WO2023078437A1 - 一种肽硼酸类化合物新晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2023078437A1
WO2023078437A1 PCT/CN2022/130193 CN2022130193W WO2023078437A1 WO 2023078437 A1 WO2023078437 A1 WO 2023078437A1 CN 2022130193 W CN2022130193 W CN 2022130193W WO 2023078437 A1 WO2023078437 A1 WO 2023078437A1
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朱永强
陈琪
刘佳
李灿灿
杨杨
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江苏正大丰海制药有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to crystal forms of pharmaceutical compounds, more specifically, to N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-dioxazaborine-2 Three new crystal forms A, B and D, and the preparation method of the new crystal form.
  • Ubiquitin-Proteasome Pathway is the main pathway for the degradation of intracellular protein systems and is involved in many physiologically important cellular processes, including signal transduction, immune response, unfolded protein response and cell cycle progress. This pathway has an important relationship with the pathogenesis of cardiovascular and cerebrovascular diseases, cancer and neurodegenerative diseases. Proteasome inhibitors have been used in diseases, and in 2003, the first proteasome inhibitor was approved for marketing.
  • proteasome inhibitors are represented by bortezomib, carfilzomib and ixazomib.
  • bortezomib and carfilzomib are administered by intravenous injection, which requires professional medical workers to implement, which inevitably reduces the patient's compliance and quality of life, and these two drugs have peripheral neurotoxicity and cardiac toxicity in clinical application, respectively.
  • Safety and effectiveness issues such as toxicity and easy drug resistance; and although ixazomib is an oral preparation, its clinical effectiveness is poor and it needs to be used in combination with other drugs. Therefore, it is necessary to research and develop new high-efficiency and low-toxic oral proteasome inhibitors.
  • Patent CN112384519 discloses N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-dioxazaborolin-2-yl)-3-methylbutyl) Amino)-3-(methylthio)-1-oxopropan-2-yl)-2,5-dichlorobenzamide as a proteasome inhibitor for the treatment of solid and hematological tumors, its structure It is shown in Formula I below.
  • Different crystalline forms of the same compound can alter its physicochemical properties, eg resulting in different solubility, thermodynamic stability, different density or melting point of the form.
  • these properties can directly affect the processing or production of the compound as a drug substance and formulation, and can affect the stability, solubility, and bioavailability of formulations.
  • Such physicochemical properties can affect the efficacy or biological Availability has an important effect, so obtaining a stable crystalline form of a compound is of great importance.
  • the present invention mainly provides a kind of N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-dioxazaborolin-2-yl)-3-methylbutane Base) amino)-3-(methylthio)-1-oxopropan-2-yl)-2,5-dichlorobenzamide new crystal form and preparation method thereof, specifically:
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystal form A has characteristics at the following diffraction angle 2 ⁇ Peaks: 9.09, 11.30, 14.27, 17.00, 17.61, 20.28, 23.75, 24.85, 25.25, 2 ⁇ measurement error is ⁇ 0.2.
  • the preparation method of the crystal form A is as follows:
  • Step (1) dissolving the organic base in the organic solvent I, heating up to 70-75°C;
  • Step (2) in the solution obtained in step (1), control the temperature at 70-75 ° C, dropwise add ((R)-1-((R)-2-(2,5-dichlorobenzamido) -3-(methylthio)propionamido)-3-methylbutyl)boronic acid/organic solvent I solution;
  • Step (3) after the dropwise addition is completed, cool down to 60°C, stir for 2h, cool down to 20-25°C, stir for 8h, filter, and dry to obtain a mixed crystal solid;
  • Step (4) dissolve the above-mentioned mixed crystal solid in organic solvent II, stir at 25-35°C for 2h, raise the temperature to 55-65°C and stir for 2h, keep the heating rate at 15°C/h, stir at 25-35°C for 2h, cool down Rate 15°C/h, crystallization;
  • Step (5) filtering and drying to obtain the crystal form A.
  • the organic base is selected from diethanolamine, ethanolamine, or ethylenediamine
  • Solvent I or II is selected from ethyl acetate, dichloromethane, ketone solvents, ether solvents, alcohol solvents, nitrile solvents or mixtures thereof;
  • the volume mass ratio of solvent I to organic base is 15-45:1, in ml/g unit;
  • volume-to-mass ratio of solvent II to the mixed crystal solid is 5-15:1, expressed in ml/g;
  • the preparation method of the crystal form B is as follows:
  • Step (1) dissolving the crystal form A according to claim 1 in organic solvent III, stirring at 60°C to dissolve;
  • step (2) add an appropriate amount of solvent IV dropwise to the solution obtained in step (1), crystallize, filter, and dry to obtain the crystal form B.
  • solvent III and solvent IV are independently selected from dimethylformyl, petroleum ether, ketone solvents, ether solvents, alcohol solvents, nitrile solvents or mixtures thereof;
  • volume-to-mass ratio of solvent III to the crystal form A raw material is 5-30:1, expressed in ml/g;
  • the volume-to-mass ratio of solvent IV to the crystal form A raw material is 80-120:1, expressed in ml/g.
  • N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-dioxazaborolin-2-yl)-3-methylbutyl)amino) -3-(methylthio)-1-oxopropan-2-yl)-2,5-dichlorobenzamide crystal form D characterized in that the powder X-ray diffraction pattern of the crystal form D is in the following diffraction There are characteristic peaks at the angle 2 ⁇ : 6.88, 8.26, 9.15, 11.47, 13.82, 16.61, 18.39, 19.64, 20.80, and the 2 ⁇ measurement error is ⁇ 0.2.
  • Step (1) dissolving the crystal form A according to claim 1 in an organic solvent V, stirring at 60°C for 5 hours, and crystallizing;
  • Step (2) filtering and drying to obtain the crystal form D.
  • the solvent V is selected from dimethylformyl, petroleum ether, ketone solvents, ether solvents, alcohol solvents, nitrile solvents or mixtures thereof; the further solvent V and crystal form
  • a raw material volume mass ratio is 5 ⁇ 15:1, in ml/g unit.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a combination of one or more crystals selected from the following group:
  • N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-dioxazaborolin-2-yl)-3-methanol butyl)amino)-3-(methylthio)-1-oxopropan-2-yl)-2,5-dichlorobenzamide in crystal form A or crystal form B or crystal form D can be used for the preparation of drugs for the prevention or treatment of solid tumors and hematological tumors.
  • the solid tumors include non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, skin cancer, epithelial cell carcinoma, gastrointestinal stromal tumor, or nasopharyngeal carcinoma .
  • the hematological disease includes leukemia, multiple myeloma, mantle cell lymphoma or histiocytic lymphoma.
  • Crystal form A, crystal form B or crystal form D of the compound of formula I disclosed in the present invention can be administered alone, or in combination with other drugs that can effectively treat such diseases, for the prevention and treatment of solid tumors and Hematological diseases.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating the solid tumor and hematological tumor disease, which contains a therapeutically effective amount of the crystal form A or crystal form B or crystal form of the compound of formula I disclosed in the present invention D and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition can be ordinary tablet, sustained-release tablet, controlled-release tablet, capsule, granule, powder, oral liquid or injection.
  • the three crystal forms provided by the present invention have high solubility and good stability, which is beneficial to the long-term storage and placement of medicines, and is suitable for the preparation of pharmaceutical preparations; and the preparation method is simple, reproducible, and high in yield, avoiding Concentration operation is used, the product clarity is higher; the process is simple and efficient, it can be produced on a large scale, and it is environmentally friendly.
  • Example 1 Take the mixed crystal sample of Example 1, the crystal form A sample, the crystal form B sample of Example 2, and the four batches of crystal form D produced in Example 3 to measure the solubility test and kinetic solubility test in ultrapure water.
  • Tables 1 and 2 The results are shown in Tables 1 and 2. It can be seen that the mixed crystals, crystal forms A, B and D of compound I exhibit excellent solubility properties.
  • Table 1 embodiment 1, 2 the solubility data of 3 four kinds of crystal forms in ultrapure water
  • Example crystal form Dissolving medium Upper limit ( ⁇ g/mL) Solubility ( ⁇ g/mL)
  • Example crystal form Dissolving medium Upper limit ( ⁇ g/mL) Solubility ( ⁇ g/mL)
  • Example 1 white mixed crystal solid Ultra-pure water 1000 948.16 Example 1 Crystal Form A Ultra-pure water 1000 958.47
  • Example 2 Crystal Form B Ultra-pure water 1000 1078.59
  • Example 3 Crystal Form D Ultra-pure water 1000 902.91
  • Example 1 Take the mixed crystal sample of Example 1, the sample of crystal form A, the sample of crystal form B of Example 2, and the sample of crystal form D of Example 3.
  • the hygroscopicity test was carried out. It can be seen that, compared with the crystal form D, the crystal forms A and B of compound I have weaker hygroscopicity and are more suitable for the preparation of solid preparations.
  • Example crystal form Weight change from 0%RH to 80%RH hygroscopicity Example 1 white mixed crystal solid 2.1% Hygroscopic Example 1 Crystal Form A 1.4% slightly hygroscopic Example 2 Crystal Form B less than 0.2% non-hygroscopic Example 3 Crystal Form D 2.4% Hygroscopic
  • Example 1 Take the mixed crystal sample of Example 1, the crystal form A sample, the crystal form B sample of Example 2, and the crystal form D of Example 3.
  • Four batches of production samples were respectively stored at high temperature (60°C, protected from light) and high humidity (relative humidity 90% ⁇ 5%, dark), light (4500lx ⁇ 500lx) conditions, and respectively in 0 days, 5 days and 10 days when sampling is carried out HPLC is measured, carries out stability influence factor test, and the results are shown in table 4 below.
  • Example 1 During the 10-day investigation of the mixed crystal sample, under high humidity conditions, the content changed greatly, and the mixed crystal sample was unstable.
  • the crystal forms A, B and D samples had no significant change in content and crystal form during the 10-day inspection process, and the quality was stable.

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Abstract

一种肽硼酸类化合物新晶型及其制备方法，具体公开了三种晶型：晶型A、晶型B和晶型D，及其制备方法。所述三种晶型外观状态稳定、存储稳定，适合用于制备药品制剂；且制备方法简单避免使用浓缩操作，产品澄清度较高；工艺简单高效，可规模化生产，并对环境友好。

Description

一种肽硼酸类化合物新晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及药物化合物的晶型，更具体地说，涉及N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的三种新晶型A、B和D，以及新晶型的制备方法。
技术背景
泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome Pathway，简称UPP)是细胞内蛋白质系统降解的主要途径，并参与许多生理上重要的细胞进程，包括信号转导，免疫应答，未折叠蛋白反应和细胞周期进展。这一途径与心脑血管疾病、癌症及神经系统退行性疾病的发病等都有着重要的关系。蛋白酶体抑制剂已被用于疾病，2003年，首款蛋白酶体抑制剂获批上市。
目前临床上使用的蛋白酶体抑制剂以硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米为代表。其中硼替佐米、卡非佐米为静脉注射给药，需要专业医务工作者实施，不可避免地降低患者的顺从性以及生活质量，且这两个药物在临床应用上分别出现外周神经毒性、心脏毒性以及易耐药等安全性、有效性问题；而伊沙佐米虽为口服制剂，但临床有效性较差，需要与其它药物联用。因此有必要研制开发新的高效低毒的可口服的蛋白酶体抑制剂。
专利CN112384519公开了N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺作为一种蛋白酶体抑制剂，用于治疗实体瘤和血液瘤，其结构如下式Ⅰ所示。
Figure PCTCN2022130193-appb-000001
同种化合物的不同晶形形式可以改变其物理化学性质，例如导致不同的溶解度、热力学稳定性、不同形式的密度或熔点。对于有成药潜力的化合物，这些性质可以直接影响此化合物作为原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度这样的物理化学性质可对活性成分的功效或生物利用度具有重要的影响，因此获得一种化合物的稳 定晶型形式具有重要意义。
发明内容
本发明主要提供一种N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺新晶型及其制备方法，具体为：
一种N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺晶型A，所述晶型A粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ具有特征峰：9.09、11.30、14.27、17.00、17.61、20.28、23.75、24.85、25.25，2θ测量误差为±0.2。
所述的晶型A的制备方法，如下：
步骤(1)，将有机碱溶于有机溶剂Ⅰ中，升温至70～75℃；
步骤(2)，在步骤(1)得到的溶液中，控制温度70～75℃，滴加((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸/有机溶剂Ⅰ溶液；
步骤(3)，滴加完毕，降温至60℃，搅拌2h，降温至20～25℃，搅拌8h，过滤，干燥，得到混晶固体；
步骤(4)，将上述混晶固体，溶于有机溶剂Ⅱ中，25～35℃搅拌2h，升温至55～65℃搅拌2h，保持升温速率15℃/h，25～35℃搅拌2h，降温速率15℃/h，析晶；
步骤(5)，过滤，干燥，从而得到所述的晶型A。
其中，所述的有机碱选自二乙醇胺、乙醇胺、或乙二胺；
溶剂I或Ⅱ选自乙酸乙酯、二氯甲烷、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
溶剂I与有机碱体积质量比为15～45:1，以ml/g单位计；
溶剂Ⅱ与混晶固体体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计；
((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸/有机溶剂Ⅰ溶液中有机溶剂Ⅰ溶液与((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸的体积质量比为1～5：1，以ml/g单位计。
一种N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺晶型B，所述晶型B粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：8.44、14.39、15.08、16.98、19.76、22.17、22.41、22.53、25.62，2θ测量误差为±0.2。
所述的晶型B的制备方法，如下：
步骤(1)，将权利要求1所述的晶型A，溶于有机溶剂Ⅲ中，60℃搅拌溶清；
步骤(2)，在步骤(1)得到的溶液中，滴加适量溶剂Ⅳ，析晶，过滤，干燥，从而得到所述的晶型B。
其中，溶剂Ⅲ与溶剂Ⅳ独立的选自二甲基甲酰、石油醚、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
溶剂Ⅲ与晶型A原料体积质量比为5～30:1，以ml/g单位计；
溶剂Ⅳ与晶型A原料体积质量比为80～120:1，以ml/g单位计。
一种N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺晶型D，其特征在于，所述晶型D粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.88、8.26、9.15、11.47、13.82、16.61、18.39、19.64、20.80，2θ测量误差为±0.2。
所述的晶型D的制备方法，如下步骤：
步骤(1)，将权利要求1所述的晶型A，溶于有机溶剂Ⅴ中，60℃搅拌5h，析晶；
步骤(2)，过滤，干燥，从而得到所述的晶型D。
所述的溶剂Ⅴ选自二甲基甲酰、石油醚、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；进一步的溶剂Ⅴ与晶型A原料体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体以及选自下组中的一种或两种以上的晶体组合：
(a)本发明所述的晶型A；
(b)本发明所述的晶型B；
(c)本发明所述的晶型D。
本发明所公开的式I化合物N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺的晶型物A或晶型物B或晶型D可用于制备预防或治疗实体瘤和血液瘤的药物。所述实体瘤包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、或鼻咽癌。所述血液瘤疾病包括白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或组织细胞性淋巴癌。
本发明所公开的式I化合物的晶型物A或晶型物B或晶型D可以单独给药，或与其他 具有可以有效治疗此类疾病的药物联用，用于预防和治疗实体瘤和血液瘤疾病。
本发明还提供了一种预防或治疗所述的实体瘤和血液瘤疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明公开的式I化合物的晶型物A或晶型物B或晶型D和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、口服液或注射剂。
本发明提供的三种晶型，溶解度高较高，具有良好的稳定性，有利于药品的长期存贮放置，适合用于制备药品制剂；且制备方法简单，重复性好，收率高，避免使用浓缩操作，产品澄清度较高；工艺简单高效，可规模化生产，并对环境友好。
附图说明
图1实施例1所得白色混晶固体样品的X-射线粉末衍射图谱
图2实施例1所得产物晶型A的X-射线粉末衍射图谱
图3实施例1所得产物晶型A的DSC图谱
图4实施例1所得产物晶型A的红外图谱
图5实施例2所得产物晶型B的X-射线粉末衍射图谱
图6实施例2所得产物晶型B的DSC图谱
图7实施例2所得产物晶型B的红外图谱
图8实施例3所得产物晶型D的X-射线粉末衍射图谱
图9实施例3所得产物晶型D的DSC图谱
图10实施例3所得产物晶型D的红外图谱
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段。以下实施例仅是本发明的部分优选实施例，不应当视为对本发明的限制，对本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明的范围内，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
实施例1：
晶型A的制备
将40g二乙醇胺、1.20L乙酸乙酯加入反应釜中，加热至70℃溶解；控制体系温度70℃， 滴加((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸/乙酸乙酯溶液(150g((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸溶于0.3L乙酸乙酯溶液中)，滴加完毕，降温至60℃，在60℃搅拌2h；降温至25℃，控制温度25℃搅拌8h。过滤，干燥滤饼，得147g白色混晶固体，X-射线粉末衍射图谱见图1。
将上述所得混晶固体样品5g、50mL乙腈加入反应釜中，30℃搅拌2h，升温至60℃，保持升温速率15℃/h，打浆2h，降温至30℃打浆，降温速率15℃/h，打浆2h，过滤，35℃干燥得白色固体4.8g，即晶型A，X-射线粉末衍射图谱见图2，DSC图谱见图3，红外图谱见图4。
实施例2：
晶型B的制备
将1g晶型A样品、20mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应釜中，加热至65℃溶解，滴加100mL石油醚，析晶，35℃干燥得白色固体0.72g，即晶型B，X-射线粉末衍射图谱见图5，DSC图谱见图6，红外图谱见图7。
实施例3：
晶型D的制备
将1g晶型A样品、10mL四氢呋喃加入反应釜中，加热至60℃搅拌5h，过滤25℃干燥，得白色固体0.85g，即晶型D，X-射线粉末衍射图谱见图8，DSC图谱见图9，红外图谱见图10。
实施例5：
取实施例1混晶样品、晶型A样品、实施例2晶型B样品、实施例3晶型D四批生产晶型样品测量在超纯水中进行溶解度试验和动力学溶解度测定试验，溶解度结果见表1和2。由此可见，化合物Ⅰ的混晶、晶型A、B和D表现出优异的溶解性能。
表1实施例1，2，3四种晶型在超纯水中的溶解度数据
实施例晶型 溶解介质 上限(μg/mL) 溶解度(μg/mL)
实施例1白色混晶固体 超纯水 300 310.12
实施例1晶型A 超纯水 300 318.09
实施例2晶型B 超纯水 300 302.80
实施例3晶型D 超纯水 300 304.21
表2实施例1，2，3四种晶型在超纯水中的动力学溶解度数据
实施例晶型 溶解介质 上限(μg/mL) 溶解度(μg/mL)
实施例1白色混晶固体 超纯水 1000 948.16
实施例1晶型A 超纯水 1000 958.47
实施例2晶型B 超纯水 1000 1078.59
实施例3晶型D 超纯水 1000 902.91
注：任何接近或超过上限的值表明该化合物的溶解度可能达到或超过上限。实施例6：
取实施例1混晶样品、晶型A样品、实施例2晶型B样品、实施例3晶型D四批生产晶型样品在25℃下，相对湿度0％-80％RH变化过程中，进行吸湿性试验，由此可见，相较于晶型D而言，化合物Ⅰ的晶型A和B吸湿性较弱，更加适合用于固体制剂的制备。
表3实施例1，2，3四种晶型动态水分吸附测定结果
实施例晶型 0％RH至80％RH范围内重量变化 吸湿性
实施例1白色混晶固体 2.1％ 易吸湿
实施例1晶型A 1.4％ 轻微吸湿
实施例2晶型B 小于0.2％ 不吸湿
实施例3晶型D 2.4％ 易吸湿
实施例7：化合物Ⅰ不同晶型稳定性测试
取实施例1混晶样品、晶型A样品、实施例2晶型B样品、实施例3晶型D四批生产样品分别在高温(60℃，避光)、高湿(相对湿度90％±5％，避光)、光照(4500lx±500lx)条件下，并分别于0天、5天和10天时取样进行HPLC测定，进行稳定性影响因素试验，结果见下表4。实施例1混晶样品10天考察过程中，在高湿条件下，含量变化较大，混晶样品不稳定。晶型A、B和D样品在10天考察过程中，含量无明显变化，晶型未发生改变，质量稳定。
表4实施例1混晶样品、晶型A样品、实施例2晶型B样品、实施例3晶型D稳定性结果
Figure PCTCN2022130193-appb-000002

Claims (10)

  1. 一种N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺晶型A，其特征在于，所述晶型A粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：9.09、11.30、14.27、17.00、17.61、20.28、23.75、24.85、25.25，2θ测量误差为±0.2。
  2. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述的晶型A主要通过以下步骤制备得到：
    步骤(1)，将有机碱溶于有机溶剂Ⅰ中，升温至70～75℃；
    步骤(2)，在步骤(1)得到的溶液中，控制温度70～75℃，滴加((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸/有机溶剂Ⅰ溶液；
    步骤(3)，滴加完毕，降温至60℃，搅拌2h，降温至20～25℃，搅拌8h，过滤，干燥，得到混晶固体；
    步骤(4)，将上述混晶固体，溶于有机溶剂Ⅱ中，25～35℃搅拌2h，升温至55～65℃搅拌2h，保持升温速率15℃/h，25～35℃搅拌2h，降温速率15℃/h，析晶；
    步骤(5)，过滤，干燥，从而得到所述的晶型A；
    其中，所述的有机碱选自二乙醇胺、乙醇胺、或乙二胺；
    溶剂I或Ⅱ选自乙酸乙酯、二氯甲烷、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
    溶剂I与有机碱体积质量比为15～45:1，以ml/g单位计；
    溶剂Ⅱ与混晶固体体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计。
  3. 一种N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺晶型B，其特征在于，所述晶型B粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：8.44、14.39、15.08、16.98、19.76、22.17、22.41、22.53、25.62，2θ测量误差为±0.2。
  4. 根据权利要求3所述的晶型B的制备方法，其特征在于，所述的晶型B主要通过以下步骤制备得到：
    步骤(1)，将权利要求1所述的晶型A，溶于有机溶剂Ⅲ中，60℃搅拌溶清；
    步骤(2)，在步骤(1)得到的溶液中，滴加适量溶剂Ⅳ，析晶，过滤，干燥，从而得到所述的晶型B；
    其中，溶剂Ⅲ与溶剂Ⅳ独立的选自二甲基甲酰、石油醚、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
    溶剂Ⅲ与晶型A原料体积质量比为5～30:1，以ml/g单位计；
    溶剂Ⅳ与晶型A原料体积质量比为80～120:1，以ml/g单位计。
  5. 一种N-((R)-1-(((R)-1-(1,3,6,2-二氧杂氮杂硼烷-2-基)-3-甲基丁基)氨基)-3-(甲硫基)-1-氧代丙-2-基)-2,5-二氯苯甲酰胺晶型D，其特征在于，所述晶型D粉末X射线衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.88、8.26、9.15、11.47、13.82、16.61、18.39、19.64、20.80，2θ测量误差为±0.2。
  6. 根据权利要求5所述的晶型D，其特征在于，所述的晶型D主要通过以下步骤制备得到：
    步骤(1)，将权利要求1所述的晶型A，溶于有机溶剂Ⅴ中，60℃搅拌5h，析晶；
    步骤(2)，过滤，干燥，从而得到所述的晶型D；
    其中，溶剂Ⅴ选自二甲基甲酰、石油醚、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
    溶剂Ⅴ与晶型A原料体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计。
  7. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及选自下组中的一种或两种以上的晶体组合：
    (a)权利要求1或2所述的晶型A；
    (b)权利要求3或4所述的晶型B；
    (c)权利要求5或6所述的晶型D。
  8. 权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
    步骤(1)，将有机碱溶于有机溶剂Ⅰ中，升温至70～75℃；
    步骤(2)，在步骤(1)得到的溶液中，控制温度70～75℃，滴加((R)-1-((R)-2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸/有机溶剂Ⅰ溶液；
    步骤(3)，滴加完毕，降温至60℃，搅拌2h，降温至20～25℃，搅拌8h，过滤，干燥，得到混晶固体；
    步骤(4)，将上述混晶固体，溶于有机溶剂Ⅱ中，25～35℃搅拌2h，升温至55～65℃搅拌2h，保持升温速率15℃/h，25～35℃搅拌2h，降温速率15℃/h，析晶；
    步骤(5)，过滤，干燥，从而得到所述的晶型A；
    其中，所述的有机碱选自二乙醇胺、乙醇胺、或乙二胺；
    溶剂I或Ⅱ选自乙酸乙酯、二氯甲烷、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
    溶剂I与有机碱体积质量比为15～45:1，以ml/g单位计；
    溶剂Ⅱ与混晶固体体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计。
  9. 权利要求3所述的晶型B的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
    步骤(1)，将权利要求1所述的晶型A，溶于有机溶剂Ⅲ中，60℃搅拌溶清；
    步骤(2)，在步骤(1)得到的溶液中，滴加适量溶剂Ⅳ，析晶，过滤，干燥，从而得到所述的晶型B；
    其中，溶剂Ⅲ与溶剂Ⅳ独立的选自二甲基甲酰、石油醚、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
    溶剂Ⅲ与晶型A原料体积质量比为10～30:1，以ml/g单位计；
    溶剂Ⅳ与晶型A原料体积质量比为80～120:1，以ml/g单位计。
  10. 权利要求5所述的晶型D的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
    步骤(1)，将权利要求1所述的晶型A，溶于有机溶剂Ⅴ中，60℃搅拌5h，析晶；
    步骤(2)，过滤，干燥，从而得到所述的晶型D；
    其中，溶剂Ⅴ选自二甲基甲酰、石油醚、酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂或其混合；
    溶剂Ⅴ与晶型A原料体积质量比为5～15:1，以ml/g单位计。
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