CN102272128A - Atp-结合盒转运蛋白的调节剂 - Google Patents

Atp-结合盒转运蛋白的调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102272128A
CN102272128A CN2009801539702A CN200980153970A CN102272128A CN 102272128 A CN102272128 A CN 102272128A CN 2009801539702 A CN2009801539702 A CN 2009801539702A CN 200980153970 A CN200980153970 A CN 200980153970A CN 102272128 A CN102272128 A CN 102272128A
Authority
CN
China
Prior art keywords
och
group
ocf
compound
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801539702A
Other languages
English (en)
Inventor
S.S.H.鲁亚
P.D.J.格鲁滕惠斯
M.T.米勒
J.麦卡特尼
F.范古尔
M.M.D.努马
周竞兰
B.伯尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42153560&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102272128(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201610012624.4A priority Critical patent/CN105693701B/zh
Publication of CN102272128A publication Critical patent/CN102272128A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明化合物及其药学上可接受的组合物是有用的包括囊性纤维化跨膜转导调节因子(“CFTR”)的ATP-结合盒(“ABC”)转运蛋白或其片段的调节剂。本发明还涉及使用本发明化合物治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

Description

ATP-结合盒转运蛋白的调节剂
相关申请的交叉参照
本申请要求2008年11月6日提交的美国临时专利序号 61/112,152的优 先权。美国临时专利序号 61/112,152的全部内容通过引用结合于本文。
技术领域
本发明涉及包括囊性纤维化跨膜转导调节因子(“CFTR”)的ATP-结合盒(“ABC”)转运蛋白或其片段的调节剂、其组合物和应用方法。本发明还涉及使用此类调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
背景技术
ABC转运蛋白是调节转运大多数药物、潜在的毒性药物和异生素以及阴离子的膜转运蛋白的蛋白家族。ABC转运蛋白是结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)作为其特殊活性的同源膜蛋白。一些这样的转运蛋白被发现作为多药抗性蛋白(如MDRl-P糖蛋白质或多药抗性蛋白，MRPl)，使恶性癌细胞对化疗药物产生抵抗。迄今为止，已经鉴定出48种ABC转运蛋白并基于它们的序列特征和功效将它们分成7个家族。
ABC转运蛋白调节体内多种重要的生理作用并且提供对于有害环境的化合物的防御。因此，它们表现为重要的潜在药物标靶，以治疗与转运蛋白缺陷相关的疾病，阻止药物转运出靶细胞和干预其中调节ABC转运蛋白活性可能有益的其它疾病。
通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族的一个成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道，CFTR。CFTR在包括吸收性和分泌性上皮细胞的多种细胞类型中表达，在那里它调节阴离子跨膜流动，以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持电解质周身转运，包括在呼吸和消化组织的转运是重要的。CFTR由约1480个氛基酸组成，其编码细胞膜上形成跨膜区域的串联重复（tandem repeat）的蛋白质，每一个含六个跨膜螺旋区和一个核苷酸 结合域。两个跨膜域由具有调节通道活性和细胞运输的多重磷酸化位点的大的、极性的、调节性的(R)-域连接。
已对编码CFTR的基因进行鉴别和测序(参见Gregory，R. J.等 (1990) Nature 347:382-386；Rich, D. P.等(1990) Nature 347:358-362)、(Riordan, J. R.等(1989) Science 245:1066-1073)。该基因的缺陷引起CFTR突变生产囊性纤维化(“CF”)，此为人最常致命的遗传性疾病。在美国，约每2,500个婴儿中有一个受到囊性纤维化的侵袭。在全美人口中，多至1000万人携带有缺陷的基因的单拷贝而没有明显的疾病表现。与此形成对照的是，具有CF相关基因的双拷贝的 人患CF的衰弱和致命表现，包括慢性肺病。
在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR的突变导致减少顶端阴离子分泌，引起离子和液体转运失衡。作为结果的阴离子转运减少，引起粘液在肺中聚集的增加和随后伴随的微生物感染，最终引起CF患者死亡。除了呼吸性疾病，CF患者还典型地患胃肠疾病和胰腺机能不全，一旦放任不予治疗，将导致死亡。另外，多数患囊性纤维化的男性无生育能力，并且患囊性纤维化的女性的生育能力降低。与CF相关基因的双拷贝的严重影响形成对照的是，具有CF相关基因的单拷贝的人表现出对于霍乱和由腹泻导致的脱水的抵抗增强-或许解释为CF基因在人群中具有相当高的频率。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示多种疾病发生突变(Cutting, G. R.等(1990) Nature 346:366-369；Dean, M. 等(1990) Cell 61:863:870；和Kerem, B-S.等(1989) Science 245:1073-1080；Kerem, B-S 等(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今为止，已经鉴定了引起CF基因的突变的>1000种疾病(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。 最普遍的突变是于CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且常常被称为ΔF508-CFTR。 此突变发生在约70%的囊性纤维化病例中并且与严重疾病有关。
ΔF508-CFTR中第508位残基的缺失阻止新生的蛋白质正确地折叠。这导致抑制突变体蛋白出ER和通过质膜。作为结果，存在于膜上的通道数量比在表达野生型CFTR的细胞中的观察到的大大减少。除了减少通行，该突变还导致通道门控缺失。膜中通道数量的减少和门控的缺失一起导致阴离子转运通过上皮的减少，引起离子和液体转运缺陷(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709- 2727)。然而，研究显示，尽管少于野生型CFTR，膜中ΔF508-CFTR数量的减少是功能性的。(Dalemans等(1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning等，同上； Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除了ΔF508-CFTR，其它引起导致通行、合成和/或通道门控缺失的CFTR突变的疾病，可通过向上或向下调节以改变阴离子分泌并改变疾病进程和/或严重程度。
虽然CFTR转运除了阴离子之外的多种分子，清楚的是此作用（阴离子的转运)表示转运离子和水通过上皮细胞的重要机制中的一个要素。另外的要素包括上皮Na+通道、ENaC, Na+/2C1-/K+辅助-转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道，负责将氯摄取入细胞内。
这些要素共同作用通过它们的在细胞中的选择性表达和定 位，实现通过上皮细胞的定向转运。通过存在于顶端膜的ENaC和CFTR的协调的活性以及在细胞基底面表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道，发生氯吸收。从管腔侧继发性主动转运氯导致细胞内氯聚集， 然后可经由Cl-通道被动离开细胞，产生矢量转运。Na+/2C1-/K+辅助-转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底膜K+通道在基底面和CFTR在管腔侧的排列协调经由在管腔侧的CFTR的氯分泌。由于水很可能地不自身进行主动转运，其流过上皮依赖于由钠和氯的大量流动产生的微小的透过上皮的渗透梯度。
除了囊性纤维化，CFTR活性的调节可对不是直接由CFTR突变引起的其它疾病有益，所述疾病为诸如分泌性疾病和其它由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括，但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和Sj?grens's综合征。
COPD以进行性且不完全可逆的气流受限为特征。气流受限是由于粘液过度分泌、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的激活剂对在COPD中常见的粘液过度分泌和减弱的粘液纤毛清除功能提供可能的治疗。具体是，增加阴离子通过CFTR的分泌可促进液体转运进入气道表面液体以使粘液水合并且使纤毛流体粘性最优化。这将导致纤毛清除功能增强并且减轻与COPD相关的症状。干眼病以泪液产生减少以及泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性不正常为特征。干眼有许多原因，其中的一些包括年龄、准分子激光(Lasik)眼科手术、关节炎、药物治疗、化学／热烧伤、过敏和疾病，诸如囊性纤维化和Sj?grens's综合征。经由CFTR增加阴离子分泌将促进液体从角膜内皮细胞和眼周围的分泌腺转运以增加角膜水合。这将有助于减轻干眼病相关症状。Sj?grens's综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统侵袭全身产生水份的腺体(moisture-producing glands)，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括干眼、口干和阴道干燥以及肺病。该疾病还与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化症和多发性肌炎／皮肌炎相关。相信蛋白转运缺陷引起该疾病，对于该病的可选治疗方法有限。CFTR活性调节剂可与受该病累及的器官水合并且有助于解除相关症状。
 如上所讨论的，相信ΔF508-CFTR的第508位残基的缺失阻止新生蛋白正确的折叠，导致该突变体蛋白质不能出ER并转运至质膜。结果，不足量的成熟蛋白存在于质膜和氯在上皮组织内的转运显著减少。事实上，由ER机制所致的ABC转运蛋白的有缺陷的ER代谢过程的细胞现象，已经显示为不仅是CF病的基础，而且是大量其它单独的和遗传病的基础。ER机制可能失常的两个途径是，或者通过降低与ER输出蛋白的偶连导致降解，或者通过ER聚集这些缺陷／错误折叠的蛋白质[Aridor M，等，Nature Med.，5(7)，pp 745- 751(1999)；Shastry,B.S.，等，Neurochem. International,43,pp l-7 (2003)；Rutishauser,J.，等，Swiss Med Wkly,132,pp 211-222 (2002)； Morello,JP等，TIPS,21,pp. 466-469 (2000)；Bross P．，等，Human Mut.,14,pp.186-198 (1999)]。与第一类ER失常相关的疾病是囊性纤维化(如以上所讨论的，由于错误折叠的ΔF508-CFTR)，遗传性肺气肿（由于a1-抗胰蛋白酶；非Piz变量）、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷(lipid processing deficiencies)，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症(Abetalipoproteinemia)、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏(pseudo-Hurler)病、粘多糖病（由于溶酶体代谢酶）、Sandhof/Tay-Sachs（源于β-氨基己糖苷酶）、II型克一纳综合征(Crigler-Najjar)(源于UDP-葡糖醛酸基-唾液酸基(glucuronyl-sialyc)-转移酶）、多发性内分泌病／高胰岛素血症、糖尿病（源于胰岛素受体）、拉龙侏儒（源于生长激素受体）、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退（源于前甲状旁腺激素）、黑色素瘤（源于酪氨酸酶）。与后一类ER失常相关的疾病是CDG 1型糖基化病(glycanosis)、遗传性肺气肿（源于α1-抗胰蛋白酶(PiZ变量)、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全（源于I、II、IV型原骨胶原）、遗传性低纤维蛋白原血症（源于纤维蛋白原）、ACT缺乏（源于α1-抗糜蛋白酶）、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症(neurophyseal DI)(源于血管加压素(vasopvessin)激素/V2-受体)、肾原性尿崩症(源于水通道蛋白(Aquaporin)II)、进行性神经性肌萎缩(Charcot-Marie Tooth)综合征(源于外周髓鞘蛋白22)、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病(源于βAPP和早老蛋白(presenilins))、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克(Pick's)病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿(Huntington)舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubalpallidoluysian)和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病(spongiform encephalopathies)，诸如遗传性克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)(源于朊病毒蛋白代谢过程缺陷)、法布里病（源于溶酶体α-半乳糖苷酶A）和Straussler-Scheinker综合征（源于Prp代谢过程缺陷）。
 除了向上调节CFTR活性，通过CFTR调节剂减少阴离子分泌可有益于冶疗分泌性腹泻，其中作为促分泌素激活氯转运的结果，上皮细胞水转运引人注目地增加。此机制包括提升cAMP并刺激CFTR。
 虽然腹泻有多种原因，腹泻病的主要因果关系，最常见的由过多氯转运产生，包括脱水、酸毒症、生长减慢和凋亡。
 在世界许多地区，急性和慢性腹泻呈现为主要的疾病。腹泻是不足5岁的儿童营养不良和致死（5,000,000人死亡／年）的重要因素。
 分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠病(IBD)患者的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家去的1600万旅游者发生腹泻，腹泻严重程度和病例数，依旅游目的国和地区的不同而异。
 家畜和宠物，诸如牛、猪和马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻，也已知为家畜腹泻病，是这些动物致死的主因。腹泻可由任何主要的变化，诸如断奶或身体运动引起，以及应答于多种细菌或病毒感染，并且一般发生在这些动物生命的最初几个小时内。
产生腹泻的最常见的细菌是具有K99菌毛抗原的肠毒性(enterotoxogenic) E-coli (ETEC)。腹泻的常见的致病病毒包括轮状病毒和冠状病毒。其它感染性因素，包括隐孢子虫(cryptosporidium)、蓝伯氏贾第虫和沙门氏菌属等。
轮状病毒感染的症状包括排泄水样粪便、脱水和虚弱。与轮状病毒感染相比，冠状病毒在新生动物中引起更严重的疾病并且具有更高的死亡率。然而，通常，年幼动物可被多于一种病毒感染，或者同时被病毒和细菌微生物感染。此极大地加大了该病的严重程度。
因此，需要可用于调节哺乳动物细胞膜上的ABC转运蛋白活性的ABC转运蛋白活性调节剂及其组合物。
需要使用此类ABC转运蛋白活性调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
需要在体外哺乳动物细胞膜中调节ABC转运蛋白活性的方法。
需要可用于调节哺乳动物细胞膜上的CFTR活性的CFTR活性调节剂。
需要使用此类CFTR活性调节剂治疗CFTR-介导的疾病的方法。
需要在体外哺乳动物细胞膜中调节CFTR活性的方法。 
发明概述
现在已经发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物，作为ABC转运蛋白活性，特别是CFTR活性调节剂是有用的。这些化合物具有通式I：
Figure 533471DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、环A和n在下文定义。
现在还已经发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，作为ABC转运蛋白活性调节剂是有用的。这些化合物具有通式II：
Figure 971406DEST_PATH_IMAGE002
  
或其药学上可接受的盐，其中R、R1、R2、R3、R4和 R5在下文定义。
 这些化合物和药学上可接受的组合物用于治疗多种疾病、紊乱或病症或减轻所述多种疾病、紊乱或病症的严重程度，所述多种疾病、紊乱或病症包括，但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫病／泰-萨病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)、多发性内分泌病／高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸加亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sj?grens's病。
发明详述
 I. 定义
 如本文使用的，除非另有所指，将应用以下定义。
 如本文使用的，术语“ABC-转运蛋白”指ABC-转运蛋白的蛋白或其片段，其包含至少一个结合域，其中所述蛋白质或其片段存在于体内或体外。如本文使用的，术语“结合域”指在ABC-转运蛋白上的可结合至调节剂的域。参见，如，Hwang，T．C．等，J．Gen. Physiol.(1998): 111(3), 477-90。
 如本文使用的，术语“CFTR”指囊性纤维化跨膜传导调节因子或其可能具有调节因子活性的突变体，包括，但不限于ΔF508 CFTR和G551D CFTR（参见，如，http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/，对于CFTR突变体)。
  如本文使用的，术语“调节”指可测量地提高或降低，如活性。通过提高ABC转运蛋白，如，CFTR阴离子通道的活性，调节ABC转运蛋白活性，诸如CFTR活性的化合物，被称为激动剂。通过降低ABC转运蛋白，如，CFTR阴离子通道的活性，调节ABC转运蛋白活性，诸如CFTR活性的化合物，被称为拮抗剂。激动剂与ABC转运蛋白，诸如CFTR阴离子通道相互作用，提高受体转导应答于内源性配体结合的细胞内信号的能力。拮抗剂与ABC转运蛋白，诸如CFTR相互作用并且与内源性配体或底物竞争受体上的结合位点，以降低受体转导应答于内源性配体结合的细胞内信号的能力。 
 短语“治疗ABC转运蛋白介导的疾病或减轻所述疾病的严重程度”是指治疗直接由ABC转运蛋白和／或CFTR活性引起的疾病和减缓不直接由ABC转运蛋白和／或CFTR阴离子通道活性引起的疾病的症状。可由ABC转运蛋白和／或CFTR活性影响到的症状的疾病实例包括，但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫病／泰-萨病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)、多发性内分泌病／高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸加亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sj?grens's病。
 为了本发明的目的，依据《化学和物理手册》(Handbook of Chemistry and Physics)第75版，CAS版本的元素周期表，确定化学元素。另外，有机化学的一般原理在Thomas Sorrell的《有机化学》(“Organic Chemistry”,University Science Books, Sausolito: 1999)和Smith，M.B,和March，J．，John Wiley&Sons编著的第五版《March's高等有机化学》(“March's Advanced Organic Chemistry”，New York: 2001)中描述，全部内容通过引用结合于本文。
 如本文所描述的，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，如在上文所概述的，或通过本发明的具体类别、亚类和种类所举例说明的。
 如本文使用的，术语“脂族的”包含术语烷基、链烯基、炔基，其中每一个如以下所提到的被任选取代。
 如本文使用的，“烷基”指含1-12个（如，1-8个、1-6个或1-4个）碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链或支链。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、正-庚基或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代（即，任选取代），所述取代基为诸如卤代、膦酸基、脂环族基[如，环烷基或环烯基]、杂脂环族基[如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[如，（脂族）羰基、（脂环族）羰基或（杂脂环族）羰基]、硝基、氰基、酰胺基[如，（环烷基烷基）羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、（杂环烷基）羰基氨基、（杂环烷基烷基）羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[如，脂族氨基、脂环族氨基或杂脂环族氨基]、磺酰基[如，脂族-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。不受任何限制，某些取代烷基的实例包括羧基烷基（诸如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基）、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、羟基烷基、芳烷基、（烷氧基芳基）烷基、（磺酰基氨基）烷基（诸如（烷基-SO2-氨基）烷基）、氨基烷基、酰胺基烷基、（脂环族）烷基、或卤代烷基。
 如本文使用的，“链烯基”指含2-8个（如，2-12个、2-6个或2-4个）碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。如烷基一样，链烯基可为直链或支链。链烯基的实例包括，但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。链烯基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如卤代、膦酸基、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、杂脂环族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[如，（脂族）羰基、（脂环族）羰基或（杂脂环族）羰基]、硝基、氰基、酰胺基[如，（环烷基烷基）羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、（杂环烷基）羰基氨基、（杂环烷基烷基）羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[如，脂族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氦基或脂族磺酰基氨基]、磺酰基[如，烷基-SO2-、脂环族-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环族氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的链烯基的某些实例包括但不限于氰基链烯基、烷氧基链烯基、酰基链烯基、羟基链烯基、芳烯基、（烷氧基芳基）链烯基、（磺酰基氨基）链烯基（如（烷基-SO2-氨基）链烯基）、氨基链烯基、酰氨基链烯基、（脂环族）链烯基或卤代链烯基。
 如本文使用的，“炔基”指含2-8个（如，2-12个、2-6个或2-4个）碳原子和至少一个三键的脂族碳基团。炔基可为直链或支链。炔基的实例包括，但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤代、羟基、硫代、巯基、硫烷基[如，脂族硫烷基或脂环族硫烷基]、亚磺酰基[如，脂族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基]、磺酰基[如，脂族-SO2-、脂族氨基-SO2-或脂环族-SO2-]、酰胺基[如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、（杂环烷基）羰基氨基、（环烷基烷基）羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基、酰基[如，（脂环族）羰基或（杂脂环族）羰基]、氨基[如，脂族氨基]、磺酰基、氧代、羧基、氨基甲酰基、（脂环族）氧基、（杂脂环族）氧基或（杂芳基）烷氧基。
 如本文使用的，“酰胺基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”两者。当单独使用或与另一个基团结合使用时，这些术语指酰胺基，诸如在末端使用时为-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，和在中间使用时为-C(O)- N(RX)-或- -N(RX)-C(O)-，其中Rx 和Rγ定义如下。酰胺基的实例包括烷基酰胺基（诸如烷基羰基氨基或烷基羰基氨基）、（杂脂环族）酰胺基、（杂芳烷基）酰胺基、（杂芳基）酰胺基、（杂环烷基）烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳烷基酰胺基、（环烷基）烷基酰胺基或环烷基酰胺基。 
 如本文使用的，“氨基”指-NRXRY，其中每个RX和RY独立为氢、脂族基团、脂环族基团、（脂环族）脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环族基团、（杂脂环族）脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、（脂族）羰基、（脂环族）羰基、（（脂环族）脂族）羰基、芳基羰基、（芳脂族）羰基、（杂脂环族）羰基、（（杂脂环族）脂族）羰基、（杂芳基）羰基或（杂芳脂族）羰基，其中每一个基团在本文定义并且被任选取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团（如，烷基羰基氨基）时，它表示为-NRX-。RX具有如上定义的相同含义。
  如本文使用的，“芳基”单独使用或作为较大基团如在“芳烷基”、 “芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分时，指单环（如，苯基）；双环（如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基）；以及三环（如，芴基四氢芴基或四氢蒽基、蒽基）环系统，其中所述单环环系统是芳族环或双环或三环环系统中的至少一个环为芳族环。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基包括脂族[如，烷基、链烯基或炔基]；脂环族；（脂环族）脂族；杂脂环族；（杂脂环族）脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；（脂环族）氧基；（杂脂环族）氧基；芳氧基；杂芳氧基；（芳脂族）氧基；（杂芳脂族）氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代（在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环上）；硝基；羧基；酰胺基；酰基[如，（脂族）羰基；（脂环族）羰基；((脂环族）脂族）羰基；（芳脂族）羰基；（杂脂环族）羰基；((杂脂环族）脂族）羰基；或（杂芳脂族）羰基)；磺酰基[如，脂族-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[如，脂族-S(O)-或脂环族-S(O)-]；硫烷基[如，脂族-S-]；氰基；卤代；羟基；巯基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，芳基可为未取代的。
 取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[如，单-、二（诸如对、间-二卤代芳基）和（三卤代）芳基]；（羧基）芳基[如，（烷氧基羰基）芳基、((芳烷基）羰基氧基）芳基和（烷氧基羰基）芳基]；（酰胺基）芳基[如，（氨基羰基）芳基、(((烷基氨基）烷基）氨基羰基）芳基、（烷基羰基）氨基芳基、（芳基氨基羰基）芳基和(((杂芳基）氨基）羰基）芳基]；氨基芳基[如，((烷基磺酰基）氨基）芳基或((二烷基）氨基）芳基]；（氰基烷基）芳基；（烷氧基）芳基；（氨磺酰）芳基[如，（氨基磺酰基）芳基]；（烷基磺酰基）芳基；（氰基）芳基；（羟基烷基）芳基；((烷氧基）烷基）芳基；（羟基）芳基、((羧基）烷基）芳基；(((二烷基）氨基）烷基）芳基；（硝基烷基）芳基；(((烷基磺酰基）氨基）烷基）芳基；((杂脂环族）羰基）芳基；((烷基磺酰基）烷基）芳基；（氰基烷基）芳基；（羟基烷基）芳基；（烷基羰基）芳基；烷基芳基；（三卤代烷基）芳基；对-氨基-间-烷氧基羰基芳基；对-氨基-间-氰基芳基；对-卤代-间-氨基芳基；或（间-（杂脂环族）-邻-（烷基））芳基。
 如本文使用的，“芳脂族”诸如“芳烷基”指被芳基取代的脂族基团（如，Cl-4烷基）。“脂族”、“烷基”和“芳基”在本文中定义。芳脂族诸如芳烷基的实例为苯甲基。
 如本文使用的，“芳烷基”指被芳基取代的烷基（如，Cl-4烷基）。“烷基”和“芳基”均在上面定义。芳烷基的实例是苯甲基。芳烷基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如脂族[如，烷基、链烯基或炔基、包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基诸如三氟甲基]、脂环族[如，环烷基或环烯基]、（环烷基）烷基、杂环烷基、（杂环烷基）烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰胺基[如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、（环烷基烷基）羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、（杂环烷基）羰基氨基、（杂环烷基烷基）羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
 如本文使用的，“双环系统”包括形成两个环的8-12（如，9、10或 11)元结构，这两个环具有至少一个共用原子（如，2个共用原子）。双环系统包括双脂环族（如，双环烷基或双环烯基）、双环杂脂族基团、双环芳基和双环杂芳基。
 如本文使用的，“碳环”或“脂环族”包括“环烷基”和“环烯基”，其中每一个基团是如上提到的被任选取代。
 如本文使用的， “环烷基”指3-10个（如，5-10个）碳原子的饱和的碳环单环．或双环（稠合或桥连）的环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基）环烷基）环烷基。
如本文使用的，“环烯基”指具有一个或更多个双键的3-10个（如，4-8个）碳原子的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如磷(phosphor)、脂族[如，烷基、链烯基或炔基]、脂环族基团、（脂环族）脂族基团、杂脂环族基团、（杂脂环族）脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、（脂环族）氧基、（杂脂环族）氧基、芳氧基、杂芳氧基、（芳脂族）氧基、（杂芳脂族）氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[如，（脂族）羰基氨基、（脂环族）羰基氨基、((脂环族）脂族）羰基氨基、（芳基）羰基氨基、（芳脂族）羰基氨基、（杂脂环族）羰基氨基、((杂脂环族）脂族）羰基氨基、（杂芳基）羰基氨基或（杂芳脂族）羰基氨基]、硝基、羧基[如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[如，（脂环族）羰基、((脂环族）脂族）羰基、（芳脂族）羰基、（杂脂环族）羰基、((杂脂环族）脂族）羰基或（杂芳脂族）羰基]、氰基、卤代、羟基、巯基、磺酰基[如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[如，烷基-S(O)-_]、硫烷基[如，烷基-S-]、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
如本文使用的，术语“杂环”或“杂脂环族”包括杂环烷基和杂环烯基，其中每一个基团如以下提到的被任选取代。
 如本文使用的，“杂环烷基”指3-10元单环-或双环(稠合或桥连)(如，5-至10-元单环-或双环)的饱和环结构，其中一个或更多个环原子是杂原子(如，N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧环戊基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧环戊基、
Figure 329706DEST_PATH_IMAGE003
唑烷基、异
Figure 802276DEST_PATH_IMAGE003
唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholyl)、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二烷-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合，以形成诸如四氢异喹啉的结构，其被分类为杂芳基。
 如本文使用的，“杂环烯基”指具有一个或更多个双键的单环-或双环(如，5-至10-元单环-或双环)非-芳环结构，且其中一个或更多个环原子是杂原子(如，N、O或S)。依据标准化学命名法对单环和双环杂脂环族编号。
 杂环烷基或杂环烯基可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如磷、脂族[如，烷基、链烯基或炔基]、脂环族基团、(脂环族)脂族基团、杂脂环族基团、(杂脂环族)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰胺基[如，(脂族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基、((杂脂环族)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、硝基、氰基、卤代、羟基、巯基、磺酰基[如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[如，烷基亚磺酰基]、硫烷基[如，烷基硫烷基]、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
  如本文使用的，“杂芳基”指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系统，其中一个或更多个环原子是杂原子(如，N、O、S或其组合)，并且，其中所述单环环系统是芳族环或双环或三环环系统中的至少一个环是芳族环。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合的环系统。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个4-8元杂脂环族部分(如，中氮茚基(indolizyl)、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并基团。杂芳基的一些实例是吖丁啶基(azetidinyl)、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、
Figure 529371DEST_PATH_IMAGE003
唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(puryl)、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基(naphthyridyl)。
 不受任何限制，单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、唑基、噻唑基(thazolyl)、咪唑基、吡唑基、异
Figure 752859DEST_PATH_IMAGE003
唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基(pranyl)、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吡唑基(pyrazyl)或1,3,5-三嗪基(triazyl)。依据标准化学命名法对单环杂芳基编号。
 不受任何限制，双环杂芳基包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。依据标准化学命名法对双环杂芳基编号。
 杂芳基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如脂族[如，烷基、链烯基或炔基]；脂环族基团；(脂环族)脂族基团；杂脂环族基团；(杂脂环族)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[如，脂族羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[如，脂族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[如，脂族亚磺酰基]；硫烷基[如，脂族硫烷基]；硝基；氰基；卤代；羟基；巯基；硫氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者杂芳基可为未取代的。
 取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[如，单-和二 -(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰)杂芳基[如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；[((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[如，三卤代烷基杂芳基]。
 如本文使用的，“杂芳脂族基团”(诸如杂芳烷基)指被杂芳基取代的脂族基团(如，C1-4烷基)。“脂族”、“烷基”和“杂芳基”已在上面定义。
 如本文使用的，“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基(如，C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”均已在上面定义。杂芳烷基被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
 如本文使用的，“环部分”和“环状基团”指包括脂环族基团、杂脂环族基团、芳基或杂芳基的单-、二-和三环环系统，其中每一个已在前文定义。 
 如本文使用的，“桥连的双环系统”指其中的环是桥连的双环杂环脂环系统或双环脂环族环系统。桥连的双环系统的实例包括，但不限于金刚烷基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥连的双环系统可被一个或更多个取代基任选取代，所述取代基为诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基诸如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代或氨基甲酰基。
 如本文使用的，“酰基”指甲酰基或RX-C(O)-(诸如-烷基-C(O)-，还指“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”已在前文定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
 如本文使用的，“芳酰基”或“杂芳酰基”指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前文定义的被任选取代。
 如本文使用的，“烷氧基”指烷基-O-基团，其中“烷基”已在前文定义。
 如本文使用的，“氨基甲酰基”指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY已在上面定义，并且RZ可为脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环族基团、杂芳基或杂芳脂族基团。
  如本文使用的，“羧基”在用作末端基团时指-COOH、 -COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；在用作中间基团时为或-OC(O)-或-C(O)O-。
  如本文使用的，“卤代脂族”基团指被1-3个卤原子取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
  如本文使用的，“巯基”指-SH。
  如本文使用的，“磺基(sulfo)”基团在末端使用时指-SO3H或-SO3RX，或在中间使用时指-S(O)3-。
  如本文使用的，“磺酰胺”基团在末端使用时指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ以及在中间使用时指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上面定义。
  如本文使用的，“氨磺酰”基团在末端使用时指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或者在中间使用时指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ在上面定义。
  如本文使用的，“硫烷基”在末端使用时指-S-RX，而在中间使用时指-S-，其中RX已在上面定义。硫烷基的实例包括包括脂族-S-、脂环族-S-、芳基-S-等。
如本文使用的，“亚磺酰基”在末端使用时指-S(O)-RX，而在中间使用时指-S(O)-，其中RX已在上面定义。亚磺酰基的实例包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族(脂族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
如本文使用的，“磺酰基”在末端使用时指-S(O)2-RX，而在中间使用时指-S(O)2-，其中RX已在上面定义。磺酰基的实例包括脂族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族(脂族))-S(O)2-、脂环族-S(O)2-、杂脂环族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族(酰氨基(脂族)))-S(O)2-等。
如本文使用的，“硫氧基”在末端使用时指-O-SO-RX或-SO-O-RX，而在中间使用时指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已在上面定义。
 如本文使用的，“卤素”或“卤代”基团指氟、氯、溴或碘。
 如本文使用的，由术语羧基构成的“烷氧基羰基”，单独或与另一个基团联用时指诸如烷基-O-C(O)-的基团。
 如本文使用的，“烷氧基烷基”指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基已在上面定义。
  如本文使用的，“羰基”指-C(O)-。
  如本文使用的，“氧代”指＝O。 
 如本文使用的，术语“膦酸基”指亚膦酸基和膦酸基。亚膦酸基和膦酸基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基团、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基芳基、杂芳基、脂环族或氨基。
本文使用的，“氨基烷基”指结构(RX)2N-烷基-。
 如本文使用的，“氰基烷基”指结构(NC)-烷基-。
  如本文使用的，在末端使用时，“脲”基指结构-NRX-CO-NRYRZ以及“硫脲”基指结构-NRX-CS-NRYRZ，而在中间使用时，指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上面定义。
  如本文使用的，“胍基”指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY已在上面定义。
  如本文使用的，术语“脒基”指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY已在上面定义。
 一般，术语“邻位”指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团中的排位，其中所述取代基连接至邻近的碳原子。
  一般，术语“偕位”指取代基在包含两个或更多个碳原子的基团中的排位，其中所述取代基连接至同一个碳原子。
 术语“在末端”和“在中间”指基团在取代基中的定位。当所述基团出现在取代基末尾并不再结合其余的化学结构时是末端基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基是末端使用羧基的实例。当所述基团出现在化学结构的取代基的中间时为中间基团。烷基羧基(如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用时的羧基的实例。
  如本文使用的，“脂族链”指支链或直链脂族基团(如，烷基、链烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂族链是被一个或更多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立是氢或脂族基团；然而，至少在一种情况下Q将会是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、链烯基和炔基在上面定义。
  短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”交互使用。如在本文描述的，本发明化合物可任选被一个或更多个取代基取代，所述取代基为诸如以上通常阐述的或如由本发明具体的类别、亚类和种类作为例证的基团。如在本文描述的，变量R1、R2和R3及包含在本文所述结构式中的其它变量包括具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另外指明，变量R1、R2和R3及含在其中的其它变量的每一具体的基团，可被一个或更多个本文描述的取代基任选取代。特定基团的每一取代基再被一个至三个选自以下的基团任选取代：卤代、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族基团、杂脂环族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，而烷基硫烷基可被一个至三个选自以下的基团任选取代：卤代、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为又一个例子，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可被一个至三个选自以下的基团任选取代：卤代、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当两个烷氧基连接同一个原子或相邻的原子时，两个烷氧基可与它们连接的原子一起形成环。
 一般，术语“取代”不论前面带有术语“任选”与否，均指以特定的取代基置换给定结构中的氢基。特定的取代基在以上的定义中和以下化合物及其实施例的说明中描述。除非另有所指，任选取代的基团可在基团的每一可取代的位上有取代基，并且在任何给定的结构中多于一个位可被多于一个选自特定的基团的取代基取代时，则所述取代基在每个位上可或者相同或者不同。环取代基，诸如杂环烷基，可联合于另一个环，诸如环烷基，形成螺接-双环系统，如，两个环共享一个共同的原子。如本领域普通技术人员将会认识到的是，由本发明预想的取代基的联合是那些导致形成稳定的或化学上可行的化合物的联合。
如本文使用的，短语“稳定的”或“化学上可行的”指在经受使它们的生成、检测和优选回收、纯化和应用于本文公开的一个或更多个目的的条件时基本不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在保持40℃或以下温度、缺乏湿度或其它化学反应条件下至少一周时基本不改变的化合物。 
 如本文使用的，有效量被定义为需要对向所治疗的患者赋予治疗效应的量，所述量典型地根据患者的年龄、体表面积、体重和病症确定。动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/每平方米体表面积计)由Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)描述。体表面积可由患者的身高和体重大致确定。参见，如Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如本文使用的，“患者”指哺乳动物，包括人。
 除非另有规定，本文中描述的结构还意欲包括该结构的所有异构形式(如，对映体、非对映异构体和几何(或构象)形式)；例如，每一个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映异构体和几何(或构象)形式混合物在本发明范围之内。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明范围之内。加之，除非另有规定，本文中描述的结构还意欲包括仅存在一个或多个同位素富集原子不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，除了由氘或氚置换氢，或由13C-或14C富集的碳置换碳外，在本发明范围之内。这样的化合物，例如，可用作生物学检验中的分析工具或探针，或用作治疗剂。
本发明化合物是有用的ABC转运蛋白调节剂并且在治疗ABC转运蛋白介导的疾病中是有用的。
 II. 化合物
 A. 通用化合物
本发明涉及用作ABC转运蛋白活性调节剂的式I化合物，
Figure 37210DEST_PATH_IMAGE001
 或其药学上可接受的盐
  R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZA的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-。各R4独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RA独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
  R2是-ZBR5，其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-。各R5独立为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RB独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。
 环A为任选取代的具有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环。
环B为具有式Ia的基团：
Figure 636688DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐，其中p是0-3和各R3和R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。而且，R′3和相邻的R3基团与它们连接的原子一起，形成任选取代的杂环。
 n是1-3。
然而，在几个实施方案中，当环A为未取代的环戊基，n是1，R2是4-氯基，和R1为氢时，则环B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及当环A为未取代的环戊基，n是0，和R1为氢时，则环B不是：
 B.具体化合物
 1. R 1 基团
R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，
其中ZA的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRA-、
-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRA
NRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA-。
各R4独立为RA、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RA独立为氢、任选取
代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基
或任选取代的杂芳基。
在几个实施方案，R1是-ZAR4，其中各ZA独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链和各R4为氢。
在一些实施方案，R1是-ZAR4，其中各ZA为键和各R4为氢。
 2. R 2 基团
 各R2独立为-ZBR5，其中各ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB-。各R5独立为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、 -CF3或-OCF3。各RB独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环或杂芳基。
在几个实施方案中，R2为任选取代的脂族基团。例如，R2为任选取代的支链或直链C1-6脂族链。在其它实施例中，R2为任选取代的支链或直链C1-6烷基链、任选取代的支链或直链C2-6烯基链或任选取代的支链或直链C2-6炔基链。在备选的实施方案中，R2为支链或直链C1-6脂族链，其被1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、氰基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基，或它们的组合。例如，R2为支链或直链C1-6烷基，其被1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、氰基、脂环族基团，杂脂环族基团、芳基、杂芳基，或它们的组合。在另外的其它实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔-丁基，其被各自1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、氰基、芳基、杂芳基、脂环族基团或杂脂环族基团。在另外的其它实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔-丁基，其各自为未取代的。
 在几个其它实施方案中，R2为任选取代的支链或直链C1-5烷氧基。例如，R2为C1-5烷氧基，其由1-3个以下的基团任选取代：羟基、芳基、杂芳基、脂环族基团，杂脂环族基团，或其组合。在其它实施例中，R2为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基，其各自被1-3个以下的基团任选取代：羟基、芳基、杂芳基、脂环族基团，杂脂环族基团，或其组合。
 在几个实施方案中，R2为羟基、卤代或氰基。
在几个实施方案中，R2是-ZBR5，而ZB独立为键或任选取代的支链或直链C1-4脂族链，其中ZB的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)2-或-NH-，和R5为RB、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3，和RB为氢或芳基。
在几个实施方案中，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。例如，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环或任选取代的杂环，其中的任一个与式I的苯基稠合，其中碳环或杂环具有式Ib：
Figure 602370DEST_PATH_IMAGE006
 Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立为键、-CR7R′7-、-C(O)-、-NR7-或-O-；各个R7独立为-ZDR8，其中各ZD独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZD的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD-。各R8独立为RD、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各RD独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。各R′7独立为氢、任选取代的C1-6脂族基团、羟基、卤代、氰基、硝基，或其组合。或者，任何两个相邻的R7基团与它们连接的原子一起形成任选取代的3-7元碳环，如任选取代的环丁基环，或任何两个R7和R′7基团与它们连接的一个或多个原子一起形成任选取代的3-7元碳环或杂碳环。
 在几个其它的实施例中，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环。例如，两个相邻的R2基团形成任选取代的5-7元碳环，其被1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其组合。在另一个实施例中，两个相邻的R2基团形成5-6元碳环，其被1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、氰基、氧代、氰基、烷氧基、烷基，或其组合。在又一个实施例中，两个相邻的R2基团形成未取代的5-7元碳环。
在备选的实施例中，两个相邻的R2基团形成任选取代的杂环。例如，两个相邻的R2基团形成具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-7元杂环。在几个实施例中，两个相邻的R2基团形成具有1-2个氧原子的任选取代的5-6元杂环。在其它实施例中，两个相邻的R2基团形成具有1-2个氧原子的未取代的5-7元杂环。在其它实施方案中，两个相邻的R2基团形成选自以下的杂环：
Figure 783952DEST_PATH_IMAGE007
在备选的实施例中，两个相邻的R2基团形成任选取代的碳环或任选取代的杂环，而第三个R2基团连接于式I苯基上的任何化学上可行的位置。例如，任选取代的碳环或任选取代的杂环，它们二者均由两个相邻的R2基团形成，而第三个R2基团，与式I的苯形成具有式Ic的基团：
Figure 561863DEST_PATH_IMAGE010
 Z1、Z2、Z3、Z4和Z5已在以上式Ib中定义，和R2已在以上式I中定义。
 在几个实施方案中，各个R2基团独立选自氢、卤代、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CH3和-OCF3，和/或两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起形成
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure 65657DEST_PATH_IMAGE012
  在其它实施方案中，R2为至少一个选自以下的基团：氢、卤代、甲氧基、苯基甲氧基、羟基、羟基甲基、三氟甲氧基和甲基。
 在一些实施方案中，两个相邻的R2基团与它们连接的原子一起，形成
Figure DEST_PATH_IMAGE013
 3. 环A
 环A为任选取代的具有0-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环。
 在几个实施方案中，环A为任选取代的3-7元单环脂环族基团。例如，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其中的每一个被1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、C1-5脂族基团，或其组合。
 在其它实施方案中，环A为任选取代的3-7元单环杂脂环族基团。例如，环A为具有1-2个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的3-7元单环。在其他实施例中，环A是四氢呋喃基、 四氢-2H-吡喃-基、吡咯烷-基或哌啶-基，各自任选被取代。
在另外的其它实施例中，环A选自
Figure 367325DEST_PATH_IMAGE014
各R8独立为-ZER9，其中各ZE独立为键或任选取代的支链或直链C1-5
脂族链，其中ZE的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、
-CONRE-、-CO2-、-OCO-、-NRECO2-、-O-、-NRECONRE-、-OCONRE-、-NRE
NRE-、-NRECO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRE-、-SO2NRE-、-NRESO2-或-NRESO2
NRE-，各个R9独立为RE、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、氧代或-OCF3。各
RE独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的
芳基或任选取代的杂芳基。
  q是0-5。 
 在其他实施方案中，环A选自以下基团之一：
 在几个实施方案中，环A是
Figure 301969DEST_PATH_IMAGE016
 4. 环B
 环B是具有式Ia的基团：
Figure 609454DEST_PATH_IMAGE017
或其药学上可接受的盐，其中p是0-3。
各R3和R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直
链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、
-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、
-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRC
SO2-或-NRCSO2NRC-。各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。
各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族、任选取代的杂脂环族、
任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。或者，任何两个相邻的R3基团与它们连接
的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环，或R′3和相邻的R3(即连接于
式Ia吲哚的2位)，与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环。
在几个实施方案中，环B是
Figure 500050DEST_PATH_IMAGE018
其中q是0-3和各R20是-ZGR21，其中各ZG独立为键或任选取代的支链或直链C1-5脂族链，其中ZG的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRG-、-CO2-、-OCO-、-NRGCO2-、-O-、-OCONRG-、-NRGNRG-、-NRGCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRG-、-SO2NRG-、-NRGSO2-或-NRGSO2NRG-。各R21独立为RG、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RG独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
 例如，环B是
在几个实施方案中，R′3为氢和R3连接于式Ia吲哚的2、3、4、5、6
或7位。在几个实施例中，R3连接于式Ia吲哚的2或3位，和R3独立为任选取代
的脂族基团。例如，R3为任选取代的酰基。在几个例子中，R3为任选取代的(烷氧
基)羰基。在几个例子中，R3为(甲氧基)羰基、(乙氧基)羰基、(丙氧基)羰基或(丁氧
基)羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基，或它们的组合。
在其它的例子中，R3为任选取代的(脂族)羰基。例如，R3为任选取代的(烷基)羰基，
其被1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基，或其组合。在其它实施例中，R3为
(甲基)羰基、(乙基)羰基、(丙基)羰基或(丁基)羰基，其中的每一个由1-3个以下的基
团任选取代：卤代、羟基，或它们的组合。
在几个实施方案中，R3为任选取代的(脂环族)羰基或任选取代(杂脂环
族)羰基。在几个实施例中，R3为任选取代的(C3-7脂环族) 羰基。例如，R3为(环丙
基)羰基、(环丁基)羰基、(环戊基)羰基、(环己基)羰基或(环庚基)羰基，其中的每一
个由以下基团任选取代：脂族基团、卤代、羟基、硝基，氰基，或它们的组合。在
几个备选的实施例中，R3为任选取代的(杂脂环族)羰基。例如，R3为具有1-3个独
立选自N、O和S的杂原子的任选取代的(杂脂环族)羰基。在其它实施例中，R3为
1-3个独立选自N和O的杂原子的任选取代的(杂脂环族)羰基。在另外的其它实施
例中，R3为1-3个独立选自N和O的杂原子的任选取代的4-7元单环(杂脂环族)羰基。
或者，R3为(哌啶-1-基)羰基、(吡咯烷-1-基)羰基或(吗啉-4-基)羰基、(哌嗪-1-基)羰基，
其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、氰基、硝基或脂族基团。
在另外的其它例子中，R3为任选取代的(脂族)酰氨基，如(脂族(氨基(羰
基))，其连接于式Ia吲哚环的2或3位。在一些实施方案中，R3为任选取代的
(烷基(氨基))羰基，其连接于式Ia吲哚环的2或3位。在其它实施方案中，R3为
任选取代的直链或支链(脂族(氨基))羰基，其连接于式Ia吲哚环的2或3位。在
几个实施例中，R3为(N，N-二甲基(氨基))羰基、(甲基(氨基))羰基、(乙基(氨基))
羰基、(丙基(氨基))羰基、(丙-2-基(氨基))羰基、(二甲基(丁-2-基(氨基)))羰基、(叔
丁基(氨基))羰基、(丁基(氨基))羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代：
卤代、羟基、脂环族基团，杂脂环族基团、芳基、杂芳基，或它们的组合。
  在其它实施方案中，R3为任选取代的(烷氧基)羰基。例如，R3为(甲氧基)羰基，(乙氧基)羰基，(丙氧基)羰基或(丁氧基)羰基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基，或它们的组合。在几个例子中，R3为任选取代的直链或支链C1-6脂族基团。例如，R3为任选取代的直链或支链C1-6烷基。在其它实施例中，R3独立为任选取代的甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或叔丁基，其中的每一个由1-3个以下的基团任选取代：卤代、羟基、氰基、硝基，或其组合。在其它实施方案中，R3为任选取代的C3-6脂环族基团。示例性实施方案包括环丙基、1-甲基-环丙-1-基等。在其它实施例中，p是2和两个R3取代基连接于式Ia吲哚的2，4-或2，6-或2，7-位。示例性实施方案包括6-F，3-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)；7-F-2-(-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团))，4F-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)；7-CN-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)；7-Me-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族基团)和7-OMe-2-(任选取代的C1-6脂族或C3-6脂环族)。
在几个实施方案中， R3是氢。
在几个实施方案中， R3为选自以下的基团之一:-H、 -CH3、 -CH2OH、 -CH2CH3、 -CH2CH2OH、-CH2CH2CH3、 -NH2、卤代、 -OCH3、-CN、-CF3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-CH2NH2、-C(O)NH2、
。
在另一个实施方案中，两个相邻的R3基团形成
。
在几个实施方案中，R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-，NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC-。各R6独立为RC、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3。各RC独立为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团，或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，各个RC为氢、C1-6脂族基团或C3-6脂环族基团，其中脂族或脂环族的任何一个任选被至多4个-OH取代基取代。在另一个实施方案中，RC为氢或任选被至多4个-OH取代基取代的C1-6烷基。
例如，在许多实施方案中，R′3独立为-ZCR6，其中各ZC独立为键或任选取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZC的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-C(O)-、-C(O)NRC-、-C(O)O-、-NRCC(O)O-、-O-、-NRCS(O)2-或-NRC-。各R6独立为RC、-OH或-NH2。各RC独立为氢、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团，或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，各个RC为氢、C1-6脂族基团或C3-6脂环族基团，其中脂族或脂环族基团的任一个被至多4个-OH取代基任选取代。在另一个实施方案中，RC为氢或被至多4个-OH取代基任选取代的C1-6烷基。
在其他实施方案中，R′3是氢或
Figure 684168DEST_PATH_IMAGE023
其中R31为H或C1-2脂族基团，其被1-3个以下的基团任选取代：卤代、-OH，或其组合。R32是-L-R33，其中L为键、-CH2-、-CH2O-、-CH2NHS(O)2-、-CH2C(O)-、-CH2NHC(O)-或-CH2NH-；和R33为氢或C1-2脂族基团、脂环族基团、杂脂环族基团，或杂芳基，其各自任选被1个-OH、-NH2或-CN取代。例如，在一个实施方案中，R31为氢和R32为任选被-OH、-NH2或-CN取代的C1-2脂族基团。
在几个实施方案中，R′ 3独立选自下列基团之一： 
Figure 780300DEST_PATH_IMAGE025
。
在几个实施方案中，环B选自下列基团之一：
Figure 491904DEST_PATH_IMAGE026
Figure 544043DEST_PATH_IMAGE027
Figure 682900DEST_PATH_IMAGE028
Figure 204011DEST_PATH_IMAGE029
 
5.n术语
n是1-3。
在几个实施方案中，n是1。在其他的实施方案中，n是2。在另外的其他实施方案中，n是3。
在一个方面，本发明涉及作为ABC转运蛋白活性调节剂的式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中对于每次出现独立地是：
R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N(CH3)3或-CH2CH2OH；
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环。
在一个实施方案中，本发明提供式II的化合物，其中排除以下所列化合物：
Figure 439001DEST_PATH_IMAGE032
Figure 431316DEST_PATH_IMAGE033
Figure 502040DEST_PATH_IMAGE034
。
在所述化合物的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是-CH2CH2N+(CH3)3。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是CH2OCH2CH(OH)CH2OH。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成五元的环。
在所述化合物的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在另一个实施方案中， R是OH， R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在所述化合物的一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在所述化合物的一个实施方案中，两个R一起形成-CH2CH2CH2-， R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在一个实施方案中，所述化合物由式IIa表示：
Figure 555446DEST_PATH_IMAGE035
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环。
在所述化合物的一个实施方案中，R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。在另一个实施方案中，R5是OH、-H2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。在另一个实施方案中，R4是- CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、- CH2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。
C.本发明的示例性化合物
本发明的示例性化合物包括，但不限于在下表1中举例说明的那些化合物。
表1：本发明的示例性化合物。
Figure 332910DEST_PATH_IMAGE036
Figure 813569DEST_PATH_IMAGE038
Figure 292961DEST_PATH_IMAGE039
Figure 150059DEST_PATH_IMAGE041
Figure 478906DEST_PATH_IMAGE044
Figure 562531DEST_PATH_IMAGE045
Figure 199365DEST_PATH_IMAGE047
Figure 404082DEST_PATH_IMAGE048
Figure 602982DEST_PATH_IMAGE049
Figure 6282DEST_PATH_IMAGE050
Figure 452175DEST_PATH_IMAGE051
Figure 206505DEST_PATH_IMAGE052
Figure 404585DEST_PATH_IMAGE054
Figure 834429DEST_PATH_IMAGE055
Figure 498891DEST_PATH_IMAGE056
Figure 39594DEST_PATH_IMAGE057
Figure 955914DEST_PATH_IMAGE059
Figure 871786DEST_PATH_IMAGE060
Figure 950601DEST_PATH_IMAGE061
Figure 892329DEST_PATH_IMAGE063
Figure 108547DEST_PATH_IMAGE064
Figure 679468DEST_PATH_IMAGE065
在另一个方面，本发明涉及包括(i)本发明的化合物；和(ii)药学上可接受载体的药物组合物。在另一个实施方案中，所述组合物进一步包括选自以下的另外的药物：溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR中和剂或营养剂。在另一个实施方案中，所述组合物进一步包括选自公开于美国专利申请序号第11/165,818中的化合物，提交于2005年6月24日，公开为美国专利申请第2006/0074075号, 全部内容通过引用结合于本文。在另一个实施方案中，所述组合物进一步包括N-(5-羟基-2,4- 二叔-丁基-苯基)-4-氧代-lH-喹啉-3-羧酰胺。这些组合物用于治疗以下描述的包括囊性纤维化的疾病。这些组合物在以下描述的试剂盒中也是有用的。
在另一个方面，本发明涉及增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括将所述细胞与式II化合物接触的步骤：
Figure 31952DEST_PATH_IMAGE066
其中对于每次出现独立地是：
R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环。
在该方法的一个实施方案中，ABC转运蛋白是CFTR。
在该方法的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是-CH2CH2N+(CH3)3。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是CH2OCH2CH(OH)CH2OH。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成五元的环。
在该方法的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，R是OH， R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，两个R一起形成-CH2CH2CH2-，R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，所述化合物由式IIa表示：
Figure 974500DEST_PATH_IMAGE035
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环。
在该方法的一个实施方案中，R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。在另一个实施方案中，R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。在另一个实施方案中，R4是- CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、- CH2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，化合物选自于表1。
在另一个方面，本发明涉及治疗患者中受ABC转运蛋白活性影响的疾病、紊乱或病症的方法，包括给所述患者施用具有式II化合物的步骤：
Figure 350118DEST_PATH_IMAGE066
或其药学上可接受的盐，其中对于每次出现独立地是：
R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环。
在该方法的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是-CH2CH2N+(CH3)3。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是CH2OCH2CH(OH)CH2OH。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成五元的环。
在该方法的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-, R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，R是OH, R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，两个R一起形成-CH2CH2CH2-, R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，所述化合物由式IIa表示：
Figure 770735DEST_PATH_IMAGE035
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环。
在该方法的一个实施方案中，R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。在另一个实施方案中，R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。在另一个实施方案中，R4是- CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、- CH2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。
在该方法的一个实施方案中，化合物选自于表1。
在该方法的一个实施方案中，所述疾病、紊乱或病症选自囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫病／泰-萨病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)、多发性内分泌病／高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症（di）、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸加亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sj?gren’s病。
在另一个方面，本发明涉及用于测量体外或体内生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性的试剂盒：包括
(i)      第一组合物，包含式II的化合物：
Figure 243304DEST_PATH_IMAGE066
其中对于每次出现独立地是：
 R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环；和(ii)使用说明书，用于说明：a)使该组合物与生物样品接触；以及b)检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
在一个实施方案中，所述试剂盒还包含使用说明书，用于说明：a)使另外的组合物与生物样品接触；b)在有所述另外的化合物的存在下，检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和c.)将在另外的化合物的存在下的ABC转运蛋白的活性，与在第一组合物下存在下的ABC转运蛋白的密度进行比较。
在一个实施方案中，试剂盒用于测定CFTR的密度。
在该试剂盒的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是-CH2CH2N+(CH3)3。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4 是CH2OCH2CH(OH)CH2OH。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-，R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成五元的环。
在该试剂盒的一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，和R2 是F。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。在另一个实施方案中，两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。在另一个实施方案中，R是OH， R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。在另一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是H。在另一个实施方案中，至少一个R是OCH3，至少两个R1是甲基，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。在另一个实施方案中，两个R一起形成-CH2CH2CH2-， R1是H，R2 是H，R3是H，和R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH。
在该试剂盒的一个实施方案中，所述化合物由式IIa表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成五元的环。
在该试剂盒的一个实施方案中，R4是-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。在另一个实施方案中，R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。在另一个实施方案中，R4是- CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、- CH2OCH2CH(OH)CH2OH或-CH2OH。
在该试剂盒的一个实施方案中，化合物选自于表1。
III.本发明的亚类化合物
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式Id：
Figure 203356DEST_PATH_IMAGE067
或其药学上可接受的盐。
R1、R2和环A在上文的式I中定义，而环B、R3和p在式Ia中定义。而且，当环A为未取代的环戊基，n是1，R2是4-氯基，和R1为氢时，则环B不是2-(叔丁基)吲哚-5-基或(2，6-二氯苯基(羰基))-3-甲基-1H-吲哚-5-基；以及当环A为未取代的环戊基，n是0，和R1为氢时，则环B不是
Figure 427664DEST_PATH_IMAGE068
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式Id：
Figure 692423DEST_PATH_IMAGE069
或其药学上可接受的盐。
R1、R2和环A在上文的式I中定义，而环B、R3和p在式Ia中定义。 
然而，当R1为H，n是0，环A为未取代的环戊基，而环B为 被1-2个R3取代的吲哚-5-基时，则各个R3独立为-ZGR12，其中各ZG独立为键或未取代的支链或直链C1-6脂族链，其中ZG的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CS-、-CONRGNRG-、-CO2-、-OCO-、-NRGCO2-、-O-、-NRGCONRG-、-OCONRG-、-NRGNRG-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRG-、-SO2NRG-、-NRGSO2-或-NRGSO2NRC-，各个R12独立为RG、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3，和各RG独立为氢、未取代的脂族基团、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、未取代的芳基或任选取代的杂芳基；或任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环。而且，当R1为H，n是1，R2是4-氯基，环A为未取代的环戊基，且环B为被1-2个R3取代的吲哚-5-基时，则各个R3独立为-ZHR22，其中各ZH独立为键或未取代的支链或直链C1-3脂族链，其中ZH的至多两个碳单位任选和独立地被以下基团替代：-CS-、-CONRHNRH、-CO2-、-OCO-、-NRHCO2-、-O-、-NRHCONRH-、-OCONRH-、-NRHNRH-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRH-、-SO2NRH-、-NRHSO2-或-NRHSO2NRH-，各个R22独立为RH、卤代、-OH、-NH2、-NO2、-CN或-OCF3，和各RH独立为氢、取代的C4烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C4链烯基、任选取代的C4炔基、任选取代的脂环族基团、任选取代的杂脂环族基团、任选取代的杂芳基、未取代的苯基或单取代的苯基，或任何两个相邻的R3基团与它们连接的原子一起形成任选取代的杂环。
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式II
Figure 976774DEST_PATH_IMAGE070
或其药学上可接受的盐。
R1、R2和环A在上文的式I中定义；R3、R′3和p在式Ia中定义；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定义。
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIa：
Figure 71857DEST_PATH_IMAGE071
或其药学上可接受的盐。
R1、R2和环A在上文的式I中定义；R3、R′3和p在式Ia中定义；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定义。
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIb：
Figure 834276DEST_PATH_IMAGE072
或其药学上可接受的盐。
R1、R2和环A在上文的式I中定义；R3、R′3和p在式Ia中定义；及Z1、Z2、Z3、Z4和Z5在上文的式Ib中定义。
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IIc：
Figure 15859DEST_PATH_IMAGE073
或其药学上可接受的盐。
R1、R2和n在上文的式I中定义；和R3、R′3和p在式Ia中定义。
本发明的另一方面提供用于调节ABC转运蛋白活性的化合物。所述化合物具有式IId：
Figure 408794DEST_PATH_IMAGE074
或其药学上可接受的盐。
两个R2基团，与它们连接的原子一起形成形成选自以下的基团：
Figure 308617DEST_PATH_IMAGE076
R′3独立选自下列基团之一：
Figure 874728DEST_PATH_IMAGE078
和各R3独立选自-H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH3、-NH2、卤代、-OCH3、-CN、-CF3、-C(O)OCH2CH3、-S(O)2CH3、-CH2NH2、-C(O)NH2、
Figure 723921DEST_PATH_IMAGE081
IV.通用合成流程
式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物可容易地由市售可获得或
通过已知方法获得的已知起始原料合成。制备式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和
IId)化合物的示例性合成途径在以下流程1-22中提供。
如流程1中所示，本发明化合物的制备通过环B胺与环A羧酸的偶合而
实现。
流程1:
。
参照流程1，在催化量的二甲基甲酰胺的存在下，用亚硫酰氯可将酸1a转化为相应的酰氯1b。酰氯与胺的反应提供本发明的化合物I。或者，在三乙胺的存在下，采用已知的偶合剂例如HATU，可将酸1a与该胺直接偶合。
如流程2中所示，可制备酸1a。
流程2：
Figure 309120DEST_PATH_IMAGE086
a)NaOH，BTEAC；b)NaOH，Δ
参照流程2，在氢氧化钠和相转移催化剂如氯化丁基三乙基铵的存在下，使腈2a与合适的溴氯链烷反应，得到中间体2b。水解腈2b提供酸1a。在某些例子中，不需要分离中间体2b。
苯基乙腈2a为可市售获得的或可如流程3中所示制备。
流程3：
Figure 106175DEST_PATH_IMAGE087
a)Pd(PPh3)4，CO，MeOH；b)LiAlH4，THF；c)SOCl2；d)NaCN
参照流程3，使芳基溴3a与一氧化碳在甲醇和四(三苯膦)钯(0)的存在下反应，得到酯3b。用氢化锂铝还原3b，得到醇3c，用亚硫酰氯将其转化为卤化物3d。用氰化钠还原3d，得到腈2a。
制备腈2a的其它方法在以下流程4和5图示说明。
流程4：
Figure 403426DEST_PATH_IMAGE088
a)TosMIC；b)NaBH4，THF；c)SOCl2；d)NaCN
流程5
Figure 576919DEST_PATH_IMAGE089
a)NBS，AIBN，CCl4；b)NaCN，EtOH。
Figure 525283DEST_PATH_IMAGE090
成分的制备在下面的流程中图示说明。制备环B化合物
(其中环B为吲哚)的许多方法已有报道。参见例如Angew.Chem.2005，44，606；
J.Am.Chem.Soc.2005，127，5342，)；J.Comb.Chem.2005，7，130；四面体(Tetrahe
dron)2006，62，3439；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000，1045。
一种制备
Figure 493239DEST_PATH_IMAGE090
的方法在流程6中图示说明。
流程6 
Figure 589371DEST_PATH_IMAGE092
a)NaNO2，HCl，SnCl2；b)NaOH，R3CH2C(O)R3，EtOH；c)H3PO4，甲苯；d)H2，Pd-C，EtOH。
参照流程6，在HCl和氯化亚锡的存在下，用亚硝酸将硝基苯胺6a转化为肼6b。6b与醛或酮CH3C(O)R3的反应得到腙6c，将其用磷酸在甲苯中处理，生成硝基吲哚6d和6e的混合物。在碳载钯的存在下进行催化氢化，得到氨基吲哚6f和6g的混合物，其可用已知方法例如层析分离。
一种备选的方在流程7中图示说明。
流程7
Figure 222347DEST_PATH_IMAGE094
a) R33COCl, Et3N, CH2Cl2；b) n-BuLi, THF；c) NaBH4, AcOH；d) KNO3, H2SO4；e) DDQ, 1,4-二氧杂环己烷；f) NaNO2, HCl, SnCl2.2H2O, H2O；g) MeCOR3, EtOH； h) PPA；i) Pd/C, EtOH或H2, Raney Ni, EtOH或MeOH
流程8
a) HNO3, H2SO4；b) Me2NCH(OMe)2, DMF；c) H2, Raney Ni, EtOH 
流程9
a) NBS, DMF；b) KNO3, H2SO4；c) HC≡C-TMS, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, 甲苯, H2O；d)CuI, DMF；e) H2, Raney Ni, MeOH
流程 10
Figure 13082DEST_PATH_IMAGE098
a) HNO3, H2SO4；b) SOCl2；EtOH；c) DMA, DMF；d) Raney Ni, H2, MeOH 
流程11
Figure 262798DEST_PATH_IMAGE099
a) DMA, DMF；b) Raney Ni, H2, MeOH
流程12
 a) R3aCH2COR3b, AcOH, EtOH；b) H3PO4, 甲苯；c) H2, Pd/C, EtOH
流程14
Figure 246246DEST_PATH_IMAGE103
a)NaBH3CN；b)当PG＝SO2Ph时：PhSO2Cl，Et3N，DMAP，CH2Cl2；当
PG＝Ac时：AcCl，NaHCO3，CH2Cl2；c)当RV＝RCO时：(RCO)2O，AlCl3，
CH2Cl2；当RV＝Br时：Br2，AcOH；d)HBr或HCl；e)KNO3，H2SO4；f)MnO2，
CH2Cl2或DDQ，1，4-二氧杂环己烷；g)H2， Raney Ni，EtOH。
流程14
Figure 316970DEST_PATH_IMAGE104
a) NaBH3CN；b) RSO2Cl, DMAP, Et3N, CH2Cl2；c) RDC(O)Cl, AlCl3, CH2Cl2；d) NaBH4, THF；e) HBr；f) KNO3, H2SO2；g) MnO2；g) Raney Ni, H2, EtOH
流程15
Figure 308059DEST_PATH_IMAGE106
a)R3X(X＝Br，I)，三氟甲磺酸锌，TBAI，DIEA，甲苯；b)H2，Raney Ni，EtOH或H2，Pd/C，EtOH或SnCl2.2H2O，EtOH；c)ClSO2NCO，DMF，CH3CN。
流程16
Figure 147839DEST_PATH_IMAGE108
a)当X＝Cl、Br、I，或OTs时：R′3X，K2CO3，DMF或CH3CN；b)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2.2H2O、EtOH或SnCl2·2H2O、DIEA、EtOH。
流程 17
Figure 628499DEST_PATH_IMAGE110
a) Br2, AcOH；b) RC(O)Cl, Et3N, CH2Cl2；c) HC≡CR3a, Pd(PPh3)2C12, CuI, Et3N；d) TBAF, THF或tBuOK, DMF或Pd(PPh3)2C12, CuI, DMF；e) H2, Pd/C, EtOH或SnCl2, MeOH或HCO2NH4, Pd/C, EtOH
流程18
Figure 107891DEST_PATH_IMAGE111
a) Br2, AcOH, CHCl3；b) R3aC≡CH, CuI, Et3N, Pd(PPh3)2C12；c) RCOCl, Et3N, CH2Cl2；d) TBAF, DMF；e) Raney Ni, H2, MeOH；f) ROK, DMF 
流程19
Figure 964989DEST_PATH_IMAGE113
a) Br2, AcOH；b) HC≡CR3a, Pd(PPh3)2C12, CuI, Et3N；c) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, DMF；d) H2, Pd/C, EtOH或SnCl2, MeOH或HCO2NH4, Pd/C, EtOH
流程20
Figure 596958DEST_PATH_IMAGE115
a)H2NR′3；b)X＝Br:Br2，HOAc；X＝I:NIS；c)HC≡CR3，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N；d)CuI，DMF或TBAF，THF；e)H2，Pd/C，EtOH或SnCl2，MeOH或
HCO2NH4，Pd/C，EtOH。
流程21
Figure 248520DEST_PATH_IMAGE117
a)R′3NH2，DMSO；b)Br2，AcOH；c)TMS-C≡CH，CuI，TEA，Pd(PPh3)2Cl2；d)CuI，DMSO；e) Raney Ni，H2，MeOH。
流程22
Figure 293836DEST_PATH_IMAGE119
a) R3aC≡CH, CuI, TEA, Pd(PPh3)2C12；b) TBAF, THF；c) Raney Ni, MeOH 
流程23
Figure 377461DEST_PATH_IMAGE121
a) NaBH4, NiCl2, MeOH；b) RC(O)Cl；c) Pd(PPh3)Cl2, HC≡C-R3, CuI, Et3N；d) tBuOK, DMF；e) KNO3, H2SO4；f) NaBH4, NiCl2, MeOH
流程24
Figure 926254DEST_PATH_IMAGE123
a) SnCl2, EtOH或Pd/C, HCO2NH4或H2, Pd/C, EtOH或Raney Ni, H2, EtOH 
流程25
Figure 14295DEST_PATH_IMAGE125
a) PPh3, HBr；b) Cl(O)CCH2CO2Et；c) tBuOK；d) (Boc)2O, DMAP；e) KHMDS, R-X；KHMDS, R-X；f) TFA；g) NaNO3, H2SO4；h) LiAlH4, THF；i) SnCl2, EtOH
流程26
a) LiOH；b) EDC, HOBt, Et3N, HNRyRz；c) BH3-THF；d)如果Rz=H, 则RC(O)Cl (Z=RC(O)-)或RSO2Cl (Z=RSO2-)或RO(CO)Cl (Z=RO(CO)-)或(RO(CO))2O (Z=Z=RO(CO)-), Et3N, CH2Cl2
流程27
a) R'3-X (X=Br, I,或OTs),碱(K2CO3或Cs2CO3), DMF或CH3CN；b) H2, Pd/C, EtOH或Pd/C, HCO2NH4
流程28
Figure 8162DEST_PATH_IMAGE131
a)R3aX (X=Cl, Br, I), AlCl3, CH2Cl2；b) Raney Ni, H2, MeOH 
流程29
Figure 267105DEST_PATH_IMAGE132
a)HCl/MeOH; PtO2, H2; b) (Boc)2O, Et3N, THF
流程30
Figure 755855DEST_PATH_IMAGE134
a) NaOH或LiOH；b) ROH, HCl；c) NaBH4或LiAlH4或DIBAL-H, THF；d) HNRyRz, HATU, Et3N, EtOH或DMF；e) LiAlH4, THF或BH3·THF；f) H2O2, H2O (Ry=Rz=H)；g) H2, Pd/C 
流程31
Figure 696130DEST_PATH_IMAGE136
a) R3-X, NaH；Rb-X, NaH；b) PCl5, CH2Cl2；c) NaOH；d) NaNH2, DMSO；e) CH2N2；f) Pd(PPh3)4, CuI, Et3N；g) RC(O)Cl, pyr, CH2Cl2；h) Pd(CH3CN) 2C12, CH3CN；i) Raney Ni, H2, MeOH
流程32
Figure 219515DEST_PATH_IMAGE138
a) LiOH, THF/H2O；b) HNRyRz, HATU, TEA, DMF/CH2C12
流程33
Figure 383780DEST_PATH_IMAGE140
a)LiBH4, THF/H2O或LiAlH4, THF；b) R3-Li, THF
流程34
Figure 307962DEST_PATH_IMAGE142
a)NaNO2, AcOH/H2O；b) Zn, AcOH
流程35
Figure 848664DEST_PATH_IMAGE144
a) NaBH3CN；b) R'3CHO, NaHB(OAc)3, TFA, DCE；c)氯醌或CDCl3, 光或DDQ 
流程36
Figure 226556DEST_PATH_IMAGE146
a) NaH, DMF-THF；R3-X (X=Cl, Br, I或OTs)
流程37
a)NBS；b) Ar-B(OR)2, Pd-FibreCat 1007, K2CO3, EtOH 
流程38 
Figure 228327DEST_PATH_IMAGE150
a) RSO2Cl, NaH, THF-DMF；b) R3-X (X=Br, I或OTs), NaH, THF-DMF；c) 亚乙基二氧化物(ethylene dioxide), InCl3；d) POCl3, DMF；e) H2N-OH, CH2Cl2；Ac2O
流程39
Figure 759671DEST_PATH_IMAGE152
a)NaH, THF-DMF；表氯醇；b) ROH；c) HNRyRz
流程40
a) TsCl, Et3N, CH2Cl2；b) NaCN, DMF；c) NaOH, MeOH；d) NaN3, NH4Cl；e) NaN3, DMF；f) Pd/C, H2, MeOH (R=H)；h) RXC(O)C1 (Z=RXC(O)-)或RXSO2C1 (Z=RXSO2-)或RXO(CO)C1 (Z=RxO(CO)-)或(RxO(CO))2O(Z=RxO(CO)-), Et3N, CH2Cl2
流程41
Figure 763717DEST_PATH_IMAGE156
a) ClCH2CHO, NaHB(OAc)3, CH2Cl2；CDCl3,光；b) NaN3, NaI, DMF；c) H2, Pd/C, MeOH, AcOH；d) RC(O)Cl (Z=RC(O)-)或RSO2Cl (Z=RSO2-)或RO(CO)Cl (Z=RO(CO)-)或(RO(CO))2O (Z= RO(CO)-), Et3N, CH2Cl2.
流程42
Figure 917617DEST_PATH_IMAGE157
b) R3-X, NaH；Rb-X, NaH；b) PCl5, CH2Cl2；c) NaOH；d) NaNH2, DMSO；e) R-OH, DCC；f) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N；g) PdCl2, CH3CN 
流程43
Figure 800123DEST_PATH_IMAGE159
n= 0 或1
a)DIBAL-H；b) P-LG；P保护基团，如TBDMS和LG=离去基团，如Cl；c) R4-LG，碱，如Cs2CO3；R4是烷基和LG是甲苯磺酸基, Rc=H或R4；d)还原条件，Pd/C, H2或甲酸铵。
流程43
Figure 841022DEST_PATH_IMAGE161
R4-LG，碱，如Cs2CO3；R4是烷基和LG是甲苯磺酸基；b) LiAlH4；c)还原条件，Pd/C, H2或甲酸铵。
在以上流程中，其中使用的基团R为取代基，例如，如上文定义的RW。本领域技术人员容易理解，适用于本发明的各种取代基的合成途径应该是使所采用的反应条件和步骤不会修饰预定的取代基。
V.制剂、施用和用途。
因此，在本发明的另一个方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含如本文描述的任一化合物并任选包含药学上可接受的载体、助剂或媒介物。在某些实施方案中，这些组合物还任选包含一种或多种另外的治疗剂。
还将认识到的是，某些本发明化合物可以用于治疗的游离形式存在，或适当时，作为其药学上可接受衍生物或前药。依据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括，但不限于药学上可接受的盐、酯、此类酯的盐或任何其它加合物或衍生物，当施用于需要的患者时，能够直接或间接提供如本文描述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”指那些在正确的医学判断范围内的盐，其适宜用于接触人和较低级动物的组织而不产生毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的效益/风险比相称。“药学上可接受的盐”指本发明化合物的任何非毒性盐或酯的盐，当将它们施用于接受者时，能够直接或间接提供本发明化合物或其具抑制活性的代谢物或残余物。 
药学上可接受的盐为本领域熟悉。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19(此文通过引用结合于本文)中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生于适宜的无机和有机酸以及碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用在本领域使用的其它方法，诸如离子交换下所成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖苷盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适宜的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还构思本文公开的化合物的任何含碱性氮基团的季铵化作用。通过此类季铵化作用得到可水或油溶解的或分散的产品。典型的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。适当时，更多的药学上可接受的盐包括采用带有相反电荷的离子，诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子盐。
如上所描述的，本发明药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或媒介物，如本文使用的，包括任何的和所有的溶剂、稀释剂或其它液体溶媒、分散或混悬辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、滑润剂等，与所需的具体剂型相称。E.W.Martin编著的雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)第十六版(Mack出版公司，Easton，Pa.，1980)公开了多种用于配制药学上可接受的组合物的载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容，诸如通过产生任何不想要的生物学效应，或另外以有害的方式与药学上可接受的组合物中的任何成分发生相互作用，其使用预期在本发明范围内。可作为药学上可接受的载体的原料的一些实例包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖类诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂诸如可可酯和栓剂用蜡；油类诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏(Ringer′s)溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，和其它无毒性的适配滑润剂诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，依据配药师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
在又一方面，本发明提供治疗涉及ABC转运蛋白活性的病症、 疾病或紊乱的方法。在某些实施方案，本发明提供治疗涉及缺乏ABC转运蛋白活性的病症、疾病或紊乱的方法，所述方法包括给有需要的受治疗者，优选哺乳动物施用包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物的组合物。
在某些优选的实施方案中，本发明提供治疗以下疾病的方法，所述疾病是囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病(Pseudo-Hurler)、粘多糖病、桑德霍夫病/泰-萨病(Sandhof/Tay-Sachs)、II型克-纳综合征(Crigler-Najjar)、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病(源于朊病毒蛋白质代谢过程缺陷)、法布里病、施特劳斯纳病、分泌性腹泻、多囊性肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和Sj?gren’s综合征，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的、包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或以上所列出的其优选实施方案的组合物的步骤。 
依据备选的优选的实施方案，本发明提供治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的、包含式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或其以上所列出的优选的实施方案的组合物的步骤。
依据本发明。化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗以下一种或多种疾病或减轻它们的严重程度的量，所述疾病是囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫病/泰-萨病、II型克-纳综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、施特劳斯纳病、分泌性腹泻、多囊性肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和Sj?gren’s综合征。
依据本发明方法，可使用有效治疗以下一种或多种疾病或减轻它们的严重程度的任何量和任何施用途径来施用所述化合物和组合物，所述疾病是囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫病/泰-萨病、II型克-纳综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、 尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、施特劳斯纳病、分泌性腹泻、多囊性肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和Sj?gren’s综合征。
所需要的精确量将依据受治疗者与受治疗者之间的差异而有所不同，这取决于种属、年龄和受治疗者的一般状况、感染的严重程度、具体的药剂、其施用模式等。优选以易于施用和均一剂量的剂量单位形式配制本发明化合物。如本文使用的表达“剂量单位形式”指适于被治疗患者的物理离散的药物单位。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的每天总用量将由主治医生在合理的医学判断范围内决定。针对任何具体患者或生物体的特定的有效剂量水平将有赖于多种因素，包括被治疗的紊乱和紊乱的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用次数、施用途径和所使用的特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物联合或同时使用的药物等医学领域熟悉的因素。如本文使用的，术语“患者”指动物，优选哺乳动物，且更优选人。
可依据被治疗的感染的严重程度，经口服、直肠、胃肠外、脑室内(intracisternally)、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊下(bucally)、作为口或鼻喷雾剂等，给人和其它动物施用本发明的药学上可接受的组合物。在某些实施方案，可按受治疗者体重计以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg，优选约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平，一天一次或多次，经口服或胃肠外施用本发明化合物，以获得需要的治疗效应。
用于口服施用的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型中可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可依据已知技术，使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制可注射的制剂，例如，灭菌可注射的水性的或油质的混悬液。灭菌可注射制剂还可为在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射的溶液剂、混悬剂或乳剂，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可使用的可接受的溶媒和溶剂中的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的、不易挥发的油常规用作溶剂或助悬介质。为此目的，可使用的任何温和的、不易挥发的油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。
可注射的制剂可为已灭菌的，例如，通过用截留细菌的滤器过滤，或在用前通过将杀菌剂掺入可溶解或分散于灭菌水或其它灭菌的可注射的介质中的灭菌固体组合物中来实现。
为了延长本发明化合物的效应，经常值得做的是减缓化合物由皮下或肌肉注射的吸收。此可通过使用水溶性差的结晶的或非结晶原料的液体混悬液实现。那么，化合物的吸收速率依赖于其溶解速率，转而依赖于其晶体大小和晶形。或者，胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收，通过将化合物溶解或悬浮于油性溶媒中实现。通过在生物可降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质而制备可注射的贮库形式。依赖于化合物对聚合物的比率和所用的具体聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例，包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将化合物包封在与肌体组织相容的脂质体或微乳剂中，制备贮库型可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体混合制备，所述赋形剂或载体为诸如在室温下为固体而在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔熔化并释放活性化合物的可可酯、聚乙二醇或栓剂用蜡。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体为诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂诸如丙三醇，d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂，例如，十六烷基醇和丙三醇单硬脂酸酯，h)吸收剂诸如高岭土和斑脱土和i)滑润剂诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型中还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在使用此类赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊剂中用作填充剂。可用包衣材料和外壳诸如肠溶衣材料以及制药领域熟悉的其它包衣材料，制备片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含有遮光剂并且还为一组合物，它们在肠道的某一部分，任选以延时的方式，仅或优先释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型固体组合物还可也可在使用此类赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊剂中用作填充剂。
活性化合物还可与以上提到的一个或更多个赋形剂形成微囊形式。可用包衣材料和外壳诸如肠溶衣材料、控制释放包衣材料以及制药领域熟悉的其它包衣材料，制备片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实践中，此类剂型除包含惰性稀释剂外，还可包含另外的物质，如，成片滑润剂和其它成片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型中还可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可为一组合物，它们在肠道的某一部分，任选以延时的方式，仅或优先释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合体物质和蜡。
用于局部或透皮施用的本发明化合物剂型，包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片剂。活性成分与药学上可接受的载体以及如可需要时任何必需的防腐剂或缓冲剂在灭菌条件下混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期包含在本发明范围内。再有，本发明包括在提供控制传递化合物至体内方面具有更多优势的透皮贴片的应用。通过将化合物溶解或分散在适当的介质中，制备此类剂型。还可使用吸收促进剂以增加化合物透过皮肤。通过或者提供速率控制膜或者通过使化合物分散于聚合物基质或凝胶中，可控制速率。
如以上一般描述的那样，本发明化合物用作ABC转运蛋白调节剂。因此，不希望受任何特殊理论的束缚，该化合物和组合物特别用于治疗涉及ABC转运蛋白过度活动或不活动的疾病、病症或紊乱或减轻它们的严重程度。当ABC转运蛋白过度活动或不活动涉及具体疾病、病症或紊乱时，则该疾病、病症或紊乱也可被称为“ABC转运蛋白-介导的疾病、病症或紊乱”。因此，在另一个方面，本发明提供用于治疗在疾病状态中涉及ABC转运蛋白过度活动或不活动的疾病、病症或紊乱或减轻它们的严重程度的方法。
可依据本领域通常描述的和本文实施例中描述的方法，分析用于本发明中作为ABC转运蛋白调节剂的化合物的活性。
 还将意识到的是，可在联合疗法中使用本发明化合物和药学上 可接受的组合物，即可与一个或更多个其它需要的疗法或医疗程序同时、在所述疗法或医疗程序之前或之后施用化合物和药学上可接受的组合物。在联合方案中使用的具体的疗法(治疗或程序)的联合，将考虑其与需要的治疗和/或程序的兼容性以及考虑所需达到的治疗效应。还将意识到的是，所使用的疗法可在相同的紊乱(例如，可与另一个用于治疗相同紊乱的药物同时施用本发明化合物)上实现想要的效应，或者，它们可达到不同的效应(如，控制任何不良反应)。如本文使用的，正常施用以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂，已知为“适于被治疗的疾病或病症”。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的数量，将只是将正常地施用的包含作为唯一活性剂的该治疗剂的组合物的数量。优选地，在目前公开的组合物中的另外的治疗剂的数量，将在正常地存在于组合物的数量的约50％-100％的范围内，所述组合物包含作为唯一治疗活性剂的该药物。
还可将本发明化合物或其药学上可接受的组合物整合进用于对可植入性装置，诸如假体、人工瓣膜、人造血管、支架和导管进行包被的组合物中。因此，在另一个方面，本发明包括用于包被植入装置的组合物，所述组合物包含如在以上一般描述的以及本文以类别和亚类描述的本发明化合物，和适宜用于包被所述可植入性装置的载体。在又一方面，本发明包括用组合物包被的可植入装置，所述组合物包含如在以上一般描述的以及本文以类别和亚类描述的本发明化合物，和适用于包被可植入装置的载体。适宜的包衣材料和包被的植入装置的一般制备在美国专利6,099,562；5,886,026；以及5,304,121中描述。包衣材料典型地为生物相容性聚合材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯基乙酸乙烯酯及其混合物。包衣材料可任选再用适宜的氟代硅酮、聚多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合涂层最外层而被包被(topcoat)，以赋予组合物的控释特性。
本发明的另一个方面涉及调节生物样品或患者(如，体外或体内)中的ABC转运蛋白活性，所述方法包括给患者施用式I化合物或包含所述化合物的组合物，或者使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。如本文使用的，术语“生物样品”包括，但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
生物样品中的ABC转运蛋白活性的调节用于为本领域技术人员已知的多种目的。这样的目的的实例包括，但不限于ABC转运蛋白在生物和病理现象中的研究；以及比较评价新的ABC转运蛋白调节剂。
在又一个实施方案中，提供在体外或体内调节阴离子通道活性的方法，所述方法包括使所述通道与式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物接触的步骤。在优选的实施方案中，所述阴离子通道是氯通道或碳酸氢根通道。在其它优选的实施方案中，所述阴离子通道是氯通道。
依据备选的实施方案，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，所述方法包括使所述细胞与式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物接触的步骤。如本文使用的，术语“功能性ABC转运蛋白”指能够具有转运活性的ABC转运蛋白。在优选的实施方案中，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。
依据另一个优选的实施方案，通过测量跨膜电位检测ABC转运蛋白的活性。在生物样品测量跨膜电位的方法可使用本领域任何已知方法，诸如光感膜电位测试法(optical membrane potential assay)或其它的电生理学方法。
光感膜电位测试法利用由Gonzalez和Tsien(参见，Gonzalez，J.E.和.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in sing-
le cells”Biophys J 69(4)：1272-80和Gonzalez，J.E R.Y.Tsien(1997) “Improved
和 indicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer”Chem Biol 4(4)：269-77)描述的电压敏感性FRET传感器，联合应用测量荧光变化的仪器，诸如电压/离子探针读表 (VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，
等(1999)“Cell-based assays and instrumentation for screening   ion-channeltargets
”Drug Discov Today 4(9)：431-439)进行。
这些电压敏感性测试基于膜-溶性、电压敏感性染料，DiSBAC2(3)与连接至质膜的外层并作为FRET供体的荧光磷脂，CC2-DMPE之间的荧光能量共振转移(FRET)的变化。膜电位(Vm)的变化引起带负电荷的DiSBAC2(3)通过质膜重新分布，并且因此使自CC2-DMPE的能量转移的量发生变化。可使用VIPRTM II监测荧光发射的变化，VIPRTM II是一体化的液体处理器(integrated liquidhandler)和设计在96-或384-孔微滴定板中实施细胞基筛选技术(cell-based screens)的荧光检测器。
在另一个方面，本发明提供用于在体外或体内、在生物样品中检测ABC转运蛋白或其片段活性的试剂盒，所述试剂盒包括(i)含有式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)化合物或任何上述实施方案组成的组合物；和(ii)使用说明书，用于说明：a)使该组合物与生物样品接触；以及b)检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性。在一个实施方案中，所述试剂盒还包含使用说明书，用于说明：a)使另外的组合物与生物样品接触；b)在有所述另外的化合物的存在下，检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和c.)将在另外的化合物的存在下的ABC转运蛋白的活性，与在式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIc和IId)组合物下存在下的ABC转运蛋白的密度进行比较。优选的实施方案中，试剂盒用于测定CFTR的密度。
为了更全面地理解本文描述的本发明，提出以下实施例。应该理解这些实施例仅仅是用于举例说明的目的，并不以任何方式构成对本发明的限制。
VI.制备和实施例
通用方法I：羧酸构件
Figure 517991DEST_PATH_IMAGE163
Hal = Cl, Br, I
将苯甲基三乙基氯化铵(0.025当量)和适宜的二卤代化合物(2.5当量)加入到取代的苯基乙腈中。将该混合物于70℃加热，然后将50％氢氧化钠(10当量)缓慢加入到该混合物中。将反应物于70℃搅拌12-24小时，以确保环烷基部分形成的完成，然后于130℃加热24-48小时，以确保完成由腈向羧酸的转化。深褐色/黑色反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取3次，以除去副产物。碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于1，在pH4时开始形成沉淀，过滤沉淀物并用1M盐酸洗涤2次。使固体物质溶于二氯甲烷并用1M盐酸萃取2次，用饱和氯化钠水溶液萃取1次。有机溶液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到环烷基羧酸。收率和纯度通常大于90％。
实施例1:1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸
将2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(5.10g31.7mmol)、1-溴-2-氯-乙烷(9.00mL 109mmol)和苯甲基三乙基氯化铵(0.181g，0.795mmol)的混合物于70℃加热，然后将50％(wt./wt.)氢氧化钠水溶液(26mL)缓慢加入到该混合物中。于70℃搅拌该反应物24小时，然后于130℃加热48小时。深褐色反应混合物用水(400mL)稀释，用等体积的乙酸乙酯萃取1次并用等体积的二氯甲烷萃取1次。碱性水溶液用浓盐酸酸化至pH小于1，过滤沉淀物并用1M盐酸洗涤。使固体物质溶于二氯甲烷(400mL)，用等体积的1M盐酸萃取2次，用饱和氯化钠水溶液萃取1次。有机溶液经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到白色至浅灰白色固体(5.23g，80％)ESI-MS m/z计算值206.1，实测值207.1(M+1)+。保留时间2.37分钟。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.07-1.11 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 12.26 (s, 1H)。
通用方法II：羧酸构件
Figure 579805DEST_PATH_IMAGE167
Hal＝Cl，Br，I，所有其它变量如同本文的定义。
于70℃，将氢氧化钠(50％水溶液，7.4当量)缓慢加入到适宜的苯基乙腈、苯甲基三乙基氯化铵(1.1当量)和适宜的二卤代化合物(2.3当量)的混合物中。于70℃，将该混合物搅拌过夜，反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗品环丙烷甲腈，其直接用于下一步骤。
使粗品环丙烷甲腈在10％氢氧化钠水溶液(7.4当量)中回流2.5小时。冷却的反应混合物用乙醚(100mL)洗涤，水相用2M盐酸酸化至pH 2。过滤沉淀的固体，得到环丙烷羧酸，为白色固体。
通用方法III：羧酸构件
Figure 786796DEST_PATH_IMAGE169
实施例2：1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
Figure 900245DEST_PATH_IMAGE171
 
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯
于75℃(油浴温度)，将5-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(11.8g，50.0mmol)和四(三苯膦)钯(0)[Pd(PPh3)4、5.78g，5.00mmol]在含有乙腈(30mL)和三乙胺(10mL)的甲醇(20mL)溶液在一氧化碳气氛(55PSI)下搅拌15小时。过滤冷却的反应混合物并将滤液蒸发至干。残留物经硅胶柱层析纯化，得到粗品2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)，其直接用于下一步骤。
(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
于0℃，将溶于20mL无水四氢呋喃(THF)的粗品2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(11.5g)缓慢加入到氢化锂铝(4.10g，106mmol)在无水THF(100mL)中的悬浮液中。然后使该混合物升温至室温。于室温下搅拌1小时后，使该混合物冷却至0℃并用水(4.1g)处理，随后用氢氧化钠(10％水溶液，4.1mL)处理。过滤得到的浆状物并用THF洗涤。使合并的滤液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(7.2g，38mmol，76％经两步)，为无色油状物。
Figure 236734DEST_PATH_IMAGE175
5-氯甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，将亚硫酰氯(45g，38mmol)缓慢加入到(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(7.2g，38mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将得到的混合物于室温下搅拌过夜，然后蒸发至干。使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间。分离的水层用二氯甲烷(150mL)萃取和有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到粗品5-氯甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(4.4g)，其直接用于下一步骤。  
Figure 563811DEST_PATH_IMAGE177
(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈
将粗品5-氯甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(4.4g)和氰化钠(1.36g，27.8mmol)在二甲亚砜(50mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗品(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(3.3g)，其直接用于下一步骤。
Figure 785844DEST_PATH_IMAGE179
1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈
于70℃，将氢氧化钠(50％水溶液，10mL)缓慢加入到粗品(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈，苯甲基三乙基氯化铵(3.00g，15.3mmol)和1-溴-2-氯乙烷(4.9g，38mmol)的混合物中。
于70℃，将该混合物搅拌过夜，然后用水稀释(30mL)反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到粗品1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈，其直接用于下一步骤。
Figure 932792DEST_PATH_IMAGE181
1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
将1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈(得自最后步骤的粗品)在10％氢氧化钠水溶液(50mL)回流2.5小时。冷却的反应混合物用乙醚(100mL)洗涤，水相用2M盐酸酸化至pH 2。过滤沉淀的固体，得到1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸，为白色固体(0.15g，1.6％经四步)。ESI-MS m/z计算值242.04，实测值241.58(M+1)+； 1H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.04 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 2H)。
实施例3：2-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
Figure 649206DEST_PATH_IMAGE183
(3，4-二羟基-苯基)-乙腈
于-78℃、N2下，向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙腈(0.50g，3.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中滴加入BBr3(0.78g，3.1mmol)。使该混合物缓慢加热至室温并搅拌过夜。将H2O(10mL)加入以猝灭反应，分离CH2Cl2层。水层用CH2Cl2(2×7mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得到(3，4-二羟基-苯基)-乙腈(0.25g，54％)，为白色固体。1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 6.68-6.70 (m, 2 H), 6.55 (dd, / = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H)。
Figure 830789DEST_PATH_IMAGE185
2-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
向(3，4-二羟基-苯基)-乙腈(0.20g，1.3mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入2，2-二甲氧基-丙烷(0.28g，2.6mmol)和TsOH(0.010g，0.065mmol)。将该混合物回流加热过夜。蒸发反应混合物以除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯。有机层用NaHCO3溶液、H2O。盐酸洗涤，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(2，2-二甲基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(40mg，20％) 。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.68-6.71 (m, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 1.67 (s, 6 H)。
实施例4：1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸
Figure 286041DEST_PATH_IMAGE187
1-(3，4-二-苯甲氧基-苯基)-环丙烷甲腈
向(n-C4H9)4NBr(0.50g，1.5mmol)、甲苯(7mL)和(3，4-二-苯甲氧基-苯基)-乙腈(14g，42mmol)在NaOH(50g)和H2O(50mL)中的混合物中加入BrCH2CH2Cl(30g，0.21mol)。将该反应混合物于50℃搅拌5小时，然后使冷却至室温。加入甲苯(30mL)，分离有机层并用H2O、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到1-(3，4-二-苯甲氧基-苯基)-环丙烷甲腈(10g，66％)。1H NMR(DMSO 300MHz)δ 7.46-7.30(m，10H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.12(d，J＝7.5Hz，4H)，1.66-1.62(m，2H)，1.42-1.37(m，2H)。
Figure 123547DEST_PATH_IMAGE189
1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷甲腈
在氮气氛下，向1-(3，4-二-苯甲氧基-苯基)-环丙烷甲腈(10g，28mmol)
的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(0.5g)。在氢气氛(1atm)下，于室温搅拌该混合物4h。
通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷甲腈
(4.5g，92％)。1H NMR(DMSO 400MHz)δ 9.06(br s，2H)，6.67-6.71(m，2H)，6.
54(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，1.60-1.57(m，2H)，1.30-1.27(m，2H)。
1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸
向NaOH(20g，0.50mol)的H2O(20mL)溶液中加入1-(3，4-二羟基-苯基)
-环丙烷甲腈(4.4g，25mmol)。将该混合物回流加热3小时，然后使冷却至室温。用
HCl(0.5N)将该混合物中和至pH 3-4并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用水、
盐酸洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸
(4.5g粗品)。经制备型HPLC从900mg 粗品获得500mg纯的1-(3，4-二羟基-苯基)-
环丙烷羧酸。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.09 (br s, 1 H), 8.75 (br s, 2 H), 6.50-6.67 
(m, 3 H), 1.35-1.31 (m, 2 H), 1.01-0.97 (m, 2 H)。
实施例5：1-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure 876608DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷-羧酸
Figure 912697DEST_PATH_IMAGE191
1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(50g，0.26mol)的MeOH(500mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g，13mmol)。将该反应混合物回流加热20小时。真空蒸发除去MeOH，加入EtOAc(200mL)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(53g，99％)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25-7.27 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 1.58 (q, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.15 (q, J = 3.6 Hz, 2 H)。
Figure 538851DEST_PATH_IMAGE193
1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于0℃，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(30.0g，146mmol)的Ac2O(300mL)溶液中加入HNO3(14.1g，146mmol，65％)的 AcOH(75mL)溶液。于0～5℃将反应混合物搅拌3小时，然后于0℃滴加入HCl水溶液(20％)。得到的混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液，然后用盐水顺序洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(36.0g，98％)，其直接用于下一步骤。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.84 (d, J =  2.1 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J =  2.1, 8.7 Hz, 1 H),7.05 (d, J =  8.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 1.68-1.64 (m, 2 H), 1.22-1.18 (m, 2 H)。
Figure 598074DEST_PATH_IMAGE195
1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于-70℃，向1-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-环丙烷-羧酸甲基酯(10.0g，39.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入BBr3(12.0g，47.8mmol)。于-70℃将该混合物搅拌1小时，然后使温热至-30℃并于该温度下搅拌3小时。于-20℃滴加入水(50mL)，使得到的混合物升温至室温，然后将其用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.3g，78％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.5(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.68-1.64(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)。
Figure 967875DEST_PATH_IMAGE197
1-(3-氨基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
在氮气氛下，向1-(4-羟基-3-硝基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.3g，35mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入Raney镍(0.8g)。在氢气氛(1atm)下，于35℃将该混合物搅拌8小时。通过硅藻土垫滤除催化剂， 真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)，得到1-(3-氨基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(5.3g，74％)。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 6.77(s，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.55-1.52(m，2H)，1.15-1.12(m，2H)。
Figure 124050DEST_PATH_IMAGE199
1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure 609520DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-氨基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(2.0g，9.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入三光气(4.2g，14mmol)。于该温度下将该混合物搅拌20分钟，然后于0℃滴加入水(20mL)。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure 218356DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(2.0g，91％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(s，1H)，7.13-7.12(m，2H)，7.07(s，1H)，3.66(s，3H)，1.68-1.65(m，2H)，1.24-1.20(m，2H)。  
 
Figure 126269DEST_PATH_IMAGE201
1-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure 74634DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure 42590DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.9g，8.1mmol)的MeOH(20mL)和水(2mL)溶液中分批加入LiOH.H2O(1.7g，41mmol)。于50℃，将该反应混合物搅拌20小时。真空蒸发除去MeOH，然后加入水(100mL)和EtOAc(50mL)。分离水层，用HCl(3mol/L)酸化并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure 138722DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸(1.5g，84％)。1H NMR(DMSO，400MHz) δ 12.32(brs，1H)，11.59(brs，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz， 1H)，1.44-1.41(m，2H)，1.13-1.10(m，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)218.1。
实施例6：1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
Figure 37277DEST_PATH_IMAGE202
Figure 168044DEST_PATH_IMAGE203
2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛
于-78℃、氮气氛下，向2-氟-4，5-二甲氧基-苯甲醛(3.00g，16.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌的悬浮液中滴加入BBr3(12.2mL，130mmol)。加入后，使该混合物温热至-30℃并于该温度下搅拌5h。将反应混合物倒入冰水中，通过过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤，得到2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(8.0g)，其直接用于下一步骤。
Figure 244584DEST_PATH_IMAGE205
6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛 
向2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(8.0g)和BrClCH2(24.8g，190mmol)在无水DMF(50mL)中的搅拌溶液中分批加入Cs2CO3(62.0g，190mmol)。于60℃，将得到的混合物搅拌过夜，然后倒入水中。用EtOAc(200mL×3)萃取该混合物。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(5-20％乙酸乙酯/石油醚)， 得到6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(700mg，两步收率：24％)。1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ 10.19 (s，1 H)，7.23 (d，J= 5.6，1 H)，6.63 (d，J= 9.6，1 H)，6.08 (s，2 H)。
Figure 562433DEST_PATH_IMAGE207
6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
 于0℃，向6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(700mg，4.2mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中分批加入NaBH4(320mg，8.4mmol)。于此温度下将该混合物搅拌30min，然后真空浓缩，得到残留物。使残留物溶于EtOAc，有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(650mg，92％)，其直接用于下一步骤。  
 
Figure 77728DEST_PATH_IMAGE209
5-氯甲基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，将(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(650mg，3.8mmol)分批加入到SOCl2(20mL)。使该混合物升温至室温1h，然后回流加热1h。过量的SOCl2经减压蒸发，得到粗产物，其用饱和NaHCO3溶液碱化至pH～7。水层用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到5-氯甲基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(640mg，90％)，其直接用于下一步骤。
Figure 768995DEST_PATH_IMAGE211
(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈
于30℃，将5-氯甲基-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(640mg，3.4mmol)和NaCN(340mg，6.8mmol)在DMSO(20mL)中的混合物搅拌1h，然后倒入水中。用EtOAc(50mL×3)萃取该混合物。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发， 得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(530mg，70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3) δ 6.82(d，J＝4.8，1H)，6.62(d，J＝5.4，1H)，5.99(s，2H)，3.65(s，2H)。
Figure 78754DEST_PATH_IMAGE213
1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈
向一烧瓶中装入水(10mL)，接着在5分钟期间内分3次快速加入NaO
H(10g，0.25mol)。使该混合物冷却至室温。随后，向该烧瓶中装入甲苯(6mL)、溴
化四丁基-铵(50mg，0.12mmol)、(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(600mg，
3.4mmol)和1-溴-2-氯乙烷(1.7g，12mmol)。于50℃，将该混合物剧烈搅拌过夜。向
冷却的烧瓶中装入另外的甲苯(20mL)。分离有机层并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。
真空除去有机层，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得
到1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈(400mg，60％)。1H NMR
(300MHz，CDCl3) δ 6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.61(d，J＝9.3Hz，1H)，5.98(s，2H)，
1.67-1.62(m，2H)，1.31-1.27(m，2H)。
1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸
于100℃，将1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈
(400mg，0.196mmol)和10％NaOH(10mL)的混合物搅拌过夜。反应物冷却后，加入5％HCl直至pH<5，然后将EtOAc(30mL)加入到反应混合物中。分离各层，真空蒸发合并的有机层，得到1-(6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸(330mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.2(s，1H)，6.87-6.85(m，2H)，6.00(s，1H)，1.42-1.40(m，2H)，1.14-1.07 (m, 2 H)。
实施例7：1-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸
Figure 883899DEST_PATH_IMAGE215
1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸
于0℃，向1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(15.0g，84.3mmol)在DMF(50mL)的搅拌溶液中加入氢化钠(6.7g，170mmol，60％在矿物油中)。氢气发生停止后，将2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(16.5g，84.3mmol)滴加入反应混合物中。于160℃搅拌反应物15小时。将反应混合物倒入冰(100g)中并用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，得到1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(10g)，其无须纯化而直接用于下一步骤。
Figure 874988DEST_PATH_IMAGE216
1-苯并呋喃-5-基-环丙烷羧酸
于室温下，向1-[4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸(20g，～65mmol)在二甲苯(100mL)的悬浮液中加入PPA(22.2g，64.9mmol)。将该混合物回流加热(140℃)1小时，然后使其冷却至室温并从PPA中轻轻倒出。真空蒸发溶剂，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(1.5g，5％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，6.89(d，J＝1.6Hz，1H)，1.47-1.44(m，2H)，1.17-1.14(m，2H)。
实施例8：1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)环丙烷羧酸
Figure 714768DEST_PATH_IMAGE218
于室温下，向1-(苯并呋喃-6-基)环丙烷羧酸(370mg，1.8mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入PtO2(75mg，20％)。在氢气氛(1atm)下，于20℃搅拌反应混合物3天。过滤反应混合物并真空蒸发溶剂，得到粗产物，将其经制备型HPLC纯化，得到1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)环丙烷羧酸(155mg，42％)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.55(t，J＝8.7Hz，2H)，3.18(t，J＝8.7Hz，2H)，1.56-1.53 (m, 2 H)，1.19-1.15 (m，2 H)。
实施例9：1-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸 
Figure 195428DEST_PATH_IMAGE220
1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-(4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.0g，48.5mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入在冰水浴中的EtSH(16mL)。于0℃搅拌该混合物20分钟，然后于0℃缓慢加入AlCl3(19.5g，0.15mmol)。于0℃将该混合物搅拌30min。将该反应混合物倒入冰水中，分离有机层，水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机层用H2O、盐水先后洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.9g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.20-7.17(m，2H)，6.75-6.72(m，2H)，5.56(s，1H)，3.63(s，3H)，1.60-1.57(m，2H)，1.17-1.15(m，2H)。
1-(4-羟基-3，5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.9g，46mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入NIS(15.6g，69mmol)。于室温下搅拌该混合物1小时。浓缩反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到1-(4-羟基-3，5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(3.5g，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.65(s，2H)，5.71(s，1H)，3.63(s，3H)，1.59-1.56(m，2H)，1.15-1.12(m，2H)。
Figure 531918DEST_PATH_IMAGE224
1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
于20℃，将1-(4-羟基-3，5-二碘-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(3.2g，7.2mmol)、3-氯-2-甲基-丙烯(1.0g，11mmol)、K2CO3(1.2g，8.6mmol)、NaI(0.1g，0.7mmol)在丙酮(20mL)中的混合物搅拌过夜。滤除固体，真空浓缩滤液，得到1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-环丙烷-羧酸甲基酯(3.5g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ  7.75(s，2H)，5.26(s，1H)，5.06(s，1H)，4.38(s，2H)，3.65(s，3H)，1.98(s，3H)，1.62-1.58 (m，2 H) ，1.18-1.15 (m，2 H)。
Figure 429466DEST_PATH_IMAGE226
1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-[3，5-二碘-4-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-环丙烷-羧酸甲基酯(3.5g，7.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入Bu3SnH(2.4g，8.4mmol)和AIBN(0.1g，0.7mmol)。将该混合物回流加热过夜。真空下浓缩反应混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.05g，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.10-7.07(m，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.62(s，3H) ，1.58-1.54 (m，2 H) ， 1.34 (s, 6 H) ，1.17-1.12 (m，2 H)。
Figure 81028DEST_PATH_IMAGE227
1-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸
向1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入LiOH(0.40g，9.5mmol)。于40℃，将该混合物搅拌过夜。缓慢加入HCl(10％)以调节pH至5。得到的混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水洗涤萃取物，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，粗产物经制备型HPLC纯化，得到1-(3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)环丙烷羧酸(0.37g，41％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.11-7.07(m，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，4.23(s，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.32(s，6H)，1.26-1.23(m，2H)。
实施例10：2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯
于室温下，向3，4，5-三羟基-苯甲酸甲基酯(50g，0.27mol)和Na2B4O7(50g)的水(1000mL)溶液中顺序加入Me2SO4(120mL)和NaOH水溶液(25％，200mL)。于室温下搅拌该混合物6小时，然后使其冷却至0℃。通过加入浓H2SO4将该混合物酸化至pH～2，然后过滤。滤液用EtOAc(500mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(15.3g 47％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯
于80℃，向3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(15.3g，0.0780mol)的丙酮(500mL)溶液中加入CH2BrCl(34.4g，0.270mol)和K2CO3(75.0g，0.540mol)。将得到的混合物回流加热4h。使该混合物冷却至室温，滤除固体K2CO3。减压浓缩滤液，使残留物溶于EtOAc(100mL)。有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(12.6g，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.32(s，1H)，7.21(s，1H)，6.05(s，2H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。
(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇
于室温下，向7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲基酯(14g，0.040mol)的THF(100mL)溶液中分批加入LiAlH4(3.1g，0.080mol)。将该混合物于室温下搅拌3小时。使反应混合物冷却至0℃并用水(3.1g)和NaOH(10％，3.1mL)顺序处理。滤除浆状物并用THF洗涤。减压蒸发合并的滤液，得到(7-甲氧基-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(7.2g，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 6.55(s，1H)，6.54(s，1H)，5.96(s，2H)，4.57 (s，2H)，3.90 (s，3H)。
Figure 581224DEST_PATH_IMAGE235
6-(氯甲基)-4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，向SOCl2(150mL)溶液分批加入(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(9.0g，54mmol)。将该混合物搅拌0.5h。过量的SOCl2经减压蒸发，得到粗产物，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～7。水层用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到6-(氯甲基)-4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(10g94％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.58(s，1H)，6.57(s，1H) ，5.98 (s，2H)，4.51 (s，2H) ，3.90 (s，3H)。 
Figure 785941DEST_PATH_IMAGE237
2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
于室温下，向6-(氯甲基)-4-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(10g，40mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入NaCN(2.4g，50mmol)。将该混合物搅拌3h并倒入水(500mL)中。水层用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到粗产物，用乙醚洗涤之，得到2-(7-甲氧基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(4.6g，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 6.49(s，2H)，5.98 (s，2H)，3.91(s，3H)，3.65(s，2H)。13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 148.9，143.4，134.6，123.4，117.3，107.2，101.8，101.3，56.3，23.1。
实施例11：2-(3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈
Figure 984841DEST_PATH_IMAGE239
于-78℃，向t-BuOK(20.2g，0.165mol)的THF(250mL)悬浮液中加入TosMIC(16.1g，82.6mmol)的THF(100mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，滴加入3-苯甲氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液进行处理并于-78℃继续搅拌1.5小时，向冷却的反应混合物加入甲醇(50mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去溶剂，得到粗产物，使其溶于水(300mL)。水层用EtOAc(100mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-乙腈(5.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.48-7.33(m，5H)，6.89-6.86(m，3H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H)。13CNMR(75MHz，CDCl3) δ 149.6，148.6，136.8，128.8，128.8，128.2，127.5，127.5，122.1，120.9，118.2，113.8，112.2，71.2，56. 2，23.3。
实施例12：2-(3-(苯甲氧基)-4-氯苯基)乙腈
Figure 653720DEST_PATH_IMAGE241
(4-氯-3-羟基-苯基)乙腈
于-78℃、N2下，将BBr3(17g，66mmol)缓慢加入到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(12g，66mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中。使反应温度缓慢升至室温。将该反应混合物搅拌过夜，然后倒入冰和水中。分离有机层，水层用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(4-氯-3-羟基-苯基)-乙腈(9.3g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1，8.4 Hz, 1 H)，5.15 (brs，1H)，3.72 (s, 2 H)。
Figure 834034DEST_PATH_IMAGE243
2-(3-(苯甲氧基)-4-氯苯基)乙腈
向(4-氯-3-羟基-苯基)乙腈(6.2g，37mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入K2CO3(10g，74mmol)和BnBr(7.6g，44mmol)。于室温下将该混合物搅拌过夜。滤除固体，真空下蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(3-(苯甲氧基)-4-氯苯基)-乙腈(5.6g，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.48-7.32(m，6H)，6.94(d，J＝2Hz，2H)，6.86(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.71(s，2H)。
实施例13：2-(3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈
Figure 588363DEST_PATH_IMAGE245
于-78℃，向t-BuOK(20.2g，0.165mol)的THF(250mL)悬浮液中加入TosMIC(16.1g，82.6mmol)的THF(100mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，滴加入3-苯甲氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液继续处理并于-78℃继续搅拌1.5小时。向冷却的反应混合物加入甲醇(50mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，使其溶于水(300mL)。水层用EtOAc(100mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.48-7.33(m，5H)，6.89-6.86(m，3H)，5.17(s，2H)，3.90(s，3H)，3.66(s，2H)。 13C NMR(75MHz，CDCl3) δ 149.6，148.6，136.8，128.8，128.8，128.2，127.5，127.5，122.1，120.9，118.2，113.8，112.2，71.2，56.2，23.3。
实施例14：2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙腈
于-78℃，向t-BuOK(4.8g，40mmol)的THF(30mL)悬浮液中加入TosMIC(3.9g，20mmol)的THF(10mL)溶液。将该混合物搅拌10分钟，滴加入3-氯-4-甲氧基-苯甲醛(1.7g，10mmol)的THF(10mL)溶液进行处理并于-78℃继续搅拌1.5小时。向冷却的反应混合物加入甲醇(10mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，使其溶于水(20mL)。水层用EtOAc(20mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙腈(1.5g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.68(s，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.8，129.8，127.3，123.0，122.7，117.60，112.4，56.2，22.4。
实施例15：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈
Figure 52023DEST_PATH_IMAGE248
于-78℃，向t-BuOK(25.3g，0.207mol)的THF(150mL)悬浮液中加入TosMIC(20.3g，0.104mol)的THF(50mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，滴加入3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(8.00g，51.9mmol)的THF(50mL)溶液进行处理并于-78℃继续搅拌1.5小时。向冷却的反应混合物加入甲醇(50mL)。将该混合物回流加热30分钟。除去反应混合物的溶剂，得到粗产物，使其溶于水(200mL)。水层用EtOAc(100mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到粗产物，其经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙腈(5.0g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.02-7.05(m，2H)，6.94(t，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.67(s，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3) δ 152.3，147.5，123.7，122.5，117.7，115.8，113.8，56.3，22.6。
实施例16：2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈
Figure 216288DEST_PATH_IMAGE250
氯-2-甲氧基-4-甲基-苯
向2-氯-5-甲基-苯酚(93g，0.65mol)的CH3CN(700mL)溶液中加入CH3I(110g，0.78mol)和K2CO3(180g，1.3mol)。将该混合物于25℃搅拌过夜。滤除固体，真空蒸发滤液，得到1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(90g，89％)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ  7.22(d，J＝7.8Hz，1H) ， 6.74-6.69 (m，2H)，3.88 (s，3H)，2.33 (s，3H)。
Figure 457913DEST_PATH_IMAGE252
4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯
向1-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯(50g，0.32mol)的CCl4(350mL)溶液中加入NBS(57g，0.32mol)和AIBN(10g，60mmol)。将该混合物回流加热3小时。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(69g，92％).1HNMR(400MHz，CDCl3) δ 7.33-7.31(m，1H)，6.95-6.91(m，2H)，4.46(s，2H)，3.92(s，3H)。
Figure 687032DEST_PATH_IMAGE254
2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈
向4-溴甲基-1-氯-2-甲氧基-苯(68.5g，0.290mol)的C2H5OH(90％，500mL)溶液中加入NaCN(28.5g，0.580mol)。将该混合物于60℃搅拌过夜。蒸发乙醇，使残留物溶于H2O。用乙酸乙酯(300mL×3)萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(25g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.36(d，J＝8Hz，1H)，6.88-6.84(m，2H)，3.92(s，3H)，3.74(s，2H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 155.4，130.8，129.7，122.4，120.7，117.5，111.5，56.2，23.5。
实施例17：1-(3-(羟基甲基)-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸
Figure 64923DEST_PATH_IMAGE256
1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(50g，0.26mol)的MeOH(500mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(2.5g，13mmol)。将该反应混合物回流加热20小时。真空蒸发除去MeOH，加入EtOAc(200mL)。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(53g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ 7.25-7.27(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62 (s，3H)，1.58 (m，2H)，1.15 (m，2H)。
Figure 603352DEST_PATH_IMAGE258
1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于5℃，向1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(30.0g，146mmol)和MOMCl(29.1g，364mmol)的CS2(300mL)溶液中加入TiCl4(8.30g，43.5mmol)。将该反应混合物于30℃加热1天并倒入冰水中。用CH2Cl2(150mL×3)萃取该混合物。真空下蒸发合并的有机萃取物，得到1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(38.0g)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。   
 
Figure 66695DEST_PATH_IMAGE260
 
1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(20g)在水(350mL)中的悬浮液中加入Bu4NBr(4.0g)和Na2CO3(90g，0.85mol)。将该反应混合物于65℃加热过夜。得到的溶液用HCl水溶液(2mol/L)酸化，用EtOAc(200mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，其经柱纯化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.0g，39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.23-7.26(m，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，1.58(q，J＝3.6Hz，2H)，1.14-1.17(m，2H)。 
Figure 411088DEST_PATH_IMAGE262
1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(8.0g，34mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入咪唑(5.8g，85mmol)和TBSCl(7.6g，51mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜。用盐水洗涤混合物，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，其经柱纯化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.7g，56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ 7.44-7.45(m，1H)，7.19(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.81(s，3H)，3.62(s，3H)，1.57-1.60(m，2H)，1.15-1.18(m，2H)，0.96(s，9H)，0.11(s，6H)。
Figure 830437DEST_PATH_IMAGE264
1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸
于0℃，向1-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.2g，18mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入LiOH.H2O(1.5g，36mmol)的水(10mL)溶液。于40℃，将该反应混合物搅拌过夜。真空蒸发除去MeOH。加入AcOH(1mol/L，40mL)和EtOAc(200mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸(5.3g)。
实施例18：2-(7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
Figure 602084DEST_PATH_IMAGE266
3-氯-4，5-二羟基苯甲醛
于-40℃、N2下，向3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(10g，54mmol)的二氯甲烷(300mL)的悬浮液中滴加入BBr3(26.7g，107mmol)。加入后，于此温度下搅拌该混合物5h，然后倒入冰水中。过滤沉淀的固体并用石油醚洗涤。滤液经减压蒸发，得到3-氯-4，5-二羟基苯甲醛 (9.8 g, 89%)，直接用于下一个步骤。
Figure 552723DEST_PATH_IMAGE268
7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛
向3-氯-4，5-二羟基苯甲醛(8.0g，46mmol)和BrClCH2(23.9g，185mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入Cs2CO3(25g，190mmol)。将该混合物于60℃搅拌过夜，然后倒入水中。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(6.0g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 9.74(s，1H)，7.42(d，J＝0.4Hz，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，6.15 (s，2 H)。
Figure 372911DEST_PATH_IMAGE270
 (7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇
于0℃，向7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(6.0g，33mmol)的THF(50mL)溶液中分批加入NaBH4(2.5g，64mmol))。于此温度下将该混合物搅拌30min，然后倒入NH4Cl水溶液中。分离有机层，水层用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到(7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇，其直接用于下一步骤。
Figure 725395DEST_PATH_IMAGE272
4-氯-6-(氯甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯
将(7-氯苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(5.5g，30mmol)和SOCl2(5.0mL，67mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物于室温下搅拌1h，然后倒入冰水中。分离有机层，水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的萃取物用水和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到4-氯-6-(氯甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯，其直接用于下一步骤。
Figure 356359DEST_PATH_IMAGE274
2-(7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
于40℃，将4-氯-6-(氯甲基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(6.0g，29mmol)和NaCN(1.6g，32mmol)在DMSO(20mL)中的混合物搅拌1h，然后倒入水中。用EtOAc(30mL×3)萃取该混合物。合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到2-(7-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(3.4g，58％)。1H NMR δ 6.81 (s， 1H)，6.71(s，1H)，6.07(s，2H)，3.64(s，2H)。13C-NMR δ 149.2，144.3，124.4，122.0，117.4，114.3，107.0，102.3，23.1。
实施例19：1-(苯并[d]
Figure 794293DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸
Figure 480489DEST_PATH_IMAGE276
1-苯并
Figure 625163DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-氨基-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(3.00g，14.5mmol)的DMF溶液中加入原甲酸三甲基酯(5.30g，14.5mmol)和催化量的对-甲苯磺酸一水合物(0.3g)。于室温下，将该混合物搅拌3小时。用水稀释该混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-苯并
Figure 738613DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基-环丙烷羧酸甲基酯(3.1g)，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ 8.09(s，1)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，3.66(s，3H)，1.69-1.67(m，2H)，1.27-1.24(m，2H)。
Figure 663843DEST_PATH_IMAGE278
1-(苯并[d]
Figure 75102DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸
于0℃，向1-苯并
Figure 402178DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基-环丙烷羧酸甲基酯(2.9g)的EtSH(30mL)溶液中分批加入AlCl3(5.3g，40mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时。于0℃滴加入水(20mL)。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯1:2)，得到1-(苯并[d]
Figure 420950DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸(280mg，11％经两步)。1H NMR (DMSO，400MHz) δ 12.25(brs，1H)，8.71(s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.40(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，1.49-1.46(m，2H)，1.21-1.18(m，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)204.4。
实施例20：2-(7-氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
Figure 771159DEST_PATH_IMAGE280
3-氟-4，5-二羟基-苯甲醛
于-78℃、N2下，向3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(1.35g，7.94mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中滴加入BBr3(1.5mL，16mmol)。加入后，使该混合物温热至-30℃并在此温度下搅拌5h。将反应混合物倒入冰水中。过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷洗涤，得到3-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(1.1 g, 89%)，其直接用于下一步骤。
Figure 799158DEST_PATH_IMAGE282
7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛
向3-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(1.5g，9.6mmol)和BrClCH2(4.9g，38.5mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入Cs2CO3(12.6g，39mmol)。将该混合物于60℃搅拌过夜，然后倒入水中。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油 醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.80g，49％)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 9.78(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.5，9.3Hz，1H)，7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.16(s，2H)。
Figure 663297DEST_PATH_IMAGE284
(7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇
于0℃，向7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.80g，4.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中分批加入NaBH4(0.36g，9.4mmol)。于此温度下将该混合物搅拌30min，然后浓缩至干。使残留物溶于EtOAc。EtOAc层用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到(7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇 (0.80 g, 98%)，其直接用于下一步骤。
6-氯甲基-4-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
于0℃，向SOCl2(20mL)中分批加入(7-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(0.80g，4.7mmol)。用1小时使该混合物升温至室温，然后回流加热1h。过量的SOCl2经减压蒸发，得到粗产物，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～7。水层用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到6-氯甲基-4-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.80g，92％)，其直接用于下一步骤。
Figure 752793DEST_PATH_IMAGE288
2-(7-氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈
将6-氯甲基-4-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(0.80g，4.3mmol) 和NaCN(417mg，8.51mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于30℃搅拌1h，然后倒入水中。用EtOAc(50mL×3)萃取该混合物。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(7-氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙腈(530mg，70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ 6.68-6.64(m，2H)，6.05(s，2H)，3.65(s，2H)。 13C-NMR δ151.1，146.2，134.1，124.2，117.5，110.4，104.8，102.8，23.3。
实施例21：1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸
Figure 256587DEST_PATH_IMAGE290
1-苯基环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-苯基环丙烷羧酸(25g，0.15mol)的CH3OH(200mL)溶液中加入TsOH(3g，0.1mol)。将该混合物回流过夜。减压蒸发溶剂，得到粗产物，使其溶于EtOAc。EtOAc层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到1-苯基环丙烷羧酸甲基酯(26g，96％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.37-7.26(m，5H)，3.63(s，3H)，1.63-1.60(m，2H)，1.22-1.19(m，2H)。
Figure 558255DEST_PATH_IMAGE292
1-(4-硝基苯基)环丙烷羧酸甲基酯
于0℃，向1-苯基环丙烷羧酸酯(20.62g，0.14mol)的H2SO4/CH2Cl2 (40mL/40mL)溶液中分批加入KNO3(12.8g，0.13mol)。于0℃，将该混合物搅拌0.5hr。加入冰水，混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(4-硝基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(21g，68％)，其直接用于下一步骤。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ 8.18(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，7.51(dd，J＝2.1，6.9Hz，2H)，3.64(s，3H)，1.72-1.69(m，2H)，1.25-1.22 (m, 2 H)。
Figure 184408DEST_PATH_IMAGE294
1-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸甲基酯
在氮气氛下，向1-(4-硝基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(20g，0.09mol)的MeOH(400mL)溶液中加入Ni(2g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到1-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(11.38g，66％)。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ 7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，2H)，4.31(br，2H)，3.61(s，3H)，1.55-1.50 (m，2H)，1.30-1.12 (m，2H)。
Figure 492899DEST_PATH_IMAGE295
1-(4-氨基-3-溴苯基)环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.38g，0.05mol)的乙腈(200mL)溶液中加入NBS(9.3g，0.05mol)。将该混合物搅 拌过夜。加入水(200mL)。分离有机层，水层用EtOAc(80mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(4-氨基-3-溴苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.6g，78％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，3.62 (s, 3 H), 1.56-1.54 (m, 2 H), 1.14-l.l l(m, 2 H)。
Figure 862700DEST_PATH_IMAGE296
1-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷羧酸甲基酯
在N2下，向1-(4-氨基-3-溴苯基)环丙烷羧酸甲基酯(8g，0.03mol)在Et3N(100mL)中的脱气溶液中加入乙炔基-三甲基-硅烷(30g，0.3mol)、DMAP(5％mol)和Pd(PPh3)2Cl2(5％mol)。将该混合物于70℃回流过夜。滤除不溶性固体并用EtOAc(100mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到1-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷羧酸甲基酯(4.8g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27(s，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，3.60(s，3H)，1.55-1.51(m，2H)，1.12-1.09(m，2H)，0.24(s，9H)。
1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸甲基酯
在N2、室温下，向1-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环丙烷羧酸甲基酯(4.69g，0.02mol)在DMF(20mL)中的脱气溶液中加入CuI(1.5g，0.008mol)。将该混合物于室温下搅拌3hr。滤除不溶性固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(2.2g，51％)。1HNMR (400MHz，CDCl3) δ 7.61(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，6.52-6.51(m，1H)3.62(s，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)。
Figure 753613DEST_PATH_IMAGE300
1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸
向1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.74g，8mmol)的CH3OH(50mL)和水(20mL)溶液中加入LiOH(1.7g，0.04mol)。将该混合物于45℃加热3hr。加入水，混合物用浓HCl酸化至pH～3，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸(1.4g，87％)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6) 7.43(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.04(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，1.45-1.41(m，2H)，1.14-1.10 (m, 2 H)。
实施例22：1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
Figure 362449DEST_PATH_IMAGE302
1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(7.0g，3.6mmol)的丙烯酸叔-丁基酯(50mL)溶液中加入Na(42mg，1.8mmol)。将该混合物于110℃加热1h。冷却至室温后，用水猝灭得到的混合物，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基 酯(6.3g，54％)和未反应的起始原料(3.0g)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，1.59-1.56(m，2H)，1.47 (s，9H)，1.17-1.42 (m，2H)。
Figure 270362DEST_PATH_IMAGE303
1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
将1-[4-(2-叔-丁氧基羰基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(6.3g，20mmol)的HCl(20％，200mL)溶液于110℃加热1h。冷却至室温后，过滤得到的混合物。用水洗涤固体并真空干燥，得到1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(5.0g，96％)。1H NMR (300MHz，DMSO) δ 7.23-7.19(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，4.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)。
Figure 969459DEST_PATH_IMAGE305
1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
于0℃，向1-[4-(2-羧基-乙氧基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(5.0g，20mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入草酰氯(4.8g，38mmol)和两滴DMF。将该混合物于0～5℃搅拌1h，然后真空下蒸发。于0℃，向得到的混合物中加入CH2Cl2(50mL)，并于0～5℃继续搅拌1h。用水缓慢猝灭反应，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1-2:1)，得到1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸(830mg，19％)和1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.8g，38％)。1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷-羧酸：1H NMR (400MHz，DMSO) δ 12.33(br s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75 (t，J＝6.4Hz，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.10-1.07(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)231.4。1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸酯：1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55-4.52(m，2H)，3.62(s，3H)，2.80(t，J＝6.4Hz，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。 
实施例23：1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-(4-氧代苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.1mmol)的MeOH(20mL)和水(20mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(0.70g，16mmol)。将该混合物搅拌过夜于室温下，然后通过真空下蒸发除去MeOH。将水和Et2O加入到残留物并分离水层，用HCl酸化并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸(480mg，44％)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 12.16(s，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83-3.80(m，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.25(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.25-1.22(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)263.1。
实施例24：1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
Figure 971230DEST_PATH_IMAGE309
1-苯并二氢吡喃-6-基-环丙烷羧酸甲基酯
于0℃、N2气氛下，向三氟乙酸(20mL)中分批加入NaBH4(0.70g，130mmol)。搅拌5分钟后，于15℃，加入1-(4-氧代-苯并二氢吡 喃-6-基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.6g，6.5mmol)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌1h，然后用水缓慢猝灭。得到的混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-苯并二氢吡喃-6-基-环丙烷羧酸甲基酯(1.4g，92％)，其直接用于下一步骤。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7.07-7.00(m，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(t，J＝5.1Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.79-2.75(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.57-1.54(m，2H)，1.16-1.13(m，2H)。
Figure 682834DEST_PATH_IMAGE311
1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-苯并二氢吡喃-6-基-环丙烷羧酸甲基酯(1.4g，60mmol)的MeOH(20mL)和水(20mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(1.0g，240mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜，然后通过真空下蒸发除去MeOH。加入水和Et2O，分离水层，用HCl酸化并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(4-羟基-4-甲氧基苯并二氢吡喃-6-基)环丙烷羧酸(1.0g，76％)。1HNMR (400MHz，DMSO) δ 12.10(br s，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，2H)，6.61-6.59(m，1H)，4.09-4.06(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)，1.37-1.35(m，2H)，1.04-1.01(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)217.4。
实施例25：1-(3-甲基苯并[d]异
Figure 548022DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸
Figure 873830DEST_PATH_IMAGE313
1-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向AlCl3(58g，440mmol)在CS2(500mL)中的搅拌悬浮液中加入乙酰氯(7.4g，95mmol)。搅拌5分钟后，加入1-(4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(15g，73mmol)。将该反应混合物回流加热2小时，然后于室温下将冰水小心地加入到该混合物中。得到的混合物用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到1-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(15g，81％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 12.28(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.64(s，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.18-1.16(m，2H)。
Figure 457258DEST_PATH_IMAGE314
1-[4-羟基-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯
于室温下，向1-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(14.6g，58.8mmol)的EtOH(500mL)的搅拌溶液中加入羟胺盐酸盐(9.00g，129mmol)和乙酸钠(11.6g，141mmol)。将得到的混合物回流加热过夜。真空除去EtOH后，加入水(200mL)和EtOAc(200mL)。分离有机层，水层用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-[4-羟基-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(14.5g，98％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 11.09(s，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.36(s，3H)，1.62-1.59(m，2H)，1.18-1.15(m，2H)。
Figure 972553DEST_PATH_IMAGE316
(E)-1-(3-(1-(乙酰氧基亚氨基)乙基)-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯
将1-[4-羟基-3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯基]-环丙烷羧酸甲基酯(10.0g，40.1mmol)的Ac2O(250mL)溶液于45℃加热4h。通过真空下蒸发除去Ac2O，然后加入水(100mL)和EtOAc(100mL)。分离有机层，水层用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到(E)-1-(3-(1-(乙酰氧基亚氨基)乙基)-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.5g，99％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
1-(3-甲基苯并[d]异
Figure 939689DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸甲基酯
将(E)-1-(3-(1-(乙酰氧基亚氨基)乙基)-4-羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(10.5g，39.6mmol)和吡啶(31.3g，396mmol)的DMF(150mL)溶液于125℃加热10h。将冷却的反应混合物倒入水(250mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到1-(3-甲基苯并[d]异
Figure 10413DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(7.5g，82％)。1HNMR (CDCl3 300MHz) δ 7.58-7.54(m，2H)，7.48(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.58(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，1.27-1.23(m，2H)。
Figure 752235DEST_PATH_IMAGE320
1-(3-甲基苯并[d]异
Figure 592015DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸
于室温下，向1-(3-甲基苯并[d]异
Figure 72675DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(1.5g，6.5mmol)的MeOH(20mL)和水(2mL)溶液中分批加入LiOH·H2O(0.80g，19mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后通过真空下蒸发除去MeOH。加入水和Et2O，分离水层，用HCl酸化并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到1-(3-甲基苯并[d]异
Figure 568379DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)环丙烷羧酸(455mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO) δ 12.40(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，2.63(s，3H)，1.52-1.48(m，2H)，1.23-1.19(m，2H)。MS(ESI)m/z(M+H+)218.1。
实施例26：1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸
1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸(4.5g)的MeOH(30mL)溶液中加入TsOH(0.25g，1.3mmol)。于50℃继续搅拌过夜，然后将该混合物冷却至室温。真空下浓缩该混合物，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得到1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(2.1g)。1H NMR(DMSO 300MHz) δ 8.81(brs，2H)，6.66(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，1.38-1.35(m，2H)，1.07-1.03(m，2H)。 
Figure 41134DEST_PATH_IMAGE324
1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸甲基酯
向1-(3，4-二羟基-苯基)-环丙烷羧酸甲基酯(1.0g，4.8mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入TsOH(0.10g，0.50mmol)和环丁酮(0.70g，10mmol)。将该反应混合物回流加热2小时，然后在真空下浓缩。残留物经硅胶层析纯化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(0.6g，50％)。1HNMR(CDCl3 300MHz)δ 6.78-6.65(m，3H)，3.62(s，3H)，2.64-2.58(m，4H)，1.89-1.78(m，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.53-1.12(m，2H)。
Figure 958274DEST_PATH_IMAGE326
1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸 
向1-(螺[苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(0.60g，2.3mmol)在THF/H2O(4:1，10mL)中的混合物中加入LiOH(0.30g，6.9mmol)。将该混合物于60℃搅拌24小时。于0℃，将HCl(0.5N)缓慢加入到该混合物中直至pH 2-3。用EtOAc(10mL×3)萃取该混合物。合并的有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，并用石油醚洗涤，得到1-(螺[苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-5-基)环丙烷羧酸(330mg，59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.78-6.65(m，3H)，2.65-2.58(m，4H)，1.86-1.78(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.26-1.19(m，2H)。 
实施例27：2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙腈
Figure 738012DEST_PATH_IMAGE328
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸乙基酯 
于室温下，向Cs2CO3(270g，1.49mol)的DMF(1000mL)悬浮液中加入3，4-二羟基苯甲酸乙基酯(54.6g，0.3mol)和1，2-二溴乙烷(54.3g，0.29mol)。将得到的混合物于80℃搅拌过夜，然后倒入冰水中。用EtOAc(200mL×3)萃取该混合物。合并的有机层用水(200mL×3)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸乙基酯(18g，29％)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7.53(dd，J＝1.8，7.2Hz，2H)，6.84-6.87(m，1H)，4.22-4.34(m，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。 
Figure 70904DEST_PATH_IMAGE330
(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-甲醇 
于0℃、N2下，向LiAlH4(2.8g，74mmol)的THF(20mL)悬浮液中滴加入2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-羧酸乙基酯(15g，72mmol)的THF(10mL)溶液。将该混合物于室温下搅拌1h，然后在冷却下，小心加入水(2.8mL)和NaOH(10％，28mL)猝灭。过滤除去沉淀的固体并将滤液蒸发至干，得到(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-甲醇(10.6g)。1H NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 6.73-6.78(m，3H)，5.02(t，J＝5.7Hz，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17-4.20(m，4H)。
Figure 885276DEST_PATH_IMAGE332
6-氯甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯 
将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇(10.6g)在SOCl2(10mL)中的混合物于室温下搅拌10min，然后倒入冰水中。分离有机层，水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机层用NaHCO3(饱和溶液)、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到6-氯甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(12g，88％经两步)，其直接用于下一步骤。 
Figure 707739DEST_PATH_IMAGE334
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙腈 
将6-氯甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(12.5g，67.7mmol)和NaCN(4.30g，87.8mmol)在DMSO(50mL)中的混合物于室温下搅拌1h。将该混合物倒入水(150mL)中，然后用二氯甲烷(50mL×4)萃取。合并的有机层用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)乙腈，为黄色油状物(10.2g，86％)。1H-NMR (300MHz，CDCl3) δ 6.78-6.86(m，3H)，4.25(s，4H)，3.63(s，2H)。 
下表2含有可市售获得的或通过上述三种方法之一制备的羧酸构件一览表： 
表2：羧酸构件. 
Figure 663188DEST_PATH_IMAGE335
Figure 862088DEST_PATH_IMAGE336
Figure 530966DEST_PATH_IMAGE337
Figure 216343DEST_PATH_IMAGE339
Figure 140305DEST_PATH_IMAGE340
特定的方法：氨基吲哚构件的合成
实施例28：3-甲基-1H-吲哚-6-胺
Figure 663691DEST_PATH_IMAGE342
(3-硝基-苯基)-肼盐酸盐
使3-硝基-苯基胺(27.6g，0.2mol)溶于H2O(40mL)和37％HCl(40mL)的混合物中。于0℃，将NaNO2(13.8g，0.2mol)的H2O(60mL)溶液加入到该混合物中，然后于此温度下加入SnCl2·H2O(135.5g，0.6mol)的37％HCl(100mL)溶液。于0℃搅拌0.5小时后，通过过滤分离不溶性物质并用水洗涤，得到(3-硝基苯基)肼盐酸盐(27.6g，73％)。 
Figure 93535DEST_PATH_IMAGE344
N-(3-硝基-苯基)-N′-亚丙基-肼 
将氢氧化钠溶液(10％，15mL)缓慢加入到(3-硝基苯基)肼盐酸盐(1.89g，10mmol)的乙醇(20mL)的搅拌的悬浮液中直至pH6。将乙酸(5mL)加入到该混合物中，接着加入丙醛(0.7g，12mmol)。于室温下搅拌3小时后，将该混合物倒入冰-水中，得到的沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并风干，得到(E)-1-(3-硝基苯基)-2-亚丙基肼，其直接用于下一步骤。
3-甲基-4-硝基-1H-吲哚3和3-甲基-6-硝基-1H-吲哚
将(E)-1-(3-硝基苯基)-2-亚丙基肼溶于85％H3PO4(20mL)和甲苯(20mL)中的混合物于90-100℃加热2h。冷却后，减压除去甲苯。用10％NaOH将生成的油碱化至pH8。水层用EtOAc(100mL x 3)萃取。干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到3-甲基-4-硝基-1H-吲哚和3-甲基-6-硝基-1H-吲哚的混合物[总计1.5g，86％，两步得自(3-硝基苯基)肼盐酸盐]，其无须纯化而用于下一步骤。
Figure 547967DEST_PATH_IMAGE348
3-甲基-1H-吲哚-6-胺
在H2(1atm)、室温下，将得自上面步骤的粗品混合物(3g，17mmol)和10％Pd-C(0.5g)在乙醇(30mL)中搅拌过夜。滤除Pd-C，减压浓缩滤液。固体残留物经柱纯化，得到3-甲基-1H-吲哚-6-胺(0.6g，24％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.59(br s.1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(m，1H)，3.57(brs，2H)，2.28(s，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)147.2。
实施例29：3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺 
Figure 191438DEST_PATH_IMAGE350
3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚 
于0℃，向5-硝基-1H-吲哚(6.0g，37mmol)和AlCl3(24g，0.18mol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中滴加入2-溴-2-甲基-丙烷(8.1g，37mmol)。于15℃搅拌过夜后，将该混合物倒入冰(100mL)中。过滤除去沉淀的盐，水层用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，31％)。1HNMR (CDCl3，400MHz) δ 8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.05(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，1.42(s，9H)。
Figure 209160DEST_PATH_IMAGE352
3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保护下，向3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，12mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Raney镍(0.2g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于15℃搅拌1h。过滤除去催化剂，减压下将滤液浓缩至干。残留物经制备型HLPC纯化，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(0.43g，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.72(br.s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.09(d，J ＝1.6Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。
实施例30：2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺和6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
Figure 938082DEST_PATH_IMAGE354
2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
于0℃，向3-氟-4-硝基苯胺(6.5g，42.2mmol)在AcOH(80mL)和氯仿(25mL)的混合物中滴加入Br2(2.15mL，42.2mmol)。加入后，得到的混合物于室温下搅拌2h，然后倒入冰水中。冷却下，用NaOH水溶液(10％)将该混合物碱化至pH～8.0-9.0，然后EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用水(80mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(9g，90％)。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)δ 8.26(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.07(brs，2H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)。 
Figure 16896DEST_PATH_IMAGE356
2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺
将2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(9.0g，38.4mmol)、3，3-二甲基-丁-1-炔(9.95g，121mmol)、CuI(0.5g 2.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.4g，4.86mmol) 和Et3N(14mL，6.9mmol)在甲苯(100mL)和水(50mL)中的混合物于70℃加热4h。分离水层，有机层用水洗涤(80mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。残留物用乙醚重结晶，得到2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺(4.2g，46％)。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(brs，2H)，6.54(d，J＝14.4Hz，1H)，1.29(s，9H)。 
Figure 452557DEST_PATH_IMAGE357
N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺
于0℃，向2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯胺(4.2g，17.8mmol)的二氯甲烷(50mL)和Et3N(10.3mL，71.2mmol)溶液中加入丁酰氯(1.9g，17.8mmol)。将该混合物于室温下搅拌1h，然后倒入水中。分离水层，有机层用水(50mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。残留物用乙醚洗涤，得到N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺(3.5g，67％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
Figure 224204DEST_PATH_IMAGE358
2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
将N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺(3.0g，9.8mmol)和TBAF(4.5g，17.2mmol)的DMF(25mL)溶液于100℃加热过夜。将该混合物倒入水中，然后用EtOAc(80mL×3)萃取。合并的萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到化合物2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.5g，65％)。1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝11.6Hz，1H)，6.35(d，J＝ 1.2Hz，1H)，1.40(s，9H)。
Figure 174842DEST_PATH_IMAGE359
2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺
将2-叔-丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.5g，6.36mmol)和Ni(0.5g)在MeOH(20mL)中的悬浮液搅拌在H2气氛(1atm)、室温下搅拌3h。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至干。残留物在乙醚中重结晶，得到2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-胺(520mg，38％)。1H-NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 10.46(brs，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.37(brs，2H)，1.29(s，9H)；MS(ESI) m/e 206.6。
6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
将N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-氟-4-硝基苯基)丁酰胺(500mg，1.63mmol)和t-BuOK(0.37g，3.26mmol)的DMF(10mL)溶液于70℃加热2h。将该混合物倒入水中，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，21％)。 1H-NMR (300MHz，DMSO-d6) δ 11.35(brs，1H)，7.99(s，1H)，7.08(s，1H)，6.25(s，1H)，1.34(s，9H)，1.30(s，9H)。
Figure 596782DEST_PATH_IMAGE362
6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
将6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，0.36mmol)和Raney Ni(0.5g)在MeOH(15mL)中的悬浮液在H2气氛(1atm)、室温下搅拌2.5h。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至干。残留物在乙醚中重结晶，得到6-叔-丁氧基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(30mg，32％)。1H-NMR(300MHz，MeOD) 6.98(s，1H)，6.90(s，1H)，5.94(d，J＝0.6Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/e205.0。
实施例31：1-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
Figure 477014DEST_PATH_IMAGE364
N-叔-丁基-4-硝基苯胺
将1-氟-4-硝基-苯(1g，7.1mmol)和叔-丁基胺(1.5g，21mmol)的DMSO(5mL)溶液于75℃搅拌过夜。将该混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(7mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯30:1)，得到N-叔-丁基-4-硝基苯胺(1g，73％)。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 8.03-8.00(m，2H)，6.61-6.57(m，2H)，4.67(brs，1H)，1.42(s，9H)。 
Figure 914948DEST_PATH_IMAGE366
(2-溴-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺
于15℃，向N-叔-丁基-4-硝基苯胺(1g，5.1mmol)的AcOH(5 mL)溶液中滴加入Br2(0.86g，54mmol)。加入后，将该混合物于30℃搅拌30min，然后过滤。用NaHCO3水溶液将滤饼碱化至pH8-9。水层用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(2-溴-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺(0.6g，43％)。1H-NMR (CDCl3，400MHz) δ 8.37(dd，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，1H)，5.19(brs，1H)，1.48(s，9H)。
叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-胺
在N2保护下，向(2-溴-4-硝基-苯基)-叔-丁基-胺(0.6g，2.2mmol)的Et3N(10mL)溶液中顺序加入Pd(PPh3)2Cl2(70mg，0.1mmol)、CuI(20.9mg，0.1mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(0.32g，3.3mmol)。将该反应混合物于70℃加热过夜。真空下除去溶剂，残留物用EtOAc(10mL×3)洗涤。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-胺(100mg，16％)。 1H-NMR (CDCl3，400MHz) δ 8.20(d，J＝2.4，Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.79(d，J＝9.6Hz，1H)，5.62(brs，1H)，1.41(s，9H)，0.28(s，9H)。
Figure 496551DEST_PATH_IMAGE370
1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
在N2保护下，向叔-丁基-(4-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-胺(10mg，0.035mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CuI(13mg，0.07 mmol)。将该反应混合物于100℃搅拌过夜。此时，将EtOAc(4mL)加入到该混合物中。过滤该混合物，滤液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(7mg，93％)。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，6.63(d，J＝3.3Hz，1H)，1.76(s，9H)。
Figure 610000DEST_PATH_IMAGE372
1-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保护下，向1-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(6.5g，0.030mol)的MeOH(100mL)溶液中加入Raney镍(0.65g，10％)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于30℃搅拌1h。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液至干。残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc 1:2)，得到1-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(2.5g，45％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz) δ 7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.26(d，J＝3.2Hz，1H)，1.67(s，9H)。MS(ESI)m/e(M+H+)189.2。
实施例32：2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
Figure 535231DEST_PATH_IMAGE374
(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺
于5℃，向甲基-(4-硝基-苯基)-胺(15.2g，0.1mol)的AcOH(150mL)和CHCl3(50mL)溶液中滴加入Br2(16.0g，0.1mol)。将该混合物于10℃搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(23.0g，99％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，5.17(brs，1H)，3.01(d，J＝5.4Hz，3H)。 
Figure 697222DEST_PATH_IMAGE376
[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺
在N2保护下，向(2-溴-4-硝基-苯基)-甲基-胺(22.5g，97.4mmol)的甲苯(200mL)和水(100mL)溶液中顺序加入Et3N(19.7g，195mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.8g，9.7mmol)、CuI(0.7g，3.9mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(16.0g，195mmol)。将该混合物于70℃加热3小时，然后冷却至室温。得到的混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺(20.1g，94％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，5.30(brs，1H)，3.00(s，3H)，1.35(s，9H)。
Figure 758719DEST_PATH_IMAGE378
2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
将[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-4-硝基-苯基]-甲基-胺(5.0g，22.9mmol)和TBAF(23.9g，91.6mmol)的THF(50mL)溶液回流加热过夜。通过真空下蒸发除去溶剂，使残留物溶于盐水(100mL)和EtOAc(100mL)。分离有机相，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(5.0g，99％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 8.47 (d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，6.47(s，1H)，3.94(s，3H)，1.50(s，9H)。
Figure 230020DEST_PATH_IMAGE379
2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向2-叔-丁基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(3.00g，13.7mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Raney镍(0.3g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物并在真空下蒸发滤液。粗品残留物经硅胶柱层析纯化(P.E/EtOAc 20:1)，得到2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-胺(1.7g，66％)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89-6.9(m，1H)，6.66(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.14(d，J＝0.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.40(brs，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)203.1。
实施例33：2-环丙基-1H-吲哚-5-胺
Figure 642547DEST_PATH_IMAGE381
2-溴-4-硝基苯胺
于室温下，向4-硝基-苯胺(25g，0.18mol)的HOAc(150mL)溶液中滴加入液态Br2(30g，0.19mol)。将该混合物搅拌2小时。过滤收集固体并倒入水(100mL)中，将其用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH7并用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到2-溴-4-硝基苯胺(30g，80％)，其直接用于下一步骤。 
Figure 670546DEST_PATH_IMAGE383
2-(环丙基乙炔基)-4-硝基苯
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(2.17g，0.01mmol)、乙炔基-环丙烷(1g，15mmol)和CuI(10mg，0.05mmol)在三乙胺(20mL)中的脱氧溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.3mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24小时。滤除固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(环丙基乙炔基)-4-硝基苯胺(470mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8.14(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81(brs，2H)，1.55-1.46(m，1H)，0.98-0.90(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)。 
Figure 789812DEST_PATH_IMAGE385
N-(2-(环丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺
于0℃，向2-(环丙基乙炔基)-4-硝基苯胺(3.2g，15.8mmol)和吡啶(2.47g，31.7mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入丁酰氯(2.54g，23.8mmol)。使该混合物温热至室温，搅拌3小时。将得到的混合物倒入冰水。分离有机层。水层用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到N-(2-(环丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(3.3g，76％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 8.61(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，8.18(brs，1H)，8.13(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.59-1.53(m，1H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.01(m，2H)，0.91-0.87(m，2H)。
Figure 979484DEST_PATH_IMAGE386
2-环丙基-5-硝基-1H-吲哚
将N-(2-(环丙基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(3.3g，0.01mol)和TBAF(9.5g，0.04mol)在THF(100mL)中的混合物回流加热24小时。使该混合物冷却至室温并倒入冰水中。用CH2Cl2(50mL×3)萃取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-环丙基-5-硝基-1H-吲哚(1.3g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.03(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(d，J＝0.8Hz，1H)，2.02-1.96(m，1H)1.07-1.02(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)。 
Figure 879307DEST_PATH_IMAGE388
2-环丙基-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向2-环丙基-5-硝基-1H-吲哚(1.3g，6.4mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Raney镍(0.3g)。于室温下，将该混合物搅拌在氢气氛(1atm)过夜。通过硅藻土垫过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-环丙基-1H-吲哚-5-胺(510mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 6.89 (d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.33(brs，2H)，1.91-1.87(m，1H)，0.90-0.85(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)173.2。
实施例34：3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
Figure 133833DEST_PATH_IMAGE390
3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
于0℃，向5-硝基-1H-吲哚(6g，36.8mmol)和AlCl3(24g，0.18mol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物中滴加入2-溴-2-甲基-丙烷(8.1g，36.8mmol)。于15℃搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰中(100mL)。过滤除去沉淀的盐，水层用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐酸洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1)，得到3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ 8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(brs，1H)，8.05(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝1.6Hz，1H)，1.42(s，9H)。 
Figure 435502DEST_PATH_IMAGE392
3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺
在N2保护下，向3-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(2.5g，11.6mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Raney镍(0.2g)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于15℃搅拌1hr。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液至干。残留物经制备型HLPC纯化，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(0.43g，19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.72(brs，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。 
实施例35：2-苯基-1H-吲哚-5-胺
Figure 733759DEST_PATH_IMAGE394
2-溴-4-硝基苯胺
于5℃，向4-硝基苯胺(50g，0.36mol)的AcOH(500mL)溶液中滴加入液态Br2(60g，0.38mol)。于此温度下，将该混合物搅拌30分钟。经过滤收集不溶性固体并倒入EtOAc(200mL)中。用饱和NaHCO3水溶液将该混合物碱化至pH7。分离有机层。水层用EtOAc(300mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到2-溴-4-硝基苯胺(56g，72％)，其直接用于下一步骤。
Figure 120878DEST_PATH_IMAGE396
 4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(2.17g，0.01mmol)、乙炔基-苯(1.53g，0.015mol)和CuI(10mg，0.05mmol)在三乙胺(20mL)中的脱氧溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(210mg，0.2mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24小时。滤除固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到4-硝基 -2-(苯基乙炔基)苯胺(340mg，14％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ8.37-8.29(m，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，6.72(m，1H)，4.95(brs，2H)。
Figure 490680DEST_PATH_IMAGE398
N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺
于0℃，向4-硝基-2-(苯基乙炔基)苯胺(17g，0.07mmol)和吡啶(11.1g，0.14mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入丁酰氯(11.5g，0.1mol)。使该混合物温热至室温，搅拌3小时。得到的混合物倒入冰水。分离有机层。水层用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(12g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.69(d，J＝9.2Hz，1H)，8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.45-7.42(m，3H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。 
Figure 568226DEST_PATH_IMAGE400
5-硝基-2-苯基-1H-吲哚 
将N-(2-(苯基乙炔基)苯基)-4-硝基丁酰胺(5.0g，0.020mol)和TBAF(12.7g，0.050mol)在THF(30mL)中的混合物回流加热24h。使该混合物冷却至室温，倒入冰水中。用CH2Cl2(50mL×3)萃取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(3.3g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.67(s，1H)，8.06(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H).6.95(s，1H)。 
2-苯基-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(2.83g，0.01mol)的MeOH(30mL)溶液中加入Raney Ni(510mg)。将该混合物在氢气氛(1atm)、于室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-苯基-1H-吲哚-5-胺(1.6g，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ 7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(d，J＝1.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，4.48(brs，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)209.0。
实施例36：2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺
2-溴-3-氟苯胺
于0℃，向2-溴-1-氟-3-硝基苯(1.0g，5.0mmol)的CH3OH(50mL)溶液中加入NiCl2(2.2g 10mmol)和NaBH4(0.50g 14mmol)。加入后，将该混合物搅拌5min。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-溴-3-氟苯胺(600mg，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.07-7.02(m，1H)， 6.55-6.49(m，1H)，4.22(br s，2H)。
Figure 85292DEST_PATH_IMAGE405
N-(2-溴-3-氟苯基)丁酰胺 
于0℃，向2-溴-3-氟苯胺(2.0g，11mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入丁酰氯(1.3g，13mmol)和吡啶(1.7g，21mmol)。将该混合物于室温下搅拌24小时。加入水(20mL)，用CH2Cl2(50mL×3)萃取该混合物。有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到N-(2-溴-3-氟苯基)丁酰胺(2.0g，73％)，其直接用于下一步骤。
Figure 95973DEST_PATH_IMAGE407
N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟苯基)丁酰胺
于室温、N2下，向N-(2-溴-3-氟苯基)丁酰胺(2.0g，7.0mmol)的Et3N(100mL)溶液中顺序加入4，4-二甲基戊-2-炔(6.0g，60mmol)、CuI(70mg，3.8mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(500mg)。将该混合物于80℃加热过夜。过滤冷却的混合物，滤液用EtOAc(40mL×3)萃取。有机层用饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。粗品化合物经硅胶柱纯化层析(10％EtOAc在石油醚中)，得到N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟苯基)丁酰胺(1.1g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.20(d，J＝7.6，1H)，7.95(s，1H)，7.21(m，1H)，6.77(t，J＝7.6Hz，1H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.40(s，9H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚
于室温下，向N-(2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-氟苯基)丁酰胺 (6.0g，20mmol)的DMF(100mL)溶液中加入t-BuOK(5.0g，50mmol)。将该混合物于90℃加热过夜，然后将其倒入水中并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层用饱和NaCl和水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚(5.8g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.17(br s，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.34(m，1H)，1.41(s，9H)。 
Figure 848477DEST_PATH_IMAGE411
2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚
于0℃，向2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚(2.5g，10mmol)的H2SO4(30mL)溶液中加入KNO3(1.3g，10mmol)。于-10℃，将该混合物搅拌0.5h。将该混合物倒入水中并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机层用饱和NaCl和水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。粗品化合物经硅胶柱纯化层析(10％EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚(900mg，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.50(br s，1H)，7.86(dd，J＝7.6，8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝0.4，2.0Hz，1H)，1.40(s，9H)。 
Figure 560081DEST_PATH_IMAGE413
2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺
于0℃，向2-叔-丁基-4-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.1g，9.0mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NiCl2(4.2g，18mmol)和NaBH4(1.0g，27mmol)。加入后，将该混合物搅拌5min。加入水(20mL)，混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层用饱和NaCl和水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空下蒸发，得到2-叔-丁基-4-氟-1H-吲哚-5-胺(900mg，50％)。1H NMR (300MHz，CDCl3) δ 7.80(brs，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝0.9，2.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，1.38(s，9H)。
实施例37：2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺
Figure 425269DEST_PATH_IMAGE415
2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺
使6-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑(0.100g，0.462mmol)于40mL闪烁管(装有磁力搅拌棒和2mL乙醇)溶解。将氯化锡(II)二水合物(1.04g，4.62mmol)加入到反应混合物并将得到的悬浮液于70℃加热16h。然后用15mL碳酸氢钠的饱和水溶液稀释粗品反应混合物，用等体积的乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥，并蒸发至干得到2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺(82mg，95％)，其无须进一步纯化而使用。 
实施例38：2-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺
Figure 501809DEST_PATH_IMAGE416
2-溴-6-氟-4-硝基-苯基胺
于0℃，向2-氟-4-硝基-苯基胺(12g，77mmol)的AcOH(50mL)溶液中滴加入Br2(3.9mL，77mmol)。将该混合物于20℃搅拌3h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-溴-6-氟-4-硝基-苯基胺(18g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(m，1H)，7.90(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.88(brs，2H)。 
Figure 85237DEST_PATH_IMAGE418
2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺
在N2保护下，向2-溴-6-氟-4-硝基-苯基胺(11g，47mmol)的无水Et3N(100mL)溶液中加入CuI(445mg，5％mol)、Pd(PPh3)2Cl2(550mg，5％mol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(9.6g，120mmol)。将该混合物于80℃搅拌10h。过滤反应混合物，将其倒入冰(100g)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗产物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯50:1)，得到2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺(4.0g，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，4.85(brs，2H)，1.36(s，9H)。
Figure 334953DEST_PATH_IMAGE420
N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁酰胺
于0℃，向2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基胺(4.0g，17mmol)和吡啶(2.7g，34mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液中滴加入丁酰氯(1.8g，17mmol)。于0℃搅拌5小时后，将反应混合物倒入冰(50g)中并用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁酰胺(3.2g，62％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR (300MHz，DMSO) δ 8.10(dd，J＝1.5，2.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，7.22(brs，1H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.36(s，9H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。 
2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚
于室温下，向N-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氟-4-硝基-苯基]-丁酰胺(3.2g，10mmol)的DMF(20mL)溶液中加入t-BuOK(2.3g，21mmol)。将该混合物于120℃加热2g，然后冷却至室温。将水(50mL)加入到反应混合物中并将得到的混合物用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.0g，81％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ 9.95(brs，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.8，11.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.4，3.3Hz，1H)，1.43(s，9H)。 
Figure 816936DEST_PATH_IMAGE424
2-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺
在氮气氛下，向2-叔-丁基-7-氟-5-硝基-1H-吲哚(2.0g，8.5mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Ni(0.3g)。反应混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，真空下蒸发滤液。粗产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯100:1)，得到2-叔-丁基-7-氟-1H-吲哚-5-胺(550mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.87(brs，1H)，6.64(d，J＝1.5Hz，1H)，6.37(dd，J＝1.8，12.3Hz，1H)，6.11(dd，J＝2.4，3.6Hz，1H)，1.39(s，9H)。MS(ESI)m/z(M+H+)207。
实施例39：5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈
Figure 825343DEST_PATH_IMAGE426
Figure 878750DEST_PATH_IMAGE428
2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯并腈
于室温下，向2-氨基-3-溴-5-硝基苯并腈(2.4g，10mmol)的无水Et3N(60mL)的搅拌溶液中加入CuI(380mg，5％mol)和Pd(PPh3)2Cl2(470mg，5％mol)。于室温下，将3，3-二甲基-丁-1-炔(2.1g，25mmol)滴加入到该混合物。反应混合物于80℃搅拌10h。过滤反应混合物，将滤液倒入冰(60g)中，用乙酸乙酯萃取。分离各相，有机相经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，其经柱层析纯化(2-10％EtOAc在石油醚中)，得到2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯并腈(1.7g，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，5.56(br s，2H)，1.37(s，9H)。
Figure 718530DEST_PATH_IMAGE430
2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈
于室温下，向2-氨基-3-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-5-硝基苯并腈(1.7g，7.0mmol)的THF(35mL)溶液中加入TBAF(9.5g，28mmol)。将该混合物回流加热过夜。冷却反应混合物，减压除去THF。将水(50ml)加入到残留物中，用EtOAc萃取该混合物。有机物经Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到0.87g粗产物2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈，其无须纯化而直接用于下一步骤。
Figure 881746DEST_PATH_IMAGE432
5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈
于-5℃，向粗产物2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈(0.87g，3.6mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NiCl2·6H2O(1.8g，7.2mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟，然后于0℃将NaBH4(0.48g，14.32mmol)加入到反应混合物中。5分钟后，用水猝灭反应混合物，过滤并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其经柱层析纯化(5-20％EtOAc在石油醚中)，得到5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲腈(470mg，32％经两步)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.25(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.14(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57(br s，2H)，1.38(s，9H)。MS(ESI)m/z：214(M+H+)。 
实施例40：5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
Figure 174187DEST_PATH_IMAGE434
2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸
将2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-甲腈(4.6g，19mmol)加入到KOH的EtOH(10％，100mL)溶液中并将该混合物回流加热过夜。蒸发溶液以除去乙醇，加入少量水，然后用稀盐酸酸化该混合物，在冰箱中放置后，沉淀出橙黄色固，其经硅胶层析纯化(15％EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸(4.0g，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz) δ 10.79(brs，1H)，8.66(s，1H)，8.45(s，1H)，6.57(s，1H)，1.39(s，9H)。  
2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
于0℃，将SOCl2(3.6g，30mol)滴加入2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸(4.0g，15mol)和甲醇(30mL)的溶液中。将该混合物于80℃搅拌12h。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(5％EtOAc在石油醚中)，得到2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(2.95g，70％).1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 9.99(brs，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，1.44(s，9H)。 
Figure 663254DEST_PATH_IMAGE438
5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
将2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸酯(2.0g，7.2mmol)和Raney镍(200mg)在CH3OH(50mL)中的溶液于室温、H2气氛下搅拌5h。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(1.2g，68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ 9.34(brs，1H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.12(d，J＝1.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，1.45(s，9H)。 
实施例41：(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇
Figure 501766DEST_PATH_IMAGE439
 (2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇
于78℃，向2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(6.15g， 22.3mmol)和二氯甲烷(30ml)的溶液中加入DIBAL-H(1.0M，20mL，20mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后缓慢加入水(10mL)。得到的混合物用EtOAc(120mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇(4.0g，73％)，其直接用于下一步骤。
Figure 547082DEST_PATH_IMAGE441
(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇
于室温、H2下，将(2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚-7-基)甲醇(4.0g，16mmol)和Raney镍(400mg)在CH3OH(100mL)中的混合物搅拌5g。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到(5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-基)甲醇(3.4g，80％)。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 8.53(br s，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.38(d，J＝1.6Hz，1H)，4.89(s，2H)，1.37(s，9H)。 
实施例42：2-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-胺
Figure 942291DEST_PATH_IMAGE443
三甲基-(1-甲基-环丙基乙炔基)-硅烷
于0℃，向环丙基乙炔基-三甲基-硅烷(3.0g，22mmol)的乙醚(20mL)溶液中滴加入n-BuLi(8.6mL，21.7mol，2.5M的己烷溶液)。 将该反应混合物于环境温度下搅拌24小时，然后于-10℃滴加入硫酸二甲酯(6.85g，54.3mmol)。将得到的溶液先后于10℃、20℃分别搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液和25％氨水溶液的混合物(1:3，100mL)猝灭该反应。然后使该混合物于环境温度下搅拌1h。水层用乙醚(3×50mL)萃取，合并的有机层用5％盐酸水溶液(100mL)、5％NaHCO3水溶液(100mL)，和水(100mL)顺序洗涤。有机物经无水NaSO4干燥并在常压下浓缩。减压下分级蒸馏后，获得三甲基-(1-甲基-环丙基乙炔基)-硅烷(1.7g，52％)，为无色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)  δ 1.25(s，3H)，0.92-0.86(m，2H)，0.58-0.56(m，2H)，0.15(s，9H)。 
Figure 428768DEST_PATH_IMAGE445
1-乙炔基-1-甲基-环丙烷
向三甲基-(1-甲基-环丙基乙炔基)-硅烷(20g，0.13mol)的THF(250mL)溶液中加入TBAF(69g，0.26mol)。将该混合物于20℃搅拌过夜。将该混合物倒入水中，分离有机层。水层用THF(50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在大气压下蒸馏，得到1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(7.0g，含1/2THF，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 1.82(s，1H)，1.26(s，3H)，0.90-0.88(m，2H)，0.57-0.55(m，2H)。
Figure 516809DEST_PATH_IMAGE447
2-溴-4-硝基苯胺
于5℃，向4-硝基-苯基胺(50g，0.36mol)的AcOH(500mL)溶液中滴加入Br2(60g，0.38mol)。于此温度下，将该混合物搅拌30分钟。经过滤收集不溶性固体并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH7。水层用EtOAc(300mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到化合物2-溴-4-硝基苯胺(56g，72％)，其直接用于下一步骤。
Figure 783843DEST_PATH_IMAGE449
2-((1-甲基环丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺
在N2下，向2-溴-4-硝基苯胺(430mg，2.0mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(630mg，8.0mmol)在三乙胺(20mL)中的脱氧溶液中加入CuI(76mg，0.40mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(140mg，0.20mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24h。滤除固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-((1-甲基环丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺(340mg，79％)。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ 8.15-8.14(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，6.63(d，J＝6.9Hz，1H)，4.80(brs，2H)，1.38(s，3H)，1.04-1.01(m，2H)，0.76-0.73(m，2H)。 
Figure 671158DEST_PATH_IMAGE451
N-[2-(1-甲基-环丙基乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁酰胺
于0℃，向2-((1-甲基环丙基)乙炔基)-4-硝基苯胺(220mg，1.0mmol)和吡啶(160mg，2.0mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入丁酰氯(140mg，1.3mmol)。使该混合物温热至室温，搅拌3h。将该混合物倒入冰水中。分离有机层，水层用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到N-[2-(1-甲基-环丙基-乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁酰胺(230mg，82％)，其直接用于下一步骤。 
Figure 74458DEST_PATH_IMAGE453
2-(1-甲基环丙基)-5-硝基-1H-吲哚
将N-[2-(1-甲基-环丙基乙炔基)-4-硝基-苯基]-丁酰胺(1.3g，4.6mmol)和TBAF(2.4g，9.2mmol)在THF(20mL)中的混合物回流加热24h。使该混合物冷却至室温并倒入冰水中。用CH2Cl2(30mL×3)萃取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-(1-甲基环丙基)-5-硝基-1H-吲哚(0.70g，71％)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.56(brs，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.03-0.97(m，2H)，0.89-0.83(m，2H)。
Figure 271084DEST_PATH_IMAGE455
2-(1-甲基-环丙基)-1H-吲哚-5-基胺
在氮气氛下，向2-(1-甲基环丙基)-5-硝基-1H-吲哚(0.70g，3.2mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Raney镍(100mg)。将该混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空下蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-(1-甲基-环丙基)-1H-吲哚-5-基胺(170mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.65(brs，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.45(brs，2H)，1.47(s，3H)，0.82-0.78(m，2H)，0.68-0.63(m，2H)。 
实施例43：2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯
Figure 25413DEST_PATH_IMAGE457
2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯
于0℃，向NaH(42g，1.1mol，60％)的THF(400mL)悬浮液中滴加入3-氧代丁酸甲基酯(116g，1.00mol)的THF(100mL)溶液。于此温度下，将该混合物搅拌0.5小时，然后于0℃滴加入MeI(146g，1.1mol)。使得到的混合升温至室温并搅拌1h。于0℃分批加入NaH(42g，1.05mol，60％)，于此温度下，将得到的混合物继续搅拌0.5h。于0℃滴加入MeI(146g，1.05mol)。使反应混合升温至室温并搅拌过夜。将该混合物倒入冰水中，分离有机层。水层用EtOAc(500mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯(85g)，其直接用于下一步骤。
Figure 762425DEST_PATH_IMAGE459
3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯
于0℃，向PCl5(270g，1.3mol)的CH2Cl2(1000mL)悬浮液中滴加入2，2-二甲基-3-氧代丁酸甲基酯(85g)，接着加入约30滴无水 DMF。将该混合物回流加热过夜。冷却反应混合物至环境温度并缓慢倒入冰水中。分离有机层，水层用CH2Cl2(500mL×3)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，残留物在减压下蒸馏，得到3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯(37g，23％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 5.33(s，1H)，3.73(s，3H)，1.44(s，6H)。
Figure 472761DEST_PATH_IMAGE461
3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸
将3-氯-2，2-二甲基丁-3-烯酸甲基酯(33g，0.2mol)和NaOH(9.6g，0.24mol)在水(200mL)中的混合物回流加热5h。使该混合物冷却至环境温度并用乙醚萃取。弃取有机层。水层用冷的20％HCl溶液酸化，用乙醚(200mL×3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到3-氯-2，2-二甲基-丁-3-烯酸(21g，70％)，其直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ 7.90(brs，1H)，5.37(dd，J＝2.4，6.8Hz，2H)，1.47(s，6H)。 
Figure 902605DEST_PATH_IMAGE463
2，2-二甲基-丁-3-炔酸
于-78℃，将液态NH3在3-颈、250mL圆底烧瓶中冷凝。将Na(3.98g，0.173mol)分批加入到烧瓶中。于-78℃，将该混合物搅拌2小时，然后于-78℃滴加入无水DMSO(20mL)。将该混合物于室温下搅拌直至再无NH3放出。于-40℃滴加入3-氯-2，2-二甲基-丁-3-烯酸(6.5g，43mmol)的DMSO(10mL)溶液。温热该混合物并于50℃搅拌5小时，然后于室温下搅拌过夜。将混浊的橄榄绿色溶液倒入冷的20％HCl溶液中，然后用乙醚萃取3次。乙醚萃取物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品2，2-二甲基-丁-3-炔酸(2g)，其直接用于下一 步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 2.30(s，1H)，1.52(s，6H)。 
Figure 878652DEST_PATH_IMAGE465
2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
于0℃，向二氯甲烷(～10g)的乙醚(400mL)溶液中滴加入2，2-二甲基-丁-3-炔酸(10.5g，93.7mmol)。使该混合物温热至室温并搅拌过夜。在大气压下蒸馏该混合物，得到粗品2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(14g)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.76(s，3H)，2.28(s，1H)，1.50(s，6H)。
Figure 357038DEST_PATH_IMAGE467
4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
在N2下，向化合物2-溴-4-硝基苯胺(9.43g，43.7mmol)、2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(5.00g，39.7mmol)、CuI(754mg，3.97mmol)和三乙胺(8.03g，79.4mmol)在甲苯/H2O(100/30mL)中的脱氧溶液中加入Pd(PPh3)4(6.17g，3.97mmol)。将该混合物于70℃加热并搅拌24h。冷却后，过滤除去固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。分离有机层，水层用EtOAc(50mL×3)洗涤。干燥合并的有机层并减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(900mg，9％)。 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.10(brs，2H)，3.80(s，3H)，1.60(s，6H)。 
Figure 508DEST_PATH_IMAGE469
4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯
于0℃，向4-(2-氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(260mg，1.0mmol)和吡啶(160mg，2.0mol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入丁酰氯(140mg，1.3mmol)。反应混合升温至室温，搅拌3小时，然后将该混合物倒入冰水中。分离有机层，水层用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(150mg，45％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.79(brs，1H)，8.71(d，J＝9.2Hz，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.63(s，6H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)。
Figure 335675DEST_PATH_IMAGE471
2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯
在N2下，向4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(1.8g，5.4mmol)在乙腈(30mL)中的脱氧溶液中加入Pd(CH3CN)2Cl2(0.42g，1.6＝mmol)。将该混合物回流加热24h。使该混合冷却至环境温度后，过滤除去固体并用EtOAc(50mL×3)洗涤。滤液经减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯(320mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 9.05(brs，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(d，J＝1.6Hz，1H)，3.78(d，J＝9.6Hz，3H)，1.70(s，6H)。
Figure 753012DEST_PATH_IMAGE473
2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯
于室温下，将2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸甲基酯(60mg，0.23mmol)和Raney镍(10mg)在MeOH(5mL)中的悬浮液在氢气(1atm)中氢化过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸甲基酯(20mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.37(br s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.20(d，J＝1.2Hz，1H)，3.72(d，J＝7.6Hz，3H)，3.43(br s，1H)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/e(M+H+)233.2。
实施例44：2-异丙基-1H-吲哚-5-胺
2-异丙基-5-硝基-1H-吲哚 
将4-(2-丁酰氨基-5-硝基苯基)-2，2-二甲基丁-3-炔酸甲基酯(0.50g，1.5mmol)和TBAF(790mg，3.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物于70℃加热24h。冷却反应混合物至室温并倒入冰水中。用乙醚(30mL×3)萃取该混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到残留物，将其经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到2-异丙基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.68(s，1H)，8.25(br s，1H)，8.21(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，3.07-3.14(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。
Figure 267487DEST_PATH_IMAGE477
2-异丙基-1H-吲哚-5-胺
于室温下，将2-异丙基-5-硝基-1H-吲哚(100mg，0.49mmol)和Raney镍(10mg)在MeOH(10mL)中的悬浮液在氢气(1atm)中氢化过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂，真空蒸发滤液，得到残留物，其经柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到2-异丙基-1H-吲哚-5-胺(35mg，41％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.69(br s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.07(t，J＝1.2Hz，1H)，3.55(br s，2H)，3.06-2.99(m，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/e(M+H+)175.4。
实施例45：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 773555DEST_PATH_IMAGE479
溴化三苯基(2-氨基苯甲)鏻
使2-氨基苯甲醇(60.0g，0.487mol)溶于乙腈(2.5L)并使之回流。加入三苯膦氢溴酸盐(167g，0.487mol)，将该混合物回流加热3小时。浓缩反应混合物至约500mL并于室温下放置1h。过滤沉淀物 并用冷乙腈洗涤，接着用己烷洗涤。于40℃、真空下干燥该固体过夜，得到溴化三苯基(2-氨基苯甲)鏻(193g，88％)。 
Figure 989772DEST_PATH_IMAGE481
溴化三苯基((乙基(2-氨基甲酰基)乙酸酯)-2-苯甲基)鏻
向溴化三苯基(2-氨基苯甲及)鏻(190g，0.43mol)在无水二氯甲烷(1L)中的悬浮液中加入乙基丙二酰氯(55mL，0.43mol)。于室温下搅拌反应物3小时。将该混合物蒸发至干，然后加入乙醇(400mL)。将该混合物回流下加热直至获得澄清溶液。于室温下搅拌该溶液3小时。过滤沉淀物，用冷乙醇洗涤，接着用己烷洗涤并干燥。以同样的方式从母液中第二份收获。为除去残留的乙醇，合并此两份收获，在加热下使其溶于二氯甲烷(约700mL)并蒸发。于50℃、真空下干燥该固体过夜，得到溴化三苯基((乙基(2-氨基甲酰基)乙酸酯)-2-苯甲)-鏻(139g，58％)。
Figure 59228DEST_PATH_IMAGE483
2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯
将溴化三苯基((乙基(2-氨基甲酰基)乙酸酯)-2-苯甲基)鏻(32.2g，57.3mmol)加入到无水甲苯(150mL)，将该混合物回流下加热。用15分钟分批加入新制备的叔丁醇钾(7.08g，63.1mmol)。继续回流另外30分钟。通过硅藻土塞热过滤该混合物并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液，经45min)，得到2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(9.12g，78％)。
Figure 411712DEST_PATH_IMAGE485
2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
向2-(1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(14.7g，72.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中分批加入4-二甲基氨基吡啶(8.83g，72.2mmol)和碳酸二-叔-丁基酯(23.7g，108mmol)。于室温下搅拌2小时后，混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，经硅胶层析纯化(0 至20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(20.0g，91％)。 
Figure 354261DEST_PATH_IMAGE486
2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
将2-((乙氧基羰基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(16.7g，54.9mmol)加入到无水THF(100mL)中并冷却至-78℃。缓慢加入0.5M六甲基二硅氮烷基钾(potassium hexamethyldisilazane)(165mL，82mmol)溶液，以使内温停留在低于-60℃。于-78℃继续搅拌30分钟。向该混合物中加入甲基碘(5.64mL，91mmol)。将该混合物于室温下搅拌30min，然后冷却至-78℃。缓慢加入0.5M六甲基二硅氮烷基钾(210mL，104mmol)溶液，于-78℃将该混合物搅拌另外30分钟。加入更多的甲基碘(8.6mL，137mmol)，将该混合物于室温下搅拌1.5h。用饱和氯化铵猝灭反应并分配于水和二氯甲烷之间。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(0 to 20％乙酸乙酯in己烷)，得到2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(17.1g，94％)。
Figure 729878DEST_PATH_IMAGE488
2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯
使2-(2-(乙氧基羰基)丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(22.9g，69.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，然后加入TFA(70mL)。将该混合 物于室温下搅拌5h。将该混合物蒸发至干，溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯(12.5g，78％)。
Figure 150495DEST_PATH_IMAGE489
2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯(1.0g，4.3mmol)溶于浓硫酸(6mL)并冷却至-10℃(盐/冰混合物)。用30分钟滴加入硝酸钠(370mg，4.33mmol)的浓硫酸(3mL)溶液。再继续搅拌30分钟-10℃。将混合物倒入冰中，产物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(5-30％EtOAc在己烷中)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.68g，57％)。
Figure 623065DEST_PATH_IMAGE490
2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
于0℃，向LiAlH4(1.0M在THF中，1.1mL，1.1mmol)的THF(5mL)的冷却溶液中滴加入2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.20g，0.72mmol)的THF(3.4mL)溶液。加入后，使该混合物升温至室温并搅拌3h。使该混合物冷却至0℃，然后缓慢加入水(2mL)，接着小心地加入15％NaOH(2mL)和水(4mL)。将该混合物于室温下搅拌0.5h并通过采用乙酸乙酯的硅藻土塞过滤。从水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.098g，58％)。
Figure 159351DEST_PATH_IMAGE492
2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.094g，0.40mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氯化锡二水合物(0.451g，2.0mmol)。将该混合物于微波炉中于120℃加热1h。混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。通过采用乙酸乙酯的硅藻土塞过滤反应混合物。从水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.080g，98％)。 
实施例46：2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
Figure 84581DEST_PATH_IMAGE493
4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺
在N2下，向2-碘-4-硝基苯胺(3.0g，11mmol)的DMF(60mL)和Et3N(60mL)溶液中加入2-乙炔基吡啶(3.0g，45mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(600mg)和CuI(200mg)。将该反应混合物于60℃搅拌12h。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺(1.5g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.05(brs，2H)，6.80(d，J＝6.9Hz，1H)。
Figure 308889DEST_PATH_IMAGE495
5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚
向4-硝基-2-(吡啶-2-基乙炔基)苯胺(1.5g，6.3mmol)的DMF(50mL)溶液中加入t-BuOK(1.5g，13mmol)。反应混合物于90℃搅拌2h。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(1.0g，67％得率)。1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ 12.40(s，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07-7.91(m，3H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)。
Figure 573649DEST_PATH_IMAGE496
2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
向5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(700mg，2.9mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl2(2.6g，12mmol)。将该混合物回流加热10小时。加入水，混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(120mg，20％)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 9.33(brs，1H)，8.55(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.23(d，J＝6.4Hz，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71-6.69(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)。 
实施例47：2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
Figure 857999DEST_PATH_IMAGE498
[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺
于0℃，向2-碘-4-硝基苯胺(2.0g，7.6mmol)和2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙醛(3.5g，75％purity，15mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。于此温度下，将该反应混合物搅拌30分钟，然后分批加入NaCNBH3(900mg，15mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后用水猝灭。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，残留物经硅胶层析纯化(5％乙酸乙酯/石油)，得到[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺(800mg，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，8.12(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，6.49(d，J＝9.3Hz，1H)，5.46(br s，1H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，3.35(q，J＝5.4Hz，2H)，0.93(s，9H)，0.10(s，6H)。 
5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯
在N2保护下，向[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2-碘-4-硝基-苯基)-胺(800mg，1.9mmol)的Et3N(20mL)溶液中顺序加入Pd(PPh3)2Cl2(300mg，0.040mmol)、CuI(76mg，0.040mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(880mg，5.7mmol)。将该反应混合物于80℃加热6h并冷却至室温。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发，得到5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯(700mg，82％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.09(s，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(brs，1H)，4.17-4.10(m，4H)，3.82(t，J＝5.6Hz，2H)，3.43(q，J＝5.6Hz，2H)，2.49(s，2H)，1.38(s，6H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。 
3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯
将5-{2-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-5-硝基-苯基}-3，3-二甲基-戊-4-炔酸乙基酯(600mg，1.34mmol)和PdCl2(650mg)的CH3CN(30mL)溶液回流加热过夜。得到的混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。使残留物溶于THF(20mL)，加入TBAF(780mg，3.0mmol)。将该混合物于室温下搅拌1h，真空除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化(10％乙酸乙酯/石油)，得到3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯(270mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.46(t，J＝6.6Hz，2H)，4.00-3.91(m，4H)，2.76(s，2H)，1.61(s，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，1H)，0.85(s，9H)，0.03(s，6H)。
Figure 401479DEST_PATH_IMAGE504
3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇
于-78℃，向3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁酸乙基酯(700mg，2.1mmol)的THF(25mL)溶液中加入DIBAL-H(1.0M，4.2mL，4.2mmol)。将该混合物于室温下搅拌1h。加入水(2mL)，得到的混合物用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化(15％乙酸乙酯/石油)，得到3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(300mg，49％)。1H NMR(300MHz，d-DMSO)δ 8.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，6.36(d，J＝9.3Hz，1H)，6.50(s，1H)，5.25(br s，1H)，4.46-4.42(m，4H)，3.69-3.66(m，2H)，3.24-3.21(m，2H)，1.42(s，6H)。
Figure 794414DEST_PATH_IMAGE506
3-[5-氨基-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇
于室温、H2气氛下，将3-[1-(2-羟基-乙基)-5-硝基-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(300mg，1.03mmol)和Raney镍(200mg，)的CH3OH(30mL)溶液搅拌5h。通过硅藻土垫过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到残留物，将其经制备型TLC纯化，得到3-[5-氨基-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-3-甲基-丁-1-醇(70mg，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.47(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.68(t，J＝5.7Hz，2H)，2.16(t，J＝5.7Hz，2H)，4.00-3.91(m， 4H)，2.76(s，2H)，1.61(s，6H)，1.42(s，6H)。 
实施例48：2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
Figure 694237DEST_PATH_IMAGE508
2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
将5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(1.0g，4.2mmol)加入到HCl/MeOH(2M，50mL)中。将该反应混合物于室温下搅拌1小时，真空蒸发溶剂。将PtO2(200mg)加入到残留物的MeOH(50mL)溶液中，将该反应混合物在氢气氛(1atm)、室温下搅拌2h。通过硅藻土垫过滤催化剂并真空蒸发溶剂，得到2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(1.0g)，其直接用于下一步骤。 
2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
向2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(1.0g)的Et3N(25mL)和THF(25mL)溶液中加入Boc2O(640mg，2.9mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取(3×25mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(5-10％乙酸乙酯/石油醚)，接着经制备型HPLC纯化，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(15mg，1％经两步)。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ 8.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.25(s，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，2.06-1.97(m，4H)，1.70-1.58(m，2H)，1.53(s，9H)。
实施例49：6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈
Figure 2431DEST_PATH_IMAGE512
(3-硝基苯基)肼盐酸盐
使3-硝基苯胺(28g，0.20mol)溶于H2O(40mL)和37％HCl(40mL)的混合物中。于0℃，将NaNO2(14g，0.20mol)的H2O(60mL)溶液加入到混合物中，然后加入SnCl2.H2O(140g，0.60mol)的37％HCl(100mL)溶液。于0℃搅拌0.5小时后，通过过滤分离不溶性物质并用水洗涤，得到(3-硝基苯基)肼盐酸盐(28g，73％)。 
Figure 628584DEST_PATH_IMAGE514
(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙基酯
使(3-硝基苯基)肼盐酸盐(30g，0.16mol)和2-氧代-丙酸乙基酯(22g，0.19mol)溶于乙醇(300mL)。将该混合物于室温下搅拌4小时，然后减压蒸发溶剂，得到(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙基酯，其直接用于下一步骤。 
Figure DEST_PATH_IMAGE515
4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯和6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
使(E)-2-(2-(3-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙基酯溶于甲苯(300mL)，加入PPA(30g)。将该混合物回流加热过夜，然后冷却至室温。倾析溶剂并蒸发，得到粗品混合物，其无须纯化而用于下一步骤(15g，40％)。
Figure DEST_PATH_IMAGE517
4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸
将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(0.5g)和10％NaOH(20mL)的混合物回流加热过夜，然后冷却至室温。混合物用乙醚萃取，水层用HCl酸化至pH 1～2。过滤分离不溶性固体，得到粗品混合物，其无须纯化而用于下一步骤(0.3g，68％)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE519
4-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺和6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(12g，58mmol)和SOCl2(50mL，64mmol)在苯(150mL)中的混合物回流加热2h。减压除去苯和过量的SOCl2。使残留物溶于无水CH2Cl2(250mL)，于0℃滴加入NH3.H2O(22g，0.32mol)。将该混合物于室温下搅拌1h。过滤分离不溶性固体，得到粗品混合物(9.0g，68％)，其直接用于下一步骤。 
Figure DEST_PATH_IMAGE521
4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈和6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈
使6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(5.0g，24mmol)溶于CH2Cl2(200mL)。于室温下，将Et3N(24g，0.24mol)和(CF3CO)2O(51g，0.24mol)滴加入该混合物中。继续搅拌混合物1h，然后倒入水(100mL)中。分离有机层，水层用EtOAc(100mLx3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其经硅胶柱层析纯化，得到不纯的样品4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈(2.5g，55％)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE523
6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈
于室温、H2(1atm)下，将6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈(2.5g，13mmol)和Raney镍(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物搅拌1h。通过过滤除去Raney镍，滤液经减压蒸发，得到残留物，其经硅胶柱层析纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈(1.0g，49％)。1H NMR(DMSO-d6) δ12.75(br s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)；MS(ESI)m/e(M+H+)158.2。
实施例50：6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈
6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈
于0℃，向6-硝基吲哚(4.9g30mmol)in DMF(24mL)和CH3CN(240mL)的溶液中滴加入ClSO2NCO(5.0mL)的CH3CN(39mL)溶液。加入后，使反应物升温至室温并搅拌2h。然后使该混合物倒入冰-水中，用饱和NaHCO3溶液碱化至pH7～8。混合物用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，82％)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE527
6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈
在H2(1atm)、室温下，将6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，25mmol)和10％Pd-C(0.46g)在EtOH(50mL)中的悬浮液搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到 6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈(1.0g，98％)，为粉红色固体。1H NMR(DMSO-d6) δ 11.51(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，5.0(s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)157.1。 
实施例51：2-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
Figure 78020DEST_PATH_IMAGE528
N-o-甲苯基新戊酰胺
于10℃，向邻-甲苯基胺(21g，0.20mol)和Et3N(22g，0.22mol)的CH2Cl2溶液中加入2，2-二甲基-丙酰氯(25g，0.21mol)。加入后，将该混合物于室温下搅拌过夜。混合物用HCl水溶液(5％，80mL)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到N-邻-甲苯基新戊酰胺(35g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.34(s，9H)。
Figure 182242DEST_PATH_IMAGE530
2-叔-丁基-1H-吲哚
于15℃，向N-邻-甲苯基新戊酰胺(30.0g，159mmol)的无水THF(100mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，190mL)。加入后，于15℃将该混合物搅拌过夜。在冰-水浴中冷却混合物，用饱和NH4Cl处理。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到2-叔-丁基-1H-吲哚(24g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.99(br.s，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06-7.13(m，2H)，6.26(s，1H)，1.39(s，9H)。
Figure 26833DEST_PATH_IMAGE532
2-叔-丁基二氢吲哚
于10℃，向2-叔-丁基-1H-吲哚(10g，48mmol)的AcOH(40mL)溶液中加入NaBH4。于10℃将该混合物搅拌20分钟，然后在冰冷却下滴加入H2O进行处理。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-叔-丁基二氢吲哚(9.8g)，其直接用于下一步骤。 
2-叔-丁基-6-硝基二氢吲哚和2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚
于0℃，向2-叔-丁基二氢吲哚(9.7g)的H2SO4(98％，80mL)溶液中缓慢加入KNO3(5.6g，56mmol)。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌1h。将该混合物小心地倒入碎冰中，用Na2CO3碱化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物经胶柱层析纯化，得到2-叔-丁基-6-硝基二氢吲哚(4.0g，31％经两步)。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ 7.52(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，3.76(t，J＝9.6Hz，1H)，2.98-3.07(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，0.91(s，9H)。 
Figure 432723DEST_PATH_IMAGE536
2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
于室温下，向2-叔-丁基-6-硝基二氢吲哚(2.0g，9.1mmol)的1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入DDQ(6.9g，30mmol)。将该混合物回流 加热2.5小时，然后过滤并真空浓缩。残留物经胶柱层析纯化，得到2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.6g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8.30(br.s，1H)，8.29(s，1H)，8.00(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，6.38(s，1H)，1.43(s，9H)。 
2-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
向2-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.3g，6.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Raney镍(0.2g)。于室温下，将混合物在1atm氢气下氢化3h。过滤反应混合物，浓缩滤液。残留物用石油醚洗涤，得到2-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(1.0g，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 10.19(s，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.25(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，5.79(d，J＝1.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。
实施例52：3-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
Figure 554580DEST_PATH_IMAGE540
3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚
于室温、氮气下，向6-硝基吲哚(1.0g，6.2mmol)、三氟乙酸锌(2.1g，5.7mmol)和TBAI(1.7g，5.2mmol)在无水甲苯(11mL)中的混合物中加入DIEA(1.5g，11mmol)。于120℃，将该反应混合物搅拌10min，接着加入叔-丁基溴(0.71g，5.2mmol)。于120℃，将得到的混合物搅拌45分钟。滤除固体并将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(0.25g，19％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ 8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1，14.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，1.46(s，9H)。 
Figure 709487DEST_PATH_IMAGE542
3-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
于室温下，将3-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(3.0g，14mmol)和Raney镍(0.5g)的悬浮液在H2(1atm)下氢化搅拌3h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到3-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(2.0g，77％)，为灰色固体1HNMR(CDCl3) δ 7.58(m，2H)，6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.57(dd，J＝0.8，8.6Hz，1H)，3.60(br，2H)，1.42(s，9H)。 
实施例53：5-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺
Figure 805619DEST_PATH_IMAGE544
1-甲基-2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯
于0℃，向HNO3(98％，30mL)和H2SO4(98％，30mL)的混合物中滴加入1-甲基-3-三氟甲基-苯(10g，63mmol)。加入后，将该混合物于室温下搅拌30min，然后倒入冰水中。过滤沉淀物并用水洗涤，得到1-甲基-2，4-二硝基-5-三氟甲基-苯(2.0g，13％)。 
Figure 251643DEST_PATH_IMAGE546
(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-甲基-2，4-二硝基-5-三氟甲基-苯(2.0g，8.0mmol)和DMA(1.0g，8.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物于100℃搅拌30min。将该混合物倒入冰-水中并搅拌1h。过滤沉淀物并用水洗涤，得到(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(2.1g，86％)。 
Figure 320094DEST_PATH_IMAGE548
5-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺 
在H2(1atm)、室温下，将(E)-2-(2，4-二硝基-5-(三氟甲基)苯基)-N，N-二甲基乙胺(2.1g，6.9mmol)和Raney镍(1g)在乙醇(80mL)中的悬浮液搅拌5h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到5-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-胺(200mg，14％)。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.79(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.12(s，1H)，6.78(s，1H)，6.27(s，1H)，4.92(s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+):200.8。 
实施例54：5-乙基-1H-吲哚-6-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE549
1-(苯基磺酰基)二氢吲哚
于0℃，向DMAP(1.5g)、苯磺酰氯(24.0g，136mmol)和二氢吲哚(14.7g，124mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物滴加入Et3N (19.0g，186mmol)。混合物于室温下搅拌过夜。有机层用水洗涤(2x)，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干，得到1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(30.9g，96％)。
Figure 458951DEST_PATH_IMAGE550
1-(1-(苯基磺酰基)二氢吲哚-5-基)乙酮 
向AlCl3(144g，1.08mol)在CH2Cl2(1070mL)中的悬浮液中加入乙酐(54mL)。将该混合物搅拌15分钟，然后滴加入1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(46.9g，0.180mol)的CH2Cl2(1070mL)溶液。将该混合物搅拌5h，通过缓慢加入碎冰猝灭。分离有机层，水层萃取用CH2Cl2。合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1-(1-(苯基磺酰基)二氢吲哚-5-基)乙酮(42.6g)。
Figure DEST_PATH_IMAGE551
5-乙基-1-(苯基磺酰基)二氢吲哚
于0℃，经1小时向TFA(1600mL)中加入硼氢化钠(64.0g，1.69mol)。经1小时向混合物中滴加入1-(1-(苯基磺酰基)二氢吲哚-5-基)乙酮(40.0g，0.133mol)的TFA(700mL)溶液。然后于25℃，将该混合物搅拌过夜。用H2O(1600mL)稀释后，通过于0℃加入氢氧化钠颗粒使该混合物呈碱性。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物硅胶柱纯化，得到5-乙基-1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(16.2g，47％经两步)。 
5-乙基二氢吲哚
将5-乙基-1-(苯基磺酰基)二氢吲哚(15g，0.050mol)在HBr(48％，162mL)中的混合物回流加热6h。混合物用饱和NaOH碱化至pH9，然后用乙酸乙酯萃取之。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物硅胶柱纯化，得到5-乙基二氢吲哚(2.5g，32％)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE553
5-乙基-6-硝基二氢吲哚 
于0℃，向5-乙基二氢吲哚(2.5g，17mmol)的H2SO4(98％，20mL)溶液中缓慢加入KNO3(1.7g，17mmol)。将该混合物于0-10℃搅拌10分钟。然后使该混合物小心地倒入冰中，用NaOH溶液碱化至pH9，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物硅胶柱纯化，得到5-乙基-6-硝基二氢吲哚(1.9g，58％)。
Figure 918193DEST_PATH_IMAGE554
5-乙基-6-硝基-1H-吲哚
向5-乙基-6-硝基二氢吲哚(1.9g，9.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入MnO2(4.0g，46mmol)。将该混合物于环境温度下搅拌8h。滤除固体，将滤液浓缩至干，得到5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g)。
Figure DEST_PATH_IMAGE555
5-乙基-1H-吲哚-6-胺 
室温下，将5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g，10mmol)和Raney镍(1g)的悬浮液在H2(1atm)下氢化2h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到5-乙基-1H-吲哚-6-胺(760mg，48％经两步)。1H NMR(CDCl3) δ 7.90(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.00(s，1H)，6.78(s，2H)，6.39(s，1H)，3.39(br s，2H)，2.63(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)161.1。 
实施例55：6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯 
2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸
于0℃，向HNO3(95％，80mL)和H2SO4(98％，80mL)的混合物中缓慢加入2-甲基苯甲酸(benzic acid)(50g，0.37mol)。加入后，将该反应混合物在低于30℃温度下搅拌1.5h。然后将混合物倒入冰-水中并搅拌15min。过滤沉淀物并用水洗涤，得到2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸(70g，84％)。   
Figure DEST_PATH_IMAGE557
2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯
将2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸(50g，0.22mol)在SOCl2(80mL)中的混合物回流加热4h，然后浓缩至干。使残留物溶于CH2Cl2(50 mL)，向其中加入EtOH(80mL)，将该混合物于室温下搅拌1h。将该混合物倒入冰-水中并用EtOAc萃取(3 x 100mL)。合并的萃取物用饱和Na2CO3(80mL)、水(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(50g，88％)。 
Figure 400176DEST_PATH_IMAGE558
(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯
将2-甲基-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物于100℃加热5h。将该混合物倒入冰-水中，过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到(E)-2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸乙基酯(11g，48％)。
Figure DEST_PATH_IMAGE559
6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯 
将(E)-乙基2-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-3，5-二硝基苯甲酸酯(11g，0.037mol)和SnCl2(83g，0.37mol)在乙醇中的混合物回流加热4小时。将该混合物浓缩至干，将该残留物倒入水中并用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH8。过滤沉淀的固体，滤液用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。合并的萃取物用水洗涤(2 x 100mL)和盐水(150mL)，经Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯(3.0g，40％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.76(br s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.67-6.68(m，1H)，4.94(br s，2H)，4.32-4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.31(t，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/e(M+H+)205.0。 
实施例56：5-氟-1H-吲哚-6-胺
Figure 408583DEST_PATH_IMAGE560
Figure DEST_PATH_IMAGE561
1-氟-5-甲基-2，4-二硝基苯 
在冰-冷却下，以使温度不超过35℃的速率，向HNO3(60mL)和H2SO4(80mL)的搅拌溶液中滴加入1-氟-3-甲基苯(28g，25mmol)。于室温下，将该混合物搅拌30min，然后倒入冰水(500mL)中。得到的沉淀物(1-氟-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-氟-3-甲基-2，4-二硝基苯的混合物，32g，约7:3比例)通过过滤收集，通过从50mL异丙基醚中重结晶纯化，得到纯的1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯，为白色固体(18g，36％)。
Figure 150406DEST_PATH_IMAGE562
(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯(10g，50mmol)、DMA(12g，100mmol)和DMF(50mL)的混合物于100℃加热4h。冷却溶液并倒入水中。收集沉淀的红色固体，用水洗涤并干燥，得到(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(8.0g，63％)。
Figure DEST_PATH_IMAGE563
 5-氟-1H-吲哚-6-胺
将(E)-2-(5-氟-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(8.0g，31mmol) 和Raney镍(8g)在EtOH(80mL)中的悬浮液在H2(40psi)、室温下搅拌1h。过滤后，浓缩滤液，残留物经胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到5-氟-1H-吲哚-6-胺(1.0g，16％)，为褐色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ 10.56(br s，1H)，7.07(d，J＝12Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.91(br s，2H)；MS(ESI)m/e(M+H+)150.1
实施例57：5-氯-1H-吲哚-6-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE565
1-氯-5-甲基-2，4-二硝基苯
在冰-冷却下，以使温度不超过35℃的速率，向HNO3(55mL)和H2SO4(79mL)的搅拌溶液中滴加入1-氯-3-甲基苯(25.3g，200mmol)。于环境温度下，将该混合物搅拌30min，然后倒入冰水(500mL)中。得到的沉淀物经过滤收集并通过重结晶纯化，得到1-氯-5-甲基-2，4-二硝基苯(26g，60％)。 
Figure 927869DEST_PATH_IMAGE566
(E)-2-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-氯-5-甲基-2，4-二硝基-苯(11.6g，50.0mmol)、DMA(11.9g，100mmol)在DMF(50mL)中的混合物于100℃加热4h。冷却溶液并倒入水中。沉淀的红色固体经过滤收集，用水洗涤并干燥，得到(E)-2-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(9.84g，72％)。
Figure DEST_PATH_IMAGE567
5-氯-1H-吲哚-6-胺 
将(E)-2-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(9.8g，36mmol)和Raney镍(9.8g)在EtOH(140mL)中的悬浮液在H2(1atm)、室温下搅拌4h。过滤后，浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到5-氯-1H-吲哚-6-胺(0.97g，16％)，为灰色粉末。1H NMR(CDCl3)δ 7.85(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，6.34(s，1H)，3.91(br s，1H)；MS(ESI)m/e(M+H+)166.0。
实施例58：6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE569
3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸
于0℃，向HNO3(95％，80mL)和H2SO4(98％，80mL)的混合物中缓慢加入3-甲基苯甲酸(50g，0.37mol)。加入后，将该混合物在低于30℃下搅拌1.5小时。然后使该混合物倒入冰-水中并搅拌15min。过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸和5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸的混合物(70g，84％)。向该混合物(70g，0.31mol)的EtOH(150mL溶液中)滴加入SOCl2(54g，0.45mol)。将该混合物回流加热2小时，然后在减压下浓缩至干。使残留物分配于EtOAc(100mL)和饱和Na2CO3(10％，120mL)之间。有机层用盐水洗涤(50 mL)，经Na2SO4干燥并浓缩至干，得到5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(20g)，将其一边放置。水层经HCl酸化至pH2～3，过滤沉淀的固体，用水洗涤并风干，得到3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸(39g，47％)。 
Figure 595479DEST_PATH_IMAGE570
3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯 
将3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸(39g，0.15mol)和SOCl2(80mL)的混合物回流加热4h。减压蒸发过量的SOCl2，将该残留物滴加入EtOH(100mL)和Et3N(50mL)的溶液中。将该混合物于20℃搅拌1h，然后浓缩至干。使残留物溶于EtOAc(100mL)，用Na2CO3(10％，40mLx2)、水(50mLx2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(20g，53％)。 
(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯
将3-甲基-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物于100℃加热5h。将该混合物倒入冰水中。过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(25g，58％)。
Figure 825604DEST_PATH_IMAGE572
6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯
于室温下，将(E)-3-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，6-二硝基苯甲酸乙基酯(30g，0.097mol)和Raney镍(10g)在EtOH(1000mL)中的混合物在50psi氢化2h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯，为灰白色固体(3.2g，16％)。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.38(s，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(t，J＝3.0Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。 
实施例59：6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯
Figure 682701DEST_PATH_IMAGE574
(E)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯
将5-甲基-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(39g，0.15mol)和DMA(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物于100℃加热5h。将该混合物倒入冰水中，过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到(E)-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸乙基酯(15g，28％)。 
Figure 59544DEST_PATH_IMAGE576
6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯 
于室温下，将(E)-乙基5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酸酯(15g，0.050mol)和Raney镍(5g)在EtOH(500mL)中的混合物在50psi氢气下氢化2h。过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干。残留物经硅胶柱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(3.0g，30％)。1HNMR(DMSO-d6) δ 10.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.62(s，1H)，6.27-6.28(m，1H)，6.16(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32-1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。 
实施例60：5-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
Figure 711105DEST_PATH_IMAGE578
2-叔-丁基-4-甲基苯基二乙基磷酸酯
于0℃，向NaH(60％在矿物油中，8.4g，0.21mol)的THF(200mL)悬浮液中滴加入2-叔-丁基-4-甲基苯酚(33g，0.20mol)的THF(100mL)溶液。将该混合物于0℃搅拌15min，然后于0℃滴加入氯磷酸二乙基酯(37g，0.21mol)。加入后，将该混合物于环境温度下搅拌30min。反应物用饱和NH4Cl(300mL)猝灭，然后用Et2O(350mLx2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，，然后真空蒸发，得到2-叔-丁基-4-甲基苯基二乙基磷酸酯(混有矿物油)，为无水油状物(60g，～100％)，其直接用于下一步骤。
1-叔-丁基-3-甲基苯
于-78℃、N2气氛下，向NH3(液体，1000mL)中加入2-叔-丁基-4-甲基苯基二乙基磷酸酯(60g，得自上个步骤的粗品，约0.2mol)的Et2O(无水，500mL)溶液。将小块锂金属加入到该溶液中，直至持续出现蓝色。反应混合物于-78℃搅拌15min，然后用饱和NH4Cl猝灭，直至混合物变为无色。蒸发液态NH3，使残留物溶于水。混合物用Et2O(400mLx2)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发，得到1-叔-丁基-3-甲基苯(混有矿物油)，为无水油状物(27g， 91％)，其直接用于下一步骤。
Figure 694104DEST_PATH_IMAGE580
1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基-苯 
于0℃，向HNO3(95％，14mL)加入H2SO4(98％，20mL)，然后滴加入1-叔-丁基-3-甲基苯(7.4g，～50mmol，得自上个步骤的粗品)并将温度保持在30℃以下。将该混合物于环境温度下搅拌30min，倒入碎冰(100g)中，并用EtOAc萃取(50mLx3)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后蒸发，得到褐色油，其经胶柱层析纯化，得到1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基苯的混合物(2:1，经NMR测定)，为黄色油状物(9.0g，61％)。
Figure DEST_PATH_IMAGE581
(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺
将1-叔-丁基-5-甲基-2，4-二硝基苯和1-叔-丁基-3-甲基-2，4-二硝基苯(9.0g，38mmol，经NMR测定为2:1)和DMA(5.4g，45mmol)在DMF(50mL)中的混合物回流加热2小时，然后使冷却至室温。将该反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取(50mLx3)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后蒸发，得到褐色油，其经柱纯化，得到(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5.0g，68％)。 
Figure 276264DEST_PATH_IMAGE582
5-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺
将(E)-2-(5-叔-丁基-2，4-二硝基苯基)-N，N-二甲基乙胺(5.3g，18mmol)和氯化锡(II)二水合物(37g，0.18mol)的乙醇(200mL)溶液回流加热过夜。使该混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残留的浆状物用水稀释(500mL)并用10％饱和Na2CO3碱化至pH8。得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。用水和盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩。残留的固体用CH2Cl2洗涤，得到黄色粉末，其经胶柱层析纯化，得到5-叔-丁基-1H-吲哚-6-胺(0.40g，12％)。1H NMR(DMSO.d6)δ 10.34(br s，1H)，7.23(s，1H)，6.92(s，1H)，6.65(s，1H)，6.14(s，1H)，4.43(br s，2H)，2.48(s，9H)；MS(ESI)m/e(M+H+)189.1。
通用方法IV：酰基氨基吲哚的合成
Figure 825057DEST_PATH_IMAGE584
使1当量合适的羧酸和1当量合适的胺溶于含有三乙胺(3当量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，搅拌该溶液。粗产物经反相制备型液相层析纯化，得到纯产物。
实施例61：N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷甲酰胺
使2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(19mg，0.10mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸(19mg，0.10mmol)溶于含有三乙胺(28μL，0.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(42mg，0.11mmol)加入到该混合物中，将得到的溶液搅拌3小时。过滤粗品反应混合物，经反相HPLC纯化。ESI-MS m/z计算值362.2，实测值363.3(M+1)+；保留时间3.48分钟。
通用方法V：酰基氨基吲哚的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE587
在氮气下，将1当量合适的羧酸置于烘箱干燥的烧瓶中。加入最少量(3当量)的亚硫酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，于60℃将该溶液搅拌20分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，使得到的固体悬浮于最少量的无水吡啶中。将该溶液缓慢加入到1当量合适的胺溶于最少量无水吡啶中的搅拌溶液中。于110℃将得到的混合物搅拌15小时。将该混合物蒸发至干，悬浮于二氯甲烷中，然后用1N HCl萃取3次。然后有机层经硫酸钠干燥，蒸发至干，然后经柱层析纯化。
实施例62：5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(化合物28) 
Figure 850782DEST_PATH_IMAGE588
在N2下，使1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(2.07g，10.0mmol)溶于亚硫酰氯(2.2mL)。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，将该溶液搅拌30分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，使得到的固体溶于含有三乙胺(2.8mL，20.0mmol)的无水二氯甲烷(15mL)中。将在15mL无水二氯甲烷中的5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(2.04g，10.0mmol)缓慢加入到反应物中。将得到的溶液搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物至50mL并用50mL1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤3次。有机层经硫酸钠干燥并蒸发至干，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯，为灰色固体(3.44g，88％)。ESI-MS m/z计算值392.4；实测值393.1(M+1)+保留时间3.17分钟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.80(s，1H)，8.64(s，1H)，7.83(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)， 7.07(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96-6.89(m，2H)，6.02(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.42-1.39(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06-1.03(m，2H)。 
实施例63：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 806231DEST_PATH_IMAGE590
在氮气下，使1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-环丙烷羧酸(1.09g，5.30mmol)溶于2mL亚硫酰氯。加入催化量的(0.3mL)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，将该反应混合物搅拌30分钟。蒸发过量的亚硫酰氯，使得到的使残留物溶于15mL二氯甲烷。将该溶液缓慢加入到2-叔-丁基-1H-吲哚-5-胺(1.0g，5.3mmol)的含有三乙胺(1.69mL，12.1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。将得到的溶液搅拌10分钟。将溶剂蒸发至干，粗品反应混合物经硅胶柱层析纯化，使用在己烷中的5-50％乙酸乙酯的梯度液。合并纯的部分并蒸发至干，得到淡红色粉末(1.24g 62％)。ESI-MS m/z计算值376.18，实测值377.3(M+1)+。保留时间3.47分钟。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.77(s，1H)，8.39(s，1H)，7.56(d，J＝1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-6.87(m，4H)，6.03(s，3H)，1.44-1.37(m，2H)，1.33(s，9H)，1.05-1.00(m，2H)。 
实施例64：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
使1-甲基-2-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-胺(20.0mg，0.100mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(20.6mg，0.100mmol)溶于含有三乙胺(42.1μL，0.300mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(42mg，0.11mmol)加入混合物中，于80℃搅拌得到的溶液6h。然后使粗产物经制备型HPLC纯化，用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-2-(1-甲基环丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值388.2，实测值389.2(M+1)+。保留时间3.05分钟。 
实施例65：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-α]吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE593
使1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-α]吲哚-7-胺(40.0mg，0.200mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(41.2mg，0.200mmol)溶于含有三乙胺(84.2μL，0.600mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)加入到混合物中，将得到的溶液于室温下搅拌5分钟。然后粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-α]-吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值388.2，实测值389.2(M+1)+。保留时间2.02分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.41(s，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，5.98(d，J＝0.7Hz，1H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，1.42-1.38(m，2H)，1.34(s，6H)，1.05-1.01(m，2H). 
实施例66：5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE595
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷碳酰氯(45mg，0.20mmol)和5-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(49.3mg，0.200mmol)溶于含有磁力搅拌棒和三乙胺(0.084mL，0.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将得到的溶液于室温下搅拌10分钟。然后粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯。ESI-MS m/z计算值434.2，实测值435.5.(M+1)+。保留时间2.12分钟。 
实施例67：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE597
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.075g，0.36mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入HBTU(0.138g，0.36mmol)和Et3N(152μL，1.09mmol)。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(0.074g，0.36mmol)的乙腈(1.94mL)溶液。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌3h。减压蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷。有机层用1N HCl(1x3mL)和饱和NaHCO3水溶液(1x3mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品物质经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.11g，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.55(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04-6.90(m，4H)，6.06(s，1H)，6.03(s，2H)，4.79(t，J＝2.7Hz，1H)，3.46(d，J＝0.0Hz，2H)，1.41-1.39(m，2H)，1.26(s，6H)，1.05-1.02(m，2H)。
实施例67：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE599
使2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-胺(81.8mg，0.439mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(90.4mg，0.439mmol)溶于含有二异丙基乙胺(0.230mL，1.32mmol)和磁力搅拌棒的乙腈(3mL)中。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(183mg，0.482mmol)加入到混合物中，将得到的溶液于70℃搅拌16h。蒸发溶剂，然后粗产物经40g硅胶纯化，使用5-50％乙酸乙酯在己烷中的梯度液，干燥后得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-6-基)环丙烷甲酰胺，为米色粉末(0.115g，70％)。ESI-MS m/z计算值374.2，实测值375.3(M+1)+。保留时间3.43分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.52(s，1H)，8.39(s，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-6.89(m，5H)，6.03(s，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，1.82-1.77(m，4H)，1.41-1.34(m，2H)，1.04-0.97(m，2H). 
实施例69：4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE601
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷碳酰氯(43mg，0.19mmol)和4-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(60mg，0.19mmol)溶于含有磁力搅拌棒和三乙胺(0.056mL，0.40mmol)的二氯甲烷(1mL)。将得到的溶液于室温下搅拌两天。然后将粗产物蒸发至干，溶于最少量的N，N-二甲基甲酰胺中，然后经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯。ESI-MS m/z计算值503.2，实测值504.5.(M+1)+。保留时间1.99分钟。 
实施例70：2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
将2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(3.0g，9.9mmol)加入到无水THF(29mL)中并冷却至-78℃。以使内温维持在-60℃以下的速率缓慢加入0.5M的六甲基二硅氮烷基钾(20mL，9.9mmol)溶液。于-78℃继续搅拌1h。将甲基碘(727μL，11.7mmol)加入到混合物中。于室温下，将该混合物搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液猝灭该混合物，并分配于水和二氯甲烷之间。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相经Na2SO4干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/9)，得到2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(2.8g，88％)。 
2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯(2.77g，8.74mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，然后加入TFA(9.8mL)。将该混合物于室温下搅拌1.5h。将该混合物蒸发至干，使溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.92g，50％)。
2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
使2-(1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.91g，4.2mmol)溶于浓硫酸(3.9mL)并冷却至-10℃(盐/冰混合物)。在35分钟内滴加入硝酸钠(0.36g，4.2mmol)的浓硫酸(7.8mL)溶液。于-10℃继续搅拌另外30min。将该混合物倒入冰中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用少量饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。产物经硅胶柱层析纯化(5-30％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.34g，31％)。 
Figure 729691DEST_PATH_IMAGE606
2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
向2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.10g，0.38mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入氯化锡二水合物(0.431g，1.91mmol)。将该混合物于微波炉中于120℃加热1h。混合物用乙酸乙酯稀释，然后加入水和饱和NaHCO3水溶液。使用乙酸乙酯经硅藻土塞过滤反应混合物。从水层中分离有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.088g，99％)。 
2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.079g，0.384mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入HBTU(0.146g，0.384mmol)和Et3N(160μL，1.15mmol)。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.089g，0.384mmol)的乙腈(2.16mL)溶液。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌2h。减压蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷。有机层用1N HCl(1x 3mL)洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液(1x3mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗品物质经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.081g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(s，1H)，7.67(s，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.04-7.01(m，3H)，6.89(d，J＝0.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.06(s，2H)，4.25-4.17(m，2H)，3.91(q，J＝7.2Hz，1H)，1.72-1.70(m，2H)，1.61(s，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，4H)，1.13-1.11(m，2H). 
实施例71：2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure 909447DEST_PATH_IMAGE610
Figure DEST_PATH_IMAGE611
2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(4.60g，16.7mmol)溶于THF/水(2:1，30mL)。加入LiOHH2O(1.40g，33.3mmol)，将该混合物于50℃搅拌3h。通过小心地加入3N HCl使该混合物呈酸性。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸(4.15g，99％)。
Figure 370516DEST_PATH_IMAGE612
2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酰胺
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)-丙酸(4.12g，16.6mmol)溶于乙腈(80mL)。加入EDC(3.80g，0.020mmol)、HOBt(2.70g，0.020mmol)、Et3N(6.9mL，0.050mmol)和氯化铵(1.34g，0.025mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，干燥得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酰胺(4.3g，99％)。
Figure DEST_PATH_IMAGE613
2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酰胺(200mg，0.81mmol)悬浮于THF(5ml)中并冷却至0℃。缓慢加入硼烷-THF复合物溶液(1.0M，2.4mL，2.4mmol)，将该混合物于室温下过夜。使该混合物冷却至0℃并用3N HCl小心地酸化。蒸发掉THF，加入水，混合物用乙酸乙酯洗涤。用50％NaOH使水层呈碱性，混合物用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺(82mg，43％)。
Figure 534781DEST_PATH_IMAGE614
2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯
使2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-胺(137mg，0.587mmol)溶于THF(5mL)并冷却至0℃。加入Et3N(82μL，0.59mmol)和二碳酸二叔丁基酯(129mg，0.587mmol)，将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。残留物经硅胶层析纯化(10-40％乙酸乙酯在己烷中)，得到2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(131mg，67％)。
Figure DEST_PATH_IMAGE615
2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
向2-甲基-2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙基氨基甲酸叔-丁基酯(80mg，0.24mmol)的THF(9mL)和水(2mL)溶液中加入甲酸铵(60mg，0.96mmol)，接着加入10％Pd/C(50mg)。将该混合物于室温下搅拌45分钟。滤除Pd/C，蒸发除去有机溶剂。剩余的水层用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(58mg，80％)。
Figure 963357DEST_PATH_IMAGE616
 2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯 
使2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(58mg，0.19mmol)、1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)环丙烷羧酸(47mg，0.23mmol)、EDC(45mg，0.23mmol)、HOBt(31mg，0.23mmol)和Et3N(80μL，0.57mmol)溶于DMF(4mL)并于室温下搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物经硅胶层析纯化(10-30％乙酸乙酯在己烷中)，得到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基-氨基甲酸叔-丁基酯(88mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18-7.16(m，2H)，7.02-6.94(m，3H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.19(d，J＝1.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，4.54(m，1H)，3.33(d，J＝6.2Hz，2H)，1.68(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.35(s，6H)，1.09(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。 
实施例72：(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 441743DEST_PATH_IMAGE618
(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚
在氮气下，向 (S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.58g，5.50mmol)的无水DMF(10mL)搅拌溶液中加入2-叔-丁基-5-硝基-1H-吲哚(1.00g，4.58mmol)，接着加入Cs2CO3(2.99g，9.16mol)。在氮气下，将该混合物搅拌并于80℃加热。20小时后，经LCMS观察到50％的转化。用Cs2CO3(2.99g，9.16mol)和(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(1.58g，5.50mmol)再处理反应混合物并于80℃加热24小时。冷却反应混合物至室温。过滤固体并用乙酸乙酯和己烷(1:1)洗涤。分离各层，有机层用水(2x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/己烷＝1.5/1)，得到(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚(1.0g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.2，9.1Hz，1H)，7.49(d，J＝9.1Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.52-4.45(m，3H)，4.12(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.78(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，1.53(s， 3H)，1.51(s，9H)，1.33(s，3H)。
(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺 
向(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-5-硝基-1H-吲哚(1.0g，3.0mmol)的乙醇(20mL)和水(5mL)的搅拌溶液中加入甲酸铵(0.76g，12mmol)，接着缓慢加入10％碳载钯(0.4g)。将该混合物于室温下搅拌1h。通过硅藻土塞过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。滤液经减压蒸发，使粗产物溶于乙酸乙酯。有机层用水(2x5mL)和盐水(2x5mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺(0.89g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.04(d，J＝4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.05(s，1H，)，4.38-4.1(m，2H)，4.21(dd，J＝7.5，16.5Hz，1H)，3.87(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.66(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.33(br s，2H)，1.40(s，3H)，1.34(s，9H)，1.25(s，3H)。
Figure 819635DEST_PATH_IMAGE620
N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.73g，3.0mmol)中加入亚硫酰氯(660μL，9.0mmol)和DMF(20μL)。将该混合物搅拌30分钟，然后减压蒸发过量的亚硫酰氯。向得到的酰氯中加入二氯甲烷(6.0mL)和Et3N(2.1mL，15mmol)。将(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基-1H-吲哚-5-胺(3.0mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液加入到冷却的酰氯溶液中。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌45分钟。过滤反应混合物，滤液经减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝3/7)，得到N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(1.33g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.48(d，J＝2Hz，1H，)，7.31(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.02(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.92(br s，1H)，6.22(s，1H)，4.38-4.05(m，3H)，3.91(dd，J＝5，8Hz，1H)，3.75(dd，J＝5，8Hz，1H)，2.33(q，J＝8Hz，2H)，1.42(s，3H)，1.37(s，9H)，1.22(s，3H)，1.10(q，J＝8Hz，2H)。
Figure 108796DEST_PATH_IMAGE622
N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并-[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(1.28g，2.43mmol)在甲醇(34mL)和水(3.7mL)的搅拌溶液中加入对-甲苯磺酸-水合物(1.87g，9.83mmol)。搅拌反应混合物并于80℃加热25分钟。减压蒸发溶剂。使粗产物溶于乙酸乙酯。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x10mL)和盐水(2x10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝13/7)，得到N-((R)-2-叔-丁基-1-((2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(0.96g，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(d，J＝2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.02(br s，1H)，6.96(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.35(dd，J＝8，15Hz，1H)，4.26(dd，J＝4，15Hz，1H，)，4.02-3.95(m，1H)，3.60(dd，J＝4，11Hz，1H)，3.50(dd，J＝5，11Hz，1H)，1.75(q，J＝8Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.14(q，J＝8Hz，3H)。
实施例73：3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙酸 
Figure 572138DEST_PATH_IMAGE624
3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸
向N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(97mg，0.20mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(130mg，0.30mmol)。将该混合物于室温下搅拌3h。滤除固体并用EtOAc洗涤。将滤液分配于EtOAc和水之间。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，残留物经制备型TLC纯化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸，其无须进一步纯化而使用。
Figure DEST_PATH_IMAGE625
3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙酸 
于0℃，向3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-氧代丙酸(50mg，0.10mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入NaBH4(19mg，0.50mmol)。将该混合物于室温下搅拌15min。使得到的混合物分配于EtOAc和水之间。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。除去溶剂后，使残留物溶于DMSO并经制备型LC/MS纯化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.36(s)，7.27-7.23(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.71(s，3H)，4.59(q，J＝10.3Hz，1H)，4.40-4.33(m，2H)，1.70(d，J＝1.9Hz，2H)，1.15(q，J＝4.0Hz，2H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3) δ 173.6、173.1、150.7、144.1、143.6、136.2、135.4、134.3、131.7、129.2、129.0、127.6、126.7、116.6、114.2、112.4、110.4、110.1、99.7、70.3、48.5、32.6、30.9、30.7、16.8。MS(ESI)m/e(M+H+)501.2。
实施例74：(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘(dideuterium)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 854215DEST_PATH_IMAGE626
1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯 
向1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸(190mg，1.0mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸(19mg，0.10mmol)。将该混合物于80℃加热过夜。真空下浓缩反应混合物，使分配于EtOAc和水之间。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，真空干燥残留物，得到1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(190mg，91％)，其无须进一步纯化而使用。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.76-6.71(m，2H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.50(q，J＝3.6Hz，2H)，1.08(q，J＝3.6Hz，2H)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE627
1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸甲酯
向1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯(21mg，0.10mmol)和CD2Br2(35mg，0.20mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入Cs2CO3(19mg，0.10mmol)。将该混合物于120℃加热30min。使反应混合物分配于 EtOAc和水之间。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用1NNaOH和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂后，真空干燥残留物得到1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(22mg)，其无须进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 6.76-6.71(m，2H)，6.66(d，J＝7.9Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.50(q，J＝3.6Hz，2H)，1.08(q，J＝3.6Hz，2H)。
Figure 539143DEST_PATH_IMAGE628
1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸
向1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸甲基酯(22mg，0.10mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入NaOH(1N，0.25mL，0.25mmol)。将该混合物于80℃加热2h。使反应混合物分配于EtOAc和1N NaOH之间。水层用EtOAc萃取两次，用1N HCl中和并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，真空干燥残留物，得到1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(21mg)，其无须进一步纯化而使用。
Figure 45211DEST_PATH_IMAGE630
(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
向1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(21mg，0.10mmol)、(R)-2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-胺(30mg，0.10mmol)、HATU(42mg，0.11mol)的DMF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.030mL，0.22mmol)。于室温下该混合物加热5min。使反应混合物分配于EtOAc和水之间。水层用EtOAc 萃取两次，合并的有机层用1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂后，残留物经胶柱层析纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(24mg，49％得自1-(3，4-二羟基苯基)环丙烷羧酸甲基酯)。MS(ESI) m/e (M+H+)493.5。
Figure 261428DEST_PATH_IMAGE632
(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
向(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(24mg，0.050mmol)在甲醇(0.5mL)和水(0.05mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(2.0mg，0.010mmol)。将该混合物于80℃加热30min。使反应混合物分配于EtOAc和水之间。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂后，使残留物经制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(2-叔-丁基-1-((2，2-二甲基-1，3-二氧环戊-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氘苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(12mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ 7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝22.8，14.0Hz，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.28(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，4.19(dd，J＝15.1，4.5Hz，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.3，4.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，1.60(q，J＝3.5Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.02(q，J＝3.5Hz，2H).13CNMR(400MHz，CDCl3)δ 171.4，149.3，147.1，146.5，134.8，132.3，129.2，126.5，123.6，114.3，111.4，110.4，109.0，107.8，98.5，70.4，63.1，46.6，31.6，30.0，29.8，15.3。MS(ESI) m/e (M+H+)453.5。 
还应该注意到，通过用试剂CHDBR2取代CD2BR2并按照实施例74中描述的方法，可合成该化合物的一氘化的类似物。而且，如本文所述的该化合物的二氘化类似物(如式I的类似物)可用已知的合成方法以及本文所述的方法制备。
实施例75：4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸 
Figure 81617DEST_PATH_IMAGE634
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.068g，0.33mmol)加入亚硫酰氯(72μL，0.99mmol)和DMF(20μL)。将该混合物搅拌30分钟，然后减压蒸发过量的亚硫酰氯。向得到的酰氯中加热二氯甲烷(0.5mL)和Et3N(230μL，1.7mmol)。将4-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊烷腈(0.33mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入到该酰氯溶液，于室温下搅拌该混合物1.5h。得到的混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl(2 x 2mL)、饱和NaHCO3水溶液(2 x 2mL)和盐水(2 x 2mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。 
Figure DEST_PATH_IMAGE635
4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸
将1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.060g，0.15mmol)和KOH(0.081g，1.5mmol)在50％EtOH/水(2mL)中的混合物在微波炉中，于100℃加热1h。减压蒸发溶剂。使粗产物溶于DMSO(1mL)，过滤并经反相制备型HPLC纯化，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-4-甲基戊酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.98(s，1H)，10.79(s，1H)，8.44(s，1H)，7.56(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.05(s，1H)，6.02(s，2H)，1.97-1.87(m，4H)，1.41-1.38(m，2H)，1.30(s，6H)，1.04-1.02(m，2H)。 
实施例76：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 434101DEST_PATH_IMAGE636
2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
于0℃，向LiAlH4(1.0M在THF中，1.2mL，1.2mmol)在THF(5.3mL)中的冷却溶液中滴加入2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙酸乙基酯(0.20g，0.76mmol)的THF(3.66mL)溶液。加入后，使该混合物升温至室温并于室温下搅拌3h。将该混合物冷却至0℃。缓慢加入水(2 mL)，接着小心地加入15％NaOH(2mL)和水(4mL)。将该混合物于室温下搅拌0.5h，然后通过使用乙酸乙酯，经短硅藻土塞过滤。从水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.14g，81％)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE637
2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇
向2-(5-硝基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.13g，0.60mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氯化锡二水合物(0.67g，3.0mmol)。将该混合物于微波炉中，于120℃加热1h。混合物用乙酸乙酯稀释，然后加热水和饱和NaHCO3水溶液。通过采用乙酸乙酯，经硅藻土塞过滤反应混合物。从水层中分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.093g，82％)。
Figure 793626DEST_PATH_IMAGE638
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(0.10g，0.49mmol)的乙腈(2.0mL)溶液中加入HBTU(0.185g，0.49mmol)和Et3N(205μL，1.47mmol)。将该混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入2-(5-氨基-1H-吲哚-2-基)丙-1-醇(0.093g，0.49mmol)在乙腈(2.7mL)中的浆状物。加入后，将该反应混合物于室温下搅拌5.5小时。减压蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷。有机层用1N HCl(1x3mL)和饱和NaHCO3水溶液(1x3mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗物质经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝13/7)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.095g，51％)。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δ 10.74(s，1H)，8.38(s，1H)，7.55(s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02-6.90(m，4H)，6.06(s，1H)，6.02(s，2H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，1.41-1.38(m，2H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.02(m，2H)。
实施例77：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺 
Figure 231561DEST_PATH_IMAGE640
 1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺
使2-叔-丁基-N-甲基-1H-吲哚-5-胺(20.2mg，0.100mmol)和1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(20.6mg，0.100mmol)溶于含有三乙胺(42.1μL，0.300mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(42mg，0.11mmol)加入到混合物中，将得到的溶液于80℃搅拌16h。然后使粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值390.2，实测值391.3(M+1)+。保留时间3.41分钟。
实施例78：N-(2-叔-丁基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE641
将氢化钠(0.028g，0.70mmol，在油中的60％重量分散液)缓慢加入到N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)环丙烷甲酰胺(0.250g，0.664mmol)在4.5mL无水四氢呋喃(THF)和0.5mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物的搅拌溶液中。将得到的悬浮液搅拌2分钟，然后将碘甲烷(0.062mL，1.0mmol)加入到反应混合物中。需要另外两等份氢化钠和碘甲烷以消耗所有的起始原料(通过LC/MS监测)。将粗反应产物蒸发至干，再溶于最少量的DMF中并经制备型LC/MS层析纯化，得到纯产物(0.0343g，13％)ESI-MS m/z计算值404.2，实测值405.3(M+1)+。保留时间3.65分钟。
实施例79：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE643
将5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(1.18g，3.0mmol)加入到LiBH4(132mg，6.0mmol)的THF(10mL)和水(0.1mL)的溶液中。于25℃将该混合物搅拌16h，然后用水猝灭(10mL)，通过加入1N HCl使缓慢酸化。混合物用三份50-mL的乙酸乙酯萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(羟基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(770mg，73％)。经反相HPLC进一步纯化成少量。ESI-MS m/z计算值350.4，实测值351.3(M+1)+；保留时间2.59分钟。 
实施例80：5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE645
5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸
使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(392mg，1.0mmol)和LiOH(126mg，3mmol)溶于H2O(5mL)和1，4-二氧杂环己烷(3mL)。将该混合物在100℃油浴中加热24小时，然后使其冷却至室温。将该混合物用1N HCl酸化，并用三份20mL二氯甲烷萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，得到5-(1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(302mg，83％)。经反相HPLC进一步纯化成少量。ESI-MS m/z计算值364.1，实测值365.1(M+1)+；保留时间2.70分钟。 
5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺 
使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸(36mg，0.10mmol)和2-甲基丙-2-胺(8.8mg，0.12mmol)溶于含有三乙胺(28μL，0.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)。将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(46mg，0.12mmol)加入到混合物中，将得到的溶液搅拌3小时。过滤该混合物，经反相HPLC纯化得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-N-叔-丁基-1H-吲哚-2-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值419.2，实测值420.3(M+1)+；保留时间3.12分钟。 
实施例81：N-(3-氨基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 249381DEST_PATH_IMAGE648
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)溶于AcOH(2mL)的溶液温热至45℃，向该混合物中加入NaNO2(9mg)的H2O(0.03mL)溶液。于45℃将该混合物搅拌30min，然后收集沉淀，用Et2O洗涤。该物质无须进一步纯化而用于下一步骤。向该粗物质，1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-亚硝基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺中加入AcOH(2mL)和Zn粉(5mg)。于环境温度下将该混合物搅拌1h。将EtOAc和H2O加入到混合物中。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。使残留物溶于DMF(1mL)并用制备HPLC纯化。LCMS：m/z392.3；保留时间2.18min。 
实施例82：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 362831DEST_PATH_IMAGE650
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(120mg，0.31mmol)的无水DMF-THF(3.3mL，1:9)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，49mg，1.2mmol)。在N2下30分钟后，使悬浮液冷却至-15℃并滴加入甲烷磺酰氯(1.1当量)的DMF(0.5mL)溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌30min，然后于室温下搅拌6h。于0℃加入水(0.5mL)，除去溶剂，残留物用MeOH稀释，过滤并经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO)δ 11.6(s，1H)，8.7(s，1H)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，6.95(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，2H)，3.07(s，3H)，1.56-1.40(m，9H)，1.41(dd， J1＝4.0Hz，J2＝6.7Hz，2H)，1.03(dd，J1＝4.0Hz，J2＝6.7Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)455.5。 
实施例83：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure 225744DEST_PATH_IMAGE652
Figure DEST_PATH_IMAGE653
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
经2分钟，将刚刚重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.278g，1.56mmol)滴加入1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.500g，1.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。使该反应混合物避光并搅拌5分钟。将得到的绿色溶液倒入40mL水中。过滤形成的灰色沉淀物并用水洗涤，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(0.564g，91％)。ESI-MS m/z计算值398.0，实测值399.3(M+1)+。保留时间3.38分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.37(s，1H)，8.71(s，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.03(s，2H)，1.43-1.40(m，2H)，1.09-1.04(m，2H)。
Figure 138468DEST_PATH_IMAGE654
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基) 环丙烷甲酰胺
将苯基硼酸(24.6mg，0.204mmol)加入到含有纤维催化剂1001(FibreCat 1001)(6mg)和1M碳酸钾水溶液(0.260mL)的1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-溴-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(39.9mg，0.100mmol)的乙醇(1mL)溶液中。然后，将该反应混合物于130℃、在微波反应器中加热20分钟。然后使粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-苯基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值396.2，实测值397.3(M+1)+。保留时间3.52分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98-6.87(m，2H)，6.02(s，2H)，1.43-1.39(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)。 
实施例84：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure 465544DEST_PATH_IMAGE656
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺
将POCl3(12g，80mmol)滴加入到保持在-20℃的DMF(40mL)。加入完成后，使该反应混合物温热至0℃并搅拌1h。加入1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(3.0g，8.0mmol)并使该混合物温热至25℃。搅拌30分钟后，将 该反应混合物倒入冰中并搅拌2h。然后使该混合物于100℃加热30min。冷却混合物，收集固体沉淀物并用水洗涤。然后使该固体溶于200mL二氯甲烷并用200mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机物经Na2SO4干燥并蒸发，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺(2.0g，61％)。ESI-MSm/z计算值404.5，实测值405.5(M+1)+；保留时间3.30分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.48(s，1H)，10.39(s，1H)，8.72(s，1H)，8.21(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.04-7.03(m，1H)，6.97-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，1.53(s，9H)，1.42-1.39(m，2H)，1.05-1.03(m，2H)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE657
(Z)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(21mg，0.30mmol)。搅拌48小时后，将混合物蒸发至干经柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到(Z)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(81mg，77％)。ESI-MSm/z计算值419.5，实测值420.5(M+1)+；保留时间3.42分钟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.86(s，0.5H)，10.55(s，0.5H)，8.56-8.50(m，2H)，8.02(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.03(s，2H)，1.43(s，9H)，1.40-1.38(m，2H)，1.04-1.01(m，2H)。 
Figure 687578DEST_PATH_IMAGE658
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺
使(Z)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-((羟基亚氨基)-甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(39mg，0.090mmol)溶于乙酐(1mL)并回流加热3h。在冰浴中冷却混合物，收集沉淀物并用水洗涤。在高真空下进一步干燥该固体，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值401.5，实测值402.5(M+1)+；保留时间3.70分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.72(s，1H)，8.79(s，1H)，7.79(s，1H)，7.32(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.03(s，2H)，1.47(s，9H)，1.43-1.41(m，2H)，1.06-1.04(m，2H)。 
实施例85：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE659
在密封管中，将1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(75mg，0.20mmol)和碘甲烷(125μL，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液于120℃加热24h。过滤反应物，经反相HPLC纯化，ESI-MS m/z计算值390.5，实测值391.3(M+1)+；保留时间2.04分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.30(s，1H)，8.39(s，1H)，7.51(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.03(s，2H)，2.25(s，3H)，1.40-1.38(m，11H)，1.03-1.01(m，2H)。 
实施例86：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于-78℃，将约100μL亚乙基二氧化物(ethylene dioxide)在反应管中冷凝。加入1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(200mg，0.50mmol)和三氯化铟(20mg， 0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，于100℃，将该反应混合物在微波炉中照射20min。收集挥发物，残留物经胶柱层析纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(5mg，3％)。ESI-MS m/z计算值420.5，实测值421.3(M+1)+；保留时间1.67分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 8.78(s，1H)，7.40(m，1H)，7.33(s，1H)，7.08(m，1H)，6.95-6.87(m，3H)，6.79(m，1H)，5.91(s，2H)，3.51(dd，J＝5.9，7.8Hz，2H)，2.92-2.88(m，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，1H)，1.50(m，2H)，1.41(s，9H)，1.06(m，2H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE661
实施例87：2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)乙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE663
向2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)乙酸乙基酯(0.010g，0.025mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入LiOH.H2O(0.002g，0.05mmol)和水(0.15mL)。将该混合物于室温下搅拌2h。将二氯甲烷(3mL)加入到反应混合物中，有机层用1N HCl(2x1.5mL)和水(2x1.5mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并过滤。滤液经减压蒸发，得到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-乙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 12.53(s，1H)，10.90(s，1H)，8.42(s，1H)，7.57(s，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-6.90(m，4H)，6.17(s，1H)，6.02(s，2H)，3.69(s，2H)，1.41-1.39(m，2H)，1.04-1.02(m，2H)。 
实施例88：5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸
Figure DEST_PATH_IMAGE665
使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸甲基酯(30mg，0.069mmol)溶于含有磁力搅拌棒和氢氧化锂(30mg，0.71mmol)的1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)和水(2mL)的混合物中。将得到的溶液于70℃搅拌45分钟。然后用2.6M盐酸酸化粗产物并用等体积的二氯甲烷萃取3次。合并二氯甲烷萃取物，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干。使残留物溶于最少量的N，N-二甲基甲酰胺，然后经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-羧酸。ESI-MS m/z计算值434.2，实测值435.5。保留时间1.85分钟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.05(s，1H)，9.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.22(d，J＝2.3Hz，1H)，6.02(s，2H)，1.43-1.40(m，2H)，1.37(s，9H)，1.06-1.02(m，2H)。 
实施例89：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE667
Figure DEST_PATH_IMAGE669
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.13mmol)溶于二氯乙烷(0.20mL)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-酮(0.20mL)。加入三氟乙酸(0.039mL)，将得到的溶液搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26 mmol)，将该反应混合物搅拌30分钟。然后将粗品反应混合物蒸发至干，溶于N，N-二甲基甲酰胺并经制备型纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液。
Figure DEST_PATH_IMAGE671
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(40.3mg，0.0711mmol，为三氟乙酸盐)溶于甲苯(1mL)。向得到的溶液中加入2，3，5，6-四氯环己-2，5-二烯-1，4-二酮(35mg，0.14mmol)。将得到的悬浮液在100℃油浴中加热10分钟。然后将粗产物蒸发至干，溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺并经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(1，3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值450.2，实测值451.5(M+1)+。保留时间1.59分钟。 
实施例90：N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 647575DEST_PATH_IMAGE672
N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-氰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(375mg，0.934mmol)溶于35mL乙酸乙酯。于100℃、100巴氢气下，通过连续流氢化反应器使含有10％碳载钯的该溶液再循环8h。然后将粗产物蒸发至干，在12g硅胶上纯化，使用0-100％乙酸乙酯(含有0.5％三乙基胺)在己烷中的梯度液，得到N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺(121mg，32％)。ESI-MS m/z计算值405.2，实测值406.5(M+1)+。保留时间1.48分钟。
实施例91：5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲酰胺 
Figure 675574DEST_PATH_IMAGE674
5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲酰胺
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-氰基-1H-吲哚-5-基)-环丙烷甲酰胺(45mg，0.11mmol)悬浮于甲醇(1.8mL)、30％过氧化氢水溶液(0.14mL，4.4mmol)和10％氢氧化钠水溶液(0.150mL)的混合物中。于室温下，将得到的悬浮液搅拌72h。然后用亚硫酸钠猝灭过氧化氢。反应混合物用0.5mL N，N-二甲基甲酰胺稀释，过滤并经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-7-甲酰胺。ESI-MS m/z计算值419.2，实测值420.3(M+1)+。保留时间1.74分钟。 
实施例92：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亚磺酰氨基-甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE675
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-7-(甲基亚磺酰氨基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
使N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(20mg，0.049mmol)溶于含有三乙胺(20.6μL，0.147mmol)和磁力搅拌棒的DMF(0.5mL)。然后将甲烷磺酰氯(4.2μL，0.054mmol)加入到反应混合物中。于室温下，将该反应混合物搅拌12h。粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)- N -(2-叔-丁基-7-(甲基亚磺酰氨基甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值483.2，实测值484.3(M+1)+。保留时间1.84分钟。 
实施例93：N-(7-(乙酰氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 794839DEST_PATH_IMAGE676
使N-(7-(氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(20mg，0.049mmol)溶于含有三乙胺(20.6μL，0.147mmol)和磁力搅拌棒的DMF(0.5mL)。然后将乙酰氯(4.2μL，0.054mmol)加入到反应混合物中。于室温下，将该反应混合物搅拌16h。粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到N-(7-(乙酰氨基甲基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值447.2，实测值448.3(M+1)+。保留时间1.76分钟。 
实施例94：N-(1-乙酰基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE677
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(120mg，0.31mmol)的无水DMF-THF(3.3mL，1:9)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，49mg，1.2mmol)。在N2下30分钟后，将该悬浮液冷却至-15℃，滴加入乙酰氯(1.1当量)的DMF(0.5mL)溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌30min，然后于室温下搅拌6h。于0℃加入水(0.5mL)，除去溶剂，残留物用MeOH稀释，过滤并经制备型HPLC纯化，得到N-(1-乙酰基-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO) δ 8.9(s，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(dd，J1＝2.1Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝1.5Hz，1H)，6.93(dd，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(bs，1H)，6.02(s，2H)，2.80(s，3H)，1.42-1.40(m，11H)，1.06-1.05(m，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)419.3。 
实施例95：N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并-[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向2-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯(620mg，1.08mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入TFA(2mL)。将该反应物于室温下搅拌1.5小时，然后用固体NaHCO3中和。使该溶液分配于H2O和CH2Cl2之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为乳白色固体的产物(365mg，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 8.38(s，1H)，7.87(br s，3H，NH3 +)，7.52(s，1H)，7.45-7.38(m，3H)，7.32(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.46(m，2H)，3.02(m，2H)，1.46(m，2H)，1.41(s，9H)，1.14(m，2H).HPLC保留时间1.66min，10-99％CH3CN，3min run；ESI-MS 474.4m/z(M+H+)。 
N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
向N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(47mg，0.10mmol)和Et3N(28μL，0.20mmol)的DMF(1mL)溶液中加入乙酰氯(7.1μL，0.10mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时，然后过滤，经反相HPLC纯化(10-99％CH3CN/H2O)，得到N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.35(s，1H)， 8.15(t，J＝5.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.31(m，4H)，6.17(s，1H)，4.22(m，2H)，3.30(m，2H)，1.85(s，3H)，1.47(m，2H)，1.41(s，9H)，1.13(m，2H).HPLC保留时间2.06min，10-99％CH3CN，3min run；ESI-MS516.4m/z(M+H+)。 
实施例96：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烯甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE681
在N2下，使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(320mg，0.84mmol)溶于由无水DMF(0.5mL)和无水THF(5mL)组成的混合物中。于室温下加入NaH(60％在矿物油中，120mg，3.0mmol)。搅拌30分钟后，使该混合物冷却至-15℃，然后滴加入表氯醇(79μL，1.0mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌15min，然后于室温下搅拌8h。加入MeOH(1mL)，将该混合物在微波炉中于105℃加热10分钟。冷却混合物，过滤并经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.44(s，1H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.9Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，1.9Hz，2H)，6.95(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.03(s，2H)，4.33(dd，J＝15.0，4.0Hz，1H)，4.19(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，4.02(ddd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，3.41-3.32(m，2H)，3.30(s，3H)，1.41(s，9H)，1.41-1.38(m，2H)，1.03(dd，J＝6.7，4.0Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)465.0。 
实施例97：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(甲基-氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 336865DEST_PATH_IMAGE682
在N2下，使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(320mg，0.84mmol)溶于由无水DMF(0.5mL)和无水THF(5mL)组成的混合物中。于室温下加入NaH(60％在矿物油中，120mg，3.0mmol)。搅拌30分钟后，使该混合物冷却至-15℃，然后滴加入表氯醇(79μL，1.0mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。于-15℃，将该反应混合物搅拌15min，然后于室温下搅拌8h。加入MeNH2(2.0M在MeOH中，1.0mL)，将该混合物在微波炉中于105℃加热10分钟。冷却混合物，过滤并经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.50(s，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.35(dd，J＝14.3，8.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，1H)，6.94(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.20(d，J＝2.3Hz，1H)，6.03(s，2H)，2.82(d，J＝4.7Hz，1H)，2.72(d，J＝4.7Hz，1H)，2.55(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.43(s，9H)，1.39(dd，J＝6.4，3.7Hz，2H)，1.04(dd，J＝6.5，3.9Hz，2H)。MS (ESI) m/e (M+H+)464.0。
实施例98：(S)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure 840659DEST_PATH_IMAGE684
(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-苯磺酸甲酯 
向(R)-N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(3.0g，6.1mmol)的二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中加入三乙胺(2mL)和对-甲苯磺酰氯(1.3g，7.0mmol)。18小时后，使该反应混合物分配于10mL水和10mL乙酸乙酯之间。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基-苯磺酸酯(3.21g，86％)。LC/MS(M+1)＝641.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.77(d，2H，J＝16Hz)，7.55(d，1H，J＝2Hz)，7.35(d，2H，J＝16Hz)，7.31(m，3H)，6.96(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.22(s，1H)，4.33(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，2.46(s，3H)，2.40(br s，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE685
(R)-N-(1-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
向(R)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基苯磺酸酯(3.2g，5.0mmol)的DMF(6mL)的搅拌溶液中加入叠氮化钠(2.0g，30mmol)。将该反应物于80℃加热2h。使该混合物分配于20mL乙酸乙酯和20mL水之间。分离各层，蒸发有机层。残留物用柱层析纯化(0-85％乙酸乙酯/己烷)，得到(R)-N-(1-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺(2.48g)。LC/MS (M+1)＝512.5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(d，1H，J＝2Hz)，7.31(m，3H)，6.96(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.22(s，1H)，4.33(m，1H)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，2.40(br s，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H)。
Figure 876748DEST_PATH_IMAGE686
(S)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
在氢气囊填充的氢气下，向(R)-N-(1-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(2.4g，4.0mmol)的MeOH(25mL)搅拌溶液中加入5％Pd/C(2.4g)。18小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，用300mL乙酸乙酯洗涤。有机层用1N HCl洗涤并蒸发，得到(S)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟-苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(1.37g)。MS(M+1)＝486.5。 
实施例99：(S)-甲基3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基氨基甲酸酯
Figure DEST_PATH_IMAGE687
向(R)-N-(1-(3-氨基-2-羟基丙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5- 基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(0.10g，0.20mmol)的甲醇(1mL)搅拌溶液中加入2滴三乙胺和甲基氯甲酰氯(0.020mL，0.25mmol)。30分钟后，过滤反应混合物，用反相HPLC纯化，得到(S)-3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基氨基甲酸甲基酯。在3分钟操作中的保留时间是1.40分钟。LC/MS(M+1)＝544.3。1HNMR(400MHz，CDCl3) δ 7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.30(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.28(m，1H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.14(d，1H，J＝8Hz)，7.04(br s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.24(s，1H)，5.19(1H，br s)，4.31(dd，1H，J＝6，15Hz)，4.28(dd，1H，J＝11，15Hz)，4.18(m，1H)，3.70(s，3H)，3.40(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.36(dd，1H，J＝3，6Hz)，3.26(m，1H)，1.74(m，2H)，1.40(s，9H)，1.11(m，2H)。
实施例100：4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸 
Figure DEST_PATH_IMAGE689
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
于0℃，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)环-丙烷甲酰胺(851mg，2.26mmol)的乙酸(60mL)溶液中加入NaBH3CN(309mg，4.91mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌5min，此后经LCMS未能检出起始原料。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(5-40％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(760mg，89％)。
Figure 129000DEST_PATH_IMAGE690
4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基二氢吲哚-1-基)丁酸 
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(350mg，0.93mmol，1当量)的无水甲醇(6.5mL)和AcOH(65μL)溶液中加入4-氧代丁酸(15％在水中，710mg，1.0mmol)。搅拌20分钟后，一次性加入NaBH3CN(130mg，2.0mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌另外4h。于0℃，通过加入AcOH(0.5mL)猝灭反应混合物，减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(5-75％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基二氢吲哚-1-基)丁酸(130mg，30％)。 
Figure DEST_PATH_IMAGE691
4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸 
使4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基二氢吲哚-1-基)丁酸(130mg，0.28mmol)溶于乙腈-H2O-TFA的混合物中。减压除去溶剂，使得到的残留物溶于CDCl3。短暂暴露于日光(5-10min)后，溶液转变为紫色。于室温下，将该混合物在开放的气氛中搅拌，直至起始原料完全消失(8h)。减压除去溶剂，残留物经反相HPLC纯化，得到4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.52(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.03(dd，J＝9.4，1.9Hz，1H)，7.00-6.98(m，2H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.16(s，1H)，6.02(s，2H)，4.29-4.24(m，2H)，2.48(dd，J＝6.9，6.9Hz，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.69(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.09(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)。MS (ESI) m/e (M+H+)463.0。
实施例101：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(4-(2-羟基乙基-氨基)-4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 250540DEST_PATH_IMAGE692
向4-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-1-基)丁酸(10mg)的无水DMF(0.25mL)溶液中顺序加入Et3N(9.5mL，0.069mmol)和HBTU(8.2mg，0.022mmol)。于60℃搅拌10分钟后，加入乙醇胺(1.3μL，0.022mmol)，于60℃，将该混合物搅拌4小时。经制备型HPLC纯化后，获得1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(4-(2-羟基乙基-氨基)-4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(5.8mg，64％)。MS(ESI) m/e (M+H+)506.0。 
实施例102：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE693
于室温、N2下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(62mg，0.16mmol)的无水DMF(0.11mL)和THF(1mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，21mg，0.51mmol)。搅拌30分钟后，使该混合物冷却至0℃并加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(11mL，0.14mmol)。于0℃，将该反应混合物搅拌5min，然后于室温下搅拌10h。混合物经制备型HPLC纯化，在Pd-C(10mg)存在下，使得到的固体溶于DMF(0.6mL)。于室温下，将该混合物在开放气氛中搅拌过夜。过滤反应混合物，经制备型HPLC纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。MS(ESI) m/e (M+H+)462.0。 
实施例103：3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸 
Figure 807292DEST_PATH_IMAGE694
Figure DEST_PATH_IMAGE695
N-(2-叔-丁基-1-(2-氯乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
于室温、N2下，向N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(71mg，0.17mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中加入氯乙醛(53μL，0.41mmol)。搅拌20分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(90mg，0.42mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。产物经硅胶柱层析纯化(2-15％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-氯乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(51mg，63％)。   
N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
将N-(2-叔-丁基-1-(2-氯乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(51mg)、NaCN(16mg，0.32mmol)和KI(cat)在EtOH(0.6mL)和水(0.3mL)中合并并于微波炉中，于110℃加入30分钟。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(2-15％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(24mg，48％)。
Figure 698204DEST_PATH_IMAGE698
3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸 
使N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺(24mg，0.050mmol)溶于50％的KOH(0.5mL)水溶液和1，4-二氧杂环己烷(1mL)中。将该混合物于125℃加热2h。除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化。使残留物溶于CDCl3(1mL)，然后短暂暴露于日光。搅拌形成的紫色溶液，直至起始原料完全消失(1h)。减压除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)丙酸。MS (ESI) m/e (M+H+) 485.0。 
实施例104：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烯甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE699
室温、N2下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(340mg，0.86mmol)在含有1％乙酸的无水MeOH(5.7mL)溶液中加入乙二醛40％的水(0.60mL，5.2mmol)溶液。搅拌20分钟后，一次性加入NaBH3CN(120mg，1.9mmol)，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，获得的残留物经硅胶柱层析纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色油状物，用含有0.05％TFA和CDCl3的50/50CH3CN-H2O进行处理。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(20-35％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.92(s，2H)，4.21(dd，J＝6.9，6.9Hz，2H)，3.68(m，2H)，2.28(s，1H)，1.60(dd，J＝3.7，6.7Hz，2H)，1.35-1.32(m，9H)，1.04(dd， J＝3.7，6.8Hz，2H).MS(ESI)m/e(M+H+)439.0. 
实施例105：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羟基-丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE701
Figure 989596DEST_PATH_IMAGE702
3-(苯甲氧基)丙醛 
于室温、N2下，向PCC(606mg，2.82mmol)的无水二氯甲烷(8mL)的悬浮液中加入3-苯甲氧基-1-丙醇(310mg，1.88mmol)在无水二氯甲烷中的溶液。反应混合物于室温下搅拌过夜，通过硅藻土过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(1-10％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(苯甲氧基)丙醛(243mg，79％)。   
Figure DEST_PATH_IMAGE703
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(160mg，0.50mmol)的无水二氯甲烷(3.4mL)溶液中加入3-(苯甲氧基)丙醛(160mg，0.98mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(140mg，0.65mmol)，于室温下，将该反应混合物搅拌4h。减压除去溶剂，使残留物溶于含有0.05％TFA的50/50CH3CN-H2O的混合物中。将该混合物浓缩至干，使残留物溶于CDCl3(5mL)并短暂暴露于日光。于室温下，将紫色溶液在开放的气氛中搅拌2h。减压除去溶剂，在1atm H2下，将残留物用Pd-C(10mg)在MeOH(2mL)中处理2h。通过硅藻土过滤催化剂，减压除去溶剂。残留物经制备型TLC(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(18mg，8％得自1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺)。 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝11.7Hz，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.94(s，2H)，4.25-4.21(m，2H)，3.70(dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，1.93-1.86(m，2H)，1.61(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.04(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)。MS(ESI)m/e(M+H+)453.0。 
实施例106：N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE705
N-(1-(2-叠氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺 
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺(73mg，0.19mmol)的无水二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入氯乙醛(60μL，0.24mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(52mg，0.24mmol)，于室温下，将该反应混合物搅拌另外30min。减压除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化，得到二氢吲哚，当其溶于CDCl3中时被氧化为相应的吲哚。于85℃，将得到的吲哚用NaN3(58mg，0.89mmol)和NaI(cat)在无水DMF(0.8mL)中处理2h。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(2-叠氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(15mg，18％得自1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺)。   
N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
于室温下，在Pd-C(2mg)的存在下，将N-(1-(2-叠氮基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(13mg，0.029mmol)的MeOH-AcOH(0.2mL，99:1)溶液在1 atm H2中搅拌2h，通过硅藻土过滤并减压浓缩。于0℃，将粗产物用AcCl(0.05mL)和Et3N(0.05mL)在无水THF(0.2mL)中处理30min，然后于室温下1h。混合物经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(2-乙酰氨基乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。MS (ESI) m/e (M+H+)462.0。 
实施例107：N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE709
 3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基苯磺酸酯 
于0℃，在Et3N(56μL，0.40mmol)的存在下，向N-(2-叔-丁基-1-(2，3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(172mg，0.35mmol)的无水二氯甲烷(1.4mL)溶液中加入TsCl(71mg，0.37mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌2h，然后冷却至0℃，加入另一份TsCl(71mg，0.37mmol)。于室温下搅拌1小时后，混合物经硅胶柱层析纯化(10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基丙基-4-甲基苯-磺酸酯(146mg，64％)。 
Figure 22143DEST_PATH_IMAGE710
N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
于85℃，将N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺(145mg，0.226mmol)用在无水DMF(1.5mL)中的粉末化的NaCN(34mg，0.69mmol)处理2h。冷却反应混合物至室温，然后用二氯甲烷(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)水溶液稀释。分离有机相，水层用二氯甲烷萃取(2x10mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(25-55％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并 [d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(89mg，79％)。1HNMR (400MHz，CDCl3) δ 7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.32-4.19(m，3H)，2.83(s，1H)，2.40(dd，J＝5.2，5.2Hz，2H)，1.62(dd，J＝6.6，3.6Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.04(dd，J＝6.9，3.9Hz，2H)。MS(ESI) m/e (M+H+)496.0。
实施例108：N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE711
于室温下，向N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(27mg，0.054mmol)的无水DMF(1.2mL)溶液中顺序加入NH4Cl(35mg，0.65mmol)和NaN3(43mg，0.65mmol)。将该反应混合物在微波炉中，于110℃搅拌4小时，此时50％的起始原料转化为所需产物。反应混合物经制备型HPLC纯化，得到N-(2-叔-丁基-1-(2-羟基-3-(2H-四唑-5-基)丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并-[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。MS (ESI) m/e (M+H+)539.0。 
实施例109：4-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-3-羟基丁酸 
Figure 970508DEST_PATH_IMAGE712
于60℃，将N-(2-叔-丁基-1-(3-氰基-2-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(14mg，0.028mmol)的甲醇(0.8mL)和4M NaOH(0.8mL)溶液搅拌4h。反应混合物用4M HCl中和并浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，得到4-(2-叔-丁基-5-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1-基)-3-羟基丁酸。MS(ESI) m/e (M+H+) 515.0。 
实施例110：N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE713
1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基乙基)二氢吲哚-5-基)-环丙烷甲酰胺
于室温下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氯乙基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(66mg，0.15mmol)的乙醇(0.8mL)和水(0.4mL)的溶液中加入NaCN(22mg，0.45mmol)和KI(cat)。将该反应混合物在微波炉中，于110℃搅拌30min，然后经硅胶柱层析(5-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基-乙基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，77％)。 
Figure 626879DEST_PATH_IMAGE714
N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯 并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-1-(2-氰基-乙基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.12mmol)的无水DMF(2.6mL)溶液中加入NH4Cl(230mg，4.3mmol)和NaN3(280mg，4.3mmol)。将该反应混合物在微波炉中，于110℃搅拌30min，过滤并经制备型HPLC纯化。使固体残留物溶于CDCl3(3mL)并短时(2-4min)暴露于日光，其开始改变颜色(紫色)。于室温下，于开放气氛下搅拌2小时后，除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化，得到N-(1-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-2-叔-丁基-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。MS(ESI) m/e (M+H+)473.0。
实施例111：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE715
于室温、N2下，向1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟二氢吲哚-5-基)环丙烷-甲酰胺(150mg，0.38mmol)的无水二氯甲烷(2.3mL)溶液中加入四氢吡喃-3-甲醛(54mg，0.47mmol)。于室温下搅拌20分钟后，一次性加入NaBH(OAc)3(110mg，0.51mmol)加入。将该反应混合物于室温下搅拌6h，然后经硅胶柱层析(5-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)二氢吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(95mg，50％)。将CDCl3加入到二氢吲哚中，使该溶液于环境温度下搅拌过夜。浓缩溶液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔-丁基-6-氟-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。MS (ESI) m/e (M+H+) 493.0。
实施例112：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure 723011DEST_PATH_IMAGE716
在氩气氛下，使5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-甲酰胺基)-1H-吲哚-2-羧酸甲基酯(100mg，0.255mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)。使该溶液在冰水浴中冷却至0℃，然后通过注射器加入甲基锂(0.85mL，1.6M在乙醚中)。使该混合物升温至室温。然后将粗产物分配于饱和氯化钠水溶液(5mL)和二氯甲烷(5mL)之间。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，在12g硅胶上纯化，使用20-80％乙酸乙酯在己烷中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(35mg，36％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值378.2，实测值379.1(M+1)+。保留时间2.18分钟。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.12(d，J＝1.5Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.18(s，1H)，1.50(s，6H)，1.41-1.38(m，2H)，1.05-0.97(m，2H)。 
实施例113：N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE717
将三氟乙酸(0.75mL)加入到2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(77mg，0.16mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，将该混合物于室温下搅拌1.5h。蒸发混合物，使溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(53mg，86％)。1H MR(400MHz，CDCl3)δ 9.58(s，1H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.02-6.94(m，3H)，6.85(d，J＝7.8Hz， 1H)，6.14(d，J＝1.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.84(s，2H)，1.68(dd，J＝3.6，6.7Hz，2H)，1.32(s，6H)，1.08(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。 
实施例114：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-(二甲基氨基)-2-甲基-丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
向N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(20mg，0.051mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(35mg，0.26mmol)和碘甲烷(7.0μL，0.11mmol)。将该混合物搅拌2h。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发，与甲苯(3x)一起共蒸发并经硅胶层析纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(1-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(7mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.74(s，1H)，7.58(d，J＝1.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01-6.95(m，3H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10(d，J＝0.9Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.43(s，2H)，2.24(s，6H)，1.68(dd，J＝3.7，6.7Hz，2H)，1.33(s，6H)，1.08(dd，J＝3.7，6.8Hz，2H)。 
实施例115：N-(2-(1-乙酰氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure 503066DEST_PATH_IMAGE720
向N-(2-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(21mg，0.054mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入吡啶(14 μL，0.16mmol)，接着加入乙酐(6.0μL，0.059mmol)。将该混合物搅拌2h。加入水，混合物用二氯甲烷萃取，蒸发，与甲苯(3x)一起共蒸发并经硅胶层析纯化(60-100％乙酸乙酯在己烷中)，得到N-(2-(1-乙酰氨基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)-1-(苯并 [d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(17mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO) δ 10.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.66(t，J＝6.2Hz，1H)，7.56(d，J＝1.7Hz，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.02-6.89(m，4H)，6.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.31(d，J＝6.2Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.41-1.38(m，2H)，1.26(s，6H)，1.04-1.01(m，2H)。 
实施例116：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE721
使1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-氰基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(83mg，0.20mmol)溶于含有氯化铵(128mg，2.41mmol)、叠氮化钠(156mg，2.40mmol)和磁力搅拌棒的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将该反应混合物在微波炉中，于110℃加热40分钟。过滤粗产物，然后经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值458.2，实测值459.2(M+1)+。保留时间1.53分钟。1H NMR(400MHz，CD3CN)9.23(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.95-6.89(m，2H)，6.17(dd，J＝0.7，2.2Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.39(s，6H)，1.12-1.09(m，2H)。 
实施例117：1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 828874DEST_PATH_IMAGE722
使2-(5-(1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环-丙烷甲酰胺基)-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(55mg，0.11mmol)溶于含有三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(2.5mL)。于室温下，将该反应混合物搅拌6h。粗产物经制备型HPLC纯化，使用0-99％乙腈在含有0.05％三氟乙酸的水中的梯度液，得到1-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(哌啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z计算值403.2，实测值404.4(M+1)+。保留时间0.95分钟。 
实施例118：5-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺
2-溴-4-叔-丁基-苯基胺
于室温下，向4-叔-丁基-苯基胺(447g，3.00mol)的DMF(500mL)溶液中滴加入在DMF(500mL)中的NBS(531g，3.00mol)。加入完成后，反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物无须进一步纯化而直接用于下一步骤。 
2-溴-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺 
于室温下，将2-溴-4-叔-丁基-苯基胺(160g，0.71mol)滴加入到H2SO4(410mL)中，得到澄清溶液。然后将该澄清溶液冷却至-5至-10℃。滴加入KNO3(83g，0.82mol)的H2SO4(410mL)溶液，同时使温度维持在-5至-10℃。完成后，将反应混合物倒入冰/水中并用EtOAc萃取。合并的有机层用5％Na2CO3和盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并浓缩。残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚1:10)，得到2-溴-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺，为黄色固体(150g，78％)。
4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基胺 
在氮气氛下，向2-溴-4-叔-丁基-5-硝基-苯基胺(27.3g，100mmol)在甲苯(200mL)和水(100mL)的混合物中加入Et3N(27.9mL，200mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.11g，3.00mmol)、CuI(950mg，0.500mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(21.2mL，150mmol)。在密封的压力烧瓶中，将该反应混合物于70℃加热2.5h，冷却至室温，通过硅藻土短塞过滤。用EtOAc洗涤滤饼。合并的滤液用5％NH4OH溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物胶柱层析纯化(0-10％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基胺，为褐色粘稠液体(25g，81％)。   
Figure DEST_PATH_IMAGE727
5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚 
在氮气氛下，向4-叔-丁基-5-硝基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基胺(25g，86mmol)的DMF(100mL)溶液中加入CuI(8.2g，43mmol)。在密封的压力烧瓶中，将该反应混合物于135℃加热过夜，冷却至室温，通过硅藻土短塞过滤。用EtOAc洗涤滤饼。合并的滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物经柱层析纯化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚，为黄色固体(13g，69％)。 
Figure 273390DEST_PATH_IMAGE728
5-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺
将Raney镍(3g)加入到在甲醇(100mL)中的5-叔-丁基-6-硝基-1H-吲哚(15g，67mmol)中。于30℃，将该混合物在氢气(1 atm)搅拌3h。过滤除去催化剂。滤液经Na2SO4干燥并浓缩。粗品深褐色粘稠油经柱层析纯化(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得到5-叔-丁基-1H-吲哚-6-基胺，为灰色固体(11g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.3(br s，1H)，7.2(s，1H)，6.9(m，1H)，6.6(s，1H)，6.1(m，1H)，4.4(brs，2H)，1.3(s，9H)。 
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)环丙烷羧酸
Figure 583148DEST_PATH_IMAGE730
a) Ac2O， AlCl3， CH2Cl2； b) NaClO； c) LiA1H4， THF， -78°C； d) SOCl2， CHCl3； e) NaCN， DMSO； f) BrCH2CH2Cl， NaOH， Bu4NBr， 甲苯； g) NaOH
步骤 a: 1-(2,3-二氢-1H-茚-6-基)乙酮
在0℃在3h内将2,3-二氢-1H-茚 (100.0 g, 0.85 mol) 和乙酸酐 (104.2 g, 1.35 mol) 的混合物滴加到AlCl3 (272.0 g, 2.04 mol)的CH2Cl2 (1000 ml)浆状物中。在室温氮气氛下搅拌反应混合物15h。然后将反应混合物倒入冰水(500 mL)中并用乙酸乙酯萃取(500 mL x 3)。将合并的有机层用盐水(500 mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发。将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯= 20 : 1)纯化，得到产物(120.0 g, 88%)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 2.08-2.15 (m，2H)，2.58 (s，3H)，2.95 (t，J= 7.2, 4 H)，7.28 (d，J= 8.0, 1H)，7.75 (d，J= 8.0, 1H) 7.82 (s，1H).
步骤 b: 2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸
在55℃向搅拌的次氯酸钠水溶液中(2230 ml, 1.80 mmol, 6%)加入1-(2,3-二氢-1H-茚-6-基)乙酮(120.0 g,0.75 mol)，将混合物在55℃搅拌2h。冷却至室温后，加入饱和的NaHCO3溶液直到溶液变澄清。过滤所产生的沉淀物，用水洗涤几次并干燥得到需要的产物 (120.0 g, 99%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.07-2.17 (m，2H)，2.96 (t，J= 7.5Hz，4H)，7.30 (d，J =7.8, 1H,), 7.91 (d，J= 7.8, 1H)，7.96 (s，1H)。
步骤c: (2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇
在0℃向搅拌的LAH (72.8 g, 1.92 mol)的THF (2.5 L) 溶液中缓慢加入2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(100.0 g, 0.62 mol)。在0℃将反应混合物搅拌1H。然后用H2O(72 ml) 和NaOH (68 ml, 20%) 猝灭反应。过滤混合物并将有机层经Na2SO4真空干燥，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯 = 10 : 1)纯化，得到需要的产物(82.0 g, 90%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ 2.03-2.13 (m，2H)，2.91 (t，J= 7.5Hz，4H)，4.64 (s，2H)，7.13 (d，J= 7.5, 1H)，7.18-7.24 (m，2H)。
步骤 d: 5-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-茚
在0℃将亚硫酰氯(120 ml, 1.65 mol) 滴加入快速搅拌的(2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲醇的氯仿(500 ml)混合物中。加入完成后，将所得混合物加热至室温并继续搅拌另外12h。减压蒸发氯仿得到残留物，将其通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯= 15 : 1)纯化得到5-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-茚(90.5 g, 99%)。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 2.06-2.19 (m，4H)，2.93 (t，J = 7.5, 4H)，4.54 (s，2H)，7.15-7.31 (m，3H)。
步骤e: 2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙腈
在0℃向搅拌的5-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-茚(90.0 g, 0.54 mol)的DMSO (500 ml)溶液中分批加入氰化钠(54.0 g, 1.08mol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。用水(1000 ml)猝灭反应，用乙酸乙酯(3 x 250 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙腈(82.2 g, 97%)，将其用于下一步骤而没有进行纯化。
步骤f: 1-(2,3-二氢-1H-茚-6-基)环丙烷腈
向搅拌的2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙腈(50.0 g, 0.32 mol)甲苯(150 mL)溶液中加入氢氧化钠(300 mL, 50%水溶液，W/W)、1-溴-2-氯乙烷(92.6 ml,1.12 mol) 和(n-Bu)4NBr (5 g, 15.51 mmol)。将混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，用水稀释反应混合物(400 mL) ，用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯= 10 : 1)纯化产生1-(2,3-二氢-1H-茚-6-基)环丙烷腈(9.3 g,16%)。 1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 1.35-1.38 (m，2H)，1.66-1.69 (m，2H)，2.05-2.13 (m，2H)，2.87- 294 (m，4H)，7.07-7.22 (m,3H)。
步骤g: 1-(2,3-二氢-1H-茚-6-基)环丙烷羧酸
向搅拌的1-(2,3-二氢-1H-茚-6-基)环丙烷腈(9.3 g,50.8 mmol)的甲醇(40 mL)溶液中加150 mL氢氧化钠(25% W/W水溶液)。将混合物在100℃加热8小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水(0℃)，用盐酸(1 N)调节pH至pH=4，用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，真空蒸发。通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯= 5 : 1)纯化残留物得到1-(2,3-二氢-1H-茚-6-基)环丙烷羧酸(4.8 g，47%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23-1.26 (m，2H)，1.62-1.65 (m，2H)，2.03-210 (m，2H)，2.81-2.91 (m，4H)，7.11-7.21 (m，3H)。
5-氨基-2-叔丁基-1H-吲哚-4-腈
Figure 325976DEST_PATH_IMAGE732
a) KCN，DMSO；b) Pd/C，EtOAc
步骤a: 2-叔丁基-5-硝基-1H-吲哚-4-腈
向2-叔丁基-4-氟5-硝基-1H-吲哚(4.0 g, 17 mmol)的DMSO (30 mL)溶液中加入KCN (3.4 g, 51 mmol)。将混合物在70℃搅拌3小时，倒入冰水(80 mL)中并用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4 干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶柱层析纯化（7% EtOAc，石油醚中）得到2-叔丁基-5-硝基-1H-吲哚-4-腈(2.2 g, 53%)。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.23 (br s，1 H)，8.09 (d，J = 9.0 Hz，1 H)，7.75 (d，J= 9.0 Hz，1 H)，6.50 (s，1 H)，1.38 (s，9 H)。MS (ESI) m/z: 244.2 [M+H+]。
步骤b: 5-氨基-2-叔丁基-1H-吲哚-4-腈
在氮气氛下向2-叔丁基-5-硝基-1H-吲哚-4-腈(550 mg, 2.3 mmol)的EtOAc (10 mL)溶液中加入Raney Ni (0.1 g)。将混合物在氢气氛(1 atm)下于室温搅拌1H。经硅藻土过滤催化剂，真空蒸发滤液得到5-氨基-2-叔丁基-1H-吲哚-4-腈 (250 mg, 51%)。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10.93 (br s，1 H)，7.25 (d，J= 8.7 Hz，1 H)，6.49 (d，J= 8.7 Hz，1 H)，5.94 (d，J= 2.1 Hz，1 H)，5.40 (br s，2 H)，1.30 (s，9 H)。 MS (ESI) m/z: 214.0 [M+H+]。
N-(2-叔丁基-4-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
步骤 a: N-(2-叔丁基-4-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
将1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷碳酰氯(26 mg, 0.1 mmol)加入到5-氨基-2-叔丁基-1H-吲哚-4-腈 (21 mg, 0.1 mmol)和三乙胺(41.7 μL, 0.3 mmol) 的DMF (1 mL)溶液中。在室温搅拌反应过夜，过滤并通过反相HPLC纯化，得到产物-(2-叔丁基-4-氰基-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z 计算值437.2，实测值438.7 (M+l)+。保留时间保留时间2.10分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO- dβ) δ 11.48 (s，1H)，8.88 (s，1H)，7.52 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.41 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 1.5, 8.3 Hz，1H)，7.03 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.21 (d，J = 1.8 Hz，1H)，1.51 - 1.49 (m，2H)，1.36 (s，9H)，1.18 - 1.16 (m，2H)。
N-(2-叔丁基-4-氰基-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE735
步骤a: 2-叔丁基-1-(2-羟乙基)-5-硝基-1H-吲哚-4-腈
将2-叔丁基-5-硝基-1H-吲哚-4-腈(200 mg, 0.82 mmol)、2-碘乙醇(77 μL, 0.98 mmol)、碳酸铯(534 mg, 1.64 mmol)和DMF (1.3 mL)的混合物加热至90℃过夜。加入更多的碘乙醇(77 μL, 0.98 mmol)，在90℃搅拌反应物3天。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯洗涤，然后合并的乙酸乙酯层用水(x3)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过柱层析(50 - 100% CH2Cl2-己烷) 纯化残留物得到为黄色固体的产物(180 mg, ~25% 纯度(NMR)，产物与吲哚起始原料共洗脱)。ESI-MS m/z 计算值287.1, 测定 288.5 (M+l)+。保留时间1.59分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO-J6) δ 12.23 (s，1H)，8.14 (d，J = 9.1 Hz，1H)，8.02 (d，J = 9.1 Hz，1H)，6.60 (s，1H)，5.10 (t，J = 5.5 Hz，1H)，4.55 (t，J = 6.3 Hz，2H)，3.78 - 3.73 (m，2H)和1.49 (s，9H) ppm。
步骤b: 5-氨基-2-叔丁基-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-腈
在N2气氛下向2-叔丁基-1-(2-羟乙基)-5-硝基-1H-吲哚-4-腈(180 mg, 0.63 mmol)的乙醇(6 mL)溶液中加入Pd-C (5% wt，18 mg)。用N2 (g) ，然后用H2 (g) 吹洗反应物，在H2 (atm)下于室温搅拌1.5小时。经硅藻土过滤反应物并浓缩得到产物(150 mg, 93 %)。ESI-MS m/z 计算值257.2, 实测值258.5 (M+l)+。 保留时间1.26分钟。
步骤c: N-(2-叔丁基-4-氰基-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
将1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷碳酰氯(196 mg, 0.75 mmol) 加到5-氨基-2-叔丁基-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-4-腈 (150 mg, 0.58 mmol) 和三乙胺 (242 μL, 1.74 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中。在室温搅拌反应物过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用1N HCl溶液(x2)、饱和NaHCO3溶液(x2)、盐水萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于DMSO，通过反相HPLC纯化得到产物N-(2-叔丁基-4-氰基-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z 计算值481.2，实测值482.5 (M+l)+。 保留时间1.99分钟。 1H NMR (400 MHz，DMSO-J6) δ 8.93 (s，1H)，7.71 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.51 (s，1H)，7.42 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.33 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.08 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.28 (s，1H)，5.05 (t，J = 5.6 Hz，1H)，4.42 (t，J = 6.8 Hz，2H)，3.70 - 3.65 (m，2H)，1.51 - 1.48 (m，2H)，1.44 (s，9H)，1.19 - 1.16 (m，2H)。 
2-(2-叔丁基-5-(1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,N-三甲基氯乙铵
Figure DEST_PATH_IMAGE737
步骤a: 2-(2-叔丁基-5-(1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)叔丁氨基甲酸乙酯
向1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(90.14 mg, 0.3722 mmol)的亚硫酰氯(81.28 μL, 1.117 mmol)的溶液中加入N , N-二甲基甲酰胺(8.204 μL, 0.1064 mmol)。于室温搅拌反应混合物30分钟，然后真空除去过量的亚硫酰氯和N , N-二甲基甲酰胺得到酰氯。然后将酰氯溶解于二氯甲烷(1.5 mL)中，缓慢加入到2-(5-氨基-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-1-基)叔丁基氨基甲酸乙酯(156.1 mg, 0.4467 mmol) 和三乙胺 (155.6 μL, 1.117 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌21小时。用二氯甲烷(5 mL)稀释反应混合物，并用1N HCl (5 mL)水溶液和饱和ΝaHCO3(5 mL)水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶柱层析纯化粗产物(0-30%乙酸乙酯，己烷中)得到为白色固体的2-(2-叔丁基-5-(1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)叔丁氨基甲酸乙酯(140 mg, 66%)。ESI-MS m/z 计算值573.2，实测值574.7 (M+l)+。保留时间2.41分钟。1H NMR (400.0 MHz，DMSO) d 8.35 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.44 - 7.41 (m，2H)，7.34 - 7.29 (m，2H)，7.13 - 7.10 (m，1H)，6.17 (s，1H)，4.24 - 4.20 (m，2H)，3.20 - 3.17 (m，2H)，1.48-1.45 (m，2H)，1.41 (s，18H)和1.15-1.12 (m，2H) ppm。
步骤b: N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺
向2-(2-叔丁基-5-(1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)叔丁基氨基甲酸乙酯(137.5 mg, 0.24 mmol)的二氯甲烷(1.8 mL)溶液中加入三氟乙酸(444 μL, 5.8 mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应物，用饱和ΝaHCO3(3 mL)水溶液和水(3 mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶柱层析(0-10%甲醇，二氯甲烷中)纯化粗产物得到为白色固体的N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(93.7 mg, 82%)。 ESI-MS m/z 计算值473.19，实测值474.5 (M+l)+。保留时间1.61分钟。
步骤c: 2-(2-叔丁基-5-(1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,N-三甲基氯乙铵
向N-(1-(2-氨基乙基)-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺(50 mg, 0.1056 mmol)的N , N-二甲基甲酰胺 (1 mL)的澄清溶液中加入碘甲烷(336.8 mg, 147.7 μL, 2.37 mmol) 和三乙胺 (106.9 mg, 147.2 μL, 1.05 mmol)，将混合物在80℃加热2小时。粗产物通过反相制备型HPLC纯化。将. 22 mg产物溶于1.25 M HCl甲醇(112 μL, 0.14 mmol)溶液中并在60℃加热1小时。将反应物冷却至室温。首先将产物干燥，然后溶解于二氯甲烷中并再次干燥。将该过程重复四次得到2-(2-叔丁基-5-(1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-6-氟-1H-吲哚-1-基)-N,N,N-三甲基氯乙铵。ESI-MS m/z 计算值516.25，实测值516.7 (M+l)+。保留时间1.69分钟。1H NMR (400.0 MHz，DMSO) d 8.43 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.45 - 7.41 (m，2H)，7.36 - 7.31 (m，2H)，6.27 (s，1H)，4.74 - 4.70 (m，2H)，3.57 - 3.53 (m，2H)，3.29 (s，9H)，1.48 - 1.42 (m，HH)，和1.15 (dd，J = 3.9, 6.8 Hz，2H) ppm。
2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
步骤a: 3-氟-4-硝基苯胺
将N-(3-氟-4-硝基-苯基)-2, 2-二甲基-丙酰胺(87.0 g, 0.36 mol) 的CH2Cl2 (400 mL)溶液和6N盐酸(800 mL)的混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温。用1000 mL乙酸乙酯稀释反应混合物，分批加入碳酸钾(500.0 g)。分离水溶液，用盐水洗涤有机层，并经无水Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂；通过硅胶柱层析纯化残留物(石油醚/乙酸乙酯30: 1)得到3-氟-4-硝基苯胺(56.0 g, 99 %)。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 8.07 (t，J = 8.7 Hz，1 H)，7.86 (dd，J= 2.1, 13.2 Hz，1 H)，7.59 (brs，2 H)，7.22 (s，1 H)。
步骤 b: 2-溴-5-氟-4-硝基苯胺
在1小时内向3-氟-4-硝基苯胺(56 g, 0.36 mol)的乙酸(500 mL)溶液中滴加入溴(17.7 mL, 0.36 mol)。在0-5℃于冰浴中搅拌反应混合物1小时。用饱和Na2CO3碱化反应混合物并用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物，通过硅胶柱层析进行纯化(石油醚/乙酸乙酯30: 1)得到为黄色固体的2-溴-5-氟-4-硝基苯胺( 45.6 g, 84 % ) 。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.29 (d，J= 7.6 Hz，1 H)，653 (d，J= 12.4 Hz，1 H)，4.94 (br s，2 H)。
步骤c：5-(2-氨基-4-氟-5-硝基苯基)-3,3-二甲基戊-4-炔酸乙酯
在N2下向2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(45.7 g, 0.19 mol)和3,3-二甲基戊-4-炔酸乙酯 (88.3 g, 0.57 mol)的Et3N (700 mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2 (13.8 g, 0.02 mol)和 CuI (3.6 g, 0.02 mol)。将反应混合物在70℃加热8小时。用500 mL乙酸乙酯和1500 mL水稀释反应混合物。分离有机层，用乙酸乙酯 (500 mLx3)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10: 1)纯化残留物，得到5-(2-氨基-4-氟-5-硝基苯基)-3,3-二甲基戊-4-炔酸乙酯(34.5 g, 57 %)。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 8.05 (d，J= 8.1Hz，1 H)，6.36 (d，J= 13.2 Hz，1 H)，5.60 (brs，2 H)，4.16 (q，J= 7.2 Hz，2 H)，2.51 (s，2 H)，1.40 (s，6 H)，1.28 (t，J= 7.2 Hz，3 H)。
步骤d: 3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-丁酸甲乙酯
将5-(2-氨基-4-氟-5-硝基苯基)-3,3-二甲基戊-4-炔酸乙酯(34.5 g, 0.11 mol)和PdCl2 (10.4 g, 58.6 nmol)的CH3CN (350 mL)混合物加热至回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯 (300 mL)，滤除沉淀并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯40: 1)纯化得到为深黄色固体的3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-丁酸甲乙酯。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 10.11 (brs，1 H)，8.30 (d，J= 7.2 Hz，1 H)，7.14 (d，J = 11.7 Hz，1 H)，6.35 (d，J = 1.5 Hz，1 H)，4.17 (q，J = 7.2 Hz，2 H)，2.69 (s，2 H)，1.51 (s，6 H)，1.25 (t，J = 7.2 Hz，3 H)。
步骤 e: 3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇
在-78℃在2小时内向3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-丁酸甲乙酯(34 g, 0.11 mol)的无水CH2Cl2 (400 mL)溶液中滴加入DIBA1-H (283.4 mL, 0.27 mol) 。将反应混合物在-78℃搅拌10小时，然后加水(200 mL)猝灭。滤除沉淀物并用甲醇洗涤。用CH2Cl2 (200 mLx3)萃取滤液，用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4 干燥，减压浓缩。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯50: 1)纯化残留物，得到3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇(6.6 g, 22 %)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 9.35 (brs，1 H)，8.30 (d，J = 7.6 Hz，1 H)，7.11 (d，J= 12.0 Hz，1 H)，6.35 (d，J = 1.2 Hz，1 H)，3.74 (t，J = 6.4 Hz，2 H)，1.9 (t，J = 6.4 Hz，2 H)，1.4 (s，6 H)。
步骤f: 2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
在0℃向3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇(6.6 g, 25 mmol)的CH2Cl2 (80 mL)溶液中加入TBSCl (3.7 g, 25 nmol)和咪唑(4.2 g, 62 nmol)。在室温搅拌反应混合物12小时。滤除沉淀物并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10: 1)纯化残留物，得到为褐色固体的所需产物 (5.0 g, 53 %)。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 9.80 (brs，1 H)，8.30 (d，7 = 7.2 Hz，1 H)，7.05 (d，7 = 11.7 Hz，1 H)，6.33 (t，7 = 1.2 Hz，1 H)，3.7 (t，J = 6.0 Hz，2 H)，1.91 (t，J = 6.0 Hz，2 H)，1.42 (s , 6 H)，0.94 (s , 9 H)，0.12 (s , 6 H)。MS (ESI) m/z (M+H+): 381.1。
2,2-二甲基丁-3-炔酸苯甲酯 
Figure DEST_PATH_IMAGE739
步骤a: 2,2-二甲基-3-氧代丁酸甲酯
在0℃向NaH (28.5 g, 0.718 mol, 60%) 的THF (270 mL)混悬液中滴加入3-氧代-丁酸甲酯(78.6 g, 0.677 mol)的THF (70 mL)溶液。在0℃搅拌混合物0.5小时。在0℃滴加入MeI (99.0 g, 0.698 mol)。将所得混合物加热至室温并搅拌1小时。在0℃分批加入NaH (28.5 g, 0.718 mol, 60%) ，将所得混合物在0℃继续搅拌0.5h。然后在0℃滴加入MeI (99.0 g, 0.698 mol)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入冰水。分离有机层。水层用EtOAc (300 mL x 3) 萃取。将合并的有机层干燥并减压蒸发得到2,2-二甲基-3-氧代丁酸甲酯 (52 g, 53%)，将其直接用于下个步骤。
步骤 b: 3-氯-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯
在0℃向PCl5 (161 g, 0.772 mol)的二氯甲烷(600 mL)溶液中滴加入2,2-二甲基-3-氧代丁酸甲酯(52 g，0.361 mol，上个步骤粗产物），随后加入大约20滴无水DMF。将混合物加热回流过夜。冷却后，将反应混合物倒入冰水。分离有机层，用二氯甲烷(300 mL x 3)萃取水层。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到产物，3-氯-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯，没有进行纯化而使用(47 g, 82%)。
步骤 c: 3-氯-2,2-二甲基丁-3-烯酸
将3-氯-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯(42.0 g, 0.26 mol) 和NaOH (12.4 g, 0.31 mol)在水(300 mL)中的混合物加热回流过夜。冷却后，用醚萃取反应混合物。有机层含有20g 3-氯-2,2-二甲基丁-3-烯酸甲酯(回收48%)。用冷的20%HCl溶液酸化水层并用醚(250 mL x 3)萃取。干燥合并的有机层并减压蒸发得到3-氯-2,2-二甲基丁-3-烯酸(17 g, 44 %)，直接在下个步骤中使用。
步骤 d: 2,2-二甲基-3-炔酸
向三颈烧瓶(500 mL)加入NaNH2 (17.8 g, 0.458 mmol, 颗粒)和DMSO (50 mL)。将混合物在室温搅拌直到没有多余的NH3 (g)散发。在0℃滴加入3-氯-2,2-二甲基丁-3-烯酸(17.0 g, 114 mmol)的DMSO (50 mL)溶液。加热混合物并在50℃搅拌5小时，然后在室温搅拌过夜。将混合物倒入冷的20%HCl溶液，然后用乙醚萃取三次。乙醚萃取物经无水Na2SO4干燥并浓缩得到比例为6:1的原料: 炔烃产物。使用乙醚和Na2SO4再次干燥，并再次经历以上反应条件。以同样的方式耗尽反应混合物，得到2,2-二甲基-3-炔酸(12.0 g, 94 %)。
2,2-二甲基丁-3-炔酸苯甲酯
在-20℃向搅拌的2,2-二甲基-3-炔酸(87.7 g, 0.782 mmol) 和苯甲醇(114.6 g, 0.938 mol)的二氯甲烷(800 mL)溶液中加入DCC (193.5 g, 0.938 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(2%乙酸乙酯，石油醚中，作为洗脱剂)纯化残留物，得到2,2-二甲基丁-3-炔酸苯甲酯。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.36 (m，5 H)，5.19 (s，2 H)，2.28 (s，1 H)，1.52 (s，6 H)。
2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚 
Figure 343797DEST_PATH_IMAGE740
步骤 a: 4-(2-氨基-4-氟-5-硝基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸苯甲酯
在室温向2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(23.0 g, 0.1 mol)的Et3N (250 mL)溶液中加入2,2-二甲基丁-3-苯甲酸炔酸酐(59.0 g, 0.29 mol)、CuI(1.85 g)和Pd(PPh3)2Cl2 (2.3 g)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，用水猝灭反应，并用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，真空蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(10%乙酸乙酯，石油醚中)纯化残留物，得到4-(2-氨基-4-氟-5-硝基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸苯甲酯(20.0 g, 56%)。1H NMR (400 MHz，CDCl3) 8.05 (d，J= 8.4 Hz，1 H)，7.39-7.38 (m，5 H)，6.33 (d，J= 13.2 Hz，1 H)，5.20 (s，2 H)，4.89 (br s，2 H)，1.61 (s，6 H)。
步骤 b: 2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯
在室温向4-(2-氨基-4-氟-5-硝基苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸苯甲酯(20.0 g, 56 mmol)的乙腈(100 mL)溶液中加入PdCl2 (5.0 g, 28 mmol)。在80℃搅拌混合物过夜。滤除混合物，真空蒸发溶剂，通过硅胶柱层析(10%乙酸乙酯，石油醚中)纯化残留物，得到2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(18.0 g, 90%)。1H NMR (300 MHz，CDCl3) 8.96 (br s，1 H)，8.33 (d，J = 7.2 Hz，1 H) 7.35-7.28 (m，5 H) 7.08 (d，J= 11.7 Hz，1 H)，6.47 (s，1 H)，5.18 (s，2 H) 1.69 (s，6 H)。
步骤c: 2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
在-78℃向2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(18.0 g, 0.05 mol)的CH2Cl2 (100 mL)溶液中加入DIBA1-H。在该温度搅拌混合物1H，加热至室温。用水猝灭反应，用EtOAc (100 mL x 3)萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的有机层。真空蒸发溶剂。通过硅胶柱层析(10%乙酸乙酯，石油醚中)纯化残留物得到2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(10.0 g, 77%)。1H NMR (300 MHz，CDCl3) 9.37 (s，1 H)，8.32 (d，7 = 7.2 Hz，1 H)，7.11 (d，7 = 11.7 Hz，1 H)，6.36 (s，1 H)，3.73 (d，7 = 5.1 Hz 2 H)，1.97 (t，J = 5.1 Hz，1 H)，1.39 (s，6 H)。
步骤 d: 2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
在室温向搅拌的2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(10.0g)的CH2Cl2溶液中加入TBSCl (8.9 g)、咪唑 (8.1g, 0.12 mol)。搅拌混合物过夜。真空蒸发溶剂，通过硅胶柱层析(10%乙酸乙酯，石油醚中)纯化残留物，得到2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(5.3 g, 38 %)。 1H NMR (300 MHz，CDCl3) 9.51 (s，1 H)，8.31 (d，J = 7.5 Hz，1 H)，7.02 (d，J = 11.7 Hz，1 H)，6.32 (s，1 H)，3.63 (s，2 H)，1.35 (s，6 H)，0.99 (s，9 H)，0.11 (s，6 H)。
6-氟-1,1-二甲基-7-硝基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚，(R)-3- (1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇, 2-(4-(((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-(((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚，3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇和(R)-2-(4-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)- 2-甲基丁-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
Figure DEST_PATH_IMAGE741
步骤 a: 6-氟-1,1-二甲基-7-硝基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚，(R)-3-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇，2-(4-(((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-甲基丁-2-基)- 1-(((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚，3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇和(R)-2-(4-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
向2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(1.9 g, 5.0 mmol)和(S)-(2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-苯磺酸甲酯的(2.86 g, 10.0 mmol)DMF (10 mL)溶液中加入Cs2CO3 (4.88 g, 15.0 mmol)。将混合物在90℃搅拌24小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂后，通过硅胶柱层析纯化残留物(10-50%乙酸乙酯-己烷)得到6-氟-1,1-二甲基-7-硝基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚 (600 mg, 48%)。ESI-MS m/z 计算值248.1，实测值249.2 (M+ 1)+。保留时间2.00分钟；2- (4-(((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-(((R)-2,2-二甲基- l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚 (270 mg, 含有一些(R)-2-(4-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚)。ESI-MS m/z 计算值494.2和380.2，实测值495.4和381.4 (M+l)+。保留时间2.12和1.92分钟；(R)-3-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚- 2-基)-3-甲基丁-1-醇(1.0 g, 含有一些 3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇)。ESI-MS m/z 计算值380.2和266.1，实测值381.2和267.2 (M+l)+。保留时间1.74和1.48分钟。
(R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚- 2-基)-2-甲基丙-1-醇和3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇
Figure 824457DEST_PATH_IMAGE742
根据以上过程，由2-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚起始获得含(R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚- 2-基)-2-甲基丙-1-醇和3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇的混合物。 (R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇，ESI-MS m/z 计算值366.2，实测值367.2 (M+l)+。保留时间1.71分钟；3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇，ESI-MS m/z 计算值252.1，实测值253.4 (M+l)+。保留时间1.42分钟。
1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺
Figure 70892DEST_PATH_IMAGE744
步骤a: 6-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-胺
向6-氟-1,1-二甲基-7-硝基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚(600 mg, 2.4 mmol)的乙醇(15 mL)溶液中加入甲酸铵(600 mg, 9.5 mmol)和Pd/C (10%, 129 mg, 0.12 mmol)。将混合物回流10 min。经由硅藻土过滤除去Pd催化剂并用乙醇洗涤。浓缩滤液并通过柱层析(20-40%乙酸乙酯-己烷)纯化得到6-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-胺(260 mg, 49 %)。ESI-MS m/z 计算值218.1, 实测值 219.2 (M+l)+。保留时间1.01分钟。
步骤 b: 1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-1,1-二甲基- 2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺
向1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(346 mg,1.4 mmol)、6-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-胺(260 mg, 1.2 mmol) 和HATU (543 mg, 1.4 mmol)的DMF (5 mL)混合物中加入三乙胺(0.40 mL, 2.9 mmol)。在室温搅拌反应物过夜，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在除去溶剂后，通过柱层析(10-20%乙酸乙酯-己烷)纯化残留物，得到1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-7-基)环丙烷甲酰胺(342 mg, 65 %)。ESI-MS m/z 计算值442.2，实测值443.5 (M+l)+。保留时间2.30分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO-J6) δ 8.20 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.30 - 7.25 (m，3H)，7.20 (m，1H)，7.12 (d，J = 8.2 Hz，1H)，6.84 (d，J = 11.1 Hz，1H)，6.01 (d，J = 0.5 Hz，1H)，3.98 (t，J = 6.8 Hz，2H)，2.37 (t，J = 6.8 Hz，2H)，1.75 (dd，J = 3.8, 6.9 Hz，2H)，1.37 (s，6H) 和1.14 (dd，J = 3.9, 6.9 Hz，2H) ppm。
(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6- 氟-2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE745
步骤a: (R)-3-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟- 1 H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇
向含有一些3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇的(R)-3-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇 (500 mg, 1.3 mmol)的乙醇(10 mL)溶液中加入甲酸铵(500 mg, 7.9 mmol)和Pd/C (10%, 139 mg, 0.13 mmol)。将混合物回流5分钟。经由硅藻土过滤除去Pd催化剂并用乙醇洗涤。蒸发滤液至变干并通过柱层析(30-50%乙酸乙酯-己烷)纯化得到(R)-3-(5-氨基-1-((2,2-二甲基- l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇(220 mg, 48 %，含有一些3-(5-氨基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇)。ESI-MS m/z 计算值350.2 实测值351.4 (M+l)+。保留时间0.94分钟。
步骤 b: (R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
向1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(183 mg, 0.75 mmol)、(R)-3-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇（含有一些3-(5-氨基-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-醇） (220 mg, 0.63 mmol)和HATU (287 mg, 0.75 mmol)DMF (3.0 mL)的混合物中加入三乙胺 (0.21 mL, 1.5 mmol)。在室温搅拌反应物过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在除去溶剂后，通过硅胶柱层析(20-40%乙酸乙酯-己烷)纯化残留物，得到(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)- 6-氟-2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(315 mg, 87 %，含有一些1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-2-(4-羟基- 2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺)。ESI-MS m/z 计算值574.2 实测值 575.7 (M+l)+。保留时间2.08分钟。
步骤c: (R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
向(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺（含有一些1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺）(315 mg, 0.55 mmol)的甲醇(3 mL) 和水(0.3 mL)的溶液中加入p-TsOH-H2O (21 mg, 0.11 mmol)。将混合物在80℃加热30分钟。反应物在乙酸乙酯和水之间进行分配，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，通过柱层析(20-80%乙酸乙酯-己烷)纯化残留物，得到(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(4-羟基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(92 mg, 31%)。ESI-MS m/z 计算值534.2，实测值535.5 (M+l)+。保留时间1.72分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO-J6) δ 8.32 (s，1H)，7.53 (d，J = 1.0 Hz，1H)，7.43 - 7.31 (m，4H)，6.17 (s，1H)，4.97 - 4.92 (m，2H)，4.41 (dd，J = 2.4, 15.0 Hz，1H)，4.23 (t，J = 5.0 Hz，1H)，4.08 (dd，J = 8.6, 15.1 Hz，1H)，3.87 (s，1H)，3.48 - 3.44 (m，1H)，3.41 - 3.33 (m，1H)，3.20 (dd，J = 7.4, 12.7 Hz，2H)，1.94 - 1.90 (m，2H)，1.48 - 1.45 (m，2H)，1.42 (s，3H)，1.41 (s，3H) 和1.15 - 1.12 (m，2H) ppm。
1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-((R)-2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺和(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 600094DEST_PATH_IMAGE746
1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)- 2-甲基丁-2-基)-1-((R)-2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 和(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
按照与以上所示相似的流程由2-(4-(((R)-2,2-二甲基- l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-(((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚 （含有一些(R)-2-(4-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚)）起始制备1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-((R)-2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺和(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基丁-2-基)-1-((R)-2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，ESI-MS m/z 计算值608.2，实测值609.5 (M+l)+。保留时间1.67分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO- d6) δ 8.32 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.43 - 7.31 (m，4H)，6.19 (s，1H)，4.95 - 4.93 (m，2H)，4.51 (d，J = 5.0 Hz，1H)，4.42 - 4.39 (m，2H)，4.10 - 4.04 (m，1H)，3.86 (s，1H)，3.49 - 3.43 (m，2H)，3.41 - 3.33 (m，1H)，3.30 - 3.10 (m，6H)，2.02 - 1.97 (m，2H)，1.48 - 1.42 (m，8H) 和1.13 (dd，J = 4.0, 6.7 Hz，2H) ppm ；(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-(4- (2,3-二羟基丙氧基)-2-甲基丁-2-基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，ESI-MS m/z 计算值534.2，实测值535.5 (M+l)+。保留时间1.81分钟。 1H NMR (400 MHz，DMSO-J6) δ 10.91 (d，J = 1.5 Hz，1H)，8.30 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.42 - 7.33 (m，3H)，7.03 (d，J = 10.9 Hz，1H)，6.07 (d，J = 1.6 Hz，1H)，4.56 (d，J = 5.0 Hz，1H)，4.43 (t，J = 5.7 Hz，1H)，3.51 - 3.46 (m，1H)，3.31 - 3.13 (m，6H)，1.88 (t，J = 7.3 Hz，2H)，1.48 - 1.45 (m，2H)，1.31 (s，6H) and 1.15 - 1.12 (m，2H) ppm。
1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
按照以上所示流程，由含有(R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇和3-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-3-甲基丁-1-乙醇的混合物起始制备1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。ESI-MS m/z 计算值446.2，实测值447.5 (M+l)+。保留时间1.88分钟。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.68 (s，1H)，8.20 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.30 - 7.21 (m，3H)，7.12 (d，J = 8.2 Hz，1H)，6.94 (d，J = 11.2 Hz，1H)，6.18 (s，1H)，3.64 (s，2H)，1.75 (dd，J = 3.8, 6.8 Hz，2H)，1.34 (s，6H)和1.14 (dd，J = 3.9, 6.9 Hz，2H) ppm。
(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 559960DEST_PATH_IMAGE748
步骤 a: (R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯和((S)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2- (1-(((R)-二甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲基丙酸酯
将碳酸铯(8.23 g, 25.3 mmol)加入2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(3.0 g, 8.4 mmol)和(S)- (2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-苯磺酸甲酯(7.23 g, 25.3 mmol)的DMF (17 mL)混合物中。在80℃于氮气氛下搅拌反应物46小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物为含有以上所示两种产物的粘稠的褐色油，直接用于下一步骤，没有进一步纯化。(R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯，ESI-MS m/z 计算值470.2，实测值471.5 (M+l)+。保留时间2.20分钟。((S)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2- (1-(((R)-二甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲基丙酸酯，ESI-MS m/z 计算值494.5，实测值 495.7 (M+l)+。保留时间2.01分钟。
步骤 b: (R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基- 1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
将步骤(a)获得的粗反应混合物溶解于THF (42 mL)中，并在冰水浴中冷却。滴加入LiA1H4 (16.8 mL，1 M溶液, 16.8 mmol)。加入完成后，搅拌反应物另外5分钟。通过加入水(1 mL)、15% NaOH溶液(1 mL)，然后加水 (3 mL) 来猝灭反应。经由硅藻土过滤混合物，用THF和乙酸乙酯洗涤固体。浓缩滤液并通过柱层析(30-60%乙酸乙酯-己烷)纯化获得为褐色油的产物(2.68g, 87 %，经过2 个步骤)。 ESI-MS m/z 计算值366.4，实测值367.3 (M+l)+。保留时间1.68分钟。 1H NMR (400 MHz，DMSO-J6) δ 8.34 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.65 (d，J = 13.4 Hz，1H)，6.57 (s，1H)，4.94 (t，J = 5.4 Hz，1H)，4.64 - 4.60 (m，1H)，4.52 - 4.42(m，2H)，4.16 - 4.14 (m，1H)，3.76 - 3.74 (m，1H)，3.63 - 3.53 (m，2H)，1.42 (s，3H)，1.38 - 1.36 (m，6H)和1.19 (s，3H) ppm。
步骤 c: (R)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟- 1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
将 (R)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(2.5 g, 6.82 mmol)溶于乙醇(70 mL)中，用N2吹洗反应物。然后加入Pd-C (250 mg, 5% wt)。再次用氮气吹洗反应物，然后在H2 (atm)搅拌。2.5小时后通过LCMS观察到仅有部分的产物转化。经由硅藻土过滤反应物并浓缩。残留物再次经历以上反应条件。2小时后，LCMS表明产物完全转化。经由硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液得到为黑色固体的产物(1.82 g, 79 %)。ESI-MS m/z 计算值336.2，实测值337.5 (M+l)+。保留时间0.86分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO- d6) δ 7.17 (d，J = 12.6 Hz，1H)，6.76 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.03 (s，1H)，4.79 - 4.76 (m，1H)，4.46 (s，2H)，4.37 - 4.31 (m，3H)，4.06 (dd，J = 6.1, 8.3 Hz，1H)，3.70 - 3.67 (m，1H)，3.55 - 3.52 (m，2H)，1.41 (s，3H)，1.32 (s，6H)和1.21 (s，3H) ppm。
步骤 d: (R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
将DMF (3滴)加入搅拌的1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(1.87 g, 7.7 mmol)和亚硫酰氯(1.30 mL, 17.9 mmol)的混合物中。在1小时后，形成澄清溶液。将溶液真空浓缩，然后加入甲苯 (3 mL) 并再次浓缩混合物。再次重复甲苯步骤，将残留物置于高真空下10分钟。然后将酰氯溶于二氯甲烷(10 mL) 并加入到(R)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基并-1-醇(1.8 g, 5.4 mmol)和三乙胺 (2.24 mL, 16.1 mmol)的二氯甲烷(45 mL)混合物中。在室温搅拌反应物1小时。反应物用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到为黑色泡沫状的固体产物(3g, 100%)。ESI-MS m/z 计算值560.6，实测值561.7 (M+l)+。保留时间2.05分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.31 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.42 - 7.40 (m，2H)，7.34 - 7.30 (m，3H)，6.24 (s，1H)，4.51 - 4.48 (m，1H)，4.39 - 4.34 (m,2H)，4.08 (dd，J = 6.0, 8.3 Hz，1H)，3.69 (t，J = 7.6 Hz，1H)，3.58 - 3.51 (m，2H)，1.48 - 1.45 (m，2H)，1.39 (s，3H)，1.34 - 1.33 (m，6H)，1.18 (s，3H)和1.14 - 1.12 (m，2H) ppm。
步骤 e: (R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
将 (R)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-l,3- 间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(3.0 g, 5.4 mmol)溶于甲醇(52 mL)。加入水(5.2 mL)，随后加入p-TsOH.H2O (204 mg, 1.1 mmol)。在80℃加热反应物45分钟。浓缩溶液，然后在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。经MgSO4干燥乙酸乙酯层并浓缩。通过柱层析(50-100 % 乙酸乙酯-己烷)纯化残留物，得到为米色泡沫状固体的产物。(1.3 g, 47 %, ee >98%  通过SFC测量)。ESI-MS m/z 计算值520.5，实测值521.7 (M+l)+。保留时间1.69分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.31 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.42 - 7.38 (m，2H)，7.33 - 7.30 (m，2H)，6.22 (s，1H)，5.01 (d，J = 5.2 Hz，1H)，4.90 (t，J = 5.5 Hz，1H)，4.75 (t，J = 5.8 Hz，1H)，4.40 (dd，J = 2.6, 15.1 Hz，1H)，4.10 (dd，J = 8.7, 15.1 Hz，1H)，3.90 (s，1H)，3.65 - 3.54 (m，2H)，3.48 - 3.33 (m，2H)，1.48 - 1.45 (m，2H)，1.35 (s，3H)，1.32 (s，3H)和1.14 - 1.11 (m，2H) ppm。
(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE749
步骤 a: (S)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯和((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2- (1-(((S)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯
将碳酸铯(2.74 g, 8.4 mmol)加入2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(1.0 g, 2.8 mmol)和(S)- (2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-苯磺酸甲酯(3.21 g, 11.2 mmol)的DMF (5.6 mL)混合物中。在80℃于氮气氛下搅拌反应物64小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物为含有以上所示两种产物的粘稠的褐色油，直接用于下一步骤，没有进一步纯化。(S)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯, ESI-MS m/z 计算值470.2，实测值471.5 (M+l)+。保留时间2.22分钟。((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2- (1-(((S)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯，ESI-MS m/z 计算值494.5，实测值495.5 (M+l)+。保留时间2.03分钟。
步骤 b: (S)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基- 1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
将(S)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯和((R)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2- (1-(((S)-2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸酯的粗反应混合物溶解于THF (15 mL)中，并在冰水浴中冷却。滴加入LiA1H4 (2.8 mL，1 M溶液, 2.8mmol)。加入完成后，搅拌反应物另外5分钟。通过加入水(0.5 mL)、15% NaOH溶液(0.5 mL)，然后加水(1.5 mL) 来猝灭反应。经由硅藻土过滤混合物，用THF和乙酸乙酯洗涤固体。(505 mg, 49 %，经过两个步骤)。ESI-MS m/z 计算值366.4，实测值367.3 (M+l)+。保留时间1.68分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.34 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.65(d，J = 13.5 Hz，1H)，6.57 (s，1H)，4.94 (t，J = 5.4 Hz，1H)，4.64 - 4.60 (m，1H)，4.52 - 4.42 (m，2H)，4.14 (dd，J = 6.2, 8.4 Hz，1H)，3.74 (dd，J = 7.0, 8.3 Hz，1H)，3.63 - 3.53 (m,2H)，1.42 (s，3H)，1.37 (m，6H)和1.19 (s，3H) ppm. 
步骤c: (S)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟- 1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇
将(S)-2-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(500 mg, 1.4 mmol)溶于乙醇(15 mL)中，用N2吹洗反应物。然后加入Pd-C (50 mg, 5% wt)。再次用氮气吹洗反应物，然后在H2 (atm)搅拌。1小时后通过LCMS观察到仅有部分的产物转化。经由硅藻土过滤反应物并浓缩。残留物再次经历以上反应条件。1小时后，LCMS表明产物完全转化。经由硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液得到为黑色固体的产物(420 mg, 91 %)。ESI-MS m/z 计算值336.2，实测值337.5 (M+l)+。保留时间0.90分钟。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d6) δ 7.17 (d，J = 12.6 Hz，1H)，6.76 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.03 (s，1H)，4.78 (br s，1H)，4.46 (s，2H)，4.41 - 4.27 (m，3H)，4.06(dd，J = 6.1, 8.3 Hz，1H)，3.70 - 3.67 (m，1H)，3.53 (dd，J = 10.7, 17.2 Hz，2H)，1.40 (s，3H)，1.32 (s，6H)和1.21 (s，3H) ppm。
步骤 d: (S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
将DMF (3滴)加入搅拌的1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸(187 mg, 0.8 mmol)和亚硫酰氯(0.13 mL, 1.8 mmol)的混合物中。在1小时后，形成澄清溶液。混合少量哌啶以测试酰氯的形成。将溶液在旋转蒸发仪上浓缩，然后加入甲苯(1 mL) 并再次浓缩混合物。再次重复甲苯步骤，将残留物置于高真空下10分钟。然后将酰氯溶于二氯甲烷(2 mL)并加入到(S)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟- 1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙-1-醇(200 mg, 0.6 mmol)和三乙胺(0.25 mL, 1.8 mmol)的二氯甲烷(4 mL)混合物中。在室温搅拌反应物45分钟。反应物用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到为黑色泡沫状的固体产物(320 mg, 96 %)。ESI-MS m/z 计算值560.6，实测值561.5 (M+l)+。保留时间2.05分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO- d6) δ 8.31 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.42 - 7.40 (m，2H)，7.34 - 7.30 (m，3H)，6.24 (s，1H)，4.84 (t，J = 5.5 Hz，1H)，4.51 - 4.46 (m，1H)，4.41 - 4.32 (m，2H)，4.08 (dd，J = 6.0, 8.3 Hz，1H)，3.71 - 3.67 (m，1H)，3.58 - 3.50 (m，2H)，1.48 - 1.45 (m，2H)，1.40 (s，3H)，1.34 - 1.33 (m，6H)，1.18 (s，3H) and 1.14 - 1.12 (m，2H) ppm。
步骤 e: (S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
将(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(290 g, 0.5 mmol)溶于甲醇(5 mL)。加入水(0.5 mL)，随后加入p-TsOH.H2O (20 mg, 0.1 mmol)。在80℃加热反应物45分钟。将溶液在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。经MgSO4干燥乙酸乙酯层并浓缩。通过柱层析(50-100 % 乙酸乙酯-己烷)纯化残留物，得到为米色泡沫状固体的产物。(146 mg，54 %, ee >97%，通过SFC测量)。 ESI-MS m/z 计算值520.5，实测值521.5 (M+l)+。保留时间1.67分钟。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.31 (s，1H)，7.53 (d，J = Ll Hz，1H)，7.42 - 7.37 (m，2H)，7.33 - 7.30 (m，2H)，6.22 (s，1H)，5.01 (d，J = 5.0 Hz，1H)，4.91 (t，J = 5.5 Hz，1H)，4.75 (t，J = 5.8 Hz，1H)，4.42 - 4.38 (m，1H)，4.10 (dd，J = 8.8, 15.1 Hz，1H)，3.90 (s，1H)，3.64 - 3.54 (m，2H)，3.48 - 3.33 (m，2H)，1.48 - 1.45 (m，2H)，1.35 (s，3H)，1.32 (s，3H)和1.14 - 1.11 (m，2H) ppm。
(R)-1-(苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure 398471DEST_PATH_IMAGE750
使用与实施例72相似的试验过程，由1-(苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸和2-叔丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚制备(R)-1-(苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
(S)-1-(苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺 
Figure DEST_PATH_IMAGE751
使用与实施例72相似的试验过程，由1-(苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羧酸和2-叔丁基-6-氟-5-硝基-1H-吲哚制备(S)-1-(苯并[d][l,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺。
(R)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3,4-二羟基苯基)环丙烷甲酰胺
Figure 115892DEST_PATH_IMAGE752
 使用与实施例72相似的试验过程，由1-(3,4-二羟基苯基)环丙烷羧酸和2-叔丁基-5-硝基-1H-吲哚制备(R)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3,4-二羟基苯基)环丙烷甲酰胺。
(R)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)环丙烷甲酰胺
使用与实施例72相似的试验过程，由1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)环丙烷羧酸和2-叔丁基-5-硝基-1H-吲哚制备(R)-N-(2-叔丁基-1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吲哚-5-基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)环丙烷甲酰胺。
化学领域的技术人员可使用实施例和流程，结合已知的合成方法来合成本发明的化合物，包括在下表3中的化合物。 
表3:示例性化合物的物理数据 
Figure DEST_PATH_IMAGE755
Figure 31467DEST_PATH_IMAGE756
Figure DEST_PATH_IMAGE757
Figure 791613DEST_PATH_IMAGE758
Figure DEST_PATH_IMAGE759
Figure 245596DEST_PATH_IMAGE760
Figure DEST_PATH_IMAGE761
Figure 382180DEST_PATH_IMAGE762
Figure DEST_PATH_IMAGE763
Figure DEST_PATH_IMAGE765
Figure 732838DEST_PATH_IMAGE766
Figure DEST_PATH_IMAGE767
Figure 424850DEST_PATH_IMAGE768
Figure 614392DEST_PATH_IMAGE770
Figure DEST_PATH_IMAGE771
用于检测和测量化合物ΔF508-CFTR的校正性质的分析 
用于分析化合物的ΔF508-CFTR调节性质的膜电位光学方法
该分析利用荧光电压传感染料，使用荧光板读数器(例如 FLIPR III，Molecular Devices，Inc.)测定跨膜电位的改变，以作为NIH 3T3细胞中功能性ΔF508-CFTR增加的读出值。对该响应的驱动力在于，在预先用化合物处理细胞、然后加载电压传感染料后，通过单独液体添加步骤产生的与通道活化相关的氯离子梯度。
校正化合物的鉴别
为了鉴别校正与ΔF508-CFTR有关的运输缺陷的小分子，开发了单加入HTS测定模式。在37℃、5％CO2 、90％湿度下将包含细胞的测定板在组织培养孵育箱内孵育～2-4小时。然后在粘附到测定板底部后 准备将细胞暴露于化合物。 
   在有或没有(阴性对照)测试化合物的存在下，在37℃、5％CO 2 、90％湿度下，在组织培养孵育箱内，将细胞在无血清的培养基中孵育16-24小时。随后将细胞用Krebs Ringer溶液冲洗3次，并加载电压敏感再分布染料。为了活化ΔF508-CFTR，向每孔加入10μM福司扣林和CFTR强化剂染料木素(20μM)以及无Cl--培养基。无Cl--培养基的加入促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl--流出，使用电压敏感染料光学监测所致膜的去极化。
增强剂化合物的鉴别 
为了鉴别ΔF508-CFTR的增强剂，开发双加HTS测定模式。这种HTS测定法使用荧光电压敏感染料，以测定 FLIPR-III上的膜电位改变，作为温度校正的ΔF508-CFTR NIH 3T3细胞中ΔF508-CFTR门控(电导)增加的测量值。用于该响应的驱动力是Cl--离子梯度与在单一液体添加步骤中用福司扣林进行通道活化的结合，其中在预先用强化剂化合物(或DMSO媒介物对照)处理细胞、然后加载再装载染料后使用荧光培养板读出器例如 FLIPR-III。
溶液： 
浴溶液#1：(以mM计)NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4，NaOH。
无氯浴溶液：浴溶液#1中的氯化物盐用葡糖酸盐替代。 
细胞培养 
将稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于膜电位光学检测。于37℃、5％CO2和90％湿度下，将细胞保持在添加了2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素-链霉素和25mM HEPES的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基的175cm2的培养瓶中。为了进行所有的光学分析，将细胞以~20,000个/孔的密度接种于涂敷了人工基底膜的384-孔板上并于37℃培养2小时，随后于27℃培养24小时用于增强剂分析。为了进行校正分析，将细胞于27℃或37℃，在有或没有化合物的情况下培养16-24小时。
测定化合物的ΔF508-CFTR调节性质的电生理测定法 
1.Ussing室测定法
对表达ΔF508-CFTR的极化气道上皮细胞进行Ussing室实验，以进一步表征在光学测定法中鉴别的ΔF508-CFTR调节剂。从支气管组织中分离非-CF和CF气道上皮细胞，如上所述培养(Galietta，L.J.V.，Lantero，S.，Gazzolo，A.，Sacco，O.，Romano，L.，Rossi，G.A.，& Zegarra-Moran，O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34，478-481)，在用NIH3T3-条件培养基预包被的Costar?   SnapwellTM滤膜上铺板。4天后，除去顶部培养基，使细胞在空气液体界面上生长＞14天，然后使用。这产生完全分化的柱状细胞单层，其具纤毛，这些特征属于气道上皮细胞的特征。非-CF HBE分离自不具有任何已知肺病的不吸烟者。CF-HBE分离自对ΔF508-CFTR而言纯合型的患者。
将生长在Costar? SnapwellTM细胞培养插件(insert)上的HBE固定在Ussing室(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)内，使用电压钳系统(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA)测定在有底外侧至顶部Cl-梯度(ISC)的存在下经上皮电阻和短路电流。简言之，在37℃、在电压钳记录条件下(V保持＝0mV)检验HBE。底外侧溶液包含(以mM计)145NaCl、0.83K2HPO4、3.3KH2PO4、1.2MgCl2、1.2CaCl2、10葡萄糖、10HEPES(用NaOH将pH调整至7.35)，顶部溶液包含(以mM计)145葡糖酸Na、1.2MgCl2、1.2CaCl2、10葡萄糖、10HEPES(用NaOH将pH调整至7.35)。  
校正化合物的鉴别
典型的方案采用底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对底外侧膜使用正常的林格氏溶液(ringer)，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠替代(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是用完整单层进行的。为了充分活化ΔF508-CFTR，向顶侧施加福司扣林(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM)，继之以加入CFTR强化剂染料木素(50μM)。
正如在其他细胞类型中所观察到的，在低温下孵育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞和分离自患CF病患者(CF-HBE)的人支气管上皮细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定校正化合物的活性，将细胞与测试化合物在37℃下一起孵育24-48小时，随后洗涤3次，然后记录。将cAMP-和染料木素-介导的化合物-处理的细胞ISC相对于37℃对照校准，以wt-HBE中CFTR活性百分比表示。与37℃对照相比，细胞与校正化合物预孵育显著增加cAMP-和染料木素-介导的ISC。
强化剂化合物的鉴别
典型的方案采用底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对底外侧膜使用正常的林格液，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠替代(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。向细胞培养插件顶面加入福司扣林(10μM)和所有测试化合物。比较假定的ΔF508-CFTR强化剂与已知强化剂染料木素的功效。
2. 膜片钳记录
如上所述使用穿孔-膜片记录构件监测ΔF508-NIH3T3细胞中的总Cl-电流(Rae，J.，Cooper，K.，Gates，P.，& Watsky，M.(1991)J.Neurosci.Methods 37，15-26)。使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.，Foster City，CA)在22℃进行电压钳记录。移液管溶液包含(以mM计)150N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl、2MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES和240μg/ml两性霉素-B(用HCl调整至pH 7.35)。胞外培养基包含(以mM计)150NMDG-Cl、2MgCl2、2CaCl2、10HEPES(用HCl调整至pH 7.35)。使用安装了Digidata 1320A/D界面的PC与Clampex 8(Axon Instruments Inc.)进行脉冲发生、生成、数据获取和分析。为了活化ΔF508-CFTR，向浴中加入10μM福司扣林和20μM染料木素，每隔30sec监测一次电流-电压相关性。 
校正化合物的鉴别 
为了测定校正化合物增加功能性ΔF508-CFTR在质膜中的密度的活性，我们使用上述穿孔-膜片-记录技术在用校正化合物处理24小时后测定电流密度。为了完全活化ΔF508-CFTR，向细胞中加入10μM福司扣林和20μM染料木素。在我们的记录条件下，在27℃24小时孵育后的电流密度高于在37℃24小时孵育后观察到的电流密度。这些结果与在质膜中ΔF508-CFTR密度下低温孵育的已知效果一致。为了测定校正化合物对CFTR电流密度的效果，将在37℃细胞与10μM测试化合物一起孵育24小时，将电流密度与27℃和37℃的对照组比较(％活性)。记录前，用胞外记录介质将细胞洗涤3次，以除去任何测试化合物。与10μM校正化合物一起预孵育比37℃对照组显著增加了cAMP-和染料木素-依赖性电流。 
强化剂化合物的鉴别 
还使用穿孔-膜片-记录技术研究了ΔF508-CFTR强化剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。从光学测定法中鉴别的强化剂引起IΔF508剂量-依赖性增加，其具有与在光学测定法中观察到的类似的功效和效力。在检验的全部细胞中，施加强化剂前后的逆转电位均在-30mV左右，为计算值的EC1(-28mV)。 
细胞培养 
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％CO2和90％湿度中和Dulbecco改进Eagle培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。就全细胞记录而言，将细胞按2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸-包被的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时，然后用于测试强化剂活性；在37℃与或不与校正化合物一起孵育，以测定校正剂活性。 
3.单通道记录 
使用Axopatch 200B膜片钳放大器(Axon Instruments Inc.)，如上所述利用所切除的内侧外翻膜片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的经过wt-CFTR和温度校正的ΔF508-CFTR的门控活性(Dalemans，W.，Barbry，P.，Champigny，G.，Jallat，S.，Dott，K.，Dreyer，D.，Crystal，R.G.，Pavirani，A.，Lecocq，J-P.，La zdunski，M.(1991)Nature 354，526-528)。移液管包含(以mM计)：150NMDG、150天冬氨酸、5CaCl2、2MgCl2和10HEPES(用Tris碱将pH调整至7.35)。浴包含(以mM计)：150NMDG-Cl、2MgCl2、5EGTA、10TES和14Tris碱(用HCl将pH调整至7.35)。切下后，通过添加1mM Mg-ATP、75nM催化亚单位的cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA；Promega Corp.Madison，WI)和10mM NaF以抑制蛋白磷酸酶来活化wt-和ΔF508-CFTR，从而防止电流减少。将移液管电位维持在80mV。分析来自包含≤2活性通道的膜片的通道活性。在实验过程中同时开放的最大数量确定了活性通道数量。为了测定单通道电流振幅，在100Hz“离线”过滤来自120sec的ΔF508-CFTR活性的数据，然后用于构建全-点振幅直方图，使用 Bio-Patch Analysis软件(Bio-Logic Comp.France)、用多高斯函数拟合。根据120sec的通道活性确定总微观电流和开放概率(Po)。使用Bio-Patch软件或由相关性Po＝I/i(N)确定Po，其中I＝电流平均值，i＝单通道电流振幅，N＝膜片中的活性通道数量。 
细胞培养 
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切下膜的膜片钳记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞维持在37℃下、在5％CO2和90％湿度中和Dulbecco改进Eagle培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就单通道记录而言，将细胞按2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸-包被的玻璃盖玻片上，在27℃下培养24-48小时后使用。
测定表1的化合物以显示如上述测定法中测定的校正活性。 
本发明的化合物用作ATP结合盒转运蛋白的调节剂。采用上述方法，测定出本发明化合物的活性(即EC50)为从约3.8nM-约13.5μM。而且，采用上述的这些方法，测定出本发明化合物的效力为从约35％-约110％。
表4中，应用如下含义：
EC50：“+++”指＜2uM；“++”指2 uM至5uM之间；“+” 指5uM至25uM之间。
%效力：“+”指＜25%；“++”指25%至100%之间；“+++”指>100%。
表4
Figure 137777DEST_PATH_IMAGE772
其它实施方案
应该理解，已经结合本文中详细的说明对本发明进行描述，之前的说明意欲对本发明进行阐述而不对本发明的范围有所限制，本发明的范围由所附的权利要求书的范围限定。其它方面、优点和改良均包含在以下权利要求书的范围内。

Claims (82)

1.式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中对于每次出现独立地是：
R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-CH2CH2CH2-、-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或至多两个C1-C6烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
2.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，和R2 是F。
3.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
4.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。
5.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH2N+(CH3)3。
6.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
7.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
8.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
9.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
10.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，和R2 是F。
11.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
12.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
13.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
14.权利要求1的化合物，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
15.权利要求1的化合物，具有式IIa：
Figure 517849DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
16.权利要求15的化合物，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。
17.权利要求15的化合物，其中R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
18.权利要求15的化合物，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
19.选自表1的化合物。
20.药物组合物，包括
(i)根据权利要求1的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体。
21.权利要求20的组合物，进一步包括选自以下的另外的药物：溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR中和剂、CFTR增强剂或营养剂。
22.增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括将所述细胞与式II化合物接触的步骤：
Figure 2009801539702100001DEST_PATH_IMAGE003
其中对于每次出现独立地是：
R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-CH2CH2CH2-、-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或至多两个C1-C6烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
23.权利要求22的方法，其中ABC转运蛋白是CFTR。
24.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，和R2 是F。
25.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
26.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。
27.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH2N+(CH3)3。
28.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
29.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
30.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
31.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
32.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，和R2 是F。
33.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
34.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
35.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
36.权利要求22的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
37.权利要求22的方法，具有式IIa：
Figure 310356DEST_PATH_IMAGE004
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
38.权利要求37的方法，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。
39.权利要求37的方法，其中R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
40.权利要求37的方法，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
41.权利要求22的方法，其中化合物选自表1。
42.治疗患者中受ABC转运蛋白活性影响的疾病、紊乱或病症的方法，包括给所述患者施用具有式II化合物的步骤：
Figure 2009801539702100001DEST_PATH_IMAGE005
或其药学上可接受的盐，其中对于每次出现独立地是：
R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-CH2CH2CH2-、-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或至多两个C1-C6烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
43.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，和R2 是F。
44.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
45.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。
46.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH2N+(CH3)3。
47.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
48.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
49.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
50.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
51.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，和R2 是F。
52.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
53.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
54.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
55.权利要求42的方法，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
56.权利要求42的方法，具有式IIa：
Figure 900213DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
57.权利要求56的方法，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。
58.权利要求56的方法，其中R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
59.权利要求56的方法，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
60.权利要求42的方法，其中化合物选自表1。
61.根据权利要求42的方法，其中所述疾病、紊乱或病症选自囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷，诸如蛋白质C缺乏、1型遗传性血管性水肿、脂质代谢过程缺陷，诸如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，诸如I-细胞疾病/假胡尔勒氏病、粘多糖病、桑德霍夫病／泰-萨病、II型克-纳综合征、多发性内分泌病／高胰岛素血症、糖尿病、拉龙侏儒、髓过氧化物酶缺乏、原发性甲状旁腺功能减退、黑色素瘤、CDG 1型糖基化病、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏、尿崩症（di）、神经生理性尿崩症、肾原性尿崩症、进行性神经性肌萎缩综合征、佩-梅病、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，诸如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克-雅病、法布里病、Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或Sj?gren’s病。
62.用于测量体外或体内生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性的试剂盒：包括
(i)第一组合物，包含式II的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中对于每次出现独立地是：
R是 H、OH、OCH3或两个R一起形成-CH2CH2CH2-、-OCH2O-或-OCF2O-；
R1是H或至多两个C1-C6烷基；
R2 是H或F；
R3 是H或CN；
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环；
和(ii)使用说明书，用于说明：
a)使该组合物与生物样品接触；
 b)检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性。
63.根据权利要求62的试剂盒，还包含使用说明书，用于说明：
a)使另外的组合物与生物样品接触；
b)在有所述另外的化合物的存在下，检测所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和
c)将在另外的化合物的存在下的ABC转运蛋白的活性，与在第一组合物下存在下的ABC转运蛋白的密度进行比较。
64.权利要求62的试剂盒，其中试剂盒用于测定CFTR的密度。
65.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，和R2 是F。
66.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
67.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是H。
68.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH2N+(CH3)3。
69.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
70.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
71.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
72.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCF2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
73.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，和R2 是F。
74.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F和R3是H。
75.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是-CH2CH(OH)CH2OH。
76.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH。
77.权利要求62的试剂盒，其中两个R一起形成-OCH2O-， R1是H，R2 是F，R3是H，和R4是(S)-CH2CH(OH)CH2OH。
78.权利要求62的试剂盒，具有式IIa：
Figure 170788DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐，其中：
R4是H、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和
R5 是H、OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH、-CH2OH，或R4和R5一起形成稠合的吡咯烷环。
79.权利要求78的试剂盒，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH。
80.权利要求78的试剂盒，其中R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
81.权利要求78的试剂盒，其中R4是(R)-CH2CH(OH)CH2OH 、(S)-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2N+(CH3)3或-CH2CH2OH；和R5是OH、-CH2OCH2CH(OH)CH2OH或CH2OH。
82.权利要求62的试剂盒，其中化合物选自表1。
CN2009801539702A 2008-11-06 2009-11-06 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂 Pending CN102272128A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610012624.4A CN105693701B (zh) 2008-11-06 2009-11-06 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11215208P 2008-11-06 2008-11-06
US61/112152 2008-11-06
PCT/US2009/063475 WO2010054138A2 (en) 2008-11-06 2009-11-06 Modulators of atp-binding cassette transporters

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610012624.4A Division CN105693701B (zh) 2008-11-06 2009-11-06 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102272128A true CN102272128A (zh) 2011-12-07

Family

ID=42153560

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610012624.4A Active CN105693701B (zh) 2008-11-06 2009-11-06 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂
CN2009801539702A Pending CN102272128A (zh) 2008-11-06 2009-11-06 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610012624.4A Active CN105693701B (zh) 2008-11-06 2009-11-06 Atp-结合盒转运蛋白的调节剂

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP2362874A2 (zh)
JP (2) JP2012508246A (zh)
KR (1) KR20110089170A (zh)
CN (2) CN105693701B (zh)
AU (1) AU2009313409A1 (zh)
BR (1) BRPI0921234B8 (zh)
CA (2) CA2742980A1 (zh)
CL (1) CL2011001004A1 (zh)
HK (1) HK1226076A1 (zh)
IL (2) IL212727A (zh)
MX (1) MX2011004834A (zh)
NZ (2) NZ592693A (zh)
RU (2) RU2011122646A (zh)
SG (1) SG10201501168RA (zh)
UA (2) UA104876C2 (zh)
WO (1) WO2010054138A2 (zh)
ZA (1) ZA201103856B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651160A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 上海应用技术大学 一种催化苯乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法
CN111763198A (zh) * 2019-04-01 2020-10-13 新发药业有限公司 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法
CN112624956A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 兰州大学 3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
EP3208272B1 (en) 2005-11-08 2020-01-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PL3327016T3 (pl) 2006-04-07 2021-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
RS55559B1 (sr) 2007-12-07 2017-05-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline
EA201070700A1 (ru) 2007-12-07 2011-06-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
SI2365972T1 (sl) * 2008-11-06 2015-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN109081804B (zh) * 2010-03-25 2021-12-10 弗特克斯药品有限公司 环丙烷甲酰胺的固体形式
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
EP2560650A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
KR101984225B1 (ko) 2010-04-22 2019-05-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
WO2011133951A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011242457A1 (en) * 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2012027247A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
AR085509A1 (es) 2011-03-09 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
WO2014141064A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
AR099336A1 (es) 2014-02-17 2016-07-13 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
PT3925607T (pt) 2014-04-15 2023-09-26 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
EA201791500A1 (ru) 2014-12-31 2018-01-31 Оспекс Фармасьютикалз, Инк. Циклопропанкарбоксамидные модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
WO2017180794A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams
CN109803962B (zh) 2016-09-30 2022-04-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
HUE052205T2 (hu) 2016-12-09 2021-04-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
WO2019113476A2 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
MX2020008268A (es) 2018-02-15 2020-09-21 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas de estos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quistica y procesos para elaborarlos.
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007117715A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
AU2003287160A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
KR20060088537A (ko) * 2003-09-06 2006-08-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송체의 조절자
PL1773816T3 (pl) * 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
SI2365972T1 (sl) * 2008-11-06 2015-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto
CN102665715A (zh) * 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007117715A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651160A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 上海应用技术大学 一种催化苯乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法
CN111763198A (zh) * 2019-04-01 2020-10-13 新发药业有限公司 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法
CN112624956A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 兰州大学 3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL212727A (en) 2014-08-31
HK1226076A1 (zh) 2017-09-22
IL233996A (en) 2015-09-24
SG10201501168RA (en) 2015-04-29
CN105693701A (zh) 2016-06-22
CL2011001004A1 (es) 2012-03-16
CA2948104A1 (en) 2010-05-14
IL212727A0 (en) 2011-07-31
NZ592693A (en) 2013-05-31
UA104876C2 (uk) 2014-03-25
ZA201103856B (en) 2012-02-29
RU2014139599A (ru) 2016-04-20
CA2948104C (en) 2017-09-12
JP2015061860A (ja) 2015-04-02
BRPI0921234A2 (pt) 2016-02-23
WO2010054138A3 (en) 2010-11-11
KR20110089170A (ko) 2011-08-04
WO2010054138A2 (en) 2010-05-14
BRPI0921234B8 (pt) 2022-07-19
CN105693701B (zh) 2021-08-10
AU2009313409A1 (en) 2010-05-14
UA110192C2 (uk) 2015-12-10
NZ610972A (en) 2014-11-28
BRPI0921234B1 (pt) 2021-06-22
RU2011122646A (ru) 2012-12-20
MX2011004834A (es) 2011-07-28
EP2362874A2 (en) 2011-09-07
JP2012508246A (ja) 2012-04-05
CA2742980A1 (en) 2010-05-14
IL233996A0 (en) 2014-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102272128A (zh) Atp-结合盒转运蛋白的调节剂
CN101460489A (zh) Atp-结合盒转运蛋白调节剂
CN101395147B (zh) 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂用于治疗囊性纤维化的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物及相关化合物
CN102245573B (zh) 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
CN101891680B (zh) Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
CN102272127A (zh) Atp-结合盒转运蛋白调节剂
CN102666546B (zh) N-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的固体形式
CN1938279B (zh) Atp-结合弹夹转运蛋白调控剂
CN102227424B (zh) 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
CN102652128A (zh) 作为atp结合盒转运蛋白调节剂的4-氧代-1h-喹啉-3-甲酰胺
CN101821266A (zh) 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
CN101925603A (zh) 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
CN103951614A (zh) 作为cftr调节剂的吡啶基衍生物
AU2013205183A1 (en) Modulators of ATP-Binding Cassette transporters

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1164843

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20111207

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1164843

Country of ref document: HK