CN118047762A - 一种利扎曲普坦ep杂质c的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，包括如下步骤：取中间体Ⅰ作为原料溶解于溶剂一中，加入碱一，再加入三氮唑，反应得到中间体Ⅱ，取中间体Ⅱ溶解于溶剂二中，加入NBS，在自由基引发剂存在下，反应生成中间体Ⅲ，取中间体III溶解于溶剂三中，加入三苯基膦，反应生成鏻盐中间体IV,取鏻盐中间体IV溶解于溶剂四中，加入钯碳，经供氢试剂还原生成胺中间体V，取中间体V溶解于溶剂五中，加入N,N‑二甲基‑β‑丙氨酸，经酰胺缩合剂反应生成中间体V，取中间体VI溶解于溶剂六中，在碱二的碱性条件下，经Wittig反应生成目标产物VII。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种利扎曲普坦EP杂质C的制备方法。
背景技术
利扎曲普坦由美国Merck公司开发，1998年在美国上市。它是5-羟色氨(1B/1D)受体的选择性激动剂，已被证明优于安慰剂、麦角胺和某些口服曲坦类药物，具有良好的安全性和耐受性。它是第二代5-HT1B/1D受体激动剂，可使扩张的脑膜血管正常化，并阻断血管周围三叉神经神经元的神经肽释放，从而抑制神经源性炎症的发展，逆转偏头痛发作中的一些病理生理机制。在监管部门批准之前，招募了5000多名患者进行了研究，治疗了46000多例偏头痛发作，并证明了利扎曲普坦片剂和口腔崩解片(ODT)制剂的有效性和安全性。目前，利扎曲普坦在全球50多个国家使用。
近年来，中国药物监管机构，提出了一系列在药品上市前，对药品的质量、安全性和效能加强评估的政策和指导意见，其中很重要的一块是与药品质量密切相关的药物杂质的控制。药物研发工作者和药物监管机构已经深刻地认识到杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关系。因此，控制杂质水平在药物研发过程中越来越受到药物研发工作者的重视。
在利扎曲普坦的合成工艺过程中会产生若干个杂质，作为其中的关键杂质之一，利扎曲普坦EP杂质C是利扎曲普坦API的一个几何异构体杂质。目前的文献中，仅有2012年印度艾姆科制药有限公司(Emcure Pharmaceuticals Ltd.)报道的一条以对硝基苄溴为起始原料的合成路线(Org.Process Res.Dev.，2012,16,507-511)。该合成路线经Sonogashira偶联，还有炔键关环两步关键反应来构建吲哚母核。该路线成功地为研发利扎曲普坦提供了目标杂质对照品，但其总合成步骤长达10步，效率不高，且成本相应较高。为了解决现有制备方法的不足，我们开发了一条以中间体I(3-甲基-4-硝基溴苄)为起始原料，经6步反应得到利扎曲普坦EP杂质C的路线。同时该路线原料易得，总收率为50％～60％，远高于文献路线20％的总收率，成本较低，所以能很好地提高利扎曲普坦的研发效率。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，合成手段更便捷的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，该制备方法得到的目标产物纯度可达95％以上，为利扎曲普坦研究提供测试样品，具有重要的应用价值。
为了实现上述目的，本发明提供一种利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：取中间体Ⅰ作为原料溶解于溶剂一中，加入碱一，再加入三氮唑，反应得到中间体Ⅱ，反应方程如下：
步骤S2：取中间体Ⅱ溶解于溶剂二中，加入NBS，在自由基引发剂存在下，反应生成中间体Ⅲ，反应方程如下：
步骤S3：取中间体III溶解于溶剂三中，加入三苯基膦，反应生成鏻盐中间体IV，反应方程如下：
步骤S4：取鏻盐中间体IV溶解于溶剂四中，加入钯碳，经供氢试剂还原生成胺中间体V，反应方程如下：
步骤S5：取中间体V溶解于溶剂五中，加入N，N－二甲基－β－丙氨酸，经酰胺缩合剂反应生成中间体V，反应方程如下：
步骤S6：取中间体VI溶解于溶剂六中，在碱二的碱性条件下，经Wittig反应生成目标产物VII，反应方程如下：
优选地，所述步骤S1的中间体Ⅰ与碱一和三氮唑的摩尔用量比为1:(1-10):(1-10)；所述的碱一选自氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸钾中的一种或多种；所述溶剂一选自THF、DMF、MeCN、NMP中的一种或多种，所述步骤S1的反应时间为6-24h。更优选地，所述步骤S1的中间体Ⅰ与碱还有三氮唑的摩尔用量比为1:(1.2-1.5)：(1.2-1.5)；所述碱一优选碳酸钾；所述溶剂一为DMF；所述反应时间为12-18h。
优选地，所述步骤S2的中间体II与NBS的摩尔用量比为1:(1-5)。
优选地，所述步骤S2的自由基引发剂为AIBN或BPO，其与中间体II的摩尔用量比为1:(0.02-0.05)；所述步骤S2中的反应时间为12-24h。更优选地，中间体Ⅱ与NBS的摩尔用量比为1:(1-2)，所选自由基引发剂为AIBN；所述反应溶剂是乙酸乙酯；所述反应的时间为12-16h。
优选地，所述步骤S3的中间体III与三苯基膦的摩尔用量比为1:(1-5)；所述溶剂三选自THF、DME、DMF、DMSO、MeCN中的一种或多种；所述步骤S3的反应的时间为12-24h。更优选地，步骤S3所述的中间体Ⅲ与三苯基膦的摩尔用量比为1:(1-1.2)；所述的溶剂三为THF；所述反应时间为12～16h。
优选地，所述步骤S4 5％或10％的钯碳质量用量百分数为中间体IV的5％～10％。
优选地，所述步骤S4的供氢试剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、环己二烯中的一种，且与中间体VI的摩尔用量比为(1.5-5):1，供氢试剂为氢气，压强为1个大气压到5个大气压，所述溶剂四选自MeOH、EtOH、EtOAc、DMF、DMSO中的一种或多种；所述步骤S4的反应的时间为12-24h。更优选地，步骤S4的所述为10％的钯碳，质量用量百分数为中间体IV的5％，供氢试剂为氢气，压强为1个大气压；所述的溶剂四为乙酸乙酯；所述反应时间为12～16h。
优选地，所述步骤S5中的中间体V与N,N-二甲基-β-丙氨酸的摩尔用量比为1:(1-5)。
优选地，所述步骤S5中的酰胺缩合剂选自HOBt/EDCI、HATU、HBTU中的一种或多种，所述的溶剂五选自THF、DMF、MeCN中的一种或多种；所述步骤S5中的反应的时间为12-24h。更优选地，步骤S5所述中间体V与N,N-二甲基-β-丙氨酸的摩尔用量比为1:(1-1.2)，所述酰胺缩合剂为HOBt/EDCI，所述五溶剂为DMF；所述反应的时间为12-16h。
优选地，所述步骤S6的中间体VI与碱二的摩尔用量比为1:(1-5)；所述碱二选自PhLi、n-BuLi、NaNH2、NaH、LiHDMS、LDA中的一种或多种，所述溶剂六选自THF、DME、DMF、DMSO、MeCN中的一种或多种；所述步骤S6的反应时间为12-24h。更优选地，步骤S6所述中间体VI与碱二的摩尔用量比为1：(1－2)；所述碱二为LiHDMS。所述溶剂六为THF；所述反应的时间为8－12h。
采用本发明的技术方案，具有以下有益效果：
本发明该方法经六步合成反应得到利扎曲普坦EP杂质C。首先中间体I在碱性条件下和三氮唑发生亲核取代反应得到中间体II，然后用NBS进行苄位溴代得到中间体III。中间体III与三苯基膦反应生成鏻盐中间体IV，后者在钯碳氢气条件下发生硝基还原得到中间体V。前者与N,N-二甲基-β-丙氨酸酰胺缩合得到中间体VI，最后维蒂希反应关环，得到目标分子。该制备方法，原料易得，反应条件温和，且比报道合成路线减少了四步，极大的提高了合成效率，总收率为50％～60％，远高于文献路线20％的总收率，极大地降低了成本。且得到的杂质C纯度达到要求，为利扎曲普坦研究提供测试样品，具有重要的研究价值。本发明利扎曲普坦EP杂质C的制备工艺设计路线与已有方法相比，减少了四步，非常简洁，并且原料易得、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好；同时本发明制备得到的利扎曲普坦EP杂质C为利扎曲普坦的研究提供了高质量的供试品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
图1为本发明提供的利扎曲普坦EP杂质C的制备工艺流程图；
图2为本发明提供的利扎曲普坦EP杂质C的最终产物LCMS图；
图3为本发明提供的利扎曲普坦EP杂质C的最终产物核磁图；
图4为本发明提供的利扎曲普坦EP杂质C的最终产物液相图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明进一步说明。
实施例1
参照图1至图4，中间体Ⅱ的制备:将15g中间体Ⅰ溶于150mL DMF中，加入10.8g碳酸钾后，再加入5.4g 1,2,4-三氮唑，在25℃下反应16小时，薄层色谱显示反应完全。将反应体系降至零度，加入750mL水，用二氯甲烷萃取(750mL*3)；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，粗产物用石油醚和乙酸乙酯体系过柱提纯得到13.1g中间体Ⅱ，收率为92％。
中间体III的制备:将13.1g中间体Ⅱ溶于130mL乙酸乙酯中，加入12.8g NBS，再加入200mg AIBN，在60℃下反应16小时，薄层色谱显示反应完全；将反应体系降至室温，加入650mL水，用乙酸乙酯萃取(650mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，粗产物用石油醚和乙酸乙酯体系过柱提纯得到16.0g中间体III，收率为90％。
中间体IV的制备:将12.8g中间体III溶于130mL THF中，加入11.3g三苯基膦，在50℃反应16小时，薄层色谱显示反应完全，将反应体系降至室温，过滤除去不溶物，将有机相旋干，粗产物用石油醚打浆纯化得到16.7g白色固体中间体IV，收率为81％。
中间体V的制备:将16.7g中间体IV溶于200mL乙酸乙酯中，加入1.6g 10％钯碳，在1atm H2氛下，在室温反应16小时，薄层色谱显示反应完全，用硅藻土过滤除去不溶物，将有机相旋干，得到15.1g白色固体中间体V，收率为97％。
中间体VI的制备:将15.1g中间体V溶于150mL DMF中，再加入4.7g N,N-二甲基-β-丙氨酸，5.4g HOBt和8.5g EDCI，在室温反应16小时，薄层色谱显示反应完全；减压旋蒸，除去大部分DMF后，加入乙酸乙酯溶解残余物，再加入适量硅胶旋干上柱，用石油醚和乙酸乙酯体系过柱纯化，得到17.4g白色固体中间体VI，收率为95％。
中间体VII的制备:将12.3g中间体VI溶于100mL THF中，冷却至-78℃，滴加LiHDMS(22.4mL，1mol in THF)。混合物在-78℃下继续搅拌2小时后，升至室温后继续搅拌12小时。薄层色谱显示反应完全。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤后，经无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂得到粗产物，用石油醚和乙酸乙酯体系过柱纯化，得到5.2g淡黄色粘稠油状物中间体VII，收率为88％。液相色谱检测纯度为95.1％(下图4)。谱图如下图2和图3所示，其ESI-LCMS(m/z)：269.96(M+H)+核磁HNMRδ1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H)，7.82(s,1H),7.41-7.33(m,2H),6.99-6.97(d,J＝8Hz，2H),6.39(s,1H),5.14(s,2H),2.90–2.86(t,J＝8Hz，2H),2.48–2.46(m,2H),2.10(s,6H)。
实施例2
参照图1至图4，中间体Ⅱ的制备:将23g中间体Ⅰ溶于230mL DMF中，加入16.5g碳酸钾后，再加入8.3g 1,2,4-三氮唑，在25℃下反应16小时，薄层色谱显示反应完全。将反应体系降至零度，加入800mL水，用二氯甲烷萃取(800mL*3)；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，粗产物用石油醚和乙酸乙酯体系过柱提纯得到20.7g中间体Ⅱ，收率为94％。
中间体III的制备:将15g中间体Ⅱ溶于150mL乙酸乙酯中，加入14.7g NBS，再加入230mg AIBN，在60℃下反应16小时，薄层色谱显示反应完全；将反应体系降至室温，加入700mL水，用乙酸乙酯萃取(700mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相旋干，粗产物用石油醚和乙酸乙酯体系过柱提纯得到18.5g中间体III，收率为91％。
中间体IV的制备:将15g中间体III溶于150mL THF中，加入13.2g三苯基膦，在50℃反应16小时，薄层色谱显示反应完全，将反应体系降至室温，过滤除去不溶物，将有机相旋干，粗产物用石油醚打浆纯化得到20.1g白色固体中间体IV，收率为83％。
中间体V的制备:将18g中间体IV溶于200mL乙酸乙酯中，加入1.7g 10％钯碳，在1atm H2氛下，在室温反应16小时，薄层色谱显示反应完全，用硅藻土过滤除去不溶物，将有机相旋干，得到16.3g白色固体中间体V，收率为97％。
中间体VI的制备:将16.3g中间体V溶于160mL DMF中，再加入5.1g N,N-二甲基-β-丙氨酸，5.8g HOBt和9.2g EDCI，在室温反应16小时，薄层色谱显示反应完全；减压旋蒸，除去大部分DMF后，加入乙酸乙酯溶解残余物，再加入适量硅胶旋干上柱，用石油醚和乙酸乙酯体系过柱纯化，得到18.4g白色固体中间体VI，收率为93％。
中间体VII的制备:将15g中间体VI溶于150mL THF中，冷却至-78℃，滴加LiHDMS(27.3mL，1mol in THF)。混合物在-78℃下继续搅拌2小时后，升至室温后继续搅拌12小时。薄层色谱显示反应完全。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤后，经无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂得到粗产物，用石油醚和乙酸乙酯体系过柱纯化，得到6.4g淡黄色粘稠油状物中间体VII，收率为89％。
谱图同实例1.
由此可知，本发明该方法经六步合成反应得到利扎曲普坦EP杂质C。首先中间体I在碱性条件下和三氮唑发生亲核取代反应得到中间体II，然后用NBS进行苄位溴代得到中间体III。中间体III与三苯基膦反应生成鏻盐中间体IV，后者在钯碳氢气条件下发生硝基还原得到中间体V。前者与N,N-二甲基-β-丙氨酸酰胺缩合得到中间体VI，最后维蒂希反应关环，得到目标分子。该制备方法，原料易得，反应条件温和，且比报道合成路线减少了四步，极大的提高了合成效率，总收率为50％～60％之间(各收率乘积)，远高于文献路线20％的总收率，极大地降低了成本。且得到的杂质C纯度达到要求，为利扎曲普坦研究提供测试样品，具有重要的研究价值。本发明利扎曲普坦EP杂质C的制备工艺设计路线与已有方法相比，减少了四步，非常简洁，并且原料易得、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好；同时本发明制备得到的利扎曲普坦EP杂质C为利扎曲普坦的研究提供了高质量的供试品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：取中间体Ⅰ作为原料溶解于溶剂一中，加入碱一，再加入三氮唑，反应得到中间体Ⅱ，反应方程如下：
步骤S2：取中间体Ⅱ溶解于溶剂二中，加入NBS，在自由基引发剂存在下，反应生成中间体Ⅲ，反应方程如下：
步骤S3：取中间体III溶解于溶剂三中，加入三苯基膦，反应生成鏻盐中间体IV，反应方程如下：
步骤S4：取鏻盐中间体IV溶解于溶剂四中，加入钯碳，经供氢试剂还原生成胺中间体V，反应方程如下：
步骤S5：取中间体V溶解于溶剂五中，加入N，N－二甲基－β－丙氨酸，经酰胺缩合剂反应生成中间体V，反应方程如下：
步骤S6：取中间体VI溶解于溶剂六中，在碱二的碱性条件下，经Wittig反应生成目标产物VII，反应方程如下：
2.根据权利要求1所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的中间体Ⅰ与碱一和三氮唑的摩尔用量比为1:(1-10):(1-10)；所述的碱一选自氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸钾中的一种或多种；所述溶剂一选自THF、DMF、MeCN、NMP中的一种或多种，所述步骤S1的反应时间为6-24h。
3.根据权利要求1所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的中间体II与NBS的摩尔用量比为1:(1-5)。
4.根据权利要求3所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的自由基引发剂为AIBN或BPO，其与中间体II的摩尔用量比为1:(0.02-0.05)；所述步骤S2中的反应时间为12-24h。
5.根据权利要求1所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的中间体III与三苯基膦的摩尔用量比为1:(1-5)；所述溶剂三选自THF、DME、DMF、DMSO、MeCN中的一种或多种；所述步骤S3的反应的时间为12-24h。
6.根据权利要求1所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S4的钯碳质量用量百分数为中间体IV的5％～10％。
7.根据权利要求6所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S4的供氢试剂选自氢气、甲酸、甲酸铵、环己二烯中的一种，且与中间体VI的摩尔用量比为(1.5-5):1，所述溶剂四选自MeOH、EtOH、EtOAc、DMF、DMSO中的一种或多种；所述步骤S4的反应的时间为12-24h。
8.根据权利要求1所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中的中间体V与N,N-二甲基-β-丙氨酸的摩尔用量比为1:(1-5)。
9.根据权利要求8所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中的酰胺缩合剂选自HOBt/EDCI、HATU、HBTU中的一种或多种，所述的溶剂五选自THF、DMF、MeCN中的一种或多种；所述步骤S5中的反应的时间为12-24h。
10.根据权利要求1所述的利扎曲普坦EP杂质C的制备方法，其特征在于，所述步骤S6的中间体VI与碱二的摩尔用量比为1:(1-5)；所述碱二选自PhLi、n-BuLi、NaNH2、NaH、LiHDMS、LDA中的一种或多种，所述溶剂六选自THF、DME、DMF、DMSO、MeCN中的一种或多种；所述步骤S6的反应时间为12-24h。
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