KR20100044859A - 키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체 - Google Patents

키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체 Download PDF

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KR20100044859A
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Abstract

본원 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 치환된 인다졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되며, 본 발명의 화합물은 조절되지 않는 단백질 키나제 활성과 관련된 질환(예: 암)의 치료시 치료용으로 유용할 수 있다.

Description

키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체{Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나제의 활성을 조절하는 특정한 치환된 인다졸 화합물에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 조절되지 않은 단백질 키나제 활성에 의해 야기된 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
단백질 키나제(PK)의 기능장애는 다수의 질환의 특징이다. 사람 암과 관련된 종양유전자 및 원종양유전자의 큰 공유 부분이 PK를 인코딩한다. PK의 개선된 활성은 또한 전립선 비대, 가족성 선종증, 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성 경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염 사구체신염 및 수술후 협착 및 재협착과 같은 다수의 비악성 질환과 연관된다.
PK는 또한 염증 상태 및 바이러스와 기생충의 증식과 연관된다. PK는 또한 신경변성 장애의 병리학 및 전개에서 주요한 역할을 수행할 수 있다.
PK 기능장애 또는 조절불능에 대한 일반적인 참조를 위해, 예를 들면, 문헌[Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 -465]을 참조한다.
PK의 서브세트는 고유 단백질-티로신 키나제 활성(RPTK)을 갖는 멤브레인 수용체의 그룹이다. 성장 인자의 결합시, RPTK는 활성화되고 자신과 세포질 내의 일련의 기질을 인산화시킨다. 이러한 메카니즘을 통해, 이들은 증식, 분화 또는 기타 생물학적 변화에 대한 세포내 시그널링을 전달할 수 있다. RTPK의 구조적 이상, 과다발현 및 활성화가 빈번하게 사람 종양에서 관찰되며, 이는 세포 증식으로 유도하는 신호 전달의 구성 발화가 악성 변환을 일으킬 수 있음을 제시한다. 퇴행성 림프종 키나제(ALK)는 RTK의 인슐린 수용체 서브패밀리에 속하는 티로신 키나제 수용체이다: 상기 ALK 유전자는 염색체 2 상에 위치하며 주로 신경 세포에서, 특히 발생 동안 발현된다. 상기 ALK 유전자는 퇴행성 대세포 림프종(ALCL)의 대형 서브세트에서 염색체 5 상의 핵인단백질(Nucleophosmin, NPM) 유전자와의 균형 잡힌 염색체 전위와 연관된다. 상기 ALK+ ALCL에서, 상기 전위의 결과로서, NPM 편재 촉진제는 융합 단백질의 이소성 발현을 유도하는데, 상기 융합 단백질 내에서 NMP 잔사가 이량체화하고 ALK 키나제 도메인이 자가-인산화하며 본질적으로 활성이 된다.
상기 문헌으로부터의 다수의 데이타는 NPM-ALK 융합 단백질이 강한 종양 포텐셜을 가지며, 이의 이소성 발현이 세포 변환의 원인이 됨을 나타낸다. 더욱이, 마우스 T-세포 림프구에서 사람 NPM-ALK의 구성 발현이 단기간의 잠복기를 갖는 유전자삽입 동물에서의 림프종 전개용으로 충분하다.
ALCL는 CD30 항원(Ki-1)의 표면 발현을 특징으로 하는 소정의 질환이며, 주로 어린 남성 환자에게 영향을 미치면서 성인 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas)의 2%와 소아 비호지킨 림프종의 13%의 원인이 된다. ALK+ ALCL은 모든 ALCL의 70%의 원인이 되며, 전신계 징후와 빈번한 림프절외 관련(골수, 피부, 골, 연조직)을 갖는 침입성 질환이다.
ALK-발현 ALCL의 약 15 내지 20%는, 상이한 N-말단 잔기를 갖는 ALK의 세포질 부분과 연관된 상이한 염색체 전위를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이들은 모두 상기 ALK 키나제 도메인의 구성 활성화를 일으킨다.
더욱이, 신경모세포종, 아교모세포종, 유잉 육종(Ewings sarcomas), 망막모세포종 뿐만 아니라 흑색종, 유방암과 같은 외배엽 기원의 고체 종양으로부터 수립된 세포주가 상기 ALK 수용체를 발현하는 것으로 밝혀졌다.
결론적으로, 상기 ALK 시그널링의 간섭은 ALCL에서의 종양 세포 증식 및 가능하게는 다른 징후를 방해하는 특이적이고 효과적인 방식을 나타내는 것으로 보인다.
인슐린형 성장 인자 1 수용체(IGF-1R, IGF1R)는 또한 RTK의 인슐린 수용체 서브패밀리의 일원이다.
IGF-1R 시그널링이 종양 생성에 기여할 수 있으며 IGF-1R 기능의 간섭이 유효한 암 치료 옵션임을 나타내는 몇 가지 증거가 존재한다. IGF 및 IGF-1R 시그널링 및 생리학적 기능의 개요, 및 상기 요약된 사람 암 뿐만 아니라 기타 병리학에서 이러한 시스템의 연관을 지지하는 증거의 상세한 설명을 찾아보려면, 본원의 독자는 본원에 함유된 주제 및 참조문헌에 대해서 다수 리뷰할 것이다[참조: Baserga R.et al, Biochim Biophys Acta vol. 1332, pages F105-F126, 1997; Khandwala H.M. et al, Endocr Rev vol. 21, pages 215-44, 2000; Le Roith D. et al, Endocr Rev vol. 22, pages 53-74, 2001; Valentinis B. et al, Mol Pathol vol. 54, pages 133-7, 2001; Wang Y. et al, Curr Cancer Drug Targets vol. 2, pages 191-207, 2002; Laron, Z. J Clin Endocrinol Metab vol. 89, pages 1031-1044, 2004; Hofmann F et al, Drug Discov Today vol. 10, pages 1041-7, 2005].
발명의 요약
신경변성 질환, 뇌혈관 사고, 비만, 심혈관 질환 및 암을 치료하기 위한 3-아미노 및 3-아실아미노 인다졸 유도체는 아벤티스 파마 에스에이(Aventis Pharma SA.) 명의의 WO 2006003276, WO 2004022544 및 WO 2003078403에 기술되어 있다.
당뇨병과, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환과 같은 신경변성 상태를 치료하기 위한 인다졸릴아미드 유도체는 스미스클라인 비캄 피엘씨(SmithKline Beecham P.L.C.) 명의의 WO 2003051847에 기술되어 있다.
종양 질환, 바이러스 질환, 이식시 면역억제, 낭성 섬유증, 및 혈관생성 관련 질환을 치료하기 위한 인다졸 유도체가 머크 게엠베하(Merck GMBH) 명의의 WO 2008003396에 기술되어 있다.
이러한 개발에도 불구하고, 이러한 질환의 치료용으로 보다 효과적인 제제가 여전히 요구된다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 일련의 인다졸이 강력한 단백질 키나제 억제제이고 따라서 항암 치료에 유용할 것이라는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 화학식 I의 치환된 인다졸 화합물, 또는 이의 이성체, 토오토머, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
X는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- 또는 -C(R'R")-이고, 여기서
R'는 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬이고,
R"는 수소 또는 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬이고;
Ar은 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서
R4는 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5 및 R6은 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, R8R9N-C2-C6 알킬, R8O-C2-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R5 및 R6은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고,
R7은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, COR4, SOR10, SO2R10, R8R9N-C2-C6 알킬, R8O-C2-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, R4는 상기한 바와 같다)이고,
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, COR4, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R8 및 R9는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹(여기서, R4는 상기한 바와 같다)을 형성할 수 있고,
R10은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, NR5R6, OR7, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기한 바와 같다)이고;
R은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, NR5R6 또는 OR7(여기서, R5, R6 및 R7은 상기한 바와 같다)이다.
본 발명은 또한 표준 합성 변형으로 이루어진 공정을 통해 제조된 화학식 I의 치환된 인다졸 유도체의 합성방법을 제공한다.
본 발명은 또한 조절되지 않는 단백질 키나제 활성, 특히 PLK 패밀리, 상이한 이소 형태의 단백질 키나제 C, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, 오로라 1, 오로라 2, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEKl, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, FLT3, JAK2, IGF-R, ALK , PI3K, 윌(weel) 키나제, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, Cdk/사이클린 키나제 패밀리, 보다 특히 오로라 2, IGF-1R 및 ALK 활성, 및 추가로 보다 특히 ALK 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 상기한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 치환된 인다졸 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 방법은 암 및 세포증식 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 조절되지 않는 단백질 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 상기 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 암종, 편평상피암종, 골수 또는 림프 계통의 조혈성 종양, 간엽세포 기원의 종양, 중추신경계 및 말추신경계의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 소포 암 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 포함하는 특정 형태의 암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 유방암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 위암, 투명세포 신세포암, 포도막 흑색종, 다발성 골수종, 횡문근육종, 유잉 육종, 카포시 육종 및 수모세포종을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 특정 유형의 암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 ALK+ 퇴행성 대세포 림프종(ALCL) 및 가능하게는 ALK 활성이 역할을 수행할 수 있는 기타 징후(예: 신경모세포종, 횡문근육종, 아교모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 및 일부 종류의 흑색종, 유방암, 유잉 육종, 망막모세포종 및 비소세포 폐암(NSCLC))를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 전립선 비대, 가족성 선종 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성 경화증, 및 혈관 평활근 증식 또는 혈관내막 형성을 수반하는 질환(예: 혈관성형술 또는 수술후 재협착), 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염, 당뇨병성 및 신생아성 망막증을 포함하는 망막증 및 연령 관련 황반 변성, 혈관 또는 기관 이식 후 발생할 수 있는 질환과 같은 그래프트(graft) 혈관 질환 , 말단비대증 및 말단비대증에 속발성인 질환 뿐만 아니라, IGF/IGF-1R 시그널링이 연관된 기타 비대 상태(예: 섬유화 폐질환), 만성 또는 급성 산화적 스트레스(oxidative stress) 또는 고산소혈증 유도된 조직 손상과 관련된 병리학, 및 IGF 수준 또는 IGF-1R 활성 상승과 연관된 대사 장애(예: 비만)를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 세포증식성 질환을 치료하기 위한 것이다.
추가로, 본 발명의 방법은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 요하는 포유동물에게 하나 이상의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 병용하여 방사선 치료 또는 화학요법을 받게 하는 단계를 추가로 포함한다.
더욱이, 본 발명은 활성 ALK 단백질을 유효량의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 활성 ALK 단백질의 억제방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 화학요법제 또는 방사선 치료와 병용하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 제제는 항호르몬제(예: 항에스트로겐, 항안드로겐 및 아로마타제 억제제), 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 표적제, 백금계 제제, 알킬화제, DNA 손상 제제 또는 중격제, 항종양성 항대사물질, 기타 키나제 억제제, 기타 항혈관형성제, 키네신 억제제, 치료용 단세포 항체, mTOR 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파이로인산 트랜스퍼라제 억제제, 및 저산소 반응 억제제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다.
추가로, 본 발명은, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적 조성물 및 하나 이상의 화학요법제를 항암 치료에서 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서 포함하는 제품 또는 키트를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
이에 더해, 본 발명은 항종양 활성을 갖는 약제를 제조하는 데 있어서 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
최종적으로, 본 발명은 암의 치료방법에서 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 광학 이성체 또는 라세믹 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
포유동물에서의 대사작용으로부터 유래하는 화학식 I의 화합물의 유도체, 및 상기 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 생물학적 전구체(프로-드러그로도 지칭됨)가 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기한 바 이외에, 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 피라졸 환 상의 치환되지 않은 질소는 용액 중에서 신속하게 평형을 이루어 하기 도시한 바와 같은 토오토머 혼합물을 형성한다:
Figure pct00002
위의 화학식 I 및 Ia에서,
X, Ar, R, R1, R2 및 R3은 상기한 바와 같다.
따라서, 단 하나의 토오토머가 화학식 I의 화합물에 대해 지정되는 본 발명에서, 특정하게 달리 언급되지 않는 한 또 다른 토오토머(Ia)도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에서 사용되는 일반명은 달리 특정하지 않는 한 이후 보고된 의미를 갖는다.
용어 "직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등이다.
상기 알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어진 그룹(여기서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기이다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 하나 이상의 이중결합을 함유할 수 있지만 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지는 않는, 3원 내지 6원이 전부 탄소인 모노사이클릭 환을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐이나, 이로 제한되지는 않는다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어진 그룹(여기서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체된 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 지칭한다. 헤테로사이클릴 그룹의 비제한적 예는, 예를 들면, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 엑사메틸렌이미닐, 호모피페라지닐 등이다. 헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 경우, 상기 치환기는 바람직하게는 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어진 그룹(여기서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기이다.
용어 "아릴"은 1 내지 4개의 환 시스템을 갖는 모노-, 비- 또는 폴리-카보사이클릭 탄화수소를 지칭하며, 이는 임의로 추가로 융합되거나 단일결합에 의해 서로 연결되며, 상기 카보사이클릭 환의 하나 이상은 "방향족"이고, 상기 용어 "방향족"은 완전히 공액된 π-전자 결합 시스템을 지칭한다. 이러한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐, α- 또는 β-나프틸 또는 비페닐 그룹이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 환, 통상적으로 5 내지 7원의 헤테로사이클을 지칭하며, 상기 헤테로아릴 환은 방향족 및 비방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 환에 임의로 추가로 융합 또는 연결될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 비제한적 예는, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 페닐-피롤릴, 푸릴, 페닐-푸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티오페닐; 벤조피라닐, 2,3-디하이드로벤조옥사지닐, 2,3-디하이드로퀴녹살리닐 등이다.
상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어진 그룹(여기서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하며 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 C2-C6 탄화수소 쇄를 나타낸다. 대표적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1- 또는 2-부테닐 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
용어 "C2-C6 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하고 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 C2-C6 탄화수소 쇄를 나타낸다. 대표적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1- 또는 2-부티닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "시아노"는 -CN 잔기를 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 효율 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 질산, 인산, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산과의 산 부가염, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 신남산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 말론산 등과 같은 유기산과의 산 부가염; 화학식 I의 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예: 나트륨 또는 칼륨) 또는 알칼리 토금속 이온(예: 칼슘 또는 마그네슘)으로 대체되거나 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위된 경우 형성된 염을 포함한다.
X가 -CH2-인 화학식 I의 화합물은 화학식 IA로 나타낸다:
화학식 IA
Figure pct00003
X가 -CH(OH)-인 화학식 I의 화합물은 화학식 IB로 나타낸다:
화학식 IB
Figure pct00004
X가 -CH(OR')-인 화학식 I의 화합물은 화학식 IC로 나타낸다:
화학식 IC
Figure pct00005
X가 -C(R'R")-인 화학식 I의 화합물은 화학식 ID로 나타낸다:
화학식 ID
Figure pct00006
화학식 I의 화합물의 바람직한 부류는,
X가 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- 또는 -C(R'R")-(여기서, R'는 C1-C3 알킬이고, R"는 수소 또는 C1-C3 알킬이다)이고,
R이 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는,
X가 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- 또는 -C(R'R")-(여기서, R'는 메틸이고, R"는 수소 또는 메틸이다)이고,
R1, R2 및 R3이 수소인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 부류의 화합물은 R이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 보다 바람직한 부류는,
Ar이 화학식
Figure pct00007
의 그룹(여기서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다)이고,
R이 임의로 치환된 아릴인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 추가로 보다 바람직한 부류는 Ar이 화학식
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
의 그룹(여기서, Ra 및 Rb는 상기한 바와 같다)인 화합물이다.
화학식 I의 가장 바람직한 부류의 화합물은 Ar이 화학식
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
의 그룹[여기서, Ra는 수소, 할로겐, 니트로, NHCOR4 또는 NR5R6이고, Rb는 수소, 니트로, NR5R6, OR7 또는 R8R9N-C1-C6 알킬(여기서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기한 바와 같다)이다]인 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 아래에 열거하였다:
1. N-(5-벤질-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
2. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
3. N-[5-(2,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤즈아미드;
4. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤즈아미드;
5. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드;
6. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드;
7. 2-아미노-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
8. 2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
9. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
10. N-[5-(2,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
11. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
12. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
13. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
14. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드:
15. N-[5-(2,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
16. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
17. 2-사이클로헥실아미노-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
18. 2-사이클로헥실아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
19. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
20. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
21. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-이소부틸아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
22. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-이소부틸아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
23. 2-벤질아미노-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
24. 2-벤질아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
25. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
26. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
27. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
28. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
29. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
30. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
31. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
32. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
33. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
34. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
35. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
36. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
37. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
38. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
39. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-플루오로-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
40. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-플루오로-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
41. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐아미노 -벤즈아미드 ;
42. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐아미노 -벤즈아미드 ;
43. 1H-피롤-2-카복실산 [2-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
44. 1H-피롤-2-카복실산 [2-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
45. 1H-피롤-3-카복실산 [2-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
46. 1H-피롤-3-카복실산 [2-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
47. N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-메탄설포닐아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
48. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-메탄설포닐아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
49. 2-플루오로-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
50. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
51. 2-플루오로-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-메톡시-에틸아미노)-벤즈아미드;
52. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(2-메톡시-에틸아미노)-벤즈아미드;
53. 4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-[5-(3-에톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-니트로-벤즈아미드;
54. 2-아미노-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-[5-(3-에톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드;
55. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
56. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-벤즈아미드;
57. 2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
58. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
59. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-니트로-벤즈아미드;
60. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
61. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
62. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
63. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
64. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
65. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
66. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
67. N-{5-[(3-에톡시-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드;
68. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
69. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
70. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
71. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
72. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
73. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
74. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
75. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
76. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
77. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
78. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
79. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
80. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
81. N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
82. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
83. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
84. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
85. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
86. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
87. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
88. N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
89. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
90. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
91. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
92. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
93. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
94. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
95. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
96. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
97. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
98. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
99. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-{[시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]아미노}벤즈아미드;
100. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]아미노}벤즈아미드;
101. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
102. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아미드;
103. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
104. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
105. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
106. 2-[(아제티딘-3-일메틸)아미노]-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
107. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-{[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸] 아미노}-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
108. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노]벤즈아미드;
109. 4-[(아제티딘-3-일메틸)아미노]-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
110. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤즈아미드;
111. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-(모르폴린-4-일)벤즈아미드;
112. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
113. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-2-카복스아미드;
114. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-3-카복스아미드;
115. 1-[4-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤질]피페리딘;
116. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
117. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
118. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
119. 4-(아제티딘-1-일메틸)-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
120. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
121. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]메틸}벤즈아미드;
122. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일메틸)벤즈아미드;
123. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카보닐)-벤즈아미드;
124. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}벤즈아미드;
125. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}벤즈아미드;
126. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}벤즈아미드;
127. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일j카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
128. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일j카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
129. N1-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤젠-1,4-디카복스아미드;
130. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
131. N1-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤젠-1,4-디카복스아미드;
132. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
133. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일j카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
134. N1-[5-(3,5-디플루오로벤질)4H-인다졸-3-일]-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤젠-1,4-디카복스아미드;
135. N-[5-(2-메틸-5-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
136. 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[5-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
137. N-[5-벤질-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
138. 에틸 4-{[2-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
139. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)벤즈아미드;
140. 에틸 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]카보닐} 아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
141. N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
142. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
143. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일j메톡시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
144. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
145. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]메틸}벤즈아미드, 및
146. N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카보닐)-벤즈아미드.
본 발명의 바람직한 특정 화합물은 다음과 같다:
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드.
또한, 본 발명은
i) 화학식 II의 카보닐 화합물을 환원시켜 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 수득하는 단계, 또는
I') 화학식 IIIA, IIIB, IIIC 또는 IIID의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 또는
I") 화학식 XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물을 탈보호하여 화학식 IA, IC 또는 ID의 화합물을 수득하는 단계 및
임의로 상기 생성된 화합물을 단일 이성체들로 분리하는 단계, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 단계 및/또는 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pct00012
화학식 IA
Figure pct00013
화학식 IB
Figure pct00014
화학식 IC
Figure pct00015
화학식 IIIA
Figure pct00016
화학식 IIIB
Figure pct00017
화학식 IIIC
Figure pct00018
화학식 IIID
Figure pct00019
[화학식 IV]
Figure pct00020
화학식 XXIIA
Figure pct00021
화학식 XXIIC
Figure pct00022
화학식 XXIID
Figure pct00023
화학식 IA
Figure pct00024
화학식 IC
Figure pct00025
화학식 ID
Figure pct00026
위의 화학식에서,
Ar, R, R1, R2, R3, R' 및 R"는 상기한 바와 같고,
Y는 하이드록시, 또는 할로겐과 같은 적합한 이탈 그룹이고,
PG는 벤질, p-메톡시벤질, o,p-디메톡시벤질 또는 트리페닐메틸과 같은 적합한 보호 그룹이다.
본 발명은,
상기한 바와 같은 화학식 II의 화합물이,
a) 화학식 XII의 화합물을 화학식 RMgZ(XIII)의 유기 금속 화합물(여기서, R은 상기한 바와 같고, X는 할로겐이다), 즉 그리냐드 시약과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계,
b) 상기 생성된 화학식 XI의 화합물을 산화시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계,
c) 상기 생성된 화학식 X의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계,
d) 상기 생성된 화학식 IX의 화합물을 보호하여 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계,
e) 상기 생성된 화학식 VIII의 화합물을 보호하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계,
f) 상기 생성된 화학식 VII의 화합물로부터 보호 그룹 PG1을 제거하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
g) 상기 생성된 화학식 VI의 화합물을 상기한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계 및
h) 상기 생성된 화학식 V의 화합물을 탈보호하여 상기한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
[화학식 XII]
Figure pct00027
[화학식 XI]
Figure pct00028
[화학식 X]
Figure pct00029
[화학식 IX]
Figure pct00030
[화학식 VIII]
Figure pct00031
[화학식 VII]
Figure pct00032
[화학식 VI]
Figure pct00033
[화학식 V]
Figure pct00034
위의 화학식에서,
Ar, R, R1, R2, R3 및 PG는 상기한 바와 같고,
PG1은 트리플루오로아세틸 그룹과 같은 적합한 보호 그룹이다.
본 발명은,
화학식 IIIA의 화합물이
j) 상기한 바와 같은 화학식 XI의 화합물을, 예를 들면, NaI 및 Me3SiCl과 같은 적합한 시약의 존재하에 환원시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계 또는
k) 화학식 XV의 보론산 화합물을 팔라듐 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계 및
l) 상기 생성된 화학식 XIV의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 IIIA의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 IA의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
[화학식 XIV]
Figure pct00035
[화학식 XV]
Figure pct00036
[화학식 XVI]
Figure pct00037
위의 화학식에서,
R, R1, R2 및 R3은 상기한 바와 같고,
W는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 또는 설포네이트(예: 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트) 또는 포스페이트와 같은 적합한 이탈 그룹이다.
본 발명은, 상기한 바와 같은 화학식 IIIB의 화합물이, l') 상기한 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 IIIB의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 IB의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
본 발명은
상기한 바와 같은 화학식 IIIc의 화합물이,
m) 상기한 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 화학식 XVIII의 친전자성 알킬화제와 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득하는 단계 및
l") 상기 생성된 화학식 XVII의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 IIIC의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 IC의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
[화학식 XVIII]
Figure pct00038
[화학식 XVII]
Figure pct00039
위의 화학식에서,
R, R1, R2, R3 및 R'는 상기한 바와 같고,
W'는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 또는 설포네이트(예: 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트)와 같은 적합한 이탈 그룹이다.
본 발명은,
R"가 수소인 화학식 IIID1의 화합물이,
n) 상기한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 상기한 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물과 반응시키는 단계,
l"') 상기 생성된 화학식 XIXD1의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 IIID1의 화합물을 수득하는 단계 또는
o) 화학식 XXI의 화합물을 상기한 바와 같은 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계,
p) 상기 생성된 화학식 XX의 화합물을 환원시켜 상기한 바와 같은 화학식 XIXD1의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 ID의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 IIID1
Figure pct00040
화학식 XIXD1
Figure pct00041
[화학식 XXI]
Figure pct00042
[화학식 XX]
Figure pct00043
위의 화학식에서,
R, R1, R2, R3 및 R'는 상기한 바와 같다.
본 발명은,
R"가 수소를 제외하고 상기한 바와 같은 화학식 IIID2의 화합물이,
q) 상기한 바와 같은 화학식 XIXD1의 화합물을 화학식 XXIII의 친전자성 알킬화제와 반응시켜 화학식 XIXD2를 생성시키는 단계,
liv) 상기 생성된 화학식 XIXD2의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 IIID2의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 ID의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 IIID2
Figure pct00044
[화학식 XXIII]
Figure pct00045
화학식 XIXD2
Figure pct00046
위의 화학식에서,
R, R1, R2, R3, R' 및 W'는 상기한 바와 같고,
R"는 수소를 제외하고는 상기한 바와 같다.
본 발명은,
상기한 바와 같은 화학식 XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물이
r) 상기한 바와 같은 화학식 IIIA, IIIC 또는 IIID의 화합물을 보호하여 화학식 XXIVA, XXIVC 또는 XXIVD의 화합물을 수득하는 단계,
s) 상기 생성된 화학식 XXIVA, XXIVC 또는 XXIVD의 화합물을 보호하여 화학식 XXVA, XXVC 또는 XXVD의 화합물을 수득하는 단계,
t) 상기 생성된 화학식 XXVA, XXVC 또는 XXVD의 화합물로부터 보호 그룹 PG1을 제거하여 화학식 XXVIA, XXVIC 또는 XXVID의 화합물을 수득하는 단계,
u) 상기 생성된 화학식 XXVIA, XXVIC 또는 XXVID의 화합물을 상기한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 XXIIA, XXIIC, XXIID의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 IA, IC 또는 ID의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 XXIVA
Figure pct00047
화학식 XXIVC
Figure pct00048
화학식 XXIVD
Figure pct00049
화학식 XXVA
Figure pct00050
화학식 XXVC
Figure pct00051
화학식 XXVD
Figure pct00052
화학식 XXVIA
Figure pct00053
화학식 XXVIC
Figure pct00054
화학식 XXVID
Figure pct00055
위의 화학식에서,
R, R1, R2, R3, R, R", PG 및 PG1은 상기한 바와 같다.
상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물이 이의 이성체 형태 a, b 또는 이들 둘 다의 혼합물 중의 어느 하나일 수 있음을 유의해야 한다.
[화학식 Va]
Figure pct00056
[화학식 Vb]
Figure pct00057
유사하게는, 상기한 바와 같은 화학식 XXIIA, XXIIC, XXIID, XXVA, XXVC, XXVD, XXVIA, XXVIC 및 XXVID의 화합물은 이들의 이성체 형태 a 또는 b 중의 어느 하나 일 수 있다.
화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 화합물은 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 또 다른 화합물로 전환될 수 있으며, 상기 전환은 하기 반응 1) 내지 3) 중의 하나 이상에 의해 수행된다:
1) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NO2인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 화합물을 환원시켜 상기 치환기가 NH2인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 화합물을 수득하는 반응;
2) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NH2인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 화합물을 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 아실화제와의 반응에 의해 아실화시켜 상기 치환기가 NHCOR4 또는 NHSO2R4 잔기(여기서, R4는 상기한 바와 같다)인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 화합물을 수득하는 반응;
3) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NH2인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 화합물을 환원제의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜, 상기 치환기가 NR5R6 그룹[여기서, R5 또는 R6 중의 하나가 수소이고, 나머지 하나가 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, R8R9N-C2-C6 알킬, R8O-C2-C6 알킬(여기서, R8 및 R9는 상기한 바와 같다)이다]인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 및 XXIID의 화합물을 수득하는 반응.
[화학식 XXVII]
Figure pct00058
[화학식 XXVIII]
Figure pct00059
위의 화학식에서,
R4 및 Y는 상기한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환될 수 있으며, 상기 전환은 하기 반응 4) 내지 6) 중의 하나 이상에 의해 수행된다:
4) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NO2인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 상기 치환기가 NH2인 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응;
5) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물을 상기한 바와 같은 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 화합물과의 반응에 의해 아실화시킨 다음, 상기 피라졸 환 상의 아실 그룹을 선택적으로 탈보호시켜, 상기 치환기가 NHCOR4 또는 NHSO2R4 잔기(여기서, R4는 상기한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응;
6) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물을 환원제의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜, 상기 치환기가 NR5R6 그룹(여기서, R5 또는 R6 중의 하나는 상기 전환 3)에서 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응.
상술한 합성방법에 따르는 화학식 I의 화합물의 합성은 단계적인 방식으로 수행될 수 있으며, 이로써 각각의 중간체가 분리되고, 예를 들면, 컬럼 크로마토그래피와 같은 표준 정제 기술에 의해 정제된 후, 후속 반응을 수행한다. 대안으로, 상기 합성 시퀀스의 둘 이상의 단계가 당분야에서 공지된 바와 같이 소위 "원-포트(one-pot)" 과정으로 수행될 수 있으며, 이로써 둘 이상의 단계로부터 생성된 화합물만이 분리되고 정제된다.
하기 반응식 1 내지 4는 화학식 I의 화합물(여기서, X, Ar, R, R1, R2 및 R3은 상기한 바와 같다)의 제조방법을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pct00060
[반응식 2]
Figure pct00061
[반응식 3]
Figure pct00062
[반응식 4]
Figure pct00063
단계 i)에 따라, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물은 화학식 II의 화합물을 다양한 방식으로 당분야에 공지된 실험 조건하에 환원시켜 수득할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 환원은 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드/트리플루오로아세트산, 아연/염산, 염화주석/아세트산의 존재하에, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 약 -10℃ 내지 환류 온도 사이의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간 동안의 다양한 시간 주기로 수행된다. 실험 조건에 따라, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 주요 생성물로서 분리할 수 있다.
단계 i')에 따라, 화학식 IA, IB, IC 또는 ID의 화합물은 화학식 IIIA, IIIB, IIIC 또는 IIID의 화합물을 축합반응에 대해 당분야에 널리 공지된 다양한 방법과 실험조건으로 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 바람직하게는, Y가 하이드록시인 화학식 IV의 화합물을, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드의 존재하에, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 약 -10℃ 내지 환류 온도 사이의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간 동안의 다양한 시간 주기로, Y가 염소인 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨다. 상기 아실 클로라이드를 용매 증발에 의해 분리하고, 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 약 -40℃ 내지 환류 온도 사이의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간 동안의 다양한 시간 주기로 화학식 IIIA, IIIB, IIIC 또는 IIID의 화합물과 추가로 반응시킨다. 대안으로, 화학식 IV의 화합물을 하이드록시벤조트리아졸, 디사이클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카보디이미드 염산염과 같은 활성제의 존재하에 화학식 IIIA, IIIB, IIIC 또는 IIID의 화합물과 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응은, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 양성자 스캐빈저의 존재하에, 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간 동안의 시간 범위 동안 수행한다.
단계 i")에 따라, 화학식 IA, IC 또는 ID의 화합물은 화학식 XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물을 당분야에 널리 공지된 다양한 방식 및 실험 조건으로 탈보호시켜 수득할 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 경우, 상기 반응은 염기성 조건하에, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화바륨, 또는 3급 아민(예: 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 또는 하이드라진의 존재하에 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 물 및 이들의 혼합물) 속에서 수행한다. 전형적으로, 상기 반응은 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행한다. PG가 벤질, p-메톡시벤질, o,p-디메톡시벤질, 또는 트리페닐메틸과 같은 적합한 보호 그룹을 나타내는 경우, 상기 변형은 단계 h)에 보고된 바와 유사한 조건하에 수행될 수 있다.
단계 a)에 따라, 화학식 XII의 화합물의 화학식 XI의 화합물로의 변형은 화학식 XIII의 그리냐드 시약을 사용함으로써 문헌에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 XII의 화합물과 유기 금속 시약과의 반응은, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 디에틸에테르와 같은 적합한 용매 속에서 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행된다.
단계 b)에 따라, 화학식 XI의 화합물의 화학식 X의 화합물로의 산화는 알콜의 케톤으로의 산화에 대한 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 3급-부탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물) 중에서 적합한 산화제(예: 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, 옥손, 과망간칼륨, 과요오드산나트륨, 과요오드산 및 촉매적 산화크롬(IV), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 염화루테늄)의 존재하에 수행된다. 전형적으로, 상기 반응은 -78℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행한다.
단계 c)에 따라, 화학식 X의 화합물의 화학식 IX의 화합물로의 변환은 3-아미노인다졸 제조용으로 당분야에 널리 공지된 다양한 방식 및 실험 조건으로 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 X의 화합물의 하이드라진과의 반응은, 적합한 용매(예: 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 n-부탄올) 중에서 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행된다. 상기 반응을 촉매하려면 바람직하게는 염산 또는 아세트산과 같은 산의 첨가가 요구될 수 있다.
단계 d)에 따라, 화학식 IX의 화합물은 1급 아미노 그룹의 보호용으로 당분야에 널리 공지된 다양한 방식 및 실험 조건으로 화학식 VIII의 화합물로 변환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매(예: 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄) 중에서 과량의 트리플루오로아세트산 무수물 또는 트리플루오로아세틸 클로라이드로의 처리에 의해 수행된다. 전형적으로, 상기 반응은 0℃ 내지 약 110℃의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행된다. 상기 반응 혼합물을 양성자성 용매(예: 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물) 또는 탄산수소나트륨 수용액으로 후처리하여 상기 인다졸 환 상에 트리플루오로아세틸 그룹을 선택적으로 가수분해시킨다. 프탈이미도 유도체를 제조하는 경우, 상기 반응은 염기성 조건하에, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, N,N-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매(예: 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄, 물 및 이들의 혼합물) 중에서 프탈산 무수물로 처리하여 수행한다. 전형적으로, 상기 반응은 실온 내지 약 110℃의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 수행한다.
단계 e)에 따라, 화학식 VII의 화합물을 수득하기 위한 화학식 VIII의 화합물의 반응은 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, PG가 트리페닐메틸 그룹인 경우, 상기 반응은 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산) 중에서 양성자 스캐빈저, 바람직하게는, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘의 존재하에 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 트리틸 클로라이드로 처리하여 수행한다.
단계 f)에 따라, 화학식 VII의 화합물은 통상적인 방법에 따라 트리플루오로아세틸 그룹과 같은 적합한 보호 그룹을 제거함으로써 화학식 VI의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 다양한 시간 동안 유기 또는 무기 염기(예: 탄산칼륨, 수산화나트륨, 암모니아, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민)로 처리하여 수행한다.
단계 g)에 따라, 화학식 VI의 화합물은 축합반응용으로 당분야에 널리 공지된 다양한 방식 및 실험 조건으로 화학식 V의 화합물로 변환될 수 있다. 바람직하게는, 단계 i')에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 h)에 따라, 화학식 V의 화합물은 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸 보호 그룹의 선택적 가수분해를 가능하게 하는 통상적인 방법에 따라 엔도사이클릭 인다졸 질소 원자의 탈보호에 의해 화학식 II의 화합물로 변환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 산성 조건하에, 바람직하게는 무기 또는 유기 산(예: 염산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산)의 존재하에, 디클로로메탄, 1,4-디옥산 및 저급 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)과 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 48시간의 시간 범위 동안 수행된다. 대안으로, 상기 반응은 환원 조건하에, 예를 들면, 수소 및 수소화 촉매의 존재하에 적합한 용매(예: 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물) 중에서 수행한다. 상기 촉매는 통상 금속, 가장 흔히 팔라듐 유도체(예: 수산화팔라듐 또는 팔라듐 블랙)이다.
단계 j)에 따라, 화학식 XI의 화합물의 화학식 XIV의 화합물로의 환원은 알콜을 알칸으로 환원시키기 위한 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 반응은 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물) 중에서 적합한 환원 시스템(예: 트리메틸실릴 클로라이드/요오드화 나트륨, 디클로로디메틸실란/요오드화 나트륨, 트리에틸실란/트리플루오로아세트산 무수물, 나트륨보로하이드라이드/트리플루오로아세트산)의 존재하에 수행한다. 전형적으로, 상기 반응은 -10℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 30분 내지 약 96시간의 시간 범위 동안 수행한다.
단계 k)에 따라, 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물의 존재하에 화학식 XIV의 화합물로 변환시키는 반응은 보론-유도체 커플링, 즉 스즈키형 반응에 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매(예: 에탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 혼합물) 중에서, 적합한 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화나트륨 또는 불화세슘)의 존재하에, -20℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간의 시간 범위 동안 수행한다. 상기 촉매는 통상, 적합한 리간드(예: 트리페닐포스핀)의 존재하에 금속, 가장 흔히 팔라듐 유도체(예: 팔라듐 클로라이드 또는 팔라듐 아세테이트)이다.
단계 l)에 따라, 화학식 XIV의 화합물의 화학식 IIIA의 화합물로의 변환은 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 c)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 1')에 따라, 화학식 XI의 화합물의 화학식 IIIB의 화합물로의 변환은 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 c)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 m)에 따라, 화학식 XVIII의 화합물의 존재하에 화학식 XI의 화합물의 화학식 XVII의 화합물로의 변환은 O-알킬화 반응에 대한 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄) 중에서, 적합한 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨)의 존재하에, -78℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간의 시간 범위 동안 수행한다. 알킬화제는 통상 할로겐 또는 설포네이트 유도체이고, 가장 흔히 상기 이탈 그룹은 요오도, 브로모, 트리플레이트 또는 메실레이트이다.
단계 l")에 따라, 화학식 XVII의 화합물의 화학식 IIIC의 화합물로의 변환은 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 c)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행한다.
단계 n)에 따라, 화학식 XVIII의 화합물의 존재하에 화학식 XIV의 화합물의 화학식 XIXD1로의 전환은 C-알킬화 반응에 대한 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 m)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 1'")에 따라, 화학식 XIXD1의 화합물의 화학식 IIID1의 화합물로의 변환은 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 c)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 o)에 따라, 화학식 XIII의 화합물의 존재하에 화학식 XXI의 화합물의 화학식 XX의 화합물로의 변환은 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 a)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 p)에 따라, 화학식 XX의 화합물의 화학식 XIXD1의 화합물로의 변환이 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 j)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 q)에 따라, 화학식 XXIII의 화합물의 존재하에 화학식 XIXD1의 화합물의 화학식 XIXD2의 화합물로의 변환이 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 m)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 lIV)에 따라, 화학식 XIXD2의 화합물의 화학식 IIID2의 화합물로의 변환이 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 c)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 r)에 따라, 화학식 IIIA, IIIC 또는 IIID의 화합물이 1급 아미노 그룹의 보호에 대해 당분야에 널리 공지된 다양한 방식 및 실험 조건으로 화학식 XXIVA, XXIVC 또는 XXIVD의 화합물로 변환될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 d)에 대해 보고한 바와 유사하게 수행된다.
단계 s)에 따라, 화학식 XXVA, XXVC 또는 XXVD의 화합물을 수득하기 위한 화학식 XXIVA, XXIVC 또는 XXIVD의 화합물의 반응은 다양한 방식 및 실험 조건으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 e)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 t)에 따라, 화학식 XXVA, XXVC 또는 XXVD의 화합물은 통상적인 방법에 따라 트리플루오로아세틸 그룹과 같은 적합한 보호 그룹의 제거에 의해 화학식 XXVIA, XXVIC 또는 XXVID의 화합물로 변환될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 f)에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 u)에 따라, 화학식 XXVIA, XXVIC 또는 XXVID의 화합물은 축합반응에 대해 당분야에서 널리 공지된 다양한 방식 및 실험 조건으로 화학식 XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물로 변환될 수 있다. 바람직하게는, 이는 단계 i')에 대해 보고한 바와 유사한 방식으로 수행된다.
1) 하에 기술된 전환에 따라, Ar이 치환된 아릴이고, 상기 치환기 중의 하나가 니트로인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물들을 상기 치환기가 아미노인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물들로 환원시키는 반응은 문헌에 익히 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게, 상기 전환은 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 또는 이들의 혼합물) 중에서 적합한 환원제(예: 수소 또는수소화 촉매)의 존재하, 또는 무기산(예: 염산)의 존재하에 사이클로헥산 또는 사이클로헥사디엔, 또는 포름산 또는 암모늄 포르메이트 및 수소화 촉매, 또는 금속(예: 철 또는 아연)으로 처리함으로써, 또는 염화주석(II)으로 처리함으로써 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간의 시간 범위 동안 수행된다. 상기 수소화 촉매는 통상 금속, 가장 흔히 팔라듐이고, 이는 그대로 또는 탄소상에 지지되어 사용될 수 있다.
2) 하에 기술된 전환에 따라, Ar이 치환된 아릴이고, 상기 치환기 중의 하나가 아미노인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 또는 XXIID를 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 아세틸화제와의 반응에 의해 아실화시켜 상기 치환기가 NHCOR4 또는 NHSO2R4 잔기인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물을 수득하는 반응은 문헌에 익히 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 전환은 단계 i')에서 보고된 바와 유사한 조건하에 수행된다.
3) 하에 기술된 전환에 따라, Ar이 치환된 아릴이고, 상기 치환기 중의 하나가 아미노인 화학식 II, V, XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물을 적합한 알데히드 또는 케톤과의 반응에 의해 환원성 아민화시키는 반응은 환원성 알킬화를 수행하기 위한 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매(예: 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물) 중에서 적합한 환원제(예: 나트륨 보로하이드라이드, 테트라-알킬암모늄 보로하이드라이드, 나트륨 시아노 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시 보로하이드라이드)의 존재하에 산 촉매(예: 아세트산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재하에 약 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 약 1시간 내지 약 96시간의 시간 범위 동안 수행한다.
4) 하에 기술된 전환에 따라, Ar이 치환된 아릴이고, 상기 치환기 중의 하나가 니트로인 화학식 I의 화합물을 상기 치환기가 아미노인 화학식 I의 화합물로 환원시키는 반응은 문헌에 익히 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 전환은 전환 1에 보고된 바와 유사한 조건하에 수행된다.
5) 하에 기술된 전환에 따라, Ar이 치환된 아릴이고, 상기 치환기 중의 하나가 아미노인 화학식 I의 화합물을 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 아세틸화제와의 반응에 의해 아실화하여 상기 치환기가 NHCOR4 또는 NHSO2R4 잔기인 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응은 문헌에 익히 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 전환은 전환 2에 대해 보고된 바와 유사한 조건하에 수행된다.
6) 하에 기술된 전환에 따라, Ar이 치환된 아릴이고, 상기 치환기 중의 하나가 아미노인 화학식 I의 화합물을 적합한 알데히드 또는 케톤과의 반응에 의해 환원성 아민화하는 반응은 환원성 알킬화를 수행하는 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 전환 3)에 보고된 바와 유사한 조건하에 수행된다.
화학식 IV 또는 화학식 XXVII의 화합물이 아실화 반응을 간섭할 수 있는 관능기를 갖는 경우, 이러한 그룹은 상기 반응을 수행하기 전에 보호해야 하는 것으로 당업자에게 공지되어 있다. 특히, 화학식 IV 또는 화학식 XXVII의 화합물이 화학식 NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-C1-C6 알킬 또는 R8O-C1-C6 알킬(여기서, R7이나 R5 및 R6 중의 하나 이상이나 R8 및 R9 중의 하나 이상이 수소이다)의 잔기로 치환되는 경우, 이러한 그룹은 당분야에 공지된 바와 같이 보호할 수 있다. 또한, 이러한 보호 그룹이 상기 반응 직후 또는 상기 합성공정의 후속 스테이지에서 제거될 수 있음은 당업자에게 공지되어 있다.
Ar이 치환된 아릴이고, 상기 치환기 중의 하나가 보호된 아미노 그룹인 화학식 I, XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물의 탈보호는 아미노 그룹을 탈보호시키는 통상적인 방법에 따라 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 상기 아미노 보호 그룹에 따라, 이러한 반응은 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 한 양태에서, 이러한 반응은 적합한 용매(예: 물, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물) 속에서 -10℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 30분 내지 48시간의 시간 범위 동안 무기산(예: 염산, 황산 또는 과염소산) 또는 유기산(예: 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산)으로의 처리에 의해 수행될 수 있다. 또 다른 양태에서, 이러한 반응은 적합한 용매(예: 물, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물) 중에서 -10℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 30분 내지 72시간의 시간 범위 동안 무기 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘) 또는 유기 염기(예: 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민)로 처리하거나 무수 하이드라진 또는 하이드라진 수화물로 처리하여 수행할 수 있다.
치환된 인다졸 유도체는, 예를 들면, 문헌[Smith, Michae1-March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure -5th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York(NY), 2001]에 보고된 바와 같이 유기 합성에서의 표준 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 한 화학 기능이 또 다른 화학 기능으로 변환하려면, 바람직하지 않은 부반응을 피하기 위해, 이러한 기능을 함유하는 화합물 중의 하나 이상의 반응 중심을 보호해야 할 필요가 있을 수 있음은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 반응 중심의 보호와 상기 합성 변환의 종료시 후속 탈보호는, 예를 들면, 문헌[Green, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. -Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York(NY), 1999]에 기술된 표준 과정에 따라 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 상기 화합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 과정에 의해 단일 이성체로 분리될 수 있다. 이러한 과정은 키랄성 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 또는 결정화를 포함하는 표준 크로마토그래피 기술을 포함한다. 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화합물을 분리하기 위한 일반적인 방법은, 예를 들면, 문헌[Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., -Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York(NY), 1981]에 보고되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 과정에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 변환될 수 있다. 대안으로, 염으로서 수득되는 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 과정에 따라 유리 염기 또는 유리 산으로 변환될 수 있다.
본 발명의 방법의 출발 물질, 즉 화학식 XII, XIII, XV, XVI, XVIII, XXIII 및 XXI의 화합물은 시판 중이거나 익히 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 화학식 XIII의 화합물은 하기 반응식에 보고된 바와 같이 그리냐드 시약 형성에 대해 당분야에 널리 공지된 통상적인 과정에 따라 용이하게 수득될 수 있다:
Figure pct00064
예를 들면, 화학식 XV의 화합물은 하기 반응식에 보고된 바와 같이 상응하는 할로겐 유도체로부터 용이하게 제조될 수 있다[참조: WANG, X.-J. et al; Org Lett 2006, 8(2), 305-307]:
Figure pct00065
예를 들면, 화학식 XVI의 화합물은 통상적인 합성방법에 따라 작업함으로써 상응하는 알콜 유도체의 정밀한 처리에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
예를 들면, 화학식 XXI의 화합물은 통상적인 합성방법에 따라 작업함으로써 상응하는 알콜 유도체의 산화에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 IIIA', IIIB', IIIC' 또는 IIID'의 중간체를 제공하는 것이다:
화학식 IIIA'
Figure pct00066
화학식 IIIB'
Figure pct00067
화학식 IIIC'
Figure pct00068
화학식 IIID'
Figure pct00069
위의 화학식에서,
R은 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1, R2, R3, R' 및 R"는 상기한 바와 같으며, 단
위의 화학식의 화합물들로부터 하기 화합물들은 배제된다:
- 6-(3-아미노-1H-인다졸-5-일메틸)-3-이소프로필-1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-1,7-디하이드로-피라용액으로[3,4-d]피리미딘-4-온 및
- 1-[(3-아미노-1H-인다졸-5-일)메틸]-3-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 XIIA, XXIIC 또는 XXIID의 중간체를 제공하는 것이다:
화학식 XIIA
Figure pct00070
화학식 XXIIC
Figure pct00071
화학식 XXIID
Figure pct00072
위의 화학식에서,
Ar, R, R1, R2, R3, R', R" 및 PG는 상기한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 XXVII의 화합물을 제공하는 것이다:
화학식 XXVII
Figure pct00073
위의 화학식에서,
Ar, R, R1, R2 및 R3은 상기한 바와 같고,
PG2는 에톡시카보닐 또는 2-메톡시에틸카보닐이다.
본 발명은, v) 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 보호하여 화학식 XXVII의 화합물을 제공하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 화학식 XXVII의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
[화학식 XXVII]
Figure pct00074
위의 화학식에서,
R, R1, R2, R3 및 PG2는 상기한 바와 같다.
단계 v)에 따라, 화학식 I의 화합물의 화학식 XXVII의 화합물로의 보호는 다양한 방식 및 실험 조건으로 달성할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매(예: 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄) 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 약 10분 내지 약 96시간의 시간 범위 동안 리튬 디이소프로필아미드, 수소화나트륨 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기로 처리하여 수행한다. 상기 친전자성 물질은 통상 클로로포르메이트 유도체, 예를 들면, 에틸 클로로포르메이트 또는 2-메톡시에틸 클로로포르메이트이다.
약리학
본원에서 사용된 축약형 및 약어는 하기 의미를 갖는다.
Ci 퀴리
DMSO 디메틸설폭사이드
ID 동일성
KDa 킬로달톤
μCi 마이크로퀴리
mg 밀리그램
μg 마이크로그램
mL 밀리리터
μL 마이크로리터
M 몰
mM 밀리몰
μM 마이크로몰
nM 나노몰
검정
본 발명의 화합물은 후술되는 바와 같이 생화학적 검정으로 시험된다.
생물학적 검정에 사용하기 위한 ALK 세포질 도메인의 제조
클로닝 및 발현
잔사 1060-1620(상기 아미노산 잔사의 수는 진뱅크(Genebank) 접근 번호 NP 004295.2를 지칭한다)에 상응하는 ALK 세포질 도메인은 사람 고환 cDNA 라이브라리로부터 PCR 증폭된다. 증폭은 전방 올리고뉴클레오티드: 5'GGGGACAAGTTTGTACAAAAAA GCAGGCTTACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCCGCCGGAAGCACCAGGAGCTG-3' 및 역방 올리고뉴클레오티드: 5'GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCAGGGCCCAGGCTGGTTCATGCTATT-3'를 사용하여 수행하였다.
클로닝을 위해, 상기 올리고뉴클레오티드는 게이트웨이(Gateway) 기술(Invitrogen)을 사용한 클로닝에 적합한 attB-측면(flanked) PCR 생성물을 수득하기 위해 attB 부위를 포함한다. 추가로, 정제용으로, 전방 프라이머는 프리시션(PreScission) 절단 부위(Amersham Biosciences)를 포함한다. 상기 생성된 PCR 생성물은 게이트웨이-변형된 바쿨로바이러스 발현 벡터 pVL1393(Invitrogen)에서 클로닝되었다. 발현 및 정제를 위해, GST 태그를 ALK 세포질 도메인에 대한 N-말단에 첨가하였다. 클로닝은 게이트웨이 매뉴얼(Invitrogen)에 기술된 프로토콜에 따라 수행되었다.
바쿨로바이러스는 바쿨로골드(BaculoGold)TM 감염(transfection) 키트(Pharmingen)를 사용하여 Sf9 곤충 세포를 발현 벡터 및 바이러스성 DNA로 공감염(cotransfection)시켜 생성시켰다.
바이러스성 상청액을 5일 후 회수하고, 바이러스가(viral titer)를 증가시키기 위해 3라운드의 증폭 처리를 한다.
재조합 단백질은, Sf21 곤충 세포를 27℃에서 진탕시키면서 1×106세포/ml의 밀도에서 세포 10억개당 30mL 바이러스성 상청액으로 감염시킴으로써 제조하였다. 감염 48시간 후, 상기 세포들을 회수하고 펠릿화하여 -80℃에서 동결시켰다.
단백질 정제
세포를 용해 완충액(트리스-HCl 50mM pH8, NaCl 150mM, CHAPS 0.2%, DTT 20mM, 글리세롤 20%, "완전한" 프로테아제 억제제 칵테일(Roche Diagnostics), Na3VO4 1mM)에 재현탁시키고, 가울린(Gaulin) 균질화기(Niro Soavi Italy)로 액체 추출하여 용해하였다. 상기 용해물을 30분 동안 20000g에서 원심분리에 의해 청정화하고, 글루타티온 세파로즈(Glutathione Sepharose) 4B(Amersham Biosciences) 컬럼 상에 부하하였다.
광범위한 세척 후, 재조합 단백질을 10OmM 트리스-HCl pH8, 10% 글리세롤 중에서 10mM 글루타티온으로 용출하였다.
친화성 정제된 GST-ALK를 헤파린 세파로즈(Heparin Sepharose)TM FF(Amersham Biosciences) 컬럼 상에서 부하하고, 50mM NaCl, 25mM 트리스 pH 7.5, 2mM DTT, 20% 글리세롤로 용출시켰다.
상기 용출된 분획을 풀링(pooling)하고 150 mM NaCl, 50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 2 mM DTT, 20% 글리세롤에 대해 투석하였다.
정제된 단백질을 생화학적 검정에서 사용하기 전에 -80℃에서 저장하였다.
ALK 키나제 활성의 억제제에 대한 생화학적 검정
ALK 효소는 반응 동력학을 선형화하기 위해 예비 활성화를 필요로 한다.
i. ALK에 대한 키나제 완충액(KB)
키나제 완충액은 1mM MnCl2, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 3μM Na3VO4 및 0.2mg/mL BSA를 함유하는 50mM HEPES pH 7.5로 구성된다. 3X KB는 KB와 동일한 조성 및 pH의 완충액이지만, 각각의 성분의 농도가 3배이다.
ii. 검정 조건
상기 키나제 검정은 8μM ATP, 1nM 33P-γ-ATP 및 2μM MBP의 존재하에 20nM의 최종 효소 농도로 수행되었다. 상기 MPB는 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.
ALK 키나제 활성의 억제제에 대한 세포계 검정
카르파스 ( Karpas )-299, SR -786 및 SUP - M2 퇴행성 대세포 림프종 세포주에서 ALK 및 STAT3 인산화의 웨스턴 블롯 ( Western blot ) 분석
카르파스-299, SR-786 및 SUP-M2 세포(DSMZ, Braunschwiegh, Germany)를 RPMI-1640 매질 + 2mM 글루타민 + 10% 내지 15% FCS(EuroClone, Italy) 중에서 5×105세포/mL에서 6-웰 조직 배양판에 시딩(seeding)하고, 37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도에서 밤새 배양하였다. 이러한 배양 후, 세포를 목적하는 농도의 화합물로 2시간 동안 37℃에서 처리하였다. 세포를 5분 동안 248xg에서 원심분리에 의해 수집하고, 냉각 PBS로 세척하고, 다시 5분 동안 248xg에서 원심분리한 다음, 100mM 트리스-HCl pH 7.4, 2% SDS, 1mM Na3VO4, 프로테아제 억제제 칵테일[시그마-알드리히 제품 #P8340], 포스파타제 억제제 칵테일[시그마-알드리히 제품 #P2850 + #P5726]) 중에서 용해시켰다. 짧은 초음파 처리 후, 세포 용해물을 실온에서 20분 동안 10,000xg에서 원심분리에 의해 청정화하고, 20μg/레인의 청정화된 용해물 단백질을 NuPAGE 겔(NuPAGE 4-12% 10-레인 비스-트리스 겔, Invitrogen) 상에서 MOPS 영동 완충액으로 수행한 다음, 미니 프로테안(Mini PROTEAN) II 챔버(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)를 사용하여 하이본드(HyBond)-ECL 니트로셀룰로즈 필터(Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) 상에서 이동시켰다. 이동된 단백질을 함유하는 필터를 차단 완충액(TBS + 5% 무지방 무수 밀크[# 1706404 Bio-rad, Hercules, CA, USA] + 0.1% 트윈(Tween) 20) 중에서 1시간 동안 배양하고, 인산화된 ALK를 검출하기 위한 1/500 항-포스포-ALK Tyr 1604 항체(제품 # 3341 Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA) 또는 총 ALK를 검출하기 위한 1/500 마우스 항-ALK 항체(제품 # 35-4300, Zymed Laboratories, South San Francisco, CA, USA) 또는 인산화된 STAT3을 검출하기 위한 1/500 마우스 항-포스포 STAT3 Tyr 705 항체(제품 # 612357, BD Transduction Laboratories, Canada) 또는 총 STAT3을 검출하기 위한 1/1000 마우스 항-STAT3 항체(제품 # 610190 BD Transduction Laboratories, Canada)를 함유하는 4℃에서의 TBS + 5% BSA + 0.1% 트윈 20 중에서 밤새 시험하였다.
이어서, 모든 경우에서, 필터를 TBS + 0.1% 트윈 20으로 수회 교체하면서 20분 동안 세척하고, 호스래디쉬 퍼옥시다제 결합된 항-래빗 또는 마우스IgG(Amersham, 제품 # NA934)의 1/10000 희석물을 함유하는 TBS + 5% 무지방 무수 우유 + 0.1% 트윈 20 중에서 1시간 동안 배양한 다음, 다시 세척하고 제조업자의 추천에 따라 ECL 화학발광 시스템(Amersham)을 사용하여 현상하였다. 별다른 언급이 없는 한, 사용된 시약은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리히로부터 수득한다.
ALK 키나제 활성의 억제제용 시험관내 세포 증식 검정
사람 ALCL 세포주 카르파스(Karpas)-299, SR-786 및 SUP-M2는 RPMI-1640 매질 + 2mM 글루타민 + 10% 내지 15% FCS(EuroClone, Italy),(100μL/웰) 중의 96웰 플레이트(PerkinElmer, Wellesley, MA, USA) 1×1O5 세포/mL 중에서 시딩하고, 37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도에서 유지시켰다. 다음 날, 플레이트를 DMSO(최종 DMSO 농도: 0.1%) 중의 10mM 스톡 용액으로부터 출발한 화합물들의 적합한 희석물로 2회 처리하였다. 8개의 미처리된 대조용 웰이 각각의 플레이트에 포함된다. 72시간의 처리 후, 50μL의 셀티터-글로(CellTiter-Glo) 검정(Promega, Madison, WI, USA)을 각각의 웰에 첨가하고, 진탕 후 상기 발광 시그널을 엔비젼 검출기(PerkinElmer Wellesley, MA, USA)를 사용하여 측정하였다.
IC50 값은 마이크로소프트 엑셀 시그모이달 곡선 핏팅을 사용하여 LSW/데이타 분석에 의해 계산하였다.
생화학적 검정에서 사용하기 위한 IGF -1R의 제조
클로닝 및 발현
전체 키나제 도메인을 포함하는 IGF-1R(전구체 단백질의 아미노산 잔기 960-1367; NCBI 엔트레즈 단백질 접근(NCBI Entrez Protein Accession) #P08069 참조)의 예측된 세포질 부분의 폴리머라제 쇄 반응(PCR)에 의한 증폭용 주형으로서 사람 cDNA가 사용된다. PCR은 전방 프라이머 시퀀스 5'-CTCGGATCCAGAAAGAGAAATAACAGC AGGCTG-3' 및 역방 프라이머 시퀀스 5'-CTCGGATCCTCAGCAGGTCGAAGACTGGGGCAGCGG-3'를 사용하여 수행하였다. 후속 클로닝 단계를 용이하게 하기 위해, 양쪽 프라이머는 BamHI 제한 엔도뉴클레아제 부위 시퀀스를 포함한다. 상기 PCR 제품은 BamHI 점착성 말단을 사용하여 프레임 내에서 바쿨로바이러스 발현 시스템에 대한 전달 벡터, pVL1392(Pharmingen)로 클로닝되는데, 상기 전달 벡터는 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 융합 단백질, 프리시션 프로테아제 절단 부위, 및 pGex-6P 플라스미드(Amersham BioSciences)로부터 유도된 부분 MCS 카세트를 엔코딩하는 시퀀스의 pVL1392 다중 클로닝 부위 내로의 삽입에 의해 미리 변형되었다. 상술한 IGF-1R PCR 생성물을 상기 변형된 pVL1392 벡터의 BamHI 부위 유도된 pGex-6P로 삽입하여 pGEX-6P GST 단백질 및 사람 IGF-1R 세포질 도메인과 융합된 프리시션 펩티드에 상응하는 개방 판독 프레임이 생성된다. 융합 단백질을 수득하기 위해, Sf21 곤충 세포(Invitrogen)를 바쿨로바이러스 지시 메뉴얼(Pharmingen)에 기질된 바와 같이 2μg의 정제된 플라스미드 및 1μg의 바이러스 DNA(BaculoGoldTM Transfection Kit, Pharmingen)로 공감염시킨다. 상기 바이러스의 제1 증폭은 12mL의 매질(TNM-FH 그레이스의 매질-Pharmingen) 중에서 단일층 배양물 중의 6×106 Sf21 상의 600μL의 감염된 바이러스를 사용하여 수행한다. 3일 후, 상기 매질을 수집하고 원심분리하며 멸균 튜브로 옮겼다. 제2 증폭은 3×107 세포 상에서 2ml를 사용하여 동일한 방법으로 제조하며, 40mL의 매질 중에서 희석한다. 바이러스의 제3 증폭을 위해, 제2 라운드로부터의 1mL의 상청액을 40mL의 매질 중에 희석된 3×107 세포에 대해 사용하였다.
단백질 발현은 27℃에서 진탕시키면서 65시간 동안 14mL 바이러스/1×109 곤충 세포(MOI = 1.5)로 감염된 H5 곤충 세포 중에서 수행한다. 세포는 1200xg에서 10분 동안 원심분리에 의해 수집하였다.
단백질 정제
세포를 포스페이트 완충된 염수 용액(PBS), 20mM 디티오트레이톨, 0.2% CHAPS, 20% 글리세롤, 1mM OVA, "완전한" 프로테아제 억제제 칵테일(1정/50mL 완충액, Roche Diagnostics, Milan, Italy)에 재현탁시키고, 가울린 균질화기(Niro Soavi Italy)로 액체 추출하여 용해하였다. 상기 용해물을 45분 동안 14000xg에서 원심분리하고, 상청액을 10mL 글루타티온 세파로즈(Amersham Biosciences)를 함유하는 컬럼 상에 부하했다. 상기 컬럼은 우선 5개의 컬럼 용적의 PBS 완충액으로 세척한 다음, 5개의 컬럼 용적의 100mM 트리스 pH 8.0, 20% 글리세롤로 세척하고, 최종적으로 100mM 트리스 pH 8.0, 20% 글리세롤 중의 10mM 글루타티온으로 용출시켰다. 10mM의 분획을 수집하고, 단백질-풍부 분획을 풀링하였다. 전형적으로, 20mg의 융합 단백질이 1×109 세포로부터 회수하며, 이는 전형적으로 SDS-PAGE에 이어 쿠마씨(Coomassie) 스테이닝에 의해 판단되는 바와 같이 85% 초과의 순도였다. 정제된 단백질은 생화학적 검정에서 사용하기 전에 -80℃에서 저장하였다.
IGF -1R 키나제 활성의 억제제에 대한 생화학적 검정
추정의 키나제 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 효능은 트랜스-인산화 검정을 사용하여 측정하였다.
특정 기질를, 33P-γ-ATP(감마 포스페이트-표지됨, 레디뷰(Redivue)TM 코드 번호 AH9968, 1000-3000Ci/mmole, Amersham Biosciences Piscataway, NJ, USA), 최적의 공동 인자 및 시험 화합물로 추적된 ATP의 존재하에 적합한 완충액 조건하에 상기 키나제로 배양하였다.
인산화 반응 말기에, 98% 이상의 냉각된 방사선 활성 ATP를 다웩스(Dawex) 이온 교환 수지에 의해 포획하였다. 상기 수지를 중력에 의해 반응 웰의 바닥에 가라앉게 하였다. 기질 펩티드를 함유하는 상청액은 후속적으로 회수하고 카운팅 플레이트 내로 옮기고, 방사선 활성(펩티드 내로 혼입된 포스페이트에 상응)을 β-카운팅에 의해 평가하였다.
시약/검정 조건
i. 다웩스 수지 제조
500g의 습윤 수지(SIGMA, 통상적으로 제조된 다웩스 수지 1×8 200-400메쉬, 2.5Kg)을 계량하고, 150mM 나트륨 포르메이트, pH 3.00 중에서 2L로 희석하였다. 상기 수지를 몇 시간 동안 침전시킨 다음, 상청액을 폐기하였다. 이러한 세척 과정을 2일에 걸쳐서 3회 반복하였다. 최종적으로, 상기 수지를 침전시키고, 상청액을 폐기하고, (수지 용적에 대해) 2용적의 150mM 나트륨 포르메이트 완충액을 첨가하였다. 최종 pH는 약 3.0이었다. 상기 세척된 수지를 사용 전에 4℃에 유지시키고, 1주 이상 동안 안정화하였다.
ii. 키나제 완충액(KB)
키나제 완충액은 3mM MnCl2, 1mM DTT, 3μM Na3VO4, 및 0.2mg/mL BSA를 함유하는 50 mM HEPES pH 7.9로 구성된다. 3X KB는 KB와 동일한 조성 및 pH이지만 각각의 성분의 농도는 3배인 완충액이다.
iii. 3X 효소 혼합물의 효소 예비활성화 및 제조
상기 키나제 억제 검정 전, 반응 동력학을 선형화하기 위해 IGF-1R를 예비인산화하였다. 이를 달성하기 위해, 목적하는 총량의 효소를 100μM ATP를 함유하는 KB 중에서 360nM의 효소 농도에서 제조하며, 이러한 제제를 28℃에서 30분 동안 배양하였다. 3X 효소 혼합물은 상기 예비활성화 효소를 3X KB 중에서 20배 희석하여 수득하였다.
iv. 검정 조건
상기 키나제 검정을 6μM ATP, 1nM 33P-γ-ATP 및 10μM 기질, 시퀀스KKKSPGEYVNIEFGGGGGK-바이오틴의 카복시-말단화 바이오틴화 펩티드의 존재하에 6nM의 최종 효소 농도로 수행하였다. 상기 펩티드는 아메리칸 펩티드 컴파니 인코포레이티드(American Peptide Company, Inc.; Sunnyvale, CA, USA)로부터 95% 초과의 펩티드 순도의 뱃치에서 수득하였다.
자동화 다웩스 검정
시험 반응은 하기 a), b) 및 c)로 이루어진 21μL의 총 최종 용적으로 수행하였다:
a) 7μL/웰의 3X 효소 혼합물(3X 키나제 완충액 중의 18nM 예비활성화 효소),
b) 7μL/웰의 3x기질/ ATP 혼합물(30μM 기질, 18μM ATP, 2차 증류수(ddH2O) 중의 3nM 33P-γ-ATP),
c) ddH2O-3% DMSO 내로 희석된 7μL/웰의 3X 시험 화합물.
화합물 희석 및 검정 계획은 하기 보고되어 있다.
i. 화합물의 희석
100% DMSO 중의 시험 화합물의 10mM 스톡 용액을 96웰 12×8 포맷 마이크로티터 플레이트 내로 분배하였다.
억제% 연구를 위해, 1mM, 100μM 및 10μM에서의 희석 플레이트를 100% DMSO 중에서 제조한 다음, ddH2O, 3% DMSO 중의 3X 최종 목적하는 농도(30μM, 3μM 및 0.3 μM) 로 희석하였다. 멀티멕(Multimek) 96(Beckman Coulter, Inc. 4300 N. Harbor Boulevard, P.O. Box 3100 Fullerton, CA 92834-3100 USA)을 사용하여 화합물을 시험 플레이트 내로 피펫팅하였다.
IC50 측정을 위해, 3% DMSO 중의 30μM 화합물의 출발 용액을 1mM/100% DMSO 스톡 용액으로부터 유도하였다. 이들 30μM 출발 용액을 ddH20, 3% DMSO 중의 추가의 9번 연속 1/3 희석물을 만들기 위해 사용하여, 3X 최종 검정 농도에서 10-포인트 희석 곡선을 생성시켰다. 연속 희석은 바이오멕(Biomek) 2000(Beckman Coulter) 시스템을 사용하여 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 플레이트당 7개의 화합물의 희석 곡선을 제조하며, 각각의 플레이트는 또한 스타우로스포린(Staurosporine)의 10-포인트 희석 곡선 뿐만 아니라 몇 개의 네가티브 및 포지티브 대조군 웰도 포함하였다.
ii. 검정 계획
ddH2O, 3% DMSO 중의 7μL의 각각의 시험 화합물 희석물(또는 대조군)을 384-웰 V자형 바닥의 검정 플레이트의 각각의 웰 속으로 피펫팅한 다음, 이를 검정을 완전히 수행하기에 충분한 3X 효소 혼합물 및 3X ATP 혼합물(3X)을 함유하는 저장소(reservoir)와 함께 제조된 플레이트트랙(PlateTrak) 12 자동화 스테이션(Perkin Elmer, 45 William Street Wellesley, MA 02481-4078, USA; 검정을 개시하기 위한 하나의 384-팁 피펫팅 헤드와 상기 수지를 분배하기 위한 하나의 96-팁 헤드가 장착됨)으로 옮긴다.
상기 검정의 개시시, 액체 핸들링 시스템은 7μL의 ATP 혼합물을 흡인하고, 팁들 내부에 에어갭(5μL)을 도입한 다음, 7μL의 3X 효소 혼합물을 흡인한다. 상기 반응을 개시하기 위해, 팁 내용물을, 이미 7μL의 시험 화합물(3X 목적하는 최종 농도)을 함유하는 시험 웰 내로 분배한 다음, 3회의 혼합 주기에 의해 모든 반응 성분들에 대해 목적하는 최종 농도를 회복시켰다.
플레이트를 실온에서 60분 동안 배양한 다음, 상기 반응을 반응 혼합물 내로 70μL의 다웩스 수지 현탁액을 피펫팅한 다음, 3회의 혼합 주기를 수행하여 중지시켰다. 상기 반응을 중지시킨 후, 플레이트를 1시간 동안 휴지시켜 ATP 포획을 최대화한다. 이 지점에서, 20μL의 상청액을 각각의 웰로부터, 70μL/웰의 마이크로신트(Microscint) 40(Perkin Elmer)을 함유하는 384-옵티플레이트(Perkin Elmer)의 웰 내로 옮기고, 5분의 오비탈 쉐이킹 후, 상기 플레이트를 퍼킨-엘머 탑 카운트 방사선활성 계수기 상에서 판독하였다.
iii. 데이타 분석
"에세이 익스플로러(Assay Explorer)" 소프트웨어 팩키지(Elsevier MDL, San Leandro, CA 94577)의 주문된(customized) 버젼을 사용하여 데이타를 분석하였다. 단일 화합물 농도의 경우 억제 활성은 전형적으로, 억제제가 생략된 경우 수득된 효소의 총 활성과 비교하여 화합물의 존재하에 수득된 억제%로서 나타낸다.
목적하는 억제율을 나타내는 화합물은 IC50 계산을 통해 상기 억제제의 효능을 연구하기 위해 추가로 분석되었다. 이 경우, 상기 억제제의 연속 희석을 사용하여 수득한 억제 데이타는 하기 수학식 1을 사용하여 비선형 회귀에 의해 핏팅되었다.
[수학식 1]
Figure pct00075
위의 수학식 1에서,
vb는 기준 속도이고,
v는 관찰된 반응 속도이고,
vo는 억제제 부재하의 속도이고,
[I]는 억제제 농도이다.
IGF -1R 키나제 활성의 억제제용 세포계 검정
MCF -7 사람 유방암 세포에서 수용체 인산화 후 IGF -1을 사용한 자극의 웨스턴 블롯 분석
MCF-7 세포(ATCC# HTB-22)는 E-MEM 매질(MEM+ 얼스(Earle's) BSS + 2 mM 글루타민 + 0.1mM 비필수 아미노산) + 10% FCS 중의 2×105 세포/웰에서 12-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하고, 37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도에서 밤새 배양하였다. 이어서, 세포를 E-MEM + 10% FCS를 E-MEM + 0.1% BSA로 대체하고 밤새 배양함으로써 스타빙(starving)시킨다. 이러한 배양 후, 웰을 37℃에서 1시간 동안 목적하는 농도의 화합물로 처리한 다음, 37℃에서 10분 동안 10nM 재조합 사람 IGF-1(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 자극하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세척하고, 100μL/웰 세포 용해 완충액(M-PER 포유동물 단백질 추출 시약[제품 #78501, Pierce, Rockford, IL, USA] + 10mM EDTA + 프로테아제 억제제 칵테일[시그마-알드리히 제품 #P8340] + 포스파타제 억제제 칵테일[시그마-알드리히 제품 #P2850 + #P5726]) 중에서 용해시켰다. 세포 용해물을 5분 동안 10,000xg에서 원심분리에 의해 청정화하고, 10μg/레인의 청정화된 용해물 단백질을 NuPAGE 겔(NuPAGE 4-12% 10-레인 비스-트리스 겔, Invitrogen) 상에서 MOPS 영동 완충액으로 수행한 다음, 미니 프로테인 II 챔버(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)를 사용하여 하이본드-ECL 니트로셀룰로즈 필터(Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) 상에서 이동시켰다. 이동된 단백질을 함유하는 필터를 차단 완충액(TBS + 5% BSA + 0.15% 트윈 20) 중에서 1시간 동안 배양하고, 인산화 IGF-1R을 검출하기 위한 1/1000 래빗 항-포스포-IGF-1R Tyr 1131/InsR Tyr 1146 항체(제품 # 3021 Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA) 또는 총 IGF-1Rβ 쇄를 검출하기 위한 래빗 IGF-Irβ(H-60) 항체의 1/1000 희석물(제품 #sc-9038, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, USA)을 함유하는 동일한 완충액에서 2시간 동안 시험하였다. 이어서, 모든 경우에서, 필터를 TBS + 0.15% 트윈 20으로 수회 교체하면서 30분 동안 세척하고, 호스래디쉬 퍼옥시다제 결합된 항-래빗 IgG(Amersham, 제품 # NA934)의 1/5000 희석물을 함유하는 세척 완충액 중에서 1시간 동안 배양한 다음, 다시 세척하고 제조업자의 추천에 따라 ECL 화학발광 시스템(Amersham)을 사용하여 현상하였다. 별다른 언급이 없는 한, 사용된 시약은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리히로부터 수득한다.
1급 사람 섬유모세포 중의 성장 인자 유도된 S6 리보좀 단백질 인산화
정상 사람 피부 섬유모세포(NHDF)의 성장 인자 자극에 대응하는 S6 리보좀 단백질의 인산화를 사용하여 세포 중의 IGF-1 유도된 신호 전달을 억제하는 데 있어서의 화합물 효능과 EGF 및 PDGF 자극을 향한 선택도를 평가한다. 독일 하이델베르그의 프로모셀(PromoCell)로부터 수득한 NHDF를 완전한 섬유모세포 성장 매질(PromoCell) 중의 5% CO2를 갖는 가습 대기 중에 37℃에서 유지시켰다. 검정을 위해, 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 무혈청 매질 중에서 5000 세포/웰의 밀도에서 384-웰 조직 배양 플레이트(청정하고 바닥이 편평한 흑색 플레이트; Matrix Technologies Inc., Hudson, NH, USA) 중에서 NHDF를 시딩하고, 5일 동안 배양하였다. 스타빙된 세포를 목적하는 투여량의 화합물로 1시간 동안 처리한 다음, 추가로 2시간 동안 10nM IGF-1(Invitrogen Corp., CA, USA), 10nM EGF(Gibco BRL, USA) 또는 1nM PDGF-B/B(Roche Diagnostics GmbH, Germany)로 자극하였다. 이어서, 세포를 실온에서 20분 동안 PBS/3.7% 파라포름알데히드 중에 고정시키고, PBS로 2회 세척하고, PBS/0.3% 트리톤 X-IOO로 15분 동안 투과성을 높인다. 이어서, 웰을 PBS/1% 비지방 무수 우유(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)로 1시간 동안 포화시킨 다음, PBS/1% 우유/0.3% 트윈 20 중의 1/200 희석물의 항-포스포-S6(Ser 235/236) 항체(Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA, cat. #2211)로 37℃에서 1시간 동안 시험하였다. 이어서, 웰들을 PBS로 2회 세척하고, PBS/1% 우유/0.3% 트윈 20 + 1μg/mL DAPI(4,6-디아미디노-2-페닐인돌) + 1/500 염소 항-래빗 Cy5TM-결합된 2차 항체(Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK)로 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서, 웰들을 PBS로 2회 세척하고, 40μL PBS를 면역형광성 분석을 위해 각각의 웰에 정치시켰다. DAPI 및 Cy5TM 채널 중의 형광성 이미지는 자동적으로 획득 및 저장하고, 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics ArrayScan)TM IV 장치(Cellomics, Pittsburgh, USA)를 사용하여 분석하며, 상기 셀로믹스 세포독성 알고리듬을 사용하여 포스포-S6(Cy5TM 신호 파라미터: "평균 라이소 매스(Mean Lyso Mass)-pH와 관련된 세포질 형광성을 정량화하고, 궁극적으로 평균 군집값으로서 표현하였다. 별다른 언급이 없는 한, 시약은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리히로부터 수득하였다.
오로라-2- 키나제 활성의 억제제에 대한 생화학적 검정
시험관내 키나제 억제 검정은 IGF-1R에 대해 기술된 바와 동일한 방식으로 수행되었다. IGF-1R을 사용한 변형에서, 오로라-2 효소는 예비활성화를 필요로 하지 않는다.
i. 오로라-2에 대한 키나제 완충액(KB)
상기 키나제 완충액은 50mM HEPES, pH 7.0, 10mM MnCl2, 1mM DTT, 3μM Na3VO4, 및 0.2mg/mL BSA로 구성된다.
ii. 오로라-2에 대한 검정 조건(최종 농도)
상기 키나제 검정은 2.5nM의 효소 농도, 10μM ATP, 1nM 33P-γ-ATP, 및 LRRWSLG 4회 반복으로 구성된 8μM 기질로 수행된다.
오로라-2 키나제 활성의 억제제용 세포계 검정
오로라-2 키나제 활성의 억제제에 대한 시험관내 세포 증식 검정
사람 결장암 세포주 HCT-116을 10% FCS(EuroClone, Italy) 2 mM 1-글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 F12 매질(Gibco)를 사용하여 24웰 플레이트(Costar)에서 5000세포/cm2에서 시딩하고, 37℃, 5% CO2 및 96% 상대 습도에서 유지하였다. 다음 날, 플레이트들을, DMSO 중의 10mM 스톡으로부터 출발하는 화합물의 적합한 희석물 5mL로 2회 처리하였다. 2개의 미처리된 대조군 웰들이 각각의 플레이트에 포함되었다. 72시간 동안 처리한 후, 매질을 회수하고, 0.5mL의 0.05%(w/v) 트립신, 0,02%(w/v) EDTA(Gibco)를 사용하여 각각의 웰로부터 세포를 떼어내었다. 샘플들을 9.5mL의 이소톤(Isoton, 제조원: Coulter)으로 희석하고, 멀티사이저(Multisizer) 3 세포 카운터(Beckman Coulter)를 사용하여 계수하였다.
데이타는 하기 수학식 2의 대조군 웰의 %로서 평가하였다:
[수학식 2]
CTR% =(처리군 - 블랭크)/(대조군 - 블랭크).
IC50 값은 마이크로소프트 엑셀 시그모이달 곡선 핏팅을 사용하여 LSW/데이타 분석에 의해 계산하였다.
상기 검정을 고려하면, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 주목할만한 단백질 키나제 억제 활성을 가지며, 전형적으로 IC50이 10μM 미만이다.
일례로서, ALK, IGF-1R 및 오로라-2 키나제 억제제(IC50 μM)로서 생화학적 검정에서 시험된 일부 대표적인 본 발명의 화합물의 실험 데이타를 보고하는 하기 표 I을 참조한다.
화합물 번호 ALK IC50(μM) 생화학적 검정 IGF-IR IC50(μM) 생화학적 검정 오로라 2 IC50(μM) 생화학적 검정
11 0.055 0.263 0.338
4 0.207 2.350 0.484
26 0.411 1.103 0.568
18 1.771 6.070 3.234
상기 모든 기질로부터, 본 발명의 화학식 I의 신규한 화합물은 조절되지 않는 단백질 키나제 활성에 의해 야기된 질환(예: 암)의 치료시 특히 유리해 보인다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서 투여되거나, 대안으로 방사선 치료 또는, 예를 들면, 항호르몬제(예: 항에스트로겐, 항안드로겐 및 아로마타제 억제제), 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 표적제, 백금계 제제, 알킬화제, DNA 손상 제제 또는 중격제, 항종양성 항대사물질, 기타 키나제 억제제, 기타 항혈관형성제, 키네신 억제제, 치료용 단세포 항체, mTOR 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파이로인산 트랜스퍼라제 억제제, 및 저산소 반응 억제제와 병용된 화학요법과 같은 공지된 항암 치료와 병용하여 투여될 수 있다.
고정된 투여량으로서 제형화되는 경우, 이러한 병용 제품은 본 발명의 화합물을 후술되는 투여량 범위로 사용하며, 기타 약제학적 활성제를 동의되는 투여량 범위로 사용한다.
화학식 I의 화합물은 병용 제형이 부적절한 경우 공지된 항암제와 순차적으로 사용될 수 있다.
포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 투여 농도는 연령, 체중, 및 환자의 상태 및 투여 경로에 따라 좌우된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 대해 채택된 적합한 투여량은 1일 1 내지 5회 투여량당 약 10 내지 약 500mg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당의정, 필름 코팅정, 액체 용액 또는 현탁액 형태로 경구 투여되거나, 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예를 들면, 근육내 또는 정맥내 및/또는 척추내 및/또는 척수내 주사 또는 주입을 통해 비경구 투여된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제(이는 담체 또는 희석제일 수 있다)와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 방법에 따라 제조하며, 적합한 약제학적 제형으로 투여된다.
예를 들면, 고체 경구 제형은, 상기 활성 화합물과 함께, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈 사카로즈, 수크로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예: 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 발포성 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예: 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트), 및 통상 약제학적 제제에 사용되는 무독성 및 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 타정, 당 코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산물은, 예를 들면, 시럽, 유액 및 현탁액일 수 있다.
일례로서, 상기 시럽은 담체로서 사카로즈, 또는 사카로즈와 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨을 함유할 수 있다.
상기 현탁액 및 유액은, 담체의 예로서, 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은, 상기 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜) 및, 필요한 경우, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균 수성 등장성 염수 용액의 형태일 수 있거나 이들은 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
상기 좌제는 상기 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
실험 섹션
임의의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 본 발명의 화학식 I의 임의의 특정 화합물을 참조하려면, 본 실험 섹션 및 특허청구범위를 참고한다. 하기 실시예를 참조하여, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법 또는 당분야에 익히 공지된 기타 방법을 사용하여 합성되었다.
본원에 사용된 축약형 및 약어는 하기 의미를 갖는다:
g(그램) mg(밀리그램)
ml(밀리리터) mM(밀리몰)
μM(마이크로몰) mmol(밀리몰)
h(시간) MHz(메가-헤르츠)
mm(밀리미터) Hz(헤르츠)
M(몰) min(분)
mol(몰) TLC(박층 크로마토그래피)
r.t.(실온) TEA(트리에틸아민)
TFA(트리플루오로아세트산) DMF(N,N-디메틸 포름아미드)
DIPEA(N,N-디이소프로필-N-에틸아민) DCM(디클로로메탄)
THF(테트라하이드로푸란) Hex(헥산)
MeOH(메탄올) DMSO(디메틸설폭사이드)
TIPS(트리이소프로필실릴) bs(브로드 단일선)
TBDMS(디메틸-3급-부틸실릴) Ac(아세틸)
BOC(3급-부틸옥시카보닐) Ac2O 아세트산 무수물
NaH = 수소화나트륨, 광유중 60% ESI = 전자분무 이온화
TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피)
본 발명을 보다 잘 설명할 목적으로, 이에 대해 어떠한 제한도 두지 않으면서, 하기 실시예들이 이제 주어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이 방법, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 규정은 동시대의 과학 문헌[참조: the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것들과 일치한다.
별다른 언급이 없는 한, 모든 물질들은 최상 등급으로 시판 공급업자로부터 수득되며 추가의 정제 없이 사용된다. DMF, THF, CH2Cl2 및 톨루엔과 같은 무수 용매는 더 알드리히 케미칼 캄파니(the Aldrich Chemical Company)로부터 수득된다. 공기 또는 습기 민감성 화합물을 수반하는 모든 반응들이 질소 또는 아르곤 대기하에 수행된다.
일반적인 정제 및 검정 방법
플래쉬 크로마토그래피를 실리카 겔(머크 등급 9395, 60A) 상에서 수행하였다. HPLC는 996 워터스 PDA 검출기가 구비된 워터스 2790 HPLC 시스템 및 전자분무(ESI) 이온 공급원이 구비된 마이크로매스 모드. ZQ 단일 쿼드러폴 질량 분광계(Micromass mod. ZQ single quadrupole mass spectrometer)를 사용하여 워터스 X 테라(Waters X Terra) RP 18(4,6 × 50 mm, 3.5μm) 컬럼 상에서 수행하였다. 이동 상 A는 암모늄 아세테이트 5mM 완충액(pH 5.5, 아세트산-아세토니트릴 95:5 함유)이고, 이동 상 B는 물-아세토니트릴(5:95)이다. 8분 내에 B가 10으로부터 90%까지의 구배를 갖고 2분간 90% B를 유지한다. UV 검출 220nm 및 254nm. 유속 1mL/min. 주입 용량 10μL. 전면 스캔, 100 내지 800amu 범위의 질량. 모세관 전압 2.5 KV; 공급원 온도 120℃; 원추형(cone)은 10V이다. 보유 시간(HPLC 실온)은 220nm 또는 254nm에서 분 단위로 주어진다. 질량은 m/z 비로서 주어진다.
필요한 경우, 화합물을 996 워터스 PDA 검출기가 구비된 워터스 제조용 HPLC 600 및 마이크로매스 모드. ZMD 단일 쿼드러폴 질량 분광계, 전자 분무 이온화, 양성 모드를 사용하여 워터스 심메트리 C18(19×50mm, 5μm) 컬럼 또는 워터스 X 테라 RP 18(30 × 150 mm, 5μm) 컬럼 상에서 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 이동 상 A는 물-0.01% 트리플루오로아세트산이고, 이동 상 B는 아세토니트릴이다. 8분 내에 B가 10으로부터 90%까지의 구배를 갖고 2분간 90% B를 유지한다. 유속 20mL/min. 또는, 이동 상 A는 물-0.1% NH3이고, 이동 상 B는 아세토니트릴이다. 8분 내에 B가 10으로부터 100%까지의 구배를 갖고 2분간 100% B를 유지한다. 유속 20mL/min.
1H-NMR 분광계는 5mm 이중 공명 탐침[1H(15N-31P) ID_PFG 베리안]이 구비된 400.45MHz에서 작동하는 머큐리(Mercury) VX 400 상에서 수행하였다
실시예 1
단계 a
5-[(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]-2- 플루오로 -벤조니트릴[( XI ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 ]
아르곤하의 무수 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 마그네슘 조각(2.6g, 109mmol)의 교반된 현탁액에, 무수 테트라하이드로푸란(90mL) 중의 1-브로모-3,5-디플루오로-벤젠(21g, 109mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 모든 마그네슘이 소모될 때까지(1시간) 90℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 반응을 -10℃에서 냉각시키고, 100mL의 무수 테트라하이드로푸란 중의 2-플루오로-5-포르밀-벤조니트릴(13.5g, 90.6mmol)의 용액을 30분 동안 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 200mL의 20% 염화암모늄 용액을 적가함으로써 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 층들을 분리하며, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 수집하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 이소프로필 에테르/헥산 1:1(100mL)로 분쇄하고, 여과시키며, 동일한 혼합물(50mL)로 세척하여 최종 생성물 16g을 수득하였다. 생성된 유기 상을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(헥산/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여, 4.5g의 표제 화합물(총량 20.5g, 87% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00076
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다;
5-( 페닐 - 하이드록시 - 메틸 )-2- 플루오로 -벤조니트릴[( XI ), R1 = R2 = R3 =H, R= 페닐 ]
ESI(+) MS: m/z 245(MNH4 +).
단계 b
5-(3,5- 디플루오로 - 벤조일 )-2- 플루오로 -벤조니트릴[(X), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디플루오로페닐]
무수 디클로로메탄(50mL) 중의 5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-플루오로-벤조니트릴(2.68g, 10.2mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 1수화물(2.02g, 15mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(35mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 상기 유기 상을 10% 중아황산나트륨 및 포화된 염화암모늄으로 세척하고, 건조시키며, 증발시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2.05g의 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00077
<NMR-64p-2>
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
5- 벤조일 -2- 플루오로 - 벤조니트릴 [(X), R1 = R2 = R3 =H, R= 페닐 ]
Figure pct00078
단계 c
(3-아미노-1H- 인다졸 -5-일)-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-메타논[( IX ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 ]
무수 테트라하이드로푸란(100mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤조일)-2-플루오로-벤조니트릴(2.05g, 7.84mmol) 및 하이드라진 수화물(0.73ml, 15.7mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 37% 염산(1.3mL, 15.7mmol)으로 30분 동안 처리한 다음, 상기 휘발물을 부분적으로 증발시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 수성 NH3을 첨가하여 중성 pH가 되게 하였다. 상기 생성된 고체를 여과하고, 물로 철저하게 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시켰다. 상기 표제 화합물을 황색 고체(1.75g, 80% 수율)로서 수득하였다..
Figure pct00079
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
(3-아미노-1H- 인다졸 -5-일)-(3- 에톡시 - 페닐 )- 메타논 [( IX ), R1 = R2 = R3 =H,
R=3- 에톡시페닐 ]
Figure pct00080
(3-아미노-1H- 인다졸 -5-일)- 페닐 - 메타논 [( IX ), R1 = R2 = R3 =H, R= 페닐 ]
Figure pct00081
단계 d
N-[5-(3,5- 디플루오로 - 벤조일 )-1H- 인다졸 -3-일]-2,2,2- 트리플루오로 -아세트아미드 [( VIII ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , PG 1 = 트리플루오로아세틸 ]
무수 테트라하이드로푸란(120mL) 중의 (3-아미노-1H-인다졸-5-일)-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논(2.73g, 10mmol)의 현탁액을 트리플루오로아세트산 무수물(4.2ml, 30mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 메탄올로 처리하고, 추가로 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 수성 중탄산염으로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리시키고, 건조시키며, 증발시켰다. 상기 고체를 소량의 디클로로메탄으로 분쇄하고 여과하여 3.25g(88% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3- 에톡시 - 벤조일 )-1H- 인다졸 -3-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드 [(VIII), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , PG 1 = 트리플루오로아세틸 ]
Figure pct00083
단계 e
N-[5-(3,5- 디플루오로 - 벤조일 )-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-2,2,2- 트리플루오 로- 아세트아미드 [( VII ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , PG = 트리페닐메틸 , PG 1 =트 리플루오로아 세틸]
무수 디클로로 메탄(300mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤조일)-1H-인다졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(19.11g, 51.76mmol)를 클로로트리페닐메탄(14.72g, 52.8mmol) 및 트리에틸아민(14.55mL, 103.5mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 상기 반응물을 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키며, 증발시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH)에 의해 정제하여 27.32g의 표제 화합물(86% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00084
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3- 에톡시 - 벤조일 )-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 아세 트아미드 [( VII ), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , PG = 트리페닐메틸 , PG 1 = 트리플루오로아세틸 ]
Figure pct00085
단계 f
(3-아미노-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -5-일)-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-메타논[( VI ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , PG = 트리페닐메틸 ]
N-[5-(3,5-디플루오로-벤조일)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(6.12g, 10mmol)를 이소프로판올/테트라하이드로푸란 8:2 혼합물(100mL) 및 트리에틸아민(12.2mL) 중에서 100℃에서 가열하였다. 상기 휘발물을 부분적으로 증발시키고, 생성된 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공하에 70℃에서 건조시킨 후, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.1g, 99% 수율).
Figure pct00086
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
(3-아미노-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -5-일)-(3- 에톡시 - 페닐 )-메타논[( VI ), R1=R2=R3=H, R=3- 에톡시페닐 , PG = 트리페닐메틸 ]
Figure pct00087
단계 g
N-[5-(3,5- 디플루오로 - 벤조일 )-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 벤즈아미드 [(V), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 , PG = 트리페닐메틸 ]
무수 테트라하이드로푸란(80mL) 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤조산 하이드로클로라이드(1.5g, 4.97mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1.4ml, 19.9mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 내지 2방울)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 생성된 조 아실 클로라이드를 톨루엔에 용해시키고 다시 증발시킨 다음, 무수 테트라하이드로푸란(180mL)에 용해시켰다. 무수 테트라하이드로푸란(15mL) 중의 (3-아미노-1-트리틸-1H-인다졸-5-일)-(3,5-디플루오로-페닐)-메타논(1.83g, 3.55mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5ml, 14.22mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 휘발물을 증발시키고, 상기 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 염수로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2.51g의 상기 표제 화합물을 황색 분말(92% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00088
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3- 에톡시 - 벤조일 )-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 벤즈아미드 [(V), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , Ar =4-(4- 메틸- 피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 , PG = 트리페닐메틸 ]
Figure pct00089
단계 h
N-[5-(3,5- 디플루오로 - 벤조일 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 벤즈아미드 [( II ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 ]
N-[5-(3,5-디플루오로-벤조일)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드(2.76g, 3.62mmol), 트리플루오로아세트산(5.6mL) 및 디클로로메탄(56mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 휘발물을 증발시키고, 상기 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기 상을 증발 건조시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 염수로 2회 세척하였다. 생성된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH)에 의해 정제하고, 이와 같이 수득한 화합물을 디에틸 에테르로부터 분쇄하여 1.47g의 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00090
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3- 에톡시 - 벤조일 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 벤즈아미드 [( II ), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 ]
Figure pct00091
4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-N-[5-(3- 에톡시 - 벤조일 )-1H- 인다 졸-3-일]-2-니트로- 벤즈아미드 [( II ), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , Ar =4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-니트로- 페닐 ]
Figure pct00092
단계 i
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 ] 화합물 6
Figure pct00093
N-[5-(3,5-디플루오로-벤조일)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드(3.61g, 6.93mmol)를 아르곤 대기하에 DCM(150mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(150mL)을 교반하면서 첨가하였다. 나트륨 보로하이드라이드 펠릿(2.62gr, 69.3mmol)을 72시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 MeOH/아세톤 혼합물에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH에 재용해시키고, 염기성 pH에 도달할 때까지 NaOH 8N을 첨가하였다. 조 물질을 증발시키고, 얼음/물을 첨가하고, 이와 같이 형성된 고체를 여과하며, 물로 세척하고, 진공하에 80℃에서 건조시켜, 3.22g의 표제 화합물(92% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00094
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-N-[5-(3- 에톡시 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2-니트로- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , Ar =4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-니트로- 페닐 ] 화합물 53
Figure pct00095
Figure pct00096
N-{5-[(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 하이드록시 - 메틸 ]-1H- 인다졸 -3-일}-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-벤즈아미드[( I B ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드 로-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 60
Figure pct00097
N-[5-(3,5-디플루오로-벤조일)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드(130mg, 0.226mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(15mg, 0.39mmol)의 혼합물을 실온에서 i-프로판올(20mL)에서 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 메탄올로 켄칭시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 DCM에 재용해시키고, 염수로 세척하였다. 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 59mg의 상기 표제 화합물을 회수하였다(45% 수율).
Figure pct00098
N-{5-[(3- 에톡시 -페닐)-하이드록시-메틸]- 1H -인다졸-3- 일 }-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로- 벤즈아미드 [( I B ), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 ] 화합물 67
Figure pct00099
Figure pct00100

실시예 2
단계 j
5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-2- 플루오로 -벤조니트릴[( XIV ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디플루오로페닐]
5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-2-플루오로-벤조니트릴(3.5g, 13.3mmol) 및 요오드화나트륨(20g, 133mmol)을 질소하에 60℃에서 아세토니트릴(50mL) 속에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 클로로트리메틸실란(17mL, 134mmol)을 8시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 10% 수성 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세척하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5:100)에 의해 정제하여 3.1g의 상기 표제 화합물(88% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00101
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
5-벤질-2- 플루오로 - 벤조니트릴 [( XIV ), R1 = R2 = R3 =H, R= 페닐 ]
ESI(+) MS: m/z 229(MNH4 +).
단계 k
5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-2- 플루오로 -벤조니트릴[( XIV ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디플루오로페닐]
3-시아노-4-플루오로페닐보론산(1.649g, 10mmol), 분말상 인산칼륨(4.254g, 20mmol) 및 Pd(PPh3)4(231mg, 0.2mmol)를 오븐 건조된 플라스크 속에 아르곤 대기하에 장전하였다. 상기 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 3회 다시 충전한 다음, 톨루엔(30mL) 및 3,5-디플루오로벤질 브로마이드(1.295mL 10mmol)를 격자 스톱퍼(lattice stopper)를 통해 양호한 교반하에 시린지에 의해 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 내에 100℃로 가열하고, 상기 온도를 1.5시간 동안 유지시켰다. 상기 흑색 혼합물을 디에틸에테르(200mL)에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄(2×20mL), 염수(3×30mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 3.21g의 황색 오일을 수득하였다. 상기 조 물질을 n-헥산/에틸 아세테이트 95:5로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.89g(수율 76.4%)의 백색빛 고체를 수득하였다.
Figure pct00102
유사한 방법에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다:
5-(2,5- 디플루오로 -벤질)-2- 플루오로 - 벤조니트릴
Figure pct00103
2- 플루오로 -5-(5- 플루오로 -2- 메틸 -벤질)- 벤조니트릴
Figure pct00104
2- 플루오로 -5-(3- 플루오로 -벤질)- 벤조니트릴
Figure pct00105
2- 플루오로 -5-피리딘-3- 일메틸 - 벤조니트릴
Figure pct00106
단계 l
5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3- 일아민 [( III A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디플루오로페닐]
n-부탄올(200mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-2-플루오로-벤조니트릴(20g, 80.9mmol) 및 하이드라진 수화물(19.6ml, 404mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 유기 상을 염수로 2회 세척하고, 건조시키며, 증발시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르로 분쇄시키고 여과하여, 13g의 최종 생성물을 수득하였다. 상기 생성된 유기 상을 실리카 상에서 크로마토그래피(DCM/EtOH 95:5)에 의해 정제하여 추가의 6.3g의 상기 표제 화합물(총량 19.2g, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00107
유사한 방법에 따라, 하기 기재된 화합물들을 제조하였다:
5-(2,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3- 일아민
Figure pct00108
5-(5- 플루오로 -2- 메틸 -벤질)-1H- 인다졸 -3- 일아민
Figure pct00109
5-(3- 플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3- 일아민
Figure pct00110
5-피리딘-3- 일메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아민
Figure pct00111
5-벤질-1H- 인다졸 -3- 일아민
Figure pct00112
단계 n
5-[1-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-2- 플루오로 -벤조니트릴[( XIX D1 ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , R' = 메틸 ]
5-(3,5-디플루오로-벤질)-2-플루오로-벤조니트릴(450mg, 1.82mmol)을 질소 대기하에 -20℃에서 무수 THF(14mL) 속에 용해시키고, 요오드화메틸(0.17mL, 2.73mmol)을 교반하면서 첨가하였다. THF(0.684ml, 3.64mmol) 중의 1.0M 비스-(트리메틸실릴)-리튬아미드를 서서히 첨가하였다. 20분 후, 상기 반응을 KHSO4 10% 용액 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 수성 KHSO4 10% 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질은 헥산/에틸 아세테이트 98/2를 용출제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 표제 생성물을 오일로서 분리하였다(400mg, 84% 수율).
Figure pct00113
단계 1"'
5-[1-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 인다졸 -3-일아민[( III D1 ) R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, R' = 메틸 ]
5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-2-플루오로-벤조니트릴(324mg, 1.24mmol)을 n-부탄올(3mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(0.301mL, 6.20mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 물/에틸 아세테이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 분리된 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질은 DCM/EtOH를 99/1로부터 98/2까지의 구배 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일로서 분리하였다(96mg, 39% 수율).
Figure pct00114
단계 i'
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-2-(테 트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 11
Figure pct00115
무수 디클로로메탄(300mL) 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 트리플루오로아세테이트(10g, 22.1mmol)의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드(3.58ml, 42.3mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 내지 2방울)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 생성된 조 아실 클로라이드를 톨루엔에 용해시키고 다시 증발시킨 다음, -20℃에서 무수 테트라하이드로푸란(130mL)에 용해시켰다. 무수 THF(40mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(5 g. 19.28mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(12.8ml, 73.3mmol)의 용액을 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물/에틸 아세테이트을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 유기 상을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다.
상기 조 물질은 용출제로서 디클로로메탄/에탄올 100:10을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 중간체 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤즈아미드를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00116
Figure pct00117
대안으로, 미리 정제하지 않은 조 반응 혼합물을 트리에틸아민(60mL)의 존재하에 메탄올(375mL)에 용해시키고, 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 물/에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/EtOH/MeOH 중 5N NH3 = 1000/50/5)에 의해 정제하고, 이와 같이 수득한 화합물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여, 8.4g의 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(78% 수율).
Figure pct00118
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2-(3-메 톡시 - 프로필아미노 )-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(3- 메톡시 - 프로필아미노 )- 페닐 ] 화합물 36
Figure pct00119
Figure pct00120
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤 즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐] 화합물 4
Figure pct00121
Figure pct00122
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-2-((R)-2-메 톡시 -1-메틸-에틸아미노)-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-((R)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )- 페닐 ] 화합물 32
Figure pct00123
Figure pct00124
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-2-(2-메 톡시 -에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )- 페닐 ] 화합물 26
Figure pct00125
Figure pct00126
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-니트로- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-니트로- 페닐 ] 화합물 59
Figure pct00127
Figure pct00128
2-사이클로헥실아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2- 사이클로헥실아미노 - 페닐 ] 화합물 18
Figure pct00129
Figure pct00130
N-{5-[1-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-1H- 인다졸 -3-일}-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I D ), R1 = R2 = R3 =R"=H, R=3,5-디 플루오 로페닐, R' = 메틸 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 75
Figure pct00131
Figure pct00132
단일 에난티오머는 컬럼 시스템으로서 다이셀 카랄팩(Daicel Chiralpak) AD 250×20mm 10㎛를 사용하고 용출제로서 헥산/2-프로판올 40:60을 사용하여 제조용 키랄-HPLC에 의해 수득하였다.
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-[(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일)아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-[(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일)아미노]-페 닐 ] 화합물 34
Figure pct00133
Figure pct00134
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2-(2-메 톡시 -1-메 톡시메틸-에 틸아미노)-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-(2- 메톡시 -1- 메톡시메틸 - 에틸아미노 )-페닐] 화합물 16
Figure pct00135
Figure pct00136
2-벤질아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 벤질아미노 - 페닐 ] 화합물 24
Figure pct00137
Figure pct00138
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2-(2- 플루오로 - 에틸아미노 )-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2- 플루오로 - 에틸아미노 )- 페닐 ] 화합물 38
Figure pct00139
Figure pct00140
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2-(2- 플루오로 - 프로필아미노 )-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2- 플루오로 - 프로필아미노 )- 페닐 ] 화합물 40
Figure pct00141
Figure pct00142
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-( 테트라하 이드로-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 55
Figure pct00143
Figure pct00144
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-2-페닐아미노- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 페닐아미노 - 페닐 ] 화합물 42
Figure pct00145
Figure pct00146
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2-(테 트라하이드 로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 89
Figure pct00147
Figure pct00148
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메 틸-아미노]-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-( 테트라하이 드로-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 90
Figure pct00149
Figure pct00150
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 91
Figure pct00151
Figure pct00152
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피롤리딘-1-일]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 92
Figure pct00153
Figure pct00154
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아 미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ] 화합물 93
Figure pct00155
Figure pct00156
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-( 테트라하 이드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 ] 화합물 98
Figure pct00157
Figure pct00158
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{[시스-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]아미노} 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-{[ 시스 -4-( 트리플루오로메 틸) 사이클로헥실 ]아미노} 페닐 ] 화합물 99
Figure pct00159
Figure pct00160
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{[트랜스-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]아미노} 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-{[트랜스-4-( 트리플루오로 메틸) 사이클로헥실 ]아미노} 페닐 ] 화합물 100
Figure pct00161
Figure pct00162
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 플루오로 - 페닐 ] 화합물 101
Figure pct00163
Figure pct00164
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노] 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]- 페닐 ] 화합물 110
Figure pct00165
Figure pct00166
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]-4-(모르폴린-4-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(모르폴린-4-일)-2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]- 페닐 ] 화합물 111
Figure pct00167
Figure pct00168
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-2-메 톡시 -4-(4-메틸피페라진-1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 메톡시 -아미노} 페닐 ] 화합물 112
Figure pct00169
Figure pct00170
N-[5-(2,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-(테 트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=2,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 10
Figure pct00171
Figure pct00172
N-[5-(2- 메틸 -5- 플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-(테 트라하이드 로-피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=2- 메틸 -5- 플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-페닐] 화합물 135
Figure pct00173
Figure pct00174
N-[5-(2- 플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트 라하이드로-피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=2- 플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 9
Figure pct00175
Figure pct00176
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-N-[5-(피리딘-3- 일메틸 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-( 테트 라하이드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=피리딘-3-일, Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 136
Figure pct00177
Figure pct00178
N-[5-벤질-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로-피 란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R= 페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 137
Figure pct00179
Figure pct00180

실시예 3
단계 r
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-2,2,2-트리플 루오로 -아세트아미드 [( XXIV A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , PG 1 = 트리플루오로아세틸 ]
격렬하게 교반하면서 0℃로 냉각된, 무수 디클로로메탄(20mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(0.5g, 1.93mmol)의 현탁액에, 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하고, 수득된 조밀한 슬러리를 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 3% NaHCO3 용액에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 농축시켜 조 백색 고체를 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다. ESI(+) MS m/z 356(100, MH+); C16H10F5N3O+H+에 대한 HRMS(ESI) 계산치 356.0817 실측치 356.0820
단계 s
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-2,2,2- 트리플루오로 -아세트아미드[( XXV A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , PG = 트리페닐메틸 , PG 1 = 트리플루오로아세틸 ]
조 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 디클로로메탄(25mL)에 현탁시키고, 교반하에 트리틸 클로라이드(0.72g, 2.58mmol)로 처리하였다. 상기 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 순수 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.42mL, 2.78mmol)을 첨가하여 즉각 가용화시켰다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 1N HCl(5mL)을 함유하는 50mL의 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시키며 조 물질로 농축시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: DCM)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(450mg, 2개의 단계에 걸친 수율 40%)
Figure pct00181
단계 t
5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일아민[( XXVI A ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , PG = 트리페닐메틸 ]
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(450mg, 0.75mmol)를 메탄올(6mL) 및 트리에틸아민(1.5mL)에 용해시키고, 상기 용액을 3시간 동안 재환류시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: DCM)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 분리시켰다(300mg, 수율 80%).
Figure pct00182
단계 u
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1- 트리틸 - 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로- 벤즈아미드 [( XXII A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 , PG = 트리페닐메틸 ]
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤조산(150mg, 0.5mmol)을 무수 디클로로메탄(10mL)에 현탁시키고, 한 방울의 DMF를 첨가한 다음, 옥살릴 클로라이드(0.2ml, 2mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압하에 철저하게 건조시켜 상기 아실 클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. 120mg의 아실 클로라이드(0.4mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(3mL)에 용해시키고, 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일아민(200mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하에 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(0.2ml, 1.2mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하면서, 온도는 0℃로부터 실온으로 서서히 증가시켰다. 상기 휘발물을 증발시킨 후, 상기 조 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: DCM/MeOH 10:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 분리하였다(200mg, 수율 67%).
Figure pct00183
단계 i"
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-2-니트로- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로- 페닐 ] 화합물 6
Figure pct00184
디옥산(1mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드(28.5mg, 0.04mmol)의 용액에 디옥산(0.1mL) 중의 4M HCl을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 잔사를 농축시킨 후 디에틸 에테르/MeOH 1:1에 현탁시키고, 20분 동안 교반한 다음, 여과하고, 동일한 용매 혼합물로 세척하고, 건조시켰다. 상기 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드 유도체로서 수득하였다(19mg, 87%).
Figure pct00185
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-아미노- 페닐 ] 화합물 8
Figure pct00186
Figure pct00187

실시예 4
전환 1
2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1- 트리틸 - 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( XXII A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-아미노- 페닐 , PG = 트리페닐메틸 ]
메탄올(5mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드(170mg, 0.236mmol), 10% Pd-C(10 mg) 및 암모늄 포르메이트(25mg, 0.4mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과 제거하고, 상기 용액을 농축시켰다. 상기 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고, NaHCO3의 수용액으로 세척하고 건조시키며 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(145mg, 87%).
ESI(+) MS m/z 243(100, 트리틸+), 719(16, MH+); C45H40F2N6O+H+에 대한 HRMS(ESI) 계산치 719.3304 실측치 719.3309
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
2-아미노-N-[5-(3- 에톡시 -벤조일)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( II ), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-아미노- 페닐 ]
Figure pct00188
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로 - 벤조일 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( II ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-아미노- 페닐 ]
Figure pct00189

실시예 5
전환 2 + 단계 i"
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2- 메탄설포닐아미노 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤즈아미드 하이드로클로라이드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2- 메탄설포닐아미노 - 페닐 ] 화합물 48
Figure pct00190
무수 디클로로메탄(2mL) 및 무수 피리딘(0.05mL) 중의 2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드(29mg, 0.04mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(14.7mg, 0.01ml, 0.13mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 위에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 0.1N HCl로 세척한 다음 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, 조 백색빛 고체를 수득하고, 이를 디옥산(1mL)에 현탁시켰다. 디옥산(0.1mL) 중의 4M HCl을 첨가한 후, 상기 현탁액을 밤새 교반하였다. 상기 잔사를 농축시킨 후 디에틸 에테르/MeOH 1:1에 현탁시키고, 20분 동안 교반하고, 여과하며, 동일한 용매 혼합물로 세척하고, 건조시켰다. 상기 목적하는 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득하였다(15mg, 0.025mmol, 63%).
Figure pct00191
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[2-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]카바모일}-5-(4- 메틸피페라 진-1-일) 페닐 ]-1H-피롤-2- 카복스아미드 하이드로클로라이드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-(1H-피롤-2- 카바모일 )- 페닐 ] 화합물 44
Figure pct00192
Figure pct00193

실시예 6
전환 4
2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-아미노- 페닐 ] 화합물 8
Figure pct00194
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드(3.21g, 6.33mmol), 사이클로헥센(20mL), 디옥산(200mL) 및 10% Pd/C(0.8g)를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 THF 및 MeOH로 철저하게 세척하면서 셀라이트 패드 상에서 여과시켰다. 상기 유기 상을 증발시킨 후, 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 2.51g의 표제 화합물을 수득하였다(83% 수율).
Figure pct00195
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
2-아미노-4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-N-[5-(3- 에톡시 -벤질)-1H-인다졸-3-일]- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3- 에톡시페닐 , Ar =4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-아미노- 페닐 ] 화합물 54
Figure pct00196
Figure pct00197
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2S)-2-( 피롤리딘 -1-일메틸) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 } 벤즈아미드
Figure pct00198
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2R)-2-( 피롤리딘 -1-일메틸) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 } 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 559(MH+).
2-아미노- N 1 -[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]- N 4 -[2-(디메틸아미노)에틸]- N 4 -메틸벤젠-1,4- 디카복스아미드
ESI(+) MS: m/z 507(MH+).
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일] 카보닐 } 벤즈아미드
Figure pct00199
2-아미노- N 1 -[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]- N 4 -[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠-1,4- 디카복스아미드
ESI(+) MS: m/z 493(MH+).
2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-[(4-메틸피페라진-1-일) 카보닐]벤즈아미드
Figure pct00200
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일] 카보닐 } 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 533(MH+).
2-아미노- N 1 -[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]- N 4 -(1- 메틸피페리딘 -4-일)벤젠-1,4- 디카복스아미드
ESI(+) MS: m/z 519(MH+).
실시예 7
전환 6
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-(테 트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 11
Figure pct00201
디클로로메탄(80mL) 중의 2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드(1.9g, 3.98mmol)의 용액에 테트라하이드로-피란-4-온(0.55mL, 5.98mmol), 트리플루오로아세트산(4mL) 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(1.57g, 5.98mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 보다 다량의 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(1.57g)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄로 희석하고, 2N 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질은 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/MeOH 중 5N NH3 96:4:0.5를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.61g의 상기 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00202
N-{5-[(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-메 톡시 - 메틸 ]-1H- 인다졸 -3-일}-4-(4- 메틸- 피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 벤즈아미드 [( I C ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, R' = 메틸 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 68
Figure pct00203
앞서 보고된 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조방법의 컬럼 크로마토그래피 정제로부터 생성된 혼합 분획들의 제조용 HPLC 정제 동안의 부산물(약 15%)로서 표제 화합물이 분리되었다.
Figure pct00204
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
2-[(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)아미노]-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 635(MH+)
3급-부틸 3-({[2-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-5-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐 ]아미노} 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
ESI(+) MS: m/z 646(MH+).
1-[4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-3-( 테트라하이드 로-2H-피란-4- 일아미노 )벤질]피페리딘 트리플루오로아세테이트 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-피페리딘-1- 일메틸 -2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미 노)- 페닐 ] 화합물 115
Figure pct00205
Figure pct00206
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노] 메틸 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-{[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노] 메틸 }-2-( 테트라하이드 로-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 116
Figure pct00207
Figure pct00208
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(피롤리딘-1- 일메틸 )-2-(테 트 라하이드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 117
Figure pct00209
Figure pct00210
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(모르폴린-4- 일메틸 )-2-( 테트 라하이드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(모르폴린-4- 일메틸 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 118
Figure pct00211
Figure pct00212
4-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-( 테트 라하이드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 119
Figure pct00213
Figure pct00214
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-{[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 }-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 127
Figure pct00215
Figure pct00216
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2R)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-{[(2R)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 }-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 128
Figure pct00217
Figure pct00218
N 1 -[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]- N 4 -[2-(디메틸아미노)에틸]- N 4 -메틸-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )벤젠-1,4-디카복스아미드[( I A ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-({N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N- 메틸 } 카보 닐)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 129
Figure pct00219
Figure pct00220
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일] 카보닐 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일] 카보닐 }-2-( 테트라하 이드로-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 130
Figure pct00221
Figure pct00222
N 1 -[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]- N 4 -[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(테 트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )벤젠-1,4-디카복스아미드[( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-({N-[2-(디메틸아미노)에틸]} 카보닐 )-2-( 테트라하이드 로-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 131
Figure pct00223
Figure pct00224
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카보닐]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디플루오로페닐, Ar =4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 카보닐 ]-2-( 테트라하이드로 -피란-4-일아미노)- 페닐 ] 화합물 132
Figure pct00225
Figure pct00226
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일] 카보닐 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일] 카보닐 }-2-( 테트라 하이드로-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 133
Figure pct00227
Figure pct00228
N 1 -[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]- N 4 -(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2-(테 트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )벤젠-1,4- 디카복스아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-[N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)- 카보닐 ]-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 134
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 8
3급-부틸 4-{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-2- 니트로벤조에이트의 제조
아르곤 대기하에 환저 삼구 플라스크 속에 톨루엔(15mL), CsCO3(1.6gr, 5mmol), 포스핀 리간드 2-(디-3급-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸(331mg, 0.83mmol) 및 Pd(dba)2(380 mgr, 0.66mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물로부터 버블링 아르곤을 5분 동안 탈기시켰다 이어서, 4-브로모-2-니트로벤조산 3급 부틸 에스테르(1 gr, 3.31mmol) 및 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올(0.78ml, 6.62mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 물로 켄칭시키고, 25mL의 AcOEt로 2회 추출하였다. 상기 유기 상을 수집하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 상기 용매를 증발시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 바이오테이지(Biotage) SPI 자동화 시스템 상에서 크로마토그래피(90:10 DCM/MeOH(등용매 용출)하여 순수한 표제 화합물을 황색빛 오일을 수득하였다(460 mgr, 1.36mmol, 41% 수율)
ESI(+) MS: m/z 337(MH+).
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
3급-부틸 4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-2- 니트로벤조에이트
Figure pct00231
3급-부틸 4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-2- 니트로벤조에이트
Figure pct00232
3급-부틸 4-{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 옥시 }-2- 니트로벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 323(MH+).
3급-부틸 2-아미노-4-{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 } 벤조에이트의 제조
니트로-유도체 3급-부틸 4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-2-니트로벤조에이트(460 mgr, 1.37mmol)를 20mL의 MeOH에 용해시키고, 130mg의 Pd/C 5% 및 700mg(6.3mmol)의 HCOONH4를 아르곤 대기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, MeOH로 세척하면서 셀라이트의 소형 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 상기 용매를 증류 제거하고, 상기 잔사를 20mL의 DCM에 용해시키고, 20mL의 NaHCO3(10%)로 2회 세척하였다. 상기 수집한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 갈색 오일(400mgr, 1.31mmol, 95% 수율)을 수득하며, 이를 임의의 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI(+) MS: m/z 307(MH+).
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
3급-부틸 2-아미노-4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 307(MH+).
3급-부틸 2-아미노-4-[2-(디메틸아미노) 에톡시]벤조에이트
Figure pct00233
3급-부틸 2-아미노-4-{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 옥시 } 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 293(MH+).
3급-부틸 4-{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일 아미 노) 벤조에이트의 제조
3급-부틸 2-아미노-4-{[(25)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}벤조에이트(400mg, 1.3mmol)를 아르곤 대기하에 20mL의 DCM에 용해시켰다. 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.19ml, 2.05mmol), TFA(0.29ml, 3.69mmol) 및 Me4BH(OAc)3(540mg, 2.05mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반한 다음, 15mL의 NaHCO3 10%로 켄칭시키고, 20mL의 DCM으로 2회 추출하였다. 이어서, 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 제거하며 농축시켜 황색 오일(448mg, 1.15mmol, 88%)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI(+) MS: m/z 391(MH+).
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
3급-부틸 4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 391(MH+).
3급-부틸 4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 365(MH+).
3급-부틸 4-{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 옥시 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일 아미 노) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 377(MH+).
3급-부틸 4-{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조에이트의 제조
3급-부틸 4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤조에이트(448mg, 1.15mmol)를 20mL의 DCM에 용해시켰다. TEA(0.18ml,1.3mmol) 및 TFAA(0.27ml ,1.7mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 15mL의 NaHCO3 10%으로 켄칭시켰다. 상기 생성된 혼합물을 20mL의 DCM으로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH 95:5)하여 황색 오일(481mg, 1mmol, 87%)을 수득하였다.
Figure pct00234
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
3급-부틸 4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일(트 리플루오로아세틸 )아미노]벤 조에이트
ESI(+) MS: m/z 487(MH+).
3급-부틸 4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리 플루오로아세틸)아미노]벤 조에이트
ESI(+) MS: m/z 461(MH+).
3급-부틸 4-{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 옥시 }-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤 조에이트
ESI(+) MS: m/z 473(MH+).
4-{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트 리플루오로아세틸)아미노]벤조산 트리플루오로아세테이트의 제조
3급-부틸 4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트(480mg, 1mmol)를 20mL의 DCM에 용해시켰다. 디옥산 중의 무수 HCl 4M을 첨가하였다(2.5ml, 10mmol). 상기 반응을 실온에서 5일 동안 교반하며, 이후 HPLC 분석 결과 목적하는 생성물이 형성되지만 거의 30%의 탈트리플루오로아세틸화(detrifluoroacetylated) 부산물이 형성되는 것으로 밝혀졌다. 용매는 진공하에 제거되며, 생성된 황색 분말은 15ml의 DCM에 현탁되고, TFAA(0.28ml, 2mmol)가 첨가된다. 상기 고체는 즉시 용해시키고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하며, 이후 HPLC 분석 결과 부산물이 완전히 사라진 것으로 밝혀졌다. 용매를 증발 건조시켜 어두운 황색 고체를 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 후속 합성 단계에서 사용하였다.
ESI(+) MS: m/z 431(MH+).
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
3급-부틸 4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일(트 리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 트리플루오로아세테이트
ESI(+) MS: m/z 431(MH+).
3급-부틸 4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리 플루오로아세틸)아미노]벤조산 트리플루오로아세테이트
ESI(+) MS: m/z 405(MH+).
3급-부틸 4-{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 옥시 }-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 트리플루오로아세테이트
ESI(+) MS: m/z 417(MH+).
단계 i'
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2S)-1- 메틸피롤리딘 -2-일]메톡시}-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드의 제조[( I A ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-{[(25)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 메톡시 }-2-(테 트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 94
Figure pct00235
4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일(트리플루오로아세틸)아미노]벤조산 트리플루오로아세테이트(1mmol, 531mg)를 질소 대기하에 DCM 및 두 방울의 무수 DMF에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.17ml, 2mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 분말을 수득하였다. 상기 고체를 아르곤 대기하에 THF에 재용해시키고, -20℃에서 냉각시켰다. DIPEA(0.56ml, 3.2mmol)를 첨가하였다. 이어서, 10mL의 무수 THF에 용해된 5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-아민을 15' 내에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 6시간 동안 유지시킨 다음, 상기 온도를 밤새 실온에서 상승시켰다. 상기 반응을 15mL의 NaHCO3 5%로 켄칭시키고, AcOEt(15mL)로 2회 추출하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 20mL의 MeOH에 재용해시켰다. TEA(10mmol, 1.5mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상기 용매를 제거하여 상기 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(AcOEt/MeOH/NH3 수용액. 85:15:05)에 의해 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(258mg, 0.45mmol, 45%).
Figure pct00236
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-2-(테 트라하이 드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아 미 노)- 페닐 ] 화합물 95
Figure pct00237
Figure pct00238
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-2-(테 트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 96
Figure pct00239
Figure pct00240
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일]옥시}-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =4-{[(3S)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 옥시 }-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )- 페닐 ] 화합물 97
Figure pct00241
Figure pct00242

실시예 9
단계 u
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-2- 플루오로 -5-포르밀-벤즈아미드의 제조
톨루엔(22mL) 중의 2-플루오로-5-포르밀-벤조산(368mg, 2.187mmol)을 티오닐 클로라이드(1.59mL, 21.87mmol)로 처리하고, 환류 온도하에 4시간 동안 교반하였다. 상기 휘발물을 증발시키고, 상기 잔사를 톨루엔(4mL)에 용해시키고 증발 건조시켜 회백색 고체를 남기고, 이를 무수 THF(5mL)에 용해시키고, 4℃로 냉각된 THF(10mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일아민(843mg, 1.68mmol) 및 DIPEA(0.88ml, 5.04mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 반응을 서서히 실온이 되게 하였다. 하룻밤 후, 상기 휘발물을 증발시켰다. 상기 조 물질을 DCM(150mL)에 용해시키고, 수성 NaHCO3(100mL)에 이어 물로 세척한 다음, 최종적으로 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 증발시키고 실리카 겔 상에서 정제(용출제: DCM)시켜, 868mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 79% 수율로 수득하였다.
Figure pct00243
단계 i"
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2- 플루오로 -5-포르밀- 벤즈아미드 의 제조
무수 디옥산(25mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-포르밀-벤즈아미드(740mg, 1.137mmol)를 디옥산(2.8mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 상기 반응물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 상기 휘발성 성분들을 증발 건조시키고, 상기 잔사를 Et2O(10mL)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하며, 흡인 여과하고, Et2O(10mL)로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜, 358 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다.
Figure pct00244
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2- 플루오로 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =2- 플루오로 -5-(4-메틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ] 화합물 120의 제조
Figure pct00245
실온에서 질소 대기하에 THF(4mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-포르밀-벤즈아미드(150mg, 0.367mmol)를 N-메틸피페라진(0.039mL, 0.367mmol)에 이어 아세트산(0.024mL, 0.422mmol)으로 처리하였다. 0.5시간 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하고, 상기 반응을 밤새 교반하였다. EtOAc(25mL) 및 물(25mL)을 첨가하고, pH를 농축 NH4OH를 사용하여 11로 조절하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 상기 수성층을 EtOAc(2×10mL)로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시키며, 실리카 겔 상에서 정제(용출제: DCM: MeOH 중 7N NH3 96:4)하여 177mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00246
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2- 플루오로 -5-{[(2S)-2-( 피롤리 딘-1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 메틸 } 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =2- 플루오로 -5-{[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 메틸 }- 페닐 ] 화합물 121
Figure pct00247
Figure pct00248
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2- 플루오로 -5-(모르폴린-4-일메틸) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =2- 플루오로 -5-(모르폴린-4- 일메틸 )- 페닐 ] 화합물 122
Figure pct00249
Figure pct00250
실시예 10
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-4- 플루오로 - 이소프탈 람산의 제조
실온에서 3급-부탄올(1.8mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-포르밀-벤즈아미드(88mg, 0.135mmol)를 우선 2-메틸-2-부텐(0.079ml, 1.082mmol)으로 처리한 다음, 및 아염소산나트륨(37mg, 0.405mmol) 및 수중 인산이수소나트륨(0.8mL)으로 적가 처리하였다. 상기 반응물을 밤새 교반한 다음, EtOAc를 첨가하고(30mL), 물(25mL)로 세척하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(2×10mL)로 2회 추출하였다. 상기 합한 유기층들을 염수로 세척하고 증발 건조시켜 106mg의 표제 화합물을 남기고, 이를 추가의 정제를 필요로 하지 않으면서 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00251
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1- 트리틸 -1H- 인다졸 -3-일]-2- 플루오로 -5-((S)-2-피 롤리 딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 벤즈아미드의 제조
DCM(1.4mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-4-플루오로-이소프탈람산(93mg, 0.139mmol)을 1-하이드록시벤조트리아졸(25mg, 0.181mmol), EDCI(35mg, 0.181mmol) 및 (S)-(+)-1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘(0.03mL, 0.1813mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 상기 반응을 DCM(25mL)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3(5mL), 물(5mL) 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 상기 용매를 증발시키고 실리카 겔 상에서 정제(용출제: DCM, MeOH 중의 7N NH3 95:5)하여 92mg의 표제 화합물을 2개의 단계에 걸쳐서 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00252
단계 i"
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-2- 플루오로 -5-((S)-2- 피롤리딘 -1-일메틸- 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =2- 플루오로 -5-((S)-2- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 페닐 ] 화합물 123
Figure pct00253
DCM(1mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1-트리틸-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카보닐)-벤즈아미드(90mg, 0.112mmol)를 TFA(0.17ml, 2.24mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, DCM을 첨가하고(25mL), 상기 유기 상을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제(용출제: DCM, MeOH, MeOH 중 7N NH3 9:1:0.1)하여 42mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00254

실시예 11
단계 i'
메틸 4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-3- 니트로벤조에이트의 제조
4-(메톡시카보닐)-2-니트로벤조산(4.8 gr, 21.3mmol) 및 티오닐 클로라이드(15.5mL)를 무수 THF(130mL) 중에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 증발시키고, 잔사를 무수 피리딘(100mL)에 0℃에서 용해시켰다. 무수 피리딘(10mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(4.6mg, 17.76mmol)의 용액을 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 온도를 밤새 실온에 도달하게 하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOH/MeOH 중 7N NH3 = 95/5/0.5)에 의해 정제하여 5.4gr(65% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00255
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
메틸 4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 } 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 422(MH+).
4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-3- 니트로벤조산의 제조
메틸 4-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-3-니트로벤조에이트(5.4gr, 11.6mmol)를 THF(78mL) 및 물(52mL)에 용해시키고, 실온에서 LiOH 수화물(730mg)로 24시간 동안 처리하였다. THF를 증발시키고, 생성된 수성 상을 5% KHSO4 수용액(100mL)으로 처리하였다. 이와 같이 수득된 침전물을 여과 제거하고 60℃에서 진공하에 건조시켜, 상기 표제 화합물을 추가의 정제 없이 수득하였다.
Figure pct00256
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }벤조산
ESI(+) MS: m/z 408(MH+).
N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸 -피페라진-1- 카보 닐)-2-니트로- 벤즈아미드의 제조
DMF(10mL) 중의 4-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-3-니트로벤조산(500mg, 1.11mmol)을 1-하이드록시벤조트리아졸(195mg, 1.44mmol), EDCI(276mg, 1.44mmol) 및 1-메틸피페라진(0.16ml, 1.44mmol)으로 처리하였다. 상기 반응을 밤새 실온에 두었다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 잔사를 교반하면서 빙수(25mL)에 적가하였다. 황색 고체를 수득하고, 이를 DCM(2×25mL)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 590mg의 표제 화합물을 남기고, 이를 어떠한 추가의 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00257
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2R)-2-( 피롤리딘 -1- 일메 틸) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 } 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-{[(2R)-2-(피롤리딘-1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 }- 페닐 ] 화합물 124
Figure pct00258
Figure pct00259
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 } 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-{[(2S)-2-(피롤리딘-1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 카보닐 }- 페닐 ] 화합물 125
Figure pct00260
Figure pct00261
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일] 카보닐 } 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-{[4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일] 카보닐 }- 페닐 ] 화합물 126
Figure pct00262
Figure pct00263
실시예 12
2-니트로-테레프탈산 1-3급-부틸 에스테르 4- 메틸 에스테르의 제조
DCM(54mL) 중의 시판 중인 2-니트로-테레프탈산 4-메틸 에스테르(4.84g, 21.49mmol)를 3급-부탄올(4.05ml, 42.99mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(12.19g, 55.87g) 및 DMAP(0.79g, 6.45mmol)로 처리하였다. 실온에서 4일 후, 상기 반응물을 DCM(100mL)으로 희석시키고, 1N HCl(100mL) 및 수성 NaHCO3으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 휘발성 물질을 증발시킨 후, 상기 표제 화합물을 정량적 수율보다 다량 (6.51g)의 갈색빛 오일로서 수득하였다. 상기 조 물질을 어떠한 추가 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI(+) MS: m/z 282(MH+).
2-니트로-테레프탈산 1-3급-부틸 에스테르의 제조
2-니트로-테레프탈산 1-3급-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르(21.49mmol)를 THF(143mL)에 용해시키고, 물(97mL) 중의 수산화리튬 1수화물(1.35g, 32.24mmol)로 처리하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 부분적으로 증발시키고, 빙/수 욕으로 냉각시키고, 1N HCl(35mL)로 적가 처리하였다. 고체가 침전된다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM(150mL 및 2×50mL)으로 추출하였다. 상기 수성상을 1N HCl(10mL)로 추가로 처리하고, DCM(2×50mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층들을 물로 세척하고 최종적으로 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 5.34g의 표제 화합물을 93% 총 수율로 적색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
2-니트로-4-(피페리딘-1- 카보닐 )-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
DCM(18mL) 중의 2-니트로-테레프탈산 1-3급-부틸 에스테르(500mg, 1.88mmol)를 1-하이드록시벤조트리아졸(0.39g, 2.43mmol), EDCI(0.47g, 2.43mmol) 및 피페리딘(0.24ml, 2.43mmol)으로 처리하였다. 3시간 후, 상기 반응물을 DCM(50mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3(30mL), 물(30mL) 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 상기 용매를 증발시킨 후, 상기 표제 화합물을 정량적 수율로 무색 오일로서 수득하였다. 상기 조 물질은 어떠한 추가의 정제도 없이 후속 반응에서 사용되었다.
Figure pct00265
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
3급-부틸 4-[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 ) 카바모일 ]-2- 니트로벤조에이트
Figure pct00266
3급-부틸 2-니트로-4-( 피롤리딘 -1- 일카보닐 ) 벤조에이트
Figure pct00267
3급-부틸 4-( 아제티딘 -1- 일카보닐 )-2- 니트로벤조에이트
Figure pct00268
3급-부틸 4-(모르폴린-4- 일카보닐 )-2- 니트로벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 337(MH+).
2-니트로-4-피페리딘-1- 일메틸 -벤조산 하이드로클로라이드의 제조
2-니트로-4-(피페리딘-1-카보닐)-벤조산 3급-부틸 에스테르(1.87mmol)를 무수 THF에 용해시키고, 실온에서 질소하에 교반하면서 3.7mL의 보란 테트라하이드로푸란 착물 1.0M 용액에 적가하였다. 이어서, 상기 반응물을 6시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 2N HCl(10mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 고체 K2CO3을 수 분획(1.75g)으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 남기며, 이를 HPLC-MS 분석한 결과 3급 아민과 상응하는 보란 착물의 4:6 혼합물이었다. 상기 혼합물을 DCM(1mL)에 용해시키고, 디옥산(7mL) 중에서 4N HCl로 처리하였다. 실온에서 4일 후, 회백색 물질이 형성되면, 이를 여과하고 디옥산(5mL)으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 0.40g의 표제 화합물이 70% 총 수율로 수득되었다.
Figure pct00269
4-{[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노] 메틸 }-2- 니트로벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 269(MH+).
2-니트로-4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 251(MH+).
4-(모르폴린-4- 일메틸 )-2- 니트로벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00270
4-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-2- 니트로벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 237(MH+).
단계 i'
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-니트로-4-(피페리딘-1- 일메 틸) 벤즈아미드의 제조
2-니트로-4-피페리딘-1-일메틸-벤조산 하이드로클로라이드(440mg, 1.46mmol)를 티오닐 클로라이드(5mL)로 처리하고, 1시간 동안 환류시켰다. 과량의 시약을 증발에 의해 제거한 다음, 톨루엔(2×5mL)으로부터 증발시켰다. 상기 고체를 진공하에 추가로 소멸시켰다. 상기 산 클로라이드를 무수 피리딘(7mL)으로 처리하고, 4℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 교반하면서 무수 피리딘(3mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(315mg, 1.22mmol)을 첨가하였다. 몇 시간 동안 교반한 후, 상기 반응물은 0℃에서 밤새 정치시켰다. EtOAc(50mL) 및 물(50mL)을 첨가하고, pH를 농축 NH4OH를 사용하여 9로 조절하였다. 상기 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키며 증발 건조시키고 실리카 겔 상에서 정제(DCM:MeOH 95:5)하여 266mg의 표제 화합물을 43% 수율로 수득하였다.
Figure pct00271
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노] 메틸 }-2- 니트로벤즈아미드
Figure pct00272
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-니트로-4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 벤즈아미드
Figure pct00273
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(모르폴린-4- 일메틸 )-2- 니트로벤즈아미드
Figure pct00274
4-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2- 니트로벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 478(MH+).
전환 4
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로 -벤질)-1H- 인다졸 -3-일]-4-피페리딘-1- 일메틸 벤즈아미드의 제조
N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-니트로-4-피페리딘-1-일메틸-벤즈아미드(255mg, 0.505mmol)를 DCM(7mL)에 현탁시키고, nBu4NCl(95mg, 0.343mmol)로 처리하였다. 물(3.4mL) 중의 Na2S2O4(659mg, 3.029mmol)를 교반하면서 적가하였다. 2시간 후, 상기 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고, 고체를 수성 상으로부터 여과하고 진공하에 건조시켰다. 상기 고체를 디옥산(12mL)에 4N HCl로 처리한 다음, 상기 용매를 증발에 의해 제거하였다. 상기 고체를 DCM(100mL)에 용해시키고, 수성 K2CO3에 이어서 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거한 후, 248mg의 표제 화합물을 정량적 수율 이상의 수율로 수득하였다. 상기 조 물질을 어떠한 추가의 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다.
ESI(+) MS: m/z 476(MH+).
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-{[(2- 메톡시에틸 )(메틸)아미노] 메틸 }- 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 480(MH+).
2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)- 1H -인다졸-3- 일 ]-4-(피롤리딘-1-일메틸) 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 462(MH+).
2-아미노-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(모르폴린-4- 일메틸 )- 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 478(MH+).
2-아미노-4-( 아제티딘 -1- 일메틸 )-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]- 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 448(MH+).
실시예 13
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]벤 조에 이트의 제조
3급-부틸 2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(1.5g, 5.15mmol)를 질소 대기하에 무수 디옥산(25mL)에 용해시켰다. N-메틸피페리돈(0.72g, 6.18mmol, 1.2당량)을 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산(1.03mL, 13.39mmol, 2.6당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.72g, 7.73mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 추가 분획의 N-메틸피페리돈(0.5ml, 0.75당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.72g, 7.73mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 10% 수산화암모늄을 pH 10이 될 때까지 첨가하고, 상기 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/MeOH 중 7% NH3 90:8:2)에 의해 정제한 후, 1.025g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(51% 수율).
Figure pct00275
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
에틸 4-{[2-(3급- 부톡시카보닐 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노}피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00276
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)( 트리플루오로 아세틸)아미노] 벤조에이트의 제조
3급-부틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤조에이트(1.02g, 2.625mmol)를 질소 대기하에 무수 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.548ml, 3.938mmol, 1.5당량)에 이어 트리플루오로아세트산 무수물(0.445ml, 3.15mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 2회 세척하였다. 상기 수성 상을 디클로로메탄으로 역추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 1.18g의 조 생성물을 수득하고(93% 수율), 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00277
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
에틸 4-{[2-(3급- 부톡시카보닐 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]( 트리플루오로아세틸 )아미노}피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00278
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 디하이드로클로라이드의 제조
3급-부틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)(트리플루오로아세틸)아미노]벤조에이트(1.18g, 2.435mmol)를 질소 대기하에 무수 디클로로메탄(3mL)에 용해시켰다. 이어서, 디옥산(9.1ml, 36.4mmol, 15당량) 중의 HCl의 4M 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 점착성 고체가 형성되었다. 5당량 이상의 HCl을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 이상 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, DCM(10mL) 및 디에틸 에테르(10mL)로 세척하고, 60℃에서 2시간 동안 진공하에 건조시켰다. 1.06g의 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다(87% 수율).
ESI(+) MS: m/z 429(MH+).
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
2-{[1-( 에톡시카보닐 )피페리딘-4-일]( 트리플루오로아세틸 )아미노}-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00279
단계 i'
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[(1-메 틸피페 리딘-4-일)아미노] 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일]아미노)- 페닐 ] 화합물 13의 제조
Figure pct00280
4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)(트리플루오로아세틸)아미노]벤조산 디하이드로클로라이드(251mg, 0.501mmol, 1.3당량)를 질소 대기하에 무수 THF(4mL)에 현탁시켰다. 티오닐 클로라이드(0.365mL, 1.0mmol, 2.6당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔에 용해시키고 다시 증발 건조시킨 다음, 고진공하에 실온에서 2시간 동안 두었다. 이어서, 상기 산 클로라이드를 무수 피리딘(2mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 피리딘(1.2mL) 중의 5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-아민(100mg, 0.386mmol, 1당량)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 4℃에서 밤새 두었다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 수성 상을 pH 10이 될 때까지 30% 수산화암모늄으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 290mg의 조 트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 상기 조 생성물을 메탄올(7mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하고(1.3ml, 9.34mmol, 24당량), 상기 용액을 1.5시간 동안 재환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/MeOH 중 7% NH3 83:17:1)에 의해 정제하였다. 상기 생성물을 디에틸 에테르(1mL) 중에서 30분 동안 실온에서 슬러리화한 다음, 여과하고, 고진공하에 3시간 동안 45℃에서 건조시켰다. 153mg의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(69% 수율).
Figure pct00281
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
에틸 4-{[2-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-5-(4- 메틸 피페라진-1-일) 페닐 ]아미노}피페리딘-1- 카복실레이트 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{(1-( 에톡시카보닐 )피페리딘-4-일]아미노}- 페닐 ] 화합물 138
Figure pct00282
Figure pct00283
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-(피페리딘-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[(피페리딘-4-일)아미노]- 페닐 ] 화합물 139의 제조
Figure pct00284
에틸 4-{[2-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-1-카복실레이트(198mg, 0.313mmol)를 스크류 캡 파이렉스 튜브 속에서 62% 수성 HBr(4mL)에 용해시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물 및 30% 수산화암모늄으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/MeOH/MeOH 중 7% NH3, 80:10:10)에 의해 정제한 후, 127mg의 순수한 생성물을 수득하였다(72% 수율). 상기 생성물을 에틸 아세테이트와 함께 슬러리화시키고 여과하고 n-헥산으로 세척하고 고진공하에 45℃에서 3시간 동안 건조시켜 88mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00285

실시예 14
1-[1-(3급- 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일]-1H- 피라졸 -4- 카복실산의 제조
에틸 1H-피라졸-4-카복실레이트(700mg, 5mmol) 및 NaH 60%(6mmol)의 혼합물을 질소하에 0℃에서 1시간 동안 무수 DMF(15mL) 중에서 교반하였다. 4mL의 무수 DMF에 용해된 3급-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카복실레이트(1.53gr, 5.5mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출(×3)하였다. 수집된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 잔사를 MeOH(20mL) 및 물(5mL)에 용해시키고, KOH(1.12gr, 20mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 AcOEt 및 KHSO4 5% 용액에 용해시켰다. 수성 상을 EtOAc로 수회 추출하였다. 수집된 유기 상을Na2SO4로 건조시키고 여과하며 증발 건조시켜, 600mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00286
단계 i'
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-카 복스아미 드 하이드로클로라이드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=(피페리딘-4-일)-1H- 피라졸 ] 화합물 102의 제조
Figure pct00287
1-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카복실산(134mg, 0.45mmol) 및 옥살릴 클로라이드(0.6mmol)를 무수 DCM(5mL) 중에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 상기 잔사를 무수 피리딘(5mL) 중에서 0℃에서 용해시켰다. 무수 피리딘(2mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(100mg, 0.38mmol)의 용액을 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOH/MeOH 중 5N NH3 = 1000/50/1)에 의해 정제하여 87mg의 Boc-보호된 유도체를 수득하고, 이를 2mL의 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 0.4mL의 4M HCl로 처리하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 65mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00288

실시예 15
단계 i'
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-[( 시스 -4- 하이드록시사이클로 헥실)아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-[( 시스 -4- 하이드록시사이클로헥실 )아미노]- 페닐 ] 화합물 103의 제조
Figure pct00289
4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[{시스-4-[(페닐카보닐)옥시]사이클로헥실}(트리플루오로아세틸)아미노]벤조산 하이드로클로라이드(1.03gr, 1.94mmol) 및 옥살릴 클로라이드(3.88mmol)를 무수 DCM(20mL) 및 몇 방울의 무수 DMF 중에서 0℃에서 교반하고, 이 온도를 2시간 내에 실온에 도달하게 하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 상기 잔사를 무수 피리딘(25mL)에 0℃에서 용해시켰다. 무수 피리딘(6mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(387mg, 1.49mmol)의 용액을 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 온도를 밤새 실온에 도달하게 하였다. 반응을 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/AcOEt/EtOH = 100/10/15)에 의해 정제하였다. 이와 같이 수득된 유도체를 MeOH(200mL) 및 물(20mL)에 용해시키고, 60℃에서 LiOH 수화물(160mg, 3.8mmol)로 4시간 동안 처리하였다. MeOH를 증발시키고, 생성된 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 수집된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOH/MeOH 중 5N NH3 = 100/10/2)에 의해 정제하여 233mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00290
상술한 바와 유사한 방법으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-[(트랜스-4- 하이드록시사이클 로헥실)아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-[(트랜스-4- 하이드록시사이클로헥실 )아미노]-페닐] 화합물 104
Figure pct00291
Figure pct00292

실시예 16
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-(4-메 틸피페 라진-1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]- 페닐 ] 화합물 105의 제조
Figure pct00293
2-[(2-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(126mg, 0.2mmol)를 무수 THF(3mL)에 용해시키고, THF(0.24mL) 중의 1M TBAF를 0℃에서 첨가하였다. 상기 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOH/MeOH 중의 5N NH3 = 85/15/1)에 의해 정제하여 83mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00294

실시예 17
2-[( 아제티딘 -3- 일메틸 )아미노]-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-(4-메 틸피 페라진-1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar=4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[( 아제티딘 -3- 일메틸 )아미노]- 페닐 ] 화합물 106의 제조
Figure pct00295
3급-부틸 3-({[2-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}메틸)아제티딘-1-카복실레이트(289mg, 0.45mmol)를 DCM(3mL)에 용해시키고, TFA(0.7mL)를 첨가하였다. 상기 생성된 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% 수성 NH3으로 추출하였다. 유기 상을 증발시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피 정제하여 104mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00296
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-{[(1- 메틸아제티딘 -3-일) 메 틸]아미노}-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-[(1- 메틸아제티딘 -3- 일메틸 )아미노]- 페닐 ] 화합물 107의 제조
Figure pct00297
디클로로메탄(2mL) 중의 2-[(아제티딘-3-일메틸)아미노]-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(100mg, 0.14mmol)의 용액에 수중 37% 포름알데히드(0.014ml, 0.168mmol), TEA(0.4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(45mg, 0.21mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하며, 수성 NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 상기 조 물질은 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/MeOH 중의 5N NH3 100:10:1을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00298

실시예 18
4-니트로-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-벤조산의 제조
4-니트로-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르(11.2g, 38mmol)를 60℃에서 200mL의 에탄올에 용해시킨 다음, 2N NaOH를 첨가하였다(40ml, 80mmol). 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 200mL의 물에 용해시키고, 상기 혼합물을 2N HCl(35mL)을 사용하여 산성 pH를 갖게 된다. 상기 침전된 황색 고체를 여과하고 다량의 물로 세척하고, 오븐 속에서 40℃에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다(9.3 g).
Figure pct00299
4-니트로-2-[( 테트라하이드로 -피란-4-일)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-벤조산의 제조
30mL의 트리플루오로아세트산 무수물에 4-니트로-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤조산(9.1g, 34.2mmol)을 소분획으로 나누어 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 잔사(갈색 오일)를 200mL의 물로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 따라서, 이와 같이 형성된 백색 고체를 여과하고, 다량의 물로 세척하고, 오븐 속에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(11.8 g).
Figure pct00300
단계 i'
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-니트로-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤즈아미드의 제조
4-니트로-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤조산(3.62g, 10mmol) 및 옥살릴 클로라이드(3.8ml, 30mmol)를 무수 DCM(120mL) 및 몇 방울의 무수 DMF 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 상기 잔사를 무수 피리딘(50mL)에 0℃에서 용해시켰다. 무수 피리딘(20mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(2gr, 7.72mmol)의 용액을 질소 대기하에 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 반응시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc에 용해시키고 수성 NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 용출제로서 AcOEt/헥산 7:3을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.9g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00301
전환 4
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-아미노-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤 즈아미드의 제조
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-니트로-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일(트리플루오로아세틸)아미노]벤즈아미드(3.86g, 6.4mmol), 사이클로헥센(10mL), 디옥산(70mL) 및 10% Pd/C(0.42g)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 THF 및 MeOH를 사용하여 철저하게 세척하면서 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 상기 유기 상을 증발시킨 후, 상기 조 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/EtOH 9/1)에 의해 정제하여 2.75g의 표제 화합물을 수득하였다(82% 수율).
Figure pct00302
전환 6
3급-부틸 3-{[(4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-3-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노] 페닐 )아미노] 메틸 } 아제티딘 -1- 카복실레이트의 제조
디클로로메탄(20mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-아미노-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일(트리플루오로아세틸)아미노]벤즈아미드(240mg, 0.42mmol)의 용액에 3급-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트(116mg, 0.63mmol), 트리플루오로아세트산(0.32mL) 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(165 mg g, 0.63mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다.
ESI(+) MS: m/z 743(MH+).
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤즈아미드
ESI(+) MS: m/z 671(MH+).
3급-부틸 3-({[4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 ]아미노} 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 제조
3급-부틸 3-{[(4-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-3-[테트라하이드로-2H-피란-4-일(트리플루오로아세틸)아미노]페닐)아미노]메틸}아제티딘-1-카복실레이트(760mg, 1.02mmol)를 MeOH(12mL) 및 TEA(4mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 상기 잔사를 DCM에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다.
ESI(+) MS: m/z 647(MH+).
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)- 1H -인다졸-3- 일]- 4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ] 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디플루오로페닐, Ar =4-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노]- 페닐 ] 화합물 108
Figure pct00303
Figure pct00304
4-[( 아제티딘 -3- 일메틸 )아미노]-N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-(테 트라하이 드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 벤즈아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5- 디플 루오로페닐, Ar =4-[( 아제티딘 -3- 일메틸 )아미노]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ] 페닐 ] 화합물 109의 제조
Figure pct00305
3급-부틸 3-({[4-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]아미노}메틸)아제티딘-1-카복실레이트(738mg, 1.1mmol)를 DCM(12mL)에 용해시키고, TFA(3mL)를 첨가하였다. 상기 생성된 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 NH3으로 추출하였다. 수성 상을 DCM으로 수회 추출하였다. 수집된 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/MeOH 중의 5N NH3 70:30:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 150mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00306

실시예 19
단계 i'
2,6- 디클로로 -N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]피리딘-3- 카복스아미드의 제조
2,6-디클로로피리딘-3-카복실산(480mg, 2.5mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.28ml, 3.75mmol)를 무수 톨루엔(120mL) 및 몇 방울의 무수 DMF 중에서 90℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 상기 잔사를 무수 피리딘(15mL) 중에서 0℃에서 질소 대기하에 용해시켰다. 무수 피리딘(7mL) 중의 5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일아민(518mg, 2mmol)의 용액을 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 반응시킨 다음, 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 수성 NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 용출제로서 DCM/EtOH 100:4을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 300mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00307
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-3,5- 디플루오로피리딘 -2- 카복스아미드
Figure pct00308
6- 클로로 -N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리딘-3- 카복스아미드의 제조
디옥산(1mL) 중의 2,6-디클로로-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]피리딘-3-카복스아미드(80mg, 0.18mmol)의 용액을 DIPEA(0.1ml, 0.55mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(28mg, 0.28mmol)의 존재하에 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 상기 조 물질은 용출제로서 DCM/EtOH 95:5를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 57mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00309
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-5- 플루오로 -3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리딘-2- 카복스아미드
Figure pct00310
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3-( 테 트라하이드로-2H-피란-4- 일아미노 )피리딘-2- 카복스아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디 플루오 로페닐, Ar =5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미 노)피리딘] 화합물 113의 제조
Figure pct00311
N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-2-카복스아미드(925mg, 1.92mmol) 및 N-메틸피페라진(20mL)의 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발시켰다. 상기 조 물질을 용출제로서 DCM/EtOH/MeOH 중의 5N NH3 100:5:0.5을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 600mg의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00312
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
N-[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일]-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )피리딘-3- 카복스아미드 [( I A ), R1 = R2 = R3 =H, R=3,5-디플루오로페닐, Ar =6-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미 노)피리딘] 화합물 114
Figure pct00313
Figure pct00314

실시예 20
단계 v
3급-부틸 4-[4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-3-( 테트 라하이드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 ]피페라진-1- 카복실레이트의 제조
무수 디클로로메탄(3.0mL) 및 트리에틸아민(0.052ml, 38.1mg, 0.377mmol) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-피페라진-1-일-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드(71.7mg, 0.131mmol)의 용액에 디-3급-부틸-디카보네이트(34.5mg, 0.157mmol)를 첨가하고, 상기 용매를 실온에서 40분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄/메탄올 9:1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 60mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00315
에틸 5-(3,5- 디플루오로벤질 )-3-({[4-(피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 ] 카보닐 } 아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트의 제조
아르곤 대기하에 -50℃에서 유지되는 무수 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 3급-부틸 4-[4-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]피페라진-1-카복실레이트(0.013mmol)의 용액에, 무수 테트라하이드로푸란(0.015mL) 중의 LiHMSD의 1M 용액을 첨가하였다. 상기 온도에서 5분 동안 교반한 후, 에틸 클로로카보네이트(0.002ml, 1.63mg, 0.015mmol)를 첨가하였다. -50℃에서 30분 후, 상기 반응을 완료하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 상기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.1mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 상기 용액을 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다.
상기 조 물질을 디클로로메탄/메탄올 9:1 및 0.5%의 수성 33% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00316
1-( 아세틸옥시 )에틸 4-[4-{[5-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인다졸 -3-일] 카바모일 }-3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 ]피페라진-1- 카복실레이트의 제조
질소하에 0℃로 냉각된 클로로포름(5.0mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-피페라진-1-일-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 용액에, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌(21.4mg, 0.1mmol) 및 (1-클로로에틸)클로로포르메이트(0.011ml, 14.3mg, 0.1mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄(30mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(3mL) 및 염수(3×5mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 빙초산(2.0mL)에 용해시키고, 수은(II) 아세테이트(31.9mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거한 후, 상기 조 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 탄산수소나트륨 용액(3×3mL) 및 염수(3×5mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 50mg의 황색빛 발포체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 및 0.5%의 수성 33% NH4OH로 용출시켜 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 35mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00317
에틸 5-(3,5- 디플루오로벤질 )-3-({[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 ] 카보닐 }아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트 [( XXVII ), R1=R2=R3=H, R=3,5- 디플루오로페닐 , Ar =4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라하이드 로-2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 , PG = 에톡시카보닐 ] 화합물 140의 제조
질소 대기하에 -50℃에서 유지되는 무수 테트라하이드로푸란(9mL) 중의 N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드(200mg, 0.356mmol)의 용액에, 무수 테트라하이드로푸란(0.374mL) 중의 LiHMSD의 1M 용액을 첨가하였다. 상기 온도에서 5분 동안 교반한 후, 에틸 클로로포르메이트(0.036mL, 0.374mmol)를 첨가하였다. -50℃에서 1시간 후, 상기 반응이 종결되었다. 반응 혼합물을 물/EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 상기 조 물질을 DCM/에탄올 100:5로 용출하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 140mg(62% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00318
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
2- 메톡시에틸 5-(3,5- 디플루오로벤질 )-3-({[4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테 트라하이드로-2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 ] 카보닐 } 아미노)-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
Figure pct00319
에틸 5-(3,5- 디플루오로벤질 )-3-[({4-[4-( 에톡시카보닐 )피페라진-1-일]-2-(테 트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 페닐 } 카보닐 )아미노]-1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
Figure pct00320
실시예 21
4- 플루오로 -2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
3급-부탄올(100mL) 및 디클로로메탄(100mL) 중의 4-플루오로-2-니트로 벤조산(10g, 54mmol), (Boc)2O(2당량, 23.6g, 108mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(0.3당량, 1.98g, 16.2mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하고, 1N HCl(500mL), 물(500mL), 염수(500mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 증발 건조시켰다. 상기 표제 화합물을 담황색 오일(정량적 양)로서 수득하고, 이는 어떠한 추가의 정제도 없이 후속 단계에서 사용되었다.
Figure pct00321
4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
4-플루오로-2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르(13g, 54mmol) 및 N-메틸피페라진(17mL)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(800mL)로 희석하고, 20시간 동안 자기 교반하에 유지시켰다. 상기 생성된 고체를 여과하고 물로 철저하게 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 상기 표제 화합물을 황색 고체(16.4g, 94% 수율)로서 수득하고, 이를 어떠한 추가의 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00322
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00323
4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00324
4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00325
3급-부틸 4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2- 니트로벤조에이트
Figure pct00326
3급-부틸 2-니트로-4-(피페라진-1-일) 벤조에이트
Figure pct00327
3급-부틸 2-니트로-4-[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 376(MH+).
2-아미노-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르(13.3g, 41.5mmol), 사이클로헥센(45mL), 에탄올(300mL) 및 10% Pd/C(0.4 g)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 보다 다량의 10% Pd/C를 첨가하고(0.9 g), 상기 혼합물을 추가로 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에탄올로 철저하게 세척하면서 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 상기 여과물을 증발 건조시켜 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(11.5g, 95% 수율).
Figure pct00328
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
2-아미노-4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르
ESI(+) MS: m/z 294(MH+).
2-아미노-4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00329
3급-부틸 2-아미노-4-[4-( 트리플루오로아세틸 )피페라진-1-일] 벤조에이트
Figure pct00330
3급-부틸 2-아미노-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일] 벤조에이트
Figure pct00331
3급-부틸 2-아미노-4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 306(MH+).
3급-부틸 2-아미노-4-[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 346(MH+).
3급-부틸 2-아미노-4-(모르폴린-4-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 279(MH+).
4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(340mL) 중의 2-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 3급-부틸 에스테르(11.5g, 39.5mmol)의 용액에 테트라하이드로-피란-4-온(4.5mL, 49.3mmol), 트리플루오로아세트산(8.2mL) 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(15.57g, 59.2mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0.5N 염산, 0.5N NaOH, 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발건조시켜, 상기 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(13.3g, 90% 수율).
Figure pct00332
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미 노)-벤조산 3급-부틸 에스테르
ESI(+) MS: m/z 378(MH+).
4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미 노)-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00333
3급-부틸 2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 )-4-[4-( 트리플루오로아세틸 )피페라진-1-일] 벤조에이트
Figure pct00334
3급-부틸 4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일아미노) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 404(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 390(MH+).
3급-부틸 4-[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 430(MH+).
3급-부틸 2-( 사이클로헥실아미노 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 374(MH+).
3급-부틸 2-[(l,3- 디메톡시프로판 -2-일)아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 394(MH+).
3급-부틸 2-( 벤질아미노 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 382(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{[ 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]아미노} 벤조에이트
Figure pct00335
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{[트랜스-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]아미노} 벤조에이트
Figure pct00336
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-({ 시스 -4-[( 페닐카보닐 ) 옥시 ] 사이클로 헥실} 아미노) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 494(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-({트랜스-4-[( 페닐카보닐 ) 옥시 ] 사이클 로헥실} 아미노) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 494(MH+).
3급-부틸 2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 291(MH+).
3급-부틸 2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]-4-(모르폴린-4-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 376(MH+).
4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-[( 테트라하이드로 -피란-4-일)-(2,2,2- 트리플루 오로-아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
아르곤하에 0℃에서 무수 디클로로메탄(350mL) 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤조산 3급-부틸 에스테르(13.3g, 35.4mmol)의 용액에 트리에틸아민(7.5ml, 53.1mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(6.5ml, 46.1mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 물(350mL)을 적하하였다. 상기 상을 분리시키고, 상기 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 상기 조 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/에탄올 95:5를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 12.1g의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(73% 수율).
Figure pct00337
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-[( 테트라하이드로 -피란-4-일)-(2,2,2-트 리플 루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00338
4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-[( 테트라하이드로 -피란-4-일)-(2,2,2-트 리플 루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00339
3급-부틸 2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-[4-(트 리플루오로아 세틸)피페라진-1-일] 벤조에이트
Figure pct00340
3급-부틸 4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤 조에이트
ESI(+) MS: m/z 500(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트 리플루오로아세틸)아미노]벤 조에이트
ESI(+) MS: m/z 486(MH+).
3급-부틸 4-[(2S)-2-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤 조에이트
ESI(+) MS: m/z 526(MH+).
3급-부틸 2-[사이클로헥실( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 470(MH+).
3급-부틸 2-[(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 490(MH+).
3급-부틸 2-[벤질( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 478(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{( 트리플루오로아세틸 )[ 시스 -4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]아미노} 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 538(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{( 트리플루오로아세틸 )[트랜스-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]아미노} 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 538(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[{ 시스 -4-[( 페닐카보닐 ) 옥시 ] 사이클로헥실 }( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 590(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[{트랜스-4-[( 페닐카보닐 ) 옥시 ] 사이클로헥실 }( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 590(MH+).
3급-부틸 2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 387(MH+).
3급-부틸 2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(모르폴린-4-일) 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 472(MH+).
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[페닐( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조에이트
ESI(+) MS: m/z 464(MH+).
4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-[( 테트라하이드로 -피란-4-일)-(2,2,2- 트리플루 오로-아세틸)-아미노]-벤조산 트리플루오로아세테이트의 제조
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[(테트라하이드로-피란-4-일)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르(12.1g, 25.7mmol), 트리플루오로아세트산(48.5mL) 및 디클로로메탄(195mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 휘발성 물질들을 증발시키고, 상기 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 상기 과정을 5회 반복한 다음, 상기 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고 여과시키며 오븐 속에서 40℃에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다(13.4 g).
Figure pct00341
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-[( 테트라하이드로 -피란-4-일)-(2,2,2-트 리플 루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00342
4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-[( 테트라하이드로 -피란-4-일)-(2,2,2-트 리플 루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 트리플루오로아세테이트
ESI(+) MS: m/z 432(MH+).
2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-[4-( 트리플루오로아세틸 )피페라진-1-일]벤조산
Figure pct00343
4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00344
4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-[ 테트라하이드로 -2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 444(MH+).
4-[(2S)-2-(피롤리딘-1- 일메틸 )피롤리딘-1- 일 ]-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 470(MH+).
2-[사이클로헥실( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 414(MH+).
2-[(l,3- 디메톡시프로판 -2- 일 )(트리플 루오로아세틸 )아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 434(MH+).
2-[벤질( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 422(MH+).
4-(4-메틸피페라진-1- 일 )-2-{(트리플 루오로아세틸 )[시스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실 ]아미노}벤조산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00345
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-{( 트리플루오로아세틸 )[트랜스-4-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로헥실 ]아미노}벤조산 트리플루오로아세테이트
ESI(+) MS: m/z 482(MH+).
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[{ 시스 -4-[( 페닐카보닐 ) 옥시 ] 사이클로헥실 }( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 534(MH+).
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[{트랜스-4-[( 페닐카보닐 ) 옥시 ] 사이클로헥실 }( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 534(MH+).
2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 하이드로클로 라이드
ESI(+) MS: m/z 331(MH+).
2-[(1-메틸피페리딘-4- 일 )(트리플 루오로아세틸 )아미노 ]- 4-(모르폴린-4-일)벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 416(MH+).
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-[페닐( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조산 하이드로클로라이드
ESI(+) MS: m/z 408(MH+).
실시예 22
2,4- 디플루오로 -벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(100mL) 및 t-BuOH(50mL)의 혼합물 중의 2,4-디플루오로벤조산(5g, 31.62mmol)의 용액에 (Boc)2O(13.8g, 63.24mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(1.16g, 9.49mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석시키고, 1N HCl, NaHCO3 포화 용액, 물(3회) 및 염수로 2회 세척하였다. 상기 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 상기 표제 화합물(5.70g, 84%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00346
4- 플루오로 -2-((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
2,4-디플루오로-벤조산 3급-부틸 에스테르(30g, 140.05mmol) 및 (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민(100mL)의 혼합물을 65℃에서 2일 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 상기 유기 상을 물로 2회 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발 건조시켜 조 물질을 수득하며, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 상기 표제 화합물(33.38g, 84%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00347
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
4- 플루오로 -2-((R)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00348
4- 플루오로 -2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00349
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(3- 메톡시프로필 )아미노]벤 조에이트
Figure pct00350
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(2- 플루오로에틸 )아미노]벤 조에이트
Figure pct00351
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(3- 플루오로프로필 )아미노]벤 조에이트
ESI(+) MS: m/z 272(MH+).
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일)아미노]벤 조에이트
Figure pct00352
4- 플루오로 -2-[((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(30mL) 중의 4-플루오로-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-벤조산 3급-부틸 에스테르(1.54g, 5.44mmol)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.11mL, 8.16mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1.15mL, 8.16mmol)을 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 3시간 후, 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 상기 표제 화합물을 황색빛 오일(2g, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00353
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
4-플루오로-2-[((R)-2-메 톡시 -1-메틸-에틸)-(2,2,2-트리플 루오로 - 아세틸 )-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00354
4- 플루오로 -2-[(2- 메톡시 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00355
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(3- 메톡시프로필 )( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조에이트
Figure pct00356
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(2- 플루오로에틸 )( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조 에이트
Figure pct00357
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(3- 플루오로프로필 )( 트리플루오로아세틸 )아미노]벤조에이트
Figure pct00358
3급-부틸 4- 플루오로 -2-[(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노] 벤조에이트
Figure pct00359
2-[((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 3급-부틸 에스테르의 제조
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 4-플루오로-2-[((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르(2g, 5.28mmol) 및 N-메틸피페라진(5.86ml, 52.8mmol)의 용액을 60℃에서 7일 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 증발시키고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄(3회)로 추출하였다. 상기 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 93:7)에 의해 정제하였다. 상기 표제 화합물(2.04g, 84%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00360
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
2-[((R)-2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00361
2-[(2- 메톡시 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00362
4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-[(2- 메톡시 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-벤조산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00363
3급-부틸 2-[(3- 메톡시프로필 )( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라 진-1-일) 벤조에이트
Figure pct00364
3급-부틸 2-[(2- 플루오로에틸 )( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
Figure pct00365
3급-부틸 2-[(3- 플루오로프로필 )( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
Figure pct00366
3급-부틸 2-[(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4-메 틸피페라 진-1-일) 벤조에이트
Figure pct00367
2-[((S)-2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 트리플루오로아세테이트의 제조
디클로로메탄(15mL) 중의 2-[((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸)-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-아미노]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 3급-부틸 에스테르(2.03g, 4.42mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.4mL, 44.2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 상기 용액을 증발 건조시켜 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00368
상술한 바와 유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
2-[((R)-2-메 톡시 -1-메틸-에틸)-(2,2,2-트리플 루오로 - 아세틸 )-아미노]-4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-벤조산 트리플 루오로아세테이트
Figure pct00369
2-[(2-메 톡시 -에틸)-(2,2,2-트리플 루오로 - 아세틸 )-아미노]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 트리플 루오로아세테이트
Figure pct00370
4-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-2-[(2- 메톡시 -에틸)-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-아미노]-벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00371
2-[(3-메 톡시프로필 )(트리플 루오로아세틸 )아미노]-4-(4-메틸피페라진-1- 일 )벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00372
2-[(2-플루오로에틸)(트리플 루오로아세틸 )아미노]-4-(4-메틸피페라진-1- 일 )벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00373
2-[(3-플루오로 프로필 )(트리플 루오로아세틸 )아미노]-4-(4-메틸피페라진-1- 일 )벤조산 트리플 루오로아세테이트
Figure pct00374
2-[(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일)( 트리플루오로아세틸 )아미노]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00375

실시예 23
3급-부틸 4-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-2- 니트로벤조에이트의 제조
디클로로메탄(120mL) 중의 3급-부틸 2-아미노-4-(피페라진-1-일)벤조에이트(7.6g, 24.7mmol)의 용액에, 트리에틸아민(13.46mL 98.7mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(6.87ml, 49.35mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 상기 휘발성 물질들을 증발시키고, 상기 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 3:7)에 의해 정제하여 9.46gr(수율 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI(+) MS: m/z 404(MH+).
실시예 24
3급-부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 페닐아미노 ) 벤조에이트의 제조
아르곤 대기하에 무수 슈렝크 튜브 속에서, 3급-부틸 2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(800mg, 2.745mmol)를 무수 톨루엔(14mL)에 용해시켰다. 브로모벤젠(0.32ml, 3.02mmol, 1.1당량), Cs2CO2(1.34g, 4.118mmol, 1.5당량), Pd(OAc)2(16mg, 0.069mmol, 2.5 mol%) 및 Rac-BINAP(88mg, 0.137mmol, 5 mol%)를 첨가하기 전에 몇 분 동안 상기 혼합물을 통해 아르곤을 버블링시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 100℃에서 21시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 염을 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM/ EtOH/메탄올 중 7% NH3 95:5:0.5)에 의해 정제하여 1.13g의 표제 화합물(정량적 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00376

실시예 25
메틸 2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트의 제조
메틸 2-메톡시-4-플루오로-벤조에이트(1.6gr, 9.7mmol), K3CO3(1.3gr, 9.7mmol) 및 N-메틸 피페라진(1.3ml, 11.7mmol)을 DMSO(5mL) 중에서 20시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 95:5를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 1.7g(수율 66%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00377
2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조산 하이드로클로라이드의 제조
메틸 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(1.9 gr, 7.2mmol)를 2N NaOH(10mL) 및 MeOH(10mL)의 혼합물 속에서 2시간 동안 40℃에서 가열하였다. MeOH를 증발시키고, 상기 수성 층을 25% HCl을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, n-BuOH으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 1.0g(수율 61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00378

실시예 26
4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-2-니트로 벤조산 하이드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산(200mL) 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤조산 3급-부틸 에스테르(16.4g, 51mmol) 및 37% HCl(100mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 고체를 여과시키고, 1,4-디옥산을 사용하여 철저하게 세척하며, 진공하에 45℃에서 건조시켰다. 상기 표제 화합물을 담황색 고체(13.45g, 87.5% 수율)로서 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00379
유사한 방식으로 수행하여, 하기 화합물을 수득하였다:
4-[(3-디메틸아미노-프로필)- 메틸 -아미노]-2-니트로-벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00380
<110> NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L. <120> Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors <130> NMS-030 <150> EP 07112881.3 <151> 2007-07-20 <160> 4 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 76 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Forward primer <400> 1 ggggacaagt ttgtacaaaa aagcaggctt actggaagtt ctgttccagg ggccccgccg 60 gaagcaccag gagctg 76 <210> 2 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Reverse primer <400> 2 ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtt tcagggccca ggctggttca tgctatt 57 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Forward primer <400> 3 ctcggatcca gaaagagaaa taacagcagg ctg 33 <210> 4 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Reverse primer <400> 4 ctcggatcct cagcaggtcg aagactgggg cagcgg 36

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성체, 토오토머, 프로드러그 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00381

    위의 화학식 I에서,
    X는 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- 또는 -C(R'R")-이고, 여기서
    R'는 C1-C6 알킬이고,
    R"는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Ar은 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서
    R4는 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, R8R9N-C2-C6 알킬, R8O-C2-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R5 및 R6은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고,
    R7은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, COR4, SOR10, SO2R10, R8R9N-C2-C6 알킬, R8O-C2-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, R4는 상기한 바와 같다)이고,
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, COR4, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R8 및 R9는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹(여기서, R4는 상기한 바와 같다)을 형성할 수 있고,
    R10은 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, NR5R6, OR7, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기한 바와 같다)이고;
    R은 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, NR5R6 또는 OR7(여기서, R5, R6 및 R7은 상기한 바와 같다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- 또는 -C(R'R")-(여기서, R'는 C1-C3 알킬이고, R"는 수소 또는 C1-C3 알킬이다)이고,
    R이 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- 또는 -C(R'R")-(여기서, R'는 메틸이고, R"는 수소 또는 메틸이다)이고,
    R1, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 화학식
    Figure pct00382
    의 그룹[여기서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 시아노, 니트로, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 알킬, R8O-C1-C6 알킬, 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기한 바와 같다)]이고,
    R이 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 화학식
    Figure pct00383
    또는
    Figure pct00384
    의 그룹(여기서, Ra 및 Rb는 상기한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 화학식
    Figure pct00385
    또는
    Figure pct00386
    의 그룹[여기서, Ra는 수소, 할로겐, 니트로, NHCOR4 또는 NR5R6이고, Rb는 수소, 니트로, NR5R6, OR7 또는 R8R9N-C1-C6 알킬(여기서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기한 바와 같다)이다]인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    N-(5-벤질-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(2,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드;
    2-아미노-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(2,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(2,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    2-사이클로헥실아미노-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    2-사이클로헥실아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-이소부틸아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-이소부틸아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    2-벤질아미노-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    2-벤질아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-플루오로-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(3-플루오로-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐아미노-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐아미노-벤즈아미드;
    1H-피롤-2-카복실산 [2-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
    1H-피롤-2-카복실산 [2-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
    1H-피롤-3-카복실산 [2-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
    1H-피롤-3-카복실산 [2-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일카바모일]-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
    N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-메탄설포닐아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-메탄설포닐아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[5-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(2-메톡시-에틸아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(2-메톡시-에틸아미노)-벤즈아미드;
    4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-[5-(3-에톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-니트로-벤즈아미드;
    2-아미노-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-N-[5-(3-에톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-벤즈아미드;
    2-아미노-N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-2-니트로-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3-에톡시-페닐)-하이드록시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-니트로-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-메톡시-메틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[(3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1-메톡시메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(3-메톡시-프로필아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-{5-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인다졸-3-일}-2-(2-플루오로-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-{[시스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]아미노}벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-{[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]아미노}벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(2-하이드록시에틸)아미노]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    2-[(아제티딘-3-일메틸)아미노]-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-{[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸] 아미노}-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-2-[테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노]벤즈아미드;
    4-[(아제티딘-3-일메틸)아미노]-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-(모르폴린-4-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-2-카복스아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-3-카복스아미드;
    1-[4-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤질]피페리딘;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    4-(아제티딘-1-일메틸)-N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]메틸}벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-(모르폴린-4-일메틸)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카보닐)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카보닐}벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N1-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N4-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤젠-1,4-디카복스아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N1-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤젠-1,4-디카복스아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카보닐}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N1-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤젠-1,4-디카복스아미드;
    N-[5-(2-메틸-5-플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[5-(피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-3-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-벤질-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드;
    에틸 4-{[2-{[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]카바모일}-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피페리딘-1-카복실레이트;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(피페리딘-4-일아미노)벤즈아미드;
    에틸 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)페닐]카보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트;
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-((S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드;
    N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]메틸}벤즈아미드, 및
    N-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-5-((R)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-카보닐)-벤즈아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, N-[5-(3,5 디플루오로-벤질)-l H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. i) 화학식 II의 카보닐 화합물을 환원시켜 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 수득하는 단계,
    I') 화학식 IIIA, IIIB, IIIC 또는 IIID의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 또는
    I") 화학식 XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물을 탈보호하여 화학식 IA, IC 또는 ID의 화합물을 수득하는 단계 및
    임의로 상기 생성된 화합물을 단일 이성체들로 분리하는 단계, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 단계 및/또는 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure pct00387

    화학식 IA
    Figure pct00388

    화학식 IB
    Figure pct00389

    화학식 IC
    Figure pct00390

    화학식 IIIA
    Figure pct00391

    화학식 IIIB
    Figure pct00392

    화학식 IIIC
    Figure pct00393

    화학식 IIID
    Figure pct00394

    화학식 IV
    Figure pct00395

    화학식 XXIIA
    Figure pct00396

    화학식 XXIIC
    Figure pct00397

    화학식 XXIID
    Figure pct00398

    화학식 IA
    Figure pct00399

    화학식 IC
    Figure pct00400

    화학식 ID
    Figure pct00401

    위의 화학식에서,
    Ar, R, R1, R2, R3, R' 및 R"는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Y는 하이드록시, 또는 할로겐과 같은 적합한 이탈 그룹이고,
    PG는 벤질, p-메톡시벤질, o,p-디메톡시벤질 또는 트리페닐메틸과 같은 적합한 보호 그룹이다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 II의 화합물이,
    a) 화학식 XII의 화합물을 화학식 RMgZ(XIII)의 유기 금속 화합물(여기서, R은 제10항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다), 즉 그리냐드 시약과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계,
    b) 상기 생성된 화학식 XI의 화합물을 산화시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계,
    c) 상기 생성된 화학식 X의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계,
    d) 상기 생성된 화학식 IX의 화합물을 보호하여 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계,
    e) 상기 생성된 화학식 VIII의 화합물을 보호하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계,
    f) 상기 생성된 화학식 VII의 화합물로부터 보호 그룹 PG1을 제거하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    g) 상기 생성된 화학식 VI의 화합물을 제10항에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계 및
    h) 상기 생성된 화학식 V의 화합물을 탈보호하여 상기한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물의 제조방법.
    화학식 XII
    Figure pct00402

    화학식 XI
    Figure pct00403

    화학식 X
    Figure pct00404

    화학식 IX
    Figure pct00405

    화학식 VIII
    Figure pct00406

    화학식 VII
    Figure pct00407

    화학식 VI
    Figure pct00408

    화학식 V
    Figure pct00409

    위의 화학식에서,
    Ar, R, R1, R2, R3 및 PG는 제10항에서 정의한 바와 같고,
    PG1은 트리플루오로아세틸 그룹과 같은 적합한 보호 그룹이다.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 IIIA의 화합물이
    j) 제11항에 따르는 화학식 XI의 화합물을, 예를 들면, NaI 및 Me3SiCl과 같은 적합한 시약의 존재하에 환원시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계 또는
    k) 화학식 XV의 보론산 화합물을 팔라듐 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계 및
    l) 상기 생성된 화학식 XIV의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 제10항에 따르는 화학식 IIIA의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 IA의 화합물의 제조방법.
    화학식 XIV
    Figure pct00410

    화학식 XV
    Figure pct00411

    화학식 XVI
    Figure pct00412

    위의 화학식에서,
    R, R1, R2 및 R3은 제10항에서 정의한 바와 같고,
    W는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 또는 설포네이트(예: 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트) 또는 포스페이트와 같은 적합한 이탈 그룹이다.
  13. 제10항에 있어서, 화학식 IIIB의 화합물이,
    l') 제11항에 따르는 화학식 XI의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 제10항에 따르는 화학식 IIIB의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 IB의 화합물의 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 화학식 IIIc의 화합물이,
    m) 제11항에 따르는 화학식 XI의 화합물을 화학식 XVIII의 친전자성 알킬화제와 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득하는 단계 및
    l") 상기 생성된 화학식 XVII의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 제10항에 따르는 화학식 IIIC의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 IC의 화합물의 제조방법.
    화학식 XVIII
    Figure pct00413

    화학식 XVII
    Figure pct00414

    위의 화학식에서,
    R', R, R1, R2 및 R3은 제10항에서 정의한 바와 같고,
    W'는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 또는 설포네이트(예: 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트)와 같은 적합한 이탈 그룹이다.
  15. 제10항에 있어서, R"가 수소인 화학식 IIID1의 화합물이,
    n) 제12항에 따르는 화학식 XIV의 화합물을 제14항에 따르는 화학식 XVIII의 화합물과 반응시키는 단계,
    l"') 상기 생성된 화학식 XIXD1의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 IIID1의 화합물을 수득하는 단계 또는
    o) 화학식 XXI의 화합물을 제11항에 따르는 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계,
    p) 상기 생성된 화학식 XX의 화합물을 환원시켜 상기한 바와 같은 화학식 XIXD1의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 ID의 화합물의 제조방법.
    화학식 IIID1
    Figure pct00415

    화학식 XIXD1
    Figure pct00416

    화학식 XXI
    Figure pct00417

    화학식 XX
    Figure pct00418

    위의 화학식에서,
    R, R1, R2, R3 및 R'는 제10항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제10항에 있어서, R"가 수소를 제외하고 제10항에서 정의한 바와 같은 화학식 IIID2의 화합물이,
    q) 제15항에 따르는 화학식 XIXD1의 화합물을 화학식 XXIII의 친전자성 알킬화제와 반응시켜 화학식 XIXD2의 화합물을 생성시키는 단계 및
    liv) 상기 생성된 화학식 XIXD2의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 IIID2의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 ID의 화합물의 제조방법.
    화학식 IIID2
    Figure pct00419

    화학식 XXIII
    Figure pct00420

    화학식 XIXD2
    Figure pct00421

    위의 화학식에서,
    R, R1, R2, R3 및 R'는 제10항에서 정의한 바와 같고,
    R"는 수소를 제외하고는 제10항에서 정의한 바와 같고,
    W'는 제14항에서 정의한 바와 같다.
  17. 제10항에 있어서, 화학식 XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 화합물이
    r) 제10항에 따르는 화학식 IIIA, IIIC 또는 IIID의 화합물을 보호하여 화학식 XXIVA, XXIVC 또는 XXIVD의 화합물을 수득하는 단계,
    s) 상기 생성된 화학식 XXIVA, XXIVC 또는 XXIVD의 화합물을 보호하여 화학식 XXVA, XXVC 또는 XXVD의 화합물을 수득하는 단계,
    t) 상기 생성된 화학식 XXVA, XXVC 또는 XXVD의 화합물로부터 보호 그룹 PG1을 제거하여 화학식 XXVIA, XXVIC 또는 XXVID의 화합물을 수득하는 단계,
    u) 상기 생성된 화학식 XXVIA, XXVIC 또는 XXVID의 화합물을 제10항에 따르는 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기한 바와 같은 화학식 XXIIA, XXIIC, XXIID의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 화학식 IA, IC 또는 ID의 화합물의 제조방법.
    화학식 XXIVA
    Figure pct00422

    화학식 XXIVC
    Figure pct00423

    화학식 XXIVD
    Figure pct00424

    화학식 XXVA
    Figure pct00425

    화학식 XXVC
    Figure pct00426

    화학식 XXVD
    Figure pct00427

    화학식 XXVIA
    Figure pct00428

    화학식 XXVIC
    Figure pct00429

    화학식 XXVID
    Figure pct00430

    위의 화학식에서,
    R, R1, R2, R3, R', R", PG는 제10항에서 정의한 바와 같고,
    PG1은 제11항에서 정의한 바와 같다.
  18. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 화학식 I의 또 다른 화합물로의 임의의 전환이
    .) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NO2인 화학식 I의 화합물을 환원시켜 상기 치환기가 NH2인 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응;
    ..) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물을 화학식 XXVII 또는 XXVIII의 화합물과의 반응에 의해 아실화시킨 다음, 상기 피라졸 환 상의 아실 그룹을 선택적으로 탈보호시켜, 상기 치환기가 NHCOR4 또는 NHSO2R4 잔기(여기서, R4는 제10항에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응; 및
    ...) Ar이 치환된 아릴이고 상기 치환기 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물을 환원제의 존재하에 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시켜, 상기 치환기가 NR5R6 그룹[여기서, R5 또는 R6 중의 하나가 수소이고, 나머지 하나가 임의로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, R8R9N-C2-C6 알킬, R8O-C2-C6 알킬(여기서, R8 및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)이다]인 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응 중의 하나 이상에 의해 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 XXVII
    Figure pct00431

    화학식 XXVIII
    Figure pct00432

    위의 화학식에서,
    R4 및 Y는 제10항에서 정의한 바와 같다.
  19. 조절되지 않는 단백질 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 제1항에 따르는 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 조절되지 않는 단백질 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환의 치료방법.
  20. 제19항에 있어서, 조절되지 않는 오로라 2, IGF-1R 또는 ALK 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법.
  21. 제20항에 있어서, 조절되지 않는 ALK 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 질환이 암 및 세포 증식성 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암이 암종, 편평상피암종, 골수 또는 림프 계통의 조혈성 종양, 간엽세포 기원의 종양, 중추신경계 및 말추신경계의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 소포 암 및 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 암이 유방암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 위암, 투명세포 신세포암, 포도막 흑색종, 다발성 골수종, 횡문근육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 카포시 육종 및 수모세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 암이 ALK+ 퇴행성 대세포 림프종(ALCL), 또는 ALK 활성이 역할을 수행할 수 있는 기타 징후(예: 신경모세포종, 횡문근육종, 아교모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 및 일부 종류의 흑색종, 유방암, 유잉 육종, 망막모세포종 및 비소세포 폐암(NSCLC))인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 세포 증식성 장애가 전립선 비대, 가족성 선종 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성 경화증 및 혈관 평활근 증식 또는 혈관내막 형성을 수반하는 질환(예: 혈관성형술 또는 수술후 재협착), 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염, 당뇨병성 및 신생아성 망막증을 포함하는 망막증 및 연령 관련 황반 변성, 혈관 또는 기관 이식 후 발생할 수 있는 질환과 같은 그래프트(graft) 혈관 질환 , 말단비대증 및 말단비대증에 속발성인 질환 뿐만 아니라, IGF/IGF-1R 시그널링이 연관된 기타 비대 상태(예: 섬유화 폐질환), 만성 또는 급성 산화적 스트레스(oxidative stress) 또는 고산소혈증 유도된 조직 손상과 관련된 병리학, 및 IGF 수준 또는 IGF-1R 활성 상승과 연관된 대사 장애(예: 비만)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  27. 제19항에 있어서, 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는 방법.
  28. 제19항에 있어서, 치료를 요하는 포유동물에게 하나 이상의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 병용하여 방사선 치료 또는 화학요법을 받게 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제19항에 있어서, 치료를 요하는 포유동물이 사람인 방법.
  30. ALK 수용체를 유효량의 제1항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, ALK 활성의 억제방법.
  31. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물
  33. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 제31항에 따르는 이의 약제학적 조성물 및 하나 이상의 화학요법제를 항암 치료에서 동시, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서 포함하는 제품 또는 키트.
  34. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 화학식 XXIIA, XXIIC 또는 XXIID의 중간체.
    화학식 XXIIA
    Figure pct00433

    화학식 XXIIC
    Figure pct00434

    화학식 XXIID
    Figure pct00435

    위의 화학식에서,
    Ar, R, R1, R2, R3, R' 및 R"는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG는 제10항에서 정의한 바와 같다.
  36. 화학식 XXVII의 화합물.
    화학식 XXVII
    Figure pct00436

    위의 화학식에서,
    Ar, R, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG2는 에톡시카보닐 또는 2-메톡시에틸카보닐이다.
  37. v) 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 보호하여 화학식 XXVII의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제36항에 따르는 화학식 XXVII의 화합물의 제조방법.
    화학식 XXVII
    Figure pct00437

    위의 화학식에서,
    Ar, R, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG2는 제36항에서 정의한 바와 같다.
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