CN113024521B - 一种制备恩曲替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备恩曲替尼的方法。本发明所述的方法，其反应步数少，提高了反应的总收率；并且路线成熟，反应条件温和，不需要进行极低温反应，后处理简便，有利于大量合成目标产物，纯度可达99.8％，且有利于实现该产品的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种制备恩曲替尼的方法。
背景技术
恩曲替尼(entrectinib)是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性CNS疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性。恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者；以及用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。其化学结构如式I所示：
目前制备恩曲替尼的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成步骤少，工艺简单、收率高、反应条件温和的制备恩曲替尼的方法。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与氯甲酸苄酯接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与三氟醋酸接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式3所示化合物与SOCl2接触，以便获得式4所示化合物；
(4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(5)使式6所示化合物与Me3SiI接触，以便获得式I所示化合物，
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，相当于现有工艺，本发明的合成路线及反应步骤简单，不需要进行极低温反应，反应条件温和，易于实现工业产业化。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-6的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与三乙胺、氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)的接触方式并不受特别限制。优选地，所述溶剂为选自二氯甲烷。由此，可以提升式1所示化合物与三乙胺、氯甲酸苄酯接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(1)中，进一步包括如下步骤：向化合物1的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，再缓慢滴加入Cbz-Cl的二氯甲烷溶液，室温下搅拌反应。进行后处理，滤液浓缩，过硅胶柱层析得式2所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，化合物1、三乙胺、氯甲酸苄酯的摩尔比为1:(1.2～1.5):(1.1～1.3)，优选化合物1、三乙胺、氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.3:1.2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，柱层析采用体积比为(1.8～2.2):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，可以于18～30摄氏度下，使化合物1、三乙胺、氯甲酸苄酯接触反应3.5～4.5小时。
根据本发明的一个实施例，在步骤(1)中，进一步的，基于9.32mmol式1所示化合物，三乙胺的用量为12.12mmol，氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)的用量为11.18mmol。此范围反应剂量，可以提升化合物1、三乙胺、氯甲酸苄酯接触的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与三氟醋酸(TFA)的接触方式并不受特别限制。优选地，所述溶剂为选自二氯甲烷。由此，可以提升式2所示化合物与三氟醋酸接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(2)中，进一步包括如下步骤：在0℃下，向化合物2的二氯甲烧溶液中加入三氟醋酸，氮气氛下室温下搅拌反应过夜。减压蒸出溶剂及三氟醋酸，加入乙醚，搅拌20分钟，析出大量白色固体，过滤，乙醚洗涤滤饼，干燥得式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述式2所示化合物的摩尔量与所述三氟醋酸的体积的反应比例为(0.6～0.8)：1(摩尔：升)，优选式2所示化合物的摩尔量与三氟醋酸的体积的反应比例为0.687:1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个实施例，在步骤(2)中，进一步的，基于6.87mmol式2所示化合物，三氟醋酸的用量为10mL。此范围反应剂量，可以提升式2所示化合物与三氟醋酸接触的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，式3所示化合物与SOCl2的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式3所示化合物与SOCl2接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(3)中，进一步包括如下步骤：在0℃下，N2保护下向搅拌下的化合物3的干燥二氯甲烷溶液中加入干燥的DMF(3滴)，缓慢滴加入SOCl2，氮气保护下室温下搅拌反应。减压蒸除溶剂及多余的SOCl2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得式4所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，化合物3与SOCl2的摩尔比为1:(4～6)，优选化合物3与SOCl2的摩尔比为1:5。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，可以于室温下，使化合物3与SOCl2接触后搅拌反应1.5～2.5小时。
根据本发明的一个实施例，在步骤(3)中，进一步的，基于4.85mmol式3所示化合物，SOCl2的用量为24.25mmol。此范围反应剂量，可以提升化合物3与SOCl2接触后的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式5所示化合物与DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)的接触方式并不受特别限制。优选地，所述溶剂为选自四氢呋喃。由此，可以提升式5所示化合物与DIPEA接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(4)中，进一步包括如下步骤：在烧瓶中加入化合物5及干燥四氢呋喃，搅拌溶解，N2保护下加入DIPEA，冰水浴冷却，缓慢滴加入上述含式4所示化合物的四氢呋喃溶液，滴完后拆去冰浴，室温下搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱层析得式6所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式6所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式5所示化合物与DIPEA的摩尔比为1:(1.8～2.5)，优选式5所示化合物与DIPEA的摩尔比为1:2。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，柱层析采用体积比为(1.8～2.2):1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的实施例，在由从式3所示化合物作为原料开始制备得到式6所示化合物的步骤(3)和步骤(4)这2步反应中，所述作为起始原料的式3所示化合物与作为起始原料的式5所示化合物的摩尔比为1:(0.9～1.1)，优选式3所示化合物的摩尔比为1:1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，化合物6与三甲基碘硅烷(Me3SiI)、三乙胺的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升化合物6与三甲基碘硅烷、三乙胺接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，优选地，在步骤(5)中，进一步包括如下步骤：将化合物6溶解在乙腈中，加入三甲基碘硅烷并搅拌反应。反应液加入三乙胺，继续搅拌反应15min，反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥后浓缩，过硅胶柱层析得式I所示化合物恩曲替尼。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，化合物6与三甲基碘硅烷(Me3SiI)、三乙胺的摩尔比为1:(2～2.5):(2.5～3.5)，优选化合物6与三甲基碘硅烷(Me3SiI)、三乙胺的摩尔比为1:2.2:3。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，可以于室温下，使化合物6与三甲基碘硅烷接触后搅拌反应1.5～2.5小时。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，柱层析采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的实施例，式I所示化合物entrectinib的合成路线可以如下所示：
相对于现有技术，本发明所述的恩曲替尼的制备方法，其至少具有以下有益效果：
本路线采用已有的可获得中间体，对起始原料中的仲胺用Cbz保护后，脱羧酸保护基后将羧酸酰化，经过酰胺化反应脱仲胺保护基Cbz共5步合成目标化合物恩曲替尼。相对于现有合成路线的反应步骤均在9步以上，本路线反应步数少，提高了反应的总收率；并且路线成熟，反应条件温和，不需要进行极低温反应，后处理简便，有利于大量合成目标产物，纯度可达99.8％，且有利于实现该产品的工业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式2所示化合物的合成
向磁力搅拌下的化合物1(3.5g，9.32mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入三乙胺(1.23g，12.12mmol)，缓慢滴加入Cbz-Cl(1.91g，11.18mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温下搅拌反应4h。加入水(20mL)，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱层析(采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式2所示化合物，为褐色油状物3.80g，收率80.0％。
LC-MS(APCI):m/z＝510.3(M+1)+。
实施例2式2所示化合物的合成
向磁力搅拌下的化合物1(3.5g，9.32mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入三乙胺(1.41g，13.97mmol)，缓慢滴加入Cbz-Cl(2.07g，12.12mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温下搅拌反应3.5h。加入水(20mL)，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱层析(采用体积比为1.8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式2所示化合物，为褐色油状物3.63g，收率76.3％。
实施例3式2所示化合物的合成
向磁力搅拌下的化合物1(3.5g，9.32mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中加入三乙胺(1.13g，11.18mmol)，缓慢滴加入Cbz-Cl(1.75g，10.25mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温下搅拌反应4.5h。加入水(20mL)，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(20mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，过硅胶柱层析(采用体积比为2.2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式2所示化合物，为褐色油状物3.68g，收率77.5％。
实施例4式3所示化合物的合成
0℃下，向磁力搅拌下的化合物2(3.05g，6.87mmol)的二氯甲烧溶液(30mL)中加入三氟醋酸(10mL)，氮气氛下室温下搅拌反应过夜。减压蒸出溶剂及三氟醋酸，加入乙醚(20mL)，搅拌20分钟，析出大量白色固体，过滤，乙醚洗涤滤饼，干燥得式3所示化合物，为白色固体，得量2.50g，收率80.3％。
LC-MS(APCI):m/z＝453.3(M+1)+。
实施例5式3所示化合物的合成
0℃下，向磁力搅拌下的化合物2(3.50g，6mmol)的二氯甲烧溶液(30mL)中加入三氟醋酸(10mL)，氮气氛下室温下搅拌反应过夜。减压蒸出溶剂及三氟醋酸，加入乙醚(20mL)，搅拌20分钟，析出大量白色固体，过滤，乙醚洗涤滤饼，干燥得式3所示化合物，为白色固体，得量2.37g，收率76.7％。
实施例6式3所示化合物的合成
0℃下，向磁力搅拌下的化合物2(4.07g，8mmol)的二氯甲烧溶液(30mL)中加入三氟醋酸(10mL)，氮气氛下室温下搅拌反应过夜。减压蒸出溶剂及三氟醋酸，加入乙醚(20mL)，搅拌24分钟，析出大量白色固体，过滤，乙醚洗涤滤饼，干燥得式3所示化合物，为白色固体，得量2.42g，收率78.0％。
实施例7式4所示化合物的合成
在0℃下，N2保护下向搅拌下的化合物3(2.2g，4.85mmol)的干燥二氯甲烷溶液(20mL)中加入干燥的DMF(3滴)，缓慢滴加入SOCl2(1.76mL，24.25mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂及多余的SOCl2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得式4所示化合物，将式4所示化合物溶于干燥四氢呋喃中(10mL)，待用下一步反应。
实施例8式4所示化合物的合成
在0℃下，N2保护下向搅拌下的化合物3(2.2g，4.85mmol)的干燥二氯甲烷溶液(20mL)中加入干燥的DMF(3滴)，缓慢滴加入SOCl2(1.40mL，19.40mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应2.5小时。减压蒸除溶剂及多余的SOCl2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得式4所示化合物，将式4所示化合物溶于干燥四氢呋喃中(10mL)，待用下一步反应。
实施例9式4所示化合物的合成
在0℃下，N2保护下向搅拌下的化合物3(2.2g，4.85mmol)的干燥二氯甲烷溶液(20mL)中加入干燥的DMF(3滴)，缓慢滴加入SOCl2(2.11mL，29.10mmol)，氮气保护下室温下搅拌反应1.5小时。减压蒸除溶剂及多余的SOCl2，并用干燥的二氯甲烷带两次，得式4所示化合物，将式4所示化合物溶于干燥四氢呋喃中(10mL)，得含式4所示化合物的四氢呋喃溶液，待用下一步反应。
实施例10式6所示化合物的合成
取50mL双口烧瓶中加入化合物5(1.26g，4.85mmol)及干燥四氢呋喃(15mL)，搅拌溶解，N2保护下加入DIPEA(1.26g，9.70mmol)，冰水浴冷却，缓慢滴加入上述含式4所示化合物的四氢呋喃溶液，滴完后拆去冰浴，室温下搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱层析(柱层析采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式6所示化合物，为白色固体，得量2.50g，从式3所示化合物作为原料开始制备得到式6所示化合物的两步反应收率为73.84％。
LC-MS(APCI):m/z＝695.7(M+1)+。
实施例11式6所示化合物的合成
取50mL双口烧瓶中加入化合物5(1.26g，4.85mmol)及干燥四氢呋喃(15mL)，搅拌溶解，N2保护下加入DIPEA(1.13g，8.73mmol)，冰水浴冷却，缓慢滴加入上述含式4所示化合物的四氢呋喃溶液，滴完后拆去冰浴，室温下搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱层析(柱层析采用体积比为1.8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式6所示化合物，为白色固体，得量2.41g，从式3所示化合物作为原料开始制备得到式6所示化合物的两步反应收率为71.22％。
实施例12式6所示化合物的合成
取50mL双口烧瓶中加入化合物5(1.26g，4.85mmol)及干燥四氢呋喃(15mL)，搅拌溶解，N2保护下加入DIPEA(1.56g，12.12mmol)，冰水浴冷却，缓慢滴加入上述含式4所示化合物的四氢呋喃溶液，滴完后拆去冰浴，室温下搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱层析(柱层析采用体积比为2.2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式6所示化合物，为白色固体，得量2.46g，从式3所示化合物作为原料开始制备得到式6所示化合物的两步反应收率为72.75％。
实施例13式I所示化合物的合成
室温下，将化合物6(1.8g，3.31mmol)溶解在乙腈溶液(18mL)加入三甲基碘硅烷(Me3SiI)(1.46g，7.28mmol)并搅拌反应2h。反应液加入三乙胺(1.38mL，9.93mmol)搅拌反应15min，反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥后浓缩，过硅胶柱(柱层析采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，得式I所示化合物恩曲替尼，为白色固体，得量1.20g，收率64.7％，HPLC纯度99.8％。
LC-MS(APCI):m/z＝561.4(M+1)+。
实施例14式I所示化合物的合成
室温下，将化合物6(1.8g，3.31mmol)溶解在乙腈溶液(18mL)加入三甲基碘硅烷(Me3SiI)(1.31g，6.62mmol)并搅拌反应1.5h。反应液加入三乙胺(1.14mL，8.27mmol)搅拌反应15min，反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥后浓缩，过硅胶柱(柱层析采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，得式I所示化合物恩曲替尼，为白色固体，得量1.13g，收率61.3％，HPLC纯度99.6％。
实施例15式I所示化合物的合成
室温下，将化合物6(1.8g，3.31mmol)溶解在乙腈溶液(18mL)加入三甲基碘硅烷(Me3SiI)(1.64g，8.27mmol)并搅拌反应2.5h。反应液加入三乙胺(1.60mL，11.58mmol)搅拌反应15min，反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相干燥后浓缩，过硅胶柱(柱层析采用体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)，得式I所示化合物恩曲替尼，为白色固体，得量1.16g，收率62.9％，HPLC纯度99.5％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与氯甲酸苄酯接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与三氟醋酸接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式3所示化合物与SOCl2接触，以便获得式4所示化合物；
(4)使式5所示化合物与DIPEA接触，加入式4所示化合物，以便获得式6所示化合物；
(5)使式6所示化合物与Me3SiI接触，以便获得式I所示化合物，
在步骤(1)中，于18～30摄氏度下，使所述式1所示化合物、三乙胺、氯甲酸苄酯接触反应3.5～4.5小时；所述式1所示化合物、三乙胺、氯甲酸苄酯的摩尔比为1:(1.2～1.5):(1.1～1.3)；
在步骤(2)中，所述式2所示化合物的摩尔量与所述三氟醋酸的体积的反应比例为(0.6～0.8):1；
在步骤(3)中，于室温下，使式3所示化合物与SOCl2接触后搅拌反应1.5～2.5小时；式3所示化合物与SOCl2的摩尔比为1:(4～6)；
在步骤(4)中，式5所示化合物与DIPEA的摩尔比为1:(1.8～2.5)；
所述式3所示化合物与式5所示化合物的摩尔比为1:(0.9～1.1)；
在步骤(5)中，于室温下，使式6所示化合物与Me3SiI接触后搅拌反应1.5～2.5小时；式6所示化合物与Me3SiI、三乙胺的摩尔比为1:(2～2.5):(2.5～3.5)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式1所示化合物、三乙胺、氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.3:1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物的摩尔量与三氟醋酸的体积的反应比例为0.687:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式3所示化合物与SOCl2的摩尔比为1:5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式5所示化合物与DIPEA的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式3所示化合物与式5所示化合物的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式6所示化合物与Me3SiI、三乙胺的摩尔比为1:2.2:3。
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