表示强度(计数)，并且横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图8示出晶体I在固体稳定性测试(暴露于光下)之后的粉末X-射线衍射光谱(以3500000lux/h照射后的值)(纵轴表示强度(计数)，并且横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图9示出晶体II在固体稳定性测试(暴露于光下)之前的粉末X-射线衍射光谱(初始值)(纵轴表示强度(计数)，并且横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图10示出晶体II在固体稳定性测试(暴露于光下)之后的粉末X-射线衍射光谱(以3500000lux/h照射后的值)(纵轴表示强度(计数)，并且横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图11示出晶体I的动态蒸汽吸附(DVS)系统分析(水分吸附-解吸试验)。
图12示出晶体II的动态蒸汽吸附(DVS)系统分析(水分吸附-解吸试验)。
实施方案的描述
以下更具体地解释本发明。
本发明涉及化合物(1)的晶体。存在两种类型的本发明的化合物(1)的晶体：晶体I和晶体II。尽管两者都具有优异的口服吸收性，但晶体I在获得晶体的再现性、储存稳定性和吸湿性方面是更优选的。
在本说明书中，术语“晶体”根据其一般定义来解释，并且表示具有空间上规则排列的原子的固体。可以根据X-射线衍射光谱确认晶体的此类性质。
在粉末X-射线衍射图案中，由于数据的性质，衍射角和整个图案在确定晶体的同一性时是重要的。由于粉末X-射线衍射图案的相对强度根据晶体生长的方向、颗粒的尺寸和测量条件在一定程度上变化，因此相对强度不应被严格地解释。
由各种图案获得的值根据晶体生长的方向、颗粒的尺寸和测量条件等可能含有一定程度的误差。因此，在本说明书中，在粉末X-射线衍射图案中的衍射角(2θ±0.2°)的值可以含有在约±0.2°的范围内的测量误差。
可以通过无定形状态的化合物(1)的结晶或者在合成化合物(1)后获得的反应产物的结晶或重结晶产生本发明的化合物(1)的晶体。
用于本发明的结晶化方法的化合物(1)的实例包括由专利文献1公开的方法产生的化合物。可以使用含有由化合物(1)的合成而获得的化合物(1)的液体或从所述液体中临时取出的晶体(粗制晶体)进行结晶；然而，为了进一步改善晶体的纯度，优选使用从所述液体中临时取出的晶体进行结晶。临时取出的晶体可以是晶体I或晶体II。
用于化合物(1)的一水合物的晶体I的结晶化的溶剂实例包括作为单一溶剂的乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮等酮系溶剂；甲醇、乙醇等醇系溶剂；乙腈；等。作为混合溶剂，可以使用上述溶剂中的任意溶剂与水的混合溶剂。所述溶剂更优选为醇系溶剂、水及它们的混合溶剂，进一步优选为乙醇、水及它们的混合溶剂，特别优选乙醇与水的混合溶剂。溶剂的量(v/w)优选为不低于化合物(1)的量的5倍且不高于化合物(1)的量的30倍，更优选不低于化合物(1)的量的5倍且不高于化合物(1)的量的20倍，进一步优选不低于化合物(1)的量的7倍且不高于化合物(1)的量的15倍。溶解温度和结晶温度优选不低于室温且不高于100℃。
此外，本发明可以另外表达为由其特征在于在结晶化中使用选自酯系溶剂、酮系溶剂、醇系溶剂、乙腈、水及它们的混合溶剂中的溶剂的方法产生的晶体I。此外，本发明还可以表达为在结晶化中使用选自酯系溶剂、酮系溶剂、醇系溶剂、乙腈、水及它们的混合溶剂中的溶剂产生晶体I的方法。
为了加速化合物(1)的一水合物的晶体I的结晶化，可以添加适量的化合物(1)的一水合物的晶体I或含晶体I的混合晶体作为晶种。基于所述溶剂量，待添加的晶种的量优选为0.01(w/v)％至5(w/v)％，并且更优选为0.03(w/v)％至1(w/v)％。含晶体I的晶体在此意指含有25％以上的量的晶体I的晶体。此外，可以在搅拌下进行结晶，以便缩短结晶时间并且控制颗粒直径。
可以通过已知的分离和纯化手段，例如过滤、用有机溶剂洗涤或在减压下干燥，将沉淀的晶体从溶解所述晶体的溶液、混合溶液等中分离并纯化。用于洗涤的有机溶剂的实例包括醇系溶剂、酮系溶剂和乙腈。
通过使用诸如醇系溶剂、酮系溶剂等单一溶剂进行化合物(1)的结晶化，或者通过使用上述溶剂与水的混合溶剂进行结晶化来获得晶体I。可以通过使用诸如甲苯/二甲苯系溶剂或具有高沸点的酯系溶剂的单一溶剂进行悬浮洗涤来获得晶体II；晶体I可以以比晶体II显著更高的再现性获得。
由此获得的本发明的晶体I具有图1所示的粉末X-射线衍射光谱，并且具有晶体结构。晶体I的特征性衍射角(2θ±0.2°)至少两个、优选至少五个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°。晶体I还优选具有图1所示的粉末X-射线衍射光谱。晶体I为化合物(1)的水合物。在本发明中，可以根据本发明的实施例中所示的测试条件测量粉末X-射线衍射光谱。
此外，在差示扫描量热(DSC)曲线中用于吸热峰的峰值温度的术语“附近”意指基本上相同的温度，并且优选地意指在温度的±5℃的范围内的温度。该术语还优选地意指在温度的±2℃的范围内的温度。在本发明中，可以根据本发明的实施例中的测试条件测量差示扫描量热(DSC)曲线。
此外，图2示出晶体I的差示扫描量热(DSC)曲线。晶体I在差示扫描量热(DSC)曲线中具有170±5℃附近的吸热峰，并且优选具有图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线。
由此获得的晶体I在粉末X-射线衍射光谱中具有至少两个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的峰作为特征性衍射角(2θ±0.2°)，并且还在差示扫描量热(DSC)曲线中具有170±5℃附近的吸热峰。更优选地，晶体I在粉末X-射线衍射光谱中具有至少五个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的峰作为特征性衍射角(2θ±0.2°)，并且还在差示扫描量热(DSC)曲线中具有170±5℃附近的吸热峰。晶体I还优选在粉末X-射线衍射光谱中具有例如图1所示的光谱，并且还具有例如图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线。
由此获得的晶体I在IR光谱中具有1645cm-1、1237cm-1、1021cm-1、935cm-1和742cm-1作为特征性吸收带，并且优选具有图3所示的IR光谱，以及还具有含图4所示的指纹区的IR光谱。
此外，在由此获得的晶体I中，化合物(1)的化学纯度为90％以上，其可以通过高效液相色谱法(HPLC)测量。在由此获得的晶体I中，化合物(1)的化学纯度优选为95％以上，更优选为99％以上。
化合物(1)的晶体I在其含有晶体I的情况下可以是任意晶体。晶体I可以是晶体I的单晶或含有其它晶体的多晶形混合物。晶体I优选地含有90wt％以上的量的晶体I，更优选含有95％以上的量的晶体I。
晶体II具有例如图5所示的粉末X-射线衍射光谱。晶体II具有选自5.1°、10.2°、15.3°、15.6°、18.0°、19.0°、19.3°、20.4°、23.8°和24.7°中的两个以上、优选四个以上、更优选六个以上、进一步优选九个以上、进一步优选十个作为特征性衍射角(2θ±0.2°)的峰。晶体II为化合物(1)的非水合物。
此外，图6示出晶体II的差示扫描量热(DSC)曲线。图6表明晶体II具有190℃±5℃附近的吸热峰。
此外，对于晶体I和晶体II，甚至在暴露于光下长期储存后，也不降低化学纯度。粉末X-射线晶体分析表明，尽管晶体II的晶型在储存后改变了，但晶体I的晶型未改变，由此显示出其高的储存稳定性。这表现出晶体I具有特别高的储存稳定性。
此外，与晶体II相比，晶体I不易受湿度的影响，由此对储存条件没有明显的限制；然而，晶体II更易受湿度的影响并且吸湿，由此改变其重量。由于这种吸湿性的影响，因而存在关于保持晶体II的品质的担忧。
此外，在晶体II的结晶化中可使用的溶剂的实例包括乙酸丁酯等酯系溶剂，甲基异丙基酮等酮系溶剂，甲苯、二甲苯等芳香烃；这些溶剂可以作为单一溶剂或混合溶剂使用。晶体II的结晶温度优选不低于100℃且不高于溶剂的沸点。
从上文显而易见，晶体I和晶体II都具有高的口服吸收性和长期储存稳定性，因此可用作口服药物组合物的原料。特别地，晶体I在长期储存稳定性和吸湿性以及在获得晶体的再现性方面是优异的。
本发明的晶体I或晶体II可以在被粉碎或未被粉碎后加工成各种形式的药物组合物，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、干糖浆等口服制剂，栓剂、吸入剂、滴鼻剂、软膏剂、贴剂、气溶胶等外用制剂，以及注射剂；其中，口服制剂是优选的。可以使用药物可接受的载体通过本领域技术人员已知的常规制备方法制备这些药物组合物。可以如下制备口服固体制剂。通过使用普通方法，将赋形剂、任选地与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、掩味剂或矫味剂等一起添加至活性成分中，以制备片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、干糖浆、胶囊剂等。如下制备口服液体制剂。通过使用普通方法将掩味剂、缓冲剂、稳定剂、矫味剂等添加至活性成分中，以制备内服液体药品、糖浆等。如下制备注射剂。通过使用普通方法将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等张剂、局部麻醉剂等添加至活性成分中，以制备皮下注射剂、肌内注射剂或静脉内注射剂。如下制备栓剂。通过使用普通方法将赋形剂和(若需要)表面活性剂等添加至活性成分中，以制备栓剂。如下制备软膏剂。为了制备糊剂、乳膏剂或凝胶，通过使用普通方法根据需要添加普通基质、稳定剂、润湿剂、防腐剂等，并且混合和配制成药物。基质的实例包括白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮和膨润土。防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。可以通过使用普通方法，用以上软膏、乳膏、凝胶、糊等涂布通常的支持体来制备贴剂。支持体的适合的实例包括由棉花、短纤维和化学纤维制成的纺织织物或非纺织织物；以及软的聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜和发泡体。
这些药物组合物可用于变态反应性疾病、炎性疾病、肌变性疾病等(专利文献1)。
掺入药物组合物中的晶体I或晶体II的量可以根据药物组合物所施用的患者的状况、其剂型等变化。然而，通常，在口服剂的情况下，晶体I或晶体II的量为约0.05mg至1,000mg每剂量单位形式；在注射剂的情况下，晶体I或晶体II的量为约0.01mg至500mg每剂量单位形式；以及在栓剂或外用制剂的情况下，晶体I或晶体II的量为约1mg至1,000mg每剂量单位形式。此外，药物组合物中的晶体I或晶体II的日剂量取决于患者的状况、施用途径、患者年龄等，并且不能一概而定。日剂量根据医生的处方来确定，并且通常为约0.05mg至5,000mg。
实施例
参看实施例在下文更具体地解释本发明；然而，本发明不局限于这些实施例。以下通过实施例全面描述本发明；然而，应理解，可以由技术人员进行各种变化和修饰。因此，此类变化和修饰包括在本发明中，只要它们不背离本发明的范围。
从商业供应商获得实施例中使用的各种试剂，除非另外指明。使用AVANCEIII(400MHz；Bruker BioSpin)获得NMR谱。当氘代溶剂中含有四甲基硅烷时，使用四甲基硅烷作为内标物进行测量。在其它情况下，将NMR溶剂用作内标物。所有δ值以ppm表达。
各个符号表示如下。
s：单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
td：三重二重峰
tt：三重三重峰
ddd：双重双重二重峰
ddt：双重双重三重峰
dtd：双重三重二重峰
tdd：三重双重二重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
粉末X-射线衍射测量
根据需要使用玛瑙研钵轻轻地研磨适量的测试物质，并且根据以下测试条件测量该测试物质，实施粉末X-射线衍射。
装置：PANalytical X’Pert PRO
靶：Cu
X-射线管电流：30mA
X-射线管电压：40kV
扫描范围：2θ＝5.0至40.0°
步阶：2θ＝0.0170
平均时间/步阶：10.984s
可变发散狭缝：照射长度＝15mm
根据各装置所规定的方法和程序进行装置的操作，包括数据处理。
由各种光谱获得的值可以根据晶体生长的方向、颗粒的尺寸、测量条件等在一定程度上变化。因此，不应严格地解释所述值。
热分析测量(差式扫描量热(DSC)测量)
根据以下测试条件进行DSC测量。
装置：DSC8000,PerkinElmer Co.,Ltd.
样品：约1.5mg
样品容器：铝容器
升温速率：以10℃/min增加至250℃
大气气体：氮气
根据各装置所规定的方法和程序进行装置的操作，包括数据处理。动态蒸汽吸附(DVS)系统分析
在以下条件下进行动态蒸汽吸附(DVS)系统分析。
装置：VTI SGA-100,TA Instruments
样品：约10mg
测量温度：25℃
RH步阶：5-95-1％RH乘以5％RH
元素分析
在以下条件下进行元素分析。
装置：Thermo Electron Flash EA 1112系列
根据各装置所规定的方法和程序进行装置的操作，包括数据处理。红外吸收光谱(IR)
在以下条件下进行红外吸收光谱的测量。
装置：IR Prestige-21,SHIMADZU
测量方法：KBr方法
根据各装置所规定的方法和程序进行装置的操作，包括数据处理。
实施例1
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物(晶体I)的合成
将乙醇(2680g)和水(2100g)添加至通过专利文献1公开的已知方法合成的化合物(1)的粗产物(425g)中，并且将混合物加热至70℃以上的内部温度以进行溶解。此后，在冰冷却下进行冷却结晶和搅拌，然后将通过过滤收集的所得晶体在减压下加热干燥，由此获得呈白色粉末的化合物(1)的晶体I。
所获得的晶体的质量：342g，收率：80.5％。
如图1中的粉末X-射线衍射光谱所示，主要峰的2θ为12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°。此外，如图2中的差示扫描量热(DSC)曲线所示，吸热峰为169.9℃。
1H-NMR(CDCl3):δppm 1.72-2.12(4H,m),2.47-2.78(3H,m),3.43-3.90(18H,m),3.80(3H,s),6.07-6.16(1H,m),6.33-6.39(1H,m),6.44(1H,brs),6.69-6.78(1H,m),6.86-7.02(2H,m),7.19-7.31(2H,m)
此外，元素分析结果如下并且支持4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物。
计算值：C27H38N6O5：C,61.58；H,7.27；N,15.96，实际测量值：C,61.57；H,7.30；N,15.86。
此外，图3示出红外吸收光谱，并且图4示出其指纹区。表明在1645cm-1、1237cm-1、1021cm-1、935cm-1和742cm-1处存在特征性吸收带。
实施例2
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的晶体II的合成
将乙酸丁酯(100ml)添加至化合物(1)的晶体I(10.0g)中。此后，使用设定为135℃的油浴，将混合物在回流下加热四小时，然后静置冷却。将溶液过滤，并且将所得的晶体在减压下加热干燥，由此获得呈白色粉末的化合物(1)的晶体II。
所获得的晶体的质量：8.97g，收率：89.7％。
如图5中的粉末X-射线衍射光谱所示，主要峰的2θ为5.1°、10.2°、15.3°、15.6°、18.0°、19.0°、19.3°、20.4°、23.8°和24.7°。此外，如图6中的差示扫描量热(DSC)曲线所示，吸热峰为189.7℃。
1H-NMR(CDCl3):δppm 1.72-2.12 4H,m),2.47-2.78(3H,m),3.43-3.90(18H,m),3.80(3H,s),6.07-6.16(1H,m),6.33-6.39(1H,m),6.44(1H,brs),6.69-6.78(1H,m),6.86-7.02(2H,m),7.19-7.31(2H,m)
此外，元素分析结果如下并且支持4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺。
计算值：C27H36N6O4:C,63.76；H,7.13；N,16.52。
实际测量值：C,63.69；H,7.18；N,16.42。
试验例1
固体稳定性试验(40℃，在遮光下)
使用实施例中获得的晶体I，测量在遮光下于40℃储存后的固体稳定性。
储存条件：在放置于用盖子覆盖的遮光瓶中后，将晶体I储存在40℃下。
测量点：在1个月后，在3个月后，在6个月后
通过HPLC分析测量样品溶液中的类似物的量。根据各装置(装置：2130-2450,HITACHI)所规定的方法和程序进行装置的操作，包括数据处理。
柱：Mightysil RP-18GP 150-4.6(5μm)
UV检测：220nm
柱温：40℃
柱流速：1.0mL/min
流动相：A：乙腈，B：10mM磷酸盐缓冲液
梯度：表1
表1
表2示出了化学纯度的测量结果。晶体I的化学纯度在遮光下于40℃储存后不变化。
表2
化学纯度(％)
初始值 99.8
在1个月后 99.8
在3个月后 99.6
在6个月后 99.9
试验例2
固体稳定性试验(在暴露于光下)
使用实施例中获得的晶体I和晶体II，测量在暴露于光下储存后的固体稳定性。
储存条件：在放置于用盖子覆盖的透明玻璃皿后，将晶体I和晶体II在暴露于光下在室温下储存。
测量点：在以3500000lux·h照射后(以2000lux×1750h照射)
储存容器：透明玻璃皿
在根据需要使用玛瑙研钵轻微研磨适量的测试物质后，在以下测试条件下测量储存稳定性试验时的粉末X-射线衍射。
装置：MiniFlex II,Rigaku Corporation
靶：Cu
X-射线输出功率：15mA,30kV
扫描范围：3.0°至40.0°
步长：0.010°
扫描速度：2.00℃/min.
发散狭缝：1.25°
散射狭缝：开
接收狭缝：开
根据各装置所规定的方法和程序进行装置的操作，包括数据处理。
由各种光谱获得的值可以根据晶体生长的方向、颗粒的尺寸、测量条件等在一定程度上变化。因此，不应严格地解释所述值。
晶体I和晶体II的粉末X-射线晶体分析的结果表明，晶体I的晶型未变化(图7和图8)，而晶体II的晶型变化了(图9和图10)。因此表明晶体I具有优异的储存稳定性。
试验例3
动态蒸汽吸附(DVS)系统分析
通过动态蒸汽吸附(DVS)系统分析确认在实施例中获得的晶体I和晶体II的吸湿性。
在相对湿度(RH)为5％至95％的范围中以5％RH间隔收集吸附和解吸数据。在测量前，将样品在氮气吹扫下以1℃/min加热至25℃，然后干燥长达6小时直至在5分钟内重量变化变得低于0.0100％。在平衡长达2小时直至在5分钟内重量变化变得低于0.0100％的情况下进行测量。
图11和图12示出了关于晶体I和晶体II的动态蒸汽吸附(DVS)系统分析的结果。
在晶体I中，不存在由于湿度变化而引起的重量变化；相反，在晶体II中，观察到了由于湿度变化而引起的重量的极大变化。此外，对于晶体I和晶体II，粉末X-射线晶体分析的结果在水分吸附和解吸之前和之后都不变化。
因此，表明与晶体II相比，晶体I不易受湿度的影响。

Claims (24)

1.4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少2个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
2.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少5个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶体，其中所述晶体通过图1所示的粉末X-射线衍射光谱表征。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶体，其中所述晶体在差示扫描量热分析中在170℃±5℃处具有吸热峰。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的晶体，其中所述晶体通过在差示扫描量热分析中图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线表征。
6.4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用选自酯系溶剂、酮系溶剂、醇系溶剂、乙腈、水以及它们的混合溶剂中的溶剂的方法产生的。
7.根据权利要求6所述的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用选自醇系溶剂、水以及它们的混合溶剂中的溶剂的方法产生的。
8.根据权利要求6或7所述的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用选自乙醇、水以及它们的混合溶剂中的溶剂的方法产生的。
9.根据权利要求6至8所述的晶体，其中所述晶体是通过在结晶化中使用乙醇与水的混合溶剂的方法产生的。
10.根据权利要求6至9所述的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少2个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
11.根据权利要求6至10所述的晶体，其中所述晶体在粉末X-射线衍射光谱中具有至少5个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的晶体，其中所述晶体通过图1所示的粉末X-射线衍射光谱表征。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的晶体，其中所述晶体在差示扫描量热分析中在170℃±5℃处具有吸热峰。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的晶体，其中所述晶体通过图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线表征。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项所述的晶体。
16.一种用于产生4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺的一水合物的晶体的方法，所述方法在结晶化中使用选自酯系溶剂、酮系溶剂、醇系溶剂、乙腈、水以及它们的混合溶剂中的溶剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法在结晶化中使用选自醇系溶剂、水以及它们的混合溶剂中的溶剂。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述方法在结晶化中使用选自乙醇、水以及它们的混合溶剂中的溶剂。
19.根据权利要求16至18所述的方法，其中所述方法在结晶化中使用乙醇与水的混合溶剂。
20.根据权利要求16至19所述的方法，其中所述方法是产生在粉末X-射线衍射光谱中具有至少2个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰的晶体的方法。
21.根据权利要求16至20所述的方法，其中所述方法是产生在粉末X-射线衍射光谱中具有至少5个选自12.8°、15.0°、17.2°、19.8°、21.5°、21.8°、22.5°、25.8°和27.5°的衍射角(2θ±0.2°)的峰的晶体的方法。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述方法是产生由图1所示的粉末X-射线衍射光谱表征的晶体的方法。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中所述方法是产生在差示扫描量热分析中在170℃±5℃处具有吸热峰的晶体的方法。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的方法，其中所述方法是产生在差示扫描量热分析中由图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线表征的晶体的方法。
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