KR20150016352A - Ｎ-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1ｈ-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법 - Google Patents

Ｎ-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1ｈ-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물의 신규한 고체형들, 조절되지 않는 단백질 키나제 활성에 의해 야기되는 질환을 치료하는데 있어서의 상기 고체형들의 유용성 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 또한 본 발명의 목적이다.

Description

Ｎ-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1Ｈ-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-[5-(3,5-DIFLUORO-BENZYL)-1H-INDAZOL-3-YL]-4-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-2-(TETRAHYDRO-PYRAN-4-YLAMINO)-BENZAMIDE}
본 발명은 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물의 신규한 고체형들, 조절되지 않는 단백질 키나제 활성에 의해 야기되는 질환을 치료하는데 있어서의 상기 고체형들의 유용성 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 또한 본 발명의 목적이다.
단백질 키나제(PK)의 기능장애는 다수의 질환들의 특징이다. 사람 암과 관련된 종양유전자 및 원종양유전자의 큰 공유 부분이 PK를 인코딩한다. PK의 개선된 활성은 또한, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 다수의 비-악성 질환에 연관된다.
PK는 또한 염증 상태와 연관되며 바이러스와 기생충의 증식과 연관된다. PK는 또한 신경퇴행성 장애의 발병 및 진행에 있어서 주요한 역할을 할 수 있다.
PK 기능장애 또는 조절불능에 대한 일반적인 참조를 위해, 예를 들면, 문헌[참조: Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465; Nature Rev. Drug Discov. 2002; and Carcinogenesis 2008, 29, 1087-191]을 참조한다.
PK의 하위세트는 고유 단백질-티로신 키나제 활성(RPTK)을 갖는 막 수용체의 그룹이다. 성장 인자의 결합시, RPTK는 활성화되어 세포질 내에서 자신과 일련의 기질들을 인산화시킨다. 이러한 메카니즘을 통해, RPTK는 증식, 분화 또는 기타의 생물학적 변화에 대한 세포내 시그널링을 전달할 수 있다. RTPK의 구조적 이상, 과발현 및 활성화가 사람 종양에서 빈번하게 관찰되며, 이것은 세포 증식을 유도하는 신호 전달의 구조적 발화가 악성 형질전환을 일으킬 수 있음을 시사한다. 역형성 림프종 키나제(ALK: anaplastic lymphoma kinase)는 RTK의 인슐린 수용체 아과에 속하는 티로신 키나제 수용체이며, ALK 유전자는 염색체 2에 위치하며, 특히 발생 동안 주로 신경 세포에서 발현된다. ALK 유전자는 역형성 대세포 림프종(ALCL: Anaplastic Large Cell Lymphoma)의 큰 하위세트에서 염색체 5 상의 뉴클레오포스민(NPM: Nucleophosmin) 유전자와의 균형잡힌 염색체 전좌에 관여한다. ALK+ ALCL에서, 상기 전좌의 결과로서, NPM 유비쿼터스 촉진인자가 융합 단백질의 이소성 발현을 구동시켜, NPM 잔기가 이량체화되고 ALK 키나제 도메인이 자기-인산화를 겪어 구조적으로 활성으로 된다.
문헌으로부터의 여러 데이터들이, NPM-ALK 융합 단백질이 강력한 종양원성 잠재력을 가지며 이의 이소성 발현이 세포 형질전환의 원인이 됨을 입증하였다. 더욱이, 마우스 T세포 림프구에서의 사람 NPM-ALK의 구조적 발현이 짧은 잠재기를 갖는 형질전환 동물에서 림프성 신생물(lymphoid neoplasia)의 발병에 충분하다.
ALCL은 CD30 항원(Ki-1)의 표면 발현을 특징으로 하는 정의된 질환이고, 성인 비호지킨 림프종의 2% 및 소아 비호지킨 림프종의 13%를 차지하며, 대개 젊은 남성 환자에 영향을 미친다. ALK+ ALCL은 모든 ALCL의 70%를 차지하며, 전신성 징후 및 잦은 결절외 관여(extranodal involvement)(골수, 피부, 뼈, 연조직)를 갖는 공격적 질환이다.
약 15 내지 20%의 ALK-발현 ALCL이 ALK의 세포질 부분 및 상이한 N-말단 모미어티(moisty)(이들 모두는 ALK 키나제 도메인의 구조적 활성화를 야기한다)들을 포함한 상이한 염색체 전좌를 갖는 것으로 밝혀졌다.
게다가, 흑색종, 유방 암종, 뿐만 아니라 신경아세포종, 교아세포종, 유잉 육종, 망막아세포종과 같은 외배엽 기원의 고형 종양으로부터 확립된 세포주가 ALK 수용체를 발현하는 것으로 밝혀졌다.
결론적으로, ALK 시그널링을 방해하는 것이 ALCL 및 가능하게는 기타의 징후들에서 종양 세포 증식을 차단하기 위한 특이적이고도 효과적인 방법을 나타낼 것이다.
국제 특허 출원 제WO2009/013126호(Nerviano Medical Sciences Srl.)에서는 화학식 I의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 유리-염기 형태를 기술하고 청구하고 있으며:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화합물이 키나제 억제제로서, 보다 특히 ALK 억제제로서 활성이며, 이에 따라, 각종 암 및 세포 증식성 장애의 치료에 유용하다고 보고하고 있다.
상기 화합물의 제조는 상기 주지된 특허 출원의 실시예 2(단계 i') 및 실시예 7에 기재되어 있다.
상기 주지된 특허 출원의 실시예 2(단계 i')에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 공지된 제조는, 필수적으로, 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민의 용액을 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 아실 클로라이드에 첨가한 다음 수득된 화합물을 고온에서 유기 염기로 탈보호하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 결정화한 후, 목적하는 화학식 I의 아미드를 수득함을 포함한다.
상기 주지된 특허 출원의 실시예 7에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 공지된 제조는, 필수적으로, 2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드를 트리플루오로아세트산과 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 테트라하이드로-피란-4-온과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 목적하는 화학식 I의 아미드를 수득함을 포함한다.
이와 관련하여, 본 출원인은, 본 발명에 이르러, 놀랍게도, 높은 순도 및 사람에게 투여하기에 적합한 특성을 갖는 목적하는 생성물을 공업적으로 유리하고 매우 재연성 있는 방식으로 절감된 비용으로 수득할 수 있는 방법을 통해 화학식 I의 화합물이 유리하게 제조될 수 있음을 밝혔다. 또한, 상기 신규한 방법은 대규모 제조에 사용하기에 더욱 적합하다. 마지막으로, 상기 화합물은 정의된 고체형들로 수득된다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은
a) 화학양론적 방식으로 화학식 II의 아실 클로라이드를 화학식 III의 인다졸-3-일아민에 첨가하고, 화학식 III의 인다졸-3-일아민이 완전히 반응한 경우 상기 첨가를 중단하는 단계;
b) 생성된 화학식 IV의 화합물을 약염기성 조건하에 탈보호하여, 무정형으로 단리되는 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
이어서, 상기 목적하는 결정형은
c1) 생성된 화학식 I의 무정형 화합물을 시드(seed)들의 존재하에 에탄올과 물의 혼합물로 처리하여, 목적하는 화학식 I의 화합물을 결정형 1로 수득하는 단계 또는
c2) 생성된 화학식 I의 무정형 화합물을 에탄올과 물의 혼합물로 처리하여, 목적하는 화학식 I의 화합물을 결정형 2로 수득하는 단계에 의해 수득하며,
임의로,
d) 단계 b)에서, 단계 c1)에서 또는 단계 c2)에서 수득된 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 위에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
상기 신규 과정은, 크로마토그래피로 정제하고 상기 고체형을 제어하지 않고도, 화학식 I의 화합물을 고순도로 수득할 수 있다.
화학식 II의 아실 유도체를 화학식 III의 인다졸릴아민 유도체로 첨가하는 순서 및 화학양론적 첨가 및 이어지는 적합한 용매 혼합물로의 단리 후처리로 인해, 단계 a)에서 수득되는 화학식 IV의 보호된 중간체는 선행 방법에서보다 더 순수하다. 사실상, 당해 신규한 과정은 불순물의 형성, 예를 들면, 바람직하지 않은 위치이성체(regioisomer) 및 이중 첨가의 생성물의 형성을 상당히 감소시키며, 따라서, 상기 과정은, 이렇게 수득된 화학식 IV의 생성물을 이러한 과정과 관련된 시간과 비용 때문에 대규모 제조에는 적합하지 않은 크로마토그래피 컬럼의 사용에 의해 정제할 필요성을 없앤다.
더욱이, 화학식 IV의 생성물을 화학식 I의 최종 생성물로 전환시키는 단계 b)에서, 무기 염기를 사용한 저온 수성 가수분해로 이루어진 온화한 탈보호 조건은, 메탄올 중의 유기 염기로의 고온 처리로 인해 선행 방법에서 관찰되던 부산물 형성을 방지한다.
마지막으로, 단계 c1) 또는 단계 c2)에서, 처음에는 무정형으로 수득되었던 화학식 I의 화합물은 그 후 씨딩에 의해 결정형 1로 전환되거나, 적합한 용매로의 처리에 의해 결정형 2로 전환된다. 이점에 있어서의 예전 공정들에 있어서, 상기 화합물의 순도, 및 불용화 및/또는 크로마토그래피 정제에 의한 단리 과정은, 결정형 1 또는 결정형 2로의 전환을 방지하기 위한 것이었다.
단계 a)에 따르면, 화학식 II의 화합물은 THF 또는 DCM과 같은 용매에 현탁되고, 바람직하게는 화학식 II의 화합물은 무수 DCM에 현탁되며, 이어서, 상기 현탁액은 피리딘 중의 화학식 III의 화합물의 용액에 천천히 및 서서히 첨가된다.
바람직하게는 상기 반응은 -20℃ 내지 -40℃의 온도에서 수행되며, 바람직하게는 -30℃ 내지 -40℃의 온도에서 작동한다.
상기 반응 말기에, 용매는 증발시키고, 상기 잔류물을 1/1/1 내지 30/30/1의 소정의 비의 DCM, MTBE, MeOH와 같은 용매로 처리하며, 바람직하게는 8/8/1 내지 30/30/1의 DCM/MTBE/MeOH 비로 처리하여, 화학식 IV의 순수한 화합물의 침전물을 수득한다.
단계 b)에 따르면, 화학식 IV의 화합물의 탈보호는 수성 또는 수성/메탄올성 알칼리성 탄산염 또는 수산화물와 같은 약염기성 조건에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 물/메탄올 중의 K2CO3의 용액이 사용된다.
바람직하게는 상기 반응은 20℃ 내지 5℃의 온도에서 수행되며, 바람직하게는 약 10℃에서 작동한다. 이어서, 목적하는 화학식 I의 화합물을 5℃ 내지 25℃의 온도, 바람직하게는 5℃ 내지 10℃의 온도에서 물에 적하함으로써 무정형으로 단리한다.
단계 c1)에 따르면, 화학식 I의 무정형 화합물을 에탄올로 먼저 처리(상기 에탄올 용매는 환류되도록 가열되고 용매의 일부가 증류된다)한 다음 물로 처리하고, 10℃ 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 결정형 1을 씨딩한다. 수득된 화학식 I의 화합물은 결정형 1로 존재한다.
단계 c2)에 따르면, 단계 b)에 따라 수득된 생성물을 순차적으로, 10℃ 내지 30℃의 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 에탄올로 처리한 다음 10℃ 내지 30℃의 온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도에서 물로 처리한다. 수득된 화학식 I의 화합물은 결정형 2로 존재한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 출발 화합물 및 시약은 공지된 화합물이거나, 이는, 공지된 화합물로부터 널리 공지된 방법들을 사용하여 수득할 수 있다. 특히, 위에 정의된 화학식 II 및 III의 화합물의 제조는 상기 인용된 특허 출원에 기재되어 있다.
상기 주지된 특허 출원의 실시예 2(단계 i') 및 실시예 7에는, 고체형, 무정형 또는 결정이 언급되어 있지 않다. 본 발명자들이 연구하여 밝혀낸 바, 실시예 2(단계 i')에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 결정성 용매화물이고(이후, 편의상 결정형 3으로 언급한다); 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 무정형이다(이후, 무정형 형태로 언급한다).
또한, 본 발명자들이 연구하여 밝혀낸 바, 본 출원의 실시예 1, 단계 b)에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 무정형이고; 본 출원의 실시예 1, 단계 c1)에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 이후 결정형 1로 언급하는 결정이며; 마지막으로 본 출원의 실시예 1, 단계 c2)에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 이후 결정형 2로 언급하는 결정이다.
이에 따라, 추가의 측면에서, 본 발명은 상기한 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물의 신규하고 안정한 결정형들, 즉, 결정형 1 및 결정형 2에 관한 것이다.
결정형 3은 EtOAc와 n-헥산과의 용매화물이며, 허용되지 않는 양의 용매의 존재로 인해 사람 투여에는 적합하지 않으며; 상기 무정형은 경구 제형의 개발에는 덜 적합한 흡습성 고체이다.
수분 흡수는 약제학적 분말에 있어 주요한 관심사이다. 수분은, 예를 들면, 약물, 부형제 및 제형의 물리적, 화학적 및 제조 특성에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이것은 또한 포장, 저장, 취급 및 저장 수명과 관련된 결정을 취하는데 있어서 주요한 인자이며, 성공적인 개발을 위해서는 흡습성에 대한 온전한 이해가 필요하다.
예를 들면, 무수 형태로부터 수화물 형태로의 전환은 상대 습도가 임계 수준을 초과하는 경우에 관찰될 수 있으며, 수분 함량은 고체에서 신속하게 증가한다. 이것은 약물 자체의 물리적 및 약제학적 특성에 영향을 미칠 뿐만 아니라 이의 생물의학적 관점에도 영향을 미친다. 더욱이, 수화물 형태는 통상적으로 상동 무수 형태에 비해 덜 가용성인 경향이 있으며, 활성 화합물 자체의 용해율 특성 및 위장관을 통한 이의 흡수 프로파일에 대해 잠재적인 유해 효과를 가짐은 널리 공지되어 있다. 동일한 방식으로, 무정형으로부터 결정형으로의 전환이 습도의 존재하에 관찰될 수 있으며, 물리적 안정성 측면에서는 잠재적인 결점을 갖는다. 무정형의 활성 약물 성분은, 용해된다면, 예를 들어 이의 용해도까지 대기로부터 비교적 다량의 물을 흡수할 수 있는 반면, 열역학적으로 활성화된 무정형 구조가 화학적 분해 및 다른 화학 종과의 화학적 상호작용에 더 취약하기 때문에 이의 화학적 안정성이 영향을 받을 수 있다. 따라서, 제형 및 활성 성분 둘 다의 성능 및 효능이 상당히 변할 수 있다.
따라서, 허용되지 않는 양의 잔류 용매를 함유하지 않고, 안전하고 효과적인 경구 투여를 가능하게 하기 위한 낮은 흡습성 및 우수하고 재연성있는 생물의학 특성이 부여된, 사람 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 고체형들이 치료요법에서 요구된다.
본 발명자들은 사람 투여에 적합하고 개선된 물리화학적 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 신규한 결정형들을 제공함으로써 상기한 기술적 과제를 해결하였다. 사실상, 신규한 결정형들은 공지된 형태들이 나타내는 다른 모든 이점들, 특히 치료적 이점들을 갖는 것 이외에도, 용매를 보유하지 않고 무정형보다 덜 흡습성이다.
본 발명은 또한 아래에 기재된 첨부된 도면을 참고로 하여 예시된다.
도 1은 결정형 3의 X선 회절도를 보여준다.
2-세타 각(deg)은 x 축에 보고된 반면 강도(CPS)는 y 축에 보고된다.
도 2는 무정형의 X선 회절도를 보여준다.
2-세타 각(deg)은 x 축에 보고된 반면 강도(CPS)는 y 축에 보고된다.
도 3은 결정형 1의 X선 회절도를 보여준다.
2-세타 각(deg)은 x 축에 보고된 반면 강도(CPS)는 y 축에 보고된다.
도 4는 결정형 2의 X선 회절도를 보여준다.
2-세타 각(deg)은 x 축에 보고된 반면 강도(CPS)는 y 축에 보고된다.
도 5는 무정형, 결정형 1 및 결정형 2의 DSC 써모그램을 보여준다.
써모그램에서 x 축에 온도(℃) 및 시간(min)이 보고된 반면 열류(mW)는 y 축에 보고된다.
도 6은 무정형, 결정형 1 및 결정형 2의 DVS 등온선 플롯을 보여준다.
상대 습도(RH, %) 값은 x 축에 보고된 반면 질량 변화율(%)은 y 축에 보고된다. 곡선은 25℃에서 0% RH 내지 90% RH에서의 수착 단계와 관련된다.
도 7은 결정형 1의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
화학적 이동(ppm)은 x 축에 보고된다.
도 8은 결정형 3의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
화학적 이동(ppm)은 x 축에 보고된다.
결정형 3은 도 1에 보고된 다이아그램과 실질적으로 동일한 X선 회절 다이아그램을 특징으로 하며, 표 1에 기재된 대략적인 2-세타 값(deg)에서 유의 피크(significant peak) 강도들을 갖는다. 임의의 추가의 물질들(다른 결정형들, 부형제)을 함유하지 않는 샘플에서는, 표 2에 기재된 대략적인 2-세타 값(deg)에서 회절 피크들을 관찰할 수 있어야 한다.
무정형은 도 2에 보고된 다이아그램과 실질적으로 동일한 X선 회절 다이아그램을 특징으로 한다.
결정형 1은 도 3에 보고된 다이아그램과 실질적으로 동일한 X선 회절 다이아그램을 특징으로 하며, 표 1에 기재된 대략적인 2-세타 값(deg)에서 유의 피크 강도들을 갖는다. 임의의 추가의 물질들(다른 결정형들, 부형제)을 함유하지 않는 샘플에서는, 표 3에 기재된 대략적인 2-세타 값(deg)에서 회절 피크들을 관찰할 수 있어야 한다.
결정형 2는 도 4에 기록된 다이아그램과 실질적으로 동일한 X선 회절 다이아그램을 특징으로 하며, 표 1에 기재된 대략적인 2-세타 값(deg)에서 유의 피크 강도들을 갖는다. 임의의 추가의 물질들(다른 결정형들, 부형제)을 함유하지 않는 샘플에서는, 표 4에 기재된 대략적인 2-세타 값(deg)에서 회절 피크들을 관찰할 수 있어야 한다.
추가의 측면으로서, 결정형 3은 화학식 I의 화합물의 고융점 결정형이며 에틸 아세테이트 및 n-헥산에 의한 용매화를 나타내는 것으로 밝혀졌다(PXRD 프로파일: 도 1; - PXRD에 대한 기타의 참조는 표 1에 기재되어 있다).
추가의 측면으로서, 무정형은 25℃/90% RH에서 2.5%의 수분 흡수를 나타내며, 이것은 25℃의 일정한 온도에서 RH를 낮춤으로써 역전 가능한 것으로 밝혀졌다(PXRD 프로파일: 도 2; DSC 프로파일: 도 5; DVS 프로파일: 도 6; PXRD, DSC 및 DVS 프로파일에 대한 기타의 참조는 표 1에 기재되어 있다).
추가의 측면으로서, 결정형 1은 화학식 I의 화합물의 고융점 결정형이며, 이것은 25℃/90% RH에서 무정형보다 더 낮은 0.6%의 수분 흡수를 나타내며, 이는 25℃의 일정한 온도에서 RH를 낮춤으로써 역전 가능한 것으로 밝혀졌다(PXRD 프로파일: 도 3; DSC 프로파일: 도 5; DVS 프로파일: 도 6; PXRD, DSC 및 DVS 프로파일에 대한 기타의 참조는 표 1에 기재되어 있다).
추가의 측면으로서, 결정형 2는 화학식 I의 화합물의 고융점 결정형이며, 이것은 25℃/90% RH에서 무정형보다 더 낮은 0.2%의 수분 흡수를 나타내며, 이는 25℃의 일정한 온도에서 RH를 낮춤으로써 역전 가능한 것으로 밝혀졌다(PXRD 프로파일: 도 4; DSC 프로파일: 도 5; DVS 프로파일: 도 6; PXRD, DSC 및 DVS 프로파일에 대한 기타의 참조는 표 1에 기재되어 있다).
Figure pct00005
본 발명의 추가의 목적은, 활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 위에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
위에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 쉽게 경구로 흡수되며, 따라서, 바람직하게는 경구 투여된다. 말할 필요도 없이, 본 발명의 화합물은 임의의 투여 경로에 의해, 예를 들면, 비경구, 국소, 직장 및 비강 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태의 예는 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산 가능한 산제 또는 과립제이다. 본 발명의 조성물은 또한 국소 사용에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태의 예는 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다. 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸과 같이 흡입(inhalation)에 의한 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 예를 들면, 미분된 분말과 같이 통기(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한, 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액)로 또는 직장 투여용 좌제로서 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지되어 있는 통상의 약제학적 부형제를 사용하여 통상의 과정으로 수득할 수 있다.
따라서, 경구 사용을 위해 의도된 조성물은, 예를 들면, 착색제, 감미제, 방향제 및 방부제와 같은 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다.
예를 들면, 고체 경구형은, 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 수크로스, 만니톨, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 활주제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 포화제(effervescing mixture); 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로, 약제학적 제형에서 사용되는 무독성의 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 필름-피복 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은, 예를 들면, 시럽제, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다.
예로서, 시럽제는, 담체로서, 사카로스를 함유하거나, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨을 갖는 사카로즈를 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은, 담체의 예로서, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.
근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및, 경우에 따라, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 주사(injection) 또는 주입(infusion)을 위한 용액은, 담체로서, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균 수성 등장성 염수 용액의 형태일 수 있거나, 이들은 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌제는, 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은, 약제로서 사용하기 위해, 위에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, ALK 억제에 의해 치료 가능한 질환 상태, 예를 들면, 암 및 세포 증식성 장애를 치료하는데 사용하기 위해, 단독으로 또는 다른 치료제 또는 방사선요법과 함께, 위에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, ALK 억제를 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물에게, 치료학적 유효량의 위에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, ALK 억제를 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 목적은, 단독으로 또는 다른 치료제 또는 방사선요법과 함께, ALK 억제에 의해 치료 가능한 질환 상태, 예를 들면, 암 및 세포 증식성 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 위에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.
용어 "치료 가능한 질환 상태"는 본 발명에 따르는 치료가 질환 상태 또는 적어도 상태의 차도(remission)를 제공하고 치료하의 포유동물의 삶의 질이 향상됨을 의미한다.
이러한 질환 상태의 예는 특히, 암종, 편평 세포 암종, 골수 또는 림프 계통의 조혈성 종양, 간엽 기원의 종양, 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함한 특정 유형의 암을 포함할 수 있는 여러 암들이다.
또 다른 바람직한 질환 상태는 유방암, 폐암, 대장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 위암, 투명 세포형 신세포 암종, 포도막 흑색종, 다발성 골수종, 횡문근육종, 유잉 육종, 카포시 육종 및 수모세포종과 같지만 이에 한정되지 않는 특정 유형의 암이다.
또 다른 바람직한 질환 상태는 ALK+ 역형성 대세포 림프종(ALCL) 및 가능하게는 신경아세포종, 횡문근육종, 교아세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 및 몇 가지 종류의 흑색종, 유방 암종, 유잉 육종, 망막아세포종 및 비-소세포 폐 암종(NSCLC: non-small cell lung carcinomas)과 같은 ALK 활성이 역할을 할 수 있는 또 다른 징후들이다.
추가의 바람직한 질환 상태는 양성 전립선 비대증, 가족성 선종선 폴립종, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같지만 이에 한정되지 않는 세포 증식성 장애이다.
용어 "또 다른 치료제"는 항호르몬제, 예를 들면, 항에스트로겐, 항안드로겐 및 아로마타제 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관을 표적으로 하는 제제, 백금계 제제, 알킬화제, DNA 손상 또는 흡장 제제(intercalating agent), 항신생물 항대사물질, 기타의 키나제 억제제, 기타의 항혈관신생제, 키네신의 억제제, 치료학적 단일클론 항체, mTOR의 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파네실 트랜스퍼라제 억제제 및 저산소 반응의 억제제를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
위에 정의된 화학식 I의 화합물, 결정형 1 또는 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 질환, 장애의 중증도 및 치료하고자 하는 환자의 상태에 따라 변할 수 있다. 따라서, 담당의가, 언제나처럼, 각각의 환자를 위한 최적 용량을 정해야 한다. 어쨌든, 유효 용량 범위는 1일 1 내지 3회, 투여당 약 10mg 내지 약 1g(유리 염기로서 계산됨)일 수 있다.
실시예
하기 실시예가 본 발명을 예시한다.
온도는 섭씨 온도(℃)로 측정된다.
달리 나타내지 않는 한, 상기 반응들 또는 실험들은 실온에서 일어난다.
약어:
RT: 실온
RH: 상대 습도
PXRD: 분말 X선 회절
DSC: 시차 주사 열량법
DVS: 동적 증기 수착
TGA: 열중량 분석
ACN (아세토니트릴)
EtOAc (에틸 아세테이트)
DCM (디클로로메탄)
DMA (N,N-디메틸아세트아미드)
DMF (N,N-디메틸포름아미드)
DMSO (디메틸설폭사이드)
MTBE (메틸 3급-부틸 에테르)
THF (테트라하이드로푸란)
TFA (트리플루오로아세트산)
실시예 1. 화학식 I의 화합물의 결정형 1 및 결정형 2의 제조
아래 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 결정형 1 및 결정형 2의 제조를 보여준다.
[반응식 1]
Figure pct00006
무수 DCM(36L) 및 N,N-디메틸포름아미드(14mL) 중의 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일(트리플루오로아세틸)-아미노]-벤조산 트리플루오로아세테이트(3.7Kg, 7mol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1.78L, 21mol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 1.5시간 동안 교반하고, 오일상 잔류물로 되도록 증발시킨 다음, 무수 DCM을 첨가하여 2회 증발시킨다.
화학식 II의 아실 클로라이드를 무수 DCM에 현탁시키고, 상기 현탁액을 -40/-30℃에서 무수 피리딘(16L) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(1.6Kg, 6.1mol)의 용액에 천천히 그리고 서서히 첨가한다. 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민이 완전히 반응한 경우 상기 첨가를 중단한다. 약 1시간 후, 상기 용매를 증발시키고, DCM(55L), 메탄올(6.5L) 및 MTBE(55L)를 연속으로 첨가한다. 정제시킨 보호된 화학식 IV의 화합물을 여과하고, DCM/MTBE/MeOH의 10/10/1 혼합물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다(3.8Kg).
이렇게 수득된 HPLC 순도 > 95%를 갖는 조악한 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)-2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤즈아미드를 메탄올에 용해시키고, 10℃에서 물/메탄올 중의 K2CO3의 용액을 첨가한다. 상기 용액을 여과하고, 물에 적가하고, 침전물인 무정형 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다(2.88Kg).
5.5g의 상기 건조된 무정형 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드를 에탄올 130mL에 현탁시키고, 10분 동안 환류되도록 가열하고, 실온으로 냉각시키기 전에 약 70mL의 에탄올을 증류시킨다. 110mL의 물을 첨가하고 상기 현탁액을 55mg의 결정형 1로 씨딩시킨다. 상기 현탁액을 약 72시간 동안 교반하고, DSC에 의해 결정형 1로의 전환을 모니터링하기 위해 샘플링한다. 이어서, 상기 현탁액을 여과하고 건조시켜 목적하는 결정형 1 4.3g을 수득한다.
상기 건조된 무정형 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드(2.88Kg)를 약 10 용적의 에탄올에 슬러리화시켜 목적하는 결정형 2로 전환되도록 한 다음; 20 용적의 물을 첨가하고 상기 현탁액을 여과한다. 마지막으로 생성물을 진공하에 건조시켜 약 2.6Kg의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드(4.6mol)를 목적하는 결정형 2로 수득한다.
실시예 2: 분말 X선 회절(PXRD)에 의한 분석 결과
분말 샘플들에 대해 실온에서 2° 내지 40° 2-세타의 CuKα 소스(45kV, 40mA, 1.8kW - Kα1 방사선, 파장 λ = 1.54060옹스트롬)를 광조사하는 Thermo/ARL XTRA 장치를 사용하여 수행된 분말 X선 회절(PXRD)에 의해 화학식 I의 화합물의 결정형 3, 무정형, 결정형 1 및 결정형 2를 확인하였다.
스캔 속도는 1.20°/min(0.020° 스텝, 카운트 시간 스텝당 1초)이었다.
X선 회절도에서, 회절 각 2-세타는 수평 축(x-축)에 플롯팅하고, 선 강도는 수직 축(y-축)에 플롯팅한다.
화학식 I의 화합물의 결정형에 대한 X선 분말 회절 피크를 정의하는 단락에서, 용어 '약(대략) ..에서(at about)'는, 당업계의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 피크의 정확한 위치는 기계들 간에, 샘플들 간에, 또는 사용되는 측정 조건들에서의 약간의 변동들의 결과로서 변할 수 있기 때문에 피크의 정확한 위치(즉, 나열된 2-세타 각 값)가 절대값으로 간주되어서는 안된다는 것을 나타내기 위해 표현 '표...에 보고된 대략 2-세타 각에서'에 사용된다.
화학식 I의 화합물의 무정형 및 결정형은 도 1, 2, 3 및 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴들과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하며, 표 1, 2, 3 및 4에 나타낸 2-세타 각 값에서 실질적으로 가장 두드러진 피크들을 가짐이 또한 선행 단락에 명시되어 있다. 이러한 문맥에서 용어 '실질적으로'의 사용은 또한 X선 분말 회절 패턴의 2-세타 각 값이 기계들 간에, 샘플들 간에, 또는 측정 조건들에서의 약간의 변동들의 결과로서 약간 변할 수 있어, 도면에 도시되거나 표에 제시된 피크 위치는 절대값이 아님을 나타내도록 의도됨을 인지해야 한다.
이와 관련하여, 측정 조건(예를 들면, 장치 및/또는 샘플 제조)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있음은 당업계에 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴의 강도들은 측정 조건들 및 샘플 제조에 따라 변할 수 있음은 일반적으로 공지되어 있다.
예를 들면, X선 분말 회절 분야의 숙련가들은, 피크의 상대 강도가, 예를 들면, 크기가 30마이크론 초과인 결정립(grain)들 및 비균일한 종횡비들에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이들이 샘플들의 분석에 영향을 미칠 수 있음을 인식할 것이다.
숙련가들은 또한, 반사의 위치가, 상기 샘플이 회절계에 놓여지는 정확한 높이 및 회절계의 영점 조정(zero calibration)에 의해 영향을 받을 수 있음을 인식할 것이다.
상기 샘플의 표면 평탄도(surface planarity)가 또한 결과에 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 당업계의 숙련가는 본 명세서에 나타내어져 있는 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로 간주되지 않음을 인지할 것이다(추가의 정보를 위해, 문헌[참조: "Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization", Pecharsky and Zavalij, Kluwer Academic Publishers, 2003]을 참고함). 따라서, 본 발명에 기재된 화학식 I의 화합물의 무정형 및 결정형은 도 1, 2, 3 및 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴들과 동일한 X선 분말 회절 패턴들을 제공하는 무정형 및 결정에 한정되지 않으며, 도 1, 2, 3 및 4에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 화학식 I의 화합물의 무정형 또는 결정형의 어떠한 샘플 또는 뱃치(batch)라도 본 발명 범위내에 속한다는 것을 이해해야 한다. X선 분말 회절 분야의 숙련가는 X선 분말 회절 패턴의 실질적 동일성(substantial identity)을 판단할 수 있다.
일반적으로, X선 분말 회절도에서의 회절 각의 측정 오차는 대략 2-세타 = 0.5 deg 이하(또는, 보다 적합하게는, 대략 2-세타 = 0.2 deg 이하)이며, 이러한 정도의 측정 오차는 도 1, 2, 3 및 4에서 X선 분말 회절 패턴을 고려할 때 및 본문 및 표 1, 2, 3 및 4에서 둘 다를 참고하여 패턴을 비교하거나 피크 위치를 해석할 때 계산에 넣어야 한다.
따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 결정형이 대략 2-세타 = 20.1 deg(또는 달리 언급된 각들 중의 어느 하나)에서 적어도 하나의 특정 피크를 지닌 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 명시되어 있는 경우, 이것은 2-세타 = 20.1 deg + 또는 - 0.5 deg, 또는 2-세타 = 20.1 deg + 또는 - 0.2 deg인 것으로 해석될 수 있다.
결정형 3, 무정형, 결정형 1 및 결정형 2의 X선 회절 다이아그램이 각각 도 1, 2, 3 및 4에 보고되어 있다. 결정형 3, 결정형 1 및 결정형 2의 X선 회절 피크 위치는 각각 표 2, 3 및 4에 보고되어 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 3: 시차 주사 열량법(DSC)에 의한 분석 결과
DSC 분석은 메틀러 톨레도 스타 시스템(Mettler Toledo Star system) 장치로 수행하였다. 알루미늄 DSC 팬에 2 내지 4mg의 샘플을 충전하였다. 분석의 온도 범위는 25℃ 내지 300℃의 최대값 사이였다. 상기 샘플을 10℃/min의 가열 속도에서 질소 정적 조건하에 분석하였다.
도 5는 무정형, 결정형 1 및 결정형 2의 DSC 써모그램을 보고한다.
결정형 1에 대해 관찰된 용융 흡열은 대략 188℃ 내지 196℃(피크 온도) 범위이고, Delta H는 54 내지 64J/g 범위였다. 결정형 2에 대해 관찰된 용융 흡열은 대략 197℃ 내지 198.5℃(피크 온도) 범위이고, Delta H는 72 내지 78.5J/g 범위였다. DSC의 개시 및/또는 피크 온도 값은 장치들 간에, 방법들 간에 또는 샘플들 간에 약간 변할 수 있어서, 제시된 값은 절대적인 것으로 간주되지 않음을 이해할 것이다. 사실상, 관찰된 온도는 온도 변화율 뿐만 아니라 샘플 제조 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 좌우될 것이다. 이러한 상이한 조건들을 적용하여 수득된 온도 값은 + 또는 - 약 4℃까지 변할 수 있는 것으로 추정되고 고려될 것이다.
실시예 4: 동적 증기 수착(DVS)에 의한 분석 결과
관찰된 수분 흡수는 이러한 물질의 샘플을 DVS 1000(SMS)에 의한 흡습성 시험에 적용함으로써 조사하였다. 상기 장치는 "공기 조절 미량천칭(controlled atmosphere microbalance)"이며, 여기서는 칭량된 샘플을 조절된 일정한 온도에서 프로그래밍된 상대 습도(RH) 변동에 노출시킨다. 엑셀 워크시트로 기록된 측정된 파라미터(중량, 시간 및 RH)는 시험된 RH 범위에 걸쳐 흡습성 곡선을 수득할 수 있도록 한다. 예를 들면, 0% 내지 90% RH에서의 수착/탈착 사이클은 25℃의 조절된 온도에서 수행될 수 있다. RH의 점진적인 변동율은, 예를 들면, 10% 및 3%일 수 있으며, 샘플 중량의 평형 상태에서 소프트웨어에 의해 작동된다. 이러한 상태는, 예를 들면, 0.005%/min의 중량 변동율의 항률에서 정의될 수 있다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 무정형, 결정형 1 및 결정형 2의 DVS 프로파일을 보고한다. 상대 습도(RH, %) 값은 x-축에 보고되고 질량 변화율(change in mass)(%)은 y 축에 보고되어 있다. 곡선은 25℃에서 0% RH 내지 90% RH에서의 수착 단계에 관한 것이다.
실험 결과는 화학식 I의 화합물의 결정형 1 및 결정형 2가 25℃/90% RH에서 각각 0.6% 및 0.2%의 수분 흡수를 특징으로 함을 보여준다. 이러한 수분 흡수는 25℃의 일정한 온도에서 RH를 낮춤으로써 역전될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 결정형 1 및 2는 저 흡습성인 것으로 간주될 수 있다.
실험 결과는 또한 화학식 I의 화합물의 무정형이 25℃/90% RH에서 2.5%의 수분 흡수를 특징으로 하며, 이는 25℃의 일정한 온도에서 RH를 낮춤으로써 역전될 수 있음을 보여준다. 화학식 I의 화합물의 무정형은 결정형 1 및 2보다 더 높은 흡습성을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 무정형의 수분 흡수는 결정형 1 및 2보다 더 높다. 추가의 측면으로서, 화학식 I의 화합물의 무정형의 수분 흡수는 30% RH보다 낮은 RH 값으로부터 1% 이상이며, 그후의 기울기는 높은 RH 값의 영역에서 증가한다.
실시예 5: 열중량 분석( TGA )에 의한 분석 결과
TGA 분석은 퍼킨-엘머 TGA-7(Perkin-Elmer TGA-7) 장치로 수행하였다. 알루미늄 DSC 팬에 5÷10mg의 샘플을 충전하였다. 분석의 온도 범위는 30℃ 내지 약 250℃의 최대값 사이였다. 샘플을 (산화 및 열분해 효과를 제거하기 위해) 질소류하에 2℃/min의 가열 속도에서 분석하였다.
실시예 6: NMR 분석
1H NMR 실험은 결정형 3 샘플의 경우 바리안 이노바 500(Varian Inova 500) 분광계에서 28℃의 일정한 온도에서 수행하고(도 8 참조), 결정형 1 샘플의 경우 바리안 이노바 400 분광계에서 28℃의 일정한 온도에서 수행하였다(도 7 참조). 소량의 각각의 샘플을 0.75mL의 DMSO-d6에 용해시키고, 후속 분석을 위해 5mm NMR 튜브로 옮겼다.
상이한 결정형들로부터 동일한 1H NMR 스펙트럼이 수득되기 때문에, 즉, 결정형 1 및 2가 동일한 1H NMR 스펙트럼을 갖기 때문에, 결정형 1의 스펙트럼만 보고되어 있다. 결정형 3의 스펙트럼은 단지 시그널이 생성물의 시그널과는 명확히 구분되는 잔류 용매의 존재를 보여주기 위해 보고되어 있으며, 도 8에 화살표로 강조되어 있다.
실시예 7: 경구 사용을 위한 제형의 조성 퍼센티지
Figure pct00011

Claims (16)

  1. a) 화학양론적 방식으로 화학식 II의 아실 클로라이드를 화학식 III의 인다졸-3-일아민에 첨가하고, 화학식 III의 인다졸-3-일아민이 완전히 반응한 경우 상기 첨가를 중단하는 단계;
    b) 생성된 화학식 IV의 화합물을 약염기성 조건하에 탈보호하여, 무정형으로 단리되는 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    c1) 생성된 화학식 I의 무정형 화합물을 시드(seed)들의 존재하에 에탄올과 물의 혼합물로 처리하여, 목적하는 화학식 I의 화합물을 결정형 1로 수득하는 단계 또는
    c2) 생성된 화학식 I의 무정형 화합물을 에탄올과 물의 혼합물로 처리하여, 목적하는 화학식 I의 화합물을 결정형 2로 수득하는 단계; 및 임의로
    d) 단계 b)에서, 단계 c1)에서 또는 단계 c2)에서 수득된 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure pct00012

    화학식 II
    Figure pct00013

    화학식 III
    Figure pct00014

    화학식 IV
    Figure pct00015
  2. 약 4.8, 7.5, 15.2, 16.2, 17.4, 17.8, 18.7, 19.5, 20.1, 20.5, 22.3, 23.0, 23.3, 24.4 및 25.0°의 반사각 2-세타에서 유의 피크(significant peak)들을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 결정형 1.
  3. 제2항에 있어서, 약 4.1, 4.8, 7.3, 7.5, 8.1, 8.9, 9.2, 9.8, 11.1, 13.0, 13.5, 13.8, 14.6, 15.2, 16.2, 17.4, 17.8, 18.2, 18.7, 19.5, 20.1, 20.5, 21.1, 21.8, 22.3, 23.0, 23.3, 23.9, 24.4, 24.7, 25.0, 25.5, 26.2, 27.2, 27.3, 29.1, 29.5, 30.1, 30.6, 31.5 및 36.6°의 반사각 2-세타에서 변별 피크(distinctive peak)들을 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형 1.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 188℃ 내지 196℃ 범위의 융점과 관련된 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 결정형 1.
  5. 약 10.5, 11.1, 14.3, 15.3, 17.8, 18.4, 19.0, 19.9, 21.3, 21.8, 22.3, 22.5, 23.6, 26.4 및 30.0°의 반사각 2-세타에서 유의 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 결정형 2.
  6. 제5항에 있어서, 약 6.6, 9.8, 10.5, 11.1, 12.4, 14.3, 15.3, 15.9, 16.9, 17.8, 18.4, 19.0, 19.9, 20.2, 21.0, 21.3, 21.8, 22.3, 22.5, 23.2, 23.6, 24.9, 25.1, 25.5, 25.9, 26.4, 27.6, 28.1, 28.7, 29.0, 29.3, 29.5, 30.0, 30.4, 30.8, 31.5, 31.9, 32.2, 32.4, 33.0, 33.6, 34.7, 34.9, 38.1 및 38.4°반사각 2-세타에서 변별 피크들을 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정형 2.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 197℃ 내지 198.5℃ 범위의 융점과 관련된 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 결정형 2.
  8. 활성 성분으로서의 치료학적 유효량의 제2항에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 제5항에 정의된 바와 같은 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 약제로서 사용하기 위한, 제2항에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 제5항에 정의된 바와 같은 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 단독으로 또는 다른 치료제 또는 방사선요법과 함께, 암 및 세포 증식성 장애와 같은, ALK 억제에 의해 치료할 수 있는 질환 상태의 치료에 사용하기 위한, 제2항에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 제5항에 정의된 바와 같은 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 단독으로 또는 다른 치료제 또는 방사선요법과 함께, 암 및 세포 증식성 장애와 같은, ALK 억제에 의해 치료할 수 있는 질환 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제2항에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 제5항에 정의된 바와 같은 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  12. ALK 억제를 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물에게, 치료학적 유효량의 제2항에 정의된 바와 같은 결정형 1 또는 제5항에 정의된 바와 같은 결정형 2, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, ALK 억제를 필요로 하는 사람을 포함한 포유동물을 치료하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물을 디클로로메탄에 현탁시키고 화학식 III의 화합물을 피리딘에 현탁시키는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물의 탈보호를 물/메탄올 중의 K2CO3의 용액에서 수행하는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 무정형 화합물을 에탄올로 먼저 처리(상기 에탄올 용매는 환류되도록 가열되고 용매의 일부가 증류된다)한 다음 물로 처리하고, 20℃ 내지 25℃의 온도에서 결정형 1을 씨딩하는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 무정형 화합물을 순차적으로, 20℃ 내지 25℃의 온도에서 에탄올로 처리한 다음 20℃ 내지 25℃의 온도에서 물로 처리하는, 방법.
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