CN104395308A - N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法 - Google Patents

N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法。本发明的目的还在于该化合物的新固体形式、它们在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中的应用以及含有该化合物的药物组合物。

Description

N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法。本发明的目的还在于该化合物的新固体形式、它们在治疗由蛋白激酶活性失调引起的疾病中的应用以及含有该化合物的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶(PK)的功能失常是很多病的标志。大部分癌基因和原癌基因涉及针对PK编码的人类肿瘤。增强的PK活性也涉及很多非恶性的病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
PKs还涉及炎性疾病以及病毒和寄生虫的增殖。PK还可在神经变性障碍的发病机制和发展中起到作用。
关于PK功能失常或失调的一般参考文献，参见例如CurrentOpinion in Chemical Biology，1999，3，459-465；Nature Rev.DrugDiscov.2002；和Carcinogenesis，2008，29，1087-1091。
PK的亚组是一组膜受体，其具有内源性蛋白质-酪氨酸激酶活性(RPTK)。通过结合生长因子类，RPTK被激活，并且磷酸化自身和在细胞质中的一系列底物。通过这种原理，它们可以转导增殖的细胞内信号，分化或发生其它生物学变化。在人肿瘤中频繁观察到RTPK的结构异常情况、过表达和活化，其暗示导致细胞增殖的信号转导的组成性激发可以导致恶性的转化。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是酪氨酸激酶受体，其属于胰岛素受体RTK的亚家族：ALK基因是位于染色体2，并且主要在神经母细胞瘤、特别是在发展期间中表达的。ALK基因涉及在染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因均衡的染色体易位，所述在染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的大亚组中。在ALK+ALCL中，作为易位的结果，NPM普遍存在的启动因子驱动融合蛋白质的异位表达，在所述融合蛋白质中NPM部分成为二聚物，ALK激酶结构域经受自磷酸化作用而变成组成性激活型。
很多文献数据已显示，NPM-ALK融合蛋白质具有强的致癌潜能，其异位表达负责细胞转化。此外，在小鼠T-细胞淋巴细胞中人NPM-ALK的组成性表达足以在转基因动物中发展淋巴样肿瘤的形成，其具有短时期的潜伏期。
ALCL是已被定义的疾病，其特征是CD30抗原(Ki-1)的表面表达，对应于2％的成人和13％的儿科的非霍奇金淋巴瘤，主要影响年轻男性患者。ALK+ALCL对应于70％的所有ALCL，并且是侵袭性疾病，其具有全身性征兆和频繁的结节外牵涉(骨髓，皮肤，骨，软组织)。
约15-20％的表达ALK的ALCL被发现携带不同的染色体易位，涉及ALK的细胞质部分，具有不同的N-末端部分，全部导致ALK激酶结构域的组成性激活。
此外，从外胚层起源的固体肿瘤例如黑色素瘤、乳腺癌、以及神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤建立的细胞系被发现表达ALK受体。
作为结论，干扰ALK信号可能表示在ALCL中阻断肿瘤细胞增殖的特异性和有效的方式以及其它可能的适应症。
国际专利申请WO2009/013126(Nerviano Medical Sciences Srl.)描述和要求保护游离碱形式的N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，其具有式(I)，
并且报道，该化合物作为激酶抑制剂、更具体地作为ALK抑制剂是有活性的，它因此适用于治疗多种癌症和细胞增殖疾病。
这种化合物的制备描述于上述提及的专利申请的实施例2(步骤i’)和实施例7中。
如描述于上述提及的专利申请的实施例2(步骤i’)的式(I)化合物的已知的制备基本上包括：将5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基胺的溶液加入至4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-(2,2,2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰氯中，然后使用有机碱在高温下使得到的化合物脱保护，通过柱色谱法和结晶纯化之后，得到期望的式(I)的酰胺。
如描述于上述提及的专利申请的实施例7的式(I)化合物的已知制备基本上包括：使2-氨基-N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺与四氢-吡喃-4-酮在三氟乙酸和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵的存在下反应，通过柱色谱法纯化之后，得到期望的式(I)的酰胺。
在这方面，申请人意外地发现，式(I)的化合物可以通过本发明方法有利地制备，本发明方法能够在工业上有利地和高度可再现性地、以高纯度得到期望的产物，其特征在于，能够适于施用于人类，具有降低的成本。此外，本发明的新的方法更加适用于大规模生产。最终，以明确的固体形式得到所述化合物。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是如上定义的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
a)以化学计量的方式将式(II)的酰氯
加入至式(III)的吲唑-3-基胺：
当式(III)的吲唑-3-基胺完全反应时停止加入；
b)在温和的碱性条件下使得到的式(IV)化合物脱保护：
得到期望的式(I)化合物，其以无定形形式分离；
然后得到期望的晶型，
c1)在晶种的存在下用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型1，
或者
c2)用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型2，和
任选地
d)将在步骤b)、步骤c1)或步骤c2)中得到的化合物转化为药学上可接受的盐。
本发明的新的方法能够得到不经色谱纯化就具有高纯度的式(I)化合物和控制固体形式。
由于将式(II)的酰基衍生物以化学计量加入至式(III)的吲唑基胺衍生物的加入顺序，接着进行用适当溶剂混合物的分离处理，在步骤a)中得到的受保护的式(IV)的中间体比以往的方法更纯。作为事实，这种新的方法显著减少杂质的形成，例如不期望的区域异构体和双加成的产物的形成，因此避免对通过使用色谱法柱纯化如此得到的式(IV)的产物的需求，这种纯化不适于大规模生产，因为这种工艺耗时和成本高。
此外，在步骤b)中，将式(IV)的产物转化为式(I)的最终产物，温和的脱保护条件包括用无机碱的低温度水性水解，防止在以往的方法中观察到的、由于用在甲醇中的有机碱进行高温度处理而形成的副产物。
最终，在步骤c1)或步骤c2)中，式(I)化合物首先以无定形形式得到，然后分别通过引晶技术转化为晶型1或用适当的溶剂处理转化为晶型2。在以往的方法中，关于这一点，化合物的纯化和通过不溶解和/或通过色谱纯化的分离方法都是用于防止转化为晶型1或晶型2。
根据步骤a)，式(II)化合物混悬在溶剂例如THF或DCM中，优选地混悬在干燥DCM中，然后将混悬剂缓慢并逐渐地加入至式(III)化合物在吡啶中的溶液中。
优选地，反应在-20℃至-40℃的温度进行，更优选地，在-30℃至-40℃的温度进行。
反应结束时，蒸发溶剂和用溶剂例如DCM、MTBE、MeOH处理残余物，所述溶剂例如DCM、MTBE、MeOH的预定比例为1/1/1～30/30/1，优选地用8/8/1～30/30/1的比例的DCM/MTBE/MeOH进行处理，得到纯的式(IV)化合物的沉淀。
根据步骤b)，式(IV)化合物的脱保护可以通过温和的碱性条件进行，所述温和的碱性条件例如为含水或含水/含甲醇的碱性碳酸盐或氢氧化物、优选使用K2CO3在水/甲醇中的溶液。
优选地，反应在20℃～5℃的温度进行，优选地在约10℃进行操作。
期望的式(I)化合物然后通过如下方式以无定形形式分离：通过在5℃～25℃、优选5℃～10℃的温度滴入水。
根据步骤c1)，无定形的式(I)化合物首先用乙醇处理，加热至回流和蒸馏部分溶剂，然后用水和晶型1的晶种在10℃～30℃、优选20℃～25℃的温度处理，得到的式(I)化合物是晶型1。
根据步骤c2)，将步骤b)得到的产物连续地用乙醇在10℃～30℃、优选20℃～25℃的温度处理，然后用水在10℃～30℃、优选20℃～25℃的温度处理。得到的式(I)化合物是晶型2。
在本发明方法中使用的起始化合物和试剂是已知的化合物或是能够使用公知方法从已知化合物得到的。具体地，如上文定义的式(II)和(III)的化合物的制备是描述在上文提及的专利申请中。
在上文提及的专利申请的实施例2(步骤i’)和实施例7中，没有提及固体形式、无定形或晶体。本发明人研究和发现，所述实施例2(步骤i’)中制备的式(I)化合物是晶体溶剂化物，其在下文中为了方便起见被称为晶型3，所述实施例7中制备的式(I)化合物是无定形的，在下文中被称为无定形形式。
此外，本发明人发现，本申请的实施例1的步骤b)制备的式(I)化合物是无定形的；本申请的实施例1的步骤c1)制备的式(I)化合物是晶体，其在下文中被称为晶型1；最后，本申请的实施例1的步骤c2)制备的式(I)化合物是晶体，其在下文中被称为晶型2。
然后，在另一方面，本发明涉及新的和稳定的式(I)化合物的晶型，即晶型1和晶型2，其是通过上文所述的方法制备。
晶型3是具有EtOAc和正己烷的溶剂化物，因为不可接受的量的溶剂的存在而不适于施用于人；无定形形式是吸湿性的固体，其基本上不适于口服制剂的发展。
水分摄取显著地与药物粉剂相关。水分已经显示出对例如药物、赋形剂和剂型的物理、化学和制备性质具有显著影响。水分在决定关于包装、保存、处置和有效期时是关键因素，其成功的研发需要对吸湿性性质的合理的理解。
例如，当在固体中相对湿度超过临界水平和水分含量快速地增加时，可以观察到，从无水转化为水合物形式。这不仅对药物本身的物理和药学性质有影响，也对其生物药剂学远景具有影响。此外，熟知的是，水合物形式相对于同源的无水形式通常倾向于更少的溶解性，也对活性化合物本身的溶出度性质和对其通过胃肠道的吸收性质具有潜在的有害作用。同样地，在水分存在下可以观察到，从无定形形式转化为晶型，其在物理稳定性方面具有潜在的劣势。无定形的活性药物物质，如果是潮解的，可以例如从环境气氛中吸收大量的水分多达使药物溶解，同时其化学稳定性也可以被影响，因为无定形结构是可热力学活化的，且更易于化学降解和与其它化学物质发生化学相互作用。因此制剂和活性成分的作用和功效可以发生显著变化。
因此，存在适于施用于人的固体形式的式(I)化合物的治疗需求，需求式(I)化合物不含不可接受的量的残留溶剂和具有低吸湿性，以及良好的和可再现的生物药剂学性质，其能够更安全和有效的口服施用。
本发明人通过提供式(I)化合物的新晶型解决了上述技术问题，所述式(I)化合物适于施用于人和具有改善的物理化学性质。实际上，除了具有通过已知形式显示的所有其它优势，特别是治疗优势以外，新晶型还不保留溶剂，具有比无定形形式更小的吸湿性。
附图说明
本发明通过参考下述附图进行说明。
图1显示晶型3的X射线衍射图。
2θ角(度)是在x轴上报告的，强度(CPS)是在y轴上报告的。
图2显示无定形形式的X射线衍射图。
2θ角(度)是在x轴上报告的，强度(CPS)是在y轴上报告的。
图3显示晶型1的X射线衍射图。
2θ角(度)是在x轴上报告的，强度(CPS)是在y轴上报告的。
图4显示晶型2的X射线衍射图。
2θ角(度)是在x轴上报告的，强度(CPS)是在y轴上报告的。
图5显示无定形形式、晶型1和晶型2的DSC热分析图。
热分析图在x轴上报告温度(℃)和时间(min)，热流量(mW)是在y轴上报告的。
图6显示无定形形式、晶型1和晶型2的DVS等温线曲线。
相对湿度(RH％)值是在x轴上报告的，质量变化(％)是在y轴上报告的。曲线涉及在25℃的0％RH～90％RH的吸附步骤。
图7显示晶型1的1HNMR光谱。
化学位移(ppm)是在x轴上报告的。
图8显示晶型3的1HNMR光谱。
化学位移(ppm)是在x轴上报告的。
具体实施方式
晶型3的特征是X射线衍射图，其与图1中报告的图基本相同，具有表1中记载的约2θ值(度)处的显著峰强度。在样品中不含任何附加物质(其它晶型、赋形剂)，应该可以观察到表2中记载的在约2θ值(度)处的衍射峰。
无定形形式的特征是X射线衍射图，其与图2中报告的图基本相同。
晶型1的特征是X射线衍射图，其与图3中报告的图基本相同，其具有表1中记载的在约2θ值(度)处的显著峰强度。在样品中不含任何附加物质(其它晶型、赋形剂)，应该可以观察到表3中记载的在约2θ值(度)处的衍射峰。
晶型2的特征是X射线衍射图，其与图4中报告的图基本相同，具有表1中记载的在约2θ值(度)处的显著峰强度。在样品中不含任何附加物质(其它晶型、赋形剂)，应该可以观察到表4中记载的在约2θ值(度)处的衍射峰。
作为另一个方面，已发现，晶型3是式(I)化合物的高熔点晶型，其显示为含有乙酸乙酯和正己烷的溶剂化物(PXRD性质：图1；-关于PXRD的其它参考描述在表1中)。
作为另一个方面，已发现，无定形形式显示在25℃/90％RH下的2.5％的水摄取，这通过在25℃的恒温下降低RH是可逆的(PXRD性质：图2；DSC性质：图5；DVS性质：图6；关于PXRD、DSC和DVS性质的其它参考描述在表1中)。
作为另一个方面，已发现，晶型1是式(I)化合物的高熔点晶型，其显示在25℃/90％RH下的0.6％的水摄取(比无定形形式低)，这通过在25℃的恒温下降低RH是可逆的(PXRD性质：图3；DSC性质：图5；DVS性质：图6；关于PXRD、DSC和DVS性质的其它参考描述在表1中)。
作为另一个方面，已发现，晶型2是式(I)化合物的高熔点晶型，其显示在25℃/90％RH下的0.2％的水摄取(比无定形形式低)，这通过在25℃的恒温下降低RH是可逆的(PXRD性质：图4；DSC性质：图5；DVS性质：图6；关于PXRD、DSC和DVS性质的其它参考描述在表1中)。
表1式(I)化合物的晶型3、无定形形式、晶型1和晶型2的固态性质和图/表参考的说明。
注释(*)：根据完整的数据组中的PXRD峰的高强度，选择所报告的PXRD峰。
本发明的另一个目的是，提供药物组合物，其包含治疗有效量的如上文定义的晶型1或晶型2或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
如上文定义的晶型1或晶型2或其药学上可接受的盐是容易口服吸收的，因此它优选口服施用。当然，本发明化合物可以通过任何施用途径施用，例如通过胃肠外、局部、直肠和鼻途径。
本发明的组合物可以是适于口服使用的形式。这些形式的实例是片剂、硬或软胶囊，水性或油性混悬剂、乳剂、可分散性粉末或颗粒。本发明的组合物也可以是适于局部使用的形式。这些形式的实例是乳膏、软膏、凝胶、水性或油性溶液、或混悬剂。本发明的组合物也可以是适于通过吸入而施用的形式，例如，细粉碎的粉末或液体气溶胶。本发明的组合物也可以是适于通过吹入(喷洒)而施用的形式，例如，细粉碎的粉末。本发明的组合物也可以是适于胃肠外施用的形式(例如，用于静脉内、皮下、肌内的无菌水性或油性溶液)、或作为用于直肠给药的栓剂。
本发明的组合物可以通过常规方法使用本领域熟知的常规药物赋形剂来得到。
因此，用于口服使用的组合物可以包含一种或多种添加剂，例如，着色剂、甜味剂、矫味剂和防腐剂。
例如，固体口服形式可以包含活性化合物以及稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、蔗糖、甘露醇、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉，润滑剂，例如硅土、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇，助流剂，例如胶体二氧化硅，粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂，例如淀粉，海藻酸，海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠，泡腾复合剂，染料，甜味剂，润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸酯，和通常用于药物制剂的无毒的和药理学惰性的物质。这些药物制剂可以以已知方式制备，例如，通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺来制备。
用于口服施用的液体分散体可以是例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
作为实例，糖浆剂可以包含蔗糖、或蔗糖与甘油和/或甘露醇、和山梨醇作为载体。
作为载体的实例，混悬剂和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、或聚乙烯醇。
用于肌内注射剂的混悬剂或溶液可以包含活性化合物以及药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、甘醇例如丙二醇、以及根据需要的适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射剂或灌注剂的溶液可以包含无菌水作为载体，或优选它们可以是无菌、水性、等渗的、盐水溶液的形式，或它们可以含有丙二醇作为载体。
栓剂可以包含活性化合物以及药学上可接受的载体，例如，可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
本发明的另一个目的是提供如上文定义的晶型1或晶型2或其药学上可接受的盐用作药物。
本发明的另一个目的是，提供如上文定义的晶型1或晶型2或其药学上可接受的盐，所述晶型或其药学上可接受的盐是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，用于治疗疾病状态，所述疾病状态是可通过ALK抑制来治疗的，例如癌症和细胞增殖疾病。
本发明的另一个目的是提供用于治疗需要ALK抑制的哺乳动物、包括人的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如上文定义的晶型1或晶型2或其药学上可接受的盐。
最后，本发明的另一个目的是提供如上文定义的晶型1或晶型2或其药学上可接受的盐的用途，所述晶型或其药学上可接受的盐是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，用于药物的制备，所述药物用于治疗疾病状态，所述疾病状态是可通过ALK抑制来治疗的，例如癌症和细胞增殖疾病。
术语“疾病状态是可治疗的”是指本发明的治疗能够提供疾病状态的缓解，或至少在治疗下改善哺乳动物的病症和生活质量。
这类疾病状态的实例是具体的不同的癌症，可以包括特定类型的癌症，包括癌、鳞状细胞癌、髓系或淋巴谱系的造血肿瘤、间质来源的肿瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
其它优选的疾病状态是特定类型的癌症，例如但不限于，乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、透明细胞性肾细胞癌、眼色素层黑色素瘤、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、卡波西肉瘤和髓母细胞瘤。
其它优选的疾病状态是ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和可能的其它适应症(其中ALK活性可能发挥作用)，例如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤和某些类型的黑素瘤、乳腺癌、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。
其它优选的疾病状态是细胞增殖疾病，例如但不限于，良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
术语“其它治疗剂”可以包括但不限于，抗激素药，例如抗雌激素药、抗雄激素药和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的试剂、铂类试剂、烷基化剂、DNA损坏或嵌入剂、抗瘤形成的抗代谢药、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成药、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低氧反应抑制剂。
如上文定义的式(I)化合物、晶型1或晶型2或其药学可接受的盐的有效剂量可以根据待治疗患者的疾病、障碍和病症的严重性而变化。因此医生通常必须对每个患者设计其最佳剂量。无论如何，有效剂量的范围可以是从约10mg至约1g/剂型(按游离碱计算)，每日1至3次。
实施例
通过下列实施例说明本发明。
温度以摄氏度(℃)测量。
除非另有说明，反应或试验发生在室温下。
缩写：
RT：室温
RH：相对湿度
PXRD：粉末X射线衍射
DSC：示差扫描量热法
DVS：动态蒸气吸附
TGA：热重量分析
ACN(乙腈)
EtOAc(乙酸乙酯)
DCM(二氯甲烷)
DMA(N,N-二甲基乙酰胺)
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)
DMSO(二甲亚砜)
MTBE(甲基叔丁基醚)
THF(四氢呋喃)
TFA(三氟乙酸)
实施例1：式(I)化合物的晶型1和晶型2的制备。
方案1下面示出式(I)化合物的晶型1和晶型2的制备。
方案1
向4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[四氢-2H-吡喃-4-基(三氟乙酰基)-氨基]-苯甲酸三氟乙酸盐(3.7Kg，7mol)在干燥DCM(36L)和N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的混悬液中，加入草酰氯(1.78L，21mol)。将混合物搅拌约1.5小时和蒸发至油状残余物；然后加入干燥DCM并蒸发两次。
将式(II)的酰氯混悬在干燥DCM中，在-40/-30℃将混悬液缓慢地、逐渐地加入至5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基胺(1.6Kg，6.1mol)在干燥吡啶(16L)中的溶液中。当5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基胺完全反应时，停止加入。在约1小时后蒸发溶剂，连续地加入DCM(55L)、甲醇(6.5L)和MTBE(55L)。过滤纯化的经保护的式(IV)化合物，用10/10/1的DCM/MTBE/MeOH混合物洗涤，在真空下干燥(3.8Kg)。
将如此得到的粗制的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)-2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-苯甲酰胺(HPLC纯度>95％)溶解在甲醇中，在10℃加入K2CO3在水/甲醇中的溶液。过滤溶液和滴加水，过滤出沉淀的无定形的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺，用水洗涤和在真空下干燥(2.88Kg)。
将5.5g干燥的无定形的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺混悬在130mL乙醇中，加热回流10分钟；在冷却至室温前蒸馏约70mL乙醇。加入110mL水，用55mg晶型1向混悬液中加入晶种。将混悬液搅拌约72小时，采样以通过DSC监测向晶型1的转化。然后将混悬液过滤和干燥，得到4.3g期望的晶型1。
使干燥的无定形N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺(2.88Kg)在约10体积的乙醇中浆液化，以能够转化为期望的晶型2；然后加入20体积的水并过滤混悬液。最后将产物在真空下干燥，由此得到约2.6Kg的N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺(4.6mol)，为期望的晶型2。
实施例2通过粉末X射线衍射(PXRD)分析的结果
化合物(I)的晶型3、无定形形式、晶型1和晶型2，由粉末X射线衍射(PXRD)表征，如下实施粉末X射线衍射：使用热/ARL XTRA设备，在2°～40°的2θ在室温使用CuKα源(45kV，40mA，1.8kW-Kα1辐射，波长λ＝1.54060埃)照射粉末样品。
扫描速率是1.20°/min(0.020°步骤，采用每步骤1秒的计数时间)。
在X射线衍射图中，衍射的角度2θ是绘制在水平轴(x-轴)上，谱线强度绘制在垂直轴(y-轴)上。
在定义式(I)化合物的晶型的X射线粉末衍射峰的段落中，在表述“表...中记载的在约2θ角处…”中使用的术语“约”表明不应将峰的精确位置(即所述的2θ角的值)看作是绝对的值，因为本领域技术人员能理解，峰的精确位置可能在一个仪器与另一个仪器、一个样品至另一个样品之间轻微变化，或由所使用的测量条件的细微变化所导致。
在上述段落中还描述了，式(I)化合物的无定形形式和晶型还提供了与显示在图1、2、3和4中的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线粉末衍射图，基本上具有表1、2、3和4中显示的在2θ角值的最显著的峰。应当理解的是，术语“基本上”在上下文中是指X射线粉末衍射图的2θ角值可以在一个仪器和另一个仪器、从一个样品至另一个样品之间变化轻微，或由测量条件的细微变化所导致，因此在图中显示的或在表中引证的峰位置也不应该被看作是绝对的值。
在这方面，本领域已知的是，可得到X射线粉末衍射图，其具有取决于测量条件(例如，设备和/或样品制备)的一种或多种测量误差。具体地，通常已知的是，强度在X射线粉末衍射图中可以变化，这取决于测量条件和样品制备。
例如，X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到，峰的相对强度可以受到例如尺寸为30微米以上的颗粒和非单一的长径比的影响，这可以影响样品的分析。
本领域技术人员将意识到，反射的位置可以受到以下影响：样品位于衍射仪中的精确高度和衍射仪的零点校准。
样品的表面平面性也可以影响结果。
因此本领域技术人员将理解，本文所示的衍射图数据不应被认为是绝对的(关于进一步的信息，参见“Fundamentals of Powder Diffractionand Structural Characterization”,Pecharsky and Zavalij，KluwerAcademic Publishers，2003)。因此，应当理解，本发明中记载的式(I)化合物的无定形形式和晶型不限于提供了与显示在图1、2、3和4中的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的无定形和晶体，与显示在图1、2、3和4中的X射线粉末衍射图基本相同的式(I)化合物的无定形形式或晶型的任何样品或批次落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图的基本特性。
通常，在X射线粉末衍射图中衍射角的测量误差是约2θ＝0.5度或更小(或，更适合地，约2θ＝0.2度或更少)，当考虑在图1、2、3和4中X射线粉末衍射图时和当比较本文中和表1、2、3和4中提及的图或峰位置时，应考虑这种程度的测量误差。
因此，当描述了例如式(I)化合物的晶型具有包含至少一个在约2θ＝20.1度(或任何一个其它提及的角度)的特征峰的X射线粉末衍射图时时，那么这种描述可以被解释为是2θ＝20.1度加或减0.5度、或2θ＝20.1度加或减0.2度。
晶型3、无定形形式、晶型1和晶型2的X射线衍射图分别报告在图1、2、3和4中。晶型3、晶型1和晶型2的X射线衍射峰位置分别报告在表2、3和4中。
表2式(I)化合物的晶型3
位置(度) 强度(CPS) 相对强度(％)
7.1 369.8 20.4
7.7 50.8 2.8
8.4 398.3 22.0
9.4 45.0 2.5
10.5 1812.1 100.0
11.3 76.8 4.2
13.1 54.4 3.0
13.4 77.6 4.3
13.8 271.2 15.0
14.5 567.5 31.3
15.6 159.7 8.8
16.1 48.1 2.7
16.8 366.4 20.2
17.0 248.2 13.7
17.4 876.4 48.4
17.9 59.1 3.3
18.4 106.9 5.9
18.5 154.9 8.6
19.3 616.1 34.0
19.3 193.4 10.7
20.1 21.7 1.2
20.7 465.7 25.7
21.3 826.9 45.6
22.5 643.8 35.5
23.1 184.9 10.2
23.5 476.7 26.3
24.5 258.5 14.3
25.6 231.7 12.8
26.4 34.5 1.9
26.8 84.0 4.6
30.1 169.5 9.4
32.6 24.2 1.3
33.3 43.0 2.4
35.8 51.9 2.9
表3式(I)化合物的晶型1
位置(度) 强度(CPS) 相对强度(％)
4.1 79.6 10.7
4.8 453.4 61.0
7.3 28.7 3.9
7.5 137.4 18.5
8.1 56.1 7.6
8.9 52.9 7.1
9.2 15.8 2.1
9.8 61.3 8.3
11.1 67.8 9.1
13.0 80.0 10.8
13.5 71.0 9.5
13.8 38.2 5.1
14.6 16.5 2.2
15.2 158.7 21.4
16.2 743.3 100.0
17.4 347.9 46.8
17.8 93.1 12.5
18.2 7.5 1.0
18.7 548.3 73.8
19.5 155.8 21.0
20.1 655.0 88.1
20.5 194.4 26.2
21.1 22.1 3.0
21.8 30.7 4.1
22.3 391.8 52.7
23.0 138.6 18.6
23.3 164.5 22.1
23.9 24.9 3.4
24.4 102.2 13.7
24.7 38.3 5.2
25.0 184.9 24.9
25.5 81.7 11.0
26.2 40.2 5.4
27.2 30.8 4.2
27.3 26.0 3.5
29.1 18.1 2.4
29.5 30.3 4.1
30.1 10.4 1.4
30.6 22.0 3.0
31.5 36.5 4.9
36.6 42.6 5.7
表4式(I)化合物的晶型2
位置(度) 强度(CPS) 相对强度(％)
6.6 340.4 7.7
9.8 91.2 2.1
10.5 504.9 11.4
11.1 842.3 19.0
12.4 49.2 1.1
14.3 1451.9 32.8
15.3 975.7 22.0
15.9 159.3 3.6
16.9 256.8 5.8
17.8 400.5 9.0
18.4 2750.6 62.1
19.0 1244.8 28.1
19.9 1595.9 36.0
20.2 375.6 8.5
21.0 268.6 6.1
21.3 555.6 12.5
21.8 4433.2 100.0
22.3 1128.6 25.5
22.5 597.7 13.5
23.2 135.0 3.0
23.6 1110.6 25.1
24.9 310.3 7.0
25.1 129.6 2.9
25.5 213.6 4.8
25.9 85.6 1.9
26.4 1066.3 24.1
27.6 194.7 4.4
28.1 122.6 2.8
28.7 141.3 3.2
29.0 45.6 1.0
29.3 152.5 3.4
29.5 91.2 2.1
30.0 376.4 8.5
30.4 142.4 3.2
30.8 203.3 4.6
31.5 46.6 1.1
31.9 243.7 5.5
32.2 42.6 1.0
32.4 65.8 1.5
33.0 281.4 6.4
33.6 54.2 1.2
34.7 135.5 3.1
34.9 173.7 3.9
38.1 85.6 1.9
38.4 92.6 2.1
实施例3通过示差扫描量热法(DSC)的分析结果
用Mettler Toledo Star系统设备进行DSC分析。用2-4mg的样品加载铝DSC盘。分析的温度范围在25℃～最大值300℃之间。在氮静态条件下以10℃/min的加热速率分析样品。
图5报道了无定形形式、晶型1和晶型2的DSC热分析图。
观察到的晶型1熔化吸热谱线大约在188℃-196℃(峰温度)的范围具有54-64J/g范围的ΔH。观察到的晶型2的熔化吸热谱线大约在197℃-198.5℃(峰温度)的范围具有72-78.5J/g范围的ΔH。应当理解，DSC的起始和/或峰温度值可以从一个设备到另一个设备、一个方法到另一个或从一个样品到另一个样品轻微变化，因此所引证的值不应被认为是绝对的。实际上，观察到的温度将取决于温度变化的速率以及所用的样品制备技术和具体的仪器。将估计和考虑的是，采用这类不同条件得到的温度值可以通过加或减约4℃而变化。
实施例4通过动态蒸气吸附(DVS)的分析结果
通过使这类物质的样品经受通过DVS 1000(SMS)的吸湿性测试，调查观察到的水摄取。设备是“控制的气氛微平衡”，其中将称重的样品暴露于处于恒定的和受控温度下的程序化变化的相对湿度(RH)。在Excel表中报告的测量参数(重量、时间和RH)能够得到相对于测定的RH范围的吸湿性曲线。例如，可以在25℃的控制温度下实施在0％～90％RH之间的吸附/解吸循环。RH的进行性的变化可以是例如10％和3％并且是通过软件在样品重量的平衡处操作的。可以以重量变化百分比的恒定速率例如0.005％/min来定义这种条件。
图6报道了式(I)化合物的无定形形式、晶型1和晶型2的DVS曲线。相对湿度(RH，％)值报告在x-轴上，质量变化(％)报告在y轴上。曲线涉及在25℃下0％RH～90％RH之间的吸附步骤。
实验结果显示，化合物(I)的晶型1和晶型2的特征分别是在25℃/90％RH的0.6％和0.2％的水摄取。这种水摄取通过在25℃的恒温降低RH是可逆的。化合物(I)的晶型1和2可以被认为具有低吸湿性。
实验结果还显示，化合物(I)的无定形形式的特征是在25℃/90％RH的2.5％的水摄取，其通过在25℃的恒温降低RH是可逆的。化合物(I)的无定形形式显示比晶型1和2高的吸湿性。化合物(I)的无定形形式的水摄取比晶型1和2高。作为另一个方面，化合物(I)的无定形形式的水摄取比RH值大1％，所述RH值比30％RH低，具有接下来的在高RH值区域中的倾斜度增加。
实施例5通过热重量分析(TGA)的分析结果
用Perkin-Elmer TGA-7设备进行TGA分析。用5÷10mg的样品加载铝DSC盘。分析的温度范围在30°～约最大值250℃。样品在氮气流量下以2℃/min的加热速率分析(以消除氧化和热解效应)。
实施例6 NMR分析
1HNMR试验如下实施：对于晶型3的样品(参见图8)，以28℃的恒定温度在Varian Inova500色谱仪上进行，对于晶型1的样品(参见图7)，以28℃的恒定温度在Varian Inova400色谱仪上进行。将少量的各样品溶解于0.75mL的DMSO-d6并转移入5mm的NMR管，用于接下来的分析。
因为从不同晶型得到了相同的1HNMR谱，即，晶型1和2具有相同的1HNMR谱，因而仅报告了晶型1的1HNMR谱。报告晶型3的光谱仅显示出残留溶剂的存在，该残留溶剂的信号明显与产物的信号不同，在图8中通过箭头突出显示。
实施例7口服使用的制剂的组成百分比
成分 范围％
晶型2 20÷60
甘露醇 20÷60
预胶化淀粉 5÷50
胶体二氧化硅 0.2÷2
硬脂酸镁 0.5÷2

Claims (16)

1.式(I)化合物的制备方法，
包括以下步骤：
a)以化学计量的方式将式(II)的酰氯
加入至式(III)的吲唑-3-基胺，
当式(III)的吲唑-3-基胺完全反应时停止加入，
b)在温和的碱性条件下使得到的式(IV)化合物脱保护，
得到期望的式(I)化合物，其以无定形形式分离，
或者
c1)在晶种存在下用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型1，
或者
c2)用乙醇和水的混合物处理得到的无定形的式(I)化合物，得到期望的式(I)化合物的晶型2，
和任选地
d)将在步骤b)、步骤c1)或步骤c2)中得到的化合物转化为药学上可接受的盐。
2.权利要求1的式(I)化合物的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在反射角2θ为约4.8、7.5、15.2、16.2、17.4、17.8、18.7、19.5、20.1、20.5、22.3、23.0、23.3、24.4和25.0°处的显著的峰。
3.权利要求2的晶型1，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在反射角2θ为约4.1、4.8、7.3、7.5、8.1、8.9、9.2、9.8、11.1、13.0、13.5、13.8、14.6、15.2、16.2、17.4、17.8、18.2、18.7、19.5、20.1、20.5、21.1、21.8、22.3、23.0、23.3、23.9、24.4、24.7、25.0、25.5、26.2、27.2、27.3、29.1、29.5、30.1、30.6、31.5和36.6°处的特征峰。
4.权利要求2或3的晶型1，其特征在于DSC热分析图，所述DSC热分析图包括涉及188℃-196℃范围的熔化的吸热峰。
5.权利要求1中定义的式(I)化合物的晶型2，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括在反射角2θ为约10.5、11.1、14.3、15.3、17.8、18.4、19.0、19.9、21.3、21.8、22.3、22.5、23.6、26.4和30.0°处的显著的峰。
6.权利要求5的晶型2，其特征在于X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图具有在反射角2θ为约6.6、9.8、10.5、11.1、12.4、14.3、15.3、15.9、16.9、17.8、18.4、19.0、19.9、20.2、21.0、21.3、21.8、22.3、22.5、23.2、23.6、24.9、25.1、25.5、25.9、26.4、27.6、28.1、28.7、29.0、29.3、29.5、30.0、30.4、30.8、31.5、31.9、32.2、32.4、33.0、33.6、34.7、34.9、38.1和38.4°处的特征峰。
7.权利要求5或6的晶型2，其特征在于DSC热分析图，所述DSC热分析图包括涉及197℃-198.5℃范围的熔化的吸热峰。
8.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐作为活性成分、和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
9.权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐，用作药物。
10.权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐，其是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，用于治疗疾病状态，所述疾病状态可通过ALK抑制来治疗，例如癌症和细胞增殖疾病。
11.权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述晶型或其药学上可接受的盐是单独的或与其它治疗剂或放射治疗组合，所述药物用于治疗疾病状态，所述疾病状态可通过ALK抑制来治疗，例如癌症和细胞增殖疾病。
12.用于治疗需要ALK抑制的哺乳动物、包括人的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求2的晶型1或权利要求5的晶型2或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的方法，其中式(II)化合物混悬在二氯甲烷中，式(III)化合物混悬在吡啶中。
14.权利要求1的方法，其中式(IV)化合物的脱保护在K2CO3在水/甲醇中的溶液中进行。
15.权利要求1的方法，其中无定形的式(I)化合物首先用乙醇处理，加热至回流和蒸馏部分溶剂，然后用水和晶型1的晶种在10℃～30℃的温度处理。
16.权利要求1的方法，其中将无定形的式(I)化合物连续地在20℃～25℃的温度用乙醇处理，然后在20℃～25℃的温度用水处理。
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