JP6431593B6 - ピリジニルアミノピリミジン誘導体、その製造方法、および用途 - Google Patents

Description

本発明は、変異型上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を選択的に阻害するピリジニルアミノピリミジン誘導体、その医薬的に許容される塩、それらの製造方法、該誘導体およびその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびにいくつかの変異型ＥＧＦＲ媒介疾患の治療およびいくつかの変異型ＥＧＦＲ媒介疾患を治療するための医薬の製造における該誘導体およびその医薬的に許容される塩の使用に関する。

癌は細胞内シグナル伝達（ｔｒａｎｓｃｏｎｄｕｃｉｎｇ）系またはシグナル伝達機構の疾患であると考えられている。癌の最も一般的な原因は、変異しているタンパク質、または細胞内のタンパク質量の制御における一連の異常によって、タンパク質が過剰産生または過少生産することである。細胞表面受容体は、通常チロシンキナーゼによって細胞内にシグナルを伝達するが、その変異はリガンドの非存在下でキナーゼの活性化をもたらすことができ、実際には存在していないシグナルを伝える。あるいは、多くの受容体チロシンキナーゼが細胞表面に過剰発現し得、弱いシグナルに対して不適切に強い応答をもたらす。

上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の成長および増殖のプロセスにおける１つの重要な促進因子として同定されている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリーは、ＥＧＦＲ（Ｅｒｂ−Ｂｌ）、Ｅｒｂ−Ｂ２（ＨＥＲ−２／ｎｅｕ）、Ｅｒｂ−Ｂ３、およびＥｒｂ−Ｂ４で構成されている。上皮細胞増殖因子受容体はほとんどの癌、例えば肺癌、結腸癌、および乳癌のプロセスに関係している。ＥＧＦＲの過剰発現および変異は、予後不良の乳癌の主な危険因子であると証明されている。さらに、受容体ファミリーの上記４つのメンバーはそれぞれ別のメンバーと凝集してヘテロ二量体になり、シグナル伝達複合体を形成できることが立証されている。悪性腫瘍におけるこのファミリーの１つ以上のメンバーの過剰発現は、相乗的なシグナル伝達をもたらす。

ＥＧＦＲはタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）ファミリーに属する。タンパク質チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からタンパク質基質にあるチロシン残基へのリン酸基の輸送を触媒する酵素グループである。タンパク質チロシンキナーゼは正常な細胞増殖において機能する。ＥＧＦＲの過剰発現および変異は、リガンド非存在下での受容体の活性化およびいくつかのタンパク質のリン酸化をもたらし得、次いで細胞分裂のシグナルが生じる。その結果、ＥＧＦＲはそれ自体のチロシンキナーゼ作用によって弱いシグナルを過剰に拡大し得、細胞の過剰増殖をもたらす。

潜在的な抗癌治療薬としての特定のＰＴＫ阻害剤が大いに注目されている。現在市販されているＥＧＦＲ可逆的阻害剤の典型的な代表例は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびラパチニブを含み、ＥＧＦＲ野生型および活性化変異（例えばエクソン１９欠失活性化変異、またはＬ８５８Ｒ活性化変異）を阻害する。それらの構造は以下の通りであり、それぞれ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および乳癌の治療に有用である。臨床研究によると、ゲフィチニブおよびエルロチニブは、ＥＧＦＲエクソン１９欠失またはＬ８５８Ｒ変異を有するＮＳＣＬＣ患者に対して好ましい治療効果を有することが証明されている。しかしながら、それらの問題点は患者が治療後に薬剤耐性を生じることであり、そのためこの種の阻害剤はそれらのさらなる臨床適用に限界がある。研究によると、ゲフィチニブおよびエルロチニブによる治療後に生じた耐性の５０％は、ＥＧＦＲに生じた第二の変異（Ｔ７９０Ｍ）に関連していることが示されている（Ｐａｏ Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｌｏｓ Ｍｅｄ．，２：１−１１，２００５）。可逆的阻害剤としての治療効果は失われる。

Ｔ７９０ＭはＥＧＦＲのＡＴＰ結合ポケットの入口にあり、その側鎖の大きさはＥＧＦＲのＡＴＰへの結合能力に直接影響する。Ｔ７９０Ｍ変異はＥＧＦＲ阻害剤とＡＴＰ結合部位の相互作用を空間的に阻害し、ＥＧＦＲとＡＴＰの親和性を増加させ、ＥＧＦＲ阻害剤に対する細胞耐性をもたらす。

可逆的ＥＧＦＲ阻害剤と比較して、不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤は非常に顕著な利点がある。不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲを長期間阻害することができ、正常速度の受容体再結合（復帰とも称される）によってのみ制限される。不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤はマイケル付加反応によってＥＧＦＲのシステイン残基（Ｃｙｓ７９７）と共有結合することができ、不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤とＡＴＰの結合部位を拡大し、それによってＴ７９０Ｍ変異に起因する耐性をある程度克服できることが分かっている（Ｌｉ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２７：４７０２−４７１１，２００８）。現在市販されている不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤はＢＩＢＷ−２９９２（アファチニブ）を含み、開発中のものはＨＫＩ−２７２（ネラチニブ）、ＥＫＢ−５６９（ペリチニブ）、およびＰＦ００２９９８０４（ダコミチニブ）などを含み、それらの構造は以下の通りである。

しかしながら、これらの不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを阻害することはできるが、野生型ＥＧＦＲに対しても大きな阻害効果を有し、重度の副作用、例えば下痢、紅色陰癬（ｅｒｙｔｈｒａ）、悪心、食欲不振、および脱力感をもたらす（Ｂｅｓｓｅ，Ｂ． ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｕｐｐｌ．，６，６４，ａｂｓｔｒ．２０３，２００８；Ｊａｎｎｅ，Ｐ．Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２５：３９３６−３９４４，２００７）。従って、前臨床研究でＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）およびＰＦ００２９９８０４（ダコミチニブ）が有意な抗腫瘍活性を示し、ＥＧＦＲおよびＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍの活性を阻害することができると文献に報告されているが、これらの有害反応の発生により、臨床過程における臨床用量および効果的な血中薬物濃度は制限されている。それゆえ、Ｔ７９０Ｍ耐性変異を克服するＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）およびＰＦ００２９９８０４（ダコミチニブ）の顕著な進展はない（Ｋａｔａｋａｍｉ Ｎ，Ａｔａｇｉ Ｓ，Ｇｏｔｏ Ｋ，ｅｔ ａｌ．［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３，３１（２７）：３３３５−３３４１．；Ｊａｎｎｅ Ｐ Ａ，Ｂｏｓｓ Ｄ Ｓ，Ｃａｍｉｄｇｅ Ｄ Ｒ，ｅｔ ａｌ．［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１１，１７（５）：１１３１−１１３９．；Ｌａｎｄｉ Ｌ，Ｃａｐｐｕｚｚｏ Ｆ．［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，２（１）：４０−４９．）。

現在市販または開発中の上記可逆的または不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤は主としてキナゾリン化合物である。現在報告されているキナゾリンＥＧＦＲ阻害剤は野生型ＥＧＦＲのＡＴＰ競合的阻害剤であり、いくつかの副反応の発生をもたらす。２００９年に、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍに特異的な一群のピリミジンベース不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤が研究者達によって報告されたが、その構造を以下に示す。現存するアニリンキナゾリンＥＧＦＲ阻害剤と比較して、これらのピリミジンベース化合物はＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍに対して３０〜１００倍高い阻害活性を有し、野生型ＥＧＦＲに対して１００倍低い阻害活性を有する（ＷｅｎｊｕｎＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６２：１０７０−１０７４，２００９）。しかしながら、これらのピリミジンベース化合物は、その後臨床研究に至らなかった。

アビラ・セラピューティクス（Ａｖｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が出願した国際特許出願ＷＯ２０１２／０６１２９９Ａ１は別の一連のピリミジンベース化合物を開示しているが、その構造を以下に示す。代表的化合物はＣＯ１６８６である。文献には、ＣＯ１６８６はＥＧＦＲ活性化変異およびＴ７９０Ｍ耐性変異に選択的に作用することができる一方、野生型ＥＧＦＲに対しては弱い阻害効果を有すると報告されている（Ｗａｌｔｅｒ Ａ Ｏ，Ｓｊｉｎ Ｒ Ｔ Ｔ，Ｈａｒｉｎｇｓｍａ Ｈ Ｊ，ｅｔ ａｌ．［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３，３（１２）：１４０４−１４１５．）。現在、この化合物は第ＩＩ相臨床試験段階に入ろうとしている。

アストラゼネカＡＢ（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）が出願した国際特許出願ＷＯ２０１３／０１４４４８Ａ１も一連のピリミジンベース化合物を開示しているが、それらの構造を以下に示す。代表的化合物はＡＺＤ９２９１である。この化合物は野生型ＥＧＦＲよりもＥＧＦＲ活性化変異およびＴ７９０Ｍ耐性変異に対してより優れた阻害効果を有し、現在第Ｉ相臨床試験段階にある。

現在の抗腫瘍分野において、臨床現場でよく目にするＥＧＦＲ耐性変異（例えばＴ７９０Ｍ変異）ならびに現存するＥＧＦＲ阻害剤の毒作用および副作用の課題を克服しようとする差し迫った需要、すなわち、いくつかの活性化変異型および耐性変異型ＥＧＦＲに対してより高い阻害効果を示し、野生型ＥＧＦＲに対してより低い阻害効果を示すより小さな分子阻害剤を開発する需要がある。ＥＧＦＲ阻害剤の研究を重ねた結果、本発明者らは驚くべきことに、一群のピリジニルアミノピリミジン誘導体が、野生型ＥＧＦＲ（ＷＴ ＥＧＦＲ）よりもＥＧＦＲ活性化変異（例えばエクソン１９欠失活性化変異、またはＬ８５８Ｒ活性化変異）およびＴ７９０Ｍ耐性変異に対して顕著に高い阻害活性を有し、優れた選択性を有し、毒作用および副作用が低く、かつ優れた安全性を有することを発見した。この種の阻害剤は優れた治療効果を有し、薬剤耐性および毒作用／副作用の課題を克服することができ、それゆえ良好な開発展望を有し得ると期待される。

本発明は以下の一般式（Ｉ）：

［式中：
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_７、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_７Ｒ_７’、および−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_７からなる群から選択され；
Ｒ_４は

であり；
各Ｒ_５は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＯＲ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＯＲ_７、−ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり；
Ｒ_３はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＯＲ_７、−ＯＲ_６、−ＮＨＲ_７、−ＮＲ_７−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＲ_７−（ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＲ_７（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、−ＮＲ_７−ヘテロシクロアルキル（ここで該ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたはＲ_７および−ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_７から選択される１〜２個の置換基で置換されている）、ならびに非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＯＲ_７、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_６は−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_７、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_７Ｒ_７’、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_７、または−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７’であり；
Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、もしくはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ_７、Ｒ_７’、およびそれらと結合している窒素原子は一緒になって環化して非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＯＲ_７、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
ｍは１、２、または３であり；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４である］
によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明は、１つ以上のＥＧＦＲ活性化または耐性変異、例えばＬ８５８Ｒ活性化変異、エクソン１９欠失活性化変異、およびＴ７９０Ｍ耐性変異を阻害することができる一般式（Ｉ）によって示される化合物を提供する。有利に、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤に基づく現存する治療に耐性を有する癌患者の治療において有用となりうる。

本発明は、野生型ＥＧＦＲよりも活性化または耐性変異型ＥＧＦＲに対して高い阻害活性を示す一般式（Ｉ）によって示される化合物を提供する。野生型ＥＧＦＲの阻害に関連している毒性の減少のために、本発明の化合物は治療薬、特に癌を治療するための治療薬としてより有用であると期待される。

本発明は、一般式（Ｉ）によって示される本発明の化合物の製造方法も提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）によって示される本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。

本発明は、哺乳類、特にヒトにおけるＥＧＦＲ活性化または耐性変異媒介疾患、特に癌を治療するための一般式（Ｉ）によって示される本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。

本発明は、哺乳類、特にヒトにおけるＥＧＦＲ活性化または耐性変異媒介疾患、特に癌を治療するための医薬の製造における一般式（Ｉ）によって示される本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。

本発明は、哺乳類、特にヒトにおけるＥＧＦＲ活性化または耐性変異媒介疾患、特に癌を治療する方法であって、一般式（Ｉ）によって示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または一般式（Ｉ）によって示される化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。

本発明は、野生型ＥＧＦＲ（ＷＴ ＥＧＦＲ）よりもＥＧＦＲ活性化または耐性変異を選択的に阻害する方法であって、一般式（Ｉ）によって示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはそれを含む医薬組成物を、生体サンプルと接触させるか、または患者に投与することを含む方法も提供する。

本発明で言及される癌は、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮体癌、腎癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、および中皮腫からなる群から選択することができる。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩の好ましい実施態様では、環Ａはヘテロアリールである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩のより好ましい実施態様では、環Ａはインドリル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、インドリン−２−オニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリミジニルである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩の好ましい実施態様では、Ｒ_１は水素、ハロゲン、またはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩のより好ましい実施態様では、Ｒ_１は水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩の好ましい実施態様では、Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはＣ_２−Ｃ_４アルキルまたはハロＣ_２−Ｃ_４アルキル、より好ましくはイソプロピルまたはトリフルオロエチルである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩の好ましい実施態様では、Ｒ_４は

であり、Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩のより好ましい実施態様では、Ｒ_４は

であり、Ｒ_７は水素である。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩の好ましい実施態様では、
Ｒ_３はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＯＲ_７、−ＮＨＲ_７、−ＮＲ_７−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−ＮＲ_７（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_６、−ＮＲ_６Ｒ_７、ならびに非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、−ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＯＲ_７、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ_６は−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ_７、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_７Ｒ_７’、−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_７、または−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ_７’であり；
Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、もしくはハロＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ_７、Ｒ_７’、およびそれらと結合している窒素原子は一緒になって環化してヘテロシクロアルキルを形成し；
ｎは０、１、２、３、または４であり；
ｑは０、１、２、３、または４である。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩のより好ましい実施態様では、Ｒ_３は−ＮＲ_６Ｒ_７であり、Ｒ_６は−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_７Ｒ_７’であり、Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｑは２である。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩のより好ましい実施態様では、Ｒ_３はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、および−ＮＲ_７Ｒ_７’から選択される１つの置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであり、Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである；より好ましくは、ヘテロシクロアルキルはピロリジニルである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩の好ましい実施態様では、各Ｒ_５は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ_７、−ＮＲ_７Ｒ_７’、−ＣＮ、または−ＮＯ_２であり、Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍは１、２、または３である。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩のより好ましい実施態様では、各Ｒ_５は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ_７、または−ＮＲ_７Ｒ_７’であり、Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍは１、２、または３である。

特に好ましい本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩は：
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−２’−メトキシ−（４，５’−ビピリミジン）−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；および
Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−２’−アミノ−（４，５’−ビピリミジン）−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド
を含む。

本発明は一般式（Ｉ）によって示される化合物の製造方法であって、以下のスキーム：

または

［式中、環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびｍは上記一般式（Ｉ）で定義したものと同一であり；Ｌは水素、ハロゲン、または

を含む脱離基を示す］
で示される工程であって、
化合物（ａ）と（ｂ）を出発物質として用い、触媒の存在下で置換反応に付して中間体２を製造し；中間体２と中間体１を置換もしくはカップリング反応に付して化合物（ｃ）を製造し、化合物（ｃ）のニトロ基を還元して化合物（ｄ）を製造し、化合物（ｄ）をアシル化して化合物（Ｉ）を製造する工程；または
中間体２と中間体１’を置換もしくはカップリング反応に付して化合物（Ｉ）を直接製造する工程
を含む製造方法も提供する。

一般式（Ｉ）の化合物の製造方法では、化合物（ａ）と（ｂ）の置換反応を実施するための触媒はルイス酸、例えばＡｌＣｌ_３、または遷移金属触媒、例えばビス（ピナコラト）ジボロン／ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を含む；中間体２と中間体１の置換またはカップリング反応は、例えば限定されるものではないが、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／キサントホスを含む遷移金属触媒等の触媒の存在下で実施することもできる；ニトロ基の還元では当該技術分野で周知の通常の還元剤が用いられ、還元剤としては、例えば限定されるものではないが、鉄粉、亜鉛粉末、硫化ナトリウム、およびＨ_２／ＰｔＯ_２を含む；化合物（ｄ）のアシル化は対応するハロゲン化アシル、例えば塩化アシルの存在下で実施される。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物を製造する実施態様では、中間体２が中間体２ｊである場合、製造方法は以下の通りである。

本発明の一般式（Ｉ）によって示される化合物の製造方法では、中間体１および中間体１'の製造方法は、以下のスキーム：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は上記一般式（Ｉ）で定義した通りである］
で示される工程であって、
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンを出発物質として用い、エーテル化反応に付して化合物（ｅ）を製造し、化合物（ｅ）のニトロ基を還元して化合物（ｆ）を製造し、次いで化合物（ｆ）を反応に付して化合物（ｇ）を製造し、化合物（ｇ）をニトロ化反応に付して化合物（ｈ）を製造し、化合物（ｈ）とＲ_３Ｈを置換反応に付して化合物（ｉ）を製造し、次いで化合物（ｉ）を脱保護して中間体１を製造する工程；および
化合物（ｉ）をＢｏｃ保護反応に付して化合物（ｊ）を製造し、次いで化合物（ｊ）をアセチル脱保護反応に付して化合物（ｋ）を製造し、化合物（ｋ）のニトロ基を還元して化合物（ｌ）を製造し、化合物（ｌ）をアシル化反応に付して化合物（ｍ）を製造し、最後に化合物（ｍ）をＢｏｃ脱保護反応に付して中間体１’を製造する工程
を含む製造方法である。

本発明の中間体１および中間体１’の製造方法において、エーテル化反応は強塩基の存在下で実施され、強塩基としては、例えば限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、およびナトリウムメトキシドを含む；ニトロ基の還元では当該技術分野で周知の通常の還元剤が用いられ、還元剤としては、例えば限定されるものではないが、鉄粉、亜鉛粉末、硫化ナトリウム、およびＨ_２／ＰｔＯ_２を含む；保護および脱保護は当該技術分野で周知の通常の方法で実施され、適当な酸性または塩基性条件で実施される。

上記製造方法において、試薬について用いられている略語は、以下の意味を有する。

図１は、実施例３の化合物およびＡＺＤ９２９１の投与量２５ｍｇ／ｋｇでのヒト肺癌Ｈ１９７５所持ヌードマウスの皮下移植腫瘍についての腫瘍容積曲線である。 図２は、実施例３の化合物およびＡＺＤ９２９１の投与量２５ｍｇ／ｋｇでのヒト肺癌Ｈ１９７５所持ヌードマウスについての体重曲線である。

本発明において、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなど、好ましくはフルオロ、クロロ、およびブロモ、より好ましくはクロロを意味する。

本発明において、用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを意味し、用語「Ｃ_２−Ｃ_４アルキル」は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを意味し、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルを意味し、より好ましくはイソプロピルを意味する。

本発明において、用語「ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル」は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されている本明細書で定義しているＣ_１−Ｃ_４アルキルを意味し、例えば限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、および１−クロロ−２−フルオロエチルなどを含む。用語「ハロＣ_２−Ｃ_４アルキル」は、例えば限定されるものではないが、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、および１−クロロ−２−フルオロエチルなど、好ましくはトリフルオロエチルを含む。

本発明において、用語「アルケニル」は、炭化水素基に由来する一価基を意味し、用語「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を含むアルケニル基を意味し、例えば限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、および２−メチル−２−ペンテニルなどを含む。

本発明において、用語「アルキニル」は、炭化水素基に由来する一価基を意味し、用語「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を含むアルキニル基を意味し、例えば限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、および２−ブチニルなどを含む。

本発明において、用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の、飽和または部分的不飽和の脂肪族炭素環式化合物に由来する一価基を意味し、用語「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」は、例えば限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルなどを含み、用語「Ｃ_９−Ｃ_１２シクロアルキル」は、例えば限定されるものではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．１］オクチルなどを含む。

本発明において、用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和もしくは部分的不飽和（ただし芳香族ではない）で、３〜８環員、好ましくは４〜７環員を含有する一価の単環式基、または、飽和もしくは部分的不飽和（ただし芳香族ではない）で、５〜１２環員、好ましくは７〜１０環員を含有する一価の縮合二環式基であって、１〜４個の環ヘテロ原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択され、残りの環原子が炭素である基を意味する。該ヘテロシクロアルキルは、例えば限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、［１，３］ジオキソラン（ジオキソラン）、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、イソテトラヒドロチアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロフリルなどを含み、好ましくはアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、またはピペラジニルである。

本発明において、用語「アリール」は、１つ以上の芳香族環を含む縮合または非縮合炭素環系である芳香族環式ヒドロカルビルを意味し、例えば限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルなどを含み、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含むアリール、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を含むアリール、例えばフェニルおよびナフチル、より好ましくはフェニルである。

本発明において、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリール、または該５〜６員の単環式ヘテロアリールとベンゼン環、ピリジン環、またはピロール環が縮合することによって形成された二環式ヘテロアリールを意味し、該ヘテロアリールは部分的飽和であってもよい。該ヘテロアリールは、例えば限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびインドリン−２−オニルを含み、好ましくはインドリル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、インドリン−２−オニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、より好ましくはインドリル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、インドリン−２−オニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリミジニルである。

本発明は、式（Ｉ）によって示される化合物の医薬的に許容される塩も含む。用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。該酸付加塩は、本発明の式（Ｉ）によって示される化合物と適切な無機酸または有機酸の間で形成される塩である。該塩は化合物の最終分離および精製工程の間に製造されてよく、またはその遊離塩基の形態の精製された式（Ｉ）によって示される化合物と適切な有機酸または無機酸との反応によって製造されてよい。代表的な酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍａｔｅ）、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、トルイル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、ｐ−トシレート、グルコン酸塩（ｇｌｙｃｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む。該塩基付加塩は、式（Ｉ）によって示される化合物と適切な無機塩基または有機塩基の間で形成された塩であり、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、または第四級アンモニウムカチオンと形成された塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、およびテトラエチルアンモニウム塩など；ならびにアミン塩、例えばアンモニア（ＮＨ_３）、第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンと形成された塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、およびエチルアミン塩などを含む。

本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類、例えばヒトに投与されてよく、経口的に、直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局所的に（例えば粉末剤、軟膏剤、もしくは点滴剤の形態で）、または腫瘍内に投与されてよい。

本発明の化合物の投与量は、約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば０．１〜４５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または０．５〜３５ｍｇ／ｋｇ体重／日であってよい。

本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口投与用の固体剤形、例えば限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤などを含む剤形に製剤化されてよい。これらの固体剤形において、有効成分としての本発明の式（Ｉ）によって示される化合物は、少なくとも１個の通常の不活性賦形剤（もしくは担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムと混合され、または以下の成分と混合される：（１）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など；（２）粘着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、スクロース、およびアカシアゴムなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロールなど；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカ、アルギン酸、一定の複合ケイ酸塩（ｃｅｒｔａｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウムなど；（５）遅延溶媒（ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔｓ）、例えばパラフィンワックスなど；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物など；（７）湿潤剤、例えばセタノールおよびモノステアリン酸グリセリンなど；（８）吸収剤、例えば、カオリンなど；ならびに（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウムなど、またはその混合物。カプセル剤、錠剤、および丸剤は、緩衝剤も含んでよい。

該固体剤形、例えば錠剤、糖衣丸剤（ｓｕｇａｒ ｐｉｌｌｓ）、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、コーティングおよびシェル物質、例えば腸溶コーティングおよび当該技術分野で周知の他の物質によってコーティングまたはマイクロカプセル化されてもよい。それらは不透明剤を含んでもよく、これらの組成物中の有効成分の放出は、消化管の一定の部分に遅延様式にて実施されてよい。用いられてよい包埋成分の例は、ポリマーおよびワックスである。必要に応じ、有効成分は、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル剤の形態に製剤化されてもよい。

本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経口投与用の液体剤形、例えば限定されるものではないが、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびチンキ剤などを含む剤形に製剤化されてよい。有効成分としての式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩に加えて、液体剤形は当該技術分野で習慣的に用いられる不活性希釈剤、例えば水もしくは他の溶媒、可溶化剤、乳化剤、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、もしくは油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、もしくはゴマ油など、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。これらの不活性希釈剤に加えて、本発明の液体剤形は通常の助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、または香料なども含んでよい。

該懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド、もしくは寒天など、またはこれらの物質の混合物を含む。

本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は注射剤用の剤形に製剤化されてよく、例えば限定されるものではないが、生理的に許容される滅菌水溶液もしくは無水溶液、分散液、懸濁液、もしくは乳液、または滅菌注射用溶液もしくは分散液への再溶解用滅菌粉末剤を含む剤形に製剤化されてよい。適切な担体、希釈剤、溶剤、または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール、およびその適切な混合物を含む。

本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、局所投与用剤形に製剤化されてもよく、例えば限定されるものではないが、軟膏剤、粉末剤、坐剤、点滴剤、噴霧剤、および吸入剤などを含む剤形に製剤化されてもよい。有効成分としての本発明の式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、生理的に許容される担体、および任意に防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて噴霧剤と共に、滅菌条件下で混合される。

本発明は、有効成分としての本発明の式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物を製造する際、本発明の式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩は通常医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混合される。一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、０．０１〜１０００ｍｇ、例えば０．０５〜８００ｍｇ、０．１〜５００ｍｇ、０．０１〜３００ｍｇ、０．０１〜２００ｍｇ、０．０５〜１５０ｍｇ、または０．０５〜５０ｍｇなどであってよい。

通常の製造方法によって、本発明の組成物は通常の医薬製剤、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、溶剤、シロップ剤、エリキシル剤、軟膏剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、または噴霧剤などに製剤化されてよい。

本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与されてよく、または他の医薬的に許容される治療薬、特に他の抗腫瘍薬と組み合わせて投与されてよい。該治療薬は、例えば限定されるものではないが、ＤＮＡの化学構造に影響を与える抗腫瘍薬、例えばシスプラチン、核酸の合成に影響を与える抗腫瘍薬、例えばメトトレキセート（ＭＴＸ）および５−フルオロウラシル（５ＦＵ）など、核酸の転写に影響を与える抗腫瘍薬、例えばアドリアマイシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、およびミトラマイシンなど、チューブリンの合成に影響を与える抗腫瘍薬、例えばパクリタキセルおよびビノレルビンなど、アロマターゼ阻害剤、例えばアミノグルテチミド、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）、レトロゾール、およびアナストロゾールなど、細胞シグナル経路の阻害剤、例えば上皮増殖因子受容体阻害剤、イマチニブ、ゲフィチニブ、およびエルロチニブなどを含む。組み合わすことができる各治療薬は、同時にまたは順次投与されてよく、単一製剤または別々の製剤で投与されてよい。そのような組み合わせは、本発明の化合物と別の有効成分の組み合わせのみならず、本発明の化合物と２種以上の他の有効成分の組み合わせも含む。

細胞実験、すなわち、活性化変異、すなわち、エクソン１９欠失活性化変異腫瘍細胞、例えばＨＣＣ８２７細胞、耐性腫瘍細胞、例えばＨ１９７５、および野生型ＥＧＦＲヒト皮膚癌細胞Ａ４３１に対するインビトロ増殖阻害実験によって、本発明の化合物が活性化変異または耐性変異腫瘍細胞に対して優れた増殖阻害効果を有し、野生型ＥＧＦＲ癌細胞に対して弱い増殖阻害効果を有し、優れた選択性を有することが立証されている。動物実験、すなわち、ヒト肺癌Ｈ１９７５所持ヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖を阻害する実験によって、本発明の化合物は移植腫瘍の増殖に対する優れた阻害効果および優れた安全性を有することが立証されている。本発明の化合物は、ＥＧＦＲ活性化または耐性変異の活性によって媒介される疾患または状態、特に腫瘍、例えば癌を治療するための医薬として用いることができる。該癌は、例えば限定されるものではないが、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、メラノーマ、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、甲状腺癌、胆管癌、子宮体癌、腎癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、および中皮腫、特に上皮増殖因子受容体の７９０位のスレオニンがメチオニンに変異しているある種の腫瘍（ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ）を含む。例えば、本発明の化合物は、非小細胞癌（ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ）を治療するための医薬として用いることができる。本発明の化合物は、ゲフィチニブおよびエルロチニブが臨床的に用いられた後のＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍに起因する耐性（ｒｅｓｉｓｔｅｎｃｙ）の課題を克服するために用いてもよい。野生型ＥＧＦＲの阻害に関連している毒性が減少するため、本発明の化合物は癌治療に適用された場合に毒作用および副作用が相対的に低いことが期待される。

癌細胞の増殖阻害に関する本発明の化合物の薬力学的作用は、通常の方法によってアッセイしてよい。その１つの好ましい評価方法はスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）タンパク質染色方法であり、薬物が癌細胞に作用した後に生じた光吸収値の変化を測定することによって癌細胞の増殖に対する薬物の阻害率を計算する。
阻害率（％）＝［（ブランクコントロールＯＤ−阻害剤ＯＤ）／ブランクコントロールＯＤ］×１００％
ブランクコントロールＯＤ：薬物の作用がなく正常に増殖した細胞のウェルのＯＤ値。
阻害剤ＯＤ：スクリーニングされた添加化合物の作用を受けた細胞のウェルのＯＤ値。

半阻害濃度（ＩＣ_５０）値は、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を用いた４パラメーターのロジスティック曲線適合計算によって得られる。各実験は３回繰り返し、３回の実験の平均ＩＣ_５０値を阻害能の最終指標として用いる。

動物の移植腫瘍の増殖の阻害に関する本発明の化合物の薬力学的作用は、通常の方法によってアッセイしてよい。その１つの好ましい評価方法は、ヒト肺癌Ｈ１９７５所持ヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖阻害効果である。実験方法は以下の通りである：ヒト肺癌Ｈ１９７５細胞株（５×１０^６／各マウス）をヌードマウスの背中の右側の皮下に接種する。腫瘍が平均で１００〜１５０ｍｍ^３まで成長した後、動物を腫瘍の大きさおよび動物の体重によってランダムにいくつかの群に分ける。試験化合物を一定量胃内投与し、溶媒対照群には等量の溶媒を胃内投与し、投与は１日１回継続して１２日間実施する。全実験プロセスの間、動物の体重および腫瘍の大きさを週２回測定し、毒性反応が生じているかどうかを観察する。腫瘍容積を以下のように計算する：
腫瘍容積（ｍｍ^３）＝０．５×（腫瘍大径×腫瘍小径^２）

以下、具体的な実施例と関連して本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示して説明する目的のみに用いられるべきであると理解されたい。以下の実施例において、条件を特定していない実験方法は、一般的に通常の条件に従い、または製造業者が推奨する条件に基づいて実施されている。特段の指定がない限り、部およびパーセンテージは、それぞれ重量部および重量パーセンテージである。

Ｉ．本発明の化合物の製造例
中間体１ａ：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミン塩酸塩

（中間体１ａ）

工程１：６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンの合成

２５０ｍＬの三つ口フラスコに２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１１．５８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのテトラヒドロフラン、およびメタノール（１．９２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却した。混合物に６０％水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を一括して加えた。生じた混合物を０℃で１時間攪拌し、室温までゆっくりと温め、１時間攪拌を続けた。反応混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加えた。反応混合物を水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって精製し、７．３ｇの生成物を収率６４％で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。

工程２：６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミンの合成

１００ｍＬの一つ口フラスコに６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニア（２．８ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、および８０ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（容積比＝３：１）を加えた。混合物に還元鉄粉（３．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を一括して加えた。混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過した。１５０ｍＬの酢酸エチルおよび１２０ｍＬの飽和塩化ナトリウムを濾液に加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、褐色固体（１．６ｇ）を収率９５％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：１５９［Ｍ＋１］。

工程３：Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミドの合成

２５０ｍＬの一つ口フラスコに６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬのジクロロメタンを加えた。混合物を氷浴中で５℃まで冷却した。塩化アセチル（０．８６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１．２５時間続けた。反応混合物を８０ｍＬの水、８０ｍＬの１Ｎ塩酸、および８０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、１．９ｇの褐色固体を収率９４％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋１］。

工程４：Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミドの合成

１００ｍＬの一つ口フラスコにＮ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド（１．９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのトリフルオロ無水酢酸を加えた。混合物を氷／塩浴中で−１０℃に冷却した。温度を−５℃未満に制御しながら発煙硝酸（０．４ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、氷／塩浴中で１．２５時間反応を続けた。反応混合物を砕いた氷にゆっくりと加えた。固体が沈殿し、それを濾過した。得られた粗生成物を６０℃で乾燥し、酢酸エチルに加え、スラリーを形成した。１．５ｇのベージュ色固体を収率６５％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４４［Ｍ−１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

工程５：Ｎ−｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成

１００ｍＬの一つ口フラスコにＮ−（６−クロロ−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミド（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのアセトニトリル、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間反応させた。反応混合物が元の容積の約１／３になるまで減圧下で濃縮した。５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物を数分間攪拌すると、固体が沈殿し、それを濾過し、１．１ｇのベージュ色固体を収率８７％で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，５Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。

工程６：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミン塩酸塩の合成

（中間体１ａ）
５０ｍＬの一つ口フラスコにＮ−｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシ−５−ニトロピリジン−３−イル｝アセトアミド（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのメタノール、および０．３ｍＬの濃塩酸を加えた。混合物を６０℃で一晩反応させた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。１００ｍＬのジクロロメタンおよび８０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。生じた混合物を気泡が生じなくなるまで攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、４００ｍｇの褐色固体を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。

中間体１ｂ：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

（中間体１ｂ）

工程１：６−クロロ−２−イソプロピルオキシ−３−ニトロピリジンの合成

当該化合物は中間体１ａの工程１に記載の方法と同様の方法で合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

工程２：６−クロロ−２−イソプロピルオキシピリジン−３−アミンの合成

当該化合物は中間体１ａの工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ：１８７［Ｍ＋１］，１８９。

工程３：Ｎ−（６−クロロ−２−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）アセトアミドの合成

当該化合物は中間体１ａの工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率８３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋１］，２３１。

工程４：Ｎ−（６−クロロ−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミドの合成

当該化合物は中間体１ａの工程４に記載の方法と同様の方法で合成した（収率３３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ−１］。

工程５：Ｎ−｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロピリジン−３−イル｝アセトアミドの合成

５００ｍＬの一つ口フラスコにＮ−（６−クロロ−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミド（１５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのアセトニトリル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（７．２８ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、１８．６ｇの生成物を収率１００％で製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋１］。

工程６：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

（中間体１ｂ）
当該化合物は中間体１ａの工程６に記載の方法と同様の方法で合成した（収率３８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋１］。

中間体１ｃ：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミン

（中間体１ｃ）

工程１：６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ニトロピリジンの合成

当該化合物は中間体１ａの工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率８０％）。

工程２：６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミンの合成

当該化合物は中間体１ａの工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率８３％）。

工程３：Ｎ−［６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

当該化合物は中間体１ａの工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率７１％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋１］，２７１。

工程４：Ｎ−［６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ニトロピリジン−３−イル］アセトアミドの合成

当該化合物は中間体１ａの工程４に記載の方法と同様の方法で合成した（収率５３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋１］，３１６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

工程５：Ｎ−｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ニトロピリジン−３−イル｝アセトアミドの合成

２５ｍＬの一つ口フラスコにＮ−［６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）］−５−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミド（６２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのアセトニトリル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加えた。生じた混合物を２０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、７１０ｍｇの生成物を収率９４％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋１］。

工程６：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

（中間体１ｃ）
当該化合物は中間体１ａの工程６に記載の方法と同様の方法で合成した（収率１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋１］。

中間体１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アクリルアミド−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシピリジン−３−イル｝カルバメート

（中間体１ｄ）

工程１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロピリジン−３−イル｝アセトアミドの合成

５００ｍＬの一つ口フラスコにＮ−｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロピリジン−３−イル｝アセトアミド（１８．６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのアセトニトリル、および炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２．５時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、２４ｇの生成物を収率１００％で製造した。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロピリジン−３−イル｝カルバメートの合成

５００ｍＬの一つ口フラスコにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシ−５−ニトロピリジン−３−イル｝アセトアミド（２４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）および２４０ｍＬのメタノールを加えた。混合物を０℃まで冷却した。ナトリウムメトキシド（２．９５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、一晩反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１００ｍＬの水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、１８ｇの生成物を収率８３％で製造した。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アミノ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシピリジン−３−イル｝カルバメートの合成

当該化合物は中間体１ａの工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率９７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０９−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アクリルアミド−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシピリジン−３−イル｝カルバメートの合成

（中間体１ｄ）
５００ｍＬの三つ口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アミノ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシピリジン−３−イル｝カルバメート（９ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（６．８３ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）、および２５０ｍＬのジクロロメタンを加えた。反応混合物を氷水浴中で５℃未満に冷却した。塩化アクリロイル（２．１ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を１時間反応させ続けた。反応混合物を１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１５０ｍＬの飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、５ｇの生成物を収率４８％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：４２２［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

中間体１ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アクリルアミド−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル｝カルバメート

（中間体１ｅ）
当該化合物は中間体１ｄの工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ：４８０［Ｍ＋１］。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ｛６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ニトロピリジン−３−イル｝カルバメートの合成

当該化合物は中間体１ｄの工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率８８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋１］。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アミノ−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル｝カルバメートの合成

当該化合物は中間体１ａの工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率７６％）。ＭＳ ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋１］。

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アクリルアミド−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル｝カルバメートの合成

（中間体１ｅ）
当該化合物は中間体１ｄの工程４に記載の方法と同様の方法で合成した（収率６２％）。ＭＳ ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。

中間体２ａ：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール

（中間体２ａ）
５００ｍＬの一つ口フラスコに２，４−ジクロロピリミジン（１４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン、および塩化アルミニウム（１３．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で室温まで冷却した。１２０ｍＬのメタノールおよび４００ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。固体が沈殿し、それを濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄し、真空乾燥し、１７．２ｇの生成物を収率７１％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋１］，２４６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２ｂ：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール

（中間体２ｂ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した（収率８７％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋１］，２７９，２８０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｃ：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｃ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した（収率２９％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋１］，２６４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｄ：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｄ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋１］，２６４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｅ：３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｅ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋１］，２８２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｆ：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｆ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋１］，２９７，２９８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｇ：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｇ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋１］，３１５，３１６。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｈ：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｈ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋１］，２９７，２９８。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｉ：３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール

（中間体２ｉ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した（収率７３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋１］，２６４。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｊ：３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｊ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した（収率７７％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋１］，２８２。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．７１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．

中間体２ｋ：３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール

（中間体２ｋ）
当該化合物は中間体２ａに記載の方法と同様の方法で合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋１］，３００。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｌ：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

（中間体２ｌ）

工程１：３−ブロモ−１−ｐ−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

２５０ｍＬの三つ口フラスコに３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および８０ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。混合物を氷水浴中で５℃未満に冷却した。６０％水素化ナトリウム（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（４．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５分間続けた。１５０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で蒸発乾固し、褐色固体を製造し、それを石油エーテルに加えてスラリーを形成し、褐色固体（５ｇ）を収率７０％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋１］，３５３。

工程２：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−ｐ−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

１００ｍＬの一つ口フラスコにアルゴン置換雰囲気下、３−ブロモ−１−ｐ−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、および２５ｍＬのジオキサンを加えた。混合物を８５℃で６．５時間反応させた。ＬＣ−ＭＳモニタリングにより、出発物質が反応し尽したことを確認した。反応混合物にアルゴン置換雰囲気下、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、５ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．３７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８５℃で一晩続けた。反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１５０ｍＬの水で洗浄した。水相をジクロロメタン（１２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した。生成物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（容積比＝２：１）に加えてスラリーを形成し、１．０ｇのオフホワイトの固体を収率４２％で得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋１］，４２１。

工程３：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

１００ｍＬの一つ口フラスコに３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−ｐ−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。攪拌下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間反応させた。反応混合物に１００ｍＬの酢酸エチルを加えた。反応混合物を１００ｍＬの水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を２０ｍＬの石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（容積比＝４：１）に加えてスラリーを形成した。スラリーを吸引濾過し、５００ｍｇのオフホワイトの固体を収率８３％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋１］。

工程４：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成

（中間体２ｌ）
５０ｍＬの三つ口フラスコに３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。生じた混合物を氷水浴下で５℃まで冷却した。６０％水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、そこへヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぐと、固体が沈殿し、それを吸引濾過した。濾過ケーキを乾燥し、４５０ｍｇのベージュ色固体を収率８９％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｍ：５−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

（中間体２ｍ）
当該化合物は中間体２ｌの工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率５０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｎ：２，５−ジクロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン

（中間体２ｎ）
三つ口フラスコにアルゴン置換雰囲気下、２，４，５−トリクロロピリミジン（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−ピラゾール−ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、８．４ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．６１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および３０ｍＬのジオキサンを加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物に１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、１５０ｍＬの水および１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固し、黄土色固体（１．６ｇ）を収率８３％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｏ：２，５−ジクロロ−２’−メトキシ−４，５’−ビピリミジン

（中間体２ｏ）
当該化合物は中間体２ｎに記載の方法と同様の方法で合成した（収率７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．１０（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。

中間体２ｐ：２，５−ジクロロ−２’−アミノ−４，５’−ビピリミジン

（中間体２ｐ）
当該化合物は中間体２ｎに記載の方法と同様の方法で合成した（収率４４％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ）。

実施例１：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

工程１：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

５０ｍＬの一つ口フラスコにＮ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミン（４９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２６ｍｇ、０．２４７５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８７４ｍｇ、４．１２５ｍｍｏｌ）、および１５ｍＬのジオキサンを加えた。窒素保護下、混合物を１００℃で一晩反応させた。反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製し、４８０ｍｇの生成物を収率５４％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋１］。

工程２：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミンの合成

５０ｍＬの一つ口フラスコにＮ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミン（４８０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニア（４８ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、および１２ｍＬのエタノールと水の混合溶媒（容積比＝３：１）を加えた。混合物に還元鉄粉（２４０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を一括して加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、分取ＴＬＣ分離（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：１）に付し、９６ｍｇの生成物を収率４３％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋１］。

工程３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドの合成

５０ｍＬの一つ口フラスコにＮ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミン（１９６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのジクロロメタンを加えた。反応混合物を氷水浴中で冷却した。０．５Ｎの塩化アクリロイルのジクロロメタン溶液（０．８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間反応させた。反応混合物に適量の水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ分離（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：１）によって精製し、１３０ｍｇの淡黄色固体を収率６０％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：５６３［Ｍ＋１］，５６５。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

工程１：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率１００％）。

工程２：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミンの合成

Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミン（２００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノールに溶解した。３５ｍｇの二酸化白金を加え、水素を導入した。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ分離（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝９：１：１）に付し、５０ｍｇの生成物を収率２７％で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋１］。

工程３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドの合成

当該化合物は実施例１の工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率４５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

工程１：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ^５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率８６％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４５［Ｍ＋１］。

工程２：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ^５−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミンの合成

当該化合物は実施例２の工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率５６％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋１］。

工程３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドの合成

当該化合物は実施例１の工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率２３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ）。

実施例４：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

工程１：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率８６％）。

工程２：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率６５％）。

工程３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドの合成

当該化合物は実施例１の工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率１５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：６０３［Ｍ＋１］，６０５。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ１１．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）。

実施例５：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

工程１：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率５７％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５２３。

工程２：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率６４％）。ＭＳ ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋１］。

工程３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドの合成

当該化合物は実施例１の工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率４５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例６：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

工程１：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率２８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４１。

工程２：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率６４％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋１］。

工程３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドの合成

当該化合物は実施例１の工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率３８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例７：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

２５ｍＬの三つ口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル ｛５−アクリルアミド−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−イソプロピルオキシピリジン−３−イル｝カルバメート（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４ｍＬの２−アミルアルコール、および２ｍＬのＮ−メチルピロリドンを加えた。窒素保護下、混合物を１２０℃で一晩反応させた。混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水に注いだ。固体が沈殿し、それを濾過した。固体を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、分取ＴＬＣ分離（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に付した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例８：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した（収率８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例９：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した（収率１０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５８１［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１０：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した（収率９％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．１２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１１：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した（収率７％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．３２（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１２：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：５８３［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した（収率１５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１４：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ）。

実施例１５：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．８５（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ）。

実施例１６：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート

Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に２ｍＬのアセトン、０．４ｍＬの水、およびメタンスルホン酸（６．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で加熱して完全に溶解し、減圧下で蒸発乾固した。アセトニトリルを加え、生じた混合物を再度減圧下で蒸発乾固した。アセトンを残渣に加え、生じた混合物を超音波処理し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、４０ｍｇの黄色固体を収率６１％で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．１２（ｍ，６Ｈ）。

実施例１７：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート

当該化合物は実施例１６に記載の方法と実質的に同一の方法で合成した。酢酸エチルを最終粗生成物に加えた。混合物を超音波処理し、濾過し、生成物を収率４３％で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１８：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート

当該化合物は実施例１６に記載の方法と実質的に同一の方法で合成した。酢酸エチルを最終粗生成物に加えた。混合物を超音波処理し、濾過し、生成物を収率９６％で製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．９９（ｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例１９：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

工程１：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］−３−ニトロピリジン−２，５−ジアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程１に記載の方法と同様の方法で合成した（収率４６％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４０。

工程２：Ｎ^２−メチル−Ｎ^２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−イソプロピルオキシ−Ｎ^５−［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２，３，５−トリアミンの合成

当該化合物は実施例１の工程２に記載の方法と同様の方法で合成した（収率３７％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋１］。

工程３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドの合成

当該化合物は実施例１の工程３に記載の方法と同様の方法で合成した（収率５２％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２０：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した。ＭＳ ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２１：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した（収率８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２２：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−２’−メトキシ−（４，５’−ビピリミジン）−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で合成した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例２３：Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−２’−アミノ−（４，５’−ビピリミジン）−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド

当該化合物は実施例７に記載の方法と同様の方法で製造した（収率８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：５２７［Ｍ＋１］。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ＩＩ．本発明の化合物の活性試験例
試験例１：ヒト皮膚癌細胞（Ａ４３１、野生型ＥＧＦＲ）、ヒト肺癌細胞（ＨＣＣ８２７、ＥＧＦＲ エクソン１９欠失活性化変異）、およびヒト肺癌細胞（Ｈ１９７５、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ耐性変異）に対する増殖阻害効果
対数期の細胞を９６ウェル培養プレートに植菌し（細胞密度：５０００／ウェル、細胞懸濁液：１８０μＬ／ウェル）、３７℃で５％ＣＯ_２下、２４時間培養した。培養後、細胞はウェルの壁に付着した。各化合物を予めＤＭＳＯに溶解し、１０ｎＭのストック溶液を製造した。試験時に、別の９６細胞プレート中に、目標濃度の１０倍になるまでストック溶液を完全培地で希釈した。次いで、細胞を植菌した９６ウェルプレートに２０μＬ／細胞で化合物を加え、目標濃度を達成した。各濃度についてウェルを３つ用意し、ブランクコントロールを作製した。細胞を３７℃で５％ＣＯ_２下、７２時間培養を続けた。培養終了後、５０μＬの予め冷却した（４℃）５０％トリクロロ酢酸、すなわち、ＴＣＡを各ウェルに加え（最終濃度＝１０％）、４℃で１時間置き、細胞を固定した。得られた物質を精製水で少なくとも５回洗浄し、自然に空気乾燥するか、または乾燥器内にて６０℃で乾燥した。１％氷酢酸／精製水で製造した４ｍｇ／ｍＬスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液を各ウェルに１００μＬ／ウェルで加え、室温で１時間染色した。上清を捨てた。残渣を１％酢酸で少なくとも５回洗浄して非特異的結合を除去し、乾燥して使用した。各ウェルに１５０μＬの１０ｍＭトリス−ＨＣｌ溶液を加え、その内容物を溶解した。５１０ｎｍの波長でＯＤ値を測定し、収集したデータに基づいて阻害率を計算した。結果を表１に示した。

試験結果によると、本発明の化合物はヒト肺癌細胞（ＨＣＣ８２７、ＥＧＦＲエクソン１９欠失活性化変異）およびヒト肺癌細胞（Ｈ１９７５、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ耐性変異）に対して強い増殖阻害効果を有し、ヒト皮膚癌細胞（Ａ４３１、野生型ＥＧＦＲ）に対して相対的に弱い増殖阻害効果を有することから、本発明の化合物は優れた選択性を有することが示された。

試験例２：ヒト肺癌Ｈ１９７５所持ヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖に対する阻害効果
ヒト肺癌Ｈ１９７５所持ヌードマウスの皮下移植腫瘍に対する本発明の実施例３の化合物およびＡＺＤ９２９１の阻害効果、ならびに対応する安全性を観察した。

細胞培養：１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地にＨ１９７５を入れ、５％ＣＯ_２を含む定温インキュベーター内にて３７℃で培養した。指数増殖期の細胞を収集し、植菌用に細胞数を数えた。
試験動物：１５匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、１５匹のオスと０匹のメス、６週齢、１８〜２０ｇ、上海ラボラトリー・アニマルリサーチセンター（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌａｂ． Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）から市販されたもの
３つの試験群を確立した：それぞれ、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶媒対照群、２５ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物の群、および２５ｍｇ／ｋｇのＡＺＤ９２９１の群。
試験方法：ヒト肺癌Ｈ１９７５細胞株（５×１０^６／各マウス）をヌードマウスの背中の右側の皮下に接種した。各マウスに０．１ｍＬ接種し、腫瘍増殖を定期的に観察した。腫瘍が平均で１００〜１５０ｍｍ^３まで成長した後、腫瘍の大きさおよびマウスの体重に従ってマウスをランダムにいくつかの群に分けた。実施例３の化合物およびＡＺＤ９２９１を２５ｍｇ／ｋｇの投与量で胃内投与し、溶媒対照群には等量の溶媒を胃内投与し、投与を１日１回継続して１２日間実施した。全実験プロセスの間、マウスの体重および腫瘍の大きさを週２回測定し、毒性反応が生じているかどうかを観察した。腫瘍容積を以下のように計算する：
腫瘍容積（ｍｍ^３）＝０．５×（腫瘍大径×腫瘍小径^２）

３つの実験群の腫瘍増殖曲線を図１に示し、マウスの体重増殖曲線を図２に示す。結果は、本発明の化合物はヒト肺癌Ｈ１９７５所持ヌードマウスの皮下移植腫瘍の増殖に対して優れた阻害効果を有し、一方ヌードマウスの体重に対してほとんど影響がないことを示していることから、優れた安全性を有することを示している。

本明細書で言及されている全ての文献は、参照することによって本願に組み込まれる。本願の上記内容を読んだ当業者は、本発明の精神から逸脱することなく本発明を修正、変更、または補正してよく、これらの均等物も本願に添付している特許請求の範囲によって定義されている発明の範囲内に含まれる点にも留意されたい。

Claims (13)

1. 以下の一般式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   環Ａはインドリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、またはピリミジニルであり；
   Ｒ_１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、およびハロＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_２はＣ_１−Ｃ_４アルキルおよびハロＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_４は
   

   

   であり；
   各Ｒ_５は独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ_７、または−ＮＲ_７Ｒ_７ ’であり；
   Ｒ_３ は−ＮＲ_６Ｒ_７ であり；
   Ｒ_６ は−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_７Ｒ_７ ’であり；
   Ｒ_７およびＲ_７’はそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
   ｍは１、２、または３であり；
   ｑは１、２、３、または４である］
   によって示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. Ｒ_１が水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
3. Ｒ_２がＣ_２−Ｃ_４アルキルまたはハロＣ_２−Ｃ_４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
4. Ｒ_２がイソプロピルまたはトリフルオロエチルである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
5. Ｒ_４が
   

   

   であり、Ｒ_７が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
6. ｑが２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
7. 各Ｒ_５が独立してハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−ＯＲ_７、または−ＮＲ_７Ｒ_７’であり、Ｒ_７およびＲ_７’がそれぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、ｍが１、２、または３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
8. Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛５−フルオロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−｛［４−（１−メチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛５−クロロ−［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［４−（１−メチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミドメタンスルホネート；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−２’−メトキシ−（４，５’−ビピリミジン）−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド；および
   Ｎ−｛２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−６−イソプロピルオキシ−５−｛［５−クロロ−２’−アミノ−（４，５’−ビピリミジン）−２−イル］アミノ｝ピリジン−３−イル｝アクリルアミド
   からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
9. 以下のスキーム：
   

   

   または
   

   

   ［式中、環Ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびｍは請求項１で定義した通りであり；Ｌは水素、ハロゲン、および
   

   

   から選択される脱離基を示す］
   で示される工程であって、
   化合物（ａ）と（ｂ）を出発物質として用い、触媒の存在下で置換反応に付して中間体２を製造し；中間体２と中間体１を置換もしくはカップリング反応に付して化合物（ｃ）を製造し、化合物（ｃ）のニトロ基を還元して化合物（ｄ）を製造し、化合物（ｄ）をアシル化して化合物（Ｉ）を製造する工程；または
   中間体２と中間体１’を置換もしくはカップリング反応に付して化合物（Ｉ）を直接製造する工程
   を含む、請求項１の一般式（Ｉ）によって示される化合物の製造方法。
10. 中間体１および中間体１’を製造する方法が、以下のスキーム：
    

    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は請求項１で定義した通りである］
    で示される工程であって、
    ２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンを出発物質として用い、エーテル化反応に付して化合物（ｅ）を製造し、化合物（ｅ）のニトロ基を還元して化合物（ｆ）を製造し、次いで化合物（ｆ）をアシル化反応に付して化合物（ｇ）を製造し、化合物（ｇ）をニトロ化反応に付して化合物（ｈ）を製造し、化合物（ｈ）とＲ_３Ｈを置換反応に付して化合物（ｉ）を製造し、次いで化合物（ｉ）を脱保護して中間体１を製造する工程；および
    化合物（ｉ）をＢｏｃ保護反応に付して化合物（ｊ）を製造し、次いで化合物（ｊ）をアセチル脱保護反応に付して化合物（ｋ）を製造し、化合物（ｋ）のニトロ基を還元して化合物（ｌ）を製造し、化合物（ｌ）をアシル化反応に付して化合物（ｍ）を製造し、最後に化合物（ｍ）をＢｏｃ脱保護反応に付して中間体１’を製造する工程
    を含む、請求項９に記載の製造方法。
11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
12. 哺乳類における癌を治療するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
13. 哺乳類がヒトである、請求項１２に記載の医薬組成物。

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