KR20180051628A

KR20180051628A - 피페라진 화합물의 신규 결정

Info

Publication number: KR20180051628A
Application number: KR1020187010338A
Authority: KR
Inventors: 신이치 아오키
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2015-09-17
Filing date: 2016-09-16
Publication date: 2018-05-16
Also published as: DK3351542T3; SG10201912021VA; PH12018500399A1; AU2016324121B2; JPWO2017047791A1; HK1247921A1; AU2016324121A1; WO2017047791A1; SG11201801295WA; MY193595A; TWI707851B; CA2999009C; CN108026068A; WO2017047791A9; BR112018003448A2; ES2901157T3; US20180258069A1; JP6944372B2; KR102587705B1; TW201720818A

Abstract

본 발명이 해결해야 할 과제는 보존 안정성 및 비흡습성이 양호하며, 특히 재현성 양호하게 취득 가능한 결정을 제공하는 것이다. 본 발명은, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드·1수화물의 결정을 제공한다.

Description

피페라진 화합물의 신규 결정

[관련 출원의 상호 참조]

본 출원은, 2015년 9월 17일에 출원된 일본 특허 출원 제2015-184022호 명세서(그의 개시 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용됨)에 기초한 우선권을 주장한다.

본 발명은 피페라진 화합물의 신규 결정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 재현성 양호하게 공급하는 것이 가능하며, 또한 우수한 보존 안정성을 갖는 피페라진 화합물의 신규 결정, 및 이것을 유효 성분으로서 함유하는 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.

일반적으로, 의약품의 유효 성분으로서 화합물이 사용되는 경우에는, 일정한 품질을 갖는 단일의 결정이 안정적으로 재현성 양호하게 얻어질 필요가 있다. 또한 얻어진 단일의 결정은, 우수한 안정성을 갖는 것이 바람직하다.

그런데 특허문헌 1에는, 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용을 갖는 화합물로서, 하기 화학식 (1)로 표시되는 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드(이하, "화합물 (1)"이라고도 함)가 기재되어 있고, 화합물 (1)이 인간에 있어서의 조혈기형 프로스타글란딘 D 합성 효소(H-PGDS) 저해 효과를 나타내는 것이 개시되어 있으며, 현재 임상 개발 중인 화합물이다.

특허문헌 1에 개시되어 있는 화합물 (1)의 제조 방법으로서는, 얻어진 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하는 것이며, 얻어진 형태는 거품상 물질(비정질)이었다.

또한, 특허문헌 2에는 화합물 (1)의 1수화물의 제제예가 기재되어 있다.

이상과 같이, 의약품의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 바람직한 화합물 (1)의 결정형에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.

국제 공개 제2010/104024호 국제 공개 제2014/046129호

본 발명은, 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용을 갖는 화합물 (1)에 대하여, 의약품의 제조에 사용되는 원약으로서 보존 안정성이 우수하고, 바람직하게는 재현성 양호하게 취득 가능한 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 상기한 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 바, 화합물 (1)의 조생성물에 범용되고 있는 유기 용매, 예를 들어 알코올계나 케톤계 용매를 사용하여, 실온 이상의 온도에서 재결정함으로써 신규 결정 I을 얻는 것에 성공하였다. 또한 화합물 (1)을, 범용되고 있는 유기 용매로 100℃ 이상에서 현탁 세정함으로써 신규 결정 II를 얻는 것에 성공하였다. 즉, 흡수성이나 안정성이 우수한 신규 본 결정 I 및 II를 발견하고, 특히 결정 I이 보존 안정성이 우수하며, 재현성 양호하게 취득 가능한 결정인 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 다음 〔1〕 내지 〔5〕를 제공하는 것이다.

〔1〕 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개 이상의 피크를 갖는 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물의 결정.

〔2〕 상기 〔1〕에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.

〔3〕 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정.

〔4〕 상기 〔1〕 내지 〔3〕 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 170℃±5℃에 흡열 피크를 갖는 것인 결정.

〔5〕 상기 〔1〕 내지 〔4〕 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 도 2에 도시된 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 결정.

〔6〕 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 알코올계 용매, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물의 결정.

〔7〕 상기 〔6〕에 있어서, 알코올계 용매, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 결정.

〔8〕 상기 〔6〕 또는 〔7〕에 있어서, 에탄올, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 결정.

〔9〕 상기 〔6〕 내지 〔8〕 중 어느 하나에 있어서, 에탄올 및 물의 혼합 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 결정.

〔10〕 상기 〔6〕 내지 〔9〕 중 어느 하나에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.

〔11〕 상기 〔6〕 내지 〔10〕 중 어느 하나에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.

〔12〕 상기 〔6〕 내지 〔11〕 중 어느 하나에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정.

〔13〕 상기 〔6〕 내지 〔12〕 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 170℃±5℃에 흡열 피크를 갖는 것인 결정.

〔14〕 상기 〔6〕 내지 〔13〕 중 어느 하나에 있어서, 도 2에 도시된 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 결정.

〔15〕 상기 〔1〕 내지 〔14〕 중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물.

〔16〕 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 알코올계 용매, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물의 결정의 제조 방법.

〔17〕 상기 〔16〕에 있어서, 알코올계 용매, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

〔18〕 상기 〔16〕 또는 〔17〕에 있어서, 에탄올, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

〔19〕 상기 〔16〕 내지 〔18〕 중 어느 하나에 있어서, 에탄올 및 물의 혼합 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

〔20〕 상기 〔16〕 내지 〔19〕 중 어느 하나에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개 이상의 피크를 갖는 결정의 제조 방법인 제조 방법.

〔21〕 상기 〔16〕 내지 〔20〕 중 어느 하나에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 갖는 결정의 제조 방법인 제조 방법.

〔22〕 상기 〔16〕 내지 〔21〕 중 어느 하나에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정의 제조 방법인 제조 방법.

〔23〕 상기 〔16〕 내지 〔22〕 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 170℃±5℃에 흡열 피크를 갖는 결정의 제조 방법인 제조 방법.

〔24〕 상기 〔16〕 내지 〔23〕 중 하나에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 도 2에 도시된 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 결정의 제조 방법인 제조 방법.

본 발명에 따르면, 화합물 (1)의 보존 안정성이 우수하고, 또한 재현성 양호하게 취득 가능한 신규 결정을 얻을 수 있으며, 의약의 제조에 사용하는 원약으로서 이용할 수 있다.

도 1은 결정 I의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다(종축은 강도(counts), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타냄).
도 2는 결정 I의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다. 횡축은 온도(℃)를 나타내고, 종축은 열류 흡열 하향(mW)을 나타낸다. 피크 X=169.89℃
도 3은 결정 I의 적외 흡수 스펙트럼(IR)을 나타낸다.
도 4는 결정 I의 적외 흡수 스펙트럼(IR)의 지문 영역을 나타낸다.
도 5는 결정 II의 분말 X선 회절 스펙트럼을 나타낸다(종축은 강도(counts), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타냄).
도 6은 결정 II의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 나타낸다. 횡축은 온도(℃)를 나타내고, 종축은 열류 흡열 하향(mW)을 나타낸다. 피크 X=189.74℃
도 7은 고체 안정성 시험(노광하) 전의 결정 I의 분말 X선 회절 스펙트럼(초기값)을 나타낸다(종축은 강도(counts), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타냄).
도 8은 고체 안정성 시험(노광하) 후의 결정 I의 분말 X선 회절 스펙트럼(3500000lux·h 조사 후의 값)을 나타낸다(종축은 강도(counts), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타냄).
도 9는 고체 안정성 시험(노광하) 전의 결정 II의 분말 X선 회절 스펙트럼(초기값)을 나타낸다(종축은 강도(counts), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타냄).
도 10은 고체 안정성 시험(노광하) 후의 결정 II의 분말 X선 회절 스펙트럼(3500000lux·h 조사 후의 값)을 나타낸다(종축은 강도(counts), 횡축은 회절각(2θ±0.2°)을 나타냄).
도 11은 결정 I의 동적 증기 흡착 시스템(DVS) 분석(수분 흡탈착 시험)의 결과를 나타낸다.
도 12는 결정 II의 동적 증기 흡착 시스템(DVS) 분석(수분 흡탈착 시험)의 결과를 나타낸다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은, 화합물 (1)의 결정에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 (1)의 결정에는 결정 I 및 결정 II의 2종류가 존재하며, 모두 경구 흡수성이 우수하지만, 이 중 결정을 취득할 때의 재현성, 보존 안정성 및 흡습성의 면에서 결정 I이 보다 바람직하다.

본 명세서 중 "결정"이란 단어는 통상의 의미로 사용되며, 공간적으로 규칙적인 원자 배열을 갖는 고체를 의미한다. 결정인 것은, X선 회절 스펙트럼에 의해 확인할 수 있다.

또한 분말 X선 회절 패턴은 데이터의 성질상, 결정의 동일성을 인정할 때에는 회절각이나 전체적인 패턴이 중요하다. 분말 X선 회절 패턴의 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변동될 수 있는 것이기 때문에, 엄격하게 해석되어야 하는 것은 아니다.

각종 패턴으로부터 얻어지는 수치는, 그의 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소의 오차가 발생하는 경우가 있다. 따라서, 본 명세서 중 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ±0.2°)이란 단어는, 그의 값의 ±0.2°의 범위에 있으면 되는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물 (1)의 결정은, 비정질상의 화합물 (1)의 결정화, 화합물 (1)을 합성한 후의 반응 생성물로부터의 결정화 또는 재결정에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 결정화 방법에 사용되는 화합물 (1)로서는, 예를 들어 특허문헌 1에 기재된 방법에 따라 제조한 것을 들 수 있다. 결정화할 때에는 화합물 (1)을 합성한 후, 결정으로서 취출되지 않은 채인 것, 또는 일단 결정(조결정)으로서 취출한 것을 사용하는 것이 가능하지만, 더욱 결정 순도를 향상시키기 위해, 일단 결정으로서 취출한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 일단 취출하는 결정으로서는, 결정 I 및 결정 II를 모두 사용하는 것이 가능하다.

화합물 (1)의 1수화물의 결정 I의 결정화에 있어서 사용할 수 있는 용매로서는, 단일 용매로는 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤 등의 케톤계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매나 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 혼합 용매로는 상기한 용매와 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 알코올계 용매, 물 및 이들의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는 에탄올, 물 및 이들의 혼합 용매이고, 특히 바람직하게는 에탄올 및 물의 혼합 용매이다. 용매량(v/w)은 화합물 (1)의 5배량 이상 30배량 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5배량 이상 20배량 이하이고, 더욱 바람직하게는 7배량 이상 15배량 이하이다. 용해 온도 및 결정화 온도는, 실온 이상 100℃ 이하가 바람직하다.

또한, 본 발명은, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 알코올계 용매, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 결정 I이라 바꾸어 말할 수 있다. 또한, 본 발명은, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 알코올계 용매, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 결정 I의 제조 방법이라 바꾸어 말할 수 있다.

화합물 (1)의 1수화물의 결정 I의 결정화를 촉진시키기 위해 시드 결정(seed crystal)으로서 적당량의 화합물 (1)의 1수화물의 결정 I 또는 결정 I을 포함하는 혼합 결정을 가해도 된다. 가하는 시드 결정은, 바람직하게는 용매량의 0.01 내지 5(w/v)％이고, 보다 바람직하게는 0.03 내지 1(w/v)％이다. 이 결정 I을 포함하는 혼합 결정이란, 결정 I의 함유량이 25％ 이상이다. 또한, 정석 시간의 단축과 입자 직경의 컨트롤을 위해 교반하면서 정석시켜도 된다.

석출된 결정은, 예를 들어 여과, 유기 용제에 의한 세정, 감압 건조 등의 공지된 분리 정제 수단에 의해 상기 용해 용액이나 혼합 용액으로부터 단리 정제할 수 있다. 세정에 사용되는 유기 용제로서는, 예를 들어 알코올계 용매, 케톤계 용매, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.

결정 I은, 화합물 (1)로부터 알코올계 용매 또는 케톤계 용매 등의 단일 용매로 결정화시키거나, 상기 용매와 물의 혼합 용매를 사용하여 결정화시켰을 때에 얻어진다. 한편, 고비점의 에스테르계 용매나 톨루엔·크실렌계 용매의 단일 용매로 현탁 세정시키면 결정 II가 얻어지지만, 결정 II에 비해 결정 I 쪽이 훨씬 재현성 양호하게 결정을 취득할 수 있다.

이와 같이 얻어진 본 발명의 결정 I은, 도 1에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고, 결정 구조를 갖는다. 결정 I의 특징적인 회절각(2θ±0.2°)은, 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 2개 이상이고, 바람직하게는 5개 이상이고, 더욱 바람직하게는 도 1에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다. 또한, 결정 I은 화합물 (I)의 수화물이다. 본 발명에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼은 본원 실시예에 기재된 시험 조건에 따라 측정할 수 있다.

또한, 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 있어서의 흡열 피크의 피크 온도에 사용되는 "부근"이란 단어는, 대략 그 온도의 값인 것을 의미하며, 바람직하게는 그 값의 ±5℃의 범위 내에 있으면 되는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 그 값의 ±2℃의 범위에 있으면 되는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 본원 실시예에 기재된 시험 조건에 따라 측정할 수 있다.

또한, 결정 I의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 도 2에 도시한다. 결정 I은 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 있어서 170±5℃ 부근에 흡열 피크를 갖고, 바람직하게는 도 2에 도시한 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 갖는다.

상기와 같이 하여 얻어진 결정 I은, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 특징적인 회절각(2θ±0.2°)으로서 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 갖고, 또한 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 있어서 170±5℃ 부근에 흡열 피크를 갖는다. 보다 바람직하게는, 결정 I은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 특징적인 회절각(2θ±0.2°)으로서 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 5개 이상의 피크를 갖고, 또한 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 있어서 170±5℃ 부근에 흡열 피크를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 결정 I은 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서 도 1에 도시한 바와 같은 스펙트럼을 갖고, 또한 도 2에 도시한 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 갖는다.

상기와 같이 하여 얻어진 결정 I은, IR 스펙트럼에 있어서 특징적인 흡수체로서 1645cm^-1, 1237cm^-1, 1021cm^-1, 935cm^-1, 742cm^-1을 갖고, 바람직하게는 도 3에 도시한 IR 스펙트럼을 갖고, 또한 그의 지문 영역이 도 4에 도시한 IR 스펙트럼을 갖는다.

또한, 상기와 같이 하여 얻어진 결정 I은 화합물 (1)의 화학 순도가 90％ 이상이며, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정할 수 있다. 바람직하게는 화합물 (1)의 화학 순도가 95％ 이상의 결정 I이고, 보다 바람직하게는 99％ 이상의 결정 I이다.

화합물 (1)의 결정 I은 결정 I을 포함하는 것이면 되고, 결정 I의 단일 결정이어도, 그 이외의 결정을 포함하는 다형 혼합물이어도 된다. 바람직하게는 90중량％ 이상이 결정 I이고, 보다 바람직하게는 95％ 이상이 결정 I이다.

결정 II는, 도 5에 도시한 바와 같은 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖는다. 결정 II의 특징적인 회절각(2θ±0.2°)에, 5.1°, 10.2°, 15.3°, 15.6°, 18.0°, 19.0°, 19.3°, 20.4°, 23.8° 및 24.7°로부터 2개 이상이고, 바람직하게는 4개 이상이고, 보다 바람직하게는 6개 이상이고, 더욱 바람직하게는 9개 이상이고, 또한 더욱 바람직하게는 10개이다. 또한, 결정 II는 화합물 (I)의 무수화물이다.

또한, 결정 II의 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 도 6에 나타낸다. 도 6으로부터, 결정 II는 190℃±5℃ 부근에 흡열 피크를 갖는다.

또한, 결정 I 및 결정 II는, 모두 노광하의 장기 보존 후에 있어서도 화학 순도의 저하가 없지만, 분말 X선 결정 해석의 결과, 결정 II는 결정형의 변화가 보였지만, 결정 I은 결정형에 변화는 보이지 않고, 높은 보존 안정성을 갖는 것이 판명되었다. 이로부터 결정 I은 특히 높은 보존 안정성을 갖는다.

또한, 결정 I은 결정 II에 비해 습도의 영향을 받기 어렵고, 보존 조건에 큰 제한이 없지만, 결정 II는 습도의 영향에 의해 흡습하여 중량의 변화를 받는다. 이 흡습의 영향에 의해, 결정 II는 품질을 유지하는 것에 우려가 있다고 할 수 있다.

또한, 결정 II의 결정화에 있어서 사용할 수 있는 용매로서는, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매, 메틸이소프로필케톤 등의 케톤계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 등이며, 단일 또는 혼합 용매로서 사용할 수 있다. 결정 II의 결정화 온도는, 100℃ 이상 용매의 비점 이하가 바람직하다.

이와 같이, 결정 I 및 결정 II 모두 높은 경구 흡수성 및 장기 보존 안정성을 갖고, 경구 투여용 의약 조성물의 의약품 원료로서 유용하다. 특히, 결정 I은 장기 보존 안정성 및 흡습성의 면에서 우수하고, 또한 결정을 취득할 때의 재현성도 우수하다.

본 발명의 결정 I 또는 결정 II는 분쇄하거나 또는 분쇄하지 않고 다양한 형태의 의약 조성물, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 드라이 시럽제 등의 경구제, 좌제, 흡입제, 점비제, 연고제, 경고제, 에어로졸제 등의 외용제, 주사제로 가공할 수 있지만, 경구제에 이용하는 것이 바람직하다. 이들의 의약 조성물은, 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 당업자의 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다. 경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 유효 성분에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 드라이 시럽제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 경구 액상 제제를 제조하는 경우에는, 유효 성분에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하여 통상의 방법에 의해 내복 액제, 시럽제 등을 제조할 수 있다. 주사제를 제조하는 경우에는, 유효 성분에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 직장 좌제를 제조하는 경우에는, 유효 성분에 부형제, 필요에 따라 계면활성제 등을 더 가한 후, 통상의 방법에 의해 좌제를 제조할 수 있다. 연고제, 예를 들어 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 제조할 때에는, 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되고, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서 예를 들어 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다. 보존제로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 사용할 수 있다. 부착제를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로서는, 면, 스테이플 파이버, 화학 섬유를 포함하는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 혹은 발포체 시트가 적당하다.

이들의 의약 조성물은, 알레르기 질환, 염증성 질환, 혹은 근변성 질환 등으로서 유용하다(특허문헌 1).

상기한 의약 조성물 중에 배합되어야 할 결정 I 또는 결정 II의 양은 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라 혹은 그의 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당 경구제에서는 약 0.05 내지 1,000mg, 주사제에서는 약 0.01 내지 500mg, 좌제 또는 외용제에서는 약 1 내지 1,000mg으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 의약 조성물에 있어서의 결정 I 또는 결정 II의 1일당의 투여량도 증상, 투여 루트, 환자의 연령 등에 따라 일률적으로 결정할 수 없으며 의사의 처방에 따라 결정되는, 통상 약 0.05 내지 5,000mg으로 하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되어 있지만, 당업자에 의해 다양한 변경이나 수식이 가능할 것으로 이해된다. 따라서, 그러한 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 그것들은 본 발명에 포함된다.

실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별한 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. NMR 스펙트럼은 AVANCEIII(400MHz; 브루커 바이오스핀)을 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 포함하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타내었다.

약호의 의미를 이하에 나타낸다.

s: 싱글렛

d: 더블렛

t: 트리플렛

q: 콰르텟

dd: 더블 더블렛

dt: 더블 트리플렛

td: 트리플 더블렛

tt: 트리플 트리플렛

ddd: 더블 더블 더블렛

ddt: 더블 더블 트리플렛

dtd: 더블 트리플 더블렛

tdd: 트리플 더블 더블렛

m: 멀티플렛

br: 브로드

brs: 브로드 싱글렛

분말 X선 회절 측정

분말 X선 회절은, 시험 물질 적량을 필요에 따라 마노제 유발로 가볍게 분쇄한 후, 다음 시험 조건에 따라 측정하였다.

장치: 파날리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert PRO)

타깃: Cu

X선관 전류: 30mA

X선관 전압: 40kV

주사 범위: 2θ=5.0 내지 40.0°

스텝: 2θ=0.0170

평균 시간/스텝: 10.984s

가변 발산 슬릿: 조사 길이=15mm

데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다.

또한, 각종 스펙트럼으로부터 얻어지는 수치는, 그의 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소 변동되는 경우가 있다. 따라서, 그러한 수치는 엄격하게 해석되어야 하는 것은 아니다.

열 분석 측정(시차 주사 열량 측정(DSC 측정))

DSC 측정은, 다음 시험 조건에 따라 측정하였다.

장치: 퍼킨 엘머 재팬 DSC8000

시료: 약 1.5mg

시료 용기: 알루미늄제

승온 속도: 250℃까지 10℃/분으로 승온

분위기 가스: 질소

동적 증기 흡착 시스템(DVS) 분석

동적 증기 흡착 시스템(DVS) 분석은 이하의 조건으로 행하였다.

장치: TA 인스트루먼츠(Instruments) VTI SGA-100

시료: 약 10mg

측정 온도: 25℃

RH 스텝: 5％ RH에 의해 5-95-1％ RH

원소 분석

원소 분석은 이하의 조건으로 행하였다.

장치: 서모 일렉트론 플래시(Thermo Electron Flash) EA 1112 시리즈

적외 흡수 스펙트럼(IR)

적외 흡수 스펙트럼의 측정은 이하의 조건으로 행하였다.

장치: 시마즈 IR 프레스티지-21(SHIMADZU IR Prestige-21)

측정 방법: KBr법

실시예 1 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물(결정 I)의 합성

특허문헌 1에 개시되어 있는 공지된 방법으로 합성한 화합물 (1)의 조생성물(425g)에 에탄올(2680g), 물(2100g)을 가하고, 내온 70℃ 이상으로 가열하여 용해시켰다. 그 후, 냉각 정석시키고, 빙냉하에 교반한 후, 여과 취출하여 얻어진 결정을 감압 가열 건조를 행하여, 화합물 (1)의 결정 I을 백색 분말로서 얻었다. 수량; 342g, 수율; 80.5％. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 1에 도시한 바와 같이, 주된 피크의 2θ는 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°였다. 또한, 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 도 2에 도시한 바와 같이, 흡열 피크는 169.9℃였다.

1H-NMR(CDCl3):δppm 1.72-2.12(4H, m), 2.47-2.78(3H, m), 3.43-3.90(18H, m), 3.80(3H, s), 6.07-6.16(1H, m), 6.33-6.39(1H, m), 6.44(1H, brs), 6.69-6.78(1H, m), 6.86-7.02(2H, m), 7.19-7.31(2H, m)

또한, 원소 분석은 이하와 같으며, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물을 지지하고 있다.

계산값: C₂₇H₃₈N₆O₅: C, 61.58; H, 7.27; N, 15.96., 실측값: C, 61.57; H, 7.30; N, 15.86.

또한, 적외 흡수 스펙트럼은 도 3과 같으며, 그의 지문 영역은 도 4와 같다. 1645cm^-1, 1237cm^-1, 1021cm^-1, 935cm^-1, 742cm^-1에 특징적인 흡수체를 갖는 것을 알 수 있었다.

실시예 2 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 결정 II의 합성

화합물 (1)의 결정 I(10.0g)에 아세트산부틸(100ml) 가하고, 그 후 135℃로 설정한 유욕을 사용하여 4시간 가열 환류시킨 후, 방냉하였다. 본 용액을 여과 취출하고, 얻어진 결정을 감압 가열 건조를 행하여, 화합물 (1)의 결정 II를 백색 분말로서 얻었다. 수량; 8.97g, 수율; 89.7％. 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 5에 도시한 바와 같이, 주된 피크의 2θ는 5.1°, 10.2°, 15.3°, 15.6°, 18.0°, 19.0°, 19.3°, 20.4°, 23.8° 및 24.7°였다. 시차 주사 열량(DSC) 곡선을 도 6에 도시한 바와 같이, 흡열 피크는 189.7℃였다.

또한, 원소 분석은 이하와 같으며, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드를 지지하고 있다.

계산값: C₂₇H₃₆N₆O₄: C, 63.76; H, 7.13; N, 16.52. 실측값: C, 63.69; H, 7.18; N, 16.42.

시험예 1 고체 안정성 시험(차광하 40℃)

실시예에서 얻어진 결정 I을 사용하여 차광하 40℃에서 보존했을 때의 고체 안정성을 다음 조건으로 측정하였다.

보존 조건: 차광 병에 넣어 덮개를 덮은 후, 40℃에서 보존

측정 포인트: 1개월 후, 3개월 후, 6개월 후

시료 용액 중의 친척 물질량을 HPLC 분석으로 측정하였다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 수순에 따랐다(장치: 히타치(HITACHI) 2130-2450).

칼럼: 마이티실(Mightysil) RP-18GP 150-4.6(5㎛)

UV 검출: 220nm

칼럼 온도: 40℃

칼럼 유속: 1.0mL/min

이동상: A; 아세토니트릴, B; 10mM 포스페이트 완충액

구배: 표 1

표 2에 측정한 화학 순도 결과를 나타낸다. 결정 I에 있어서, 차광하 40℃에서 보존한 후에 화학 순도에 변화는 없었다.

시험예 2 고체 안정성 시험(노광하)

실시예에서 얻어진 결정 I 및 결정 II를 사용하여 노광하 보존했을 때의 고체 안정성을 다음 조건으로 측정하였다.

보존 조건: 투명 유리 샤알레에 넣어 덮개를 덮은 후, 실온하 노광 상태에서 보존

측정 포인트: 3500000lux·h 조사 후(2000lux로 1750h 조사)

보존 용기: 투명 유리 샤알레

고체 안정 시험시의 분말 X선 회절은, 시험 물질 적량을 필요에 따라 마노제 유발로 가볍게 분쇄한 후, 다음 시험 조건에 따라 측정하였다.

장치: 리가쿠 미니플렉스(MiniFlex) II

타겟: Cu

X선 출력 설정: 15mA, 30kV

주사 범위: 3.0 내지 40.0°

스텝 사이즈: 0.010°

스캔 스피드: 2.00℃/min.

발산 슬릿: 1.25°

산란 슬릿: 개방

수광 슬릿: 개방

결정 I 및 결정 II에 있어서 분말 X선 결정 해석의 결과, 결정 I에서는 결정형에 변화는 보이지 않았지만(도 7 및 도 8), 결정 II에서는 변화가 보였다(도 9 및 도 10). 즉, 결정 I이 보존 안정성이 우수한 결정인 것이 명확해졌다.

시험예 3 동적 증기 흡착 시스템(DVS) 분석

실시예에서 얻어진 결정 I 및 결정 II를 동적 증기 흡착 시스템(DVS) 분석으로 흡습성의 확인을 행하였다.

흡착 및 탈착 데이터는, 5％ RH 간격으로 상대 습도(RH) 5％ 내지 95％의 범위에서 수집하였다. 또한, 측정 전에 질소 퍼지하 1℃/분에서 25℃까지 승온하고, 5분간의 중량 변화가 0.0100％ 미만이 될 때까지 최대 6시간 건조하였다. 측정시에는, 5분간의 중량 변화가 0.0100％ 미만이 될 때까지 최대 2시간 평형화하였다.

결정 I 및 결정 II에 있어서, 동적 증기 흡착 시스템(DVS) 분석의 결과를 도 11 및 도 12에 나타낸다.

결정 I에서는 습도 변화에 의한 중량 변화는 인정되지 않았지만, 결정 II에서는 습도 변화에 의한 중량 변화가 크게 보였다. 또한, 수분 흡탈착 전후에서의 분말 X선 결정 해석의 결과는 결정 I, 결정 II 모두 변화는 보이지 않았다.

즉, 결정 I은 결정 II에 비해 습도의 영향을 받기 어려운 결정인 것을 알 수 있었다.

Claims

분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개 이상의 피크를 갖는 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물의 결정.
제1항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.
제1항 또는 제2항에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 170℃±5℃에 흡열 피크를 갖는 결정.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 도 2에 도시된 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 결정.
에스테르계 용매, 케톤계 용매, 알코올계 용매, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물의 결정.
제6항에 있어서, 알코올계 용매, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 결정.
제6항 또는 제7항에 있어서, 에탄올, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 결정.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 및 물의 혼합 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된 결정.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.
제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서170℃±5℃에 흡열 피크를 갖는 것인 결정.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 도시된 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 결정.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물.
에스테르계 용매, 케톤계 용매, 알코올계 용매, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 1수화물의 결정의 제조 방법.
제16항에 있어서, 알코올계 용매, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 에탄올, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 및 물의 혼합 용매를 결정화에 있어서 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 2개 이상의 피크를 갖는 결정의 제조 방법인 제조 방법.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ±0.2°)이 12.8°, 15.0°, 17.2°, 19.8°, 21.5°, 21.8°, 22.5°, 25.8° 및 27.5°로부터 선택되는 적어도 5개 이상의 피크를 갖는 결정의 제조 방법인 제조 방법.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정의 제조 방법인 제조 방법.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서170℃±5℃에 흡열 피크를 갖는 결정의 제조 방법인 제조 방법.
제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 분석에 있어서 도 2에 도시된 시차 주사 열량(DSC) 곡선에 의해 특징지어지는 결정의 제조 방법인 제조 방법.