JP2012508246A - Atp結合カセット輸送体のモジュレーター - Google Patents
Atp結合カセット輸送体のモジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012508246A JP2012508246A JP2011535676A JP2011535676A JP2012508246A JP 2012508246 A JP2012508246 A JP 2012508246A JP 2011535676 A JP2011535676 A JP 2011535676A JP 2011535676 A JP2011535676 A JP 2011535676A JP 2012508246 A JP2012508246 A JP 2012508246A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- och
- ocf
- compound
- mmol
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 BC1(CCCCC1)NC(CC1(CCCCC1)C(CC)=CC[C@@](C)C*)O Chemical compound BC1(CCCCC1)NC(CC1(CCCCC1)C(CC)=CC[C@@](C)C*)O 0.000 description 23
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N BrCc1ccccc1 Chemical compound BrCc1ccccc1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJBXJGLLUGUKGW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(Cl)=C)C(O)=O Chemical compound CC(C)(C(Cl)=C)C(O)=O VJBXJGLLUGUKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKYVUCXJDJOKDM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(Cc1c2)N(CCC#N)c1ccc2NC(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)=O Chemical compound CC(C)(C)C(Cc1c2)N(CCC#N)c1ccc2NC(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)=O ZKYVUCXJDJOKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWXAKLQXFHDMQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(Cc1c2)N(CCCl)c1ccc2NC(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)=O Chemical compound CC(C)(C)C(Cc1c2)N(CCCl)c1ccc2NC(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)=O YOWXAKLQXFHDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXOSWKMPJBKAD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c([n](CCN)c1c2)cc1cc(NC(C1(CC1)c(cc1)cc(O3)c1OC3(F)F)=O)c2F Chemical compound CC(C)(C)c([n](CCN)c1c2)cc1cc(NC(C1(CC1)c(cc1)cc(O3)c1OC3(F)F)=O)c2F JAXOSWKMPJBKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORUIGYXUADONV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c([n](CCNC(C)=O)c1c2)cc1cc(NC(C1(CC1)c(cc1)cc(O3)c1OC3(F)F)=O)c2F Chemical compound CC(C)(C)c([n](CCNC(C)=O)c1c2)cc1cc(NC(C1(CC1)c(cc1)cc(O3)c1OC3(F)F)=O)c2F CORUIGYXUADONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGAMHZFRUTLGE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(c([N+]([O-])=O)c1C)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)(C)c(c([N+]([O-])=O)c1C)ccc1[N+]([O-])=O FKGAMHZFRUTLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESMIGSDQPNPEV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc(C)c([N+]([O-])=O)c1)c1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)(C)c(cc(C)c([N+]([O-])=O)c1)c1[N+]([O-])=O NESMIGSDQPNPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUZLTGNTQQVTH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc2cc(N)ccc2[nH]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc2cc(N)ccc2[nH]1 PKUZLTGNTQQVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHHCFRIWCPKDX-GOSISDBHSA-N CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O)c3O)=O)ccc2[n]1C[C@H](CO)O Chemical compound CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O)c3O)=O)ccc2[n]1C[C@H](CO)O PRHHCFRIWCPKDX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IUZDKOUOTABCHZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O4)c3OC4(F)F)=O)ccc2[nH]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O4)c3OC4(F)F)=O)ccc2[nH]1 IUZDKOUOTABCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHHVVZZANFTKU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O4)c3OC4(F)F)=O)ccc2[n]1CC(CC(O)=O)O Chemical compound CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O4)c3OC4(F)F)=O)ccc2[n]1CC(CC(O)=O)O LDHHVVZZANFTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHSKTXBSZWLTL-SFHVURJKSA-N CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O4)c3OC4(F)F)=O)ccc2[n]1C[C@H](CN)O Chemical compound CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc(O4)c3OC4(F)F)=O)ccc2[n]1C[C@H](CN)O BDHSKTXBSZWLTL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DJXKWZOOILRWJR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc4c3OCO4)=O)ccc2[nH]1 Chemical compound CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc4c3OCO4)=O)ccc2[nH]1 DJXKWZOOILRWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQMKOUJIWRYRD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc4c3OCO4)=O)ccc2[n]1CCNC(C)=O Chemical compound CC(C)(C)c1cc2cc(NC(C3(CC3)c(cc3)cc4c3OCO4)=O)ccc2[n]1CCNC(C)=O XJQMKOUJIWRYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTIAYWZZZOZUTK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cccc(C)c1 Chemical compound CC(C)(C)c1cccc(C)c1 JTIAYWZZZOZUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUHRIOHELXSBP-UHFFFAOYSA-N CC(C12)C(N)=CC=C1NC=C2C(C)(C)C Chemical compound CC(C12)C(N)=CC=C1NC=C2C(C)(C)C DBUHRIOHELXSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHBKKRUCVHAPW-UHFFFAOYSA-N CC(CO)c1cc2cc([N+]([O-])=O)ccc2[nH]1 Chemical compound CC(CO)c1cc2cc([N+]([O-])=O)ccc2[nH]1 KZHBKKRUCVHAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZKFISIRYLAEE-UHFFFAOYSA-N CC1CC(C)CC1 Chemical compound CC1CC(C)CC1 XAZKFISIRYLAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNARAWMRGWNKO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)c1cc2ccc(/C=S\C)cc2[nH]1)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)c1cc2ccc(/C=S\C)cc2[nH]1)=O MDNARAWMRGWNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERQXAQRAKTHEN-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)c1cc2cc([N+]([O-])=O)ccc2[nH]1)=O Chemical compound CCOC(C(C)c1cc2cc([N+]([O-])=O)ccc2[nH]1)=O LERQXAQRAKTHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLXKMCXWZWJDI-BQYQJAHWSA-N CCOC(c(c([N+]([O-])=O)c(/C=C/N(C)C)cc1)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(c(c([N+]([O-])=O)c(/C=C/N(C)C)cc1)c1[N+]([O-])=O)=O IOLXKMCXWZWJDI-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BJPLYIKOQVCSAK-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(c([N+]([O-])=O)ccc1C)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(c(c([N+]([O-])=O)ccc1C)c1[N+]([O-])=O)=O BJPLYIKOQVCSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJOBQJGQMZSTN-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(c([nH]cc1)c1cc1)c1N)=O Chemical compound CCOC(c(c([nH]cc1)c1cc1)c1N)=O URJOBQJGQMZSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKVDBDWLMMDQY-UHFFFAOYSA-N CCOC(c(cc(cc[nH]1)c1c1)c1N)=O Chemical compound CCOC(c(cc(cc[nH]1)c1c1)c1N)=O AYKVDBDWLMMDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBFDRBGHCPJFL-UHFFFAOYSA-N COC(C1(CC1)c(cc1)ccc1O)=O Chemical compound COC(C1(CC1)c(cc1)ccc1O)=O VWBFDRBGHCPJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXMVWSDYKUWNZ-UHFFFAOYSA-N COC(C1(CC1)c(cc1I)cc(I)c1O)=O Chemical compound COC(C1(CC1)c(cc1I)cc(I)c1O)=O VNXMVWSDYKUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXTQZBOKHRVZKN-UHFFFAOYSA-N Cc(c([N+]([O-])=O)c1C(O)=O)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(c([N+]([O-])=O)c1C(O)=O)ccc1[N+]([O-])=O MXTQZBOKHRVZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(C(O)=O)c1 Chemical compound Cc1cccc(C(O)=O)c1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHARPWQZYVRJH-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c2ccc(C3(CC3)C(O)=O)cc12 Chemical compound Cc1n[o]c2ccc(C3(CC3)C(O)=O)cc12 WDHARPWQZYVRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGERDHJWPVDANF-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]c2ccc(C3(CC3)C(OC)=O)cc12 Chemical compound Cc1n[o]c2ccc(C3(CC3)C(OC)=O)cc12 UGERDHJWPVDANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARUWJZORCBAAL-UHFFFAOYSA-N ClCc(cc1)cc2c1OCCO2 Chemical compound ClCc(cc1)cc2c1OCCO2 HARUWJZORCBAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSPPXLBZOTTKB-UHFFFAOYSA-N N#CCc(cc1O)ccc1Cl Chemical compound N#CCc(cc1O)ccc1Cl AUSPPXLBZOTTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJDURHGNPFXJB-UHFFFAOYSA-N N#CCc(cc1OCc2ccccc2)ccc1Cl Chemical compound N#CCc(cc1OCc2ccccc2)ccc1Cl JQJDURHGNPFXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRKFJZMRFVTQQ-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc2[nH]c(-c3ncccc3)cc2c1 Chemical compound Nc1ccc2[nH]c(-c3ncccc3)cc2c1 VRRKFJZMRFVTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFZRHOJXORVLA-UHFFFAOYSA-N O=C(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)Nc(cc12)ccc1[nH]cc2Br Chemical compound O=C(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)Nc(cc12)ccc1[nH]cc2Br FIFZRHOJXORVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUAOJIJYBQDYMZ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)Nc1ccc2[nH]ccc2c1 Chemical compound O=C(C1(CC1)c(cc1)cc2c1OCO2)Nc1ccc2[nH]ccc2c1 QUAOJIJYBQDYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZWVRBPHEOSCAU-UHFFFAOYSA-N O=C(C1(CC1)c1ccc2OCOc2c1)Cl Chemical compound O=C(C1(CC1)c1ccc2OCOc2c1)Cl MZWVRBPHEOSCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZVDTIYQUASAT-UHFFFAOYSA-N OC(C1(CC1)c1ccc2OCOc2c1)=O Chemical compound OC(C1(CC1)c1ccc2OCOc2c1)=O NZZVDTIYQUASAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAXLDYOQIGCBI-UHFFFAOYSA-N OC(c1cc(C=[I]C=C2)c2[nH]1)=O Chemical compound OC(c1cc(C=[I]C=C2)c2[nH]1)=O PSAXLDYOQIGCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N OCc(cc1)cc2c1OCCO2 Chemical compound OCc(cc1)cc2c1OCCO2 FFLHNBGNAWYMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVFXHZWGFPQTG-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc2[nH]c(-c3ncccc3)cc2c1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc2[nH]c(-c3ncccc3)cc2c1)=O YUVFXHZWGFPQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本特許出願は、2008年11月6日付け出願の米国仮特許出願第61/112,152号に対して優先権を主張する。その内容全体は、引用により本明細書中に包含させる。
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通伝導制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)輸送体(transporter)またはその断片のモジュレーター、その組成物およびその使用方法に関する。本発明はまた、かかるモジュレーターを用いるABC輸送体仲介疾患の処置方法に関する。
ABC輸送体は、種々の薬剤、毒性である可能性のある薬物、および異物、ならびに陰イオンなどの輸送を制御する膜輸送タンパク質のファミリーである。ABC輸送体は、細胞質アデノシン三リン酸(ATP)に結合し、それを、その特異的活性のために用いる相同性膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、化学療法剤に対して悪性癌細胞を守る、多剤耐性タンパク質類(MDR1−P 糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質MRP1など)として発見された。現在までに、48個のABC輸送体が同定されており、それらの配列同一性および機能を基に7個のファミリーにグループ分けされている。
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物が、ABC輸送体活性、特にCTFR活性のモジュレーターとして有用であることが見出された。これらの化合物は、一般式:
(式中、R1、R2、環A、環Bおよびnは、以下に定義の通りである。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、R、R1、R2、R3、R4およびR5は、以下に定義の通りである。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
I.定義
本明細書で用いる通り、以下の定義を、他に特記しない限り適用するものとする。
の基、またはその薬学的に許容される塩である。(式中、pは、0−3であり、R3およびR’3は、それぞれ独立して、−ZCR6(式中、ZCは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖C1−6脂肪族鎖であって、ZCの2個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−により置換されていてよく、R6は、それぞれ独立して、RC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CNまたは−OCF3であり、そしてRCは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。あるいは、何れかの2個の隣接するR3基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。さらに、R’3および隣接R3基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。
)である。
ではない。
1. R 1 基:
R1は、−ZAR4(式中、ZAは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖C1−6脂肪族鎖であって、ZAの2個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−CO−、−CS−、−CONRA−、−CONRANRA−、−CO2−、−OCO−、−NRACO2−、−O−、−NRACONRA−、−OCONRA−、−NRANRA−、−NRACO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、−NRASO2−または−NRASO2NRA−で置換されていてよく、R4は、それぞれ独立して、RA、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3であり、そしてRAは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。)である。
R2は、それぞれ独立して、−ZBR5(式中、ZBは、それぞれ独立して、結合または所望により置換されていてよい分枝鎖もしくは直鎖C1−6脂肪族鎖であって、ZBの2個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−により置換されていてよく、R5は、それぞれ独立して、RB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であり、RBは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。あるいは、何れか2個の隣接するR2基は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい炭素環または所望により置換されていてよいヘテロ環を形成する。)である。
から選択されるヘテロ環式環を形成する。
を有する基を形成する。
を形成する。
環Aは、N、OおよびSから選択される0−3個のヘテロ原子を有する、所望により置換されていてよい3−7員の単環式環である。
−SO2NRE−、−NRESO2−、または−NRESO2NRE−により置換されていてよく、R9は、それぞれ独立して、RE、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、オキソ、または−OCF3である。REは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
−H、−CH3、−CH2OH、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH3、−NH2、ハロ、−OCH3、−CN、−CF3、−C(O)OCH2CH3、−S(O)2CH3、−CH2NH2、−C(O)NH2、
から選択されるうちの1個である。
であり、式中、R31は、Hまたは所望により1−3個のハロ、−OHもしくはそれらの組合せで置換されていてよいC1−2脂肪族であり、R32は、−L−R33であって、ここでLは、結合、−CH2−、−CH2O−、−CH2NHS(O)2−、−CH2C(O)−、−CH2NHC(O)−、または−CH2NH−であり;そして、R33は、水素、またはC1−2脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、またはヘテロアリールであって、それらはそれぞれ、所望により1個の−OH、−NH2、または−CNで置換されていてよい。例えば、一態様において、R31は、水素であり、そしてR32は、所望により−OH、−NH2、または−CNで置換されていてよいC1−2脂肪族である。
nは、1−3である。
いくつかの態様において、nは1である。他の態様において、nは2である。さらに他の態様において、nは3である。
(式中、それぞれ独立して、
Rは、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRが、一体となって、−OCH2O−または−OCF2O−を形成し;
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、HまたはFであり;
R3は、HまたはCNであり;
R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;
R5は、H、OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって、5員環を形成する。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(式中、R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、R5は、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって5員環を形成する。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、それぞれ独立して、
Rは、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRが、一体となって、−CH2CH2CH2−、−OCH2O−または−OCF2O−を形成し;
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、HまたはFであり;
R3は、HまたはCNであり;
R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5は、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって、5員環を形成する。)
を接触させる工程を含む方法に関する。
本方法の一態様において、2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、そしてR2がFである。別の態様において、2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである。別の態様において、2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4がHである。別の態様において、2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が−CH2CH2N+(CH3)3である。別の態様において、2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が−CH2OCH2CH(OH)CH2OHである。別の態様において、2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4およびR5が、一体となって5員環を形成する。
(式中、R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、R5は、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって5員環を形成する。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
(式中、それぞれ独立して、
Rは、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRが、一体となって、−CH2CH2CH2−、−OCH2O−または−OCF2O−を形成し;
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、HまたはFであり;
R3は、HまたはCNであり;
R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5は、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって、5員環を形成する。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
(式中、R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5は、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって5員環を形成する。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
(i)式II:
[式中、それぞれ独立して、
Rは、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRが、一体となって、−CH2CH2CH2−、−OCH2O−または−OCF2O−を形成し;
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、HまたはFであり;
R3は、HまたはCNであり;
R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5は、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって、5員環を形成する。]
の化合物を含む第一の組成物;ならびに、(ii)a)該組成物を生物学的試料と接触させるための指示書;および、b)該ABC輸送体またはその断片の活性を測定するための指示書
を含む、キットに関する。
(式中、R4は、H、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5は、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって5員環を形成する。)
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ではない。
−H、−CH3、−CH2CH3、−C(O)CH3、−CH2CH2OH、−C(O)OCH3、
から選択されるうちの1個であり;そして、R3は、それぞれ独立して、−H、−CH3、−CH2OH、−CH2CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH3、−NH2、ハロ、−OCH3、−CN、−CF3、−C(O)OCH2CH3、−S(O)2CH3、−CH2NH2、−C(O)NH2、
から選択される。
式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIcおよびIId)の化合物は、公知の方法により、市販されているかまたは公知の出発物質から容易に合成され得る。式(I、Ic、Id、II、IIa、IIb、IIcおよびIId)の化合物を製造する合成方法の例を以下のスキーム1−22に記載する。
の反応により、本発明の化合物Iが得られる。あるいは、酸1aを、トリエチルアミンの存在下、例えば、HATUのような公知のカップリング剤を用いてアミンと直接的にカップリングさせ得る。
の製造を、以下のスキームに記載する。環B化合物(ここで、環Bはインドールである。)の多くの製造方法が報告されている。例えば、Angew. Chem. 2005, 44, 606; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5342,); J. Comb. Chem. 2005, 7, 130; Tetrahedron 2006, 62, 3439; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045を参照のこと。
a)R3aCOCl、Et3N、CH2Cl2;b)n−BuLi、THF;c)NaBH4、AcOH;d)KNO3、H2SO4;e)DDQ、1,4−ジオキサン;f)NaNO2、HCl、SnCl2、2H2O、H2O;g)MeCOR3、EtOH;h)PPA;i)Pd/C、EtOHまたはH2、ラネーNi、EtOHまたはMeOH。
a)NaBH3CN;b)PG=SO2Phのとき、PhSO2Cl、Et3N、DMAP、CH2Cl2;PG=Acのとき、AcCl、NaHCO3、CH2Cl2;c)RV=RCOのとき、(RCO)2O、AlCl3、CH2Cl2;RV=Brのとき、Br2、AcOH;d)HBrまたはHCl;e)KNO3、H2SO4;f)MnO2、CH2Cl2またはDDQ、1,4−ジオキサン;g)H2、ラネーNi、EtOH。
a)NaBH3CN;b)RSO2C、DMAP、Et3N、CH2Cl2;c)RDC(O)Cl、AlCl3、CH2Cl2;d)NaBH4、THF;e)HBr;f)KNO3、H2SO2;g)MnO2;g)ラネーNi、H2、EtOH。
a)R3X(X=Br、I)、亜鉛トリフラート、TBAI、DIEA、トルエン;b)H2、ラネーNi、EtOHまたはH2、Pd/C、EtOHまたはSnCl2.2H2O、EtOH;c)ClSO2NCO、DMF、CH3CN。
a)X=Cl、Br、IまたはOTsのとき、R’3X、K2CO3、DMFまたはCH3CN;b)H2、Pd/C、EtOHまたはSnCl2.2H2O、EtOHまたはSnCl2.2H2O、DIEA、EtOH。
a)Br2、AcOH;b)RC(O)Cl、Et3N、CH2Cl2;c)HC≡CR3a、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N;d)TBAF、THFまたはtBuOK、DMFまたはPd(PPh3)2Cl2、CuI、DMF;e)H2、Pd/C、EtOHまたはSnCl2、MeOHまたはHCO2NH4、Pd/C、EtOH。
a)Br2、AcOH、CHCl3;b)R3aC≡CH、CuI、Et3N、Pd(PPh3)2Cl2;c)RCOCl、Et3N、CH2Cl2;d)TBAF、DMF;e)ラネーNi、H2、MeOH;f)ROK、DMF。
a)Br2、AcOH;b)HC≡CR3a、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N;c)Pd(PPh3)2Cl2、CuI、DMF;d)H2、Pd/C、EtOHまたはSnCl2、MeOHまたはHCO2NH4、Pd/C、EtOH。
a)H2NR'3;b)X=Br:Br2、HOAc;X=I:NIS;c)HC≡CR3、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N;d)CuI、DMFまたはTBAF、THF;e)H2、Pd/C、EtOHまたはSnCl2、MeOHまたはHCO2NH4、Pd/C、EtOH。
a)NaBH4、NiCl2、MeOH;b)RC(O)Cl;c)Pd(PPh3)Cl2、HC≡C−R3、CuI、Et3N;d)tBuOK、DMF;e)KNO3、H2SO4;f)NaBH4、NiCl2、MeOH。
a)PPh3、HBr;b)Cl(O)CCH2CO2Et;c)tBuOK;d)(Boc)2O、DMAP;e)KHMDS、R−X;KHMDS、R−X;f)TFA;g)NaNO3、H2SO4;h)LiAlH4、THF;i)SnCl2、EtOH。
a)LiOH;b)EDC、HOBt、Et3N、HNRyRz;c)BH3−THF;d)Rz=Hのとき、RC(O)Cl(Z=RC(O)−)またはRSO2Cl(Z=RSO2−)またはRO(CO)Cl(Z=RO(CO)−)または(RO(CO))2O(Z=Z=RO(CO)−)、Et3N、CH2Cl2。
a)NaOHまたはLiOH;b)ROH、HCl;c)NaBH4またはLiAlH4またはDIBAL−H、THF;d)HNRyRz、HATU、Et3N、EtOHまたはDMF;e)LiAlH4、THFまたはBH3THF;f)H2O2、H2O(Ry=Rz=H);g)H2、Pd/C。
a)Ra−X、NaH;Rb−X、NaH;b)PCl5、CH2Cl2;c)NaOH;d)NaNH2、DMSO;e)CH2N2;f)Pd(PPh3)4、CuI、Et3N;g)RC(O)Cl、pyr、CH2Cl2;h)Pd(CH3CN)2Cl2、CH3CN;i)ラネーNi、H2、MeOH。
a)RSO2Cl、NaH、THF−DMF;b)R3−X(X=Br、IまたはOTs)、NaH、THF−DMF;c)エチレンジオキシド、InCl3;d)POCl3、DMF;e)H2N−OH、CH2Cl2;Ac2O。
a)TsCl、Et3N、CH2Cl2;b)NaCN、DMF;c)NaOH、MeOH;d)NaN3、NH4Cl;e)NaN3、DMF;f)Pd/C、H2、MeOH(R=H);h)RxC(O)Cl(Z=RxC(O)−)またはRxSO2Cl(Z=RxSO2−)またはRxO(CO)Cl(Z=RxO(CO)−)または(RxO(CO))2O(Z=RxO(CO)−)、Et3N、CH2Cl2。
a)ClCH2CHO、NaHB(OAc)3、CH2Cl2;CDCl3、光;b)NaN3、NaI、DMF;c)H2、Pd/C、MeOH、AcOH;d)RC(O)Cl(Z=RC(O)−)またはRSO2Cl(Z=RSO2−)またはRO(CO)Cl(Z=RO(CO)−)または(RO(CO))2O(Z=RO(CO)−)、Et3N、CH2Cl2。
b)Ra−X、NaH;Rb−X、NaH;b)PCl5、CH2Cl2;c)NaOH;d)NaNH2、DMSO;e)R−OH、DCC;f)Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N;g)PdCl2、CH3CN。
n=0または1
a)DIBAL−H;b)P−LG;P=TBDMSのような保護基、およびLG=Clのような脱離基;c)R4−LG、Cs2CO3のような塩基;R4は、アルキルであり、そしてLGはトシレートであり、Rc=HまたはR4;d)Pd/C、H2またはギ酸アンモニウムのような還元条件。
従って、本発明の別の局面において、薬学的に許容される組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載の何れかの化合物を含み、そして所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでいてよい。任意の態様において、これらの組成物は、所望により1個以上の追加治療剤をさらに含んでいてよい。
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(5.10g、31.7mmol)、1−ブロモ−2−クロロ−エタン(9.00mL、109mmol)、およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム(0.181g、0.795mmol)の混合物を、70℃で加熱し、次いで50%(wt./wt.)水酸化ナトリウム水溶液(26mL)を該混合物にゆっくり添加した。反応液を70℃で24時間撹拌し、次いで130℃で48時間加熱した。暗褐色の反応混合物を水(400mL)で希釈し、等量の酢酸エチルで1回抽出し、等量のジクロロメタンで1回抽出した。塩基性水溶液を、濃塩酸でpH1未満まで酸性化し、沈殿を濾過し、1M塩酸で洗浄した。固体物質をジクロロメタン(400mL)中に溶解し、等量の1M塩酸で2回抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で1回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、白色から僅かにオフホワイト色−白色固体(5.23g、80%)を得た。ESI−MS m/z 計算値206.1、実測値207.1(M+1)+。保持時間2.37分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.07−1.11 (m, 2H), 1.38−1.42 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 12.26 (s, 1H)。
アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含むメタノール(20mL)中、5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4、5.78g、5.00mmol]の溶液を、一酸化炭素雰囲気(55PSI)下で、75℃(油浴温度)にて15時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得て、それを直接次工程に用いた。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)中に溶解した粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、0℃にて、無水THF(100mL)中、水素化アルミニウムリチウム(4.10g、106mmol)の懸濁液にゆっくり添加した。次いで、混合物を室温まで温めた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(4.1g)で処理し、次いで水酸化ナトリウム(10%水溶液、4.1mL)で処理した。得られるスラリーを濾過し、THFで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol、2段階で76%)を無色油状物として得た。
塩化チオニル(45g、38mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol)の溶液に、0℃にて、ゆっくり添加した。得られる混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)の間に分配させた。分離した水層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得て、それを直接次工程に用いた。
ジメチルスルホキシド(50mL)中、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)およびシアン化ナトリウム(1.36g、27.8mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷中に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得て、それを直接次工程に用いた。
水酸化ナトリウム(50%水溶液、10mL)を、70℃にて、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(3.00g、15.3mmol)、および1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物にゆっくり添加した。
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(最後の工程からの粗物質)を、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中、2.5時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、水相を2M塩酸を用いてpH2まで酸性化した。沈殿した固体を濾過して、1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(0.15g、4段階で1.6%)。ESI−MS m/z 計算値242.04、実測値241.58(M+1)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.14−7.04 (m, 2H), 6.98−6.96 (m, 1H), 1.74−1.64 (m, 2H), 1.26−1.08 (m, 2H)。
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセトニトリル(0.50g、3.1mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)に、N2下、−78℃で、BBr3(0.78g、3.1mmol)を滴下した。混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。H2O(10mL)を添加して反応をクエンチし、CH2Cl2層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した(2×7mL)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 5:1)で精製して、(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(0.25g、54%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 6.68−6.70 (m, 2H), 6.55 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H)。
(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(0.20g、1.3mmol)のトルエン溶液(4mL)に、2,2−ジメトキシ−プロパン(0.28g、2.6mmol)およびTsOH(0.010g、0.065mmol)を添加した。混合物を、一晩、加熱還流した。反応混合物を蒸発させて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機層をNaHCO3溶液、H2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、2−(2,2−ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルを得た(40mg、20%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.68−6.71 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.67 (s, 6H)。
NaOH(50g)およびH2O(50mL)中、(n−C4H9)4NBr(0.50g、1.5mmol)、トルエン(7mL)および(3,4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−アセトニトリル(14g、42mmol)の混合物に、BrCH2CH2Cl(30g、0.21mol)を添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。トルエン(30mL)を添加し、有機層を分離し、H2O、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、1−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルを得た(10g、66%)。1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 7.46−7.30 (m, 10H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=7.5 Hz, 4H), 1.66−1.62 (m, 2H), 1.42−1.37 (m, 2H)。
1−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(10g、28mmol)のMeOH溶液(50mL)に、窒素雰囲気下でPd/C(0.5g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、室温で4時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、1−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルを得た(4.5g、92%)。1H NMR (DMSO 400 MHz) δ 9.06 (br s, 2H), 6.67−6.71 (m, 2H), 6.54 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 1.60−1.57 (m, 2H), 1.30−1.27 (m, 2H)。
H2O(20mL)中、NaOH(20g、0.50mol)の溶液に、1−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(4.4g、25mmol)を添加した。混合物を、3時間、加熱還流し、その後、室温まで冷却した。混合物をHCl(0.5N)でpH3−4に中和し、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を得た(4.5g、粗物質)。900mgの粗物質から、分取HPLCにより、500mgの純粋な1−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸が得られた。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.09 (br s, 1H), 8.75 (br s, 2H), 6.50−6.67 (m, 3H), 1.35−1.31 (m, 2H), 1.01−0.97 (m, 2H)。
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(50g、0.26mol)のMeOH溶液(500mL)に、室温で、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.5g、13mmol)を添加した。反応混合物を20時間加熱還流した。MeOHを、真空下で蒸発により除去し、EtOAc(200mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(100mL)および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(53g、99%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25−7.27 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.58 (q, J=3.6 Hz, 2H), 1.15 (q, J=3.6 Hz, 2H)。
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(30.0g、146mmol)のAc2O溶液(300mL)に、0℃で、HNO3(14.1g、146mmol、65%)のAcOH溶液(75mL)を添加した。反応混合物を0〜5℃で3時間撹拌し、その後、HCl水溶液(20%)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(200mL×3)。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て(36.0g、98%)、それを次工程に直接用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.68−1.64 (m, 2H), 1.22−1.18 (m, 2H).
1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(10.0g、39.8mmol)のCH2Cl2溶液(100mL)に、−70℃で、BBr3(12.0g、47.8mmol)を添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで−30℃まで温め、この温度で3時間撹拌した。水(50mL)を−20℃で滴下し、得られた混合物を室温まで温め、その後、EtOAcで抽出した(200mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 15:1)により精製して、1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(8.3g、78%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.5 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.68−1.64 (m, 2H), 1.20−1.15 (m, 2H)。
1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.3g、35mmol)のMeOH溶液(100mL)に、窒素雰囲気下で、ラネーニッケル(0.8g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、35℃で8時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 1:1)により精製して、1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(5.3g、74%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.55−1.52 (m, 2H), 1.15−1.12 (m, 2H)。
1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.0g、9.6mmol)のTHF溶液(40mL)に、室温で、トリホスゲン(4.2g、14mmol)を添加した。混合物を、この温度で20分間撹拌し、その後、水(20mL)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て(2.0g、91%)、それを次工程で直接用いた。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 7.13−7.12 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.68−1.65 (m, 2H), 1.24−1.20 (m, 2H)。
MeOH(20mL)および水(2mL)中、1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.9g、8.1mmol)の溶液に、室温で、LiOH.H2O(1.7g、41mmol)を少しずつ添加した。混合物を50℃で20時間撹拌した。MeOHを、真空下で蒸発により除去し、その後、水(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加した。水層を分離し、HCl(3mol/L)で酸性にし、EtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(1.5g、84%)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.32 (brs, 1H), 11.59 (brs, 1H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.44−1.41 (m, 2H), 1.13−1.10 (m, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 218.1。
ジクロロメタン(100mL)中、2−フルオロ−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(3.00g、16.3mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、−78℃で、BBr3(12.2mL、130mmol)を滴下した。添加後、混合物を−30℃まで温め、この温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、2−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(8.0g)を得て、それを次工程に直接用いた。
乾燥DMF(50mL)中、2−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(8.0g)およびBrClCH2(24.8g、190mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(62.0g、190mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した(200mL×3)。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒドを得た(700mg、2工程、収率24%)。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 7.23 (d, J=5.6, 1H), 6.63 (d, J=9.6, 1H), 6.08 (s, 2H)。
MeOH(50mL)中、6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(700mg、4.2mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NaBH4(320mg、8.4mmol)を少しずつ添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をEtOAc中に溶解し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮し、(6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノールを得て(650mg、92%)、それを次工程に直接用いた。
(6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(650mg、3.8mmol)を、0℃で、SOCl2(20mL)に少しずつ添加した。混合物を1時間、室温に温め、次いで、1時間、加熱還流した。過剰なSOCl2を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和NaHCO3溶液でpH〜7まで塩基性にした。水層をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、5−クロロメチル−6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(640mg、90%)を得て、それを次工程に直接用いた。
DMSO(20mL)中、5−クロロメチル−6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(640mg、3.4mmol)およびNaCN(340mg、6.8mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、(6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリルを得た(530mg、70%)。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J=4.8, 1H), 6.62 (d, J=5.4, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.65 (s, 2H)。
フラスコに水(10mL)を入れ、次いで、5分間かけて、3度に分けてNaOH(10g、0.25mol)を素早く添加した。混合物を室温まで冷却した。その後、フラスコにトルエン(6mL)、テトラブチル−臭化アンモニウム(50mg、0.12mmol)、(6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(600mg、3.4mmol)および1−ブロモ−2−クロロエタン(1.7g、12mmol)を入れた。混合物を、50℃で一晩、激しく撹拌した。冷却したフラスコに、さらなるトルエン(20mL)を入れた。有機層を分離し、水(30mL)および塩水(30mL)で洗浄した。有機層を真空下で除去し、粗生成物を得て。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、1−(6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを得た(400mg、60%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 1.67−1.62 (m, 2H), 1.31−1.27 (m, 2H)。
1−(6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(400mg、0.196mmol)および10%NaOH(10mL)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応物を冷却後、5%HClをpH<5まで添加し、次いでEtOAc(30mL)を反応混合物に添加した。層を分離し、合わせた有機層を真空下で蒸発させて、1−(6−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を得た(330mg、76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.2 (s, 1H), 6.87−6.85 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 1.42−1.40 (m, 2H), 1.14−1.07 (m, 2H)。
DMF(50mL)中、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(15.0g、84.3mmol)の撹拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(6.7g、170mmol、鉱油中60%)を添加した。水素発生の終了後、2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(16.5g、84.3mmol)を反応混合物に添加した。反応物を160℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷上(100g)に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(10g)を得て、それを精製することなく次工程に直接用いた。
キシレン(100mL)中、1−[4−(2,2−ジエトキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(20g、〜65mmol)の懸濁液に、室温で、PPA(22.2g、64.9mmol)を添加した。混合物を、1時間加熱還流(140℃)士、その後、室温まで冷却して、PPAから傾斜した。溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(1.5g、5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.25 (br s, 1H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.47−1.44 (m, 2H), 1.17−1.14 (m, 2H)。
MeOH(50mL)中、1−(ベンゾフラン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸(370mg、1.8mmol)の溶液に、室温で、PtO2(75mg、20%)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気(1atm)下、20℃で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを分取HPLCにより精製して、1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(155mg、42%)。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.55 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.7 Hz, 2H), 1.56−1.53 (m, 2H), 1.19−1.15 (m, 2H)。
ジクロロメタン(80mL)中、メチル 1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(10.0g、48.5mmol)の溶液に、氷水浴下でEtSH(16mL)を添加した。混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、AlCl3(19.5g、0.15mmol)を0どでゆっくり添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層をH2O、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(8.9g、95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20−7.17 (m, 2H), 6.75−6.72 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.60−1.57 (m, 2H), 1.17−1.15 (m, 2H)。
CH3CN(80mL)中、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.9g、46mmol)の溶液に、NIS(15.6g、69mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨード−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(3.5g、18%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.59−1.56 (m, 2H), 1.15−1.12 (m, 2H)。
アセトン(20mL)中、1−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨード−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.2g、7.2mmol)、3−クロロ−2−メチル−プロパン(1.0g、11mmol)、K2CO3(1.2g、8.6mmol)、NaI(0.1g、0.7mmol)の混合物を、20℃で一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、1−[3,5−ジヨード−4−(2−メチル−アリルオキシ)−フェニル]−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステルを得た(3.5g、97%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.62−1.58 (m, 2H), 1.18−1.15 (m, 2H).
トルエン(15mL)中、1−[3,5−ジヨード−4−(2−メチル−アリルオキシ)−フェニル]−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(3.5g、7.0mmol)の溶液に、Bu3SnH(2.4g、8.4mmol)およびAIBN(0.1g、0.7mmol)を添加した。混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20:1)により精製して、1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(1.05g、62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10−7.07 (m, 2H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.58−1.54 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.17−1.12 (m, 2H)。
MeOH(10mL)中、1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.0g、4.0mmol)の溶液に、LiOH(0.40g、9.5mmol)を添加した。混合物を40℃で一晩撹拌した。HCl(10%)を、pH5に合わせるためにゆっくり添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(10mL×3)。抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(0.37g、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11−7.07 (m, 2H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.66−1.63 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.26−1.23 (m, 2H)。
3,4,5−トリヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(50g、0.27mol)およびNa2B4O7(50g)の水溶液(1000mL)に、室温で、Me2SO4(120mL)を、次にNaOH水溶液(25%、200mL)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、その後、0℃まで冷却した。混合物を、濃H2SO4の添加によりpH〜2まで酸性化し、次いで濾過した。濾液をEtOAcで抽出した(500mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル 3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシベンゾアートを得て(15.3g、47%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
アセトン(500mL)中、メチル 3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシベンゾアート(15.3g、0.0780mol)の溶液に、80℃で、CH2BrCl(34.4g、0.270mol)およびK2CO3(75.0g、0.540mol)を添加した。得られた混合物を、4時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、固体K2CO3を濾取した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をEtOAc(100mL)中に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製して、メチル 7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキシレートを得た(12.6g、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
THF(100mL)中、メチル 7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキシレート(14g、0.040mol)の溶液に、室温で、LiAlH4(3.1g、0.080mol)を少しずつ添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水(3.1g)で、次いでNaOH(10%、3.1mL)で処理した。スラリーを濾取し、THFで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、(7−メトキシ−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノールを得た(7.2g、52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
SOCl2(150mL)の溶液に、0℃で、(7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(9.0g、54mmol)を少しずつ添加した。混合物を0.5時間撹拌した。過剰なSOCl2を、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを、飽和NaHCO3水溶液でpH〜7まで塩基性にした。水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、6−(クロロメチル)−4−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソールを得て(10g、94%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
DMSO(100mL)中、6−(クロロメチル)−4−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール(10g、40mmol)の溶液に、室温で、NaCN(2.4g、50mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、水(500mL)に注いだ。水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それをエーテルで洗浄して、2−(7−メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルを得た(4.6g、45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (s, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 148.9, 143.4, 134.6, 123.4, 117.3, 107.2, 101.8, 101.3, 56.3, 23.1。
THF(250mL)中、t−BuOK(20.2g、0.165mol)の懸濁液に、−78℃で、THF(100mL)中、TosMIC(16.1g、82.6mmol)の溶液を添加した。混合物を15分間撹拌し、THF(50mL)中、3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(10.0g、51.9mmol)の溶液を滴下して処理し、そして−78℃で1.5時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール(50mL)を添加した。混合物を30分間加熱還流した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、それを水(300mL)に溶解した。水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)−アセトニトリルを得た(5.0g、48%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.33 (m, 5H), 6.89−6.86 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3。
BBr3(17g、66mmol)を、−78℃でN2下、ジクロロメタン(120mL)中、2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(12g、66mmol)の溶液にゆっくり添加した。反応温度を、室温からゆっくり上昇させた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した(40mL×3)。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮して、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリルを得た(9.3g、85%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H), 3.72 (s, 2H)。
CH3CN(80mL)中、(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)アセトニトリル(6.2g、37mmol)の溶液に、K2CO3(10g、74mmol)およびBnBr(7.6g、44mmol)を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)により精製して、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−クロロフェニル)−アセトニトリルを得た(5.6g、60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.32 (m, 6H), 6.94 (d, J=2 Hz, 2H), 6.86 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 2H)。
THF(250mL)中、t−BuOK(20.2g、0.165mol)の懸濁液に、−78℃で、THF(100mL)中、TosMIC(16.1g、82.6mmol)の溶液を添加した。混合物を15分間撹拌し、THF(50mL)中、3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(10.0g、51.9mmol)の溶液を滴下して処理し、−78℃で1.5時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール(50mL)を添加した。混合物を30分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水(300mL)に溶解した。水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、2−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)アセトニトリルを得た(5.0g、48%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48−7.33 (m, 5H), 6.89−6.86 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149.6, 148.6, 136.8, 128.8, 128.8, 128.2, 127.5, 127.5, 122.1, 120.9, 118.2, 113.8, 112.2, 71.2, 56.2, 23.3。
THF(30mL)中、t−BuOK(4.8g、40mmol)の懸濁液に、−78℃で、THF(10mL)中、TosMIC(3.9g、20mmol)の溶液を添加した。混合物を10分間撹拌し、THF(10mL)中、3−クロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.7g、10mmol)の溶液を滴下して処理し、−78℃で1.5時間、撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール(10mL)を添加した。混合物を30分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去し、粗生成物を得て、それを水(20mL)に溶解した。水層をEtOAcで抽出した(20mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アセトニトリルを得た(1.5g、83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 129.8, 127.3, 123.0, 122.7, 117.60, 112.4, 56.2, 22.4。
THF(150mL)中、t−BuOK(25.3g、0.207mol)の懸濁液に、−78℃で、THF(50mL)中、TosMIC(20.3g、0.104mol)の溶液を添加した。混合物を15分間撹拌し、THF(50mL)中、3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(8.00g、51.9mmol)の溶液を滴下して処理し、そして−78℃で1.5時間撹拌を継続した。冷却した反応混合物に、メタノール(50mL)を添加した。混合物を、30分間、加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去し、粗生成物を得て、それを水(200mL)に溶解した。水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセトニトリルを得た(5.0g、58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02−7.05 (m, 2H), 6.94 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.3, 147.5, 123.7, 122.5, 117.7, 115.8, 113.8, 56.3, 22.6。
CH3CN(700mL)中、2−クロロ−5−メチル−フェノール(93g、0.65mol)の溶液に、CH3I(110g、0.78mol)およびK2CO3(180g、1.3mol)を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、1−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンゼンを得た(90g、89%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.74−6.69 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
CCl4(350mL)中、1−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−ベンゼン(50g、0.32mol)の溶液に、NBS(57g、0.32mol)およびAIBN(10g、60mmol)を添加した。混合物を、3時間、加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製して、4−ブロモメチル−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼンを得た(69g、92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33−7.31 (m, 1H), 6.95−6.91 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
C2H5OH(90%、500mL)中、4−ブロモメチル−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン(68.5g、0.290mol)の溶液に、NaCN(28.5g、0.580mol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、残渣をH2O中に溶解した。混合物を酢酸エチルで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 30:1)により精製して、2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)アセトニトリルを得た(25g、48%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=8 Hz, 1H), 6.88−6.84 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 130.8, 129.7, 122.4, 120.7, 117.5, 111.5, 56.2, 23.5。
MeOH(500mL)中、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(50g、0.26mol)の溶液に、室温で、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.5g、13mmol)を添加した。反応混合物を、20時間、加熱還流した。MeOHを、真空下で蒸発により除去し、そしてEtOAc(200mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(100mL)および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(53g、99%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.25−7.27 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.15 (m, 2H)。
CS2(300mL)中、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(30.0g、146mmol)およびMOMCl(29.1g、364mmol)の溶液に、5℃で、TiCl4(8.30g、43.5mmol)を添加した。反応混合物を、1日、30℃で加熱し、氷水に注いだ。混合物をCH2Cl2で抽出した(150mL×3)。合わせた有機抽出物を真空下で蒸発させて、1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て(38.0g)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
水(350mL)中、1−(3−クロロメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(20g)の懸濁液に、室温で、Bu4NBr(4.0g)およびNa2CO3(90g、0.85mol)を添加した。反応混合物を、一晩、65℃で加熱した。得られた溶液を、HCl水溶液(2mol/L)で酸性にし、EtOAcで抽出した(200mL×3)。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム(石油エーテル/酢酸エチル 15:1)により精製して、1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(8.0g、39%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23−7.26 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.58 (q, J=3.6 Hz, 2H), 1.14−1.17 (m, 2H).
CH2Cl2(100mL)中、1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.0g、34mmol)の溶液に、室温で、イミダゾール(5.8g、85mmol)およびTBSCl(7.6g、51mmol)を添加した。混合物を、室温で一晩、撹拌した。混合物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム(石油エーテル/酢酸エチル 30:1)により精製して、1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(6.7g、56%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44−7.45 (m, 1H), 7.19 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.57−1.60 (m, 2H), 1.15− 1.18 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
MeOH(75mL)中、1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−4−メトキシ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.2g、18mmol)の溶液に、0℃で、LiOH.H2O(1.5g、36mmol)の水溶液(10mL)を添加した。反応混合物を、40℃で一晩撹拌した。MeOHを、真空下で蒸発により除去した。AcOH(1mol/L、40mL)およびEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(3−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を得た(5.3g)。
ジクロロメタン(300mL)中、3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(10g、54mmol)の懸濁液に、−40℃でN2下、BBr3(26.7g、107mmol)を滴下した。添加後、混合物を、この温度で5時間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、3−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒドを得て(9.8g、89%)、それを次工程に直接用いた。
乾燥DMF(100mL)中、3−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(8.0g、46mmol)およびBrClCH2(23.9g、185mmol)の溶液に、Cs2CO3(25g、190mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒドを得た(6.0g、70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.42 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H)。
THF(50mL)中、7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(6.0g、33mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(2.5g、64mmol)を少しずつ添加した。混合物を、この温度で30分間撹拌し、次いでNH4Cl水溶液に注いだ。有機層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノールを得て、それを次工程に直接用いた。
ジクロロメタン(20mL)中、(7−クロロベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)メタノール(5.5g、30mmol)およびSOCl2(5.0mL、67mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。合わせた抽出物を水およびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、4−クロロ−6−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを得て、それを次工程に直接用いた。
DMSO(20mL)中、4−クロロ−6−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(6.0g、29mmol)およびNaCN(1.6g、32mmol)の混合物を、40℃で1時間撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、2−(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルを得た(3.4g、58%)。1H NMR δ 6.81 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.64 (s, 2H). 13 C−NMR δ 149.2, 144.3, 124.4, 122.0, 117.4, 114.3, 107.0, 102.3, 23.1。
DMF中、1−(3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.00g、14.5mmol)の溶液に、室温で、オルトギ酸トリメチル(5.30g、14.5mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物(0.3g)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−ベンゾオキサゾール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て(3.1g)、それを次工程に直接用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (s, 1), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53−7.51 (m, 1H), 7.42−7.40 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.69−1.67 (m, 2H), 1.27−1.24 (m, 2H)。
EtSH(30mL)中、1−ベンゾオキサゾール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.9g)の溶液に、0℃で、AlCl3(5.3g、40mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。水(20mL)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 1:2)により精製して、1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(280mg、2工程で11%)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 12.25 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.70−7.64 (m, 2H), 7.40 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 1.49−1.46 (m, 2H), 1.21−1.18 (m, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 204.4。
ジクロロメタン(100mL)中、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.35g、7.94mmol)の懸濁液に、−78℃でN2下、BBr3(1.5mL、16mmol)を滴下した。添加後、混合物を−30℃まで温め、それをこの温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、3−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得て(1.1g、89%)、それを次工程に直接用いた。
乾燥DMF(50mL)中、3−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.5g、9.6mmol)およびBrClCH2(4.9g、38.5mmol)の溶液に、Cs2CO3(12.6g、39mmol)を添加した。混合物を、60℃で一晩撹拌し、次いで、水に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒドを得た(0.80g、49%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H)。
MeOH(50mL)中、7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(0.80g、4.7mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(0.36g、9.4mmol)を少しずつ添加した。混合物を、この温度で30分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をEtOAc中に溶解した。EtOAc層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、(7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノールを得て(0.80g、98%)、それを次工程に直接用いた。
SOCl2(20mL)に、0℃で、(7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(0.80g、4.7mmol)を少しずつ添加した。混合物を、1時間かけて室温まで温め、次いで、1時間、加熱還流した。過剰なSOCl2を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和NaHCO3水溶液でpH〜7まで塩基性にした。水層をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、6−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソールを得て(0.80g、92%)、それを次工程に直接用いた。
DMSO(20mL)中、6−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(0.80g、4.3mmol)およびNaCN(417mg、8.51mmol)の混合物を、30℃で1時間撹拌し、次いで、水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、2−(7−フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルを得た(530mg、70%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68−6.64 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.65 (s, 2H). 13 C−NMR δ 151.1, 146.2, 134.1, 124.2, 117.5, 110.4, 104.8, 102.8, 23.3。
CH3OH(200mL)中、1−フェニルシクロプロパンカルボン酸(25g、0.15mol)の溶液に、室温で、TsOH(3g、0.1mol)を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをEtOAc中に溶解した。EtOAc層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル 1−フェニルシクロプロパンカルボキシレートを得て(26g、96%)、それを次工程に直接用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37−7.26 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 1.63−1.60 (m, 2H), 1.22−1.19 (m, 2H)。
H2SO4/CH2Cl2(40mL/40mL)中、1−フェニルシクロプロパンカルボキシレート(20.62g、0.14mol)の溶液に、0℃で、KNO3(12.8g、0.13mol)を少しずつ添加した。混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。氷水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(100mL×3)。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、メチル 1−(4−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートを得て(21g、68%)、それを次工程に直接用いた。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18(dd, J=2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.51(dd, J=2.1, 6.9 Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 1.72−1.69(m, 2H), 1.25−1.22(m, 2H)。
MeOH(400mL)中、メチル 1−(4−ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(20g、0.09mol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Ni(2g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製して、メチル 1−(4−アミノフェニル)シクロプロパンカルボキシレートを得た(11.38g、66%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.31 (br, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.55−1.50 (m, 2H), 1.30−1.12 (m, 2H)。
アセトニトリル(200mL)中、メチル 1−(4−アミノフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(10.38g、0.05mol)の溶液に、室温で、NBS(9.3g、0.05mol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。水(200mL)をてんかした。有機層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した(80mL×3)。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、メチル 1−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレートを得て(10.6g、78%)、それを次工程に直接用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.56−1.54 (m, 2H), 1.14−1.11(m, 2H)。
Et3N(100mL)中、メチル 1−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(8g、0.03mol)の脱気溶液に、N2下、エチニル−トリメチル−シラン(30g、0.3mol)、DMAP(5%mol)およびPd(PPh3)2Cl2(5%mol)を添加した。混合物を、70℃で一晩還流した。不溶性固体を濾取し、EtOAcで洗浄した(100mL×3)。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製して、メチル 1−(4−アミノ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレートを得た(4.8g、56%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 7.10 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.55−1.51 (m, 2H), 1.12−1.09 (m, 2H), 0.24 (s, 9H)。
DMF(20mL)中、メチル 1−(4−アミノ−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)シクロプロパンカルボキシレート(4.69g、0.02mol)の脱気溶液に、N2下で、室温にて、CuI(1.5g、0.008mol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。不溶性固体を濾取し、EtOAcで洗浄した(50mL×3)。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製して、メチル 1−(1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレートを得た(2.2g、51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23−7.18 (m, 2H), 6.52−6.51 (m, 1H) 3.62 (s, 3H), 1.65−1.62 (m, 2H), 1.29−1.23(m, 2H)。
CH3OH(50mL)および水(20mL)中、メチル 1−(1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(1.74g、8mmol)の溶液に、LiOH(1.7g、0.04mol)を添加した。混合物を、45℃で3時間加熱した。水を添加し、混合物を、濃HClでpH〜3まで酸性にし、その後、EtOAcで抽出した(20mL×3)。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、1−(1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(1.4g、87%)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 7.43 (s, 1H), 7.30−7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.45−1.41 (m, 2H), 1.14−1.10 (m, 2H)。
アクリル酸tert−ブチルエステル(50mL)中、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(7.0g、3.6mmol)の溶液に、室温で、Na(42mg、1.8mmol)を添加した。混合物を、110℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20:1)により精製して、1−[4−(2−tert−ブトキシカルボニル−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.3g、54%)および未反応の出発物質(3.0g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.59−1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.17−1.42 (m, 2H)。
HCl(20%、200mL)中、1−[4−(2−tert−ブトキシカルボニル−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(6.3g、20mmol)の溶液を、110℃で1時間、加熱した。室温まで冷却後、得られた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、1−[4−(2−カルボキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(5.0g、96%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.23−7.19 (m, 2H), 6.85−6.81 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.43−1.39 (m, 2H), 1.14−1.10 (m, 2H)。
CH2Cl2(50mL)中、1−[4−(2−カルボキシ−エトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(5.0g、20mmol)の溶液に、0℃で、塩化オキサリル(4.8g、38mmol)および2滴のDMFを添加した。混合物を、0〜5℃で1時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。得られた混合物に、0℃で、CH2Cl2(50mL)を添加し、0〜5℃で1時間撹拌を継続した。反応を水でゆっくりクエンチし、EtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20:1−2:1)により精製して、1−(4−オキソクロマン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸(830mg、19%)およびメチル 1−(4−オキソクロマン−6−イル)シクロプロパンカルボキシレート(1.8g、38%)を得た。1−(4−オキソクロマン−6−イル)シクロプロパン−カルボン酸:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.33 (br s, 1H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.44−1.38 (m, 2H), 1.10−1.07 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H+) 231.4。1−(4−オキソクロマン−6−イル)シクロプロパンカルボキシレート: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.55−4.52 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.62−1.56 (m, 2H), 1.18−1.15 (m, 2 H)。
MeOH(20mL)および水(20mL)中、メチル 1−(4−オキソクロマン−6−イル)シクロプロパンカルボキシレート(1.0g、4.1mmol)の溶液に、室温で、LiOH・H2O(0.70g、16mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、MeOHを、真空下で蒸発により除去した。水およびEt2Oを残渣に添加し、水層を分離し、HClで酸性化して、EtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−ヒドロキシ−4−メトキシクロマン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(480mg、44%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.16 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.83−3.80 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28−3.25 (m, 2H), 1.71−1.68 (m, 2H), 1.25−1.22 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H+) 263.1。
トリフルオロ酢酸(20mL)に、0℃で、N2雰囲気下、NaBH4(0.70g、130mmol)を少しずつ添加した。5分間撹拌後、1−(4−オキソ−クロマン−6−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.6g、6.5mmol)の溶液を15℃で添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、水でゆっくりクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−クロマン−6−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て(1.4g、92%)、それを次工程に直接用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.00 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79−2.75 (m, 2H), 2.05−1.96 (m, 2H), 1.57−1.54 (m, 2H), 1.16−1.13 (m, 2 H)。
MeOH(20mL)および水(20mL)中、1−クロマン−6−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.4g、60mmol)の溶液に、室温で、LiOH・H2O(1.0g、240mmol)を少しずつ添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、MeOHを、真空下で蒸発により除去した。水およびEt2Oを添加し、水層を分離し、HClで酸性化して、EtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−ヒドロキシ−4−メトキシクロマン−6−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(1.0g、76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (br s, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.61−6.59 (m, 1H), 4.09−4.06 (m, 2H), 2.70−2.67 (m, 2H), 1.88−1.86 (m, 2H), 1.37−1.35 (m, 2H), 1.04−1.01 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H+) 217.4。
CS2(500mL)中、AlCl3(58g、440mmol)の撹拌懸濁液に、室温で、塩化アセチル(7.4g、95mmol)を添加した。5分間撹拌後、メチル 1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(15g、73mmol)を添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、その後、氷水を、室温で、混合物に注意深く添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(150mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、1−(3−アセチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て(15g、81%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.28 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.65−1.62 (m, 2H), 1.18−1.16(m, 2H)。
EtOH(500mL)中、1−(3−アセチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(14.6g、58.8mmol)の撹拌溶液に、室温で、塩酸ヒドロキシルアミン(9.00g、129mmol)および酢酸ナトリウム(11.6g、141mmol)を添加した。得られた混合物を、一晩、加熱還流した。真空下でEtOHを除去後、水(200mL)およびEtOAc(200mL)を添加した。有機層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−[4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得て(14.5g、98%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.09 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.62−1.59 (m, 2H), 1.18−1.15 (m, 2H)。
Ac2O(250mL)中、1−[4−ヒドロキシ−3−(1−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(10.0g、40.1mmol)の溶液を、45℃で4時間加熱した。Ac2Oを、真空下で蒸発により除去し、その後、水(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mL×2)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、(E)−メチル 1−(3−(1−(アセトキシイミノ)エチル)−4−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレートを得て(10.5g、99%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
DMF(150mL)中、(E)−メチル 1−(3−(1−(アセトキシイミノ)エチル)−4−ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(10.5g、39.6mmol)およびピリジン(31.3g、396mmol)の溶液を、125℃で10時間加熱した。冷却した反応混合物を水(250mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)により精製して、メチル 1−(3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレートを得た(7.5g、82%)。 1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.58−7.54 (m, 2H), 7.48 (dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.71−1.68 (m, 2H), 1.27−1.23 (m, 2H)。
MeOH(20mL)および水(2mL)中、メチル 1−(3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(1.5g、6.5mmol)の溶液に、室温で、LiOHH2O(0.80g、19mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、MeOHを、真空下で蒸発により除去した。水およびEt2Oを添加し、そして水層を分離し、HClで酸性化して、EtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4により乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(455mg、32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.40 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60−7.57 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.52−1.48 (m, 2H), 1.23−1.19 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H+) 218.1。
MeOH(30mL)中、1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(4.5g)の溶液に、TsOH(0.25g、1.3mmol)を添加した。50℃で一晩撹拌を継続し、その後、混合物を室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 3:1)により精製して、1−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(2.1g)。1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 8.81 (brs, 2H), 6.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=2.1, 8.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.38−1.35 (m, 2H), 1.07−1.03 (m, 2H)。
トルエン(30mL)中、1−(3,4−ジヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.0g、4.8mmol)の溶液に、TsOH(0.10g、0.50mmol)およびシクロブタノン(0.70g、10mmol)を添加した。反応混合物を2時間加熱還流し、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 15:1)により精製して、メチル 1−(スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロブタン]−5−イル)シクロプロパンカルボキシレートを得た(0.6g、50%)。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 6.78−6.65 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64−2.58 (m, 4H), 1.89−1.78 (m, 2H), 1.56−1.54 (m, 2H), 1.53−1.12(m, 2H)。
THF/H2O(4:1、10mL)中、メチル 1−(スピロ[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−2,1’−シクロブタン]−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(0.60g、2.3mmol)の混合物に、LiOH(0.30g、6.9mmol)を添加した。混合物を60℃で24時間撹拌した。HCl(0.5N)を、0℃で、pH2−3になるまで混合物にゆっくり添加した。混合物をEtOAcで抽出した(10mL×3)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、そして石油エーテルで洗浄して、1−(スピロ[ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−2,1’−シクロブタン]−5−イル)シクロプロパンカルボン酸を得た(330mg、59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78−6.65 (m, 3H), 2.65−2.58 (m, 4H), 1.86−1.78 (m, 2H), 1.63−1.60 (m, 2H), 1.26−1.19 (m, 2H)。
DMF(1000mL)中、Cs2CO3(270g、1.49mol)の懸濁液に、室温で、3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル(54.6g、0.3mol)および1,2-ジブロモエタン(54.3g、0.29mol)を添加した。得られた混合物を、80℃で一晩撹拌し、次いで、氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した(200mL×3)。合わせた有機層を水(200mL×3)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)により精製して、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸エチルエステルを得た(18g、29%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J=1.8, 7.2 Hz, 2H), 6.84−6.87 (m, 1H), 4.22−4.34 (m, 6H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
THF(20mL)中、LiAlH4(2.8g、74mmol)の懸濁液に、0℃で、N2下、THF(10mL)中、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸エチルエステル(15g、72mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、冷却しながら水(2.8mL)およびNaOH(10%、28mL)を注意深く添加してクエンチした。沈殿した固体を濾取し、そして濾液を蒸発乾固して、(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−メタノールを得た(10.6g)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 6.73−6.78 (m, 3H), 5.02 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17−4.20 (m, 4H)。
SOCl2(10mL)中、(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)メタノール(10.6g)の混合物を、室温で10分間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層をNaHCO3(飽和溶液)、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(12g、2工程で88%)を得て、それを次工程に直接用いた。
DMSO(50mL)中、6−クロロメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(12.5g、67.7mmol)およびNaCN(4.30g、87.8mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を水(150mL)に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した(50mL×4)。合わせた有機層を水(50mL×2)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)により精製して、2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)アセトニトリルを黄色油状物として得た(10.2g、86%)。1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78−6.86 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 3.63 (s, 2H).
3−ニトロ−フェニルアミン(27.6g、0.2mol)を、H2O(40mL)および37%HCl(40mL)の混合物に溶解した。H2O(60mL)中、NaNO2(13.8g、0.2mol)の溶液を、0℃で該混合物に添加し、次いで、37%HCl(100mL)中、SnCl2.H2O(135.5g、0.6mol)の溶液を、その温度で添加した。0℃で0.5時間撹拌後、不溶性物質を濾過により単離し、水で洗浄して、塩酸(3−ニトロフェニル)ヒドラジンを得た(27.6g、73%)。
水酸化ナトリウム溶液(10%、15mL)を、pH6になるまで、エタノール(20mL)中、塩酸(3−ニトロフェニル)ヒドラジン(1.89g、10mmol)の撹拌懸濁液にゆっくり添加した。酢酸(5mL)を該混合物に添加し、その後、プロピオンアルデヒド(0.7g、12mmol)を添加した。室温で3時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、空気乾燥させて、(E)−1−(3−ニトロフェニル)−2−プロピリデンヒドラジンを得て、それを次工程に直接用いた。
85%H3PO4(20mL)およびトルエン(20mL)中に溶解した(E)−1−(3−ニトロフェニル)−2−プロピリデンヒドラジンの混合物を、90−100℃で2時間加熱した。冷却後、トルエンを減圧下で除去した。得られた油状物を、10%NaOHでpH8まで塩基性にした。水層をEtOAcで抽出した(100mLx3)。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3−メチル−4−ニトロ−1H−インドールおよび3−メチル−6−ニトロ−1H−インドールの混合物[全量1.5g、86%、塩酸(3−ニトロフェニル)ヒドラジンから2工程]を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
エタノール(30mL)中、前記工程からの粗混合物(3g、17mmol)および10%Pd−C(0.5g)を、室温にて、H2(1atm)下で一晩撹拌した。Pd−Cを濾取し、濾液を減圧下で濃縮した。固体残渣をカラムにより精製して、3−メチル−1H−インドール−6−アミンを得た(0.6g、24%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (br s. 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 3.57 (brs, 2 H), 2.28 (s, 3 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 147.2。
CH2Cl2(100mL)中、5−ニトロ−1H−インドール(6.0g、37mmol)およびAlCl3(24g、0.18mol)の混合物に、0℃で、2−ブロモ−2−メチル−プロパン(8.1g、37mmol)を滴下した。15℃で一晩撹拌後、混合物を氷(100mL)に注いだ。沈殿した塩を濾過により除去し、そして水層をCH2Cl2で抽出した(30mL×3)。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製して、3−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドールを得た(2.5g、31%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.05 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
MeOH(30mL)中、3−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール(2.5g、12mmol)の溶液に、N2保護下、ラネーニッケル(0.2g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、15℃で1時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を分取HLPCにより精製して、3−tert−ブチル−1H−インドール−5−アミンを得た(0.43g、19%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (br.s, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189.1。
AcOH(80mL)およびクロロホルム(25mL)中、3−フルオロ−4−ニトロアニリン(6.5g、42.2mmol)の混合物に、0℃で、Br2(2.15mL、42.2mmol)を滴下した。添加後、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。混合物を、冷却しながら、NaOH水溶液(10%)でpH〜8.0−9.0まで塩基性にし、次いで、EtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層を水(80mL×2)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリンを得た(9g、90%)。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.26 (d, J=8.0, Hz, 1H), 7.07 (brs, 2 H), 6.62 (d, J=9.6 Hz, 1H)。
トルエン(100mL)および水(50mL)中、2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(9.0g、38.4mmol)、3,3−ジメチル−ブト−1−イン(9.95g、121mmol)、CuI(0.5g、2.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.4g、4.86mmol)およびEt3N(14mL、6.9mmol)の混合物を、70℃で4時間加熱した。水層を分離し、そして有機層を水(80mL×2)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をエーテルで再結晶させて、2−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−5−フルオロ−4−ニトロアニリンを得た(4.2g、46%)。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (brs, 2 H), 6.54 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 9 H)。
ジクロロメタン(50mL)およびEt3N(10.3mL、71.2mmol)中、2−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(4.2g、17.8mmol)の溶液に、0℃で、塩化ブチリル(1.9g、17.8mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水に注いだ。水層を分離し、そして有機層を水(50mL×2)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をエーテルで洗浄して、N−(2−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−5−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブチルアミド(3.5g、67%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
DMF(25mL)中、N−(2−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−5−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブチルアミド(3.0g、9.8mmol)およびTBAF(4.5g、17.2mmol)の混合物を、100℃で一晩、加熱した。混合物を水に注ぎ、次いでEtOAcで抽出した(80mL×3)。合わせた抽出物を、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20:1)により精製して、2−tert−ブチル−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール化合物を得た(1.5g、65%)。1H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=11.6 Hz, 1H), 6.35(d, J=1.2 Hz, 1H), 1.40(s, 9H)。
MeOH(20mL)中、2−tert−ブチル−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(1.5g、6.36mmol)およびNi(0.5g)の懸濁液を、H2雰囲気(1atm)下、室温で3時間、撹拌した。触媒を濾取し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をエーテル中で再結晶させて、2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−5−アミンを得た(520mg、38%)。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.46 (brs, 1H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.37 (brs, 2 H), 1.29 (s, 9 H); MS (ESI) m/e 206.6。
DMF(10mL)中、N−(2−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−5−フルオロ−4−ニトロフェニル)ブチルアミド(500mg、1.63mmol)およびt−BuOK(0.37g、3.26mmol)の溶液を、70℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、次いでEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた抽出物を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、6−tert−ブトキシ−2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドールを得た(100mg、21%)。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.35 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。
MeOH(15mL)中、6−tert−ブトキシ−2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール(100mg、0.36mmol)およびラネーNi(0.5g)の懸濁液を、H2雰囲気(1atm)下、室温で2.5時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、エーテル中で再結晶し、6−tert−ブトキシ−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−アミン(30mg、32%)を得た。1H−NMR (300 MHz, MeOD) 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.94 (d, J=0.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/e 205.0。
DMSO(5mL)中、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(1g、7.1mmol)およびtert−ブチルアミン(1.5g、21mmol)の溶液を、75℃で一晩撹拌した。混合物を水(10mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(7mL×3)。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 30:1)により精製して、N−tert−ブチル−4−ニトロアニリン(1g、73%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03−8.00 (m, 2H), 6.61−6.57 (m, 2H), 4.67 (brs, 1H), 1.42 (s, 9 H)。
AcOH(5mL)中、N−tert−ブチル−4−ニトロアニリン(1g、5.1mmol)の溶液に、15℃で、Br2(0.86g、54mmol)を滴下した。添加後、混合物を30℃で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを、NaHCO3水溶液でpH8−9まで塩基性にした。水層をEtOAcで抽出した(10mL×3)。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−tert−ブチル−アミンを得た(0.6g、43%)。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (dd, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.19 (brs, 1H), 1.48 (s, 9 H)。
Et3N(10mL)中、(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−tert−ブチル−アミン(0.6g、2.2mmol)の溶液に、N2保護下、Pd(PPh3)2Cl2(70mg、0.1mmol)、CuI(20.9mg、0.1mmol)およびエチニル−トリメチル−シラン(0.32g、3.3mmol)を連続して添加した。反応混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をEtOAcで洗浄した(10mL×3)。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20:1)により精製して、tert−ブチル−(4−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−アミン(100mg、16%)を得た。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, J=2.4, Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.28 (s, 9 H)。
DMF(2mL)中、tert−ブチル−(4−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−アミン(10mg、0.035mmol)の溶液に、N2保護下で、CuI(13mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この時、EtOAc(4mL)を混合物に添加した。混合物を濾過し、濾液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール(7mg、93%)を得た。1H−NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 9 H)。
MeOH(100mL)中、1−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール(6.5g、0.030mol)の溶液に、N2保護下で、ラネーニッケル(0.65g、10%)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、30℃で1時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc 1:2)により精製して、1−tert−ブチル−1H−インドール−5−アミン(2.5g、45%)を得た。1H−NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=3.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J=3.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H). MS (ESI) m/e (M+H+) 189.2。
AcOH(150mL)およびCHCl3(50mL)中、メチル−(4−ニトロ−フェニル)−アミン(15.2g、0.1mol)の溶液に、5℃で、Br2(16.0g、0.1mol)を滴下した。混合物を10℃で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で塩基性にした。得られた混合物をEtOAcで抽出し(100mL×3)、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−メチル−アミン(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−メチル−アミン(23.0g、99%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.17 (brs, 1H), 3.01 (d, J=5.4 Hz, 3H)。
トルエン(200mL)および水(100mL)中、(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−メチル−アミン(22.5g、97.4mmol)の溶液に、N2保護下で、Et3N(19.7g、195mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.8g、9.7mmol)、CuI(0.7g、3.9mmol)および3,3−ジメチル−ブト−1−イン(16.0g、195mmol)を連続して添加した。混合物を70℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、[2−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−4−ニトロ−フェニル]−メチル−アミン(20.1g、94%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。
THF(50mL)中、[2−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−4−ニトロ−フェニル]−メチル−アミン(5.0g、22.9mmol)およびTBAF(23.9g、91.6mmol)の溶液を、一晩、加熱還流した。溶媒を、真空下で蒸発により除去し、残渣を塩水(100mL)およびEtOAc(100mL)に溶解した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、2−tert−ブチル−1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール(5.0g、99%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.26−7.28 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
MeOH(30mL)中、2−tert−ブチル−1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール(3.00g、13.7mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、ラネーNi(0.3g)を添加した。混合物を、室温で一晩、水素雰囲気(1atm)下で撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(P.E/EtOAc 20:1)により精製して、2−tert−ブチル−1−メチル−1H−インドール−5−アミン(1.7g、66%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89−6.9 (m, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J=0.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (brs, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 203.1。
HOAc(150mL)中、4−ニトロ−アニリン(25g、0.18mol)の溶液に、室温で、液体Br2(30g、0.19mol)を滴下した。混合物を2時間撹拌した。固体を濾過により集め、水(100mL)に注ぎ、それを飽和NaHCO3水溶液でpH7まで塩基性にし、EtOAcで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、2−ブロモ−4−ニトロアニリン(30g、80%)を得て、それを次工程に直接用いた。
トリエチルアミン(20mL)中、2−ブロモ−4−ニトロアニリン(2.17g、0.01mmol)、エチニル−シクロプロパン(1g、15mmol)およびCuI(10mg、0.05mmol)の脱酸素化溶液に、N2下で、Pd(PPh3)2Cl2(210mg、0.3mmol)を添加した。混合物を70℃で加熱し、24時間撹拌した。固体を濾取し、EtOAcで洗浄した(50mL×3)。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、2−(シクロプロピルエチニル)−4−ニトロアニリンを得た(470mg、23%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.81 (brs, 2H), 1.55−1.46 (m, 1H), 0.98−0.90 (m, 2H), 0.89−0.84 (m, 2H)。
CH2Cl2(60mL)中、2−(シクロプロピルエチニル)−4−ニトロアニリン(3.2g、15.8mmol)およびピリジン(2.47g、31.7mmol)の溶液に、0℃で、塩化ブチリル(2.54g、23.8mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注いだ。有機層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した(30mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、N−(2−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4−ニトロブチルアミド(3.3g、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.13 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.83−1.76 (m, 2H), 1.59−1.53 (m, 1H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03−1.01 (m, 2H), 0.91−0.87 (m, 2H)。
THF(100mL)中、N−(2−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4−ニトロブチルアミド(3.3g、0.01mol)およびTBAF(9.5g、0.04mol)の混合物を、24時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をCH2Cl2で抽出した(50mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、2−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−インドールを得た(1.3g、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 8.03 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J=0.8 Hz, 1H), 2.02−1.96 (m, 1H) 1.07−1.02 (m, 2H), 0.85−0.81(m, 2H)。
MeOH(30mL)中、2−シクロプロピル−5−ニトロ−1H−インドール(1.3g、6.4mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、ラネーニッケル(0.3g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、2−シクロプロピル−1H−インドール−5−アミン(510mg、56%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (brs, 2H), 1.91−1.87 (m, 1H), 0.90−0.85(m, 2H), 0.70−0.66 (m, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 173.2。
CH2Cl2(100mL)中、5−ニトロ−1H−インドール(6g、36.8mmol)およびAlCl3(24g、0.18mol)の混合物に、0℃で、2−ブロモ−2−メチル−プロパン(8.1g、36.8mmol)を滴下した。15℃で一晩撹拌後、反応混合物を氷(100mL)に注いだ。沈殿した塩を濾過により除去し、水層をCH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 20:1)により精製して、3−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール(2.5g、31%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.05 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。
MeOH(30mL)中、3−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール(2.5g、11.6mmol)の溶液に、N2保護下で、ラネーニッケル(0.2g)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、15℃で1時間撹拌した。触媒を濾取し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣を分取HLPCにより精製して、3−tert−ブチル−1H−インドール−5−アミン(0.43g、19%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (brs, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189.1。
AcOH(500mL)中、4−ニトロアニリン(50g、0.36mol)の溶液に、5℃で、液体Br2(60g、0.38mol)を滴下した。混合物をその温度で30分間撹拌した。不溶性固体を濾過により集め、EtOAc(200mL)中に注いだ。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで塩基性にした。有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、2−ブロモ−4−ニトロアニリン(56g、72%)を得て、それを次工程に直接用いた。
トリエチルアミン(20mL)中、2−ブロモ−4−ニトロアニリン(2.17g、0.01mmol)、エチニル−ベンゼン(1.53g、0.015mol)およびCuI(10mg、0.05mmol)の脱酸素化溶液に、N2下で、Pd(PPh3)2Cl2(210mg、0.2mmol)を添加した。混合物を、70℃で加熱しながら、24時間撹拌した。固体を濾取し、EtOAc(50mL×3)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、4−ニトロ−2−(フェニルエチニル)アニリンを得た(340mg、14%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37−8.29(m, 1H), 8.08−8.00(m, 1H), 7.56−7.51(m, 2H), 7.41−7.37(m, 3H), 6.72(m, 1H), 4.95(brs, 2H)。
CH2Cl2(100mL)中、4−ニトロ−2−(フェニルエチニル)アニリン(17g、0.07mmol)およびピリジン(11.1g、0.14mol)の溶液に、0℃で、塩化ブチリル(11.5g、0.1mol)を添加した。混合物を室温まで温めながら、3時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注いだ。有機層を分離した。水層をCH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、N−(2−(フェニルエチニル)フェニル)−4−ニトロブチルアミド(12g、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.25−8.20 (m, 2H), 7.58−7.55 (m, 2H), 7.45−7.42 (m, 3H), 2.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.85−1.79 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
THF(30mL)中、N−(2−(フェニルエチニル)フェニル)−4−ニトロブチルアミド(5.0g、0.020mol)およびTBAF(12.7g、0.050mol)の混合物を、24時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、5−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール(3.3g、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H). 6.95 (s, 1H)。
MeOH(30mL)中、5−ニトロ−2−フェニル−1H−インドール(2.83g、0.01mol)の溶液に、窒素雰囲気下、ラネーNi(510mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下で、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、2−フェニル−1H−インドール−5−アミン(1.6g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (brs, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 209.0。
CH3OH(50mL)中、2−ブロモ−1−フルオロ−3−ニトロベンゼン(1.0g、5.0mmol)の溶液に、0℃で、NiCl2(2.2g、10mmol)およびNaBH4(0.50g、14mmol)を添加した。添加後、混合物を5分間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、2−ブロモ−3−フルオロアニリン(600mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07−7.02 (m, 1H), 6.55−6.49(m, 1H), 4.22 (br s, 2H)。
CH2Cl2(50mL)中、2−ブロモ−3−フルオロアニリン(2.0g、11mmol)の溶液に、0℃で、塩化ブチリル(1.3g、13mmol)およびピリジン(1.7g、21mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)ブチルアミド(2.0g、73%)を得て、それを次工程に直接用いた。
Et3N(100mL)中、N−(2−ブロモ−3−フルオロフェニル)ブチルアミド(2.0g、7.0mmol)の溶液に、室温で、N2下、4,4−ジメチルペント−2−イン(6.0g、60mmol)、CuI(70mg、3.8mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(500mg)を連続して添加した。混合物を80℃で一晩加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液をEtOAc(40mL×3)で抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、N−(2−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−フルオロフェニル)ブチルアミド(1.1g、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=7.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.82−1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
H2SO4(30mL)中、2−tert−ブチル−4−フルオロ−1H−インドール(2.5g、10mmol)の溶液に、0℃で、KNO3(1.3g、10mmol)を添加した。混合物を−10℃で0.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(100mL×3)。有機層を飽和NaClおよび水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(900mg、73%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br s, 1H), 7.86 (dd, J=7.6, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=0.4, 2.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
メタノール(50mL)中、2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(2.1g、9.0mmol)の溶液に、0℃で、NiCl2(4.2g、18mmol)およびNaBH4(1.0g、27mmol)を添加した。添加後、混合物を5分間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(30mL×3)。有機層を飽和NaClおよび水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、2−tert−ブチル−4−フルオロ−1H−インドール−5−アミン(900mg、50%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (brs, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=0.9, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 1.38 (s, 9H)。
6−ニトロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール(0.100g、0.462mmol)を、磁性スターラーバーおよび2mLのエタノールを含む、40mLシンチレーションバイアル中に溶解した。塩化錫(II)二水和物(1.04g、4.62mmol)を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を70℃で16時間加熱した。次いで、粗反応混合物を、15mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、等量の酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させて、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−アミン(82mg、95%)を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
AcOH(50mL)中、2−フルオロ−4−ニトロ−フェニルアミン(12g、77mmol)の溶液に、0℃で、Br2(3.9mL、77mmol)を滴下した。混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、2−ブロモ−6−フルオロ−4−ニトロ−フェニルアミン(18g、97%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(m, 1H), 7.90(dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.88(brs, 2H)。
乾燥Et3N(100mL)中、2−ブロモ−6−フルオロ−4−ニトロ−フェニルアミン(11g、47mmol)の溶液に、N2保護下、CuI(445mg、5%mol)、Pd(PPh3)2Cl2(550mg、5%mol)および3,3−ジメチル−ブト−1−イン(9.6g、120mmol)を添加した。混合物を80℃で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、氷(100g)に注ぎ、EtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)により精製して、2−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−6−フルオロ−4−ニトロ−フェニルアミン(4.0g、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.85 (brs, 2H), 1.36 (s, 9H)。
無水CH2Cl2(30mL)中、2−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−6−フルオロ−4−ニトロ−フェニルアミン(4.0g、17mmol)およびピリジン(2.7g、34mmol)の溶液に、0℃で塩化ブチリル(1.8g、17mmol)を滴下した。0℃で5時間撹拌後、反応混合物を氷(50g)に注ぎ、CH2Cl2で抽出した(30mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、N−[2−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−6−フルオロ−4−ニトロ−フェニル]−ブチルアミド(3.2g、62%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.10 (dd, J=1.5, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.22 (brs, 1H), 2.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
DMF(20mL)中、N−[2−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−6−フルオロ−4−ニトロ−フェニル]−ブチルアミド(3.2g、10mmol)の溶液に、室温で、t−BuOK(2.3g、21mmol)を添加した。混合物を120℃で2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。水(50mL)を反応混合物に添加し、得られた混合物をCH2Cl2で抽出した(30mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、2−tert−ブチル−7−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(2.0g、81%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (brs, 1H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 11.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=2.4, 3.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
MeOH(20mL)中、2−tert−ブチル−7−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(2.0g、8.5mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、Ni(0.3g)を添加した。反応混合物を、水素雰囲気(1atm)下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 100:1)により精製して、2−tert−ブチル−7−フルオロ−1H−インドール−5−アミン(550mg、24%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (brs, 1H), 6.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=1.8, 12.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=2.4, 3.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H+) 207。
乾燥Et3N(60mL)中、2−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロベンゾニトリル(2.4g、10mmol)の撹拌溶液に、室温で、CuI(380mg、5%mol)およびPd(PPh3)2Cl2(470mg、5%mol)を添加した。3,3−ジメチル−ブト−1−イン(2.1g、25mmol)を、室温で混合物に滴下した。反応混合物を80℃で10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を氷(60g)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、2−10%EtOAc)により精製して、2−アミノ−3−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−5−ニトロベンゾニトリル(1.7g、71%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.56 (br s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
THF(35mL)中、2−アミノ−3−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−5−ニトロベンゾニトリル(1.7g、7.0mmol)の溶液に、室温で、TBAF(9.5g、28mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、THFを減圧下で除去した。水(50ml)を残渣に添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、0.87gの粗生成物2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボニトリルを得て、それをさらなる精製なしに次工程に直接用いた。
MeOH(10mL)中、粗生成物2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボニトリル(0.87g、3.6mmol)の溶液に、−5℃で、NiCl2.6H2O(1.8g、7.2mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでNaBH4(0.48g、14.32mmol)を0℃で反応混合物に添加した。5分後、反応混合物を水でクエンチし、濾過し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、5−20%EtOAc)により精製して、5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−カルボニトリル(470mg、2工程で32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.57 (br s, 2H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 214 (M+H+)。
2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボニトリル(4.6g、19mmol)を、EtOH(10%、100mL)中、KOHの溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。溶液を蒸発させてアルコールを除去し、少量の水を添加し、次いで混合物を希塩酸で酸性にした。冷蔵庫に立てておくと、橙色−黄色固体が沈殿し、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、15%EtOAc)により精製して、2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボン酸(4.0g、77%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.79 (brs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45(s, 1H), 6.57 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
SOCl2(3.6g、30mol)を、0℃で、2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボン酸(4.0g、15mol)およびメタノール(30mL)の溶液に滴下した。混合物を80℃で12時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、5%EtOAc)により精製して、メチル 2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボキシレート(2.95g、70%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.99 (brs, 1H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.44(s, 9H)。
CH3OH(50mL)中、2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボキシレート(2.0g、7.2mmol)およびラネーニッケル(200mg)の溶液を、H2雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、メチル 5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−カルボキシレート(1.2g、68%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.34 (brs, 1H), 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
メチル 2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−カルボキシレート(6.15g、22.3mmol)およびジクロロメタン(30ml)の溶液に、78℃で、DIBAL−H(1.0M、20mL、20mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、水(10mL)をゆっくり添加した。得られた混合物をEtOAc(120mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、(2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−イル)メタノール(4.0g、73%)を得て、それを次工程に直接用いた。
(2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−7−イル)メタノール(4.0g、16mmol)およびラネーニッケル(400mg)の混合物を、CH3OH(100mL)中、H2下、室温で5時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液をを、真空下で蒸発させて、(5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−イル)メタノール(3.4g、80%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (br s, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
エーテル(20mL)中、シクロプロピルエチニル−トリメチル−シラン(3.0g、22mmol)の溶液に、0℃で、n−BuLi(8.6mL、21.7mol、ヘキサン中、2.5M溶液)を滴下した。反応混合物を、環境温度で24時間撹拌し、その後、硫化ジメチル(6.85g、54.3mmol)を−10℃で滴下した。得られた溶液を10℃で30分間撹拌し、次いで20℃で30分間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液および25%アンモニア水溶液の混合物(1:3、100mL)の添加によりクエンチした。次いで、混合物を、環境温度で1時間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出し(3×50mL)、そして合わせた有機層を、5%塩酸水溶液(100mL)、5%NaHCO3水溶液(100mL)、および水(100mL)で連続して洗浄した。有機層を無水NaSO4で乾燥させ、環境気圧で濃縮した。減圧下で分留後、トリメチル−(1−メチル−シクロプロピルエチニル)−シラン(1.7g、52%)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3H), 0.92−0.86 (m, 2H), 0.58−0.56 (m, 2H), 0.15 (s, 9H)。
THF(250mL)中、トリメチル−(1−メチル−シクロプロピルエチニル)−シラン(20g、0.13mol)の溶液に、TBAF(69g、0.26mol)を添加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を分離した。水層をTHFで抽出した(50mL)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、環境気圧下で蒸留して、1−エチニル−1−メチル−シクロプロパン(7.0g、1/2 THF含有、34%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (s, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.90−0.88 (m, 2H), 0.57−0.55 (m, 2H)。
AcOH(500mL)中、4−ニトロ−フェニルアミン(50g、0.36mol)の溶液に、5℃で、Br2(60g、0.38mol)を添加した。混合物をその温度で30分間撹拌した。不溶性固体を濾過により集め、飽和NaHCO3水溶液でpH7まで塩基性にした。水層をEtOAcで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物 2−ブロモ−4−ニトロアニリンを得て(56g、72%)、それを次工程に直接用いた。
トリエチルアミン(20mL)中、2−ブロモ−4−ニトロアニリン(430mg、2.0mmol)および1−エチニル−1−メチル−シクロプロパン(630mg、8.0mmol)の脱酸素化溶液に、N2下で、CuI(76mg、0.40mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(140mg、0.20mmol)を添加した。混合物を70℃で加熱し、24時間撹拌した。固体を濾取し、EtOAcで洗浄した(50mL×3)。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、2−((1−メチルシクロプロピル)エチニル)−4−ニトロアニリン(340mg、79%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15−8.14 (m, 1H), 7.98−7.95 (m, 1H), 6.63 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.80 (brs, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.04−1.01 (m, 2H), 0.76−0.73 (m, 2H)。
CH2Cl2(20mL)中、2−((1−メチルシクロプロピル)エチニル)−4−ニトロアニリン(220mg、1.0mmol)およびピリジン(160mg、2.0mol)の溶液に、0℃で、塩化ブチリル(140mg、1.3mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、N−[2−(1−メチル−シクロプロピル−エチニル)−4−ニトロ−フェニル]−ブチルアミドを得て(230mg、82%)、それを次工程に直接用いた。
THF(20mL)中、N−[2−(1−メチル−シクロプロピルエチニル)−4−ニトロ−フェニル]−ブチルアミド(1.3g、4.6mmol)およびTBAF(2.4g、9.2mmol)の混合物を、24時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をCH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、2−(1−メチルシクロプロピル)−5−ニトロ−1H−インドール(0.70g、71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (brs, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.03−0.97 (m, 2H), 0.89−0.83 (m, 2H)。
EtOH(20mL)中、2−(1−メチルシクロプロピル)−5−ニトロ−1H−インドール(0.70g、3.2mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、ラネーニッケル(100mg)を添加した。混合物を、水素雰囲気(1atm)下、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、2−(1−メチル−シクロプロピル)−1H−インドール−5−イルアミン(170mg、28%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (brs, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.45 (brs, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.82−0.78 (m, 2H), 0.68−0.63 (m, 2H)。
THF(400mL)中、NaH(42g、1.1mol、60%)の懸濁液に、0℃で、THF(100mL)中、メチル 3−オキソブタノアート(116g、1.00mol)の溶液を滴下した。混合物をその温度で0.5時間撹拌し、その後、MeI(146g、1.1mol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。NaH(42g、1.05mol、60%)を0℃で少しずつ添加し、得られた混合物を、この温度で0.5時間撹拌し続けた。MeI(146g、1.05mol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(500mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル 2,2−ジメチル−3−オキソブタノアート(85g)を得て、それを次工程に直接用いた。
CH2Cl2(1000mL)中、PCl5(270g、1.3mol)の懸濁液に、0℃で、メチル 2,2−ジメチル−3−オキソブタノアート(85g)を滴下し、次いで、乾燥DMFを約30滴添加した。混合物を、一晩、加熱還流した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ゆっくり氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(500mL×3)。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発し、残渣を減圧下で蒸留して、メチル 3−クロロ−2,2−ジメチルブト−3−エノアート(37g、23%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
水(200mL)中、メチル 3−クロロ−2,2−ジメチルブト−3−エノアート(33g、0.2mol)およびNaOH(9.6g、0.24mol)の混合物を、5時間、加熱還流した。混合物を環境温度まで冷却し、エーテルで抽出した。有機層を捨てた。水層を、冷20%HCl溶液で酸性にし、エーテルで抽出した(200mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、3−クロロ−2,2−ジメチル−ブト−3−エン酸(21g、70%)を得て、それを次工程に直接用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (brs, 1H), 5.37 (dd, J=2.4, 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H)。
液体NH3を、3ツ口の250mL丸底フラスコ中、−78℃で凝縮した。Na(3.98g、0.173mol)を、該フラスコに少しずつ添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、その後、無水DMSO(20mL)を−78℃で滴下した。混合物を、NH3が発生しなくなるまで、室温で撹拌した。DMSO(10mL)中、3−クロロ−2,2−ジメチル−ブト−3−エン酸(6.5g、43mmol)の溶液を、−40℃で滴下した。混合物を温め、50℃で5時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。混濁した、薄緑色溶液を、冷20%HCl溶液に注ぎ、次いで、エーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗2,2−ジメチル−ブト−3−イン酸(2g)を得て、それを次工程に直接用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 1H), 1.52 (s, 6H)。
エーテル(400mL)中、ジアゾメタン(〜10g)の溶液に、0℃で、2,2−ジメチル−ブト−3−イン酸(10.5g、93.7mmol)を滴下した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を大気圧下で蒸留して、粗メチル 2,2−ジメチルブト−3−イノアート(14g)を得て、それを次工程に直接用いた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.76(s, 3H), 2.28(s, 1H), 1.50(s, 6H)。
トルエン/H2O(100/30mL)中、化合物 2−ブロモ−4−ニトロアニリン(9.43g、43.7mmol)、メチル 2,2−ジメチルブト−3−イノアート(5.00g、39.7mmol)、CuI(754mg、3.97mmol)およびトリエチルアミン(8.03g、79.4mmol)の脱酸素化溶液に、N2下で、Pd(PPh3)4(6.17g、3.97mmol)を添加した。混合物を70℃で加熱し、24時間撹拌した。冷却後、固体を濾取し、EtOAcで洗浄した(50mL×3)。有機層を分離し、水層をEtOAcで洗浄した(50mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、メチル 4−(2−アミノ−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブト−3−イノアートを得た(900mg、9%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.10 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。
CH2Cl2(20mL)中、メチル 4−(2−アミノ−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブト−3−イノアート(260mg、1.0mmol)およびピリジン(160mg、2.0mol)の溶液に、0℃で、塩化ブチリル(140mg、1.3mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌し、その後、混合物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した(30mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル 4−(2−ブチルアミド−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブト−3−イノアートを得て(150mg、45%)、それを次工程に直接用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (brs, 1H), 8.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.85−1.75 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.06 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
アセトニトリル(30mL)中、メチル 4−(2−ブチルアミド−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブト−3−イノアート(1.8g、5.4mmol)の脱酸素化溶液に、N2下で、Pd(CH3CN)2Cl2(0.42g、1.6=mmol)を添加した。混合物を、24時間、加熱還流した。混合物を環境温度まで冷却後、固体を濾取し、EtOAcで洗浄した(50mL×3)。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30/1)により精製して、メチル 2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアートを得た(320mg、23%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (brs, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J=9.6 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H)。
MeOH(5mL)中、メチル 2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアート(60mg、0.23mmol)およびラネーニッケル(10mg)の懸濁液を、水素(1atm)下、室温で一晩、水素化した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を、真空下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、メチル 2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノアートを得た(20mg、38%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br s, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.6 Hz, 3H), 3.43 (br s, 1H), 1.65 (s, 6H); MS (ESI) m/e (M+H+) 233.2。
DMF(20mL)中、メチル 4−(2−ブチルアミド−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブト−3−イノアート(0.50g、1.5mmol)およびTBAF(790mg、3.0mmol)の混合物を、70℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をエーテルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1)により精製して、2−イソプロピル−5−ニトロ−1H−インドール(100mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.21 (dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.07−3.14 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
MeOH(10mL)中、2−イソプロピル−5−ニトロ−1H−インドール(100mg、0.49mmol)およびラネーニッケル(10mg)の懸濁液を、水素(1atm)下、室温で一晩、水素化した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を、真空下で蒸発させ、残渣を得て、それをカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、2−イソプロピル−1H−インドール−5−アミンを得た(35mg、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (br s, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.07 (t, J=1.2 Hz, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.06−2.99 (m, 1H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 6H); MS (ESI) m/e (M+H+) 175.4。
2−アミノベンジルアルコール(60.0g、0.487mol)を、アセトニトリル(2.5L)中に溶解し、還流した。トリフェニルホスフィンヒドロブロマイド(167g、0.487mol)を添加し、混合物を、3時間、加熱還流した。反応混合物を約500mLに濃縮し、室温で1時間置いた。沈殿を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄した。固体を、真空下、40℃で一晩乾燥させて、トリフェニル(2−アミノベンジル)ホスホニウムブロマイド(193g、88%)を得た。
無水ジクロロメタン(1L)中、トリフェニル(2−アミノベンジル)ホスホニウムブロマイド(190g、0.43mol)の懸濁液に、塩化エチルマロニル(55ml、0.43mol)を添加した。反応物を、室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、その後、エタノール(400mL)を添加した。混合物を、透明溶液が得られるまで、加熱還流した。溶液を、室温で3時間置いた。沈殿を濾過し、冷エタノールで洗浄し、次いでヘキサンで洗浄して乾燥させた。第二の生成物を、同様の方法で母液から得た。残余エタノールを除去するため、両生成物を合わせ、加熱しながらジクロロメタン(約700mL)中に溶解し、蒸発させた。固体を、真空下、50℃で一晩乾燥させて、トリフェニル((エチル(2−カルバモイル)アセテート)−2−ベンジル)−ホスホニウムブロマイドを得た(139g、58%)。
トリフェニル((エチル(2−カルバモイル)アセテート)−2−ベンジル)ホスホニウムブロマイド(32.2g、57.3mmol)を、無水トルエン(150mL)に添加し、混合物を加熱還流した。新鮮なカリウム tert−ブトキシド(7.08g、63.1mmol)を15分かけて少しずつ添加した。還流をさらに30分間継続した。混合物を、熱いうちにセライト栓を通して濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−30%酢酸エチル、45分かけて)により精製して、エチル 2−(1H−インドール−2−イル)アセテートを得た(9.12g、78%)。
ジクロロメタン(150mL)中、エチル 2−(1H−インドール−2−イル)アセテート(14.7g、72.2mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(8.83g、72.2mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(23.7g、108mmol)を少しずつ添加した。室温で2時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0乃至20%EtOAc)により精製して、tert−ブチル 2−((エトキシカルボニル)メチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(20.0g、91%)を得た。
tert−ブチル 2−((エトキシカルボニル)メチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(16.7g、54.9mmol)を、無水THF(100mL)に添加し、−78℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウム(165mL、82mmol)の0.5M溶液を、内部温度が−60℃以下を維持するようにゆっくり添加した。撹拌を、−78℃で30分間継続した。この混合物に、ヨウ化メチル(5.64mL、91mmol)を添加した。混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウム(210mL、104mmol)の0.5M溶液をゆっくり添加し、混合物を、−78℃でさらに30分間撹拌した。さらにヨウ化メチル(8.6mL、137mmol)を添加し、混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水とジクロロメタンの間に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0乃至20%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 2−(2−(エトキシカルボニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(17.1g、94%)を得た。
tert−ブチル 2−(2−(エトキシカルボニル)プロパン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(22.9g、69.1mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中に溶解し、その後、TFA(70mL)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を、蒸発乾固し、ジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−20%EtOAc)により精製して、エチル 2−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノアートを得た(12.5g、78%)。
エチル 2−(1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノアート(1.0g、4.3mmol)を、濃硫酸(6mL)中に溶解し、−10℃まで冷却した(塩/氷−混合物)。濃硫酸(3mL)中、硝酸ナトリウム溶液(370mg、4.33mmol)を、30分かけて添加した。撹拌を−10℃でさらに30分間継続した。混合物を氷に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を少量の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、5−30%EtOAc)により精製して、エチル 2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアート(0.68g、57%)を得た。
THF(5mL)中、LiAlH4(THF中、1.0M、1.1mL、1.1mmol)の冷却溶液に、0℃で、THF(3.4mL)中、エチル 2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアート(0.20g、0.72mmol)の溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、その後、水(2mL)をゆっくり添加し、次いで15%NaOH(2mL)および水(4mL)を注意深く添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチルを用いてセライトの短いプラグを通して濾過した。有機層を水層から分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)により精製して、2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−オールを得た(0.098g、58%)。
エタノール(4mL)中、2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−オール(0.094g、0.40mmol)の溶液に、塩化錫二水和物(0.451g、2.0mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、その後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライト栓を通して濾過した。有機層を水層から分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(0.080g、98%)を得た。
DMF(60mL)およびEt3N(60mL)中、2−ヨード−4−ニトロアニリン(3.0g、11mmol)の溶液に、N2下、2−エチニルピリジン(3.0g、45mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(600mg)およびCuI(200mg)を添加した。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、4−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルエチニル)アニリン(1.5g、60%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.8, 6.9 Hz, 1H), 7.87−7.80 (m, 2H), 7.42−7.39 (m, 1H), 7.05 (brs, 2H), 6.80 (d, J=6.9 Hz, 1H)。
DMF(50mL)中、4−ニトロ−2−(ピリジン−2−イルエチニル)アニリン(1.5g、6.3mmol)の溶液に、t−BuOK(1.5g、13mmol)を添加した。反応混合物を、90℃で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール(1.0g、67%収率)を得た。1H NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07−7.91 (m, 3H), 7.59 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H)。
EtOH(20mL)中、5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール(700mg、2.9mmol)の溶液に、SnCl2(2.6g、12mmol)を添加した。混合物を、10時間加熱還流した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(50mL×3)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(120mg、20%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (brs, 1H), 8.55 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.76−7.67 (m, 2H), 7.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.16−7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71−6.69 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H)。
メタノール(30mL)中、2−ヨード−4−ニトロアニリン(2.0g、7.6mmol)および2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−アセトアルデヒド(3.5g、75%純度、15mmol)の溶液に、0℃で、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を、この温度で30分間撹拌し、その後、NaCNBH3(900mg、15mmol)を少しずつ添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し(30mL×3)、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/石油)により精製して、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2−ヨード−4−ニトロ−フェニル)−アミン(800mg、25%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=2.4 ,9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 3.89 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.35 (q, J=5.4 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
Et3N(20mL)中、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2−ヨード−4−ニトロ−フェニル)−アミン(800mg、1.9mmol)の溶液に、N2保護下で、Pd(PPh3)2Cl2(300mg、0.040mmol)、CuI(76mg、0.040mmol)および3,3−ジメチル−ブト−1−イン(880mg、5.7mmol)を連続して添加した。反応混合物を、80℃で6時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(30mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、5−{2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−5−ニトロ−フェニル}−3,3−ジメチル−ペント−4−イn酸エチルエステル(700mg、82%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.45 (brs, 1H), 4.17−4.10 (m, 4H), 3.82 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.43 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
CH3CN(30mL)中、5−{2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−5−ニトロ−フェニル}−3,3−ジメチル−ペント−4−イン酸エチルエステル(600mg、1.34mmol)およびPdCl2(650mg)の溶液を、一晩、加熱還流した。得られた混合物をEtOAcで抽出した(30mL×3)。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をTHF(20mL)中に溶解し、そしてTBAF(780mg、3.0mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油)により精製して、3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル]−3−メチル−酪酸エチルエステル(270mg、60%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.46 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.00−3.91 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
THF(25mL)中、3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル]−3−メチル−酪酸エチルエステル(700mg、2.1mmol)の溶液に、−78℃で、DIBAL−H(1.0M、4.2mL、4.2mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水(2mL)を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した(15mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/石油)により精製して、3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル]−3−メチル−ブタン−1−オール(300mg、49%)を得た。1H NMR (300 MHz, d−DMSO) δ 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.2, 8.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.46−4.42 (m, 4H), 3.69−3.66 (m ,2H), 3.24−3.21 (m, 2H), 1.42 (s, 6H)。
CH3OH(30mL)中、3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル]−3−メチル−ブタン−1−オール(300mg、1.03mmol)およびラネーニッケル(200mg)の溶液を、H2雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、濾液を、真空下で蒸発させて、残渣を得て、それを分取TLCにより精製して、3−[5−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−3−メチル−ブタン−1−オール(70mg、26%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.00−3.91 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.42 (s, 6H)。
5−ニトロ−2−(ピリジン−2−イル)−1H−インドール(1.0g、4.2mmol)を、HCl/MeOH(2M、50mL)に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を、真空下で蒸発させた。PtO2(200mg)を、MeOH(50mL)中、残渣の溶液に添加し、反応混合物を、水素雰囲気(1atm)下、室温で2時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過し、溶媒を、真空下で蒸発させて、2−(ピペリジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(1.0g)を得て、それを次工程に直接用いた。
Et3N(25mL)およびTHF(25mL)中、2−(ピペリジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(1.0g)の溶液に、Boc2O(640mg、2.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製し、次いで分取HPLCにより精製して、tert−ブチル 2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(15mg、2工程で1%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.91−3.88 (m, 1H), 3.12−3.10 (m, 1H), 2.81−2.76 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.70−1.58 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
3−ニトロアニリン(28g、0.20mol)を、H2O(40mL)および37%HCl(40mL)の混合物中に溶解した。NaNO2(14g、0.20mol)の水溶液(60mL)を、0℃で、混合物に添加し、次いで、37%HCl(100mL)中、SnCl2.H2O(140g、0.60mol)の溶液を添加した。0℃で0.5時間撹拌後、不溶性物質を濾過により分離し、水で洗浄し、(3−ニトロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(28g、73%)を得た。
(3−ニトロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(30g、0.16mol)および2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(22g、0.19mol)を、エタノール(300mL)中に溶解した。混合物を、室温で4時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させて、(E)−エチル 2−(2−(3−ニトロフェニル)ヒドラゾノ)プロパノアートを得て、それを次工程に直接用いた。
エチル 6−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシレート(0.5g)および10%NaOH(20mL)の混合物を、一晩、加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物をエーテルで抽出し、水層をHClでpH1〜2まで酸性にした。不溶性固体を濾過により分離し、粗混合物を得て、それを精製なしに次工程に用いた(0.3g、68%)。
ベンゼン(150mL)中、6−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸(12g、58mmol)およびSOCl2(50mL、64mmol)の混合物を、2時間、加熱還流した。ベンゼンおよび過剰なSOCl2を減圧下で除去した。残渣を無水CH2Cl2(250mL)中に溶解し、NH3.H2O(22g、0.32mol)を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。不溶性固体を濾過により分離し、粗混合物(9.0g、68%)を得て、それを次工程に直接用いた。
6−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキサミド(5.0g、24mmol)を、CH2Cl2(200mL)中に溶解した。Et3N(24g、0.24mol)および(CF3CO)2O(51g、0.24mol)を、室温で、混合物に滴下した。混合物を1時間撹拌し続け、次いで、水(100mL)に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(100mLx3)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ニトロ−1H−インドール−2−カルボニトリルの不純なサンプルを得た(2.5g、55%)。
EtOH(50mL)中、6−ニトロ−1H−インドール−2−カルボニトリル(2.5g、13mmol)およびラネーニッケル(500mg)の混合物を、H2(1atm)下、室温で1時間撹拌した。ラネーニッケルを濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、それをシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−アミノ−1H−インドール−2−カルボニトリル(1.0g、49%)を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ 12.75(br s, 1H), 7.82(d, J=8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.15(d, J=8 Hz, 1H); MS(ESI) m/e(M+H+) 158.2。
DMF(24mL)およびCH3CN(240mL)中、6−ニトロインドール(4.9g、30mmol)の溶液に、0℃で、CH3CN(39mL)中、ClSO2NCO(5.0mL)の溶液を滴下した。添加後、反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液でpH7〜8まで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボニトリル(4.6g、82%)を得た。
EtOH(50mL)中、6−ニトロ−1H−インドール−3−カルボニトリル(4.6g、25mmol)および10%Pd−C(0.46g)の懸濁液を、H2(1atm)下、室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)により精製して、6−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(1.0g、98%)をピンク色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.51 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 157.1。
CH2Cl2中、o−トリルアミン(21g、0.20mol)およびEt3N(22g、0.22mol)の溶液に、10℃で、塩化2,2−ジメチル−プロピオニル(25g、0.21mol)を添加した。添加後、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をHCl水溶液(5%、80mL)、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、N−o−トリルピバルアミドを得た(35g、91%)。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.88(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15−7.25(m, 2H), 7.05(t, J=7.2 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 1.34(s, 9H)。
乾燥THF(100mL)中、N−o−トリルピバルアミド(30.0g、159mmol)の溶液に、15℃で、n−BuLi(ヘキサン中、2.5M、190mL)を滴下した。添加後、混合物を、15℃で、一晩撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、飽和NH4Clで処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−tert−ブチル−1H−インドール(24g、88%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (br. s, 1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.06−7.13 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 1.39 (s, 9H)。
AcOH(40mL)中、2−tert−ブチル−1H−インドール(10g、48mmol)の溶液に、10℃で、NaBH4を添加した。混合物を、10℃で20分間撹拌し、その後、氷冷下でH2Oを滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、2−tert−ブチルインドリン(9.8g)を得て、それを次工程に直接用いた。
H2SO4(98%、80mL)中、2−tert−ブチルインドリン(9.7g)の溶液に、0℃で、KNO3(5.6g、56mmol)をゆっくり添加した。添加後、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を砕いた氷に注意深く注ぎ、Na2CO3でpH8まで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−tert−ブチル−6−ニトロインドリン(4.0g、2工程で31%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.98−3.07 (m, 1H), 2.82−2.91 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)。
1,4−ジオキサン(20mL)中、2−tert−ブチル−6−ニトロインドリン(2.0g、9.1mmol)の溶液に、室温で、DDQ(6.9g、30mmol)を添加した。混合物を、2.5時間加熱還流し、その後、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(1.6g、80%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.43 (s, 9H)。
MeOH(10mL)中、2−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(1.3g、6.0mmol)の溶液に、ラネーニッケル(0.2g)を添加した。混合物を、1atmの水素下、室温で3時間、水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄して、2−tert−ブチル−1H−インドール−6−アミン(1.0g、89%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.19 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.25 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.24 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189.1。
無水トルエン(11mL)中、6−ニトロインドール(1.0g、6.2mmol)、亜鉛トリフラート(2.1g、5.7mmol)、およびTBAI(1.7g、5.2mmol)の混合物に、窒素下、室温で、DIEA(1.5g、11mmol)を添加した。反応混合物を、120℃で10分間撹拌し、次いで、臭化t−ブチル(0.71g、5.2mmol)を添加した。得られた混合物を、120℃で45分間撹拌した。固体を濾取し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)により精製して、3−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(0.25g、19%)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 14.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
3−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(3.0g、14mmol)およびラネーニッケル(0.5g)の懸濁液を、H2(1atm)下、室温で3時間、水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=4:1)により精製して、3−tert−ブチル−1H−インドール−6−アミン(2.0g、77%)を灰色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 6.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.57(dd, J=0.8, 8.6 Hz, 1H), 3.60 (br, 2H), 1.42 (s, 9H)。
HNO3(98%、30mL)およびH2SO4(98%、30mL)の混合物に、0℃で、1−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(10g、63mmol)を滴下した。添加後、混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで、氷水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、1−メチル−2,4−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(2.0g、13%)を得た。
DMF(20mL)中、1−メチル−2,4−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(2.0g、8.0mmol)およびDMA(1.0g、8.2mmol)の混合物を、100℃で30分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、1時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、(E)−2−(2,4−ジニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N,N−ジメチルエテンアミン(2.1g、86%)を得た。
エタノール(80mL)中、(E)−2−(2,4−ジニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N,N−ジメチルエテンアミン(2.1g、6.9mmol)およびラネーニッケル(1g)の懸濁液を、H2(1atm)下、室温で5時間撹拌した。触媒を濾過し、そして濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−6−アミン(200mg、14%)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.79 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.92 (s, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+): 200.8。
CH2Cl2(200mL)中、DMAP(1.5g)、塩化ベンゼンスルホニル(24.0g、136mmol)およびインドリン(14.7g、124mmol)の混合物に、0℃で、Et3N(19.0g、186mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を水で洗浄し(2x)、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固して、1−(フェニルスルホニル)インドリン(30.9g、96%)を得た。
CH2Cl2(1070mL)中、AlCl3(144g、1.08mol)の懸濁液に、無水酢酸(54mL)を添加した。混合物を15分間撹拌し、その後、CH2Cl2(1070mL)中、1−(フェニルスルホニル)インドリン(46.9g、0.180mol)の溶液を滴下した。混合物を5時間撹拌し、砕いた氷をゆっくり添加してクエンチした。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機を、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1−(1−(フェニルスルホニル)インドリン−5−イル)エタノン(42.6g)を得た。
TFA(1600mL)に、0℃で、1時間かけて、水素化ホウ素ナトリウム(64.0g、1.69mol)を添加した。この混合物に、1時間かけて、TFA(700mL)中、1−(1−(フェニルスルホニル)インドリン−5−イル)エタノン(40.0g、0.133mol)の溶液を滴下した。次いで、混合物を、25℃で一晩撹拌した。H2O(1600mL)で希釈後、混合物を。0℃で、水酸化ナトリウムペレットの添加により塩基性にした。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、5−エチル−1−(フェニルスルホニル)インドリン(16.2g、2工程で47%)を得た。
HBr(48%、162mL)中、5−エチル−1−(フェニルスルホニル)インドリン(15g、0.050mol)の混合物を、6時間、加熱還流した。混合物を、飽和NaOHでpH9まで塩基性にし、次いで、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムにより精製して、5−エチルインドリン(2.5g、32%)を得た。
H2SO4(98%、20mL)中、5−エチルインドリン(2.5g、17mmol)の溶液に、0℃で、KNO3(1.7g、17mmol)をゆっくり添加した。混合物を、0−10℃で、10分間撹拌した。次いで、混合物を注意深く氷に注ぎ、NaOH溶液でpH9まで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムにより精製して、5−エチル−6−ニトロインドリン(1.9g、58%)を得た。
CH2Cl2(30mL)中、5−エチル−6−ニトロインドリン(1.9g、9.9mmol)の溶液に、MnO2(4.0g、46mmol)を添加した。混合物を、環境温度で8時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮乾固して、5−エチル−6−ニトロ−1H−インドール(1.9g)を得た。
HNO3(95%、80mL)およびH2SO4(98%、80mL)の混合物に、0℃で、2−メチル安息香酸(50g、0.37mol)をゆっくり添加した。添加後、反応混合物を、30℃以下で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、2−メチル−3,5−ジニトロ安息香酸(70g、84%)を得た。
SOCl2(80mL)中、2−メチル−3,5−ジニトロ安息香酸(50g、0.22mol)の混合物を、4時間、加熱還流し、次いで、濃縮乾固した。残渣をCH2Cl2(50mL)中に溶解し、それに、EtOH(80mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(3x100mL)。合わせた抽出物を、飽和Na2CO3(80mL)、水(2x100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮乾固して、エチル 2−メチル−3,5−ジニトロベンゾエート(50g、88%)を得た。
DMF(200mL)中、エチル 2−メチル−3,5−ジニトロベンゾアート(35g、0.14mol)およびDMA(32g、0.27mol)の混合物を、100℃で5時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、(E)−エチル 2−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3,5−ジニトロベンゾアート(11g、48%)を得た。
エタノール中、(E)−エチル 2−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−3,5−ジニトロベンゾアート(11g、0.037mol)およびSnCl2(83g、0.37mol)の混合物を、4時間、加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣を水に注ぎ、飽和Na2CO3を用いてpH8まで塩基性にした。沈殿した固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した(3x100mL)。合わせた抽出物を水(2x100mL)および塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル 6−アミノ−1H−インドール−4−カルボキシレート(3.0g、40%)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.76 (br s, 1H), 7.11−7.14 (m, 2H), 6.81−6.82 (m, 1H), 6.67−6.68 (m, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.32−4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.35−1.31 (t, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/e (M+H+) 205.0。
HNO3(60mL)およびH2SO4(80mL)の撹拌溶液に、温度が35℃より高くならないような速度で、氷冷しながら、1−フルオロ−3−メチルベンゼン(28g、25mmol)を滴下した。混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで氷水(500mL)に注いだ。得られた沈殿(1−フルオロ−5−メチル−2,4−ジニトロベンゼンおよび1−フルオロ−3−メチル−2,4−ジニトロベンゼンの混合物、32g、約7:3比)を濾過により集め、50mLのイソプロピルエーテルからの再結晶により精製して、純粋な1−フルオロ−5−メチル−2,4−ジニトロ−ベンゼンを白色固体(18g、36%)として得た。
1−フルオロ−5−メチル−2,4−ジニトロ−ベンゼン(10g、50mmol)、DMA(12g、100mmol)およびDMF(50mL)の混合物を、100℃で4時間加熱した。溶液を冷却し、水に注いだ。沈殿した赤色固体を集め、水で洗浄し、乾燥させて、(E)−2−(5−フルオロ−2,4−ジニトロフェニル)−N,N−ジメチルエテンアミン(8.0g、63%)を得た。
EtOH(80mL)中、(E)−2−(5−フルオロ−2,4−ジニトロフェニル)−N,N−ジメチルエテンアミン(8.0g、31mmol)およびラネーニッケル(8g)の懸濁液を、H2(40psi)下、室温で1時間撹拌した。濾過後、濾液を集め、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して、5−フルオロ−1H−インドール−6−アミン(1.0g、16%)を褐色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.56 (br s, 1H), 7.07 (d, J=12 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (br s , 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 150.1。
HNO3(55mL)およびH2SO4(79mL)の撹拌溶液に、温度が35℃より高くならないような速度で、氷冷しながら、1−クロロ−3−メチルベンゼン(25.3g、200mmol)を滴下した。混合物を、環境温度で30分間撹拌し、次いで氷水(500mL)に注いだ。得られた沈殿を濾過により集め、再結晶により精製して、1−クロロ−5−メチル−2,4−ジニトロベンゼン(26g、60%)を得た。
DMF(50mL)中、1−クロロ−5−メチル−2,4−ジニトロ−ベンゼン(11.6g、50.0mmol)、DMA(11.9g、100mmol)の混合物を、100℃で、4時間加熱した。溶液を冷却し、水に注いだ。沈殿した赤色固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて、(E)−2−(5−クロロ−2,4−ジニトロフェニル)−N,N−ジメチルエテンアミン(9.84g、72%)を得た。
HNO3(95%、80mL)およびH2SO4(98%、80mL)の混合物に、0℃で、3−メチル安息香酸(50g、0.37mol)をゆっくり添加した。添加後、混合物を、30℃以下で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、3−メチル−2,6−ジニトロ−安息香酸および5−メチル−2,4−ジニトロ安息香酸の混合物を得た(70g、84%)。EtOH(150mL)中、この混合物(70g、0.31mol)の溶液に、SOCl2(54g、0.45mol)を滴下した。混合物を、2時間、加熱還流し、その後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、EtOAc(100mL)とNa2CO3水溶液(10%、120mL)の間に分配させた。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮乾固して、エチル 5−メチル−2,4−ジニトロベンゾアート(20g)を得て、それを取り置いた。水層をHClによりpH2〜3まで酸性にし、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥させて、3−メチル−2,6−ジニトロ安息香酸(39g、47%)を得た。
3−メチル−2,6−ジニトロ安息香酸(39g、0.15mol)およびSOCl2(80mL)の混合物を、4時間、加熱還流した。過剰なSOCl2を、減圧下で蒸発により除去し、残渣を、EtOH(100mL)およびEt3N(50mL)の溶液に滴下した。混合物を20℃で1時間撹拌し、その後、蒸発乾固した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、Na2CO3(10%、40mLx2)、水(50mLx2)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、エチル 3−メチル−2,6−ジニトロベンゾアート(20g、53%)を得た。
DMF(200mL)中、エチル 3−メチル−2,6−ジニトロベンゾアート(35g、0.14mol)およびDMA(32g、0.27mol)の混合物を、100℃で5時間加熱した。混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、(E)−エチル 3−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−2,6−ジニトロベンゾアートを得た(25g、58%)。
EtOH(1000mL)中、(E)−エチル 3−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−2,6−ジニトロベンゾアート(30g、0.097mol)およびラネーニッケル(10g)の混合物を、50psiの水素下、室温で2時間、水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル 6−アミノ−1H−インドール−7−カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た(3.2g、16%)。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.98 (t, J=3.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.27−6.26 (m, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
DMF(200mL)中、エチル 5−メチル−2,4−ジニトロベンゾアート(39g、0.15mol)およびDMA(32g、0.27mol)の混合物を、100℃で5時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、そして沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、(E)−エチル 5−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−2,4−ジニトロベンゾアート(15g、28%)を得た。
EtOH(500mL)中、(E)−エチル 5−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−2,4−ジニトロベンゾアート(15g、0.050mol)およびラネーニッケル(5g)の混合物を、50psiの水素下、室温で2時間、水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル 6−アミノ−1H−インドール−5−カルボキシレート(3.0g、30%)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.01−7.06 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.27−6.28 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.32−1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
THF(200mL)中、NaH(鉱油中、60%、8.4g、0.21mol)の懸濁液に、0℃で、THF(100mL)中、2−tert−ブチル−4−メチルフェノール(33g、0.20mol)の溶液を滴下した。混合物を、0℃で15分間撹拌し、次いでホスホロクロリジル酸ジエチルエステル(37g、0.21mol)を、0℃で滴下した。添加後、混合物を、環境温度で30分間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl(300mL)でクエンチし、次いで、Et2Oで抽出した(350mLx2)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で蒸発させて、2−tert−ブチル−4−メチルフェニルジエチルホスフェート(鉱油との汚染)を無色油状物として得た。
NH3(液体、1000mL)に、N2雰囲気下、−78℃で、Et2O(無水、500mL)中、2−tert−ブチル−4−メチルフェニルジエチルホスフェート(60g、最後の工程からの粗物質、約0.2mol)の溶液を添加した。リチウム金属の小片を、青色が持続するまで、該溶液に添加した。反応混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、混合物が無色になるまで、飽和NH4Clでクエンチした。液体NH3を蒸発させ、残渣を水に溶解した。混合物をEt2Oで抽出した(400mLx2)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、1−tert−ブチル−3−メチルベンゼン(鉱油との汚染)を無色油状物として得て(27g、91%)、それを次工程に直接用いた。
HNO3(95%、14mL)に、0℃で、H2SO4(98%、20mL)を添加し、次いで、1−tert−ブチル−3−メチルベンゼン(7.4g、〜50mmol、最終工程からの粗物質)を、30℃以下の温度を維持しながら、滴下した。混合物を環境温度で30分間撹拌し、砕いた氷(100g)に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した(50mLx3)。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、その後、蒸発させて、褐色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−tert−ブチル−5−メチル−2,4−ジニトロベンゼンおよび1−tert−ブチル−3−メチル−2,4−ジニトロベンゼン(NMRによると、2:1)の混合物を黄色油状物として得た(9.0g、61%)。
DMF(50mL)中、1−tert−ブチル−5−メチル−2,4−ジニトロベンゼンおよび1−tert−ブチル−3−メチル−2,4−ジニトロベンゼン(9.0g、38mmol、NMRによると2:1)ならびにDMA(5.4g、45mmol)の混合物を、2時間、加熱還流し、その後、室温まで冷却した。反応混合物を水−氷に注ぎ、EtOAcで抽出した(50mLx3)。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、その後、カラムにより精製して、(E)−2−(5−tert−ブチル−2,4−ジニトロフェニル)−N,N−ジメチルエテン−アミン(5.0g、68%)を得た。
エタノール(200mL)中、(E)−2−(5−tert−ブチル−2,4−ジニトロフェニル)−N,N−ジメチルエテン−アミン(5.3g、18mmol)および塩化錫(II)二水和物(37g、0.18mol)の溶液を、一晩、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残ったスラリーを水(500mL)に希釈し、そして10%Na2CO3水溶液でpH8まで塩基性にした。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した(3x100mL)。酢酸エチル抽出物を、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残りの固体をCH2Cl2で洗浄して、黄色粉末を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−tert−ブチル−1H−インドール−6−アミン(0.40g、12%)を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 10.34 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.43 (br s, 2H), 2.48 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189.1。
1当量の適当なカルボン酸および1当量の適当なアミンを、トリエチルアミン(3当量)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を添加し、溶液を撹拌した。粗生成物を、逆相分取液体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
2−tert−ブチル−1H−インドール−5−アミン(19mg、0.10mmol)および1−(4−メトキシフェニル)−シクロプロパンカルボン酸(19mg、0.10mmol)を、トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(1.00mL)中に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を3時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製した。ESI−MS m/z 計算値362.2、実測値363.3(M+1)+;保持時間3.48分。
1当量の適当なカルボン酸を、窒素下、オーブン乾燥したフラスコに入れた。最小量(3当量)の塩化チオニルおよび触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを添加し、溶液を、60℃で20分間撹拌した。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固体を、最小量の無水ピリジン中に懸濁した。この溶液を、最小量の無水ピリジン中に溶解した1当量の適当なアミンの撹拌溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を、110℃で15時間、撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中に懸濁し、次いで1N HClで3回抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(2.07g、10.0mmol)を、N2下、塩化チオニル(2.2mL)に溶解した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)を添加し、溶液を30分間撹拌した。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、得られた固体を、トリエチルアミン(2.8mL、20.0mmol)を含む無水ジクロロメタン(15mL)中に溶解した。15mLの無水ジクロロメタン中、エチル 5−アミノ−1H−インドール−2−カルボキシレート(2.04g、10.0mmol)を、反応混合物にゆっくり添加した。得られた溶液を1時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで50mLに希釈し、50mLの1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、エチル 5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−カルボキシレートを灰色固体として得た(3.44g、88%)。ESI−MS m/z 計算値392.4;実測値393.1(M+1)+。保持時間3.17分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.33−7.26 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96−6.89 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.42−1.39 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.06−1.03 (m, 2H)。
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(1.09g、5.30mmol)を、窒素下、2mLの塩化チオニルに溶解した。触媒量(0.3mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。過剰な塩化チオニルを蒸発させ、得られた残渣を、15mLのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を、トリエチルアミン(1.69mL、12.1mmol)を含む10mLのジクロロメタン中、2−tert−ブチル−1H−インドール−5−アミン(1.0g、5.3mmol)の溶液にゆっくり添加した。得られた溶液を、10分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗反応混合物を、ヘキサン中、5−50%酢酸エチルの勾配を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して、淡ピンク色粉末を得た(1.24g、62%)。ESI−MS m/z 計算値 376.18、実測値 377.3(M+1)+。保持時間 3.47分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05−6.87 (m, 4H), 6.03 (s, 3H), 1.44−1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.05−1.00 (m, 2H)。
1−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−5−アミン(20.0mg、0.100mmol)および1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(20.6mg、0.100mmol)を、トリエチルアミン(42.1μL、0.300mmol)および磁性スターラーバーを含むN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)を、該混合物に添加し、得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。次いで、粗生成物をp、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を利用して、分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−メチル−2−(1−メチルシクロプロピル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 388.2、実測値 389.2(M+1)+。保持時間 3.05分。
1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−7−アミン(40.0mg、0.200mmol)および1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(41.2mg、0.200mmol)を、トリエチルアミン(84.2μL、0.600mmol)および磁性スターラーバーを含むN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(84mg、0.22mmol)を、該混合物に添加し、得られた溶液を、室温で5分間撹拌した。次いで、粗生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いる分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]−インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 388.2、実測値 389.2(M+1)+。保持時間 2.02分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06−7.02 (m, 2H), 6.96−6.90 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.98 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.06 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.42−1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.05−1.01 (m, 2H)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロライド(45mg、0.20mmol)およびメチル 5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−カルボキシレート(49.3mg、0.200mmol)を、磁性スターラーバーおよびトリエチルアミン(0.084mL、0.60mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解した。得られた溶液を、室温で10分間撹拌した。次いで、粗生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いる分取HPLCにより精製して、メチル 5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−カルボキシレートを得た。ESI−MS m/z 計算値 434.2、実測値 435.5.(M+1)+。保持時間 2.12分。
アセトニトリル(1.5mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.075g、0.36mmol)の溶液に、室温で、HBTU(0.138g、0.36mmol)およびEt3N(152μL、1.09mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その後、アセトニトリル(1.94mL)中、2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(0.074g、0.36mmol)の溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を1N HCl(1x3mL)および飽和NaHCO3水溶液(1x3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(0.11g、75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04−6.90 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.79 (t, J=2.7 Hz, 1H), 3.46 (d, J=0.0 Hz, 2H), 1.41−1.39 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.05−1.02 (m, 2H)。
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−アミン(81.8mg、0.439mmol)および1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(90.4mg、0.439mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.230mL、1.32mmol)および磁性スターラーバーを含むアセトニトリル(3mL)中に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(183mg、0.482mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を、70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗生成物を、ヘキサン中、5−50%酢酸エチルの勾配を利用して40gのシリカゲルで精製して、乾燥後、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−イル)シクロプロパンカルボキサミドをベージュ色粉末として得た(0.115g、70%)。ESI−MS m/z 計算値 374.2、実測値 375.3(M+1)+。保持時間 3.43分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10−6.89 (m, 5H), 6.03 (s, 2H), 2.68−2.65 (m, 2H), 2.56−2.54 (m, 2H), 1.82−1.77 (m, 4H), 1.41−1.34 (m, 2H), 1.04−0.97 (m, 2H)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロライド(43mg、0.19mmol)およびtert−ブチル 4−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.19mmol)を、磁性スターラーバーおよびトリエチルアミン(0.056mL、0.40mmol)を含むジクロロメタン(1mL)中に溶解した。得られた溶液を、2日間、室温で撹拌した。次いで、粗生成物を蒸発乾固し、最少量のN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、tert−ブチル 4−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。ESI−MS m/z 計算値 503.2、実測値 504.5.(M+1)+。保持時間 1.99分。
tert−ブチル 2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(3.0g、9.9mmol)を、無水THF(29mL)に添加し、−78℃まで冷却した。0.5M溶液のカリウムヘキサメチルジシラザン(20mL、9.9mmol)を、内部温度が−60℃以下に維持されるようにゆっくり添加した。撹拌を、−78℃で1時間継続した。ヨウ化メチル(727μL、11.7mmol)を混合物に添加した。混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水とジクロロメタンの間に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9)により精製して、tert−ブチル 2−(1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレートを得た(2.8g、88%)。
tert−ブチル 2−(1−エトキシ−1−オキソプロパン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(2.77g、8.74mmol)を、ジクロロメタン(25mL)中に溶解し、その後、TFA(9.8mL)を添加した。混合物を、室温で1.5時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中に入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−20%EtOAc)により精製して、エチル 2−(1H−インドール−2−イル)プロパノアートを得た(0.92g、50%)。
エチル 2−(1H−インドール−2−イル)プロパノアート(0.91g、4.2mmol)を、濃硫酸(3.9mL)中に溶解し、−10℃まで冷却した(塩/氷−混合物)。濃硫酸(7.8mL)中、硝酸ナトリウム(0.36g、4.2mmol)の溶液を、35分かけて添加した。撹拌を、−10℃でさらに30分間継続した。混合物を氷に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、5−30%EtOAc)により精製して、エチル 2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアートを得た(0.34g、31%)。
エタノール(4mL)中、エチル 2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアート(0.10g、0.38mmol)の溶液に、塩化錫二水和物(0.431g、1.91mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、水および飽和NaHCO3水溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライトパッドを通して濾過した。有機層を水層から分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、エチル 2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)プロパノアートを得た(0.088g、99%)。
アセトニトリル(1.5mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.079g、0.384mmol)の溶液に、室温で、HBTU(0.146g、0.384mmol)およびEt3N(160μL、1.15mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、その後、アセトニトリル(2.16mL)中、エチル 2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)プロパノアート(0.089g、0.384mmol)の溶液を添加した。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を1N HClで洗浄し(1x3mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した(1x3mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)により精製して、エチル 2−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)プロパノアートを得た(0.081g、50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.23−7.19 (m, 2H), 7.04−7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J=0.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.25−4.17 (m, 2H), 3.91 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.72−1.70 (m, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.13−1.11 (m, 2H)。
エチル 2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアート(4.60g、16.7mmol)を、THF/水(2:1、30mL)に溶解した。LiOH・H2O(1.40g、33.3mmol)を添加し、混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を、3N HClを注意深く添加して酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパン酸を得た(4.15g、99%)。
2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−プロパン酸(4.12g、16.6mmol)を、アセトニトリル(80mL)中に溶解した。EDC(3.80g、0.020mmol)、HOBt(2.70g、0.020mmol)、Et3N(6.9mL、0.050mmol)および塩化アンモニウム(1.34g、0.025mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパンアミドを得た(4.3g、99%)。
2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパンアミド(200mg、0.81mmol)を、THF(5ml)中に懸濁し、0℃まで冷却した。ボラン−THF複合体溶液(1.0M、2.4mL、2.4mmol)をゆっくり添加し、混合物を、室温で一晩、ゆっくり撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、3N HClで注意深く酸性にした。THFを蒸発により除去し、水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を50%NaOHでアルカリ性にし、混合物をを、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−アミンを得た(82mg、43%)。
2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−アミン(137mg、0.587mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。Et3N(82μL、0.59mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(129mg、0.587mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、10−40%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロピルカルバメートを得た(131mg、67%)。
THF(9mL)および水(2mL)中、tert−ブチル 2−メチル−2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロピルカルバメート(80mg、0.24mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(60mg、0.96mmol)を添加し、次いで10%Pd/C(50mg)を添加した。混合物を室温で45分間撹拌した。Pd/Cを濾過により除去し、有機溶媒を蒸発により除去した。残余水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、tert−ブチル 2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロピルカルバメートを得た(58mg、80%)。
tert−ブチル 2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロピルカルバメート(58mg、0.19mmol)、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−6−イル)シクロプロパンカルボン酸(47mg、0.23mmol)、EDC(45mg、0.23mmol)、HOBt(31mg、0.23mmol)およびEt3N(80μL、0.57mmol)を、DMF(4mL)中に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、10−30%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 2−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロピル−カルバメートを得た(88mg、94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18−7.16 (m, 2H), 7.02−6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.68 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.09 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 2H)。
無水DMF(10mL)中、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.58g、5.50mmol)の撹拌溶液に、窒素ガス下、2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール(1.00g、4.58mmol)を添加し、次いでCs2CO3(2.99g、9.16mol)を添加した。混合物を撹拌し、窒素ガス下、80℃で加熱した。20時間後、50%変換をLCMSにより観察した。反応混合物を、Cs2CO3(2.99g、9.16mol)および(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホナート(1.58g、5.50mmol)で再処理し、80℃で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)で洗浄した。層を分離し、有機層を水(2x10mL)および塩水(2x10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ヘキサン=1.5/1)により精製して、(R)−2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−5−ニトロ−1H−インドールを得た(1.0g、66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=2.2, 9.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.52−4.45 (m, 3H), 4.12 (dd, J=6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=6.0, 8.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.33 (s, 3H)。
エタノール(20mL)および水(5mL)中、(R)−2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−5−ニトロ−1H−インドール(1.0g、3.0mmol)の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(0.76g、12mmol)を添加し、次いで10%パラジウム炭素(0.4g)をゆっくり添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水(2x5mL)および塩水(2x5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、(R)−2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル−1H−インドール−5−アミン(0.89g、98%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J=4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.38−4.1 (m, 2H), 4.21 (dd, J=7.5, 16.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.33 (br s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.73g、3.0mmol)に、室温で、塩化チオニル(660μL、9.0mmol)およびDMF(20μL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物に、ジクロロメタン(6.0mL)およびEt3N(2.1mL、15mmol)を添加した。ジクロロメタン(3.0mL)中、(R)−2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル−1H−インドール−5−アミン(3.0mmol)の溶液を、冷却した該酸塩化物溶液に添加した。添加後、反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/7)により精製し、N−((R)−2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(1.33g、84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=2 Hz, 1H,), 7.31 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.38−4.05 (m, 3H), 3.91 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=5, 8 Hz, 1H), 2.33 (q, J=8 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (q, J=8 Hz, 2H)。
メタノール(34mL)および水(3.7mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1.28g、2.43mmol)の撹拌溶液に、パラ−トルエンスルホン酸−水和物(1.87g、9.83mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、80℃で25分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2x10mL)および塩水(2x10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=13/7)により精製して、N−((R)−2−tert−ブチル−1−((2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(0.96g、81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H,), 6.96 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35 (dd, J=8, 15 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4, 15 Hz, 1H), 4.02−3.95 (m, 1H), 3.60 (dd, J=4, 11 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=5, 11 Hz, 1H), 1.75 (q, J=8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (q, J=8 Hz, 3H)。
DMSO(1mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(97mg、0.20mmol)の溶液に、Dess−Martin ペルヨージナン(130mg、0.30mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcと水の間に分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を分取TLCにより精製して、3−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)−2−オキソプロパン酸を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
MeOH(1mL)中、3−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)−2−オキソプロパン酸(50mg、0.10mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(19mg、0.50mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水の間に分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をDMSO中に溶解し、分取LC/MSにより精製して、3−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)−2−ヒドロキシプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s), 7.27−7.23 (m, 2H), 7.15−7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.71 (s, 3H), 4.59 (q, J=10.3 Hz, 1H), 4.40−4.33 (m, 2H), 1.70 (d, J=1.9 Hz, 2H), 1.15 (q, J=4.0 Hz, 2H)。13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 173.6, 173.1, 150.7, 144.1, 143.6, 136.2, 135.4, 134.3, 131.7, 129.2, 129.0, 127.6, 126.7, 116.6, 114.2, 112.4, 110.4, 110.1, 99.7, 70.3, 48.5, 32.6, 30.9, 30.7, 16.8. MS (ESI) m/e (M+H+) 501.2。
MeOH(3mL)中、1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(190mg、1.0mmol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(19mg、0.10mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcと水の間に分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた、溶媒の除去後、残渣を真空下で乾燥させ、メチル 1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレートを得て(190mg、91%)、それをさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 6.76−6.71(m, 2H), 6.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 1.50(q, J=3.6 Hz, 2H), 1.08(q, J=3.6 Hz, 2H)。
DMF(0.5mL)中、メチル 1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(21mg、0.10mmol)およびCD2Br2(35mg、0.20mmol)の溶液に、Cs2CO3(19mg、0.10mmol)を添加した。混合物を120℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を1N NaOHおよび塩水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を真空下で乾燥させて、メチル 1−(2,2−二重水素化ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(22mg)を得て、それをさらなる精製なしに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76−6.71 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.50 (q, J=3.6 Hz, 2H), 1.08 (q, J=3.6 Hz, 2H)。
THF(0.5mL)中、メチル 1−(2,2−二重水素化ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(22mg、0.10mmol)の溶液に、NaOH(1N、0.25mL、0.25mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcと1N NaOHの間に分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、1N HClで中和し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を真空下で乾燥させ、1−(2,2−二重水素化ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(21mg)を得て、それをさらなる精製なしに用いた。
DMF(1mL)中、1−(2,2−二重水素化ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(21mg、0.10mmol)、(R)−2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−アミン(30mg、0.10mmol)、HATU(42mg、0.11mol)の溶液に、トリエチルアミン(0.030mL、0.22mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を1N NaOH、1N HCl、および塩水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(20−40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(R)−N−(2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−二重水素化ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(24mg、メチル 1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボキシレートから49%)。MS(ESI) m/e(M+H+) 493.5。
メタノール(0.5mL)および水(0.05mL)中、(R)−N−(2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−二重水素化−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(24mg、0.050mmol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(2.0mg、0.010mmol)を添加した。混合物を80℃で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を分取HPLCにより精製して、(R)−N−(2−tert−ブチル−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−二重水素化ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(12mg、52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=22.8, 14.0 Hz, 2H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (dd, J=15.1, 8.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=15.1, 4.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=11.3, 5.4 Hz, 1H), 1.60 (q, J=3.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.02 (q, J=3.5 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 171.4, 149.3, 147.1, 146.5, 134.8, 132.3, 129.2, 126.5, 123.6, 114.3, 111.4, 110.4, 109.0, 107.8, 98.5, 70.4, 63.1, 46.6, 31.6, 30.0, 29.8, 15.3. MS (ESI) m/e (M+H+) 453.5。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.068g、0.33mmol)の溶液に、室温で、塩化チオニル(72μL、0.99mmol)およびDMF(20μL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた酸塩化物に、ジクロロメタン(0.5mL)およびEt3N(230μL、1.7mmol)を添加した。ジクロロメタン(0.5mL)中、4−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)−4−メチルペンタンニトリル(0.33mmol)の溶液を、該酸塩化物溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl(2x2mL)、飽和NaHCO3水溶液(2x2mL)および塩水(2x2mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−シアノ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
50%EtOH/水(2mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−シアノ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.060g、0.15mmol)およびKOH(0.081g、1.5mmol)の混合物を、マイクロ波中、100℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDMSO(1mL)中に溶解し、濾過し、逆相分取HPLCにより精製して、4−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)−4−メチルペンタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 1.97−1.87 (m, 4H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.04−1.02 (m, 2H).
THF(5.3mL)中、LiAlH4(THF中、1.0M、1.2mL、1.2mmol)の冷却溶液に、0℃で、THF(3.66mL)中、エチル 2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパノアート(0.20g、0.76mmol)の溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、室温で3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却した。水(2mL)をゆっくり添加し、次いで、15%NaOH(2mL)および水(4mL)を注意深く添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチルを用いて短いセライト栓を通して濾過した。有機層を水層から分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)により精製して、2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−オールを得た(0.14g、81%)。
エタノール(5mL)中、2−(5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−オール(0.13g、0.60mmol)の溶液に、塩化錫二水和物(0.67g、3.0mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、水および飽和NaHCO3水溶液を添加した。反応混合物を、酢酸エチルを用いてセライト栓を通して濾過した。有機層を水層から分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−オールを得た(0.093g、82%)。
アセトニトリル(2.0mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(0.10g、0.49mmol)の溶液に、室温で、HBTU(0.185g、0.49mmol)およびEt3N(205μL、1.47mmol)を添加した。混合物を、室温で10分間撹拌し、その後、アセトニトリル(2.7mL)中、2−(5−アミノ−1H−インドール−2−イル)プロパン−1−オール(0.093g、0.49mmol)のスラリーを添加した。添加後、反応混合物を、室温で5.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を1N HCl(1x3mL)および飽和NaHCO3水溶液(1x3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=13/7)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(0.095g、51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02−6.90 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), , 6.02 (s, 2H), 4.76 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.68−3.63 (m, 1H), 3.50−3.44 (m, 1H), 2.99−2.90 (m, 1H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.05−1.02 (m, 2H)。
2−tert−ブチル−N−メチル−1H−インドール−5−アミン(20.2mg、0.100mmol)および1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(20.6mg、0.100mmol)を、トリエチルアミン(42.1μL、0.300mmol)および磁性スターラーバーを含むN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)を該混合物に添加し、得られた溶液を80℃で16時間撹拌した。次いで、粗生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を利用して分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 390.2、実測値 391.3(M+1)+。保持時間 3.41分。
水素化ナトリウム(0.028g、0.70mmol、60重量%油中分散液)を、4.5mLの無水テトラヒドロフラン(THF)および0.5mLの無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の混合物中、N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−6−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.250g、0.664mmol)の撹拌溶液にゆっくり添加した。得られた懸濁液を2分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(0.062mL、1.0mmol)を反応混合物に添加した。さらに2回の水素化ナトリウムおよびヨードメタンのアリコートの添加が、全ての出発物質の消費に必要とされ、それはLC/MSにより測定された。粗反応生成物を蒸発乾固し、最少量のDMFに再溶解し、分取LC/MSクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た(0.0343g、13%)。ESI−MS m/z 計算値 404.2、実測値 405.3(M+1)+。保持時間3.65分。
エチル 5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−カルボキシレート(1.18g、3.0mmol)を、THF(10mL)および水(0.1mL)中、LiBH4(132mg、6.0mmol)の溶液に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、その後、それを水(10mL)でクエンチし、そして1N HClをゆっくり添加して酸性にした。混合物を、50mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(ヒドロキシメチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(770mg、73%)。少量をさらに逆相HPLCにより精製した。ESI−MS m/z 計算値 350.4、実測値 351.3(M+1)+;保持時間 2.59分。
エチル 5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−カルボキシレート(392mg、1.0mmol)およびLiOH(126mg、3mmol)を、H2O(5mL)および1,4−ジオキサン(3mL)中に溶解した。混合物を、油浴中、100℃で24時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を1N HClで酸性にし、それを20mLずつのジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−カルボン酸を得た(302mg、83%)。少量をさらに逆相HPLCにより精製した。ESI−MS m/z 計算値 364.1、実測値 365.1(M+1)+;保持時間2.70分。
5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−1H−インドール−2−カルボン酸(36mg、0.10mmol)および2−メチルプロパン−2−アミン(8.8mg、0.12mmol)を、トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を含むN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(46mg、0.12mmol)を該混合物に添加し、得られた溶液を3時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製して、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−N−tert−ブチル−1H−インドール−2−カルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 419.2、実測値 420.3(M+1)+;保持時間3.12分。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)の溶液を、AcOH(2mL)中に溶解し、45℃まで温めた。混合物に、NaNO2(9mg)の水溶液(0.03mL)を添加した。混合物を45℃で30分間撹拌し、その後、沈殿を集め、Et2Oで洗浄した。この物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。粗物質である1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−ニトロソ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドに、AcOH(2mL)およびZn粉末(5mg)を添加した。混合物を、環境温度で1時間撹拌した。EtOAcおよびH2Oを混合物に添加した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDMF(1mL)中に溶解し、分取HPLCを用いて精製した。LCMS:m/z 392.3;保持時間2.18分。
無水DMF−THF(3.3mL、1:9)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(120mg、0.31mmol)の溶液に、室温でNaH(鉱油中、60%、49mg、1.2mmol)を添加した。N2下で30分後、懸濁液を−15℃まで冷却し、DMF(0.5mL)中、塩化メタンスルホニル(1.1当量)を滴下した。反応混合物を−15℃で30分間撹拌し、次いで室温で6時間撹拌した。水(0.5mL)を0℃で添加し、溶媒を除去し、そして残渣をMeOHで希釈し、濾過し、分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−(メチルスルホニル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.6 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1=1.9 Hz, J2=8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J1=1.7 Hz, J2=8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.56−1.40 (m, 9H), 1.41 (dd, J1=4.0 Hz, J2=6.7 Hz, 2H), 1.03 (dd, J1=4.0 Hz, J2=6.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 455.5。
新たに再結晶したN−ブロモスクシンイミド(0.278g、1.56mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.500g、1.56mmol)の溶液に、2分かけて、少しずつ添加した。反応混合物を光から保護し、バーで5分間撹拌した。得られた緑色溶液を40mLの水に注いだ。形成した灰色沈殿を濾過し、水で洗浄し、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(0.564g、91%)。ESI−MS m/z 計算値 398.0、実測値 399.3(M+1)+。保持時間3.38分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 11.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.43−1.40 (m, 2H), 1.09−1.04 (m, 2H)。
フェニルボロン酸(24.6mg、0.204mmol)を、FibreCat 1001(6mg)および1M炭酸カリウム水溶液(0.260mL)を含むエタノール(1mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(39.9mg、0.100mmol)の溶液に添加した。次いで、反応混合物を、マイクロ波反応器中、130℃で20分間、加熱した。次いで、粗生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を利用して分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−フェニル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 396.2、実測値 397.3(M+1)+。保持時間3.52分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.65−7.61 (m, 3H), 7.46−7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25−7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.98−6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 1.43−1.39 (m, 2H), 1.06−1.02 (m, 2H)。
POCl3(12g、80mmol)を、−20℃に維持しながらDMF(40mL)に滴下した。添加の完了後、反応混合物を0℃まで温め、1時間撹拌した。1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g、8.0mmol)を添加し、混合物を25℃まで温めた。30分間撹拌後、反応混合物を氷に注ぎ、2時間撹拌した。次いで、混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、固体沈殿を集め、水で洗浄した。次いで、固体を200mLのジクロロメタン中に溶解し、200mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−ホルミル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミドを得た(2.0g、61%)。ESI−MS m/z 計算値 404.5、実測値 405.5(M+1)+;保持時間3.30分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.48 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.35−7.31 (m, 2H), 7.04−7.03 (m, 1H), 6.97−6.90 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42−1.39 (m, 2H), 1.05−1.03 (m, 2H)。
ジクロロメタン(5mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−ホルミル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(100mg、0.25mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(21mg、0.30mmol)を添加した。48時間撹拌後、混合物を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、(Z)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−((ヒドロキシイミノ)メチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(81mg、77%)。ESI−MS m/z 計算値 419.5、実測値 420.5(M+1)+;保持時間3.42分。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 10.86(s, 0.5H), 10.55(s, 0.5H), 8.56−8.50(m, 2H), 8.02(m, 1H), 7.24−7.22(m, 1H), 7.12−7.10(m, 1H), 7.03(m, 1H), 6.96−6.90(m, 2H), 6.03(s, 2H), 1.43(s, 9H), 1.40−1.38(m, 2H), 1.04−1.01(m, 2H)。
(Z)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−((ヒドロキシimino)−メチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(39mg、0.090mmol)を、無水酢酸(1mL)中に溶解し、3時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、沈殿を集め、水で洗浄した。固体を、高真空下でさらに乾燥させて、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−シアノ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 401.5、実測値 402.5(M+1)+;保持時間3.70分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03−7.02 (m, 1H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.43−1.41 (m, 2H), 1.06−1.04 (m, 2H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(75mg、0.20mmol)およびヨードメタン(125μL、2.0mmol)の溶液を、密封管中、120℃で24時間加熱した。反応物を濾過し、逆相HPLCにより精製した。ESI−MS m/z 計算値390.5、実測値391.3(M+1)+;保持時間2.04分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.13−7.11 (m, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.03 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.40−1.38 (m, 11H), 1.03−1.01 (m, 2H)。
約100μLの二酸化エチレンを、反応管中、−78℃で凝縮した。ジクロロメタン(2mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(200mg、0.50mmol)および三塩化インジウム(20mg、0.10mmol)の溶液を添加し、反応混合物を、100℃で20分間、マイクロ波を照射した。揮発物を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(5mg、3%)。ESI−MS m/z 計算値420.5、実測値421.3(M+1)+;保持時間1.67分。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.78 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.95−6.87 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.51 (dd, J=5.9, 7.8 Hz, 2H), 2.92−2.88 (m, 2H), 2.64 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (m, 2H)。
THF(0.3mL)中、エチル 2−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)アセテート(0.010g、0.025mmol)の溶液に、LiOH.H2O(0.002g、0.05mmol)を添加し、そして水(0.15mL)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン(3mL)を反応混合物に添加し、有機層を1N HCl(2x1.5mL)および水(2x1.5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、2−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)−酢酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.05−6.90 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.41−1.39 (m, 2H), 1.04−1.02 (m, 2H)。
メチル 5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−カルボキシレート(30mg、0.069mmol)を、磁性スターラーバーおよび水酸化リチウム(30mg、0.71mmol)を含む、1,4−ジオキサン(1.5mL)および水(2mL)の混合物中に溶解した。得られた溶液を70℃で45分間撹拌した。次いで、粗生成物を2.6M塩酸で酸性にし、等量のジクロロメタンで3回抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残渣を最小量のN,N−ジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−カルボン酸を得た。ESI−MS m/z 計算値434.2、実測値435.5。保持時間1.85分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.96 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 1.43−1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.06−1.02 (m, 2H)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチルインドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.13mmol)を、ジクロロエタン(0.20mL)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(0.20mL)中に溶解した。トリフルオロ酢酸を添加し(0.039mL)、得られた溶液を20分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加し(55mg、0.26mmol)、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、粗反応混合物を蒸発乾固し、N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解し、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製した。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)インドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(トリフルオロ酢酸塩として、40.3mg、0.0711mmol)を、トルエン(1mL)中に溶解した。得られた溶液に、2,3,5,6−テトラクロロシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン(35mg、0.14mmol)を添加した。得られた懸濁液を、油浴中、100℃で10分間加熱した。次いで、粗生成物を蒸発乾固し、1mLのN,N−ジメチルホルムアミド中に溶解し、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 450.2、実測値 451.5(M+1)+。保持時間 1.59分。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−7−シアノ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(375mg、0.934mmol)を、35mLの酢酸エチル中に溶解した。溶液を、100barの水素下、100℃で8時間、10%パラジウム炭素を含む連続流動水素化反応器(continuous flow hydrogenation reactor)を通して再循環した。次いで、粗生成物を蒸発乾固し、ヘキサン中、0−100%酢酸エチル(0.5%トリエチルアミンを含む)の勾配を利用して12gのシリカゲルで精製して、N−(7−(アミノメチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボキサミドを得た(121mg、32%)。ESI−MS m/z 計算値 405.2、実測値 406.5(M+1)+。保持時間 1.48分。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−7−シアノ−1H−インドール−5−イル)−シクロプロパンカルボキサミド(45mg、0.11mmol)を、メタノール(1.8mL)、30%過酸化水素水溶液(0.14mL、4.4mmol)および10%水酸化ナトリウム水溶液(0.150mL)の混合物に懸濁した。得られた懸濁液を、室温で72時間撹拌した。次いで、過酸化水素を亜硫酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物を0.5mLのN,N−ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過し、そして0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−2−tert−ブチル−1H−インドール−7−カルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値419.2、実測値420.3(M+1)+。保持時間1.74分。
N−(7−(アミノメチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg、0.049mmol)を、トリエチルアミン(20.6μL、0.147mmol)および磁性スターラーバーを含むDMF(0.5mL)中に溶解した。次いで、塩化メタンスルホニル(4.2μL、0.054mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。粗生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−7−(メチルスルホンアミドメチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値483.2、実測値484.3(M+1)+。保持時間1.84分。
N−(7−(アミノメチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg、0.049mmol)を、トリエチルアミン(20.6μL、0.147mmol)および磁性スターラーバーを含むDMF(0.5mL)中に溶解した。次いで、塩化アセチル(4.2μL、0.054mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物をを室温で16時間撹拌した。粗生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、N−(7−(アセトアミドメチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値447.2、実測値448.3(M+1)+。保持時間1.76分。
無水DMF−THF(3.3mL、1:9)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(120mg、0.31mmol)の溶液に、室温で、NaH(鉱油中、60%、49mg、1.2mmol)を添加した。N2下で30分後、懸濁液を−15℃まで冷却し、DMF(0.5mL)中、塩化アセチル(1.1当量)の溶液を滴下した。反応混合物を、−15℃で30分間撹拌し、次いで室温で6時間撹拌した。水(0.5mL)を0℃で添加し、溶媒を除去し、そして残渣をMeOH中に希釈し、濾過し、そして分取HPLCにより精製して、N−(1−アセチル−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロ−プロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.9 (s, 1H), 7.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1=2.1 Hz, J2=9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J1=1.7 Hz, J2=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.42−1.40 (m, 11H), 1.06−1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 419.3.
CH2Cl2(8mL)中、tert−ブチル 2−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチルカルバメート(620mg、1.08mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌し、その後、固体のNaHCO3で中和した。溶液をH2OとCH2Cl2の間に分配させた。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物をクリーム色固体として得た(365mg、71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.87 (br s, 3H, NH3 +), 7.52 (s, 1H), 7.45−7.38 (m, 3H), 7.32 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (m, 2H). HPLC 保持時間1.66分, 10−99% CH3CN, 3分泳動; ESI−MS 474.4 m/z (M+H+)。
DMF(1mL)中、N−(1−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(47mg、0.10mmol)およびEt3N(28μL、0.20mmol)の溶液に、塩化アセチル(7.1μL、0.10mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、濾過し、逆相HPLC(10−99%CH3CN/H2O)により精製して、N−(1−(2−アセトアミドエチル)−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ 8.35(s, 1H), 8.15(t, J=5.9 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43−7.31(m, 4H), 6.17(s, 1H), 4.22(m, 2H), 3.30(m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.47(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.13(m, 2H). HPLC 保持時間 2.06 分, 10−99% CH3CN, 3分泳動; ESI−MS 516.4 m/z(M+H+)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(320mg、0.84mmol)を、N2下、無水DMF(0.5mL)および無水THF(5mL)からなる混合物中に溶解した。NaH(鉱油中、60%、120mg、3.0mmol)を室温で添加した。30分の撹拌後、反応混合物を−15℃まで冷却し、その後、無水DMF(1mL)中、エピクロロヒドリン(79μL、1.0mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をを−15℃で15分間撹拌し、次いで室温で8時間撹拌した。MeOH(1mL)を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン中、105℃で10分間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.59 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.33 (dd, J=15.0, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.41−3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.03 (dd, J=6.7, 4.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 465.0。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(320mg、0.84mmol)を、N2下で、無水DMF(0.5mL)および無水THF(5mL)からなる混合物中に溶解した。NaH(鉱油中、60%、120mg、3.0mmol)を室温で添加した。30分の撹拌後、反応混合物を−15℃まで冷却し、その後、無水DMF(1mL)中、エピクロロヒドリン(79μL、1.0mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をを−15℃で15分間撹拌し、次いで室温で8時間撹拌した。MeNH2(MeOH中、2.0M、1.0mL)を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン中、105℃で10分間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.60−7.59 (m, 1H), 7.35 (dd, J=14.3, 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1H), 6.94 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.82 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (dd, J=6.4, 3.7 Hz, 2H), 1.04 (dd, J=6.5, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 464.0。
DMF(6mL)中、(R)−3−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル−4−メチルベンゼンスルホナート(3.2g、5.0mmol)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(2.0g、30mmol)を添加した。反応物を、80℃で2時間加熱した。混合物を、20mLの酢酸エチルと20mLの水の間に分配させた。層を分離し、有機層を蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー(0−85%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、(R)−N−(1−(3−アジド−2−ヒドロキシプロピル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボキサミドを得た(2.48g)。LC/MS(M+1)=512.5。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H, J=2 Hz), 7.31 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 6.22 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (dd, 1H, J=6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J=11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H, J=3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J=3, 6 Hz), 2.40 (br s, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
MeOH(25mL)中、(R)−N−(1−(3−アジド−2−ヒドロキシプロピル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(2.4g、4.0mmol)の撹拌溶液に、水素ガス充填バルーン下、5%Pd/C(2.4g)を添加した。18時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、300mLの酢酸エチルで濯いだ。有機層を1N HClで洗浄し、蒸発させて、(S)−N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミドを得た(1.37g)。MS(M+1)=486.5。
メタノール(1mL)中、(R)−N−(1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(0.10g、0.20mmol)の撹拌溶液に、2滴のトリエチルアミンおよび塩化メチルクロロホルミル(0.020mL、0.25mmol)を添加した。30分後、反応混合物を濾過し、逆相HPLCを用いて精製して、(S)−メチル 3−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロ−プロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを得た。3分泳動時の保持時間は1.40分である。LC/MS(M+1)=544.3。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J=2Hz), 7.30 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7.28(m, 1H), 7.22 (d, 1H, J=8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=8 Hz), 7.04 (br s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 6.24 (s, 1H), 5.19 (1H, br s), 4.31 (dd, 1H, J=6, 15 Hz), 4.28 (dd, 1H, J=11, 15 Hz), 4.18 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H, J=3, 6 Hz), 3.36 (dd, 1H, J=3, 6 Hz), 3.26 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.11 (m, 2H)。
酢酸(60mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)シクロ−プロパンカルボキサミド(851mg、2.26mmol)の溶液に、0℃で、NaBH3CN(309mg、4.91mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、その後、出発物質の不存在をLCMSにより検出し得た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチルインドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(760mg、89%)を得た。
無水メタノール(6.5mL)およびAcOH(65μL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチルインドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(350mg、0.93mmol、1当量)の溶液に、室温で、4−オキソブタン酸(水中、15%、710mg、1.0mmol)を添加した。20分撹拌後、NaBH3CN(130mg、2.0mmol)を一度に添加し、反応混合物を、室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を、0℃で、AcOH(0.5mL)の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−75%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−tert−ブチルインドリン−1−イル)ブタン酸を得た(130mg、30%)。
4−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−tert−ブチルインドリン−1−イル)ブタン酸(130mg、0.28mmol)を、アセトニトリル−H2O−TFAの混合物中に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をCDCl3中に溶解した。日光への短い暴露(5−10分)後、溶液は紫色に変化した。混合物を、出発物質が完全になくなるまで(8時間)、室温で、大気にさらされた状態で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLCにより精製して、4−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−tert−ブチル−1H−インドール−1−イル)ブタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.00−6.98 (m, 2H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.29−4.24 (m, 2H), 2.48 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.12−2.04 (m, 2H), 1.69 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 463.0。
無水DMF(0.25mL)中、4−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−tert−ブチル−1H−インドール−1−イル)ブタン酸(10mg)の溶液に、Et3N(9.5mL、0.069mmol)およびHBTU(8.2mg、0.022mmol)を連続して添加した。60℃で10分間撹拌後、エタノールアミン(1.3μL、0.022mmol)を添加し、そして混合物を60℃でさらに4時間撹拌した。1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(4−(2−ヒドロキシエチル−アミノ)−4−オキソブチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(5.8mg、64%)を、分取HPLCによる精製後に得た。MS(ESI) m/e(M+H+) 506.0。
無水DMF(0.11mL)およびTHF(1mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチルインドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(62mg、0.16mmol)の溶液に、N2下、室温で、NaH(鉱油中、60%、21mg、0.51mmol)を添加した。30分撹拌後、反応混合物を0℃まで冷却し、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(11mL、0.14mmol)を添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、室温で10時間撹拌した。混合物を分取HPLCにより精製し、得られた固体を、Pd−C(10mg)の存在下、DMF(0.6mL)中に溶解した。混合物を、室温で一晩、空気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。MS(ESI) m/e(M+H+)462.0。
無水ジクロロメタン(1mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−(2−シアノエチル)インドリン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(71mg、0.17mmol)の溶液に、N2下、室温で、クロロアセトアルデヒド(53μL、0.41mmol)を添加した。20分撹拌後、NaBH(OAc)3(90mg、0.42mmol)を2回に分けて添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、N−(2−tert−ブチル−1−(2−クロロエチル)インドリン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(51mg、63%)。
EtOH(0.6mL)および水(0.3mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−(2−クロロエチル)インドリン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(51mg)、NaCN(16mg、0.32mmol)およびKI(cat)を合わせ、マイクロ波中、110℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、N−(2−tert−ブチル−1−(2−シアノエチル)インドリン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(24mg、48%)。
N−(2−tert−ブチル−1−(2−シアノエチル)インドリン−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(24mg、0.050mmol)を、50%KOH水溶液(0.5mL)および1,4−ジオキサン(1mL)中に溶解した。混合物を、125℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。残渣をCDCl3(1mL)中に溶解し、次いで日光に短時間暴露した。形成した紫色溶液を、出発物質が完全になくなるまで(1時間)、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、3−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロ−プロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸を得た。MS(ESI) m/e(M+H+) 485.0。
1%の酢酸を含む無水MeOH(5.7mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロインドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(340mg、0.86mmol)の溶液に、N2下、室温で、水中、40%グリオキサル(0.60mL、5.2mmol)を添加した。20分撹拌後、NaBH3CN(120mg、1.9mmol)を一度に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10−40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡黄色油状物を得て、それを0.05%TFAおよびCDCl3を含む50/50CH3CN−H2Oで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20−35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.21 (dd, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.60 (dd, J=3.7, 6.7 Hz, 2H), 1.35−1.32 (m, 9H), 1.04 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 439.0。
無水ジクロロメタン(8mL)中、PCC(606mg、2.82mmol)の懸濁液に、N2下、室温で、無水ジクロロメタン中、3−ベンジルオキシ−1−プロパノール(310mg、1.88mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1−10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−(ベンジルオキシ)プロパナールを得た(243mg、79%)。
無水ジクロロメタン(3.4mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロインドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(160mg、0.50mmol)の溶液に、室温で、3−(ベンジルオキシ)プロパナール(160mg、0.98mmol)を添加した。10分撹拌後、NaBH(OAc)3(140mg、0.65mmol)を一度に添加し、反応混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を0.05%TFAを含む50/50 CH3CN−H2Oの混合物中に溶解した。混合物を濃縮乾固し、残渣をCDCl3(5mL)中に溶解し、日光に短時間暴露した。紫色溶液を、室温で2時間、大気にさらした状態で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、1atmのH2下、2時間、MeOH(2mL)中、Pd−C(10mg)で処理した。触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いて分取TLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(18mg、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロインドリン−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミドから8%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=11.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.25−4.21 (m, 2H), 3.70 (dd, J=5.7, 5.7 Hz, 2H), 1.93−1.86 (m, 2H), 1.61 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 453.0。
無水ジクロロメタン(1.2mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチルインドリン−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(73mg、0.19mmol)の溶液に、室温で、クロロアセトアルデヒド(60μL、0.24mmol)を添加した。10分撹拌後、NaBH(OAc)3(52mg、0.24mmol)を一度に添加し、反応混合物を、室温でさらに30分撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、インドリンを得て、それは、CDCl3中に溶解したとき、酸化されて対応するインドールを得た。得られたインドールを、85℃で、2時間、無水DMF(0.8mL)中、NaN3(58mg、0.89mmol)およびNaI(触媒量)で処理した。反応混合物を分取HPLCにより精製して、N−(1−(2−アジドエチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(15mg、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチルインドリン−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミドから18%)。
MeOH−AcOH(0.2mL、99:1)中、N−(1−(2−アジドエチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(13mg、0.029mmol)の溶液を、Pd−C(2mg)の存在下、1atmのH2下、室温で、2時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0℃で、30分間、無水THF(0.2mL)中、AcCl(0.05mL)およびEt3N(0.05mL)で処理し、次いで、室温で1時間処理した。混合物を分取HPLCにより精製して、N−(1−(2−アセトアミドエチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。MS(ESI) m/e(M+H+) 462.0。
無水ジクロロメタン(1.4mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(172mg、0.35mmol)の溶液に、0℃で、Et3N(56μL、0.40mmol)の存在下、TsCl(71mg、0.37mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、0℃まで冷却し、さらにTsCl(71mg、0.37mmol)を添加した。室温で1時間撹拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル−4−メチルベンゼン−スルホナートを得た(146mg、64%)。
無水DMF(1.5mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−(3−シアノ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボキサミド(145mg、0.226mmol)を、85℃で2時間、粉末NaCN(34mg、0.69mmol)で処理した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、それをジクロロメタン(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(2x10mL)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25−55%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、N−(2−tert−ブチル−1−(3−シアノ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(89mg、79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20−7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.32−4.19 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.40 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 2H), 1.62 (dd, J=6.6, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (dd, J=6.9, 3.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 496.0。
無水DMF(1.2mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−(3−シアノ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(27mg、0.054mmol)の溶液に、室温で、NH4Cl(35mg、0.65mmol)およびNaN3(43mg、0.65mmol)を連続して添加した。反応混合物を、マイクロ波中、110℃で4時間撹拌し、その段階で、50%の出発物質が所望の生成物に変換された。反応混合物を分取HPLCにより精製して、N−(2−tert−ブチル−1−(2−ヒドロキシ−3−(2H−テトラゾール−5−イル)プロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ−[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。MS(ESI) m/e(M+H+) 539.0。
メタノール(0.8mL)および4M NaOH(0.8mL)中、N−(2−tert−ブチル−1−(3−シアノ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(14mg、0.028mmol)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を4M HClで中和し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、4−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−1−イル)−3−ヒドロキシブタン酸を得た。MS(ESI) m/e(M+H+) 515.0。
エタノール(0.8mL)および水(0.4mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(2−クロロエチル)インドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(66mg、0.15mmol)の溶液に、室温で、NaCN(22mg、0.45mmol)およびKI(触媒)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、110℃で30分間撹拌し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(2−シアノ−エチル)インドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(50mg、77%)。
無水DMF(2.6mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−1−(2−シアノ−エチル)インドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.12mmol)の溶液に、NH4Cl(230mg、4.3mmol)およびNaN3(280mg、4.3mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中、110℃30分間撹拌し、濾過し、そして分取HPLCにより精製した。固体残渣をCDCl3(3mL)中に溶解し、日光に短時間(2乃至4分)暴露し、それにより色の変化が始まった(紫色)。室温で大気にさらした状態で2時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製して、N−(1−(2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル)−2−tert−ブチル−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。MS(ESI) m/e(M+H+) 473.0。
無水ジクロロメタン(2.3mL)中、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロインドリン−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド(150mg、0.38mmol)の溶液に、室温で、N2下、テトラヒドロピラン−3−カルバルデヒド(54mg、0.47mmol)を添加した。20分撹拌後、NaBH(OAc)3(110mg、0.51mmol)を室温で一度に添加した。反応混合物を、室温で6時間撹拌し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロ−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)インドリン−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(95mg、50%)。CDCl3を該インドリンに添加し、溶液を、環境温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−tert−ブチル−6−フルオロ−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。MS(ESI) m/e(M+H+) 493.0。
メチル 5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−1H−インドール−2−カルボキシレート(100mg、0.255mmol)を、アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(2mL)中に溶解した。溶液を、氷水浴中、0℃まで冷却し、その後、メチルリチウム(0.85mL、ジエチルエーテル中、1.6M)をシリンジにより添加した。混合物を室温まで温めた。次いで、粗生成物を飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL)とジクロロメタン(5mL)の間に分配させた。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、そして、ヘキサン中、20−80%酢酸エチルの勾配を利用して、12gのシリカゲルにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(35mg、36%)を白色固体として得た。ESI−MS m/z 計算値 378.2、実測値 379.1(M+1)+。保持時間2.18分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03−6.90 (m, 4H), 6.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.05−0.97 (m, 2H)。
トリフルオロ酢酸(0.75mL)を、ジクロロメタン(3mL)中、tert−ブチル 2−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロピルカルバメート(77mg、0.16mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発乾固して、N−(2−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(53mg、86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18−7.15 (m, 2H), 7.02−6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.68 (dd, J=3.6, 6.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.08 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 2H)。
DMF(1mL)中、N−(2−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg、0.051mmol)の溶液に、炭酸カリウム(35mg、0.26mmol)およびヨードメタン(7.0μL、0.11mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発し、トルエン(3x)で共蒸発(coevaporated)し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−30%EtOAc)により精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(7mg、33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01−6.95 (m, 3H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.68 (dd, J=3.7, 6.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.08 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 2H)。
ジクロロメタン(1mL)中、N−(2−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(21mg、0.054mmol)の溶液に、ピリジン(14μL、0.16mmol)を添加し、次いで、無水酢酸(6.0μL、0.059mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、蒸発し、トルエン(3x)で共蒸発(coevaporated)し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、60−100%酢酸エチル)により精製して、N−(2−(1−アセトアミド−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(17mg、73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.18−7.14 (m, 1H), 7.02−6.89 (m, 4H), 6.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.31 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.41−1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.04−1.01 (m, 2H)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−シアノ−2−メチルbutan−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(83mg、0.20mmol)を、塩化アンモニウム(128mg、2.41mmol)、アジ化ナトリウム(156mg、2.40mmol)および磁性スターラーバーを含むN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、110℃で40分間加熱した。粗生成物を濾過し、次いで0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(2−メチル−4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 458.2、実測値 459.2(M+1)+。保持時間1.53分。1H NMR (400 MHz, CD3CN) 9.23 (s, 1H), 7.51−7.48 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06−7.03 (m, 2H), 6.95−6.89 (m, 2H), 6.17 (dd, J=0.7, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.61−2.57 (m, 2H), 2.07−2.03 (m, 2H), 1.55−1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.12−1.09 (m, 2H)。
tert−ブチル 2−(5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロ−プロパンカルボキサミド)−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(55mg、0.11mmol)を、トリフルオロ酢酸(1mL)を含むジクロロメタン(2.5mL)中に溶解した。反応混合物を、室温で6時間撹拌した。粗生成物を、0.05%トリフルオロ酢酸を含む水中、0−99%アセトニトリルの勾配を用いて分取HPLCにより精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(ピペリジン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 403.2、実測値 404.4(M+1)+。保持時間0.95分。
DMF(500mL)中、4−tert−ブチル−フェニルアミン(447g、3.00mol)の溶液に、DMF(500mL)中、NBS(531g、3.00mol)を室温で滴下した。添加の完了後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに次工程に用いた。
2−ブロモ−4−tert−ブチル−フェニルアミン(160g、0.71mol)を、H2SO4(410mL)に室温で滴下し、透明な溶液を得た。次いで、この透明溶液を−5ないし−10℃まで冷却した。H2SO4(410mL)中、KNO3(83g、0.82mol)の溶液を滴下し、その間、温度を−5ないし−10℃に維持した。添加の完了後、反応混合物を氷/水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を5%Na2CO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル1:10)により精製して、2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミンを黄色固体として得た(150g、78%)。
トルエン(200mL)および水(100mL)中、2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミン(27.3g、100mmol)の混合物に、Et3N(27.9mL、200mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.11g、3.00mmol)、CuI(950mg、0.500mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(21.2mL、150mmol)を窒素雰囲気下で添加した。密閉した圧力フラスコ中で反応混合物を70℃で2.5時間加熱し、室温まで冷却し、そしてセライトの短いプラグを通して濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を5%NH4OH溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成をカラムクロマトグラフィー(0−10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、4−tert−ブチル−5−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミンを褐色粘性液体として得た(25g、81%)。
DMF(100mL)中、4−tert−ブチル−5−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン(25g、86mmol)の溶液に、CuI(8.2g、43mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、密閉した圧力フラスコ中で135℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、セライトの短いプラグを通して濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10−20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドールを黄色固体として得た(13g、69%)。
ラネーニッケル(3g)を、メタノール(100mL)中、5−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(15g、67mmol)に添加した。混合物を水素(1atm)下で30℃にて3時間撹拌した。触媒を濾過により除いた。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗暗褐色粘性油状物を、カラムクロマトグラフィー(10−20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、5−tert−ブチル−1H−インドール−6−イルアミンを灰色固体として得た(11g、87%)。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 10.3 (br s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.4 (br s, 2H), 1.3 (s, 9H)。
a) Ac2O, AlCl3, CH2Cl2; b) NaClO; c) LiAlH4, THF, −78℃; d) SOCl2, CHCl3; e) NaCN, DMSO; f) BrCH2CH2Cl, NaOH, Bu4NBr, トルエン; g) NaOH。
2,3−ジヒドロ−1H−インデン(100.0g、0.85mol)および無水酢酸(104.2g、1.35mol)の混合物を、0℃で、3時間かけて、CH2Cl2(1000ml)中、AlCl3(272.0g、2.04mol)のスラリーに少しずつ添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(500mL×3)。合わせた有機層を塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、生成物を得た(120.0g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.95 (t, J=7.2, 4 H), 7.28 (d, J=8.0, 1H), 7.75 (d, J=8.0, 1H) 7.82 (s,1H)。
撹拌した次亜塩素酸ナトリウム水溶液(2230ml、1.80mmol、6%)に、55℃で、1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−yl)エタノン(120.0g、0.75mol)を添加し、混合物を55℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3溶液を、該溶液が透明になるまで添加した。精製した沈殿を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た(120.0g、99%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.07−2.17 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.30 (d, J=7.8, 1H,), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.96 (s, 1H)。
THF(2.5L)中、LAH(72.8g、1.92mol)の撹拌溶液に、0℃で、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸(100.0g、0.62mol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応を、H2O(72ml)およびNaOH(68ml、20%)でクエンチした。混合物を濾過し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、所望の生成物を得た(82.0g、90%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz); δ 2.03−2.13 (m, 2H), 2.91 (t, J=7.5Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.5, 1H), 7.18−7.24 (m, 2H)。
塩化チオニル(120ml、1.65mol)を、0℃で、素早く撹拌した、クロロホルム(500ml)中、(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メタノール(81.4g、0.55mol)の混合物に滴下した。添加の完了後、得られた混合物を室温まで温め、撹拌をさらに12時間継続した。クロロホルムを減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)により精製して、5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデンを得た(90.5g、99%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06−2.19 (m, 4H), 2.93 (t, J=7.5, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.15−7.31 (m, 3H)。
DMSO(500ml)中、5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(90.0g、0.54mol)の撹拌溶液に、0℃で、シアン化ナトリウム(54.0g、1.08mol)を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応を、水(1000ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトニトリル(82.2g、97%)を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
トルエン(150mL)中、2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アセトニトリル(50.0g、0.32mol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(300mL、水中、50%W/W)、1−ブロモ−2−クロロエタン(92.6ml、1.12mol)および(n−Bu)4NBr(5g、15.51mmol)を添加した。混合物を、60℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を、水(400mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×200mL)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、からむクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−イル)シクロプロパンカルボニトリルを得た(9.3g、16%)。1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 1.35−1.38 (m, 2H), 1.66−1.69 (m, 2H), 2.05−2.13 (m, 2H), 2.87−294 (m, 4H), 7.07−7.22 (m,3H)。
メタノール(40mL)中、撹拌した1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−yl)シクロプロパンカルボニトリル(9.3g、50.8mmol)に、150mLの水酸化ナトリウム(水中、25%w/w NaOH)の溶液を添加した。混合物を100℃で8時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水(0℃)に注ぎ、pHを塩化水素(1N)でpH=4に合わせ、そして混合物をジクロロメタンで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−6−yl)シクロプロパンカルボン酸を得た(4.8g、47%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23−1.26 (m, 2H), 1.62−1.65 (m, 2H), 2.03−210 (m, 2H), 2.81−2.91 (m, 4H), 7.11−7.21 (m, 3H)。
2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(4.0g、17mmol)のDMSO溶液(30mL)に、KCN(3.4g、51mmol)を添加した。混合物を70℃で3時間撹拌し、水(80mL)中に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中、7%EtOAc)により精製して、2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(2.2g、53%)を得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 12.23 (br s, 1 H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 1.38 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 244.2 [M+H+]。
2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(550mg、2.3mmol)のEtOAc溶液(10mL)に、窒素雰囲気下でラネーNi(0.1g)を添加した。混合物を、室温にて1時間、水素雰囲気(1atm)下で撹拌した。触媒をセライトで濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(250mg、51%)を得た。1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10.93 (br s, 1 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.94 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 5.40 (br s, 2 H), 1.30 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 214.0 [M+H+].
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロライド(26mg、0.1mmol)を、DMF(1mL)中、5−アミノ−2−tert−ブチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(21mg、0.1mmol)およびトリエチルアミン(41.7μL、0.3mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、逆相HPLCで精製することにより生成物N−(2−tert−ブチル−4−シアノ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 437.2、実測値 438.7 (M+1)+。保持時間2.10分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.51−1.49 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.18−1.16 (m, 2H)。
2−tert−ブチル−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(200mg、0.82mmol)、2−ヨードエタノール(77μL、0.98mmol)、炭酸セシウム(534mg、1.64mmol)およびDMF(1.3mL)の混合物を、一晩90℃に加熱した。次いで、さらに2−ヨードエタノール(77μL、0.98mmol)を添加し、反応物を90℃で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで合わせた酢酸エチル層を水(x3)および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50−100%CH2Cl2−ヘキサン)により精製して、生成物を黄色固体として得た(180mg、NMRにより〜25%純度、インドール出発物質との共溶出生成物)。ESI−MS m/z 計算値 287.1、実測値 288.5 (M+1)+。保持時間1.59分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.78−3.73 (m, 2H) および 1.49 (s, 9H) ppm。
2−tert−ブチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(180mg、0.63mmol)のエタノール溶液(6mL)に、N2雰囲気下で、Pd−C(5%重量、18mg)を添加した。反応物を、N2(g)でフラッシュし、次いでH2(g)でフラッシュし、H2(atm)下で室温にて1.5時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して、生成物を得た(150mg、93%)。ESI−MS m/z 計算値 257.2、実測値 258.5 (M+1)+。保持時間1.26分。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボニルクロライド(196mg、0.75mmol)を、5−アミノ−2−tert−ブチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−4−カルボニトリル(150mg、0.58mmol)およびトリエチルアミン(242μL、1.74mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl溶液(x2)、飽和NaHCO3溶液(x2)、塩水で抽出し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をDMSO中に溶解し、逆相HPLCにより精製して、生成物N−(2−tert−ブチル−4−シアノ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値 481.2、実測値 482.5 (M+1)+。保持時間1.99分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.93 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.05 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.70−3.65 (m, 2H), 1.51−1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19−1.16 (m, 2H)。
塩化チオニル(81.28μL、1.117mmol)中、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(90.14mg、0.3722mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(8.204μL、0.1064mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、その後、過剰な塩化チオニルおよびN,N−ジメチルホルムアミドを真空下で除去して、酸塩化物を得た。次いで、該酸塩化物をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、tert−ブチル 2−(5−アミノ−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチルカルバメート(156.1mg、0.4467mmol)およびトリエチルアミン(155.6μL、1.117mmol)のジクロロメタン溶液(1.5mL)にゆっくり添加した。得られる反応混合物を室温で21時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(5mL)で希釈し、1N HCl水溶液(5mL)および飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−30%酢酸エチル)により精製して、tert−ブチル 2−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチルカルバメートを白色固体として得た(140mg、66%)。ESI−MS m/z 計算値 573.2、実測値 574.7 (M+1)+。保持時間2.41分。1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44−7.41 (m, 2H), 7.34−7.29 (m, 2H), 7.13−7.10 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24−4.20 (m, 2H), 3.20−3.17 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 18H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
tert−ブチル 2−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エチルカルバメート(137.5mg、0.24mmol)のジクロロメタン溶液(1.8mL)に、トリフルオロ酢酸(444μL、5.8mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3mL)および塩水(3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中、0−10%メタノール)により精製して、N−(1−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを白色固体として得た(93.7mg、82%)。ESI−MS m/z 計算値 473.19、実測値 474.5 (M+1)+。保持時間1.61分。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中、N−(1−(2−アミノエチル)−2−tert−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(50mg、0.1056mmol)の透明溶液に、ヨウ化メチル(336.8mg、147.7μL、2.37mmol)およびトリエチルアミン(106.9mg、147.2μL、1.05mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製した。この生成物22mgを、メタノール中、1.25M HCl(112μL、0.14mmol)に溶解し、60℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。生成物をまず乾燥させ、次いでジクロロメタン中に溶解し、再び乾燥させた。この方法を4回繰り返して、2−(2−tert−ブチル−5−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロライドを得た。ESI−MS m/z 計算値 516.25、実測値 516.7 (M+1)+。保持時間1.69分。1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45−7.41 (m, 2H), 7.36−7.31 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.74−4.70 (m, 2H), 3.57−3.53 (m, 2H), 3.29 (s, 9H), 1.48−1.42 (m, 11H), および 1.15 (dd, J=3.9, 6.8 Hz, 2H) ppm。
CH2Cl2(400mL)中、N−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(87.0g、0.36mol)および6N塩酸(800mL)の混合物を、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を1000mLの酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム(500.0g)を少しずつ添加した。水溶液を分離し、有機層を塩水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 30:1)により精製して、3−フルオロ−4−ニトロアニリン(56.0g、99%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=2.1, 13.2 Hz 1 H), 7.59 (brs, 2 H), 7.22 (s, 1 H)。
3−フルオロ−4−ニトロアニリン(56g、0.36mol)の酢酸溶液(500mL)に、1時間かけて、臭素(17.7mL、0.36mol)を少しずつ添加した。反応混合物を、氷浴中、0−5℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(200mLx3)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(45.6g、84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 653 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.94 (br s, 2 H)。
2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(45.7g、0.19mol)およびエチル3,3−ジメチルペント−4−イノアート(88.3g、0.57mol)のEt3N溶液(700mL)に、N2下、Pd(PPh3)2Cl2(13.8g、0.02mol)およびCuI(3.6g、0.02mol)を添加した。反応混合物を、70℃で8時間撹拌した。反応混合物を、500mLの酢酸エチルおよび1500mLの水で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し(500mL×3)、合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、エチル−5−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,3−ジメチルペント−4−イノアート(34.5g、57%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=8.1Hz, 1 H), 6.36 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.60 (brs, 2 H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
CH3CN(350mL)中、エチル5−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−3,3−ジメチルペント−4−イノアート(34.5g、0.11mol)およびPdCl2(10.4g、58.6nmol)の混合物を、1.5時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(300mL)を添加し、沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 40:1)により精製して、エチル3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタノエート(34.0g、98%)を濃黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.11 (brs, 1 H), 8.30 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.51 (s, 6 H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
エチル3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタノエート(34g、0.11mol)の乾燥CH2Cl2溶液(400mL)に、−78℃で、DIBAL−H(283.4mL、0.27mol)を2時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を−78℃で10時間撹拌し、次いで水(200mL)を添加して急冷した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液をCH2Cl2(200mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 50:1)により精製して、3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを得た(6.6g、22%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (brs, 1 H), 8.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.74 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 1.9 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 1.4 (s, 6 H)。
3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(6.6g、25mmol)のCH2Cl2溶液(80mL)に、0℃で、TBSCl(3.7g、25nmol)およびイミダゾール(4.2g、62nmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10:1)により精製して、所望の生成物を褐色固体として得た(5.0g、53%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 1 H), 8.30 (d, J=7.2 Hz,1 H), 7.05 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.33 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 3.7 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 1.91 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 1.42 (s , 6 H), 0.94 (s , 9 H), 0.12 (s , 6 H)。MS (ESI) m/z (M+H+): 381.1。
THF(270mL)中、NaH(28.5g、0.718mol、60%)の懸濁液に、0℃で、3−オキソ−酪酸メチルエステル(78.6g、0.677mol)のTHF溶液(70mL)を滴下した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。MeI(99.0g、0.698mol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。NaH(28.5g、0.718mol、60%)を0℃で少しずつ添加し、得られる混合物を0℃で0.5時間撹拌し続けた。次いで、MeI(99.0g、0.698mol)を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を氷水に注いだ。有機層を分離した。水相をEtOAcで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル 2,2−ジメチル−3−オキソブタノエート(52g、53%)を得て、それを次工程に直接用いた。
ジクロロメタン(600mL)中、PCl5(161g、0.772mol)の懸濁液に、0℃で、メチル2,2−ジメチル−3−オキソブタノエート(52g、0.361mol、最後の工程からの粗物質)を少しずつ添加し、次いで、乾燥DMFを約20滴添加した。混合物を一晩、加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、生成物メチル3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エノアートを得て、それをさらに精製することなく用いた(47g、82%)。
水(300mL)中、メチル3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エノアート(42.0g、0.26mol)およびNaOH(12.4g、0.31mol)の混合物を、一晩、加熱還流した。冷却後、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層は、20gのメチル3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エノアートを含んでいた(48%回収)。水層を冷20% HCl溶液で酸性にし、エーテルで抽出した(250mL×3)。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて、3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エン酸(17g、44%)を得て、それを次工程に直接用いた。
三つ口フラスコ(500mL)に、NaNH2(17.8g、0.458mmol、ペレット)およびDMSO(50mL)を添加した。混合物を、もはやNH3(g)が放出されなくなるまで、室温で撹拌した。3−クロロ−2,2−ジメチルブタ−3−エン酸(17.0g、114mmol)のDMSO溶液(50mL)を0℃で滴下した。混合物を温め、50℃で5時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を冷20%HCl溶液に注ぎ、次いでエーテルで3回抽出した。エーテル抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、6:1比で出発物質とアルキン産物を得た。残渣をエーテルおよびNa2SO4を用いて再び乾燥させて、上記の反応条件に再び反応させた。反応混合物を同様の方法で後処理し、2,2−ジメチルブタ−3−イン酸を得た(12.0g、94%)。
ジクロロメタン(800mL)中、2,2−ジメチルブタ−3−イン酸(87.7g、0.782mmol)およびベンジルアルコール(114.6g、0.938mol)の撹拌溶液に、−20℃で、DCC(193.5g、0.938mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として、石油エーテル中、2%酢酸エチル)により精製して、ベンジル2,2−ジメチルブタ−3−イノアートを得た(100g、59%収率)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37−7.36 (m, 5 H), 5.19 (s, 2 H), 2.28 (s, 1 H), 1.52 (s, 6 H)。
2−ブロモ−5−フルオロ−4−ニトロアニリン(23.0g、0.1mol)のEt3N溶液(250mL)に、ベンジル2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(59.0g、0.29mol)、CuI(1.85g)およびPd(PPh3)2Cl2(2.3g)を室温で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応物を水で急冷し、水層を酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%酢酸エチル)により精製して、ベンジル4−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イノアートを得た(20.0g、56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.39−7.38 (m, 5 H), 6.33 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.89 (br s, 2 H), 1.61 (s, 6 H)。
ベンジル4−(2−アミノ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルブタ−3−イノアート(20.0g、56mmol)のアセトニトリル溶液(100mL)に、室温で、PdCl2(5.0g、28mmol)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を濾取し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、ベンジル2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエートを得た(18.0g、90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.96 (br s, 1 H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.35−7.28 (m, 5 H) 7.08 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.18 (s, 2 H) 1.69 (s, 6 H)。
ベンジル2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(18.0g、0.05mol)のCH2Cl2溶液(100mL)に、−78℃で、DIBAL−H(12mL)を添加した。混合物をその温度で1時間撹拌し、室温まで温めた。反応物を水で急冷し、水層をEtOAcで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを得た(10.0g、77%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.73 (d, J=5.1 Hz 2 H), 1.97 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 1.39 (s, 6 H)。
CH2Cl2中、2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(10.0g)の撹拌溶液に、室温で、TBSCl(8.9g)、イミダゾール(8.1g、0.12mol)を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中、10%EtOAc)により精製して、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドールを得た(5.3g、38%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.51 (s, 1 H), 8.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 1.35 (s, 6 H), 0.99 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H)。
DMF(10mL)中、2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(1.9g、5.0mmol)および4−メチルベンゼンスルホン酸(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(2.86g、10.0mmol)の溶液に、Cs2CO3(4.88g、15.0mmol)を添加した。混合物を90℃で24時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(10−50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、6−フルオロ−1,1−ジメチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドールを得た(600mg、48%)。ESI−MS m/z 計算値 248.1、実測値 249.2 (M+1)+。保持時間2.00分;2−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール(270mg、(R)−2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドールを幾らか含む)。ESI−MS m/z 計算値 494.2および380.2、実測値 495.4および381.4 (M+1)+。保持時間2.12および1.92分;(R)−3−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(1.0g、3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを含む)。ESI−MS m/z 計算値 380.2および266.1、実測値 381.2および267.2 (M+1)+。保持時間1.74および1.48分。
エタノール(15mL)中、6−フルオロ−1,1−ジメチル−7−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール(600mg、2.4mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(600mg、9.5mmol)およびPd/C(10%、129mg、0.12mmol)を添加した。混合物を、10分間還流した。Pd触媒をセライトを通して濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20−40%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、6−フルオロ−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−7−アミンを得た(260mg、49%)。ESI−MS m/z 計算値 218.1、実測値 219.2(M+1)+。保持時間1.01分。
DMF(5mL)中、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(346mg、1.4mmol)、6−フルオロ−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−7−アミン(260mg、1.2mmol)およびHATU(543mg、1.4mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.40mL、2.9mmol)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(10−20%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−フルオロ−1,1−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]インドール−7−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(342mg、65%)。ESI−MS m/z 計算値 442.2、実測値 443.5 (M+1)+。保持時間2.30分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30−7.25 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=11.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J=0.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.75 (dd, J=3.8, 6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H) and 1.14 (dd, J=3.9, 6.9 Hz, 2H) ppm。
エタノール(10mL)中、3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(500mg、1.3mmol)を幾らか含む(R)−3−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールの溶液に、ギ酸アンモニウム(500mg、7.9mmol)およびPd/C(10%、139mg、0.13mmol)を添加した。混合物を5分間還流した。Pd触媒をセライト濾過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー(30−50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、(R)−3−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを得た(220mg、48%、3−(5−アミノ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを幾らか含む)。ESI−MS m/z 計算値 350.2 実測値 351.4 (M+1)+。保持時間0.94分。
DMF(3.0mL)中、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(183mg、0.75mmol)、3−(5−アミノ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール(220mg、0.63mmol)を幾らか含む(R)−3−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オール、ならびにHATU(287mg、0.75mmol)の混合物に、トリエチルアミンを添加した(0.21mL、1.5mmol)。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(20−40%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(315mg、87%、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを幾らか含む)。ESI−MS m/z 計算値 574.2、実測値 575.7 (M+1)+。保持時間2.08分。
メタノール(3mL)および水(0.3mL)中、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(315mg、0.55mmol)を幾らか含む(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドに、p−TsOH.H2O(21mg、0.11mmol)を添加した。混合物を80℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の間に分配させて、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(20−80%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た(92mg、31%)。ESI−MS m/z 計算値 534.2、実測値 535.5 (M+1)+。保持時間1.72分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.43−7.31 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.97−4.92 (m, 2H), 4.41 (dd, J=2.4, 15.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=8.6, 15.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.48−3.44 (m, 1H), 3.41−3.33 (m, 1H), 3.20 (dd, J=7.4, 12.7 Hz, 2H), 1.94−1.90 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドおよび(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、(R)−2−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール)を幾らか含む2−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドールから出発して、上記の方法と同様にして製造した。1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−1−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド、ESI−MS m/z 計算値 608.2、実測値 609.5 (M+1)+。保持時間1.67分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43−7.31 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.95−4.93 (m, 2H), 4.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.42−4.39 (m, 2H), 4.10−4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.49−3.43 (m, 2H), 3.41−3.33 (m, 1H), 3.30−3.10 (m, 6H), 2.02−1.97 (m, 2H), 1.48−1.42 (m, 8H) および 1.13 (dd, J=4.0, 6.7 Hz, 2H) ppm;(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−(4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルブタン−2−イル)−6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド、ESI−MS m/z 計算値 534.2、実測値 535.5 (M+1)+。保持時間1.81分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.33 (m, 3H), 7.03 (d, J=10.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.51−3.46 (m, 1H), 3.31−3.13 (m, 6H), 1.88 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.31 (s, 6H) および 1.15−1.12 (m, 2H) ppm。
1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを、(R)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールおよび3−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−3−メチルブタン−1−オールを含む混合物から出発して、上記の方法に従い製造した。ESI−MS m/z 計算値 446.2、実測値 447.5 (M+1)+。保持時間1.88分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.30−7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 1.75 (dd, J=3.8, 6.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H) および 1.14 (dd, J=3.9, 6.9 Hz, 2H) ppm。
炭酸セシウム(8.23g、25.3mmol)を、DMF(17mL)中、ベンジル 2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(3.0g、8.4mmol)および(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(7.23g、25.3mmol)の混合物に添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、80℃にて46時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。上記の生成物の両方を含む粘性の褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく直接用いた。(R)−ベンジル 2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 470.2、実測値 471.5 (M+1)+。保持時間2.20分。((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 2−(1−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 494.5、実測値 495.7 (M+1)+。保持時間2.01分。
工程(a)で得られた粗反応混合物をTHF(42mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。LiAlH4(16.8mLの1M溶液、16.8mmol)を少しずつ添加した。添加の完了後、反応物をさらに5分間撹拌した。反応物を、水(1mL)、15%NaOH溶液(1mL)、その後、水(3mL)の添加により急冷した。混合物をセライト濾過し、固体をTHFおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30−60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物を褐色油状物として得た(2.68g、2工程で87%)。ESI−MS m/z 計算値 366.4、実測値 367.3 (M+1)+。保持時間1.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64−4.60 (m, 1H), 4.52−4.42(m, 2H), 4.16−4.14 (m, 1H), 3.76−3.74 (m, 1H), 3.63−3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38−1.36 (m, 6H) および 1.19 (s, 3H) ppm。
(R)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(2.5g、6.82mmol)を、エタノール(70mL)に溶解し、反応物をN2でフラッシュした。次いで、Pd−C(250mg、5%重量)を添加した。反応物を再び窒素でフラッシュし、次いでH2(atm)下で撹拌した。2.5時間後、生成物への部分的な変換がLCMSにより観察された。反応物をセライトを通して濾過した。残渣を、上記の条件に再び付した。2時間後、LCMSにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た(1.82g、79%)。ESI−MS m/z 計算値 336.2、実測値 337.5 (M+1)+。保持時間0.86分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79−4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37−4.31 (m, 3H),4.06 (dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70−3.67 (m, 1H), 3.55−3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) および 1.21 (s, 3H) ppm。
DMF(3滴)を、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.87g、7.7mmol)および塩化チオニル(1.30mL、17.9mmol)の撹拌混合物に添加した。1時間後、透明溶液が形成された。該溶液を真空下で濃縮し、次いでトルエン(3mL)を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエン工程をもう一度繰り返し、残渣を高真空下に10分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、ジクロロメタン(45mL)中、(R)−2−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(1.8g、5.4mmol)およびトリエチルアミン(2.24mL、16.1mmol)の混合物に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を黒色泡状固体として得た(3g、100%)。ESI−MS m/z 計算値 560.6、実測値 561.7 (M+1)+。保持時間2.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.40 (m, 2H), 7.34−7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51−4.48 (m, 1H), 4.39−4.34 (m,2H), 4.08 (dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.58−3.51 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34−1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) および 1.14−1.12 (m, 2H) ppm。
(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g、5.4mmol)を、メタノール(52mL)中に溶解した。水(5.2mL)を添加し、次いでp−TsOH.H2O(204mg、1.1mmol)を添加した。反応物を80℃で45分間加熱した。溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間に分配させた。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50−100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物をクリーム色の泡状固体として得た(1.3g、47%、SFCによりee>98%)。ESI−MS m/z 計算値 520.5、実測値 521.7 (M+1)+。保持時間1.69分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.38 (m, 2H), 7.33−7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=2.6, 15.1 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65−3.54 (m, 2H), 3.48−3.33 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) および 1.14−1.11 (m, 2H) ppm。
炭酸セシウム(2.74g、8.4mmol)を、DMF(5.6mL)中、ベンジル 2−(6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート(1.0g、2.8mmol)および(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート(3.21g、11.2mmol)の混合物に添加した。反応物を、窒素雰囲気下で、80℃にて64時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。上記の生成物の両方を含む粘性の褐色油状物である粗生成物を、さらに精製することなく直接用いた。(S)−ベンジル 2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 470.2、実測値 471.5 (M+1)+。保持時間2.22分。((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 2−(1−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエート、ESI−MS m/z 計算値 494.5、実測値 495.5 (M+1)+。保持時間2.03分。
(S)−ベンジル 2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエートおよび((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 2−(1−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパノエートの粗反応混合物の混合物を、THF(15mL)中に溶解し、氷水浴中で冷却した。LiAlH4(2.8mLの1M溶液、2.8mmol)を滴下した。添加の完了後、反応物を5分間撹拌した。反応物を水(0.5mL)、15%NaOH溶液(0.5mL)、次いで水(1.5mL)の添加により急冷した。混合物をセライトで濾過し、固体をTHFおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30−60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物を褐色油状物として得た(505mg、2工程で49%)。ESI−MS m/z 計算値 366.4、実測値 367.3 (M+1)+。保持時間1.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65(d, J=13.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64−4.60 (m, 1H), 4.52−4.42 (m, 2H), 4.14 (dd, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=7.0, 8.3 Hz, 1H), 3.63−3.53 (m,2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (m, 6H) および 1.19 (s, 3H) ppm。
(S)−2−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(500mg、1.4mmol)を、エタノール(15mL)中に溶解し、反応物をN2でフラッシュした。次いで、Pd−C(50mg、5%重量)を添加した。反応物を再び窒素でフラッシュし、次いでH2(atm)下で撹拌した。1時間後、生成物への部分的な変換がLCMSにより観察された。反応物をセライトを通して濾過し濃縮した。残渣を、上記の条件に再び付した。1時間後、LCMSにより、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た(420mg、91%)。ESI−MS m/z 計算値 336.2、実測値 337.5 (M+1)+。保持時間0.90分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41−4.27 (m, 3H), 4.06(dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70−3.67 (m, 1H), 3.53 (dd, J=10.7, 17.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) および 1.21 (s, 3H) ppm。
DMF(3滴)を、1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(187mg、0.8mmol)および塩化チオニル(0.13mL、1.8mmol)の撹拌混合物に添加した。30分後、透明溶液が形成された。少量をピペリジンと混合して、酸塩化物が形成されたことを試験した。溶液をrotovap中で濃縮し、次いでトルエン(1mL)を添加し、混合物を再び濃縮した。トルエン工程をもう一度繰り返し、残渣を高真空下に10分間置いた。次いで、酸塩化物をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、ジクロロメタン(4mL)中、(S)−2−(5−アミノ−1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(200mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.25mL、1.8mmol)の混合物に添加した。反応物を室温で45分間撹拌した。反応物を1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を黒色泡状固体として得た(320mg、96%)。ESI−MS m/z 計算値 560.6、実測値 561.5 (M+1)+。保持時間2.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42−7.40 (m, 2H), 7.34−7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.84 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.51−4.46 (m, 1H), 4.41−4.32 (m, 2H), 4.08 (dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.71−3.67 (m, 1H), 3.58−3.50 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.34−1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) および 1.14−1.12 (m, 2H) ppm。
(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(290g、0.5mmol)を、メタノール(5mL)中に溶解した。水(0.5mL)を添加し、次いでp−TsOH.H2O(20mg、0.1mmol)を添加した。反応物を80℃で45分間加熱した。次いで、溶液を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間に分配させた。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50−100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、生成物をクリーム色の泡状固体として得た(146mg、54%、SFCによりee>97%)。ESI−MS m/z 計算値 520.5、実測値 521.5 (M+1)+。保持時間1.67分。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.42−7.37 (m, 2H), 7.33−7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.42−4.38 (m, 1H), 4.10 (dd, J=8.8, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.64−3.54 (m, 2H), 3.48−3.33 (m, 2H), 1.48−1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) および 1.14−1.11 (m, 2H) ppm。
化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
該アッセイは、NIH3T3細胞における機能的ΔF508−CFTRの増大を読み出すために、蛍光プレートレーダー(例えば、FLIPR III, Molecular Devices, Inc.)を用いて膜電位の変化を測定するために蛍光電圧検出色素を利用する。応答の駆動力は、細胞を予め化合物で処理し、その後、電圧検出色素を充填した後の、単回液体添加工程によるチャネル活性化と関連する塩化物イオン勾配の構築である。
ΔF508−CFTRと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するため、単一付加(single−addition)HTSアッセイフォーマットを開発した。細胞を含むアッセイプレートを、37℃、5%CO2、90%湿度で組織培養インキュベーター中、〜2−4時間インキュベートする。次いで、細胞を、アッセイプレートの底に接着後に、化合物暴露様に準備する。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するため、二重付加(double−addition)HTSアッセイフォーマットを開発した。このHTSアッセイは、温度矯正ΔF508−CFTR NIH 3T3細胞において、ΔF508−CFTRの開閉(伝導性)の増強を測定するために、FLIPR III上で膜電位の変化を測定するための蛍光電位感受性色素を利用する。応答の駆動力は、細胞を予め増強化合物(または、DMSOビヒクル対照)で処理し、その後、再分配色素を充填した後の、FLIPR IIIのような蛍光プレートレーダーを用いる単回液体添加工程における、フォルスコリンでのチャネル活性化と関連する塩素イオン勾配である。
塩化物不含有浴溶液:浴溶液#1中塩化物塩を、グルコン酸塩に置き換える。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に用いた。細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを添加したダルベッコの修飾イーグルス媒体中で、37℃にて5%CO2下で、90%湿度にて維持した。全ての光学アッセイに関して、細胞を、384ウェルマトリゲル−コートしたプレート中〜20,000/ウェルで播種し、37℃で2時間培養し、その後、増強剤アッセイのために27℃で24時間培養した。矯正アッセイに関して、細胞を16−24時間、化合物を含有または不含有下、27℃または37℃で培養した。
1.ユッシングチャンバーアッセイ
ユッシングチャンバー実験を、ΔF508−CFTRを発現する極性化上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けた。非CFおよびCF気道上皮細胞を、既報の培養された気管支組織から単離し(Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra−Moran, O. (1998) In vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478−481)、NIH3T3−馴化培地で予めコーティングしたCostar(商標)Snapwell(登録商標)フィルター上にプレーティングした。4日後、頂端部媒体(apical media)を除去し、細胞を、使用前に>14日間、気液界面で増殖させた。この結果、繊毛化した完全分化したカラム化細胞の単層が得られ、それは気道上皮の特徴を示す。非CF HBEを、何らかの公知の肺疾患を有さない非喫煙者から単離した。CF−HBEを、ΔF508−CFTRのホモ接合体患者から単離した。
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え(NaOHを用いてpH7.4に滴定)、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するため、頂端側に、フォルスコリン(10μM)、PDE阻害物質、IBMX(100μM)およびCFTR増強剤、ゲニステイン(50μM)を添加した。
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え(NaOHを用いてpH7.4に滴定)、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。フォルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、頂端側の細胞培養インサートに添加した。推定上のΔF508−CFTR増強剤の効果を、公知の増強剤であるゲニステインのそれと比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞中、全Cl−電流を、既報の有孔パッチ記録構成(Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15−26)を用いて測定した。電圧−クランプ記録を、Axopatch 200B パッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を用いて22℃で行った。ピペット溶液は、150mM N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM EGTA、10mM HEPESおよび240μg/mlアンホテリシン−B(HClでpH7.35に合わせた)を含んでいた。細胞外培地は、150mM NMDG−Cl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES(HClでpH7.35に合わせた)を含んでいた。パルス発生、データ収集および分析を、Clampex 8に接続されたDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPC(Axon Instruments Inc.)を用いて実施した。活性化するために、ΔF508−CFTR、10μM フォルスコリンおよび20μM ゲニステインを浴に添加し、電流電圧関係を30秒毎にモニターした。
細胞膜における機能的△F508−CFTRの密度を増大するための矯正化合物の活性を決定するため、本発明者らは、上記の有孔パッチ−記録技術を矯正化合物で24時間処理後の電流密度を測定するために用いた。△F508−CFTRを完全に活性化するため、10μMフォルスコリンおよび20μMゲニステインを細胞に添加した。本発明の記録条件下で、27℃で24時間インキュベート後の電流密度は、37℃で24時間インキュベート後に観察される密度よりも高かった。これらの結果は、細胞膜における△F508−CFTRの密度に対する低温インキュベートの公知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するため、細胞を、37℃で24時間、10μMの試験化合物と共にインキュベートし、電流密度を27℃および37℃対照と比較した(%活性)。記録の前に、細胞を細胞外記録培地で3回洗浄して、残っている試験化合物を除去した。10μMの矯正化合物とのプレインキュベーションは、37℃対照と比較して、cAMP−およびゲニステイン−依存性電流を顕著に増大した。
△F508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大するΔF508−CFTR増強剤の能力もまた、有孔パッチ−記録技術を用いて調査した。光学アッセイで同定された増強剤は、光学アッセイにおいて同様の効力および観察された効果を有するIΔF508において用量依存的増大を引き起こした。試験した全ての細胞において、増強剤適用前および適用中の逆転電位は、約−30mVであって、それは、計算されたEClである(−28mV)。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、全細胞記録に用いた。該細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、5%CO2および90%湿度にて、37℃で維持した。全細胞記録のために、2,500−5,000細胞を、ポリ−L−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、27℃にて24−48時間培養し、その後、増強剤の活性を試験するために用いた;そして、矯正体の活性を測定するために、37℃にて矯正化合物の有無においてインキュベートした。
NIH3T3細胞において安定に発現される温度修正ΔF508−CFTRの単一チャネル活性および増強化合物の活性を、Axopatch 200B patch−clamp amplifier (Axon Instruments Inc.)を用いて、既報(Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J−P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526−528)の通り切り離した内側−外側細胞膜パッチを用いて観察した。ピペットは、150mM NMDG、150mM アスパラギン酸、5mM CaCl2、2mM MgCl2、および10mM HEPES(トリス塩基でpH7.35に合わせた)を含んでいた。浴は、150mM NMDG−Cl、2mM MgCl2、5mM EGTA、10mM TESおよび14mM トリス塩基(HClでpH7.35に合わせた)を含んでいた。切除後、野生型およびΔF508−CFTRの両方ともが、1mM Mg−ATP、75nM cAMP依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット(PKA; Promega Corp. Madison, WI)、およびタンパク質ホスファターゼの阻害のための10mM NaFの添加により活性化され、それは電流低下を阻止した。ピペット電位は、80mVで維持した。チャネル活性を、≦2活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時に開く最大数が、実験コース中、活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電位振幅を決定するため、120秒のΔF508−CFTR活性から記録されたデータを、100Hzで“オフライン”フィルター処理し、次いで、Bio−Patch Analysisソフトウェア(Bio−Logic Comp. France)を用いてマルチガウス関数に合わせた、全ての振幅点ヒストグラムを構築するために用いた。顕微鏡的総電位および開確率(Po)が、120秒のチャネル活性から決定された。Poを、Bio−Patchソフトウェアを用いて決定するか、またはPo=I/i(N)(式中、I=平均電流、i=単一チャネル電位振幅であり、N=パッチにおける活性チャネルの数である。)の関係から決定した。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除した膜のパッチクランプ記録に用いた。該細胞を、175cm2培養フラスコ中、2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを添加したダルベッコの修飾イーグルス培地中、5%CO2および90%湿度で、37℃にて維持した。単一チャネル記録のため、2,500−5,000細胞を、ポリ−L−リシン−コートしたガラスのカバースリップ上に播種し、27℃で24−48時間インキュベートし、その後使用した。
EC50:“+++”は、<2uMを意味する;“++”は、2uMないし5uMを意味する;“+”は、5uMないし25uMを意味する。
%効果:“+”は、<25%を意味する;“++”は、25%ないし100%を意味する;“+++”は、>100%を意味する。
本発明をその詳細な記載と関連して記載しているが、前記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、それは添付の特許請求の範囲により定義されるものであることは理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (82)
- 式II:
[式中、それぞれ独立して、
Rは、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRは、一体となって、−CH2CH2CH2−、−OCH2O−または−OCF2O−を形成し;
R1は、Hまたは2個までのC1−C6アルキルであり;
R2は、HまたはFであり;
R3は、HまたはCNであり;
R4は、H、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5は、H、OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5は、一体となって縮合ピロリジン環を形成する。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4がHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH2N+(CH3)3である、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4およびR5が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−を形成し、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項1記載の化合物。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−を形成し、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項1記載の化合物。
- R4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHである、請求項15記載の化合物。
- R5が、OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項15記載の化合物。
- R4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、R5が、OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項15記載の化合物。
- 表1から選択される化合物。
- (i)請求項1記載の化合物;および、
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTR修正剤、CFTR増強剤、または栄養剤から選択される追加薬剤をさらに含む、請求項20記載の組成物。
- 細胞膜中の機能的ABC輸送体の数を増大する方法であって、該細胞と、式II:
[式中、それぞれ独立して、
Rが、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRが、一体となって、−CH2CH2CH2−、−OCH2O−または−OCF2O−であり;
R1が、H、または2個までのC1−C6アルキルであり;
R2が、HまたはFであり;
R3が、HまたはCNであり;
R4が、H、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5が、H、OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。]
で示される化合物を接触させる工程を含む、方法。 - ABC輸送体がCFTRである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4がHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が−CH2CH2N+(CH3)3である、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4およびR5が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項22記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項22記載の方法。
- R4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHである、請求項37記載の方法。
- R5が、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項37記載の方法。
- R4が、R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、R5が、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項37記載の方法。
- 化合物が表1から選択される、請求項22記載の方法。
- ABC輸送体活性が関係する患者における状態、疾患、または障害の処置方法であって、該患者に、式II:
[式中、それぞれ独立して、
Rが、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRが、一体となって、−CH2CH2CH2−、−OCH2O−または−OCF2O−であり;
R1が、H、または2個までのC1−C6アルキルであり;
R2が、HまたはFであり;
R3が、HまたはCNであり;
R4が、H、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5が、H、OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。 - 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4がHである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH2N+(CH3)3である、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4およびR5が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項42記載の方法。
- T2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項42記載の方法。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項42記載の方法。
- R4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHである、請求項56記載の方法。
- R5が、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項56記載の方法。
- R4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、R5が、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項56記載の方法。
- 化合物が表1から選択される、請求項42記載の方法。
- 状態、疾患、または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質代謝異常症、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えばアイセル病/偽ハーラー病、ムコ多糖症、サンドホッフ/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(di)、中枢性di、腎性DI、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調1型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、COPD、角膜乾燥症またはシェーグレン病から選択される、請求項42記載の方法。
- インビトロまたはインビボで、生物学的サンプルにおけるABC輸送体またはその断片の活性の測定に用いるためのキットであって、下記:
(i)式II
[式中、それぞれ独立して、
Rが、H、−OH、−OCH3であるか、または2個のRが、一体となって、−CH2CH2CH2−、−OCH2O−または−OCF2O−であり;
R1が、Hまたは2個までのC1−C6アルキルであり;
R2が、HまたはFであり;
R3が、HまたはCNであり;
R4が、H、−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、
R5が、H、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、−CH2OHであるか、またはR4およびR5が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する。]
の化合物を含む第一の組成物;ならびに
(ii)a)該組成物を生物学的サンプルと接触させるための指示書;および
b)該ABC輸送体またはその断片の活性を測定するための指示書
を含む、キット。 - a)追加組成物を生物学的サンプルと接触させるための指示書;
b)該ABC輸送体またはその断片の活性を、該追加化合物の存在下で測定するための指示書;および
c)追加化合物の存在下における該ABC輸送体の活性を、第一の組成物の存在下におけるABC輸送体の密度と比較するための指示書
をさらに含む、請求項62記載のキット。 - キットを、CFTRの密度を測定するために用いる、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4がHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH2N+(CH3)3である、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCF2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4およびR5が、一体となって、縮合ピロリジン環を形成する、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、そしてR2がFである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、そしてR3がHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項62記載のキット。
- 2個のRが、一体となって、−OCH2O−であり、R1がHであり、R2がFであり、R3がHであり、そしてR4が、(S)−CH2CH(OH)CH2OHである、請求項62記載のキット。
- R4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHである、請求項78記載のキット。
- R5が、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項78記載のキット。
- R4が、(R)−CH2CH(OH)CH2OH、(S)−CH2CH(OH)CH2OH、−CH2CH2N+(CH3)3、または−CH2CH2OHであり;そして、R5が、−OH、−CH2OCH2CH(OH)CH2OH、または−CH2OHである、請求項78記載のキット。
- 化合物が表1から選択される、請求項62記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11215208P | 2008-11-06 | 2008-11-06 | |
US61/112,152 | 2008-11-06 | ||
PCT/US2009/063475 WO2010054138A2 (en) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | Modulators of atp-binding cassette transporters |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014237756A Division JP2015061860A (ja) | 2008-11-06 | 2014-11-25 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012508246A true JP2012508246A (ja) | 2012-04-05 |
Family
ID=42153560
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011535676A Withdrawn JP2012508246A (ja) | 2008-11-06 | 2009-11-06 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2014237756A Pending JP2015061860A (ja) | 2008-11-06 | 2014-11-25 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014237756A Pending JP2015061860A (ja) | 2008-11-06 | 2014-11-25 | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2362874A2 (ja) |
JP (2) | JP2012508246A (ja) |
KR (1) | KR20110089170A (ja) |
CN (2) | CN105693701B (ja) |
AU (1) | AU2009313409A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0921234B8 (ja) |
CA (2) | CA2742980A1 (ja) |
CL (1) | CL2011001004A1 (ja) |
HK (1) | HK1226076A1 (ja) |
IL (2) | IL212727A (ja) |
MX (1) | MX2011004834A (ja) |
NZ (2) | NZ592693A (ja) |
RU (2) | RU2011122646A (ja) |
SG (1) | SG10201501168RA (ja) |
UA (2) | UA104876C2 (ja) |
WO (1) | WO2010054138A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201103856B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012507580A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-03-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2015061860A (ja) * | 2008-11-06 | 2015-04-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
PL1773816T3 (pl) | 2004-06-24 | 2015-06-30 | Vertex Pharma | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
EP3208272B1 (en) | 2005-11-08 | 2020-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters |
HUE049976T2 (hu) | 2005-12-28 | 2020-11-30 | Vertex Pharma | N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
PL3327016T3 (pl) | 2006-04-07 | 2021-10-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
EP2164840A2 (en) | 2007-05-09 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cftr |
RS55559B1 (sr) | 2007-12-07 | 2017-05-31 | Vertex Pharma | Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoeve kiseline |
EA201070700A1 (ru) | 2007-12-07 | 2011-06-30 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способы получения циклоалкилкарбоксамидопиридинбензойных кислот |
JP5523352B2 (ja) | 2008-02-28 | 2014-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftr修飾因子としてのへテロアリール誘導体 |
KR101852173B1 (ko) | 2009-03-20 | 2018-04-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
CN109081804B (zh) * | 2010-03-25 | 2021-12-10 | 弗特克斯药品有限公司 | 环丙烷甲酰胺的固体形式 |
NZ602838A (en) | 2010-04-07 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof |
EP2560650A1 (en) * | 2010-04-22 | 2013-02-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
KR101984225B1 (ko) | 2010-04-22 | 2019-05-30 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법 |
WO2011133951A1 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
AU2011242457A1 (en) * | 2010-04-22 | 2012-11-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions and administrations thereof |
US8563593B2 (en) | 2010-06-08 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide |
WO2012027247A2 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof |
AR085509A1 (es) | 2011-03-09 | 2013-10-09 | Bayer Cropscience Ag | Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas |
BR112014021090B1 (pt) | 2012-02-27 | 2023-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma |
AU2013290444B2 (en) | 2012-07-16 | 2018-04-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
TWI692469B (zh) | 2012-11-09 | 2020-05-01 | 南韓商Lg化學股份有限公司 | Gpr40受體促效劑,製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物 |
ITMI20122065A1 (it) | 2012-12-03 | 2014-06-04 | Univ Padova | Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato |
WO2014141064A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Novartis Ag | Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases |
JP6963896B2 (ja) | 2013-11-12 | 2021-11-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Cftr媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法 |
EP2878339A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Siena Biotech S.p.A. | SIP3 antagonists |
AR099336A1 (es) | 2014-02-17 | 2016-07-13 | Bayer Cropscience Ag | Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas |
PT3925607T (pt) | 2014-04-15 | 2023-09-26 | Vertex Pharma | Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística |
EP2932966A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-21 | Novartis AG | Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases |
GB201415381D0 (en) | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Algipharma As | Inhalable powder formulations of alginate oligomers |
TW202140422A (zh) | 2014-10-06 | 2021-11-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
KR20170063954A (ko) | 2014-10-07 | 2017-06-08 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정 |
RU2691136C2 (ru) | 2014-11-18 | 2019-06-11 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии |
EA201791500A1 (ru) | 2014-12-31 | 2018-01-31 | Оспекс Фармасьютикалз, Инк. | Циклопропанкарбоксамидные модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости |
GB201504878D0 (en) | 2015-03-23 | 2015-05-06 | Algipharma As | Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion |
WO2016160945A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated vx-661 |
GB201517639D0 (en) | 2015-10-06 | 2015-11-18 | Algipharma As | Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract |
WO2017180794A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams |
CN109803962B (zh) | 2016-09-30 | 2022-04-29 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物 |
HUE052205T2 (hu) | 2016-12-09 | 2021-04-28 | Vertex Pharma | Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására |
US11253509B2 (en) | 2017-06-08 | 2022-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
BR112020000941A2 (pt) | 2017-07-17 | 2020-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | métodos de tratamento para fibrose cística |
US11434201B2 (en) | 2017-08-02 | 2022-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing pyrrolidine compounds |
WO2019079760A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS |
WO2019113476A2 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
MX2020008268A (es) | 2018-02-15 | 2020-09-21 | Vertex Pharma | Macrociclos como moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas de estos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quistica y procesos para elaborarlos. |
US11414439B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
CN109651160B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-08-13 | 上海应用技术大学 | 一种催化苯乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法 |
CN111763198B (zh) * | 2019-04-01 | 2021-09-07 | 新发药业有限公司 | 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法 |
TW202120517A (zh) | 2019-08-14 | 2021-06-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 製備cftr調節劑之方法 |
TW202115092A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
BR112022002605A2 (pt) | 2019-08-14 | 2022-05-03 | Vertex Pharma | Formas cristalinas de moduladores de cftr |
CN112624956A (zh) * | 2019-10-08 | 2021-04-09 | 兰州大学 | 3-吲哚磺酸衍生物新型制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007117715A2 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
JP2012507580A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-03-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
AU2003287160A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
KR20060088537A (ko) * | 2003-09-06 | 2006-08-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atp-결합 카세트 수송체의 조절자 |
PL1773816T3 (pl) * | 2004-06-24 | 2015-06-30 | Vertex Pharma | Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP |
UA104876C2 (uk) * | 2008-11-06 | 2014-03-25 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів |
CN102665715A (zh) * | 2009-10-22 | 2012-09-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物 |
-
2008
- 2008-11-12 UA UAA201106975A patent/UA104876C2/uk unknown
-
2009
- 2009-06-11 UA UAA201106976A patent/UA110192C2/uk unknown
- 2009-11-06 WO PCT/US2009/063475 patent/WO2010054138A2/en active Application Filing
- 2009-11-06 CN CN201610012624.4A patent/CN105693701B/zh active Active
- 2009-11-06 KR KR1020117012767A patent/KR20110089170A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-06 JP JP2011535676A patent/JP2012508246A/ja not_active Withdrawn
- 2009-11-06 NZ NZ592693A patent/NZ592693A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-06 SG SG10201501168RA patent/SG10201501168RA/en unknown
- 2009-11-06 CN CN2009801539702A patent/CN102272128A/zh active Pending
- 2009-11-06 BR BRPI0921234A patent/BRPI0921234B8/pt active IP Right Grant
- 2009-11-06 MX MX2011004834A patent/MX2011004834A/es active IP Right Grant
- 2009-11-06 CA CA2742980A patent/CA2742980A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-06 CA CA2948104A patent/CA2948104C/en active Active
- 2009-11-06 EP EP09795592A patent/EP2362874A2/en not_active Withdrawn
- 2009-11-06 AU AU2009313409A patent/AU2009313409A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-06 RU RU2011122646/04A patent/RU2011122646A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-11-06 NZ NZ610972A patent/NZ610972A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-05 IL IL212727A patent/IL212727A/en active IP Right Grant
- 2011-05-05 CL CL2011001004A patent/CL2011001004A1/es unknown
- 2011-05-25 ZA ZA2011/03856A patent/ZA201103856B/en unknown
-
2012
- 2012-06-01 HK HK16114548A patent/HK1226076A1/zh unknown
-
2014
- 2014-08-07 IL IL233996A patent/IL233996A/en active IP Right Grant
- 2014-09-30 RU RU2014139599A patent/RU2014139599A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-11-25 JP JP2014237756A patent/JP2015061860A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007117715A2 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
JP2012507580A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-03-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012507580A (ja) * | 2008-11-06 | 2012-03-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2014208719A (ja) * | 2008-11-06 | 2014-11-06 | バーテックスファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticalsincorporated | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
JP2015061860A (ja) * | 2008-11-06 | 2015-04-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター |
KR101559963B1 (ko) | 2008-11-06 | 2015-10-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atp-결합 카세트 수송자의 조절자 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL212727A (en) | 2014-08-31 |
HK1226076A1 (zh) | 2017-09-22 |
IL233996A (en) | 2015-09-24 |
SG10201501168RA (en) | 2015-04-29 |
CN105693701A (zh) | 2016-06-22 |
CN102272128A (zh) | 2011-12-07 |
CL2011001004A1 (es) | 2012-03-16 |
CA2948104A1 (en) | 2010-05-14 |
IL212727A0 (en) | 2011-07-31 |
NZ592693A (en) | 2013-05-31 |
UA104876C2 (uk) | 2014-03-25 |
ZA201103856B (en) | 2012-02-29 |
RU2014139599A (ru) | 2016-04-20 |
CA2948104C (en) | 2017-09-12 |
JP2015061860A (ja) | 2015-04-02 |
BRPI0921234A2 (pt) | 2016-02-23 |
WO2010054138A3 (en) | 2010-11-11 |
KR20110089170A (ko) | 2011-08-04 |
WO2010054138A2 (en) | 2010-05-14 |
BRPI0921234B8 (pt) | 2022-07-19 |
CN105693701B (zh) | 2021-08-10 |
AU2009313409A1 (en) | 2010-05-14 |
UA110192C2 (uk) | 2015-12-10 |
NZ610972A (en) | 2014-11-28 |
BRPI0921234B1 (pt) | 2021-06-22 |
RU2011122646A (ru) | 2012-12-20 |
MX2011004834A (es) | 2011-07-28 |
EP2362874A2 (en) | 2011-09-07 |
CA2742980A1 (en) | 2010-05-14 |
IL233996A0 (en) | 2014-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10987348B2 (en) | Modulators of ATP-binding cassette transporters | |
US11639347B2 (en) | Modulators of ATP-binding cassette transporters | |
US10022352B2 (en) | Modulators of ATP-binding cassette transporters | |
JP2015061860A (ja) | Atp結合カセット輸送体のモジュレーター | |
AU2013205183B2 (en) | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121029 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130924 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131220 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140106 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140122 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141125 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20141224 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150227 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20160405 |