CN105566302B - 二氢吲哚酮化合物及其盐的结晶 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，提供了一种二氢吲哚酮化合物及其盐的结晶，具体提供了一种N‑（5‑（（Z）‑(5‑氟‑2‑羰基吲哚‑3‑亚)甲基）‑2，4‑二甲基‑1氢‑吡咯‑3‑基）‑3‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙酰胺化合物、及其特定盐的结晶形式，并证明在pH6.8的磷酸盐缓冲液中具有更好的溶解度，有利于体内吸收；且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物及其盐的晶型，并公开了其制备方法以及含有前述晶型的药物组合物的制药用途。
背景技术
伴随肿瘤病例的增加，抗肿瘤药物是现在急需的药物之一，N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物是近些年发现的新的抗肿瘤药物，其中文献WO2011153814A1公开了N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物及其制备方法，并且该化合物有具有较高的酪氨酸酶抑制作用和较低的毒性，具有开发成抗肿瘤药物的潜力，其全文引入本发明作为参考。但WO2011153814A1中没有对该化合物或其盐适合药用的结晶形式做任何相关研究。
对于本领域而言，合适的晶型对于药物而言有着很重要的作用，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备，因此并不是化合物的任何晶型都可以用于制备药物组合物，而如何获得上述化合物的合适晶型就成为本领域急需解决的问题之一。
发明内容
针对现有技术存在的空白，本发明人以开发具有良好理化性质，更适于制备成药用组合物形式的化合物为目的，对N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物及其盐的结晶形式进行了研究，结果发现N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物、及其特定酸式盐的结晶形式具有更好的稳定性或溶解性，从而完成了本发明。
本发明提供了一种N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物、及其特定盐的结晶形式，并证明其在pH6.8左右的磷酸盐缓冲液中溶解度较好，有利于体内吸收；且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。
本发明第一方面提供结晶性的式Ⅰ所示的化合物：
其中，n为0、1或2；X为酸，
当n＝1时，X选自柠檬酸、富马酸、马来酸、马尿酸磷酸、硫酸、马尿酸、盐酸、马来酸、琥珀酸、硫酸、氢溴酸、甲基苯磺酸、盐酸、苹果酸、酒石酸、磷酸、甲基苯磺酸中的一种；
当n＝2时，X选自柠檬酸或富马酸。
进一步的可以优选为：
当n＝1时，所述的酸选自柠檬酸、马尿酸、苹果酸、酒石酸、磷酸；
当n＝2时，所述的酸选自富马酸。
进一步的发明人解释如下：根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝0时，为结晶性的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺。
根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1或2时，为结晶性的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的盐。
对于上述的各种情况，发明人进行了进一步的研究，最终发现：
(1)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物，当n＝0时，所述的结晶性的式I所示的化合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.23±0.20°、8.42±0.20°、8.68±0.20°、12.63±0.20°、13.23±0.20°、17.36±0.20°、17.70±0.20°、21.17±0.20°、21.68±0.20°、24.43±0.20°、25.40±0.20°、26.64±0.20°、32.70±0.20°、36.93±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶型I；
在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图2所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱和热重分析(TGA)图谱。
(2)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝0时，所述结晶性的式I所示的化合物，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.22±0.20°、8.42±0.20°、12.62±0.20°、13.22±0.20°、17.34±0.20°、17.68±0.20°、18.96±0.20°、20.27±0.20°、21.15±0.20°、24.43±0.20°、25.41±0.20°、26.65±0.20°、28.46±0.20°、32.70±0.20°、36.95±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为晶II；
在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图4所示的差示扫描量热分析图谱和热重分析图谱。
(3)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为柠檬酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.94±0.20°、7.42±0.20°、8.89±0.20°、13.21±0.20°、15.30±0.20°、17.75±0.20°、20.01±0.20°、20.72±0.20°、26.54±0.20°处具有特征衍射峰：更具体地，其在5.94±0.20°、7.42±0.20°、7.65±0.20°、8.30±0.20°、8.89±0.20°、10.88±0.20°、13.21±0.20°、14.74±0.20°、15.30±0.20°、15.75±0.20°、16.55±0.20°、17.29±0.20°、17.75±0.20°、20.01±0.20°、20.72±0.20°、21.00±0.20°、24.02±0.20°、26.54±0.20°、26.73±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为柠檬酸盐晶型A；在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图6所示的差示扫描量热分析图谱和基本如图7所示的热重分析图谱。
(4)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为柠檬酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.07±0.20°、5.88±0.20°、6.99±0.20°、8.79±0.20°、12.86±0.20°、15.91±0.20°、18.05±0.20°、22.56±0.20°、24.73±0.20°处具有特征衍射峰：该晶型在本发明案中被定义为柠檬酸盐晶型B；在本发明的实施方案中，该晶型具有基本如图8所示的X-射线粉末衍射图谱。
(5)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为柠檬酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.20±0.20°、5.18±0.20°、7.73±0.20°、8.86±0.20°、12.90±0.20°、17.62±0.20°处具有特征衍射峰：该晶型在本发明中被定义为柠檬酸盐晶型C；
在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图9所示的X-射线粉末衍射图谱。
(6)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为柠檬酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.52±0.20°、10.19±0.20°、11.25±0.20°、12.29±0.20°、12.69±0.20°、13.64±0.20°、14.60±0.20°、15.38±0.20°、17.24±0.20°、18.39±0.20°、19.89±0.20°、21.04±0.20°、22.42±0.20°、23.34±0.20°、25.41±0.20°、26.92±0.20°处具有特征衍射峰；更具体地，其在2.42±0.20°、5.60±0.20°、8.52±0.20°、10.19±0.20°、11.25±0.20°、12.29±0.20°、12.69±0.20°、13.64±0.20°、14.60±0.20°、15.38±0.20°、17.24±0.20°、18.39±0.20°、19.89±0.20°、21.04±0.20°、22.42±0.20°、23.34±0.20°、25.41±0.20°、26.92±0.20°、28.66±0.20°、30.64±0.20°、32.96±0.20°、34.12±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为柠檬酸盐晶型D；
在本发明的实施方案中，该晶型具有基本如图10所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施方案中，该晶型具有基本如图11所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施方案中，该晶型具有基本如图12所示的热重分析图谱。
(7)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为富马酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.18±0.20°、6.61±0.20°、9.94±0.20°、11.63±0.20°、13.30±0.20°、16.64±0.20°、19.16±0.20°、23.40±0.20°、25.17±0.20°、26.80±0.20°、28.38±0.20°处具有特征衍射峰：该晶型在本发明中被定义为富马酸盐晶型A；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图13所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图14所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图15所示的热重分析图谱。
(8)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为马来酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.04±0.20°、4.10±0.20°、6.50±0.20°、8.58±0.20°、9.73±0.20°、13.03±0.20°、16.33±0.20°、17.59±0.20°、22.91±0.20°、24.53±0.20°、26.24±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为马来酸盐晶型A；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图16所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图17所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图18所示的热重分析图谱。
(9)根据本发明第一方面的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为磷酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.91±0.20°、7.04±0.20°、8.84±0.20°、12.93±0.20°、14.85±0.20°、17.67±0.20°、24.87±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图19所示的X-射线粉末衍射图谱；
(10)根据本发明第一方面的所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为磷酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.89±0.20°、5.74±0.20°、6.93±0.20°、8.58±0.20°、12.67±0.20°、12.97±0.20°、14.40±0.20°、15.35±0.20°、15.76±0.20°、17.14±0.20°、19.26±0.20°、19.92±0.20°、20.35±0.20°、21.25±0.20°、22.03±0.20°、23.50±0.20°、24.03±0.20°、24.39±0.20°、24.79±0.20°、25.58±0.20°、26.40±0.20°、28.02±0.20°、29.24±0.20°、30.16±0.20°具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型B；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图20所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图21所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图22所示的热重分析图谱。
(11)根据本发明第一方面的所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为磷酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.91±0.20°、3.20±0.20°、5.77±0.20°、6.43±0.20°、7.06±0.20°、8.65±0.20°、9.03±0.20°、9.68±0.20°、12.80±0.20°、13.14±0.20°、14.41±0.20°、17.31±0.20°、22.13±0.20°、23.13±0.20°、24.12±0.20°、26.18±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型C；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图23所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图24所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图25所示的热重分析图谱。
(12)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为磷酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.15±0.20°、2.97±0.20°、5.97±0.20°、6.55±0.20°、7.85±0.20°、8.99±0.20°、9.82±0.20°、12.93±0.20°、14.98±0.20°、15.95±0.20°、17.74±0.20°、20.59±0.20°、22.77±0.20°、25.19±0.20°、26.27±0.20°、27.51±0.20°、35.68±0.20°、38.60±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型D；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图26所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图27所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，其具有基本如图28所示的热重分析图谱。
(13)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为磷酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.12±0.20°、6.69±0.20°、7.23±0.20°、9.21±0.20°、10.07±0.20°、11.94±0.20°、12.90±0.20°、13.26±0.20°、16.31±0.20°、17.58±0.20°、17.89±0.20°、19.46±0.20°、21.02±0.20°、22.64±0.20°、23.13±0.20°、24.18±0.20°、24.99±0.20°、26.07±0.20°、28.42±0.20°、38.26±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型E；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图29所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图30所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图31所示的热重分析图谱。
(14)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为磷酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.10±0.20°、6.58±0.20°、7.31±0.20°、9.28±0.20°、11.90±0.20°、13.00±0.20°、14.83±0.20°、16.41±0.20°、17.81±0.20°、18.63±0.20°、19.82±0.20°、20.65±0.20°、21.94±0.20°、22.85±0.20°、24.20±0.20°、24.90±0.20°、25.40±0.20°、26.80±0.20°、27.78±0.20°、28.62±0.20°、29.84±0.20°、33.13±0.20°、35.28±0.20°、36.14±0.20°、37.87±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为磷酸盐晶型F；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图32所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图33所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图34所示的热重分析图谱。
(15)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为硫酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.33±0.20°、7.92±0.20°、13.26±0.20°、18.37±0.20°、22.52±0.20°、27.16±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在发明中被定义为硫酸盐晶型A；
在本发明的实施方案中，该晶型具有基本如图35所示的X-射线粉末衍射图谱。
(16)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为马尿酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.46±0.20°、2.90±0.20°、5.79±0.20°、7.15±0.20°、8.70±0.20°、12.70±0.20°、13.61±0.20°、14.54±0.20°、14.93±0.20°、15.62±0.20°、16.80±0.20°、17.42±0.20°、18.15±0.20°、19.51±0.20°、20.93±0.20°、23.38±0.20°、24.11±0.20°、25.13±0.20°、26.44±0.20°、27.44±0.20°处有特征吸收峰；该晶型在本发明中被定义为马尿酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图36所示的X-射线粉末衍射图谱。
(17)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为琥珀酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.99±0.20°、6.01±0.20°、9.02±0.20°、13.05±0.20°、17.56±0.20°、26.86±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为琥珀酸盐晶型A；
在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图37所示的X-射线粉末衍射图谱。
(18)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为氢溴酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.05±0.20°、8.97±0.20°、13.12±0.20°、14.31±0.20°、18.42±0.20°、20.91±0.20°、23.99±0.20°、26.88±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为氢溴酸盐晶型A；
在本发明的实施方案中，该晶型具有基本如图38所示的X-射线粉末衍射图谱。
(19)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为甲基苯磺酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.28±0.20°、5.71±0.20°、6.43±0.20°、8.57±0.20°、8.77±0.20°、9.97±0.20°、11.75±0.20°、13.00±0.20°、14.36±0.20°、15.76±0.20°、17.37±0.20°、18.78±0.20°、19.68±0.20°、21.10±0.20°、22.31±0.20°、25.82±0.20°、26.84±0.20°、27.49±0.20°、28.47±0.20°、29.69±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为甲基苯磺酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图39所示的X-射线粉末衍射图谱。
(20)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，其特征在于：当n＝1且X为盐酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.04±0.20°、6.20±0.20°、7.45±0.20°、9.31±0.20°、13.10±0.20°、15.21±0.20°、19.26±0.20°、22.82±0.20°、25.34±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为盐酸盐晶型A；在本发明的一个实施方案中，该晶型具有基本如图40所示的X-射线粉末衍射图谱。
(21)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为苹果酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.07±0.20°、4.18±0.20°、6.20±0.20°、7.23±0.20°、9.28±0.20°、12.38±0.20°、13.04±0.20°、14.64±0.20°、15.73±0.20°、16.46±0.20°、17.75±0.20°、18.49±0.20°、19.73±0.20°、20.83±0.20°、22.66±0.20°、23.01±0.20°、23.55±0.20°、25.24±0.20°、25.76±0.20°、26.67±0.20°、28.50±0.20°、30.50±0.20°、32.79±0.20°、33.69±0.20°、36.94±0.20°处有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为苹果酸盐晶型A；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图41所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图42所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图43所示的热重分析图谱。
(22)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为苹果酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.10±0.20°、3.33±0.20°、4.19±0.20°、7.23±0.20°、8.45±0.20°、9.29±0.20°、10.27±0.20°、12.73±0.20°、13.14±0.20°、14.32±0.20°、16.31±0.20°、17.70±0.20°、18.65±0.20°、19.83±0.20°、21.55±0.20°、24.22±0.20°、25.82±0.20°、26.68±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为苹果酸盐晶型B；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图44所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图45所示的差示扫描量热分析图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图46所示的热重分析图谱。
(23)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为苹果酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.28±0.20°、5.51±0.20°、8.34±0.20°、11.11±0.20°、13.05±0.20°、13.86±0.20°、15.38±0.20°、17.90±0.20°、20.39±0.20°、24.82±0.20°、25.83±0.20°、28.38±0.20°、34.69±0.20°处有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为苹果酸盐晶型C；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图47所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图48所示的差示扫描量热分析图谱和基本如图49所示的热重分析图谱。
(24)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝1且X为酒石酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.23±0.20°、8.77±0.20°、12.01±0.20°、12.23±0.20°、13.95±0.20°、15.52±0.20°、19.35±0.20°、20.51±0.20°、21.86±0.20°、24.73±0.20°、25.48±0.20°、26.40±0.20°、27.45±0.20°、29.00±0.20°、36.10±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为酒石酸盐晶型A；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图50所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图51所示的差示扫描量热分析图谱和基本如图52所示的热重分析图谱在本发明的实施方案中，其为酒石酸盐晶型A。
(25)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝2且X为柠檬酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.19±0.20°、8.05±0.20°、10.76±0.20°、12.81±0.20°、13.47±0.20°、16.24±0.20°、17.20±0.20°、24.81±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二柠檬酸盐晶型A；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图53所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图54所示的差示扫描量热分析图谱和基本如图55所示的热重分析图谱。
(26)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝2且X为柠檬酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在2.20±0.20°、3.01±0.20°、6.04±0.20°、7.18±0.20°、9.01±0.20°、11.05±0.20°、12.00±0.20°、13.02±0.20°、13.34±0.20°、13.65±0.20°、16.30±0.20°、17.66±0.20°、19.14±0.20°、21.01±0.20°、22.83±0.20°、24.67±0.20°、25.59±0.20°、27.40±0.20°、35.78±0.20°处具有特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二柠檬酸盐晶型B；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图56所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图57所示的差示扫描量热分析图谱和基本如图58所示的热重分析图谱在本发明的实施方案中，其为二柠檬酸盐晶型B。
(27)根据本发明第一方面所述的结晶性的式I所示的化合物，当n＝2且X为富马酸时，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.60±0.20°、9.90±0.20°、11.58±0.20°、13.28±0.20°、16.67±0.20°、19.13±0.20°、19.85±0.20°、20.97±0.20°、22.22±0.20°、23.42±0.20°、25.15±0.20°、26.82±0.20°、28.59±0.20°、30.24±0.20°、31.84±0.20°、38.52±0.20°处具体特征衍射峰；该晶型在本发明中被定义为二富马酸盐晶型A；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图59所示的X-射线粉末衍射图谱；
在本发明的实施例方案中，该晶型具有基本如图60所示的差示扫描量热分析图谱和基本如图61所示的热重分析图谱。
除此之外，发明人还提供了与上述不同晶型对应的制备方法：
本发明第一方面任一项所述的结晶性的式I所示化合物的制备方法，
(1)本发明第一方面第(1)项所述的结晶性化合物的制备方法：
将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到有机溶剂中，加热至40～60℃，缓慢搅拌，过滤，所得滤液置于通风橱中自然挥发溶剂，干燥后得到本发明第一方面第(1)项所述的结晶性化合物；其中所述粗品与有机溶剂的质量/体积比(单位：mg/mL)为1:0.4～0.6，优选1:0.5；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丁酮、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、三氯甲烷、庚烷。
(2)本发明第一方面第(2)项所述的结晶性化合物的制备方法：
将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到适量丙酮、丁酮或乙酸乙酯中，涡旋搅拌2～5min，过滤后，滤液在室温下放入通风橱自然挥发2天，干燥后，得到本发明本发明第一方面第(2)项所述的结晶性化合物。
(3)本发明第一方面第(3)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：
将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用溶剂分散后，加入1个当量的柠檬酸的四氢呋喃溶液或水溶液，搅拌过滤，真空干燥后得到本发明第一方面第(3)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与柠檬酸的摩尔比为1:1；所述溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇/水(v/v，1:1)、异丙醇、庚烷。
(4)本发明第一方面第(4)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品直接加入到1个当量的柠檬酸水溶液中，搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第(4)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与柠檬酸的摩尔比为1:1。
(5)本发明第一方面第(5)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：将本发明第一方面第(4)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物加入到甲醇中，混悬搅拌，干燥后得到本发明第一方面第(5)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物。
(6)本发明第一方面第(6)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物的制备方法：将本发明第一方面第(3)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物加入到乙腈中，混悬搅拌，干燥后得到本发明第一方面第(6)项所述的结晶性柠檬酸盐化合物。
(7)本发明第一方面第(7)项所述的结晶性富马酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用溶剂分散后加入、或直接加入到1个当量的富马酸水溶液中，搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第(7)项所述的结晶性富马酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与富马酸的摩尔比为1:1；所述溶剂选自甲醇、水、乙醇/水(v/v，1:1)、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、庚烷。
(8)本发明第一方面第(8)项所述的结晶性马来酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到1个当量的马来酸水溶液中，搅拌反应，再加入乙酸乙酯或乙腈重结晶获得本发明第一方面第(8)项所述的结晶性马来酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马来酸的摩尔比为1:1。
(9)本发明第一方面第(9)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到1个当量的磷酸的四氢呋喃溶液中，搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第(9)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
(10)本发明第一方面第(10)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到1个当量的磷酸水溶液中，搅拌反应，再加入甲醇、异丙醇或庚烷重结晶获得本发明第一方面第(10)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
(11)本发明第一方面第(11)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到1个当量的磷酸水溶液中，搅拌反应，再加入乙酸乙酯、乙腈或乙醇重结晶获得本发明第一方面第(11)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
(12)本发明第一方面第(12)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的磷酸水溶液，搅拌反应，干燥得到本发明第一方面第(12)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
(13)本发明第一方面第(13)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用乙腈分散，加入1个当量的磷酸水溶液，搅拌反应，干燥得到本发明第一方面第(13)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
(14)本发明第一方面第(14)项所述的结晶性磷酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的磷酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，干燥得到本发明第一方面第(14)项所述的结晶性磷酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
(15)本发明第一方面第(15)项所述的结晶性硫酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到1个当量的硫酸四氢呋喃溶液中，搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第(15)项所述的结晶性硫酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与硫酸的摩尔比为1:1。
(16)本发明第一方面第(16)项所述的结晶性马尿酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品与1个当量的马尿酸水溶液中，搅拌反应，再加入甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯重结晶获得本发明第一方面第(16)项所述的结晶性马尿酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马尿酸的摩尔比为1:1。
(17)本发明第一方面第(17)项所述的结晶性琥珀酸盐化合物的制备方法：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品与1个当量的琥珀酸水溶液中，搅拌反应，再加入甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯重结晶获得本发明第一方面第(17)项所述的结晶性琥珀酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与琥珀酸的摩尔比为1:1。
(18)本发明第一方面第(18)项所述的结晶性氢溴酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的氢溴酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，得到本发明第一方面第(18)项所述的结晶性氢溴酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与氢溴酸的摩尔比为1:1。
(19)本发明第一方面第(19)项所述的结晶性甲基苯磺酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的甲基苯磺酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，得到本发明第一方面第(19)项所述的结晶性甲基苯磺酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与甲基苯磺酸酸的摩尔比为1:1。
(20)本发明第一方面第(20)项所述的结晶性盐酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的盐酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，得到本发明第一方面第(20)项所述的结晶性盐酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与盐酸的摩尔比为1:1。
(21)本发明第一方面第(21)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中，加入苹果酸固体，并加入甲醇，搅拌反应，获得第一方面第(21)项所述的结晶性苹果酸盐化合物；其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与苹果酸的摩尔比为1:1。
(22))本发明第一方面第(22)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将本发明第一方面第(21)项所述的结晶性苹果酸盐化合物在丙酮中搅拌，重结晶获得本发明第一方面第(22)项所述的结晶性苹果酸盐化合物。
(23)本发明第一方面第(23)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入1个当量的苹果酸的DMF溶液，搅拌反应，过滤干燥后得到本发明第一方面第(23)项所述的结晶性苹果酸盐化合物。
(24)本发明第一方面第(24)项所述的结晶性苹果酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入1个当量的酒石酸的DMF溶液，搅拌反应，过滤干燥后得到本发明第一方面第(23)项所述的结晶性酒石酸盐化合物。
(25)本发明第一方面第(25)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入两个当量的柠檬酸水溶液，搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第(25)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物。
(26)本发明第一方面第(26)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入两个当量的柠檬酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第(26)项所述的结晶性二柠檬酸盐化合物。
(27)本发明第一方面第(27)项所述的结晶性二富马酸盐化合物的制备方法，将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入两个当量的富马酸水溶液，搅拌反应，干燥后得到本发明第一方面第(27)项所述的结晶性二富马酸盐化合物。
上述制备方法中N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品是本领域普通技术人员根据已有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品可以参照文献WO2011153814A1制备。
本发明的第三方面涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的结晶性的式I化合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
上述内容中，所述与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症是指，VEGFR或PDGFR等酪氨酸激酶敏感癌症，如VEGFR、PDGFR高表达及VEGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的结晶性的式I化合物在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及预防和/或治疗哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的结晶性的式I化合物的步骤。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，所述晶型是指物质由于分子或离子按不同方式排列而形成的晶体。
本发明的结晶性的结晶性的式I化合物的晶型是以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。
本发明的结晶性的式I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明的结晶性的式I化合物所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明所用的术语“组合物”或“药物组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的结晶性的式I化合物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。
当用于上述治疗和/或预防时，本发明的结晶性的式I化合物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明的结晶性的式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
综上所述，本发明提供了一种N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物、及其特定盐的结晶形式，并证明其磷酸盐具有更好的溶解度，有利于体内吸收；且具有更好的稳定性，有利于包装和贮存。
附图说明
图1为实施例2当n＝0时，式I所示化合物晶型I的X-RPD图谱；
图2为实施例2当n＝0时，式I所示化合物晶型I的DSC图谱和TGA图谱；
图3为实施例3当n＝0时，式I所示化合物晶型II的X-RPD图谱；
图4为实施例3当n＝0时，式I所示化合物晶型II的DSC图谱和TGA图谱；
图5为实施例4当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图6为实施例4当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型A的DSC图谱；
图7为实施例4当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型A的TGA图谱；
图8为实施例6当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型B的X-RPD图谱；
图9为实施例7当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型C的X-RPD图谱；
图10为实施例8当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型D的X-RPD图谱；
图11为实施例8当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型D的DSC图谱；
图12为实施例8当n＝1时，式I所示化合物柠檬酸盐晶型D的TGA图谱；
图13为实施例9当n＝1时，式I所示化合物富马酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图14为实施例9当n＝1时，式I所示化合物富马酸盐晶型A的DSC图谱；
图15为实施例9当n＝1时，式I所示化合物富马酸盐晶型A的TGA图谱；
图16为实施例11当n＝1时，式I所示化合物马来酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图17为实施例11当n＝1时，式I所示化合物马来酸盐晶型A的DSC图谱；
图18为实施例11当n＝1时，式I所示化合物马来酸盐晶型A的TGA图谱；
图19为实施例12当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图20为实施例13当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型B的X-RPD图谱；
图21为实施例13当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型B的DSC图谱；
图22为实施例13当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型B的TGA图谱；
图23为实施例14当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型C的X-RPD图谱；
图24为实施例14当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型C的DSC图谱；
图25为施例14当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型C的热重分析图谱；
图26为实施例15当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型D的X-RPD图谱；
图27为实施例15当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型D的DSC图谱；
图28为实施例15当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型D的热重分析图谱；
图29为实施例16当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型E的X-RPD图谱；
图30为实施例16当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型E的DSC图谱；
图31为实施例16当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型E的热重分析图谱；
图32为实施例17当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型F的X-RPD图谱；
图33为实施例17当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型F的DSC图谱；
图34为实施例17当n＝1时，式I所示化合物磷酸盐晶型F的TGA图谱；
图35为实施例18当n＝1时，式I所示化合物硫酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图36为实施例19当n＝1时，式I所示化合物马尿酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图37为实施例20当n＝1时，式I所示化合物琥珀酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图38为实施例21当n＝1时，式I所示化合物氢溴酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图39为实施例22当n＝1时，式I所示化合物甲基苯磺酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图40为实施例23当n＝1时，式I所示化合物盐酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图41为实施例24当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图42为实施例24当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型A的DSC图谱；
图43为实施例24当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型A的TGA图谱；
图44为实施例25当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型B的X-RPD图谱；
图45为实施例25当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型B的DSC图谱；
图46为实施例25当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型B的TGA图谱；
图47为实施例26当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型C的X-RPD图谱；
图48为实施例26当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型C的DSC图谱；
图49为实施例26当n＝1时，式I所示化合物苹果酸盐晶型C的TGA图谱；
图50为实施例27当n＝1时，式I所示化合物酒石酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图51为实施例27当n＝1时，式I所示化合物酒石酸盐晶型A的DSC图谱；
图52为实施例27当n＝1时，式I所示化合物酒石酸盐晶型A的TGA图谱；
图53为实施例28当n＝2时，式I所示化合物二柠檬酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图54为实施例28当n＝2时，式I所示化合物二柠檬酸盐晶型A的DSC图谱；
图55为实施例28当n＝2时，式I所示化合物二柠檬酸盐晶型A的TGA图谱；
图56为实施例29当n＝2时，式I所示化合物二柠檬酸盐晶型B的X-RPD图谱；
图57为实施例29当n＝2时，式I所示化合物二柠檬酸盐晶型B的DSC图谱；
图58为实施例29当n＝2时，式I所示化合物二柠檬酸盐晶型B的TGA图谱；
图59为实施例30当n＝2时，式I所示化合物二富马酸盐晶型A的X-RPD图谱；
图60为实施例30当n＝2时，式I所示化合物二富马酸盐晶型A的DSC图谱；
图61为实施例30当n＝2时，式I所示化合物二富马酸盐晶型A的TGA图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本领域技术人员清楚，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的；温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温条件下完成的，所述室温一般是指10-30℃，优选15-25℃，更优选20℃-25。
本发明所用的检测仪器：
(1)核磁共振谱
仪器型号：Varian INOVA-400核磁共振仪。
测试条件：溶剂DMSO-d6。
(2)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪中，使用45kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为2～40°(2θ)，扫描速度4°/分钟，扫描时间4分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(3)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLER TGA/DSC1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
按照WO2011153814A1中描述的方法可以制备N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺，如下面实施例1所示。
实施例1：N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的制备：
a.N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-溴-丙酰胺的合成：
将3-溴丙酸(338mg,1.2eq)溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌至溶解；加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)(618mg,1.2eq)，室温搅拌20min，再向其中加入(3Z)-[(3,5-二甲基-4-氨基-1-氢吡咯-2-基)亚基甲基]-5-氟吲哚-2-酮(501mg,1.0eq)，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗，干燥，得目标产物548mg(产率73％),ES-API(m/z):[M+H]+406.1。
b.N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的合成：
将N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-溴-丙酰胺(548mg,1.0eq)溶于4ml DMF中，室温搅拌至溶解，再向其中加入4-甲基哌嗪(850mg，4.0eq)，加热至50℃反应4h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到200ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，柱层析得N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺，ES-API(m/z):[M+H]+426.2；
1H-NMR(600MHz,DMSO,δppm)：2.182.21(S,6H),2.54(t,3H),2.75(s,3H),2.813.16(br,8H),2.86(t,2H),6.17(s,4H),6.86(d,1H),7.63(s,1H),9.16(s,1H),10.74(s,1H),13.56(s,1H)。
实施例2：当n＝0时，式I所示的化合物晶型I的制备：
将15mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入到2.5mL甲醇中，所得悬浊液在室温下搅拌1天，离心分离，所得固体于40℃真空干燥，得到12.6mg结晶性固体，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图1所示，经差示扫描量热分析和热重分析，其DSC和TGA图谱如图2所示。ES-API(m/z):[M+H]+426.2；
分别以乙醇、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、氯仿、甲苯、庚烷、异丙醇、水、以及水与乙醇(水与乙醇的体积比为1：1～2)的混合液为溶剂，按照上述步骤制备得到结晶性化合物的X-RPD图谱与图1基本一致。
实施例3：当n＝0时，式I所示的化合物晶型II的制备：
将10mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入到1.5mL丙酮中，漩涡搅拌2-5min，过滤，所得滤液于25℃放入通风橱自然挥发2天，得到8.4mg结晶性固体，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图3所示，经差示扫描量热分析和热重分析，其DSC和TGA图谱如图4所示。ES-API(m/z):[M+H]+426.2；
分别以丁酮、乙酸乙酯为溶剂，按照上述方法制备得到的结晶性化合物的X-RPD与图3基本一致。
实施例4：当n＝1时，式I所示的化合物柠檬酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品与5ml乙酸乙酯混合搅拌10min，加入柠檬酸(3.84mg)的水溶液(水的量能够溶解柠檬酸即可)，搅拌30～40小时，抽滤，40℃真空干燥8h，得固体10.3mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图5所示，经差示扫描量热分析和热重分析，其DSC和TGA图谱分别如图6、图7所示，ES-API(m/z):[M+H]+618.3。
实施例5：当n＝1时，式I所示的化合物柠檬酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品与5ml异丙醇混合搅拌10min，加入柠檬酸(3.84mg)的四氢呋喃溶液(四氢呋喃的量能够溶解柠檬酸即可)，搅拌10～20小时，抽滤，40℃真空干燥8h，得固体9.2mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱基本与图5一致，ES-API(m/z):[M+H]+618.3。
实施例6：当n＝1时，式I所示的化合物柠檬酸盐晶型B的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1：1的量加入柠檬酸的水溶液(水的量能够溶解柠檬酸即可)，搅拌反应，蒸干溶剂后，得固体10.8mg，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图8所示，ES-API(m/z):[M+H]+618.3。
实施例7：当n＝1时，式I所示的化合物柠檬酸盐晶型C的制备：
10mg实施例6得到的式I所示的化合物柠檬酸盐晶型B，加入5mL甲醇，混悬搅拌，挥干溶剂后，真空60℃干燥8小时，得到8.4mg固体，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图9所示，ES-API(m/z):[M+H]+618.3。
实施例8：当n＝1时，式I所示的化合物柠檬酸盐晶型D的制备：
10mg实施例4得到的式I所示的化合物柠檬酸盐晶型A，加入5mL乙腈，混悬搅拌，挥干溶剂后，真空60℃干燥8小时，得到7.8mg固体，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图10所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图11、图12所示，ES-API(m/z):[M+H]+618.3。
实施例9：当n＝1时，式I所示的化合物富马酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1：1的量加入富马酸的水溶液(水的量能够溶解富马酸即可)，搅拌反应，蒸干溶剂后，得固体9.6mg，将得到的产物进行X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图13所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图14、图15所示，ES-API(m/z):[M+H]+542.2。
实施例10：当n＝1时，式I所示的化合物富马酸盐晶型A的制备：
将8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品与5ml乙酸乙酯混合搅拌10min，按照酸碱摩尔比为1：1的量加入富马酸的水溶液(水的量能够溶解富马酸即可)，搅拌30～40小时，抽滤，40℃真空干燥8h，得固体9.4mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱基本如图13所示，ES-API(m/z):[M+H]+542.2。
实施例11：当n＝1时，式I所示的化合物马来酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1：1的量加入马来酸的水溶液(水的量能够溶解马来酸即可)，搅拌反应10min，加入5mL乙酸乙酯，继续搅拌2-8小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.3mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图16所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图17、图18所示，ES-API(m/z):[M+H]+542.2。
实施例12：当n＝1时，式I所示的化合物磷酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入磷酸的四氢呋喃(5mL)溶液中，搅拌反应5-10小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.5mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图19所示。ES-API(m/z):[M+H]+524.2。
实施例13：当n＝1时，式I所示的化合物磷酸盐晶型B的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入磷酸的水(5mL)溶液，搅拌反应10min，再加入异丙醇5mL，继续搅拌4-8小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.2mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图20所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图21、图22所示，ES-API(m/z):[M+H]+524.2。
实施例14：当n＝1时，式I所示的化合物磷酸盐晶型C的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入磷酸的水(5mL)溶液，搅拌反应10min，再加入乙酸乙酯5mL，继续搅拌5-10小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.6mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图23所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图24、图25所示，ES-API(m/z):[M+H]+524.2。
实施例15：当n＝1时，式I所示的化合物磷酸盐晶型D的制备：
100mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入6mL乙酸乙酯搅拌分散，再按照酸碱摩尔比为1:1的量加入磷酸的水(5mL)溶液，搅拌反应2-3小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体109mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图26所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图27、图28所示，ES-API(m/z):[M+H]+524.2。
实施例16：当n＝1时，式I所示的化合物磷酸盐晶型E的制备：
100mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入6mL乙腈搅拌分散，再按照酸碱摩尔比为1:1的量加入磷酸的水(5mL)溶液，搅拌反应4-6小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体107mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图29所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图30、图31所示，ES-API(m/z):[M+H]+524.2
实施例17：当n＝1时，式I所示的化合物磷酸盐晶型F的制备：
100mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入6mL乙酸乙酯搅拌分散，再按照酸碱摩尔比为1:1的量加入磷酸的四氢呋喃溶液(5mL)，搅拌反应3-5小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体112mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图32所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图33、图34所示，ES-API(m/z):[M+H]+524.2。
实施例18：当n＝1时，式I所示的化合物硫酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入硫酸的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌反应10min，搅拌反应2-4小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.0mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图35所示，ES-API(m/z):[M+H]+524.2。
实施例19：当n＝1时，式I所示的化合物马尿酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入马尿酸的水溶液(水的量能够溶解马尿酸即可)，搅拌反应10min，再加入5mL甲醇，继续搅拌反应5-8小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体10.2mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图36所示，ES-API(m/z):[M+H]+605.3。
实施例20：当n＝1时，式I所示的化合物琥珀酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入琥珀酸水溶液(水的量能够溶解琥珀酸即可)，搅拌反应10min，再加入5mL乙酸乙酯，继续搅拌反应4-6小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.6mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图37所示，ES-API(m/z):[M+H]+544.3。
实施例21：当n＝1时，式I所示的化合物氢溴酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用5mL乙酸乙酯搅拌分散，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入1个当量的氢溴酸的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌反应5-10小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体8.3mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图38所示，ES-API(m/z):[M+H]+506.2。
实施例22：当n＝1时，式I所示的化合物甲基苯磺酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用5mL乙酸乙酯搅拌分散，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入甲基苯磺酸的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌反应12-16小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.8mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图39所示，ES-API(m/z):[M+H]+598.2。
实施例23：当n＝1时，式I所示的化合物盐酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用5mL乙酸乙酯搅拌分散，按照酸碱摩尔比为1:1的量加入1个当量的盐酸的四氢呋喃(5mL)溶液，搅拌反应3-8小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体7.9mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图40所示，ES-API(m/z):[M+H]+462.2。
实施例24：当n＝1时，式I所示的化合物苹果酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与2.68mg苹果酸固体混合，加入5mL甲醇，加热搅拌至固体溶解，搅拌反应10-15小时，挥干溶剂后，40℃真空干燥8h，得固体9.2mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图41所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图42、图43所示,ES-API(m/z):[M+H]+560.2；。
实施例25：当n＝1时，式I所示的化合物苹果酸盐晶型B的制备：
取实施例24制备的苹果酸盐晶型A固体8.5mg，加入5mL丙酮，搅拌30min，挥干溶剂后，40℃真空干燥4h，得固体8.0mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图44所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图45、图46所示。ES-API(m/z):[M+H]+560.2；
实施例26：当n＝1时，式I所示的化合物苹果酸盐晶型C的制备：
在8.5mg的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中按照酸碱摩尔比为1:1的量加入苹果酸的DMF溶液(5ml)，搅拌反应约8小时，过滤，40℃真空干燥4h，得固体10.2mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图47所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图48、图49所示，ES-API(m/z):[M+H]+560.2。
实施例27：当n＝1时，式I所示的化合物酒石酸盐晶型A的制备：
在8.5mg的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中按照酸碱摩尔比为1:1的量加入酒石酸的DMF溶液(5ml)，搅拌反应4-5小时，过滤，40℃真空干燥4小时后，得固体10.5mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图50所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图51、图52所示，ES-API(m/z):[M+H]+576.2。
实施例28：当n＝2时，式I所示的化合物二柠檬酸盐晶型A的制备：
12.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为2:1的量加入两个当量的柠檬酸水溶液(水的量能够溶解柠檬酸即可)，搅拌反应5-8小时，蒸干溶剂，40℃真空干燥8h，得固体14.6mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图53所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图54、图55所示，ES-API(m/z):[M+H]+810.3。
实施例29：当n＝2时，式I所示的化合物二柠檬酸盐晶型B的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为2:1的量加入柠檬酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应5-8小时，蒸干溶剂，40℃真空干燥8h，得固体12.3mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图56所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图57、图58所示，ES-API(m/z):[M+H]+810.3。
实施例30：当n＝2时，式I所示的化合物二富马酸盐晶型A的制备：
8.5mg N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品，按照酸碱摩尔比为2:1的量加入富马酸水溶液(水的量能够溶解富马酸即可)，搅拌反应10-12小时，蒸干溶剂，40℃真空干燥8h，得固体10.9mg，经X-射线粉末衍射检测，其X-RPD图谱如图59所示，经差示扫描量热分析和热重分析，DSC和TGA图谱分别如图60、图61所示，ES-API(m/z):[M+H]+658.2。
实施例31：溶解度试验
配制KH2PO4/K2HPO4缓冲液(pH值为6.8)，取0.2mL缓冲液和各2mg实施例1得到的游离碱晶型I、实施例4得到的柠檬酸盐晶型A、实施例17得到的磷酸盐晶型F、实施例19得到的马尿酸盐晶型A、实施例26得到的苹果酸盐晶型C、实施例27得到的酒石酸盐晶型A、实施例30得到的二富马酸盐晶型A，放入试管中，缓慢搅拌24小时以上，用0.22μm的微孔滤膜过滤未完全溶解的固体，用HPLC的方法测定溶解度(HPLC可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法)，溶解度数据如表1所示。
表1 化合物I的晶型及化合物I部分盐的晶型的溶解度试验结果
可以看出，化合物I当n＝1或2时的各种盐的晶型的溶解度均高于游离碱的溶解度。
实施例32：稳定性试验
取实施例1得到的游离碱晶型I、实施例4得到的柠檬酸盐晶型A、实施例17得到的磷酸盐晶型F、实施例19得到的马尿酸盐晶型A、实施例26得到的苹果酸盐晶型C、实施例27得到的酒石酸盐晶型A、实施例30得到的二富马酸盐晶型A各两份，一份用铝箔纸包裹，室温、避光放置48小时，一份放置在25℃、4500lx光照射线下的光照稳定箱中48小时，考察不同晶型的稳定性，结果见表2。
另取实施例4得到的柠檬酸盐晶型A、实施例17得到的磷酸盐晶型F、实施例19得到的马尿酸盐晶型A、实施例26得到的苹果酸盐晶型C、实施例27得到的酒石酸盐晶型A、实施例30得到的二富马酸盐晶型A各两份，一份放置在60℃条件下存放7天，一份放置在40℃/75％R.H.条件下存放7天，考察不同晶型的稳定性，结果见表2。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；晶型的检测同实施例的方法。
表2 光照、恒温恒湿条件下的稳定性试验结果
可以看出，N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺游离碱的I晶及各种盐的晶型稳定性均较好，尤其游离碱的I晶、酒石酸盐晶型A、二富马酸盐晶型A更为稳定，其他晶型在高湿或高温高湿条件下有的会降解产生杂质或发生转晶。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (22)
1.N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其化学式如下：
其中，n＝0，X为酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：4.23±0.20°、8.42±0.20°、8.68±0.20°、12.63±0.20°、13.23±0.20°、17.36±0.20°、17.70±0.20°、21.17±0.20°、21.68±0.20°、24.43±0.20°、25.40±0.20°、26.64±0.20°、32.70±0.20°、36.93±0.20°。
2.如权利要求1所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其为晶型I。
3.N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其化学式如下：
其中，n＝1，X为柠檬酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：5.94±0.20°、7.42±0.20°、8.89±0.20°、13.21±0.20°、15.30±0.20°、17.75±0.20°、20.01±0.20°、20.72±0.20°、26.54±0.20°。
4.如权利要求3所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：5.94±0.20°、7.42±0.20°、7.65±0.20°、8.30±0.20°、8.89±0.20°、10.88±0.20°、13.21±0.20°、14.74±0.20°、15.30±0.20°、15.75±0.20°、16.55±0.20°、17.29±0.20°、17.75±0.20°、20.01±0.20°、20.72±0.20°、21.00±0.20°、24.02±0.20°、26.54±0.20°、26.73±0.20°。
5.如权利要求4所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：其具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱，其为柠檬酸酸盐晶型A。
6.N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其化学式如下：
其中，n＝1，X为磷酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：2.10±0.20°、6.58±0.20°、7.31±0.20°、9.28±0.20°、11.90±0.20°、13.00±0.20°、14.83±0.20°、16.41±0.20°、17.81±0.20°、18.63±0.20°、19.82±0.20°、20.65±0.20°、21.94±0.20°、22.85±0.20°、24.20±0.20°、24.90±0.20°、25.40±0.20°、26.80±0.20°、27.78±0.20°、28.62±0.20°、29.84±0.20°、33.13±0.20°、35.28±0.20°、36.14±0.20°、37.87±0.20°。
7.如权利要求6所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：其具有如图32所示的X-射线粉末衍射图谱，其为磷酸盐晶型F。
8.N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其化学式如下：
其中，n＝1，X为马尿酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：2.46±0.20°、2.90±0.20°、5.79±0.20°、7.15±0.20°、8.70±0.20°、12.70±0.20°、13.61±0.20°、14.54±0.20°、14.93±0.20°、15.62±0.20°、16.80±0.20°、17.42±0.20°、18.15±0.20°、19.51±0.20°、20.93±0.20°、23.38±0.20°、24.11±0.20°、25.13±0.20°、26.44±0.20°、27.44±0.20°。
9.如权利要求8所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：其具有如图36所示的X-射线粉末衍射图谱，其为马尿酸盐晶型A。
10.N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其化学式如下：
其中，n＝1，X为苹果酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：2.28±0.20°、5.51±0.20°、8.34±0.20°、11.11±0.20°、13.05±0.20°、13.86±0.20°、15.38±0.20°、17.90±0.20°、20.39±0.20°、24.82±0.20°、25.83±0.20°、28.38±0.20°、34.69±0.20°。
11.如权利要求10所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：其具有如图47所示的X-射线粉末衍射图谱，其为苹果酸盐晶型C。
12.N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其化学式如下：
其中，n＝1，X为酒石酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：2.23±0.20°、8.77±0.20°、12.01±0.20°、12.23±0.20°、13.95±0.20°、15.52±0.20°、19.35±0.20°、20.51±0.20°、21.86±0.20°、24.73±0.20°、25.48±0.20°、26.40±0.20°、27.45±0.20°、29.00±0.20°、36.10±0.20°。
13.如权利要求12所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：其具有如图50所示的X-射线粉末衍射图谱，其为酒石酸盐晶型A。
14.N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其化学式如下：
其中，n＝2，X为富马酸，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：6.60±0.20°、9.90±0.20°、11.58±0.20°、13.28±0.20°、16.67±0.20°、19.13±0.20°、19.85±0.20°、20.97±0.20°、22.22±0.20°、23.42±0.20°、25.15±0.20°、26.82±0.20°、28.59±0.20°、30.24±0.20°、31.84±0.20°、38.52±0.20°。
15.如权利要求14所述的N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物或其盐，其特征在于：其具有如图59所示的X-射线粉末衍射图谱，其为二富马酸盐晶型A。
16.如权利要求2所述的式I所示的化合物晶型I的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品加入到有机溶剂中，缓慢搅拌，过滤，干燥得到晶型I；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、丁酮、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、三氯甲烷、庚烷中的一种或其混合物。
17.如权利要求5所述的柠檬酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用溶剂分散后，加入柠檬酸的四氢呋喃溶液或水溶液，搅拌过滤，真空干燥后得到柠檬酸盐晶型A；
其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与柠檬酸的摩尔比为1:1；所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇/水(v/v，1:1)、异丙醇、庚烷中的一种或其混合物。
18.如权利要求7所述的磷酸盐晶型F的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品用乙酸乙酯分散，加入1个当量的磷酸的四氢呋喃溶液，搅拌反应，干燥得到磷酸盐晶型F；
其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与磷酸的摩尔比为1:1。
19.如权利要求9所述的马尿酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品在马尿酸的水溶液中，搅拌反应，再加入甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或乙酸乙酯重结晶获得马尿酸盐晶型A；
其中所述N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺与马尿酸的摩尔比为1:1。
20.如权利要求11所述的苹果酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入1个当量的苹果酸的DMF溶液，搅拌反应，过滤干燥后，得到苹果酸盐晶型C。
21.如权利要求13所述的酒石酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入1个当量的酒石酸的DMF溶液，搅拌反应，过滤干燥后，得到酒石酸盐晶型A。
22.如权利要求15所述的二富马酸盐晶型A的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：将N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺粗品中加入两个当量的富马酸水溶液，搅拌反应，干燥后得到二富马酸盐晶型A。
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