ES2901157T3 - Nuevo cristal de compuesto de piperazina - Google Patents

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Abstract

Un cristal de monohidrato de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1- piperazincarboxamida (Compuesto (1)) que tiene al menos 2 picos de ángulo de difracción (2θ±0,2°) seleccionados de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8° y 27,5° en un espectro de difracción de rayos X en polvo, en donde la pureza química del Compuesto (1) en el cristal es del 99 % o más, tal como se mide por HPLC.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo cristal de compuesto de piperazina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un cristal novedoso de un compuesto de piperazina. De manera más específica, la presente invención se refiere a un cristal novedoso de un compuesto de piperazina que puede proporcionarse de forma estable como un cristal de un ingrediente farmacéutico activo para su uso en la fabricación de medicinas, mientras asegura una reproducibilidad suficiente, y que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento; y la invención se refiere a una composición farmacéutica útil que contiene el cristal como un principio activo.
Antecedentes de la técnica
En general, cuando un compuesto se usa como un principio activo de un producto farmacéutico, es necesario obtener de forma estable un monocristal que tenga una calidad constante mientras asegura una reproducibilidad suficiente. Además, resulta preferente que el monocristal resultante tenga una excelente estabilidad.
El Documento de patente 1 divulga, como un compuesto que tiene una acción inhibidora de prostaglandina D sintasa, 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazinacarboxamida (que en lo sucesivo también puede referirse como "Compuesto (1)") representado por la siguiente Fórmula (1).
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El Documento de patente 1 divulga que el Compuesto (1) presenta una prostaglandina D sintasa hematopoyética (H-PGDS) que inhibe un efecto en humanos. El Compuesto (1) está clínicamente desarrollado actualmente.
El método para producir el Compuesto (1) divulgado en el Documento de patente 1 comprende la purificación de un producto de reacción obtenido usando cromatografía de columna en gel de sílice. El compuesto obtenido estaba en la forma de una sustancia espumosa (amorfa).
Además, el Documento de patente 2 divulga un ejemplo de formulación de un monohidrato del Compuesto (1). Como se ha descrito anteriormente, formas preferibles de cristal del Compuesto (1) como un cristal de un ingrediente farmacéutico activo para su uso en la fabricación de productos farmacéuticos han sido completamente desconocidas.
Listado de citas
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2010/104024 (correspondiente a EP 2407466 A1)
Documento de patente 2: WO2014/046129 (correspondiente a EP 2898886 A1)
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un cristal del Compuesto (1) que tiene una acción inhibidora de prostaglandina D sintasa que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento como un ingrediente farmacéutico activo para su uso en la fabricación de productos farmacéuticos, y preferentemente que puede obtenerse con una reproducibilidad suficiente.
Solución al problema
Los inventores de la presente invención realizaron una investigación exhaustiva para lograr el objetivo anterior, y tuvieron éxito en obtener un cristal novedoso I realizando una recristalización a una temperatura igual o superior a la temperatura ambiente usando un disolvente orgánico que se ha usado generalmente para un producto crudo del Compuesto (1), tal como un alcohol o disolvente basado en cetona. Los inventores también tuvieron éxito en obtener un cristal novedoso II realizando un lavado en suspensión del Compuesto (1) a una temperatura de 100 °C o más usando un disolvente orgánico generalmente usado. De manera más específica, los inventores descubrieron cristales novedosos I y II que tenían una excelente capacidad de absorción y estabilidad, y descubrieron, en particular, que el cristal I tiene una excelente estabilidad de almacenamiento y puede obtenerse mientras asegura una reproducibilidad suficiente. Con este hallazgo, los inventores completaron la presente invención.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes Elementos 1 a 5.
1. Un cristal de monohidrato de 4-((1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1 -piperazinacarboxamida (Compuesto (1)) que tiene al menos 2 picos de ángulo de difracción (29±0,2°) seleccionados de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8° y 27,5° en un espectro de difracción de rayos X en polvo, en donde la pureza química del Compuesto (1) en el cristal es del 99 % o más, tal como se mide por HPLC.
2. El cristal según el Elemento 1, en donde el cristal tiene al menos 5 picos de ángulo de difracción (29±0,2°) seleccionados de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8° y 27,5° en un espectro de difracción de rayos X en polvo.
3. El cristal según el Elemento 1 o 2, en donde el cristal se caracteriza por el espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 1.
4. El cristal según uno cualquiera de los Elementos 1 a 3, en donde el cristal tiene un pico endotérmico a 170 °C±5 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
5. El cristal según uno cualquiera de los Elementos 1 a 4, en donde el cristal se caracteriza por la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostrada en la Fig. 2 en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el cristal según uno cualquiera de los elementos 1 a 5.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención hace posible obtener un cristal novedoso del Compuesto (1) que puede obtenerse con una reproducibilidad suficiente y que tiene una excelente estabilidad de almacenamiento. El cristal novedoso del Compuesto (1) puede usarse como un ingrediente farmacéutico activo para su uso en la fabricación de medicinas.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal I (el eje vertical representa la intensidad (recuentos). El eje horizontal representa el ángulo de difracción (29±0,2°)).
La Fig. 2 muestra una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del cristal I. El eje horizontal representa la temperatura (°C). El eje vertical representa el flujo de calor, endotérmico, hacia abajo (mW). pico X = 169,89 °C La Fig. 3 muestra un espectro de absorción infrarroja (IR) del cristal I.
La Fig. 4 muestra una región de huella dactilar de un espectro de absorción infrarroja (IR) del cristal I.
La Fig. 5 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo del cristal II (el eje vertical representa la intensidad (recuentos). El eje horizontal representa el ángulo de difracción (29±0,2°)).
La Fig. 6 muestra una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del cristal II. El eje horizontal representa la temperatura (°C). El eje vertical representa el flujo de calor, endotérmico, hacia abajo (mW). pico X = 189,74 °C La Fig. 7 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (valor inicial) del cristal I antes de una prueba de estabilidad de sólidos (bajo exposición a la luz) (el eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción (29± 0,2°)).
La Fig. 8 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (un valor después de irradiación a 3.500.000 lux/h) del cristal I después de una prueba de estabilidad de sólidos (bajo exposición a la luz) (el eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción (29±0,2°)).
La Fig. 9 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (valor inicial) del cristal II antes de una prueba de estabilidad de sólidos (bajo exposición a la luz) (el eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción (29± 0,2°)).
La Fig. 10 muestra un espectro de difracción de rayos X en polvo (un valor después de irradiación a 3.500.000 lux/h) del cristal II después de una prueba de estabilidad de sólidos (bajo exposición a la luz) (el eje vertical representa la intensidad (recuentos) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción (29±0,2°)).
La Fig. 11 muestra un análisis del sistema de sorción dinámica de vapores (DVS) (prueba de sorción-desorción de humedad) del cristal I.
La Fig. 12 muestra un análisis del sistema de sorción dinámica de vapores (DVS) (prueba de sorción-desorción de humedad) del cristal II.
Descripción de las realizaciones
La presente invención se explica de manera más específica a continuación.
La presente invención se refiere a un cristal del Compuesto (1). Existen dos tipos de cristal del Compuesto (1) de la presente invención: cristal I y cristal II. Si bien ambos tienen una excelente capacidad de absorción oral, el cristal I resulta más preferible en términos de reproducibilidad en la obtención de cristales, estabilidad de almacenamiento, y propiedad higroscópica.
En la presente memoria descriptiva, el término "cristal" se interpreta según su definición general y designa un sólido que tiene una disposición espacialmente regular de sus átomos. Tal naturaleza del cristal puede confirmarse según un espectro de difracción de rayos X.
En un patrón de difracción de rayos X en polvo, el ángulo de difracción y el patrón completo son importantes para determinar la identidad de cristales debido a la naturaleza de los datos. Dado que la intensidad relativa de un patrón de difracción de rayos X en polvo varía en cierta medida dependiendo de la dirección del crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas, y las condiciones de medición, la intensidad relativa no debería interpretarse de manera estricta.
Los valores obtenidos a partir de varios patrones pueden contener un error en cierta medida dependiendo de la dirección del crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas, las condiciones de medición, y similares. Por lo tanto, en la presente memoria descriptiva, los valores del ángulo de difracción (29±0,2°) en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden contener un error de medición en un intervalo de aproximadamente ±0,2°.
El cristal del Compuesto (1) de la presente invención puede producirse a través de la cristalización del estado amorfo del Compuesto (1), o cristalización o recristalización de un producto de reacción obtenido después de la síntesis del Compuesto (1).
Ejemplos del Compuesto (1) a usar por el método de recristalización de la presente invención incluyen un compuesto producido por el método divulgado en el Documento de patente 1. La cristalización puede realizarse usando un líquido que contiene el Compuesto (1) que resulta de la síntesis del Compuesto (1) o cristales (cristales crudos) extraídos temporalmente del líquido; sin embargo, para mejorar adicionalmente la pureza de los cristales, la cristalización se realiza preferentemente usando cristales extraídos temporalmente del líquido. Los cristales que se van a retirar temporalmente pueden ser el cristal I o el cristal II.
Ejemplos de disolventes a usar para la cristalización del cristal I de monohidrato del Compuesto (1) incluyen, como disolvente único, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de butilo, o disolventes basados en éster similares; acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona o disolventes basados en cetona similares; metanol, etanol, o disolventes basados en alcohol similares; acetonitrilo; y similares. Como disolventes mezclados, se pueden usar disolventes mezclados de cualquiera de los disolventes anteriormente mencionados y agua. El disolvente es más preferentemente un disolvente basado en alcohol, agua, y un disolvente mezclado de los mismos, preferentemente además etanol, agua y un disolvente mezclado de los mismos, y particularmente de manera preferente un disolvente mezclado de etanol y agua. La cantidad de disolvente (v/p) es preferentemente no inferior a 5 veces y no superior a 30 veces la cantidad del Compuesto (1), más preferentemente no inferior a 5 veces y no superior a 20 veces la cantidad del Compuesto (1), además preferentemente no inferior a 7 veces y no superior a 15 veces la cantidad del Compuesto (1). La temperatura de disolución y la temperatura de cristalización son preferentemente no inferiores a la temperatura ambiente y no superiores a 100 °C.
Además, la presente invención puede expresarse de otra manera como un cristal I producido por un método caracterizado por el uso de un disolvente seleccionado de disolventes basados en éster, disolventes basados en cetona, disolventes basados en alcohol, acetonitrilo, agua, y disolventes mezclados de los mismos en cristalización. Por otra parte, la presente invención también puede expresarse como un método para producir un cristal I usando un disolvente seleccionado de disolventes basados en éster, disolventes basados en cetona, disolventes basados en alcohol, acetonitrilo, agua, y disolventes mezclados de los mismos en cristalización.
Para acelerar la cristalización del cristal I de monohidrato del Compuesto (1), una cantidad apropiada de cristal I de monohidrato del Compuesto (1) o un cristal mezclado que contiene el cristal I puede añadirse como cristal germen. La cantidad de cristal germen a añadir es preferentemente de 0,01 a 5 % (p/v) y más preferentemente de 0,03 a 1 % (p/v) en función de la cantidad de disolvente. El cristal que contiene el cristal I en el presente documento significa un cristal que contiene el cristal I en una cantidad de 25 % o más. Además, la cristalización puede realizarse bajo agitación para acortar el tiempo de cristalización y controlar el diámetro de partícula.
Los cristales precipitados pueden aislarse y purificarse a partir de la solución en la que los cristales se disuelven, la solución mezclada, o similares, por unos medios de aislamiento y purificación conocidos, tales como filtración, lavado con un disolvente orgánico, o secado a presión reducida. Ejemplos de disolventes orgánicos a usar para el lavado incluyen disolventes basados en alcohol, disolventes basados en cetona, y acetonitrilo.
El cristal I se obtiene ya sea a través de cristalización del Compuesto (1) usando un disolvente único tal como un disolvente basado en alcohol, un disolvente basado en cetona, o similares, o cristalización usando un disolvente mezclado del disolvente mencionado anteriormente y agua. El cristal II puede obtenerse por lavado en suspensión usando un disolvente único tal como un disolvente basado en tolueno/xileno o un disolvente basado en éster que tiene un punto de ebullición alto; el cristal I puede obtenerse con una reproducibilidad significativamente más alta que la del cristal II.
El cristal I de la presente invención obtenido de este modo tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 1, y tiene una estructura de cristal. El ángulo de difracción característico (29±0,2°) del cristal I es de al menos dos, preferentemente al menos cinco, seleccionado de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 2l,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8°, y 27,5°. El cristal I tiene preferentemente además el espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 1. El cristal I es un hidrato del Compuesto (I). En la presente invención, un espectro de difracción de rayos X en polvo puede medirse según las condiciones de prueba mostradas en los Ejemplos de la presente invención.
Además, el término "cercano" usado para la temperatura máxima del pico endotérmico en la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) significa sustancialmente la misma temperatura, y preferentemente significa una temperatura en un intervalo de ±5 °C de la temperatura. El término significa preferentemente además una temperatura en un intervalo de ±2 °C de la temperatura. En la presente invención, la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) puede medirse de acuerdo con las condiciones de prueba en los Ejemplos en la presente invención.
Además, la Fig. 2 muestra una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del cristal I. El cristal I tiene un pico endotérmico cercano a 170±5 °C en una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), y preferentemente tiene la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostrada en la Fig. 2.
El cristal I obtenido de este modo tiene, como un ángulo de difracción característico (29±0,2°), al menos dos picos seleccionados de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8°, y 27,5° en un espectro de difracción de rayos X en polvo, y también tiene un pico endotérmico cercano a 170±5 °C en una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC). Más preferentemente, el cristal I tiene, como un ángulo de difracción característico (29±0,2°), al menos cinco picos seleccionados de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8°, y 27,5° en un espectro de difracción de rayos X en polvo, y también tiene un pico endotérmico cercano a 170±5 °C en una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC). El cristal I tiene preferentemente además un espectro, tal como el mostrado en la Fig. 1, en un espectro de difracción de rayos X en polvo, y también tiene una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), tal como la mostrada en la Fig. 2.
El cristal I obtenido de este modo tiene, como una banda de absorción característica, 1645 cm-1, 1237 cm-1, 1021 cm-1, 935 cm-1, y 742 cm-1 en un espectro IR, y preferentemente tiene el espectro IR mostrado en la Fig. 3, y también tiene una región de huella dactilar que tiene el espectro IR mostrado en la Fig. 4.
Además, en el cristal I obtenido de este modo, la pureza química del Compuesto (1) es del 99 % o más, que puede medirse por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
El cristal I del Compuesto (1) puede ser cualquier cristal siempre y cuando este contenga el cristal I. El cristal I puede ser un monocristal del cristal I o una mezcla polimórfica que contiene otros cristales. El cristal I contiene preferentemente el cristal I en una cantidad de 90 % en peso o más, más preferentemente 95 % o más.
El cristal II tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo, tal como el mostrado en la Fig. 5. El cristal II tiene, como un ángulo de difracción característico (29±0,2°), dos o más, preferentemente cuatro o más, más preferentemente seis o más, preferentemente además nueve o más, preferentemente además diez picos, seleccionados de 5,1°, 10,2°, 15,3°, 15,6°, 18,0°, 19,0°, 19,3°, 20,4°, 23,8°, y 24,7°. El cristal II es un no hidrato del Compuesto (I).
Además, la Fig. 6 muestra una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del cristal II. La Fig. 6 revela que el cristal II tiene un pico endotérmico cercano a 190 °C±5 °C.
Además, para tanto el cristal I como el cristal II, la pureza química no disminuyó incluso después de un almacenamiento a largo plazo bajo exposición a la luz. Un análisis de cristal de rayos X en polvo reveló que, aunque la forma de cristal del cristal II cambió después del almacenamiento, la forma de cristal del cristal I no cambió, mostrando de esa manera su alta estabilidad de almacenamiento. Esto mostró que el cristal I tiene una estabilidad de almacenamiento particularmente alta.
Además, el cristal I es menos susceptible a la influencia de humedad en comparación con el cristal II, y de esta manera no tiene una restricción significativa en condiciones de almacenamiento; sin embargo, el cristal II es más susceptible a la influencia de humedad y absorbe humedad, y de esta manera cambia su peso. Debido a tal influencia de absorción de humedad, existe una preocupación con respecto a mantener la calidad del cristal II.
Además, ejemplos de disolventes que pueden usarse en la cristalización del cristal II incluyen acetato de butilo y disolventes basados en éster, metil isopropil cetona y disolventes basados en cetona similares, tolueno, xileno, e hidrocarburos aromáticos similares; estos disolventes pueden usarse como un disolvente único o un disolvente mezclado. La temperatura de cristalización del cristal II es preferentemente no inferior a 100 °C y no superior al punto de ebullición del disolvente.
Como es evidente de lo anterior, tanto el cristal I como el cristal II tienen una alta capacidad de absorción oral y estabilidad de almacenamiento a largo plazo, y de este modo son útiles como materia prima de una composición farmacéutica oral. En particular, el cristal I es superior en términos de estabilidad de almacenamiento a largo plazo y propiedad higroscópica, así como en la reproducibilidad para obtener cristales.
El cristal I o el cristal II de la presente invención puede ser procesado, después de ser pulverizado o no ser pulverizado, en varias formas de composición farmacéutica, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, gránulos finos, fármaco en polvo, jarabe seco y preparaciones orales similares, supositorios, agentes de inhalación, gotas nasales, ungüentos, parches, aerosoles y preparaciones externas similares, e inyecciones; de estos, las preparaciones orales son preferibles. Estas composiciones farmacéuticas pueden producirse usando un vehículo farmacéuticamente aceptable mediante un método de preparación convencional conocido por los expertos en la materia. Las preparaciones orales sólidas se pueden producir de la siguiente forma. Un excipiente, opcionalmente junto con un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, agente enmascarante del sabor, o agente aromatizante, etc., se añaden al principio activo para producir comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, fármacos en polvo, jarabe seco, cápsulas, o similares, usando un método habitual. Las preparaciones líquidas orales se producen de la siguiente manera. Un agente enmascarante del sabor, tampón, estabilizante, agente aromatizante, etc., se añaden al principio activo para producir una medicina líquida interna, jarabe, o similares usando un método habitual. Las inyecciones se preparan de la siguiente manera. Un ajustador de pH, tampón, estabilizante, agente isotónico, anestésico tópico, etc., se añaden al principio activo para producir una inyección subcutánea, una inyección intramuscular o una inyección intravenosa usando un método habitual. Los supositorios se preparan de la siguiente manera. Un excipiente, y, según sea necesario, un tensoactivo etc., se añaden al principio activo para producir un supositorio usando un método habitual. Los ungüentos se preparan de la siguiente manera. Para preparar una pasta, crema o gel, una base habitual, estabilizante, agente humectante, conservante, y similares, se añaden según se requiera, y mezclan y formulan en fármacos usando un método habitual. Ejemplos de bases incluyen vaselina blanca, parafina, glicerina, derivados de celulosa, polietilenglicol, silicona y bentonita. Ejemplos de conservantes incluyen parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, y parahidroxibenzoato de propilo. Los parches pueden prepararse recubriendo un soporte general con el ungüento, crema, gel, pasta anteriores, o similares usando un método habitual. Ejemplos adecuados de soportes incluyen telas tejidas y no tejidas hechas de algodón, fibras cortadas, y fibras químicas; y películas y planchas de espuma de cloruro de polivinilo blando, polietileno, poliuretano, y similares.
Estas composiciones farmacéuticas son útiles para enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades de miodegeneración, y similares (Documento de patente 1).
La cantidad de cristal I o II a incorporar en la composición farmacéutica puede variar dependiendo de las condiciones del paciente al que se administra la composición farmacéutica, la forma de dosificación de la misma, y similares. Sin embargo, en general, en el caso de un agente oral, la cantidad de cristal I o II es de aproximadamente 0,05 a 1.000 mg por forma de dosificación unitaria; en el caso de una inyección, la cantidad de cristal I o II es de aproximadamente 0,01 a 500 mg por forma de dosificación unitaria; y en el caso de un supositorio o preparación externa, la cantidad de cristal I o II es de aproximadamente 1 a 1.000 mg por forma de dosificación unitaria. Además, la dosis diaria de cristal I o II en la composición farmacéutica depende de las condiciones del paciente, vía de administración, edad del paciente y, similares, y no puede generalizarse. La dosis diaria se determina según la prescripción del médico, y es generalmente de aproximadamente 0,05 a 5.000 mg.
Ejemplos
La presente invención se explica de manera más específica a continuación con referencia a los Ejemplos; sin embargo, la presente invención no se limita a estos Ejemplos. La presente invención se describe por completo a continuación a modo de ejemplos; sin embargo, se entiende que son posibles varios cambios y modificaciones por un experto en la materia. Por lo tanto, dichos cambios y modificaciones están incluidos en la presente invención siempre y cuando no se aparten del alcance de la invención.
Los diversos reactivos usados en los Ejemplos se obtuvieron de proveedores comerciales, a menos que se especifique otra cosa. El espectro de RMN se obtuvo usando AVANCEIII (400 MHz; Bruker BioSpin). La medición se realizó usando tetrametilsilano como la referencia interna cuando el tetrametilsilano estaba contenido en el disolvente deuterado. En otros casos, se usó un disolvente para RMN como referencia interna. Todos los valores de 8 se expresaron en ppm.
Cada símbolo representa lo siguiente.
s: singlete
d: doblete
t: triplete
c: cuadruplete
dd: doble doblete
dt: doble triplete
td: triple doblete
tt: triple triplete
ddd: doble doble doblete
ddt: doble doble triplete
dtd: doble triple doblete
tdd: triple doble doblete
m: multiplete
a: ancho
s a: singlete ancho
Medición de difracción de rayos X en polvo
La difracción de rayos X en polvo se realizó pulverizando ligeramente una cantidad apropiada de una sustancia de prueba según sea necesario usando un mortero de ágata, y midiendo la sustancia de prueba de acuerdo con las siguientes condiciones de prueba.
Dispositivo: PANalytical X'Pert PRO
Diana: Cu
Corriente del tubo de rayos X: 30 mA
Tensión del tubo de rayos X: 40 kV
Intervalo de barrido: 20 = 5,0 a 40,0°
Etapa: 20 = 0,0170
Tiempo promedio/etapa: 10,984 s
Ranura de divergencia variable: longitud de irradiación = 15 mm
La manipulación del dispositivo, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó de acuerdo con el método y los procedimientos especificados para cada dispositivo.
Los valores obtenidos a partir de varios espectros pueden variar en cierta medida dependiendo de la dirección del crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas, las condiciones de medición, y similares. Por lo tanto, los valores no deberían interpretarse de manera estricta.
Medición de análisis térmico (medición de calorimetría diferencial de barrido (DSC))
La medición de DSC se realizó de acuerdo con las siguientes condiciones de prueba.
Dispositivo: DSC8000, PerkinElmer Co., Ltd.
Muestra: aproximadamente 1,5 mg
Envase de muestra: envase de aluminio
Tasa de aumento de la temperatura: aumentó hasta 250 °C a 10 °C/min
Gas atmosférico: nitrógeno
La manipulación del dispositivo, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó de acuerdo con el método y los procedimientos especificados para cada dispositivo.
Análisis del sistema de sorción dinámica de vapores (DVS)
Un análisis del sistema de sorción dinámica de vapores (DVS) se realizó en las siguientes condiciones.
Dispositivo: VTI SGA-100, TA Instruments
Muestra: aproximadamente 10 mg
Temperatura de medición: 25 °C
Etapas de HR: 5-95-1 % de HR por 5 % de HR
Análisis elemental
El análisis elemental se realizó en las siguientes condiciones.
Dispositivo: Thermo Electron Flash EA 1112 series
La manipulación del dispositivo, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó de acuerdo con el método y los procedimientos especificados para cada dispositivo.
Espectro de absorción infrarroja (IR)
La medición del espectro de absorción infrarroja se realizó en las siguientes condiciones.
Dispositivo: IR Prestige-21, SHIMADZU
Método de medición: Método de KBr
La manipulación del dispositivo, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó de acuerdo con el método y los procedimientos especificados para cada dispositivo.
Ejemplo 1
Síntesis del monohidrato de 4-((1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1-piperazinacarboxamida (cristal I)
Se añadió etanol (2680 g) y agua (2100 g) a un producto crudo (425 g) del Compuesto (1) sintetizado a través del método conocido divulgado en el Documento de patente 1, y la mezcla se calentó hasta la temperatura interna de 70 °C o más para disolverse. Después de eso, se realizó una cristalización por enfriamiento y agitación bajo enfriamiento con hielo, y luego los cristales resultantes recogidos por filtración se secaron por calentamiento a presión reducida, obteniendo de este modo el cristal I del Compuesto (1) como un polvo de color blanco. Masa del cristal obtenido: 342 g, Rendimiento: 80,5 %.
Como se muestra en el espectro de difracción de rayos X en polvo en la Fig. 1, 20 de los picos principales fueron 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8°, y 27,5°. Además, como se muestra en la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Fig. 2, el pico endotérmico fue de 169,9 °C.
1H-RMN (CDCl3): 8 ppm 1,72-2,12 (4H, m), 2,47-2,78 (3H, m), 3,43-3,90 (18H, m), 3,80 (3H, s), 6,07-6,16 (1H, m), 6.33- 6,39 (1H, m), 6,44 (1H, s a), 6,69-6,78 (1H, m), 6,86-7,02 (2H, m), 7,19-7,31 (2H, m)
Además, el análisis elemental resultó de la siguiente manera y soporta un monohidrato de 4-((1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazinacarboxamida.
Valor de cálculo: C27H38N6O5: C, 61,58; H, 7,27; N, 15,96.,
Valor de medición actual: C, 61,57; H, 7,30; N, 15,86.
Además, la Fig. 3 muestra un espectro de absorción infrarroja, y la Fig. 4 muestra una región de huella dactilar del mismo. Se reveló que las bandas de absorción características están presentes en 1645 cm-1, 1237 cirr1, 1021 cirr1, 935 cm-1, y 742 cm'1.
Ejemplo 2
Síntesis del cristal II de 4-((1 -metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1 -il-carbonilpiperidin-1 -il)-fenil)-1-piperazinacarboxamida
Se añadió acetato de butilo (100 ml) al cristal I del Compuesto (1) (10,0 g). Después de eso, la mezcla se calentó a reflujo durante cuatro horas usando un baño de aceite fijado a 135 °C, y luego se dejó enfriar. La solución se filtró y los cristales resultantes se secaron por calentamiento a presión reducida, obteniendo de este modo el cristal II del Compuesto (1) como un polvo de color blanco. Masa del cristal obtenido: 8,97 g, Rendimiento: 89,7 %.
Como se muestra en el espectro de difracción de rayos X en polvo en la Fig. 5, 20 de los picos principales fueron 5,1°, 10,2°, 15,3°, 15,6°, 18,0°, 19,0°, 19,3°, 20,4°, 23,8°, y 24,7°. Además, como se muestra en la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Fig. 6, el pico endotérmico fue de 189,7 °C.
1H-RMN (CDC13): 8 ppm 1,72-2,124H, m), 2,47-2,78 (3H, m), 3,43-3,90 (18H, m), 3,80 (3H, s), 6,07-6,16 (1H, m), 6.33- 6,39 (1H, m), 6,44 (1H, s a), 6,69-6,78 (1H, m), 6,86-7,02 (2H, m), 7,19-7,31 (2H, m)
Además, el análisis elemental resultó de la siguiente manera y soporta 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazinacarboxamida. Valor de cálculo: C27H36N6O4: C, 63,76; H, 7,13; N, 16,52. Valor de medición actual: C, 63,69; H, 7,18; N, 16,42.
Ejemplo de prueba 1
Prueba de estabilidad de sólidos (40 °C, bajo protección de luz)
Usando el cristal I obtenido en los Ejemplos, se midió la estabilidad de sólidos después de un almacenamiento a 40 °C bajo protección de luz.
Condiciones de almacenamiento: el cristal I se almacenó a 40 °C después de ser colocado en un frasco de protección de luz cubierto con una tapa. Puntos de medición: después de 1 mes, después de 3 meses, después de 6 meses La cantidad de análogos en la solución de muestra se midió por análisis de HPLC. La manipulación del dispositivo, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó de acuerdo con el método y los procedimientos especificados para cada dispositivo (dispositivo: 2130-2450, HITACHI).
Columna: Mightysil RP-18 GP 150-4,6 (5 pm)
Detección UV: 220 nm
Temperatura de la columna: 40 °C
Caudal de columna: 1,0 ml/min
Fase móvil: A: acetonitrilo, B: Tampón fosfato 10 mM
Gradiente: Tabla 1
Tabla 1
Figure imgf000009_0002
La Tabla 2 muestra la medición de los resultados de pureza química. La pureza química del cristal I no se cambió después de un almacenamiento a 40 °C bajo protección de luz.
Tabla 2
Figure imgf000009_0001
Ejemplo de prueba 2
Prueba de estabilidad de sólidos (bajo exposición a la luz)
Usando los cristales I y II obtenidos en los Ejemplos, se midió la estabilidad de sólidos después de un almacenamiento bajo exposición a la luz.
Condiciones de almacenamiento: el cristal I se almacenó a temperatura ambiente bajo exposición a la luz después de ser colocado en una placa de vidrio transparente cubierta con una tapa.
Punto de medición: después de una irradiación a 3.500.000 lux ■ h (irradiación a 2000 lux x 1750 h) Envase de almacenamiento: placa de vidrio transparente
La difracción de rayos X en polvo tras la prueba de estabilidad de almacenamiento se midió después de que una cantidad apropiada de la sustancia de prueba se pulverizara ligeramente según fuese necesario usando un mortero de ágata en las siguientes condiciones de prueba.
Dispositivo: MiniFlex II, Rigaku Corporation
Diana: Cu
Potencia de salida de rayos X: 15 mA, 30 kV
Intervalo de barrido: 3,0 a 40,0°
Tamaño de etapa: 0,010°
Velocidad de barrido: 2,00 °C/min.
Ranura de divergencia: 1,25°
Ranura de dispersión: abierta
Ranura de recepción: abierta
La manipulación del dispositivo, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó de acuerdo con el método y los procedimientos especificados para cada dispositivo.
Los valores obtenidos a partir de varios espectros pueden variar en cierta medida dependiendo de la dirección del crecimiento del cristal, el tamaño de las partículas, las condiciones de medición, y similares. Por lo tanto, los valores no deberían interpretarse de manera estricta.
Los resultados del análisis de cristal de rayos X en polvo de cristales I y II revelaron que la forma de cristal del cristal I no cambió (Figs. 7 y 8), mientras que la forma de cristal del cristal ll cambió (Figs. 9 y 10). Por tanto, se reveló que el cristal I tenía una excelente estabilidad de almacenamiento.
Ejemplo de prueba 3
Análisis del sistema de sorción dinámica de vapores (DVS)
Las propiedades higroscópicas de los cristales I y II obtenidos en los Ejemplos se confirmaron por un análisis del sistema de sorción dinámica de vapores (DVS).
Los datos de adsorción y desorción se recopilaron a intervalos de 5 % de HR en un intervalo de humedad relativa (HR) de 5 % a 95 %. Antes de la medición, las muestras se calentaron bajo purga de nitrógeno hasta 25 °C a 1 °C/min, seguido de un secado de hasta 6 horas hasta que el cambio de peso en 5 minutos fuese inferior al 0,0100%. La medición se realizó con equilibrio durante hasta 2 horas hasta que el cambio de peso en 5 minutos fuese inferior al 0,0100%.
Las Figs. 11 y 12 muestran los resultados del análisis del sistema de sorción dinámica de vapores (DVS) con respecto a los cristales I y II.
No hubo cambios en el peso debido a los cambios de humedad en el cristal I; por el contrario, se observó un gran cambio de peso debido a un cambio de humedad en el cristal II. Además, para ambos cristales I y II, los resultados del análisis de cristal de rayos X en polvo no cambiaron antes ni después de la adsorción y desorción de la humedad. De este modo, se reveló que el cristal I era menos susceptible a la influencia de la humedad, en comparación con el cristal II.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un cristal de monohidrato de 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-morfolin-1-il-carbonilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto (1)) que tiene al menos 2 picos de ángulo de difracción (29±0,2°) seleccionados de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8° y 27,5° en un espectro de difracción de rayos X en polvo, en donde la pureza química del Compuesto (1) en el cristal es del 99 % o más, tal como se mide por HPLC.
2. El cristal según la reivindicación 1, en donde el cristal tiene al menos 5 picos de ángulo de difracción (29±0,2°) seleccionados de 12,8°, 15,0°, 17,2°, 19,8°, 21,5°, 21,8°, 22,5°, 25,8° y 27,5° en un espectro de difracción de rayos X en polvo.
3. El cristal según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el cristal se caracteriza por el espectro de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Fig. 1.
4. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el cristal tiene un pico endotérmico a 170 °C±5 °C en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
5. El cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el cristal se caracteriza por la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostrada en la Fig. 2 en un análisis de calorimetría diferencial de barrido.
6. Una composición farmacéutica que comprende el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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