CN110606841A - 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了N‑{2‑{[2‑(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}‑6‑(2，2，2‑三氟乙氧基)‑5‑{[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基]胺基}吡啶‑3‑基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法和用途，所述晶型的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰。该晶型稳定性好，制备方法简单，可重复性好，适于工业化生产。

Description

吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法。
背景技术
结构为式(I)的化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，它对EGFR T790M耐药型突变的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性，有很好的选择性，毒副作用较低，可用于治疗癌症，特别是非小细胞肺癌，目前在国内处于临床阶段。
专利申请CN105315259A、CN107163026A等公开了式(I)化合物及其制备方法，未涉及式(I)化合物的相关晶型。
晶型对化合物的物理化学性质有一定影响，对于具有多种晶型的药用化合物，不同的晶型，除可能具有不同的外观如颜色、形状外，某些物理化学性质如熔点、溶解性、密度、稳定性、吸湿性等也会不同，进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为，在一定程度上会影响原料药和制剂的质量稳定、临床疗效和安全性。因此，需要对所述化合物的晶型作进一步研究筛选，找到一种具有良好物理化学性质的适合需求的晶型。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供了一种式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法。所述式(I)化合物晶型稳定性好，制备方法简单，可重复性好，适于工业化生产。
本发明提供了一种式(I)化合物的晶型，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰；
其中，所述式(I)化合物为N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其结构式如下所示：
优选地的，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、28.6±0.2°、33.0±0.2°、43.4±0.2°处具有特征峰。
最优选地，所述式(I)化合物的晶型的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
优选地，所述式(I)化合物的晶型的差示扫描量热(DSC)图谱在181.9±2℃处具有吸热峰。
更优选地，所述式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图谱在181.9℃处具有吸热峰。
最优选地，所述的式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图谱如图2所示。
优选地，所述的式(I)化合物的晶型在加热至250℃左右基本无热失重，其热重分析(TGA)图谱如图3所示。
本发明还提供了上述式(I)化合物的晶型的制备方法，包括：
方法一：将式(I)化合物与良性溶剂混合，加热溶解，滴加不良溶剂，析晶，抽滤即得；
方法二：将式(I)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，降温析晶，抽滤即得。
方法一或方法二中，优选地，在加热溶解后继续保温搅拌10～30分钟。
方法一中，所述加热溶解的温度优选为40～80℃，更优选为40～56℃。
方法一中，所述析晶为先于35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；优选地，所述析晶为先于35～45℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
方法二中，所述加热溶解的温度优选为40～90℃，更优选为56～90℃。
方法二中，所述降温析晶为先降温至35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；优选地，所述降温析晶为先降温至35～40℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
方法一中，所述良性溶剂优选为丙酮、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂，更优选为丙酮、THF、乙腈、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂。
方法一中，所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比优选为1∶5～20，更优选为1∶5～14。
方法一中，所述不良溶剂为优选正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂，更优选为正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合溶剂。
方法一中，所述良性溶剂与不良溶剂的体积比优选为1∶0.5～5，更优选为1∶0.5～3。
方法一中，所述不良溶剂的滴加速度优选为1～20ml/min，更优选为1～8ml/min。
方法二中，所述有机溶剂优选为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂，更优选为丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂。
方法二中，所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比优选为1∶5～33.3，更优选为1∶14～33.3。
优选地，所述方法一或方法二是在氮气或氩气保护下进行。
本发明还提供了药物组合物，包括上述式(I)化合物的晶型以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述式(I)化合物的晶型在制备治疗癌症的药物中的应用。所述癌症包括但不限于肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
本发明技术方案的有益效果：本发明提供了式(I)化合物的晶型，稳定性好，制备工艺简单，可重复性好，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明式(I)化合物的晶型的X射线粉末衍射图；
图2为本发明式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图；
图3为本发明式(I)化合物的晶型的热重分析图。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明进一步阐述，应当理解，以下实施例只是为进一步说明本发明的特征和优点，本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
Kα11.540598；Kα11.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至50.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在Perkin Elmer DSC 8500上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
温度控制：起始温度为50℃，50℃维持1min，以10℃/min的速度升温至240℃
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在NETZSCH TG 209 F3上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
温度控制：30℃维持5min，以10℃/min的速度升温至400℃
保护气体：氮气
本发明中检测物质纯度使用的是Agilent1260型高效液相色谱(HPLC)仪，检测波长为332nm。
下述实施例中用到的式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其制备方法参考专利申请CN107163026A中的实施例1。
实施例1 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺10.0g，加入丙酮140mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至50～56℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌20分钟，然后用时40分钟滴加入正庚烷70mL，油浴中自然降温至38℃，并于38℃保温析晶30分钟，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶1小时，抽滤，正庚烷淋洗，真空烘箱50℃干燥48小时，称重得式(I)化合物晶型6.38g，收率63.8％。
其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图1、图2、图3所示；其X射线粉末衍射数据如表1所示；其差示扫描量热图谱在181.9℃处具有吸热峰。
表1式(I)化合物晶型的X射线粉末衍射数据
实施例2 式(I)化合物晶型的制备
向100mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入四氢呋喃15mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至40～45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌10分钟，然后用时15分钟滴加入正庚烷30mL，于40～45℃保温析晶18小时，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，正庚烷淋洗。真空烘箱50℃干燥48小时，称重2.67g，收率89％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例3 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺10.0g，加入四氢呋喃50mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至40～45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌15分钟，然后用时2小时滴加入甲基叔丁基醚150mL，于40～45℃保温析晶18小时，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，甲基叔丁基醚淋洗。真空烘箱50℃干燥48小时，称重6.3g，收率63％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例4 式(I)化合物晶型的制备
250mL三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺5.0g，加入丙酮70mL，磁力搅拌，油浴中升温至56℃溶清物料，然后油浴中自然降温至40℃保温析晶18小时，继续于油浴中自然降温至20～25℃并搅拌析晶0.5小时，抽滤得式(I)化合物晶型，转入真空50℃减压干燥48小时，称重3.25g，收率65％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例5 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙醇100mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶17小时，抽滤，50℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.58g，收率86％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例6 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙酸乙酯70mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶5小时，抽滤，40℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.02g，收率67％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例7 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入甲苯50mL，磁力搅拌，油浴升温至90℃加热使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶7小时，抽滤，40℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.0g，收率67％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例8 式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙腈70mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶2小时，抽滤，40℃真空干燥17小时，得到黄色固体，质量2.4g，收率80％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例9 式(I)化合物晶型的制备
向2L的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺50g，加入四氢呋喃(300mL)，机械搅拌，氩气置换，油浴中升温加热至内温45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌20分钟，然后用时75分钟滴加入正庚烷(600mL)，于45℃保温析晶30分钟，随后油浴中自然降温至21℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，正庚烷淋洗。真空烘箱50℃干燥48h，称重44.6g，收率89.2％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例10 式(I)化合物晶型的加速稳定性试验
在本实施例中，将实施例1、实施例4得到的式(I)化合物晶型进行加速稳定性试验。
取实施例1、实施例4得到的式(I)化合物晶型各500mg，置于40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿的条件下放置，分别于1个月、4个月时取样检测纯度(HPLC检测方法检测)并进行XRPD、DSC表征。结果见表2。
表2
由上述数据可见，本发明式(I)化合物晶型具有良好的稳定性。
需要指出的是，以上所述仅是本发明实施方式的举例，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出某些修饰和等价变化，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰；
其中，所述式(I)化合物为N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其差示扫描量热图谱在181.9±2℃处具有吸热峰；优选地，其差示扫描量热图谱如图2所示。
5.如权利要求1～4之任一项所述的式(I)化合物的晶型的制备方法，包括：
方法一：将式(I)化合物与良性溶剂混合，加热溶解，滴加不良溶剂，析晶，抽滤即得；
方法二：将式(I)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，降温析晶，抽滤即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在方法一或方法二中，加热溶解后继续保温搅拌10～30分钟；
和/或，在方法一中，所述加热溶解的温度为40～80℃；
和/或，在方法一中，所述析晶为先于35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；
和/或，在方法二中，所述加热溶解的温度为40～90℃；
和/或，在方法二中，所述降温析晶为先降温至35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在方法一中，所述加热溶解的温度为40～56℃；
和/或，在方法一中，所述析晶为先于35～45℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
和/或，在方法二中所述加热溶解的温度为56～90℃；
和/或，在方法二中，所述降温析晶为先降温至35～40℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在方法一中所述良性溶剂为丙酮、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～20；
和/或，在方法一中所述不良溶剂为正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～5；
和/或，在方法一中所述不良溶剂的滴加速度为1～20ml/min；
和/或，在方法二中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂；
和/或，在方法二中所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～33.3。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在方法一中所述良性溶剂为丙酮、THF、乙腈、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～14；
和/或，在方法一中所述不良溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
和/或，在方法一中所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～3；
和/或，在方法一中所述不良溶剂的滴加速度为1～8ml/min；
和/或，在方法二中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂；
和/或，在方法二中所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比为1∶14～33.3。
10.药物组合物，其特征在于包括权利要求1～4之任一项所述的的式(I)化合物的晶型以及药学上可接受的载体。
11.权利要求1～4之任一项所述的式(I)化合物的晶型在制备治疗癌症的药物中的应用。
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