JP2024526242A - チアゾール－ラクタム－スピロ複素環化合物及びその適用 - Google Patents
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Abstract
チアゾール－ラクタム－スピロ複素環化合物及び関連疾患を治療するための薬物の調製におけるその適用。式（Ｉ）によって表される化合物及びその薬学的に許容される塩が具体的に開示される。
［化１］
［化１］
Description
本出願は、
２０２１年６月２８日出願の中国特許出願公開第２０２１１０７２２００３．６号明細書、２０２１年１２月３１日出願の中国特許出願公開第２０２１１１６７３６１４．２号明細書、２０２２年６月１７日出願の中国特許出願公開第２０２２１０６９３５４８．３号明細書の優先権を主張する。
２０２１年６月２８日出願の中国特許出願公開第２０２１１０７２２００３．６号明細書、２０２１年１２月３１日出願の中国特許出願公開第２０２１１１６７３６１４．２号明細書、２０２２年６月１７日出願の中国特許出願公開第２０２２１０６９３５４８．３号明細書の優先権を主張する。
＜技術分野＞
本開示は、チアゾロラクタモスピロ複素環化合物のクラス、及び関連疾患を治療するための医薬品の製造におけるその使用に関する。具体的には、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
本開示は、チアゾロラクタモスピロ複素環化合物のクラス、及び関連疾患を治療するための医薬品の製造におけるその使用に関する。具体的には、本開示は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、古典的なマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケード経路であり、活性化後の様々な成長因子、サイトカイン、マイトジェン及びホルモン受容体のシグナル伝達に関与し、細胞の成長、分化及び生存を制御するための最も重要なシグナル伝達経路の１つである。
研究により、変異又は増幅によって引き起こされるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化が様々ながんの決定因子であることがわかっている。ヒト腫瘍では、ＲＡＳ変異の発生率は約２２％であり、ＢＲＡＦ変異の発生率は約７％であり、ＭＥＫ変異の発生率は約１％である。したがって、この経路上の重要なノードタンパク質は、がんの治療の重要な標的となっている（ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．２０１９，９，３２９－３４１）。現在、いくつかのＢＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ１／２阻害剤、並びにそれらの併用レジメンが、メラノーマ、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異非小細胞肺がん及び他のがんの治療について米国ＦＤＡによって承認されている。しかしながら、これらの上流ノードについてのＢＲＡＦ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤の使用は、突然変異又は経路再活性化に起因する薬物耐性の問題をたちまち引き起こし、それらの臨床応用を大幅に制限する可能性がある。
細胞外調節プロテインキナーゼ（ＥＲＫ）（特にＥＲＫ１及びＥＲＫ２キナーゼ）は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における主要なプレイヤー且つ下流の重要なノードであり、それらの過剰活性化は、多くのヒトがんにおいて見出され得る。ＥＲＫは、この経路の末端シグナル伝達キナーゼとしては、薬物耐性をもたらす変異を有することは未だ見出されていない。したがって、ＥＲＫキナーゼを標的化する薬物は、上流の標的阻害剤による治療によって引き起こされる薬物耐性の問題を克服し、より有望な治療戦略になると期待される。しかし、これまでのところ、ＥＲＫ阻害剤に関する研究は依然として臨床段階にあり、いかなるＥＲＫ阻害剤も薬物として販売承認されていない。
要約すると、腫瘍の治療のニーズを満たすために安全且つ有効なＥＲＫ阻害薬を開発することが急務である。
本開示は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲａで置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｃで置換されており、
ｎは０又は１であり、
ｍは１又は２であり、
環Ａは、ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、上記ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルは、任意選択で１、２又は３個のＲｄで置換されており、
Ｒａ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、任意選択で１、２又は３個のＲで置換されており、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
本開示は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲａで置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｃで置換されており、
ｎは０又は１であり、
ｍは１又は２であり、
環Ａは、ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、上記ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルは、任意選択で１、２又は３個のＲｄで置換されており、
Ｒａ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、任意選択で１、２又は３個のＲで置換されており、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
本開示のいくつかの実施形態では、上述のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここで、上記ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲａで置換され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＤ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述のＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、ここで、上記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｃで置換され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述のＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述のＲｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、上記ＣＨ３及びＯＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲで置換され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述のＲｄは、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の環Ａは、
から選択され、上記
は、任意選択で１、２又は３個のＲｄで置換され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の環Ａは、
から選択され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の構造部分
は
から選択され、他の変数は本開示で定義される通りである。
本開示はまた、上述の変数のいずれかを組み合わせることによって得られるいくつかの実施形態を含む。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示されるが、その化合物は、
から選択され、
式中、
Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は、本開示で定義される通りである。
本開示はまた、以下の式によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はまた、固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における上述の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、１０．２０８０±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＷＸ００１の結晶形Ａを提供する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度で表した場合、１０．２０８０±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、及び２５．４７９７±０．２０００°から選択される少なくとも４又は５個の回折ピークを含む。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１０．２０８０±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、２５．４７９７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度で表した場合、１０．２０８０±０．２０００°、１５．２６８７±０．２０００°、１７．６７４７±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２１．０５３１±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、及び２５．４７９７±０．２０００°から選択される少なくとも６、７、又は８個の回折ピークを含む。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１０．２０８０±０．２０００°、１５．２６８７±０．２０００°、１７．６７４７±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２１．０５３１±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、２５．４７９７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、２θ角度で表した場合、１０．２０８０±０．２０００°、１４．４６８４±０．２０００°、１５．２６８７±０．２０００°、１７．６７４７±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２１．０５３１±０．２０００°、２１．５７１３±０．２０００°、２２．０４２０±０．２０００°、２２．４５４０±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、及び２５．４７９７±０．２０００°から選択される少なくとも９、１０、１１、又は１２個の回折ピークを含む。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１０．２０８０±０．２０００°、１４．４６８４±０．２０００°、１５．２６８７±０．２０００°、１７．６７４７±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２１．０５３１±０．２０００°、２１．５７１３±０．２０００°、２２．０４２０±０．２０００°、２２．４５４０±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、２５．４７９７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１０．２０８０±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、及び／又は２０．６２１７±０．２０００°、及び／又は９．４００３±０．２０００°、及び／又は１０．４８５６±０．２０００°、及び／又は１４．４６８４±０．２０００°、及び／又は１５．０１３３±０．２０００°、及び／又は１５．２６８７±０．２０００°、及び／又は１５．６００３±０．２０００°、及び／又は１５．９５１８±０．２０００°、及び／又は１６．６２１４±０．２０００°、及び／又は１７．６７４７±０．２０００°、及び／又は１７．９５１４±０．２０００°、及び／又は１８．４７０３±０．２０００°、及び／又は１９．１５３１±０．２０００°、及び／又は１９．６５７１±０．２０００°、及び／又は２１．０５３１±０．２０００°、及び／又は２１．２８９４±０．２０００°、及び／又は２１．５７１３±０．２０００°、及び／又は２２．０４２０±０．２０００°、及び／又は２２．４５４０±０．２０００°、及び／又は２３．１０９８±０．２０００°、及び／又は２４．５０２７±０．２０００°、及び／又は２５．０７６７±０．２０００°、及び／又は２５．４７９７±０．２０００°、及び／又は２５．８９１９±０．２０００°、及び／又は２６．３２５５±０．２０００°、及び／又は２６．９５４４±０．２０００°、及び／又は２８．３９９７±０．２０００°、及び／又は２９．０３４５±０．２０００°、及び／又は２９．３５０７±０．２０００°、及び／又は３３．５３９０±０．２０００°、及び／又は３４．２４５７±０．２０００°、及び／又は３７．９７７６±０．２０００°の２θ角度において特徴的な回折ピークを有する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１０．２０８０°、１０．４８５６°、１４．４６８４°、１５．０１３３°、１５．２６８７°、１５．９５１８°、１６．６２１４°、１７．６７４７°、１７．９５１４°、１８．４７０３°、１８．８４２９°、１９．１５３１°、２０．６２１７°、２１．０５３１°、２１．２８９４°、２１．５７１３°、２２．０４２０°、２２．４５４０°、２５．０７６７°、２５．４７９７°、２６．３２５５°、２６．９５４４°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、実質的に図１に示す通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンの分析データは、表１に示す通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａは、２４１．０±３．０℃に吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量測定曲線を有する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形ＡのＤＳＣ曲線は、図２に示す通りである。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形Ａは、１５０．０±３．０℃で最大０．８３％の重量損失を有する熱重量分析曲線を有する。
本開示のいくつかの実施形態では、上述の結晶形ＡのＴＧＡ曲線は、図３に示す通りである。
本開示はまた、固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における上述の結晶形Ａの使用を提供する。
本開示の化合物は、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２酵素に対して優れた阻害活性を示し、本開示の化合物は、ＨＴ２９細胞増殖に対する優れた阻害活性を示し、本開示の化合物は、様々なｐＨ条件下で良好な溶解度を有し、本開示の化合物は、優れた薬物動態特性及び腫瘍阻害効果を有する。
定義及び用語
別段の定めがない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語又は語句は、特定の定義がない場合にあいまい又は不明確と見なされるべきではなく、従来の意味で理解されるべきである。商品名が本明細書に現れる場合、それはそれに相当する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語又は語句は、特定の定義がない場合にあいまい又は不明確と見なされるべきではなく、従来の意味で理解されるべきである。商品名が本明細書に現れる場合、それはそれに相当する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴わず、信頼できる医学的判断の範囲内でヒト及び動物組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関して本明細書で使用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示される特定の置換基を有する化合物を比較的非毒性の酸又は塩基と反応させることによって調製される、本明細書に開示される化合物の塩を意味する。本明細書に開示される化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適した不活性溶媒中で化合物を十分な量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本明細書に開示される化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適した不活性溶媒中で化合物を十分な量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。本明細書に開示されるいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性官能基の両方を含み、任意の塩基又は酸付加塩に変換することができる。
本明細書に開示される薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、酸性又は塩基性部分を含む親化合物から調製することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸又は塩基形態の化合物を化学量論量の適当な塩基又は酸と水又は有機溶媒又はそれらの混合物中で反応させることによって調製することができる。
別段の定めがない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス又はトランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を含むことが意図される。
本明細書に開示される化合物は、特定の幾何又は立体異性体形態で存在し得る。本開示は、シス異性体及びトランス異性体、（－）－エナンチオマー及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－エナンチオマー及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及び他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオ異性体が濃縮された混合物などのすべてのこのような化合物を企図し、これらはすべて本明細書に開示される範囲内に包含される。アルキルなどの置換基は、更に不斉炭素原子を有してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物はすべて、本明細書に開示される範囲内に包含される。
別段の定めがない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を意味する。
別段の定めがない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、環形成炭素原子間の二重結合又は単結合が自由に回転することができないことによって生じる。
別段の定めがない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子内にキラル中心が２個以上含まれ、分子間で鏡像関係にない立体異性体を意味する。
別段の定めがない限り、「（＋）」はデキストロアイソマーを意味し、「（－）」はレボアイソマーを意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別段の定めがない限り、くさび形実線結合
及びくさび形破線結合
は、立体中心の絶対配置を示し、真っ直ぐな実線結合
及び真っ直ぐな破線結合
は、立体中心の相対配置を示し、波線
はくさび形実線結合
又はくさび形破線結合
を示し、又は波線
は真っ直ぐな実線結合
及び真っ直ぐな破線結合
を示す。
別段の定めがない限り、「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、異性体中の各官能基が動的平衡にあり、室温で互いにすぐに変換し得ることを意味する。互変異性体が（溶液中で）可能である場合、互変異性体の化学平衡が達成され得る。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。ケト－エノール互変異性化の具体例は、２つの互変異性体ペンタン－２，４－ジオン及び４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン間の相互変換である。
別段の定めがない限り、「１つの異性体が濃縮された」、「濃縮された異性体」、「１つのエナンチオマーが濃縮された」又は「濃縮されたエナンチオマー」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、その異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
別段の定めがない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対的割合の差を意味する。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーが９０％の量で存在し、他方の異性体又はエナンチオマーが１０％の量で存在する場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、又はＤ及びＬ異性体は、キラル合成若しくはキラル試薬又は他の従来技術を用いて調製することができる。本明細書に開示される特定の化合物の１種類のエナンチオマーを得たい場合、純粋な所望のエナンチオマーは、不斉合成又はキラル補助剤の誘導体作用に続いて、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することによって得ることができる。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、化合物は適当な光学活性な酸又は塩基と反応してジアステレオマー異性体の塩を形成し、次いで、これを当技術分野における従来方法によってジアステレオマー分割に供して純粋なエナンチオマーを得る。更に、エナンチオマー及びジアステレオマーは、一般に、キラル固定相を使用し、任意選択で化学誘導体法（例えば、アミンから生成されるカルバメート）と組み合わせるクロマトグラフィーによって単離される。
本明細書に開示される化合物は、化合物を構成する原子の１つ以上に不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識することができる。別の例では、水素を重水素で置き換えて重水素化薬物を形成することができる。重水素と炭素との結合は、通常の水素と炭素との結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、薬物の毒性副作用の減少、薬物安定性の増加、有効性の向上、及び生物学的半減期の延長という利点を有する。本明細書に開示される化合物の同位体組成のすべての変化は、放射能にかかわらず、本開示の範囲内に含まれる。
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、後続の事象又は状態が生じ得るが必須ではないことを意味し、この用語は、その事象又は状態が生じる事例及びその事象又は状態が生じない事例を含む。
「置換される」という用語は、特定の原子上の１個又は複数の水素原子が、重水素及び水素変異体を含む置換基によって置換されるが、ただし、その特定の原子の原子価が正常で、置換された化合物が安定であることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されることを意味する。芳香環上の位置をオキソで置換することはできない。「任意選択で置換される」という用語は、原子が置換基で置換される場合とされない場合があることを意味し、別段の定めがない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能である限り任意であり得る。
化合物の構成又は構造に任意の変数（例えば、Ｒ）が複数回出現する場合、各出現時の変数の定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲで置換される場合、その基は任意選択で最大で２個のＲで置換されてもよく、各出現時のＲの定義は独立している。更に、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
－（ＣＲＲ）０－のように連結基の数が０である場合、連結基が単結合であることを意味する。
置換基の数が０である場合、その置換基が存在しないことを意味する。例えば、－Ａ－（Ｒ）０は、その構造が実際には－Ａであることを意味する。
置換基が空の場合は、その置換基が存在しないことを意味する。例えば、Ａ－ＸにおいてＸが空である場合、Ａ－Ｘの構造は実際にはＡである。
変数の１つが単結合である場合、その単結合によって連結された２つの基が直接接続されていることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、Ａ－Ｌ－Ｚの構造は実際にはＡ－Ｚである。
置換基の結合が環上の２つ以上の原子に架橋することができる場合、そのような置換基は環上の任意の原子に結合することができる。例えば、構造部分
は、その置換基Ｒがシクロヘキシル又はシクロヘキサジエン上の任意の部位で置換され得ることを表す。列挙された置換基がどの原子を介して置換される基に連結されるかを示さない場合、そのような置換基はその原子のいずれかを介して結合され得る。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環上のいずれか１つの炭素原子を介して置換される基と連結されていてもよい。
列挙された連結基がその連結方向を示さない場合、その連結方向は任意である。例えば、
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右へ読む順序と同じ方向で環Ａ及び環Ｂと連結されて、
を構成することができるか、又は、左から右へ読む順序とは逆方向で環Ａ及び環Ｂと連結されて、
を構成することができる。連結基、置換基及び／又はそれらの変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらすことができる場合にのみ許容される。
別段の定めがない限り、ある基が１つ以上の接続可能な部位を有する場合、その基の任意の１つ以上の部位は、化学結合を介して他の基に接続することができる。化学結合の接続位置が可変であり、接続可能な部位にＨ原子がある場合、Ｈ原子を有する接続可能な部位が化学結合に接続されると、この部位のＨ原子の数は、接続した化学結合の数が増加するにつれ、それに応じて減少し、その基は対応する原子価の基になる。その部位と他の基との間の化学結合は、真っ直ぐな実線結合
、
真っ直ぐな破線結合
又は波線
によって表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３における真っ直ぐな実線結合は、その基がその基中の酸素原子を介して他の基と接続されることを示し、
における真っ直ぐな破線結合は、その基がその基中の窒素原子の２つの末端を介して他の基に接続されることを示し、
における波線は、その基がフェニル基中の１－炭素原子及び２－炭素原子を介して他の基に接続されることを示し、
は、ピペリジニル基上の任意の接続可能な部位が、１つの化学結合を介して他の基に接続することができ、少なくとも４つの接続様式
が含まれることを示し、たとえＨ原子が－Ｎ－上に描かれているとしても、
は依然として
の接続様式を含み、ただ、１つの化学結合が接続された場合、この部位のＨが１つだけ減って、その基が対応する一価ピペリジニル基になる。
真っ直ぐな破線結合
別段の定めがない限り、環上の原子の数は、一般に、環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」は、円周方向に配置された５～７個の原子の「環」を指す。
別段の定めがない限り、「Ｃ１～３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示すために使用される。Ｃ１～３アルキル基としては、Ｃ１～２アルキル基、Ｃ２～３アルキル基などが挙げられる。一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メテニル）であってもよい。Ｃ１～３アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１～３アルコキシ」という用語は、１～３個の炭素原子を含み、酸素原子によって分子の残部に結合しているアルキル基を指す。Ｃ１～３アルコキシ基としては、Ｃ１～２アルコキシ基、Ｃ２～３アルコキシ基、Ｃ３アルコキシ基、Ｃ２アルコキシ基などが挙げられる。Ｃ１～３アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物は、以下に列挙される実施形態、他の化学合成方法と組み合わせた以下に列挙される実施形態によって形成される実施形態、及び当業者に周知の同等の代替物などの当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。代替の実施形態は、本明細書に開示される例を含むが、これらに限定されない。
本明細書を通して、「ある実施形態」又は「実施形態」又は「別の実施形態では」又は「いくつかの実施形態では」への言及は、その実施形態に関連して説明される具体的に言及される要素、構造又は特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所に現れる「一実施形態では」又は「ある実施形態では」又は「別の実施形態では」又は「いくつかの実施形態では」という語句は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すとは限らない。更に、特定の要素、構造又は特徴は、１つ以上の実施形態において任意の適した方法で組み合わせることができる。
本開示において、ＤＳＣ曲線におけるＥｘｏＵｐは、上向きの発熱を示す。
本明細書に開示される化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができる。本開示が化合物の絶対配置に関する場合、その絶対配置は、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）などの当技術分野における従来技術によって確認することができる。単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶の回折強度データを、φ／ωスキャンの走査モードでＣｕＫα放射線の光源を備えたＢｒｕｋｅｒＤ８ベンチャー回折装置を用いて収集し、当該データを収集した後、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）により結晶構造を解析して、絶対配置を確認する。
以下、実施例により本開示を詳細に説明する。これらの実施例は、本開示に対するいかなる限定も意味しない。
本開示で使用されるすべての溶媒は市販されており、更に精製することなく使用することができる。
本開示で使用される溶媒は市販されている。
本開示では以下の略語が使用される。ａｑは水性を表し、ｅｑは当量の又は当量を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し、ｍｐは融点を表す。
化合物は、当技術分野における一般的な命名原理に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物は、それらのベンダーのディレクトリ名で命名される。
本開示で使用される粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＰＤ）法
機器モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’Ｐｅｒｔ３Ｘ線回折装置
機器モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌのＸ’Ｐｅｒｔ３Ｘ線回折装置
試験方法：約１０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ検出に使用した。
本開示で使用される示差走査熱量計（ＤＳＣ）法
機器モデル：ＴＡ２５００示差走査熱量計
機器モデル：ＴＡ２５００示差走査熱量計
本開示で使用される熱重量分析装置（ＴＧＡ）方法
機器モデル：ＴＡ５５００熱重量分析装置
機器モデル：ＴＡ５５００熱重量分析装置
本開示で使用される動的蒸気収着（ＤＶＳ）方法
動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線は、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＭＳ）社のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｌｕｓで収集した。２５℃における相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点で補正した。
動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線は、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＭＳ）社のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｌｕｓで収集した。２５℃における相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点で補正した。
注釈：ΔＷ％は、２５±１℃、８０±２％ＲＨにおける吸湿による試験サンプルの重量増加を表す。
以下、実施例により本開示を詳細に説明する。ただし、これらの実施例が本開示に対していかなる不利な限定も有することは意図されていない。本開示は本明細書で詳細に説明されており、実施形態も本明細書に開示されている。本明細書に開示された趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に開示された実施形態に対して様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。
参考例１
参考例１
工程１：化合物Ａ－１－２の合成
反応フラスコに、Ａ－１－１（１５０ｇ、６３５．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、塩化カルシウム（７０．５１ｇ、６３５．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）及びエタノール（１０００ｍＬ）を添加した。窒素下、水素化ホウ素ナトリウム（４８．０７ｇ、１．２７ｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で１５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮物を１５％クエン酸水溶液（４０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ－１－２を得た。
工程２：化合物Ａ－１－４の合成
反応フラスコに、Ａ－１－２（１０２ｇ、５２５．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。混合物を－７０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、５２５．６４ｍＬ、２．０ｅｑ）をゆっくり滴下した。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。その後、２－メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）にＡ－１－３（１３８．１８ｇ、７８８．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を溶解した溶液をゆっくり滴下し、混合物を－７０℃で更に１時間反応させた。反応が完了した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０００ｍＬ×４）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、飽和ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物を最初にカラムによって精製し、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化することによって精製して、Ａ－１－４を得た。
工程３：化合物Ａ－１－５の合成
反応フラスコに、Ａ－１－４（５０ｇ、１３５．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、アゾジカルボン酸ジピペリジド（４０．９９ｇ、１６２．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）にトリブチルホスフィン（３２．８７ｇ、１６２．４７ｍｍｏｌ、４０．０９ｍＬ、１．２ｅｑ）を溶解した溶液をゆっくり滴下した。混合物を０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（５００ｍＬ）及び飽和ブライン（５００ｍＬ）を順次加えた。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物を５００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでスラリー化し、濾過した。濾液を回収し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｎ－ヘキサン５０ｍＬでスラリー化し、濾過した。濾過ケークを回収し、乾燥させてＡ－１－５を得た。
工程４：化合物Ａ－１－６の合成
反応フラスコに、Ａ－１－５（２９ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。ヨウ素（２．１０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、０．１ｅｑ）を加え、混合物を５０℃で１８時間反応させた。次いで、更にヨウ素（２．１０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、０．１ｅｑ）を添加し、混合物を５０℃で更に６時間反応させた。反応が完了した後、粗製Ａ－１－６の溶液を得て、次の工程でそのまま使用した。
工程５：化合物Ａ－１－７の合成
粗製Ａ－１－６を含有する溶液に、炭酸ナトリウム（１７．５０ｇ、１６５．１１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２７．０３ｇ、１２３．８３ｍｍｏｌ、２８．４５ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ－１－７を得た。
工程６：化合物Ａ－１－８の合成
反応フラスコに、Ａ－１－７（２６．５ｇ、７６．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、氷酢酸（１．３７ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、０．３ｅｑ）及びアセトニトリル（２６０ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。混合物を５０℃に加熱し、水（７０ｍＬ）に亜塩素酸ナトリウム（３２．４８ｇ、３０５．２８ｍｍｏｌ、純度８５％、４ｅｑ）を溶解した溶液を滴下した。添加終了後、混合物を５０℃で更に１２時間反応させた。次いで、更に亜塩素酸ナトリウム（８．９７ｇ、９９．２１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及び氷酢酸（４５８．３１ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、４３６．４９μＬ、０．１ｅｑ）を添加し、混合物を５０℃で更に６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、水（９０ｍＬ）を添加した。混合物を静置し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を撹拌しながら酢酸エチル：ｎ－ヘキサン（１：５、１２０ｍＬ）でスラリー化し、濾過した。濾過ケークを回収し、乾燥させてＡ－１－８を得た。
工程７：化合物Ａ－１の合成
乾燥した反応フラスコに、Ａ－１－８（１０ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。トリフルオロ酢酸（４１．０４ｇ、３５９．９０ｍｍｏｌ、２６．６５ｍＬ、１３ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、ｐＨ７～８に調整した。混合物をジクロロメタン（１０００ｍＬ×３）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してＡ－１を得た。
参考例２
工程１：化合物Ｂ－１－２の合成
反応フラスコに、水酸化ナトリウム（５９０．８ｇ、１４．８ｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、氷水（２０Ｌ）及びＢ－１－１（２０００．００ｇ、１４．０７ｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。次いで、ヨウ化メチル（２４９５．８０ｇ、１７．５９ｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応フラスコに６Ｎ氷塩酸水溶液をゆっくり加えてｐＨを６～７に調整した。混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを回収した。アセトニトリル（５００ｍＬ）を濾過ケークに添加した。混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを回収し、焼成により乾燥してＢ－１－２を得た。
工程２：化合物Ｂ－１－３の合成
反応フラスコに、アセトニトリル（１５Ｌ）及びＢ－１－２（１５００．００ｇ、９．６０ｍｏｌ、１ｅｑ）を２５℃で添加した。次いで、オキシ塩化リン（１８４０．００ｇ、１２．０ｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を添加した。混合物を６２℃までゆっくり加熱し、６２℃で１２時間反応させた。反応液を水（１０．５Ｌ）に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを６～７に調整した。混合物を酢酸エチル（１０．５Ｌ）で抽出し、各層を分離して有機相を得た。有機相を飽和ブライン（７．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮してＢ－１－３を得た。
工程３：化合物Ｂ－１の合成
反応フラスコに、Ｂ－１－３（１００ｇ、５７２．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、水（２４．７６ｇ、１．３７ｍｏｌ、２４．７６ｍＬ、２．４ｅｑ）及びアセトニトリル（１０００ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。ヨウ化ナトリウム（５７１．５９ｇ、３．８１ｍｏｌ、６．６６ｅｑ）及びトリメチルクロロシラン（１８６．６１ｇ、１．７２ｍｏｌ、２１８．００ｍＬ、３ｅｑ）を順次加え、混合物を２０℃で１４時間反応させた。反応終了後、反応液にジクロロメタン（８００ｍＬ）及び水（１２００ｍＬ）を順次加えた。次いで、固体重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを６～７に調整した。各層を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）及び飽和ブライン（５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にｎ－ヘプタン（０．５Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収してＢ－１を得た。
実施例１
合成経路：
工程１：ＷＸ００１－２の合成
反応フラスコに、Ａ－１（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸ００１－１（４２７．５４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＮ’Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。炭酸セシウム（９３５．９２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を２５℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィーによって精製してＷＸ００１－２を得た。
工程２：ＷＸ００１－３の合成
予備乾燥した反応フラスコにおいて、雰囲気を窒素で置換し、湿潤パラジウム炭素（０．１ｇ、８１９．１５μｍｏｌ、純度１０％、１ｅｑ）及びエタノール（２０ｍＬ）を添加した。次いで、ＷＸ００１－２（３００ｍｇ、８１９．１５μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。雰囲気を窒素で３回置換し、混合物を５０℃、５０Ｐｓｉで２４時間撹拌反応した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィーによって精製してＷＸ００１－３を得た。
工程３：ＷＸ００１－４の合成
乾燥した反応フラスコに、ＷＸ００１－３（６０ｍｇ、２０８．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び塩化亜鉛溶液（０．７Ｍ、２９８．３１μＬ、１ｅｑ）を添加した。混合物を－７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、４１７．６３μＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を２０℃で１時間反応させて反応液１を得た。
Ｎ’Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）にＢ－１（５５．５７ｍｇ、２０８．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．２４ｍｇ、６．２６μｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を混合した混合物を窒素下で５０℃に加熱し、次いで、反応液１を滴下した。添加が完了した後、混合物を５０℃で更に１時間反応させた。反応が完了した後、反応液を水（５ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィーによって精製してＷＸ００１－４を得た。
工程４：ＷＸ００１－５の合成
反応フラスコに、ＷＸ００１－４（１００ｍｇ、２３５．００μｍｏｌ、１ｅｑ）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで３回置換し、一過硫酸カリウム（２８８．９５ｍｇ、４７０．０１μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１４時間反応させた。反応終了後、反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィーによって精製してＷＸ００１－５を得た。
工程５：ＷＸ００１の合成
乾燥した反応フラスコに、ＷＸ００１－５（４０ｍｇ、８７．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｃ－１（１６．９８ｍｇ、１７４．８５μｍｏｌ、２ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。混合物を０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、１６６．１１μＬ、１．９ｅｑ）を滴下した。混合物を０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を水（５ｍＬ）に注ぎ、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。各層を分離した。有機相を合わせ、飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液相クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：２０％－５０％、１０分）によって精製してＷＸ００１を得た。
実施例２：ＷＸ００１の結晶形Ａの調製
工程１：化合物Ｉ－１－３の合成
テトラヒドロフラン（１２Ｌ）及びＩ－１－１（１２００ｇ、５．６９ｍｏｌ）を反応釜に添加した。テトラメチルエチレンジアミン（６６１．５９ｇ、５．６９ｍｏｌ）を反応釜にゆっくり添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。混合物を－７０℃（内温）に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、６．８３Ｌ）をゆっくり滴下し、混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（４．８Ｌ）にＩ－１－２（１．７６ｋｇ、９．３９ｍｏｌ）を溶解した溶液をゆっくり滴下し（１．５時間）、混合物を－７０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に水（６Ｌ）を滴下して、反応混合物をクエンチした。反応釜を水（２．４Ｌ）で洗浄した。混合物を合わせ、撹拌した。混合物を１０℃まで昇温させた。各層を分離し、水相を酢酸エチル（６Ｌ）で抽出した。残りの水相を重硫酸カリウム水溶液（１５．６Ｌ）でｐＨ３～４に調整した後、酢酸エチル（６Ｌ）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（６Ｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム（ｍ／ｍ＝１：１）１２００ｇで乾燥させ、減圧下４５℃で濃縮して粗生成物を得た。ジクロロメタン（２．４Ｌ）及びイソプロピルエーテル（７．２Ｌ）を粗生成物に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収してＩ－１－３を得た。
工程２：化合物Ｉ－１－４の合成
ジクロロメタン（１３３０ｍＬ）、Ｉ－１－３（１３３０ｇ、１．９９ｍｏｌ、粗生成物）及び４－ジメチルアミノピリジン（４１．３７ｇ、３３８．６１ｍｍｏｌ）を順次反応釜に添加した。Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４１９．８６ｇ、２．５９ｍｏｌ）を分割添加し、混合物を５０℃で３６時間反応させた。反応終了後、反応液に２Ｎ塩酸水溶液（５．３２Ｌ）を加えてｐＨを３～４に調整した。混合物を０．５時間撹拌した後、水（５．３２Ｌ）を加えた。混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。残渣を濾過して濾過ケークを得た。濾過ケークを重炭酸ナトリウム水溶液（５．３２Ｌ）と共に０．５時間撹拌した後、濾過し、水（２．６６Ｌ）で洗浄した。濾過ケークを回収した。無水エタノール（１０．６４Ｌ）を粗生成物に添加した。混合物を２時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを無水エタノール（１．３Ｌ）で洗浄した。濾過ケークを回収し、乾燥させてＩ－１－４を得た。
工程３：化合物Ｉ－１－６の合成
反応フラスコに、Ｉ－１－４（２８３ｇ、１．０３ｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０５．３６ｇ、１．５５ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２８００ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。Ｉ－１－５（２２１．２４ｇ、１．１９ｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液を氷水（１４Ｌ）にゆっくり注いだ。混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを回収した。粗生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５Ｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを回収し、乾燥させてＩ－１－６を得た。
工程４：化合物Ｉ－１の合成
３つの反応を並行して行った。反応フラスコに、Ｉ－１－６（１８３ｇ、４６８．６０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２７４５ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。ジイソプロピルエチルアミン（１８１．６９ｇ、１．４１ｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（１９４．１４ｇ、１．４１ｍｏｌ）を２０℃でゆっくり滴下し、混合物を４０℃で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を水（９１５ｍＬ）で希釈し、混合物をジクロロメタン（１８３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和ブライン（９１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を４５℃で濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとｎ－ヘキサンの混合溶媒（合計１０９８ｍＬ、体積比１：５）に加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、乾燥させた。濾過ケークを水（５４００ｍＬ）に加え、混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを回収し、乾燥させてＩ－１を得た。
工程５：化合物Ｉ－３の合成
２つの反応フラスコに、テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）にＩ－１（１２０ｇ、４０３．０５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．７Ｍ、５７５．７９ｍＬ）を溶解した溶液をそれぞれ添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。混合物を０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、８０６．１１ｍＬ）をゆっくり滴下した。混合物を２０℃まで昇温させた後、１時間撹拌して反応液１を得た。別の反応フラスコに、Ｂ－１（１０７．２５ｇ、４０３．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３．９７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）を加え、反応液を５０℃に加熱して反応液２を得た。反応液１を反応液２にゆっくり滴下し、混合物を５０℃で１時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を０．１Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（１０８００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。ｎ－ヘプタン（４８００ｍＬ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を２０℃で２時間エタノール（７２００ｍＬ）でスラリー化し、濾過した。濾過ケークを回収し、乾燥させてＩ－３を得た。
工程６：化合物Ｉ－４の合成
反応フラスコに、Ｉ－３（１２０ｇ、２８２．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１１０ｍＬ）及び水（５５０ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。一過硫酸カリウム（３２９．４０ｇ、５３５．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応液に氷水混合物２００ｍＬを加えた。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（それぞれ６００ｍＬ）を添加した後、水６００ｍＬを添加した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物に無水エタノール６００ｍＬを加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収してＩ－４を得た。
工程７：ＷＸ００１の結晶形Ａの合成
反応フラスコに、Ｉ－４（４７ｇ、１０２．７３ｍｍｏｌ）、Ｃ－１（２５．９４ｇ、２６７．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４７０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４７０ｍＬ）を添加した。雰囲気を窒素ガスで置換した。リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、２４６．５４ｍＬ、２．４ｅｑ）を－５℃で滴下し（内温を－５－３℃に制御）、混合物を０℃で０．５時間反応させた。反応が完了した後、混合物を脱イオン水（４７０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、濾過した。濾過ケークを回収した。濾過ケークを脱イオン水（１０００ｍＬ）と共に室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを回収した。濾過ケークをアセトニトリル（１０００ｍＬ）と共に室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを回収してＷＸ００１の結晶形Ａを得た。
ＷＸ００１の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＷＸ００１の結晶形ＡのＤＳＣ曲線を図２に示し、ＷＸ００１の結晶形ＡのＴＧＡ曲線を図３に示す。
実施例３：ＷＸ００１の多形スクリーニング
１．気固浸透
１．気固浸透
各回約２０ｍｇのＷＸ００１の結晶形Ａを３ｍＬバイアルに秤量し、約４ｍＬの溶媒を２０ｍＬバイアルに加えた。３ｍＬ（オープン）バイアルを２０ｍＬバイアルに入れ、２０ｍＬバイアルを封止した。サンプルは溶媒を吸着して部分的に溶解するか又は室温で７日間静置した後、固体を回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表７に示す。
２．気液拡散
各回約２０ｍｇのＷＸ００１の結晶形Ａを３ｍＬバイアルに秤量し、１．２～１．８ｍＬの溶媒に溶解した。約４ｍＬの貧溶媒を２０ｍＬバイアルに加えた。透明な溶液が入った３ｍＬ（オープン）バイアルを２０ｍＬバイアルに入れ、次いで２０ｍＬバイアルを封止し、室温で静置した。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表８に示す。
＊は、室温での揮発により固体が得られたことを示す。
３．低速揮発
１５～２０ｍｇのＷＸ００１の結晶形Ａを３ｍＬバイアルに秤量し、１．０～３．０ｍＬの溶媒に溶解した。バイアルを封止フィルムで封止し、封止フィルムに４つのピンホールを空けた。この溶液を室温で静置して、ゆっくりと揮発させた。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表９に示す。
４．徐冷
各回１５～３５ｍｇのＷＸ００１の結晶形Ａを３ｍＬバイアルに秤量し、１．０～３．０ｍＬの溶媒に溶解した。溶液を５０℃で約３．５時間撹拌して平衡化させた後、濾過した。上清を回収した。得られた上清を生化学インキュベーターに入れ、５０℃から５℃に０．１℃／分で冷却した後、５℃の一定温度に維持した。沈殿した固体を回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表１０に示す。
＊は、サンプルが５℃及び－２０℃で透明であり、室温での揮発により固体が得られたことを示す。
５．温度サイクルを用いた撹拌
各回約２５ｍｇのＷＸ００１の結晶形ＡをＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの溶媒をそれぞれ添加した。得られた懸濁液を磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）しながら温度サイクルプログラムに供した（サンプルを５０℃に加熱し、次いで０．１℃／分の速度で５℃まで冷却し、次いで、このサイクルを繰り返し、最後に、サンプルを５℃に維持した）。固体を遠心分離によって回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表１１に示す。
６．室温での懸濁液の撹拌
各回約２５ｍｇのＷＸ００１の結晶形ＡをＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの溶媒をそれぞれ添加した。得られた混濁液を室温にて３日間磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）した。固体を遠心分離によって回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表１２に示す。
７．５０℃での懸濁液の撹拌
各回約２５ｍｇのＷＸ００１の結晶形ＡをＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの溶媒をそれぞれ添加した。得られた懸濁液を５０℃で３日間磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）した。固体を遠心分離によって回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表１３に示す。
８．貧溶媒の添加
ＷＸ００１の結晶形Ａを約１５ｍｇずつ２０ｍＬのバイアルに秤量し、０．７～１．０ｍＬの溶媒を添加して固体を完全に溶解させた。固体が沈殿するまで、又は貧溶媒の総体積が１０ｍＬに達するまで、撹拌しながら（１０００ｒｐｍ）貧溶媒を透明な溶液に滴下した。固体沈殿のないサンプルを、固体が沈殿するまで５℃で撹拌した。次いで、固体が沈殿するまで透明なサンプルを－２０℃で撹拌した。次いで、まだ透明なサンプルを室温で揮発させた。沈殿した固体を分離し、ＸＲＰＤによって試験した。結果を表１４に示す。
＊は、サンプルが室温で透明であり、５℃で撹拌することによって固体が得られたことを示す。
実施例４：ＷＸ００１の結晶形Ａの吸湿性の検討
アッセイの材料：
アッセイの材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着装置
アッセイの方法：
ＷＸ００１の結晶形Ａ１０～３０ｍｇを秤量し、試験のためにＤＶＳサンプルパンに入れた。
アッセイの結果：
ＷＸ００１の結晶形ＡのＤＶＳパターンを図４に示すが、△Ｗ＝０．１１３４％である。
アッセイの結論：
２５℃及び８０％ＲＨでの吸湿によるＷＸ００１の結晶形Ａの重量増加は０．１１３４％であり、ＷＸ００１の結晶形Ａは吸湿性がほとんどないことが示された。
実施例５：ＷＸ００１の結晶形Ａの安定性試験
１２個のＷＸ００１の結晶形Ａのサンプルを並行して秤量したが、各サンプルは約５ｍｇであった。サンプルをＨＰＬＣバイアルの底部に配置して薄層を形成した。サンプルを、６０℃／７５％ＲＨの一定の温度及び湿度条件のチャンバ内、及び９２．５％ＲＨデシケータ内に配置した。ボトルを封止フィルムで封止した。サンプルが周囲空気と完全に接触できるように、いくつかの小さな穴を封止フィルムに空けた。光条件及び遮光条件下（遮光条件下のサンプルは錫箔で包んだ）で６０℃に置かれたサンプル瓶のキャップを締めた。試験結果を以下の表１５に示す。
１２個のＷＸ００１の結晶形Ａのサンプルを並行して秤量したが、各サンプルは約５ｍｇであった。サンプルをＨＰＬＣバイアルの底部に配置して薄層を形成した。サンプルを、６０℃／７５％ＲＨの一定の温度及び湿度条件のチャンバ内、及び９２．５％ＲＨデシケータ内に配置した。ボトルを封止フィルムで封止した。サンプルが周囲空気と完全に接触できるように、いくつかの小さな穴を封止フィルムに空けた。光条件及び遮光条件下（遮光条件下のサンプルは錫箔で包んだ）で６０℃に置かれたサンプル瓶のキャップを締めた。試験結果を以下の表１５に示す。
＃：ＩＣＨ条件
結論：ＷＸ００１の結晶形Ａは良好な安定性を有する。
アッセイ例１．インビトロキナーゼ活性アッセイ
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
ＥＲＫ１及びＥＲＫ２キナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定した。
２．アッセイ緩衝液：
２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
３．化合物の処理：
アッセイ化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して、特定の濃度のストック溶液を調製した。Ｉｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ Ａｓｓｉｓｔスマートピペットを使用して、化合物をＤＭＳＯ溶液で段階希釈した。
４．アッセイの方法：
１）新たに調製した反応緩衝液で基質ＭＢＰを調製した。
２）ＥＲＫ１（又はＥＲＫ２）キナーゼを上述のＭＢＰ溶液に添加し、穏やかに混合した。
３）１００％ＤＭＳＯに溶解した化合物を、超音波技術（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）を用いてキナーゼ反応系に添加し、混合物を室温で２０分間インキュベートした。
４）反応系に３３Ｐ－ＡＴＰ（特定濃度１０μＣｉ／μＬ）を加え、この時点で反応が開始した。
５）混合物を室温で２時間インキュベートした。
６）放射能量はフィルター結合法により検出した。
７）ＥＲＫ１（又はＥＲＫ２）キナーゼ活性を、対照群（ＤＭＳＯで処理）のキナーゼ活性に対するアッセイサンプル中の残存キナーゼ活性の比として計算した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を用いて曲線をフィッティングし、ＩＣ５０値を計算した。
５．アッセイ結果を表１６及び表１７に示す。
結論：本開示の化合物は、ＥＲＫ１キナーゼに対して優れた阻害活性を示す。
結論：本開示の化合物は、ＥＲＫ２キナーゼに対して優れた阻害活性を示す。
アッセイ例２．インビトロ細胞増殖阻害アッセイ
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
ＨＴ２９腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定した。
２．化合物の処理：
アッセイ化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を調製した。
３．アッセイの方法及び工程：
１）生物学的安全キャビネットのＵＶ光を点灯し、３０分をカウントダウンした。
２）３７℃の水浴中で、ＲＰＭＩ１６４０培地及びトリプシンを予熱した。
３）ＵＶ照射終了後、生物学的安全キャビネットを開けた。予熱した培地、トリプシン及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などをアルコールで拭き取り、生物学的安全キャビネットに入れた。
４）ＨＴ２９細胞をインキュベーターから取り出し、生物学的安全キャビネットにおいて古い培地を取り出した。１０ｍＬのＰＢＳを添加した。混合物を穏やかに振盪し、次いで、ＰＢＳを除去した。
５）予熱した０．２５％トリプシン１．５ｍｌを添加した。トリプシンが底部の細胞を均一に覆うように培養容器を水平方向に振盪し、インキュベーターに２分間入れた。
６）完全培地で細胞消化を停止させ、細胞懸濁液を均一になるまでピペッティングし、計数した。
７）細胞計数の結果に従い、細胞懸濁液の密度を１５００細胞／ウェルに調整し、細胞懸濁液を５０μｌ／ウェルで播種した。
８）化合物のストック溶液をＤＭＳＯ溶液で段階希釈し、Ｔｅｃａｎを用いて細胞プレートに化合物を添加した。
９）化合物添加細胞プレート及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを室温で平衡化させ、次いで、２５マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを各ウェルに添加した。細胞プレートを１～２分間振盪し、次いで１０分間静置した。次いで、シグナル値を検出した。ＸＬ－Ｆｉｔを用いてデータを分析し、各化合物のＩＣ５０を計算した。
４．アッセイ結果を表１８に示す。
結論：本開示の化合物は、ＨＴ２９細胞増殖に対して優れた阻害活性を示す。
アッセイ例３．マウスにおけるインビボＰＫ試験
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスをアッセイ動物として使用して、単回投与後の化合物の血中濃度を求め、薬物動態挙動を評価した。
２．アッセイの手順：
４匹の健康な成体雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを選択し、２匹のマウスを静脈内注射群とし、２匹のマウスを経口群とした。静脈内注射群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物を適当な量の静脈内注射用ビヒクルと混合し、ボルテックスし、超音波処理して、０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。透明な溶液を微多孔膜で濾過してすぐに使用できるようにした。経口群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物をビヒクルと混合し、ボルテックスし、超音波処理して、０．３ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。マウスに１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与又は３ｍｇ／ｋｇ経口投与を行った後、全血を一定期間採取した。血漿を調製した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）によって薬物動態パラメータを計算した。
注釈：ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＰ－β－ＣＤ：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン
３．アッセイ結果を表１９に示す。
注釈：Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｆ％は経口バイオアベイラビリティであり、ＤＮＡＵＣはＡＵＣＰＯ／Ｄｏｓｅであり、ＡＵＣＰＯは経口曝露であり、Ｄｏｓｅは薬物用量であり、Ｖｄｓｓは分布容積であり、Ｃｌはクリアランス速度であり、Ｔ１／２は半減期であり、ＮＡは利用できないである。
結論：本開示の化合物は、優れた経口曝露及びバイオアベイラビリティを示す。
アッセイ例４．溶解度試験
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
化合物の溶解度を測定して、化合物の溶解特性を評価した。
２．アッセイ溶液：
１）緩衝液Ａ（ｐＨ２．０）：５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ２．０；緩衝液Ｂ（ｐＨ６．５）：５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ６．５；緩衝液Ｃ（ｐＨ７．４）：５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４
２）標準溶液の調製：
ａ）５０％アセトニトリル溶液と５０％緩衝液を混合して、希釈液を得た。
ｂ）希釈液（４９０μＬ／化合物）に１０ｍＭ（１０μＬ／化合物）の化合物ストック溶液を加えて、２００μＭの検出標準溶液を得た。
ｃ）２００μＭのＵＶ検出標準溶液を１０倍及び２００倍体積の希釈液で希釈して、それぞれ２０μＭ及び１μＭのＵＶ標準溶液を得た。
ｄ）溶解度アッセイのための標準溶液として、１μＭ、２０μＭ及び２００μＭのＵＶ標準溶液を使用した。
３．アッセイの方法：
１）化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を調製した。アミオダロン塩酸塩、カルバマゼピン及びクロラムフェニコールを溶解度アッセイの対照として使用した。
２）アッセイ化合物及び対照のストック溶液（それぞれ１０μＬ）を９６ウェルプレートに入れ、それぞれ３つの異なる溶解培地（緩衝液Ａ、Ｂ、Ｃ）を４９０μＬ添加した。対応する溶解度溶液のｐＨは、それぞれ２．０、６．５及び７．４であった。アッセイ化合物の理論上の最大濃度は、２％ＤＭＳＯで２００μＭである。
３）プレートを室温（２５±２℃）の振盪機で６００ｒｐｍにて２４時間振盪した。
４）この溶液２００μＬを９６ウェルプレートからピペッティングし、真空吸引濾過装置で吸引濾過し、新たな９６ウェルプレートにアッセイサンプルとして移した。
５）ＨＰＬＣ－ＵＶを用いて化合物濃度を求めた。ＨＰＬＣ条件は表２０に示す通りである。
６）低濃度から高濃度までの３つのＵＶ標準溶液（１μＭ、２０μＭ、２００μＭ）をＨＰＬＣに注入し、次いで、アッセイする化合物のアッセイサンプルを注入した。
７）ＵＶクロマトグラフィーピークを積分し、サンプルの溶解度を計算した。
４．アッセイ結果を表２１に示す。
結論：本開示の化合物は、様々なｐＨ条件下で良好な溶解度を有する。
アッセイ例５．ヒトメラノーマＡ３７５のマウスモデルにおけるインビボ有効性アッセイ：
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
ＷＸ００１の抗腫瘍効果を、ヌードマウスにおけるヒトメラノーマＡ３７５細胞の皮下異種移植腫瘍モデルを使用して評価した。
２．アッセイ動物：
種：マウス
系統：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス
年齢：６～８週齢
性別：雌
体重：１８～２２グラム
供給者：Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
３．飼育環境：
２０～２６℃の温度及び４０～７０％の湿度でＳＰＦグレードの動物舎のＩＶＣ（独立給気システム、恒温恒湿）ケージ（１ケージあたり３匹の動物）で動物を飼育した。
ケージ：ケージはポリカーボネート製で、容積は３７５ｍｍ×２１５ｍｍ×１８０ｍｍであった。寝床の材料をトウモロコシの芯として、これを週に１回交換した。
餌：アッセイ動物は、アッセイ期間を通して餌（照射により滅菌された乾燥ペレット餌）を自由摂食させた。
飲料水：アッセイ動物は滅菌水を自由飲水させた。
ケージの識別：各ケージの動物情報カードは、ケージ内の動物の数、性別、系統、受取日、投与スケジュールのアッセイ番号、群及びアッセイの開始日を示すものとする。
動物の識別：アッセイ動物を耳タグによって識別した。
４．アッセイ手順：
１）アッセイ細胞及び培養：ヒトメラノーマＡ３７５細胞をインビトロで単層で培養した。培養条件は、ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎児血清及び３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターとした。トリプシン－ＥＤＴＡによる定型的な消化を、継代のために週に２回行った。細胞飽和度が８０％～９０％で、その量が必要量に達したとき、細胞を回収し、計数し、接種した。
２）腫瘍組織接種及び群分け：０．１ｍＬ（５×１０５）のＡ３７５細胞を、各マウスの右脇の下に皮下接種した。平均腫瘍体積が１７０ｍｍ３に達したら、動物を無作為に４群に分け、投与を開始した。アッセイの群分け及び投与スケジュールを表２２に示した。
３）アッセイ動物の毎日の観察：このアッセイプロトコルの開発及びあらゆる修正は、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって評価及び承認された。アッセイ動物の使用及び福祉は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）の規則に従って実施した。健康及び死亡について動物を毎日モニタリングした。定型的な検査には、腫瘍成長の観察、並びに動物の毎日の行動、例えば行動の活動、餌や水の摂取（目視検査のみ）、体重変化（週に２回の体重測定）、外観の徴候又は他の異常に対する薬物処置の効果が含まれた。各群の動物の死亡及び副作用を、各群の動物の数に基づいて記録した。
４）アッセイ化合物の製剤
ａ）ビヒクル群：５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）
ｂ）アッセイ化合物群：定量的な量のアッセイ化合物を製剤ボトルに秤量した。対応する体積のＤＭＳＯを添加し、次いで混合物をボルテックスして透明な溶液を得た。対応する体積の２０％ＨＰ－β－ＣＤを添加し、次いで混合物をボルテックスして均一な懸濁液を得た。
５）腫瘍測定及びアッセイ指標：
ａ）腫瘍直径をノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２（ａは腫瘍の長径、ｂは腫瘍の短径）とした。
ｂ）化合物の腫瘍阻害有効性をＴＧＩ（％）によって評価した。ＴＧＩ（％）は腫瘍成長の阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）は、以下のように算出した：ＴＧＩ（％）＝｛［１－（処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積）］／（溶媒対照群の処置終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の処置開始時の平均腫瘍体積）｝×１００％。
５．アッセイ結果：
１）表２３及び図５に示されるように、ヌードマウスにおけるヒトメラノーマＡ３７５細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて、ＷＸ００１は、経口投与後２１日目まで用量依存的に腫瘍成長を阻害することができ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの３つの用量において、ＴＧＩはそれぞれ４５％、５８％及び１０２％であった。
２）アッセイ動物の体重を、薬物毒性の間接測定のための参照指標として用いた。図６に示すように、２１日目まで投与した場合、溶媒対照群及びＷＸ００１群のすべての動物の体重は有意には減少せず、耐性は良好であった。
結論：ＷＸ００１は、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの３つの用量で用量依存的に腫瘍成長を阻害することができる。投与中、動物の体重の有意な減少は観察されず、耐性は良好である。
アッセイ例６．ＳＤラットにおけるインビボＰＫ試験
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
雄ＳＤラットをアッセイ動物として使用した。単回投与後、化合物の血漿濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
２．アッセイの手順：
６匹の健康な成体雄ＳＤラットを選択し、３匹のラットは静脈内注射群とし、３匹のラットは経口群とした。静脈内注射群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物を適当な量の静脈内注射用ビヒクルと混合し、ボルテックスし、超音波処理して、０．２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。透明な溶液を微多孔膜で濾過してすぐに使用できるようにした。経口群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物をビヒクルと混合し、ボルテックスし、超音波処理して、１ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。ＳＤラットに１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与又は１０ｍｇ／ｋｇ経口投与を行った後、全血を一定期間採取した。血漿を調製した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）によって薬物動態パラメータを計算した。
注釈：ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＰ－β－ＣＤ：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン
３．アッセイ結果を表２４に示す。
注釈：Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｆ％は経口バイオアベイラビリティであり、ＤＮＡＵＣはＡＵＣＰＯ／Ｄｏｓｅであり、ＡＵＣＰＯは経口曝露であり、Ｄｏｓｅは薬物用量であり、Ｖｄｓｓは分布容積であり、Ｃｌはクリアランス速度であり、Ｔ１／２は半減期である。
結論：本開示の化合物は、優れた経口曝露及びバイオアベイラビリティを示す。
アッセイ例７．カニクイザルにおけるインビボＰＫ試験
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
雄カニクイザルをアッセイ動物として使用した。単回投与後、化合物の血漿濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
２．アッセイの手順：
５匹の健康な成体雄カニクイザルを選択し、２匹の動物は静脈内注射群とし、３匹の動物は経口群とした。静脈内注射群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物を適当な量の静脈内注射用ビヒクルと混合し、撹拌しながら溶解して、０．４ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。透明な溶液を微多孔膜で濾過してすぐに使用できるようにした。経口群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物をビヒクルと混合し、撹拌しながら溶解して、０．３ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。カニクイザルに１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与又は３ｍｇ／ｋｇ経口投与を行った後、全血を一定期間採取した。血漿を調製した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）によって薬物動態パラメータを計算した。
注釈：ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＰ－β－ＣＤ：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン
３．アッセイ結果を表２５に示す。
注釈：Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｆ％は経口バイオアベイラビリティであり、ＤＮＡＵＣはＡＵＣＰＯ／Ｄｏｓｅであり、ＡＵＣＰＯは経口曝露であり、Ｄｏｓｅは薬物用量であり、Ｖｄｓｓは分布容積であり、Ｃｌはクリアランス速度であり、Ｔ１／２は半減期である。
結論：本開示の化合物は、優れた経口曝露及びバイオアベイラビリティを示す。
アッセイ例８．ビーグル犬におけるインビボＰＫ試験
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
雄ビーグル犬をアッセイ動物として使用した。単回投与後、化合物の血漿濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
２．アッセイの手順：
５匹の健康な成体雄ビーグル犬を選択し、２匹は静脈内注射群とし、３匹は経口群とした。静脈内注射群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物を適当な量の静脈内注射用ビヒクルと混合し、撹拌しながら溶解して、０．４ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。透明な溶液を微多孔膜で濾過してすぐに使用できるようにした。経口群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物をビヒクルと混合し、撹拌しながら溶解して、０．３ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。カニクイザルに１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与又は３ｍｇ／ｋｇ経口投与を行った後、全血を一定期間採取した。血漿を調製した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）によって薬物動態パラメータを計算した。
注釈：ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＨＰ－β－ＣＤ：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン
３．アッセイ結果を表２６に示す。
注釈：Ｃｍａｘは最大濃度であり、Ｆ％は経口バイオアベイラビリティであり、ＤＮＡＵＣはＡＵＣＰＯ／Ｄｏｓｅであり、ＡＵＣＰＯは経口曝露であり、Ｄｏｓｅは薬物用量であり、Ｖｄｓｓは分布容積であり、Ｃｌはクリアランス速度であり、Ｔ１／２は半減期である。
結論：本開示の化合物は、優れた経口曝露及びバイオアベイラビリティを示す。
アッセイ例９．ｈＥＲＧアッセイ
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
完全自動パッチクランプ法を用いて、ｈＥＲＧカリウムチャネル（ヒトＥｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅカリウムチャネル）電流に対する化合物の効果をアッセイした。
２．アッセイの方法：
２．１ 細胞の調製
ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２培養フラスコで培養した。細胞が６０～８０％の密度まで増殖したら、培養培地を除去した。細胞を７ｍＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄し、次いで、消化のために３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを添加した。消化終了後、７ｍＬの培養培地を加えて中和した後、混合物を遠心分離した。上清を吸引し、次いで５ｍＬの培養培地を添加して、細胞を再懸濁し、細胞密度が２～５×１０６／ｍＬになるようにした。
２．２ 溶液の調製
細胞外溶液製剤（ｍＭ）：１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＣａＣｌ２、１．２５ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ及び１０グルコース；この製剤をＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。
細胞内溶液製剤（ｍＭ）：１４０ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１ＣａＣｌ２、１０ＥＧＴＡ及び１０ＨＥＰＥＳ；この製剤をＫＯＨでｐＨ７．２に調整した。
２．３ 電気生理学的記録プロセス
単一細胞高インピーダンスシーリング及び全細胞パターン形成プロセスはすべて、Ｑｐａｔｃｈ機器によって自動的に実行された。全細胞記録モードを得た後、細胞を－８０ｍＶでクランプした。細胞に５０ミリ秒間－５０ｍＶのプレ電圧及び５秒間＋４０ｍＶの脱分極刺激を順次印加し、次いで５秒間－５０ｍＶに再分極してから－８０ミリボルトに戻した。この電圧刺激を１５秒毎に印加し、２分間記録した。次いで、細胞外溶液を与え、５分間記録した。次いで、薬物投与プロセスを開始した。化合物濃度は最低アッセイ濃度から開始し、各アッセイ濃度を２．５分間与えた。すべての濃度を連続して与えた後、陽性対照化合物である３Ｍシサプリドを与えた。各濃度について少なくとも３個の細胞をアッセイした（ｎ≧３）。
２．４ 化合物の調製
２０．００ｍＭの化合物の母液をＤＭＳＯで希釈した。化合物の母液１０μＬをＤＭＳＯ溶液２０μＬに添加し、３倍に段階希釈して６種類のＤＭＳＯ濃度にした。６種類のＤＭＳＯ濃度を有する化合物４μＬをそれぞれ３９６μＬの細胞外溶液に添加し、１００倍に段階希釈して６種類の中間濃度にした。６種類の中間濃度を有する化合物８０μＬをそれぞれ細胞外溶液３２０μＬに添加し、５倍に段階希釈して、アッセイする最終濃度にした。最も高いアッセイ濃度は４０μＭであり、合計で６種類の濃度：それぞれ４０、１３．３、４．４、１．４８、０．４９４及び０．１６５μＭであった。最終アッセイ濃度におけるＤＭＳＯ含有量は０．２％を超えなかった。この濃度のＤＭＳＯは、ｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を及ぼさなかった。化合物の調製におけるすべての希釈は、Ｂｒａｖｏ機器によって行った。
２．５ データ解析
アッセイデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアによって解析した。
２．６ 品質管理
環境：湿度２０～５０％、温度２２～２５℃
試薬：使用したアッセイ試薬はＳｉｇｍａから購入し、純度は９８％超であった。
報告書のアッセイデータは、以下の基準を満たしていなければならない。
全細胞シーリングインピーダンス＞１００ＭΩ
テール電流振幅＞３００ｐＡ
薬理学的パラメータ：
ｈＥＲＧチャネルに対する複数の濃度のシサプリドの阻害効果を陽性対照として測定した。
３．アッセイ結果を表２７に示す。
結論：本開示の化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対する弱い阻害効果を有し、それによって心毒性のリスクを低下させ、安全性を改善する。
アッセイ例１０．血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）アッセイ
１．アッセイの目的：
１．アッセイの目的：
アッセイ化合物のヒト／マウス／ラット／イヌ／サル血漿アルブミンへの結合度を試験した。
２．アッセイの手順：
１）マトリックスの調製：アッセイ当日に、血漿を冷水で解凍し、３２２０ｒｐｍで５分間遠心分離して、すべての血餅を除去した。得られた血漿のｐＨを測定し、必要に応じて１％リン酸又は１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて７．４±０．１に調整した。
２）アッセイ化合物の希釈手順：アッセイ化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０ｍＭ及び２ｍＭの濃度のストック溶液をそれぞれ調製した。２μＬのストック溶液（２ｍＭ）を９８μＬのＤＭＳＯで希釈することによって、４０μＭの作業溶液を調製した。１０μＬのストック溶液を２４０μＬのＤＭＳＯで希釈することによって、対照化合物の４００μＭの作業溶液を調製した。化合物の作業溶液（５μＬ）をブランクマトリックス（９９５μＬ）と１：２００の比率でよく混合して、ローディングマトリックスを調製した。
３）分析工程：
ａ）等体積の３０μＬのローディングマトリックス（ｎ＝２）をサンプル回収プレートに移して、残留物測定のための時間０（Ｔ０）サンプルを調製した。サンプルを直ちに対応するブランク緩衝液と合わせて６０μＬの最終体積とし、各ウェル中の血漿対緩衝液の体積比を１：１とした。次いで、Ｈ２Ｏ中の４％Ｈ３ＰＯ４６０μＬ及び内部標準を含む停止溶液４８０μＬをアッセイ化合物のＴ０サンプルに添加した。次いで、さらなる処理のために２～８℃で他のサンプルと共に保管した。
ｂ）残りの血漿サンプルを、３７±１℃の二酸化炭素インキュベーター内で３０分間プレインキュベートした。タンパク質を含まないサンプル（Ｆサンプル）及びローディングマトリックスのサンプル（２３０μＬ）をすべてポリカーボネート管（ｎ＝２）に移し、３７℃及び１５５，０００×ｇ（３５，０００ｒｐｍ）で４時間超遠心分離した。
ｃ）Ｔサンプル（アッセイサンプル）を調製するために、追加のマトリックス含有サンプルを別の９６ウェルプレート（サンプルインキュベーションプレート）に移し、３７℃で４時間インキュベートした。
ｄ）遠心分離の終了時に、３０μＬのタンパク質を含まないサンプル及び３０μＬのＴサンプルを上清の第二の層（最上層の下）から新しいサンプル回収プレートに移した。各サンプルを対応するブランク緩衝液又はマトリックスと混合して、最終体積を６０μＬ、マトリックス：緩衝液の体積比を１：１とした。６０μＬの４％Ｈ３ＰＯ４水溶液及び４８０μＬの停止溶液（内部標準を含む）をすべてのサンプルに添加した。混合物を４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、各サンプルの上清１００μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
３．アッセイ結果を表２８に示す。
結論：本開示の化合物は、中程度の血漿タンパク質結合を有する。
試験方法：約１０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ検出に使用した。
各回約２０ｍｇのＷＸ００１の結晶形Ａを３ｍＬバイアルに秤量し、１．２～１．８ｍＬの溶媒に溶解した。約４ｍＬの貧溶媒を２０ｍＬバイアルに加えた。透明な溶液が入った３ｍＬ（オープン）バイアルを２０ｍＬバイアルに入れ、次いで２０ｍＬバイアルを封止し、室温で静置した。得られた固体を回収し、ＸＲＰＤによって試験した。試験結果を表８に示す。
５匹の健康な成体雄ビーグル犬を選択し、２匹は静脈内注射群とし、３匹は経口群とした。静脈内注射群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物を適当な量の静脈内注射用ビヒクルと混合し、撹拌しながら溶解して、０．４ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。透明な溶液を微多孔膜で濾過してすぐに使用できるようにした。経口群のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）とした。アッセイする化合物をビヒクルと混合し、撹拌しながら溶解して、０．３ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。ビーグル犬に１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与又は３ｍｇ／ｋｇ経口投与を行った後、全血を一定期間採取した。血漿を調製した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）によって薬物動態パラメータを計算した。
Claims (23)
- 式（Ｉ）で表される化合物
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲａで置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～３アルキルから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｃで置換されており、
ｎは０又は１であり、
ｍは１又は２であり、
環Ａは、ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、上記ピラゾリル及びテトラヒドロピラニルは、任意選択で１、２又は３個のＲｄで置換されており、
Ｒａ及びＲｃは、それぞれ独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、ここで、上記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、任意選択で１、２又は３個のＲで置換されており、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）
又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここで、上記ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３が、任意選択で１、２又は３個のＲａで置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＤ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択され、ここで、上記ＣＨ３が、任意選択で１、２又は３個のＲｃで置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３から選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択され、ここで、上記ＣＨ３及びＯＣＨ３が、任意選択で１、２又は３個のＲで置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒｄが、ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Ａが、
- 環Ａが、
- 構造部分
- 上記化合物が、
Ｒ２は、請求項１から３のいずれか一項に定義される通りであり、
Ｒ６及びＲ７は、請求項１、４又は５のいずれか一項に定義される通りである）
から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 化合物又はその薬学的に許容される塩であって、上記化合物が
- 粉末Ｘ線回折パターンが、１０．２０８０±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有することを特徴とするＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 上記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．２０８０±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、２５．４７９７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する、請求項１３に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 上記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．２０８０±０．２０００°、１５．２６８７±０．２０００°、１７．６７４７±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２１．０５３１±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、２５．４７９７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する、請求項１４に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 上記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．２０８０±０．２０００°、１４．４６８４±０．２０００°、１５．２６８７±０．２０００°、１７．６７４７±０．２０００°、１８．８４２９±０．２０００°、２０．６２１７±０．２０００°、２１．０５３１±０．２０００°、２１．５７１３±０．２０００°、２２．０４２０±０．２０００°、２２．４５４０±０．２０００°、２５．０７６７±０．２０００°、２５．４７９７±０．２０００°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する、請求項１５に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 上記粉末Ｘ線回折パターンが、１０．２０８０°、１０．４８５６°、１４．４６８４°、１５．０１３３°、１５．２６８７°、１５．９５１８°、１６．６２１４°、１７．６７４７°、１７．９５１４°、１８．４７０３°、１８．８４２９°、１９．１５３１°、２０．６２１７°、２１．０５３１°、２１．２８９４°、２１．５７１３°、２２．０４２０°、２２．４５４０°、２５．０７６７°、２５．４７９７°、２６．３２５５°、２６．９５４４°の２θ角度に特徴的な回折ピークを有する、請求項１６に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 実質的に図１に示すＸＲＰＤパターンを有する請求項１７に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- ２４１．０±３．０℃に吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量測定曲線を有する請求項１３から１８のいずれか一項に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 図２に示すＤＳＣ曲線を有する請求項１９に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- １５０．０±３．０℃で最大０．８３％の重量損失を有する熱重量分析曲線を有する請求項１３から１８のいずれか一項に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 図３に示すＴＧＡ曲線を有する請求項２１に記載のＷＸ００１の結晶形Ａ。
- 固形腫瘍を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項１３から２２のいずれか一項に記載のＷＸ００１の結晶形Ａの使用。
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