WO2019238102A1 - 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2019238102A1
WO2019238102A1 PCT/CN2019/091181 CN2019091181W WO2019238102A1 WO 2019238102 A1 WO2019238102 A1 WO 2019238102A1 CN 2019091181 W CN2019091181 W CN 2019091181W WO 2019238102 A1 WO2019238102 A1 WO 2019238102A1
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solvent
lowering
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张强
罗会兵
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上海艾力斯医药科技有限公司
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and particularly to N- ⁇ 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ -6- (2,2,2-trifluoroethoxy ) -5- ⁇ [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide and its preparation method.
  • N- ⁇ 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ -6- (2,2,2-trifluoroethoxy)- 5- ⁇ [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide is an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, Its inhibitory activity on EGFR T790M drug-resistant mutations is significantly higher than that of wild-type EGFR (WT EGFR). It has good selectivity and low toxicity and can be used to treat cancer, especially non-small cell lung cancer. At present It is in the clinical stage in China.
  • Patent applications CN105315259A, CN107163026A, etc. disclose compounds of formula (I) and preparation methods thereof, and do not involve related crystal forms of compounds of formula (I).
  • the crystal form has certain effects on the physicochemical properties of the compound.
  • medicinal compounds with multiple crystal forms in addition to different crystal forms, they may have different appearances such as color and shape, and certain physicochemical properties such as melting point and solubility. , Density, stability, hygroscopicity, etc. will also be different, which will lead to different dissolution and absorption behaviors in the body, which will affect the stability of the quality of the drug substance and preparation, clinical efficacy and safety to a certain extent. Therefore, further research and screening on the crystal form of the compound is needed to find a suitable crystal form with good physicochemical properties.
  • the technical problem solved by the present invention is to provide a compound of formula (I): N- ⁇ 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ -6- (2, 2, 2 -Trifluoroethoxy) -5- ⁇ [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide Its preparation method.
  • the compound of formula (I) has good crystal form stability, simple preparation method, good repeatability, and is suitable for industrial production.
  • the present invention provides a crystal form of a compound of formula (I).
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form of the compound of formula (I) has a diffraction angle 2 ⁇ of 6.5 ⁇ 0.2 °, 8.2 ⁇ 0.2 °, 9.8 ⁇ 0.2 °, There are characteristic peaks at 11.9 ⁇ 0.2 °, 16.4 ⁇ 0.2 °, 17.2 ⁇ 0.2 °, 19.6 ⁇ 0.2 °, and 20.3 ⁇ 0.2 °;
  • the compound of formula (I) is N- ⁇ 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ -6- (2,2,2-trifluoroethoxy ) -5- ⁇ [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide, its structural formula is as follows:
  • the crystal form X-ray powder diffraction pattern of the compound of formula (I) has a diffraction angle 2 ⁇ of 6.5 ⁇ 0.2 °, 8.2 ⁇ 0.2 °, 9.8 ⁇ 0.2 °, 11.9 ⁇ 0.2 °, 16.4 ⁇ 0.2 °, 17.2 ⁇ 0.2 °, 18.0 ⁇ 0.2 °, 19.6 ⁇ 0.2 °, 20.3 ⁇ 0.2 °, 20.9 ⁇ 0.2 °, 22.1 ⁇ 0.2 °, 22.4 ⁇ 0.2 °, 22.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 °, 24.8 ⁇ 0.2 °, 25.4 There are characteristic peaks at ⁇ 0.2 °.
  • the crystal form X-ray powder diffraction pattern of the compound of formula (I) has a diffraction angle 2 ⁇ of 6.5 ⁇ 0.2 °, 8.2 ⁇ 0.2 °, 9.8 ⁇ 0.2 °, 11.1 ⁇ 0.2 °, 11.9 ⁇ 0.2 °, 16.4 ⁇ 0.2 °, 17.2 ⁇ 0.2 °, 18.0 ⁇ 0.2 °, 19.6 ⁇ 0.2 °, 20.3 ⁇ 0.2 °, 20.9 ⁇ 0.2 °, 22.1 ⁇ 0.2 °, 22.4 ⁇ 0.2 °, 22.8 ⁇ 0.2 °, 23.3 ⁇ 0.2 °, 24.8
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form of the compound of formula (I) is shown in FIG. 1.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) spectrum of the crystal form of the compound of formula (I) has an endothermic peak at 181.9 ⁇ 2 ° C.
  • the differential scanning calorimetry of the crystal form of the compound of formula (I) has an endothermic peak at 181.9 ° C.
  • the crystal form of the compound of formula (I) has substantially no thermal weight loss when heated to about 250 ° C, and its thermogravimetric analysis (TGA) spectrum is shown in FIG. 3.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • the present invention also provides a method for preparing a crystal form of the compound of formula (I), including:
  • Method 1 Mix the compound of formula (I) with a benign solvent, heat to dissolve it, add a poor solvent dropwise, crystallize, and obtain it by suction filtration;
  • Method 2 The compound of formula (I) is mixed with an organic solvent, heated to dissolve, crystallized by cooling, and obtained by suction filtration.
  • the first method or the second method it is preferable to continue to heat and stir for 10 to 30 minutes after heating and dissolving.
  • the temperature of the heating and dissolving is preferably 40 to 80 ° C, and more preferably 40 to 56 ° C.
  • the crystallization is performed by holding and crystallizing at a temperature of 35 to 50 ° C, then lowering the temperature to 15 to 25 ° C, or directly lowering the temperature to 15 to 25 ° C; preferably, the crystallization is prior to 35 Keep crystallization at ⁇ 45 °C, then cool to 20 ⁇ 25 °C or directly cool to 20 ⁇ 25 °C.
  • the heating and dissolving temperature is preferably 40 to 90 ° C, and more preferably 56 to 90 ° C.
  • the temperature-decreasing crystallization is firstly cooling to 35-50 ° C, and then crystallization is cooled to 15-25 ° C, or the temperature is directly reduced to 15-25 ° C; preferably, the temperature-decrementing is Firstly, the temperature is lowered to 35 to 40 ° C for crystallization, and then the temperature is lowered to 20 to 25 ° C for crystallization or the temperature is directly reduced to 20 to 25 ° C for crystallization.
  • the benign solvent is preferably acetone, THF, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, ethyl acetate, DMF, or a mixed solvent thereof, and more preferably acetone, THF, acetonitrile, ethanol, or two solvents.
  • the weight g to volume ml ratio of the compound of formula (I) and the benign solvent is preferably 1: 5 to 20, and more preferably 1: 5 to 14.
  • the poor solvent is preferably n-heptane, n-hexane, n-pentane, cyclohexane, toluene, benzene, ether, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether or a mixed solvent thereof, and more preferably n-hexane.
  • the volume ratio of the benign solvent to the poor solvent is preferably 1: 0.5 to 5, and more preferably 1: 0.5 to 3.
  • the dropping speed of the poor solvent is preferably 1 to 20 ml / min, and more preferably 1 to 8 ml / min.
  • the organic solvent is preferably acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropanol, dichloromethane, THF, ethyl acetate, toluene, or a mixed solvent thereof, and more preferably acetone, acetonitrile, ethanol, and isopropanol. , THF, ethyl acetate, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • the weight g: volume ml ratio of the compound of formula (I) to the organic solvent is preferably 1: 5 to 33.3, and more preferably 1:14 to 33.3.
  • the first method or the second method is performed under the protection of nitrogen or argon.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the crystalline form of the compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention also provides the application of the crystal form of the compound of formula (I) in the preparation of a medicament for treating cancer.
  • the cancer includes, but is not limited to, lung cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, Lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), thyroid cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, kidney cancer, anaplastic large cell lymphoma, acute myeloid leukemia (AML ), Multiple myeloma or mesothelioma.
  • AML acute myeloid leukemia
  • the present invention provides a crystal form of the compound of formula (I), which has good stability, simple preparation process, good repeatability, and is suitable for industrial production.
  • Fig. 3 is a thermogravimetric analysis chart of a crystalline form of a compound of formula (I) of the present invention.
  • the X-ray powder diffraction pattern according to the present invention is collected on a Panalytical Empyrean X-ray powder diffractometer.
  • the parameters of the X-ray powder diffusing method according to the present invention are as follows:
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart according to the present invention was collected on a Perkin DSC8500.
  • the method parameters of the differential scanning calorimetry analysis according to the present invention are as follows:
  • Temperature control The starting temperature is 50 ° C, and the temperature is maintained at 50 ° C for 1 minute, and the temperature is increased to 240 ° C at a rate of 10 ° C / min.
  • thermogravimetric analysis (TGA) map according to the present invention was collected on NETZSCH TG 209 F3.
  • the method parameters of the thermogravimetric analysis according to the present invention are as follows:
  • Temperature control maintain 30 °C for 5min, and heat up to 400 °C at a rate of 10 °C / min
  • an Agilent 1260 high-performance liquid chromatography (HPLC) instrument is used to detect the purity of the substance, and the detection wavelength is 332 nm.
  • the compound of formula (I) used in the following examples is N- ⁇ 2- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino ⁇ -6- (2,2,2-trifluoro Ethoxy) -5- ⁇ [4- (1-methyl-1H-indol-3-yl) pyrimidin-2-yl] amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide, its preparation method refers to the patent application Example 1 in CN107163026A.
  • Example 1 After dissolution, continue to heat and stir for 20 minutes, and then add n-heptane (600mL) dropwise over 75 minutes. The crystals were allowed to crystallize for 30 minutes, and then naturally cooled to 21 ° C. in the oil bath, and the crystals were continuously stirred and crystallized for 2 hours, suction filtered, and n-heptane rinsed. It was dried in a vacuum oven at 50 ° C. for 48 h, weighed 44.6 g, and the yield was 89.2%. The XRPD, DSC, and TGA spectra were basically consistent with the results of Example 1.
  • Example 4 the crystal form of the compound of formula (I) obtained in Example 1 and Example 4 was subjected to an accelerated stability test.
  • Example 2 500 mg each of the compound of formula (I) obtained in Example 1 and Example 4 was placed under the conditions of constant temperature and humidity of 40 ° C and a relative humidity of 75%, and samples were taken at 1 month and 4 months, respectively. Detection of purity (detection by HPLC) and XRPD, DSC characterization. The results are shown in Table 2.

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Abstract

本发明公开了N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法和用途，所述晶型的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰。该晶型稳定性好，制备方法简单，可重复性好，适于工业化生产。

Description

吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及医药化学领域，特别是涉及N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法。
背景技术
结构为式(I)的化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，它对EGFR T790M耐药型突变的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性，有很好的选择性，毒副作用较低，可用于治疗癌症，特别是非小细胞肺癌，目前在国内处于临床阶段。
Figure PCTCN2019091181-appb-000001
专利申请CN105315259A、CN107163026A等公开了式(I)化合物及其制备方法，未涉及式(I)化合物的相关晶型。
晶型对化合物的物理化学性质有一定影响，对于具有多种晶型的药用化合物，不同的晶型，除可能具有不同的外观如颜色、形状外，某些物理化学性质如熔点、溶解性、密度、稳定性、吸湿性等也会不同，进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为，在一定程度上会影响原料药和制剂的质量稳定、临床疗效和安全性。因此，需要对所述化合物的晶型作进一步研究筛选，找到一种具有良好物理化学性质的适合需求的晶型。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供了一种式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚 -3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的晶型及其制备方法。所述式(I)化合物晶型稳定性好，制备方法简单，可重复性好，适于工业化生产。
本发明提供了一种式(I)化合物的晶型，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰；
其中，所述式(I)化合物为N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2019091181-appb-000002
优选地的，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述式(I)化合物的晶型X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.1±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°、26.4±0.2°、28.6±0.2°、33.0±0.2°、43.4±0.2°处具有特征峰。
最优选地，所述式(I)化合物的晶型的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
优选地，所述式(I)化合物的晶型的差示扫描量热(DSC)图谱在181.9±2℃处具有吸热峰。
更优选地，所述式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图谱在181.9℃处具有吸热峰。
最优选地，所述的式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图谱如图2所示。
优选地，所述的式(I)化合物的晶型在加热至250℃左右基本无 热失重，其热重分析(TGA)图谱如图3所示。
本发明还提供了上述式(I)化合物的晶型的制备方法，包括：
方法一：将式(I)化合物与良性溶剂混合，加热溶解，滴加不良溶剂，析晶，抽滤即得；
方法二：将式(I)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，降温析晶，抽滤即得。
方法一或方法二中，优选地，在加热溶解后继续保温搅拌10～30分钟。
方法一中，所述加热溶解的温度优选为40～80℃，更优选为40～56℃。
方法一中，所述析晶为先于35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；优选地，所述析晶为先于35～45℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
方法二中，所述加热溶解的温度优选为40～90℃，更优选为56～90℃。
方法二中，所述降温析晶为先降温至35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；优选地，所述降温析晶为先降温至35～40℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
方法一中，所述良性溶剂优选为丙酮、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂，更优选为丙酮、THF、乙腈、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂。
方法一中，所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g：体积ml比优选为1∶5～20，更优选为1∶5～14。
方法一中，所述不良溶剂为优选正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂，更优选为正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合溶剂。
方法一中，所述良性溶剂与不良溶剂的体积比优选为1∶0.5～5，更优选为1∶0.5～3。
方法一中，所述不良溶剂的滴加速度优选为1～20ml/min，更优选为1～8ml/min。
方法二中，所述有机溶剂优选为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙 醇、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂，更优选为丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂。
方法二中，所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比优选为1∶5～33.3，更优选为1∶14～33.3。
优选地，所述方法一或方法二是在氮气或氩气保护下进行。
本发明还提供了药物组合物，包括上述式(I)化合物的晶型以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述式(I)化合物的晶型在制备治疗癌症的药物中的应用。所述癌症包括但不限于肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
本发明技术方案的有益效果：本发明提供了式(I)化合物的晶型，稳定性好，制备工艺简单，可重复性好，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明式(I)化合物的晶型的X射线粉末衍射图；
图2为本发明式(I)化合物的晶型的差示扫描量热图；
图3为本发明式(I)化合物的晶型的热重分析图。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明进一步阐述，应当理解，以下实施例只是为进一步说明本发明的特征和优点，本发明的保护范围不限于下述的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
Figure PCTCN2019091181-appb-000003
：1.540598；
Figure PCTCN2019091181-appb-000004
：1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至50.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在Perkin Elmer DSC8500上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
温度控制：起始温度为50℃，50℃维持1min，以10℃/min的速度升温至240℃
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在NETZSCH TG 209 F3上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
温度控制：30℃维持5min，以10℃/min的速度升温至400℃
保护气体：氮气
本发明中检测物质纯度使用的是Agilent1260型高效液相色谱(HPLC)仪，检测波长为332nm。
下述实施例中用到的式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其制备方法参考专利申请CN107163026A中的实施例1。
实施例1式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺10.0g，加入丙酮140mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至50～56℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌20分钟，然后用时40分钟滴加入正庚烷70mL，油浴中自然降温至38℃，并于38℃保温析晶30分钟，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶1小时，抽滤，正庚烷淋洗，真空烘箱50℃干燥48小时，称重得式(I)化合物晶型6.38g，收率63.8％。
其XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱分别如图1、图2、图3所示；其X射线粉末衍射数据如表1所示；其差示扫描量热图谱在181.9℃处具有吸热峰。
表1式(I)化合物晶型的X射线粉末衍射数据
Figure PCTCN2019091181-appb-000005
实施例2式(I)化合物晶型的制备
向100mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙 基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入四氢呋喃15mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至40～45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌10分钟，然后用时15分钟滴加入正庚烷30mL，于40～45℃保温析晶18小时，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，正庚烷淋洗。真空烘箱50℃干燥48小时，称重2.67g，收率89％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例3式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺10.0g，加入四氢呋喃50mL，磁力搅拌，氩气保护，油浴中升温加热至40～45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌15分钟，然后用时2小时滴加入甲基叔丁基醚150mL，于40～45℃保温析晶18小时，随后油浴中自然降温至20℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，甲基叔丁基醚淋洗。真空烘箱50℃干燥48小时，称重6.3g，收率63％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例4式(I)化合物晶型的制备
250mL三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺5.0g，加入丙酮70mL，磁力搅拌，油浴中升温至56℃溶清物料，然后油浴中自然降温至40℃保温析晶18小时，继续于油浴中自然降温至20～25℃并搅拌析晶0.5小时，抽滤得式(I)化合物晶型，转入真空50℃减压干燥48小时，称重3.25g，收率65％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例5式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙醇100mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶17小时，抽滤，50℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.58g，收率86％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例6式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙酸乙酯70mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶5小时，抽滤，40℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.02g，收率67％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例7式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入甲苯50mL，磁力搅拌，油浴升温至90℃加热使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶7小时，抽滤，40℃真空干燥18小时，得到黄色固体，质量2.0g，收率67％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例8式(I)化合物晶型的制备
向250mL的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺3.0g，加入乙腈70mL，磁力搅拌，油浴升温至80℃加热回流使固体完全溶清，继续保温搅拌15分钟，再降温至25℃析晶2小时，抽滤，40℃真空干燥17小时，得到黄色固体，质量2.4g，收率80％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例9式(I)化合物晶型的制备
向2L的三口瓶中加入式(I)化合物N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺50g，加入四氢呋喃(300mL)，机械搅拌，氩气置换，油浴中升温加热至内温45℃使固体完全溶清，溶清后继续保温搅拌20分钟，然后用时75分钟滴加入正庚烷(600mL)，于45℃保温析晶30分钟，随后油浴中自然降温至21℃并继续搅拌析晶2小时，抽滤，正庚烷淋洗。真空烘箱50℃干燥48h，称重44.6g，收率89.2％。其XRPD、DSC、TGA图谱基本与实施例1的结果一致。
实施例10式(I)化合物晶型的加速稳定性试验
在本实施例中，将实施例1、实施例4得到的式(I)化合物晶型进行加速稳定性试验。
取实施例1、实施例4得到的式(I)化合物晶型各500mg，置于40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿的条件下放置，分别于1个月、4个月时取样检测纯度(HPLC检测方法检测)并进行XRPD、DSC表征。结果见表2。
表2
Figure PCTCN2019091181-appb-000006
由上述数据可见，本发明式(I)化合物晶型具有良好的稳定性。
需要指出的是，以上所述仅是本发明实施方式的举例，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出某些修饰和等价变化，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (11)

  1. 一种式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰；
    其中，所述式(I)化合物为N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺，其结构式如下所示：
    Figure PCTCN2019091181-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.5±0.2°、8.2±0.2°、9.8±0.2°、11.9±0.2°、16.4±0.2°、17.2±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°、25.4±0.2°处具有特征峰。
  3. 如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
  4. 如权利要求1所述的式(I)化合物的晶型，其特征在于，其差示扫描量热图谱在181.9±2℃处具有吸热峰；优选地，其差示扫描量热图谱如图2所示。
  5. 如权利要求1～4之任一项所述的式(I)化合物的晶型的制备方法，包括：
    方法一：将式(I)化合物与良性溶剂混合，加热溶解，滴加不良溶剂，析晶，抽滤即得；
    方法二：将式(I)化合物与有机溶剂混合，加热溶解，降温析晶，抽滤即得。
  6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在方法一或方法二中，加热溶解后继续保温搅拌10～30分钟；
    和/或，在方法一中，所述加热溶解的温度为40～80℃；
    和/或，在方法一中，所述析晶为先于35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶；
    和/或，在方法二中，所述加热溶解的温度为40～90℃；
    和/或，在方法二中，所述降温析晶为先降温至35～50℃保温析晶、再降温至15～25℃析晶或直接降温至15～25℃析晶。
  7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在方法一中，所述加热溶解的温度为40～56℃；
    和/或，在方法一中，所述析晶为先于35～45℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
    和/或，在方法二中所述加热溶解的温度为56～90℃；
    和/或，在方法二中，所述降温析晶为先降温至35～40℃保温析晶、再降温至20～25℃析晶或直接降温至20～25℃析晶。
  8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在方法一中所述良性溶剂为丙酮、THF、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或其混合溶剂；
    和/或，在方法一中所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～20；
    和/或，在方法一中所述不良溶剂为正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、甲苯、苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
    和/或，在方法一中所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～5；
    和/或，在方法一中所述不良溶剂的滴加速度为1～20ml/min；
    和/或，在方法二中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂；
    和/或，在方法二中所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～33.3。
  9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在方法一中所述良性溶剂为丙酮、THF、乙腈、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合溶剂；
    和/或，在方法一中所述式(I)化合物与良性溶剂的重量g∶体积ml比为1∶5～14；
    和/或，在方法一中所述不良溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合溶剂；
    和/或，在方法一中所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1∶0.5～3；
    和/或，在方法一中所述不良溶剂的滴加速度为1～8ml/min；
    和/或，在方法二中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、甲苯或其混合溶剂；
    和/或，在方法二中所述式(I)化合物与有机溶剂的重量g∶体积ml比为1∶14～33.3。
  10. 药物组合物，其特征在于包括权利要求1～4之任一项所述的的式(I)化合物的晶型以及药学上可接受的载体。
  11. 权利要求1～4之任一项所述的式(I)化合物的晶型在制备治疗癌症的药物中的应用。
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