ES2855050T3 - Derivado de piridinamidopirimidina, método de preparación y utilización del mismo - Google Patents

Derivado de piridinamidopirimidina, método de preparación y utilización del mismo Download PDF

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Abstract

Compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en el que, el anillo A es indolilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2- b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, indolin-2-onilo, piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo; R1 se selecciona de entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, o haloalquilo de C1- C4; R2 se selecciona de entre un grupo que consiste en alquilo de C1-C4, o haloalquilo de C1-C4; R4 es **(Ver fórmula)** cada R5 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, -OR7, o -NR7R7'; R3 es -NR6R7, en el que R6 es -(CH2)qNR7R7'; R7 y R7' son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de C1-C4; m es 1, 2 o 3; q es 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de piridinamidopirimidina, método de preparación y utilización del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de piridinilaminopirimidina, que inhiben selectivamente la actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de tipo mutación, a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un procedimiento para su preparación, a una composición farmacéutica que contiene dicho derivado y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a las utilizaciones de dicho derivado y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de algunas enfermedades mediadas por Eg Fr de tipo mutación y en la fabricación de un medicamento para tratar algunas enfermedades mediadas por EGFR de tipo mutación.
Antecedentes
El cáncer se ha considerado como una enfermedad del sistema transconductor de señales intracelulares o del mecanismo de transducción de señales. La causa más común de cáncer es una serie de defectos, ya sea en las proteínas, cuando están mutadas, o en la regulación de las cantidades de proteínas en las células de manera que se produzcan en exceso o en defecto. Las mutaciones en los receptores de la superficie celular, que normalmente transducen las señales al interior de las células mediante tirosina cinasas, pueden provocar la activación de la cinasa en ausencia de ligando y el paso de una señal que en realidad no existe. Alternativamente, muchas tirosina cinasas receptoras pueden sobreexpresarse en la superficie celular, dando lugar a una respuesta inapropiadamente fuerte a una señal débil.
Los receptores de factores de crecimiento de células epidérmicas (EGFR) se identifican como un factor impulsor significativo en el procedimiento de crecimiento y proliferación celular. La familia de receptores de factores de crecimiento de células epidérmicas está compuesta por EGFR (Erb-B1), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 y Erb-B4. Los receptores de los factores de crecimiento de las células epidérmicas intervienen en el procedimiento de la mayoría de los cánceres, tales como cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama. Se ha demostrado que la sobreexpresión y la mutación de EGFR son el principal factor de riesgo de cáncer de mama con mal pronóstico. Además, se ha verificado que cada uno de los cuatro miembros anteriores de la familia de receptores puede agregarse con otro miembro en un heterodímero, y formar un complejo de transducción de señales. La sobreexpresión de uno o más miembros de esta familia en un tumor maligno dará como resultado una transducción de señal sinérgica.
El EGFR pertenece a la familia de las proteínas tirosina cinasas (PTK). La proteína tirosina cinasa es un grupo de enzimas que catalizan el transporte de grupos fosfato desde el trifosfato de adenosina (ATP) al resto de tirosina ubicado en un sustrato proteico. Las proteína tirosina cinasas funcionan en el crecimiento celular normal. La sobreexpresión y mutación de EGFR puede provocar la activación de receptores sin ligandos y la fosforilación de algunas proteínas, y después se produce la señal para la división celular. Como resultado, EGFR puede magnificar excesivamente la señal débil por su propia acción de tirosina-cinasa, y producir la sobreproliferación de células.
Los inhibidores específicos de PTK como posible fármaco terapéutico contra el cáncer son motivo de gran preocupación. Los representantes típicos de los inhibidores reversibles de EGFR actualmente disponibles en el mercado incluyen gefitinib, erlotinib y lapatinib, e inhiben las mutaciones de tipo salvaje y activadoras de EGFR (por ejemplo, mutación activadora de la supresión del exón 19 o mutación activadora L858R). Sus estructuras son las siguientes, y son útiles respectivamente para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y el cáncer de mama. Un estudio clínico demuestra que gefitinib y erlotinib tienen un efecto terapéutico favorable en pacientes con NSCLC con mutación L858R o de supresión del exón 19 de EGFR. Sin embargo, sus limitaciones son que los pacientes desarrollan resistencia a los fármacos después del tratamiento, por lo que los inhibidores de este tipo están limitados en sus aplicaciones clínicas posteriores. El estudio muestra que el 50% de la resistencia formada después del tratamiento con gefitinib y erlotinib se asocia con una segunda mutación ocurrida en EGFR (T790M) (Pao W. et al., Plos Med., 2:1-11,2005). Se pierde el efecto terapéutico como inhibidor reversible.
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T790M se encuentra en la entrada del bolsillo de unión a ATP de EGFR, y el tamaño de su cadena lateral afecta directamente la capacidad de unión de EGFR a ATP. La mutación T790M inhibe espacialmente la interacción del inhibidor de EGFR y el sitio de unión de ATP, aumenta la afinidad de EGFR por ATP, y hace que las células sean resistentes a los inhibidores de EGFR.
En comparación con los inhibidores de EGFR reversibles, los inhibidores de EGFR irreversibles tienen ventajas muy destacadas. Los inhibidores de EGFR irreversibles pueden inhibir el EGFR durante mucho tiempo, y solo están limitados por la tasa normal de reunión del receptor (asimismo llamada reversión). Se encuentra que el inhibidor de EGFR irreversible puede unirse covalentemente al resto de cisteína (Cys797) del EGFR mediante la reacción de adición de Michael y expandir los sitios de unión de los inhibidores de e Gf R irreversibles y el ATP, de modo que se pueda superar hasta cierto punto la resistencia causada por la mutación T790M (Li D et al., Oncogene, 27:4702-4711, 2008). Los inhibidores de EGFR irreversibles actualmente disponibles en el mercado incluyen BIBW-2992 (Afatinib), los que están en desarrollo incluyen HKI-272 (Neratinib), EKB-569 (Pelitinib), PF00299804 (Dacomitinib), y similares, y sus estructuras son las siguientes.
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Sin embargo, estos inhibidores de EGFR irreversibles, que pueden inhibir EGFR T790M, asimismo tienen un gran efecto inhibidor sobre el EGFR de tipo salvaje, lo que produce efectos secundarios graves tales como diarrea, eritema, náusea, anorexia, y debilidad (Besse, B. et al. Eur. J. Cancer Suppl., 6,64, abstr. 203, 2008; Janne, P.A. et al., J. Clin. Oncol., 25: 3936-3944, 2007). En consecuencia, aunque se da a conocer en la bibliografía que, en el estudio preclínico, BIBW2992 (Afatinib) y PF00299804 (Dacomitinib) muestran una actividad antitumoral significativa y pueden inhibir las actividades de EGFR y EGFR T790M, sin embargo, debido a la aparición de estas reacciones adversas, la dosis clínica y la concentración eficaz del fármaco en sangre están limitadas en el curso clínico. Por lo tanto, no hay un progreso notable para BIBW2992 (Afatinib) y PF00299804 (Dacomitinib) en la superación de la mutación resistente T790M (Katakami N, Atagi S, Goto K, et al. [J]. Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(27): 3335-3341; Janne P A, Boss D S, Camidge D R, et al. [J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(5): 1131-1139; Landi L, Cappuzzo F. [J]. Translational Lung Cancer Research, 2013, 2(1): 40-49).
Los inhibidores de EGFR reversibles o irreversibles mencionados anteriormente, actualmente comercializados o en desarrollo, son principalmente compuestos de quinazolina. Los inhibidores de EGFR de quinazolina dados a conocer actualmente son los inhibidores competitivos de ATP de EGFR de tipo salvaje, lo que conduce a la aparición de algunas reacciones secundarias. En 2009, los investigadores dieron a conocer un grupo de inhibidores de EGFR irreversibles basados en pirimidina que son específicos de EGFR T790M, y las estructuras se muestran a continuación. En comparación con los inhibidores de EGFR de anilinquinazolina existentes, estos compuestos basados en pirimidina tienen una actividad de inhibición de 30 a 100 veces mayor para la EGFR T790M, y una actividad de inhibición 100 veces menor para el EGFR de tipo salvaje (WenjunZhou et al., Nature, 462:1070-1074, 2009). Sin embargo, estos compuestos a base de pirimidina no entraron al estudio clínico más tarde.
Figure imgf000004_0001
x -- o, s
Y - H, DVe
La solicitud de patente internacional WO 2012/061299 A1 presentada por Avila Therapeutics describe otra serie de compuestos basados en pirimidina, y las estructuras se muestran a continuación. El compuesto representativo es CO1686. Se da a conocer en la bibliografía que CO1686 puede actuar selectivamente sobre la mutación activadora de EGFR y la mutación resistente T790M, pero tiene un efecto de inhibición débil sobre el EGFR de tipo salvaje (Walter A O, Sjin R T T, Haringsma H J, et al. [J]. Cancer discovery, 2013, 3(12): 1404-1415). Actualmente, este compuesto está preparado para entrar en la etapa clínica de fase II.
Figure imgf000004_0002
La solicitud de patente internacional WO 2013/014448 A1 presentada por ASTRAZENECA AB asimismo describe una serie de compuestos basados en pirimidina, y sus estructuras se muestran a continuación. El compuesto representativo es AZD9291. Este compuesto tiene un mejor efecto de inhibición sobre la mutación activadora de EGFR y la mutación resistente T790M que el EGFR de tipo salvaje, y ahora se encuentra en la etapa clínica de Fase I. Se han publicado resultados adicionales relacionados con estos compuestos (Richard A. Ward et al, J. Med. Chem. 2013, 56, 7025-7048).
Figure imgf000004_0003
Existe una demanda urgente en el campo antitumoral actual para superar los problemas de la mutación resistente de EGFR clínicamente común (por ejemplo, mutación T790M) y los efectos tóxicos y secundarios de los inhibidores de EGFR existentes, es decir, desarrollar más inhibidores de tipo molécula pequeña que muestren un mayor efecto de inhibición sobre algunos EGFR de mutación activadora y de mutación resistente y un menor efecto de inhibición sobre el EGFR de tipo salvaje. Durante el estudio de los inhibidores de EGFR, los presentes inventores descubrieron sorprendentemente un grupo de derivados de piridinilaminopirimidina, que tienen una actividad de inhibición notablemente mayor sobre la mutación activadora de EGFR (por ejemplo, mutación activadora de la supresión del exón 19, o mutación activadora L858R) y la mutación resistente T790M que sobre el EGFR de tipo salvaje (WT EGFR), y tiene buena selectividad, pocos efectos tóxicos y secundarios, y buena seguridad. Se espera que este tipo de inhibidores tengan un buen efecto terapéutico, puedan superar los problemas de resistencia a los fármacos y los efectos tóxicos/secundarios, y en consecuencia, puedan tener buenas perspectivas de desarrollo.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en la que
el anillo A es indolilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, indolin-2-onilo, piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo;
R1 se selecciona de entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 , haloalquilo de C1-C4 ;
R2 se selecciona de entre un grupo que consiste en alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4;
R4 es
Figure imgf000005_0002
cada R5 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, -OR7, o -NR7R7’;
R3 es NR6 R7,
en el que R6 es -(CH2)qNR7R7’,
R7 y R7’ son, cada uno independientemente, hidrógeno, o alquilo de C1-C4;
m es 1,2 o 3;
q es 2.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I), que puede inhibir una o más mutaciones activadoras o resistentes de EGFR, tal como la mutación activadora L858R, la mutación activadora de la supresión del exón 19, y la mutación resistente T790M. Ventajosamente, el presente compuesto puede ser útil para tratar al paciente con cáncer que ha sido resistente a la terapia existente basada en el inhibidor de EGFR.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I), que muestra una mayor inhibición del EGFR de tipo mutación activadora o resistente que del EGFR de tipo salvaje. Debido a la toxicidad reducida asociada con la inhibición del EGFR de tipo salvaje, se espera por tanto que el compuesto de la presente invención sea más útil como agente terapéutico, en particular para tratar el cáncer.
La presente invención asimismo proporciona un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención.
La presente invención asimismo proporciona una composición farmacéutica, que comprende el compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención asimismo proporciona el uso del compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar una enfermedad mediada por la mutación resistente o activadora de EGFR, en particular cáncer, en mamíferos, en particular en seres humanos. La presente invención asimismo proporciona el uso del compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por la mutación resistente o activadora de EGFR, en particular cáncer, en mamíferos, en particular en el ser humano.
La presente invención asimismo proporciona un compuesto para uso en un método para tratar una enfermedad mediada por la mutación resistente o activadora de EGFR, en particular cáncer, en mamíferos, en particular en seres humanos, comprendiendo dicho método administrar a un paciente el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto representado por la fórmula general (I) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención asimismo proporciona un compuesto para uso en un método para inhibir selectivamente la mutación activadora o resistente de EGFR con respecto al EGFR de tipo salvaje (WT EGFR), comprendiendo dicho método poner en contacto una muestra biológica con o administrar a un paciente el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo comprende.
El cáncer, como se menciona en la presente invención, se puede seleccionar de entre un grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de hepatocitos, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, cáncer renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiple, y mesotelioma.
En una forma de realización preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, el anillo A es heteroarilo.
En el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, el anillo A es indolilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, indolin-2-onilo, piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo.
En una forma de realización preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, R1 es hidrógeno, halógeno o haloalquilo de C1-C4.
En una forma de realización más preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, R1 es hidrógeno, cloro, fluoro o trifluorometilo.
En una forma de realización preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, R2 es alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4 , preferentemente alquilo de C2-C4 o haloalquilo de C2-C4, más preferentemente isopropilo o trifluoroetilo.
En una forma de realización preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, R4 es
Figure imgf000006_0001
R7 y R7 ' son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4.
En una forma de realización más preferida del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, R4 es
Figure imgf000006_0002
R7 es hidrógeno.
R3 es NR6R7, en el que R6 es -(CH2)qNR7R7 ', y R7 y R7 ' son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-C4 ; q es 2.
En el compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención, cada R5 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 , -OR7 , -NR7R7 ', R7 y R7 ' son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-C4, m es 1,2 o 3.
El compuesto específicamente preferido representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención incluye:
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metiMH-indol-3-il)pinmidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}pindin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-tnfluoroetoxil)-5-{[4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-{5-cloro-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-3-il)pinmidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-fluoro-[4-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-fluoro-[4-(1-metiMH-indol-3-il)pinmidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-fluoro-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-6-fluoro-1H-indol-3-il)pinmidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-tnfluoroetoxil)-5-{5-fluoro-[4-(1-metiMH-indol-3-il)pinmidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-tnfluoroetoxil)-5-{[4-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-3-il)pinmidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
metanosulfonato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
metanosulfonato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
metanosulfonato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[5-doro-2'-metoxi-(4,5'-bipirimidin)-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[5-doro-2'-amino-(4,5'-bipirimidin)-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida.
La presente invención asimismo proporciona un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula general (I), que comprende las etapas de:
Figure imgf000008_0001
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en las que el anillo A, R1, R2, R3, R4 , R5 y m son idénticos a los definidos en la fórmula general (I) anterior; L representa un grupo saliente, que incluye hidrógeno, halógeno o
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los compuestos (a) y (b) se usan como material de partida, y se someten a sustitución bajo un catalizador para producir un Intermedio 2; el Intermedio 2 y un Intermedio 1 se someten a una reacción de sustitución o acoplamiento para producir un compuesto (c), el grupo nitro del compuesto (c) se reduce para producir un compuesto (d), el compuesto (d) se acila para producir un compuesto (I); o el Intermedio 2 y un Intermedio 1' se someten a una reacción de sustitución o acoplamiento para producir directamente un compuesto (I).
En el procedimiento para preparar el compuesto de fórmula general (I), el catalizador para llevar a cabo la reacción de sustitución de los compuestos (a) y (b) incluye un ácido de Lewis, tal como AlCh, o un catalizador de metal de transición tal como bis(pinacolato)diboro/PdCl2(dppf), PdCh(dppf); la reacción de sustitución o acoplamiento del Intermedio 2 y el Intermedio 1 asimismo se puede llevar a cabo bajo la catálisis de un catalizador de metal de transición que incluye, pero no se limita a, Pd2(dba)3/xantphos; en la reducción del grupo nitro se usan agentes reductores convencionales bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, polvos de hierro, polvos de cinc, sulfuro de sodio, H2/PtO2 ; la acilación del compuesto (d) se lleva a cabo con el correspondiente haluro de acilo, tal como cloruro de acilo.
En una forma de realización para preparar el compuesto representado por la fórmula general (I) según la presente invención, si el Intermedio 2 es el Intermedio 2j, el procedimiento de preparación es el siguiente
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2j
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula general (I) según la presente invención, el procedimiento de preparación para el Intermedio 1 y el Intermedio 1' comprende las etapas de
Figure imgf000009_0003
en las que R2, R3 y R4 se definen como en la fórmula general (I) anterior; la 2,6-dicloro-3-nitropiridina se utiliza como material de partida, y se somete a eterificación para producir un compuesto (e), el grupo nitro del compuesto (e) se reduce para producir un compuesto (f), el compuesto (f) se somete entonces a una reacción para producir un compuesto (g), el compuesto (g) se somete a nitración para producir un compuesto (h), el compuesto (h) y R3H se someten a sustitución para producir un compuesto (i), y el compuesto (i) se desprotege después para producir el Intermedio 1; el compuesto (i) se somete a protección con Boc para producir un compuesto (j), el compuesto (j) se somete entonces a desprotección de acetilo para producir un compuesto (k), el grupo nitro del compuesto (k) se reduce para producir un compuesto (1 ), el compuesto (1 ) se somete a acilación para producir un compuesto (m), y finalmente el compuesto (m) se somete a desprotección de Boc para producir el Intermedio 1'.
En el procedimiento para preparar el Intermedio 1 y el Intermedio 1' según la presente invención, la reacción de eterificación se lleva a cabo en presencia de una base fuerte que incluye, pero no se limita a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etóxido de sodio y metóxido de sodio; en la reducción del grupo nitro se usan agentes reductores convencionales bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, polvos de hierro, polvos de cinc, sulfuro de sodio, H2/PtO2 ; la protección y la desprotección son el método convencional bien conocido en la técnica, y se llevan a cabo en una condición ácida o básica apropiada.
En los procedimientos de preparación anteriores, las abreviaturas utilizadas para los agentes tienen los siguientes significados:
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En la presente invención, el término “halógeno” significa fluoro, cloro, bromo, yodo, y similares, preferentemente fluoro, cloro y bromo, y más preferentemente cloro.
En la presente invención, la expresión “alquilo de C1-C4” significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo; la expresión “alquilo de C2-C4” significa etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo, preferentemente etilo, propilo, isopropilo o butilo, más preferentemente isopropilo.
En la presente invención, la expresión “haloalquilo de C1-C4” significa el alquilo de C1-C4 , como se define en la presente memoria, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente de 1-5 átomos de halógeno, incluyendo, pero sin limitarse a, trifluorometilo, trifluoroetilo, difluorometilo, 1 -cloro-2 -fluoroetilo, y similares. La expresión “haloalquilo de C2-C4” incluye, pero no se limita a, trifluoroetilo, difluorometilo, 1-cloro-2-fluoroetilo, y similares, preferentemente trifluoroetilo.
En la presente descripción, el término “alquenilo” significa un grupo monovalente derivado de un grupo hidrocarbonado; la expresión “alquenilo de C2-C6” significa un grupo alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono y que por lo menos contiene un doble enlace C-C, incluyendo, pero sin limitarse a, etenilo, propenilo, butenilo, 2 -metil-2 -butenilo, 2 -metil-2 -pentenilo, y similares.
En la presente descripción, el término “alquinilo” significa un grupo monovalente derivado de un grupo hidrocarbonado; la expresión “alquinilo de C2-C6” significa un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace C-C, incluyendo, pero sin limitarse a, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, y similares.
En la presente descripción, el término “cicloalquilo” significa un grupo monovalente derivado de compuestos carbocíclicos alifáticos saturados o parcialmente insaturados, monocíclicos o policíclicos; la expresión “cicloalquilo de C3-C8” incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo; y la expresión “de C9-C12” incluye, pero no se limita a, biciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.1 ]octilo, y similares.
En la presente descripción, el término “heterocicloalquilo” significa un grupo monocíclico monovalente, que está saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) y contiene 3-8 miembros anulares, preferentemente 4-7 miembros anulares, o un grupo bicíclico condensado monovalente, que está saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) y contiene 5-12 miembros anulares, preferentemente 7-10 miembros anulares, en el que 1-4 heteroátomos anulares se seleccionan de entre un grupo que consiste en O, S y N, y los átomos anulares restantes son carbono. Dicho heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, [1,3]dioxolano (dioxolano), dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, hexahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, iso-oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiazolilo, iso-tetrahidrotiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, tetrahidrofurilo, y similares, preferentemente azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, o piperazinilo.
En la presente descripción, el término “arilo” significa un hidrocarbilo cíclico aromático, que es un sistema anular carbonoso condensado o no condensado que contiene uno o más anillos aromáticos, e incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, y similares, preferentemente un arilo que contiene 6-14 átomos de carbono, más preferentemente un arilo que contiene 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo, más preferentemente fenilo.
En la presente descripción, el término “heteroarilo” significa heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O, o heteroarilo bicíclico formado condensando dicho heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con un anillo de benceno, anillo de piridina o anillo de pirrol, dicho heteroarilo puede estar parcialmente saturado. Dicho heteroarilo incluye, pero no se limita a, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, indolin-2-onilo, preferentemente indolilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, indolin-2-onilo, piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoindolilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, más preferentemente indolilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, indolin-2-onilo, piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo.
La presente invención asimismo incluye la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” significa sales de adición de ácido o sales de adición de base relativamente no tóxicas del compuesto de la presente invención. Dichas sales de adición de ácido son las sales formadas entre el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención y ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos adecuados. Dichas sales pueden prepararse durante los procedimientos finales de separación y purificación de los compuestos, o pueden prepararse mediante la reacción del compuesto purificado representado por la fórmula (I) en forma de base libre del mismo y ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos adecuados. Las sales de adición de ácido representativas incluyen sal de ácido bromhídrico, sal de ácido clorhídrico, sulfato, bisulfato, sulfito, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hidrogenofosfato, carbonato, bicarbonato, toluato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, benzoato, mesilato, p-tosilato, gluconato, lactobionato, y laurilsulfonato, y similares. Dichas sales de adición de base son las sales formadas entre el compuesto representado por la fórmula (I) y bases inorgánicas o bases orgánicas adecuadas, incluyendo tales como las sales formadas con metales alcalinos, metales alcalinotérreos, cationes de amonio cuaternario, tales como sales de sodio, sales de litio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, y similares; sales de amina, incluyendo las sales formadas con amoniaco (NH3), aminas primarias, aminas secundarias o aminas terciarias, tales como: sales de metilamina, sales de dimetilamina, sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de etilamina, y similares. El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse a mamíferos, tales como seres humanos, y administrarse por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópicamente (tal como en forma de polvos, ungüentos o gotas), o intratumoralmente.
La dosis de administración del compuesto de la presente invención puede ser alrededor de 0.05-50 mg/kg de peso corporal/día, por ejemplo 0.1-45 mg/kg de peso corporal/día, 0.5-35 mg/kg de peso corporal/día.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede formular en formas de dosificación sólidas para administración oral, que incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos, y similares. En estas formas de dosificación sólidas, los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención como principios activos se mezclan con por lo menos un excipiente (o vehículo) inerte convencional, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico, o se mezclan con los siguientes ingredientes: (1) cargas o extensores, tales como almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, y similares; (2) adhesivos, tales como hidroximetilcelulosa, alginato, gelatina, polivinilpirrolidina, sacarosa, y goma arábiga, y similares; (3) humectantes, tales como glicerol, y similares; (4) agentes disgregantes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos compuestos, y carbonato de sodio, y similares; (5) disolventes retardantes, tales como cera de parafina, y similares; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, y similares; (7) agentes humectantes, tales como cetanol y monoestearato de glicerilo, y similares; (8) absorbentes, tales como caolín, y similares; y (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, dodecilsulfato de sodio, y similares, o mezclas de los mismos. Las cápsulas, comprimidos y píldoras asimismo pueden comprender amortiguadores.
Dichas formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos, píldoras de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos, asimismo pueden recubrirse o microencapsularse con recubrimientos y materiales de cubierta tales como recubrimientos entéricos y otros materiales bien conocidos en la técnica. Pueden comprender agentes opacificantes, y la liberación de principios activos en estas composiciones se puede llevar a cabo en una determinada porción del tubo digestivo de manera retardada. Los ejemplos para incorporar componentes que pueden adoptarse son polímeros y ceras. Si es necesario, los principios activos asimismo se pueden formular en forma de microcápsulas con uno o más de los excipientes anteriores.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede formular en formas de dosificación líquidas para administración oral, incluyendo, pero sin limitarse a, emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, y tinturas y similares, farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos representados por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principios activos, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua y otros disolventes, solubilizantes y emulsionantes, tales como etanol, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida, y aceites, especialmente aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de sésamo, y similares, o mezclas de estos materiales, y similares. Además de estos diluyentes inertes, las formas de dosificación líquidas de la presente invención asimismo pueden comprender auxiliares convencionales, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, y fragancias, y similares.
Dichos agentes de suspensión incluyen, tales como, alcohol isoestearílico etoxilado, polioxietilen sorbitol y éster de sorbitán, celulosa microcristalina, metóxido de aluminio, y agar, y similares, o mezclas de estos materiales.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede formular en formas de dosificación para inyección parenteral, incluyendo, pero sin limitarse a, disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o anhidras estériles fisiológicamente aceptables, y polvo estéril para volver a disolver en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes adecuados incluyen agua, etanol, alcohol polihidroxilado, y mezclas adecuadas de los mismos.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo asimismo se puede formular en formas de dosificación para administración tópica, incluyendo, pero sin limitarse a, ungüentos, polvos, supositorios, gotas, propulsores, e inhalantes, y similares. Los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principios activos se mezclan junto con vehículos fisiológicamente aceptables y conservantes opcionales, amortiguadores, o si es necesario, propelentes, en condiciones estériles.
La presente invención asimismo proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principios activos, y vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Cuando se prepara la composición farmacéutica, el compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mezcla generalmente con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El contenido del compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser 0.01-1000 mg, por ejemplo 0.05-800 mg, 0.1-500 mg, 0.01-300 mg, 0.01-200 mg, 0.05-150 mg, 0.05-50 mg, y similares.
Mediante métodos de preparación convencionales, la composición de la presente invención se puede formular en preparaciones farmacéuticas convencionales, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones, dispersiones, disoluciones, jarabes, elixires, ungüentos, gotas, supositorios, inhalantes, propulsores, y similares.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar solo o en combinación con otros agentes terapéuticos farmacéuticamente aceptables, especialmente con otros fármacos antitumorales. Los agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, fármacos antitumorales que ejercen una influencia sobre la estructura química del ADN, tales como cisplatino, fármacos antitumorales que afectan la síntesis de ácido nucleico, tales como metotrexato (MTX), 5-fluorouracilo (5FU), y similares, fármacos antitumorales que afectan la transcripción del ácido nucleico, tales como adriamicina, epirrubicina, aclacinomicina, mitramicina, y similares, fármacos antitumorales que ejercen una influencia sobre la síntesis de tubulina, tales como paclitaxel, vinorrelbina, y similares, inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, lentaron, letrozol, anastrozol, y similares, inhibidores de la ruta de la señal celular tales como inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico imatinib, gefitinib, erlotinib, y similares. Cada agente terapéutico que se debe combinar se puede administrar de forma simultánea o secuencial, y se puede administrar en una formulación unitaria o en formulaciones separadas. Tal combinación incluye no solo la combinación del compuesto de la presente invención con otro principio activo, sino asimismo la combinación del compuesto de la presente invención con dos o más de otros principios activos.
Está demostrado por los experimentos celulares, es decir, experimentos de inhibición de la proliferación in vitro sobre la mutación activadora, es decir, células tumorales de mutación activadora de la supresión del exón 19, tal como la célula HCC827, células tumorales resistentes, tal como H1975 y la célula de cáncer de piel humano de EGFR de tipo salvaje A431, que el compuesto de la presente invención tiene un buen efecto de inhibición de la proliferación sobre las células tumorales con mutación activadora o con mutación resistente y un efecto de inhibición de la proliferación débil sobre las células cancerosas con EGFR de tipo salvaje, y tiene una buena selectividad. Está demostrado por el experimento con animales, es decir, el experimento para inhibir el crecimiento de tumores trasplantados subcutáneamente de ratones atímicos que portan el cáncer de pulmón humano H1975, que el compuesto de la presente invención tiene un buen efecto de inhibición sobre el crecimiento del tumor trasplantado y una buena seguridad. El compuesto de la presente invención se puede usar como medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por la actividad de la mutación activadora o resistente de EGFR, en particular un tumor, por ejemplo cáncer. Dicho cáncer incluye, pero no se limita a, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de hepatocitos, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de tiroides, colangiocarcinoma, cáncer de endometrio, cáncer renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiple, mesotelioma, en particular un tipo de tumor en el que la treonina en la posición 790 del receptor del factor de crecimiento epidérmico está mutada en metionina (EGFR T790M). Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede usarse como medicamento para tratar el cáncer no microcítico (EGFR T790M). Se puede usar para superar el problema de resistencia causado por EGFR T790M después de que se usan clínicamente gefitinib y erlotinib. Debido a la toxicidad reducida asociada con la inhibición del EGFR de tipo salvaje, se espera por lo tanto que el compuesto de la presente invención produzca un efecto secundario y tóxico relativamente pequeño al ser aplicado al tratamiento del cáncer.
La acción farmacodinámica del compuesto de la presente invención en términos de inhibición de la proliferación de células cancerosas puede evaluarse mediante métodos convencionales. Uno de los métodos de evaluación preferidos es el método de tinción de la proteína sulforrodamina B (SRB), que calcula la relación de inhibición de un fármaco frente a la proliferación de células cancerosas midiendo el cambio en el valor de absorción óptica generado después de que el fármaco ha actuado sobre las células cancerosas. Relación de inhibición (%) = [(OD del control del blanco - OD del inhibidor)/OD del control del blanco] * 100%
OD del control del blanco: el valor de OD del pocillo de células que crecieron normalmente sin la acción de un fármaco.
OD del inhibidor: el valor de OD del pocillo de las células con la acción de los compuestos añadidos que se van a cribar.
El valor de la concentración inhibidora (IC50) de la mediana se obtiene mediante el software GraphPad Prism 5.0 mediante el cálculo del ajuste de la curva logística de 4 parámetros. Cada experimento se repite tres veces, y el valor promedio de IC50 para tres experimentos se utiliza como el índice final para la capacidad inhibidora.
La acción farmacodinámica del compuesto de la presente invención en términos de inhibición del crecimiento de tumores trasplantados en animales puede evaluarse mediante métodos convencionales. Un método de evaluación preferido es el efecto inhibidor sobre el crecimiento de tumores trasplantados subcutáneamente de ratones atímicos portadores de cáncer de pulmón humano H1975. El método experimental es el siguiente: la cepa de células H1975 de cáncer de pulmón humano (5*106/cada ratón) se inocula a ratones atímicos por vía subcutánea en el lado derecho de la espalda de los mismos. Después de que los tumores crecen hasta 100-150 mm3 por término medio, los animales se dividen en grupos al azar según el tamaño del tumor y el peso del animal. Los compuestos de ensayo se administran por administración intragástrica en determinadas dosis, y los grupos de control de disolvente se administran con una cantidad igual de disolvente por administración intragástrica, en la que la administración se realiza una vez al día durante un período continuo de 12 días. Durante todo el procedimiento experimental, el peso del animal y el tamaño del tumor se miden dos veces por semana, para observar si se produce o no la reacción tóxica. El volumen del tumor se calcula de la siguiente manera:
Volumen del tumor (mm3) = 0.5 x (diámetro mayor del tumor x diámetro menor del tumor2)
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es la curva de volumen tumoral para tumores trasplantados subcutáneamente de ratones atímicos portadores de cáncer de pulmón humano H1975 a la dosis de administración de 25 mg/kg del compuesto del ejemplo 3 y AZD9291.
La figura 2 es la curva de peso corporal para ratones atímicos portadores de cáncer de pulmón humano H1975 a la dosis de administración de 25 mg/kg del compuesto del ejemplo 3 y AZD9291.
La presente invención se ilustrará adicionalmente a continuación en relación con ejemplos específicos. En los siguientes ejemplos, los métodos experimentales sin condiciones específicas se realizan generalmente según las condiciones convencionales o sobre la base de las condiciones recomendadas por el fabricante. Las partes y los porcentajes son las partes y los porcentajes en peso respectivamente, a menos que se especifique lo contrario.
Descripción detallada de la invención
I. Ejemplos de preparación de los compuestos de la presente invención
Intermedio 1a: Hidrocloruro de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-metoxi-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000014_0001
(Intermedio 1a)
Etapa 1: síntesis de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina
Figure imgf000014_0002
A un matraz de tres bocas de 250 ml se le añadieron 2,6-dicloro-3-nitropiridina (11.58 g, 60 mmoles), 150 ml de tetrahidrofurano y metanol (1.92 g, 60 mmoles). La mezcla se enfrió hasta 0°C. A la mezcla se le añadió en lotes hidruro de sodio al 60% (2.4 g, 60 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, y se continuó agitando durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron 100 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua (50 ml x 2) y salmuera saturada (50 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1) para producir 7.3 g de un producto con un rendimiento de 64%.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H).
Etapa 2: síntesis de 6-cloro-2-metoxipiridin-3-amina
Figure imgf000014_0003
A un matraz de una sola boca de 100 ml se le añadieron 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (2.0 g, 10.6 mmoles), cloruro de amoniaco (2.8 g, 53.0 mmoles) y 80 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (relación en volumen = 3:1). A la mezcla se le añadieron en lotes polvos de hierro reducido (3.0 g, 53.0 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de diatomita. Se añadieron al filtrado 150 ml de acetato de etilo y 120 ml de cloruro de sodio saturado. Se separó una capa orgánica y se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir un sólido marrón (1.6 g) con un rendimiento de 95%. MS m/z: 159 [M+1].
Etapa 3: síntesis de N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)acetamida
Figure imgf000014_0004
A un matraz de una sola boca de 250 ml se le añadieron 6-cloro-2-metoxipiridin-3-amina (1.6 g, 10.1 mmoles), diisopropiletilamina (2.6 ml, 15.1 mmoles) y 100 ml de diclorometano. La mezcla se enfrió hasta 5°C en un baño de hielo. Se añadió cloruro de acetilo (0.86 ml, 12.1 mmoles). La reacción continuó durante 1.25 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 80 ml de agua, 80 ml de ácido clorhídrico 1 N y 80 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó a sequedad a presión reducida para producir 1.9 g de un sólido marrón con un rendimiento de 94%. MS m/z: 201 [M+1].
Etapa 4: síntesis de N-(6-cloro-2-metoxi-5-nitropiridin-3-il)acetamida
Figure imgf000015_0001
A un matraz de una sola boca de 100 ml se le añadieron N-(6-cloro-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (1.9 g, 9.47 mmoles) y 20 ml de anhídrido trifluoroacético. La mezcla se enfrió en un baño de hielo con sal hasta -10°C. Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (0.4 ml, 9.47 mmoles) mientras se controlaba la temperatura por debajo de -5°C. Una vez completada la adición gota a gota, la reacción continuó en un baño de hielo con sal durante 1.25 horas. La mezcla de reacción se añadió lentamente a hielo triturado. Precipitó un sólido y se filtró. El producto bruto resultante se secó a 60°C, y se añadió a acetato de etilo para formar una suspensión. Se obtuvieron 1.5 g de un sólido beis con un rendimiento de 65%. MS m/z: 244 [M-1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 59.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Etapa 5: síntesis de hidrocloruro de N-{6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-metoxi-5-nitropiridin-3-il}acetamida
Figure imgf000015_0002
A un matraz de una sola boca de 100 ml se le añadieron N-(6-cloro-2-metoxi-5-nitropiridin-3-il)acetamida (1.0 g, 4.1 mmoles), 30 ml de acetonitrilo y N,N,N’-trimetiletilendiamina (0.6 g, 6.1 mmoles). La mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta alrededor de 1/3 del volumen original. Se añadieron 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante varios minutos, precipitó un sólido, y se filtró para producir 1.1 g de un sólido beis con un rendimiento de 87%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11.13 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 4.05 (s, 5H), 3.41 3.36 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
Etapa 6: síntesis de hidrocloruro de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-metoxi-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000015_0003
(Intermedio 1a)
A un matraz de una sola boca de 50 ml se le añadieron N-{6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-metoxi-5-nitropiridin-3-il}acetamida (600 mg, 1.93 mmoles), 15 ml de metanol y 0.3 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se hizo reaccionar a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se añadieron 100 ml de diclorometano y 80 ml de bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se agitó hasta que no se produjeron burbujas. Se separó una capa orgánica y se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 10:1) para producir 400 mg de un sólido marrón. MS m/z: 270 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.064.02 (m, 5H), 3.38 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
Intermedio 1b: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000015_0004
(Intermedio 1b)
Etapa 1: síntesis de 6-cloro-2-isopropiloxi-3-nitropiridina
Figure imgf000016_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del Intermedio 1a. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 58.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.50 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6H). Etapa 2: síntesis de 6-cloro-2-isopropiloxipiridin-3-amina
Figure imgf000016_0002
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del Intermedio 1a con un rendimiento de 74%. MS m/z: 187 [M+1], 189.
Etapa 3: síntesis de N-(6-cloro-2-isopropiloxipiridin-3-il)acetamida
Figure imgf000016_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del Intermedio 1a con un rendimiento de 83%. MS m/z: 229 [M+1], 231.
Etapa 4: síntesis de N-(6-cloro-2-isopropiloxi-5-nitropiridin-3-il)acetamida
Figure imgf000016_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 4 del Intermedio 1a con un rendimiento de 33%. MS m/z: 272 [M-1].
Etapa 5: síntesis de N-{6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxi-5-nitropiridin-3-il}acetamida
Figure imgf000016_0005
A un matraz de una sola boca de 500 ml se le añadieron N-(6-cloro-2-isopropiloxi-5-nitropiridin-3-il)acetamida (15 g, 54.8 mmoles), 150 ml de acetonitrilo, N,N,N’-trimetiletilendiamina (7.28 g, 71.3 mmoles) y carbonato de potasio (15.15 g, 110 mmoles). La mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir 18.6 g de un producto con un rendimiento de 100%.
MS m/z: 340 [M+1].
Etapa 6: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000017_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 6 del Intermedio 1a con un rendimiento de 38%. MS m/z: 298 [M+1].
Intermedio 1c: N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000017_0002
Etapa 1: síntesis de 6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)-3-nitropiridina
Figure imgf000017_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del Intermedio 1a con un rendimiento de 80%.
Etapa 2: síntesis de 6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)piridin-3-amina
Figure imgf000017_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del Intermedio 1a con un rendimiento de 83%.
Etapa 3: síntesis de N-[6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)piridin-3-il]acetamida
Figure imgf000017_0005
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del Intermedio 1a con un rendimiento de 71%. MS m/z: 269 [M+1], 271.
Etapa 4: síntesis de N-[6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-nitropiridin-3-il]acetamida
Figure imgf000017_0006
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 4 del Intermedio 1a con un rendimiento de 53%. MS m/z: 314 [M+1], 316.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.37 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.93 (q, J= 8.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
Etapa 5: síntesis de N-{6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-nitropiridin-3-il}acetamida
Figure imgf000018_0001
A un matraz de una boca de 25 ml se le añadieron N-[6-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)]-5-nitropiridin-3-il)acetamida (626 mg, 2 mmoles), 10 ml de acetonitrilo, N,N,N’-trimetiletilendiamina (224 mg, 2.2 mmoles) y carbonato de potasio (138 mg, 4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron 100 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con 20 ml de agua, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente para producir 710 mg de un producto con un rendimiento de 94%. MS m/z: 380 [M+1].
Etapa 6: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000018_0002
(Intermedio 1c)
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 6 del Intermedio 1a con un rendimiento de 100%. MS m/z: 338 [M+1].
Intermedio 1d: {5-acrilamida-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxipiridin-3-il}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000018_0003
Etapa 1: síntesis de N-terc-butoxicarbonil-N-{6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxi-5-nitropiridin-3-il}acetamida
Figure imgf000018_0004
A un matraz de una boca de 500 ml se le añadieron N-{6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxi-5-nitropiridin-3-il}acetamida (18.6 g, 54.8 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.67 g, 5.48 mmoles), 150 ml de acetonitrilo y dicarbonato de di-terc-butilo (59.8 g, 274 mmoles). La mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 10:1) para producir 24 g de un producto con un rendimiento de 100%.
Etapa 2: síntesis de {6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxi-5-nitropiridin-3 -il}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000019_0001
A un matraz de una boca de 500 ml se le añadieron N-terc-butoxicarbonil-N-{6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxi-5-nitropiridin-3-il}acetamida (24 g, 54.6 mmoles) y 240 ml de metanol. La mezcla se enfrió hasta 0°C. Se añadió metóxido de sodio (2.95 g, 54.6 mmoles). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, y se hizo reaccionar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El resto se disolvió en 300 ml de acetato de etilo, y se lavó con 100 ml de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir 18 g de un producto con un rendimiento de 83%.
Etapa 3: síntesis de {5-amino-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxipiridin-3-il}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000019_0002
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del Intermedio 1a con un rendimiento de 97%.
MS m/z: 368 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.74 (brs, 2H), 5.094.96 (m, 1H), 3.29 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Etapa 4: síntesis de {5-acrilamida-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxipiridin-3-il}carbamato de tercbutilo
Figure imgf000019_0003
A un matraz de tres bocas de 500 ml se le añadieron {5-amino-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxipiridin-3-il}carbamato de terc-butilo (9 g, 24.49 mmoles), trimetilamina (6.83 ml, 49.0 mmoles) y 250 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo por debajo de 5°C. Se añadió gota a gota cloruro de acriloílo (2.1 ml, 25.7 mmoles). La mezcla resultante continuó reaccionando durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 150 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio y 150 ml de salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir 5 g de un producto con un rendimiento de 48%. MS m/z: 422 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 59.76 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.44 (dd, J= 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.22 (dd, J= 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 5.22 5.13 (m, 1H), 3.09 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Intermedio 1e: {5-acrilamida-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)piridin-3-il}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000020_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del Intermedio 1d con un rendimiento de 99%. MS m/z: 480 [M+1].
Etapa 2: síntesis de {6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-nitropiridin-3-il}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000020_0002
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del Intermedio 1d con un rendimiento de 88%. MS m/z: 438 [M+1].
Etapa 3: síntesis de {5-amino-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)piridin-3-il}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000020_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del Intermedio 1a con un rendimiento de 76%. MS m/z: 408 [M+1].
Etapa 4: síntesis de {5-acrilamida-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-(2,2,2-trifluoroetoxil)piridin-3-il}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000020_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 4 del Intermedio 1d con un rendimiento de 62%. MS m/z: 462 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 510.11 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 6.396.25 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.53 (s, 9H).
Intermedio 2a: 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-1 H-indol
Figure imgf000021_0001
(Intermedio 2a)
A un matraz de una boca de 500 ml se le añadieron 2,4-didoropirimidina (14.9 g, 100 mmoles), 1-metil-1 H-indol (13 g, 100 mmoles), 200 ml de 1,2-dicloroetano y cloruro de aluminio (13.9 g, 120 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente en un baño de hielo. Se añadieron 120 ml de metanol y 400 ml de agua para paralizar la reacción. Precipitó un sólido, y se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol, y se secó a vacío para producir 17.2 g de un producto con un rendimiento de 71%. MS m/z: 244 [M+1], 246.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.53 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (dd, J= 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.337.26 (m, 2H), 3.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
Intermedio 2b: 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-metil-1 H-indol
Figure imgf000021_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Intermedio 2e: 3-(2-cloropirimidin-4-il)-1-metil-5,6-difluoro-1 H-indol
Figure imgf000022_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el Intermedio 2a. MS m/z: 280 [M+1], 282.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 11.7, 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Intermedio 2f: 3-(2,5-didoropirimidin-4-il)-1-metil-6-fluoro-1H-indol
Figure imgf000022_0002
(Intermedio 2f)
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el Intermedio 2a. MS m/z: 296 [M+1], 297, 298.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.69 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.177.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
Intermedio 2g: 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-metil-5,6-difluoro-1H-indol
Figure imgf000022_0003
(Intermedio 2g)
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el Intermedio 2a. MS m/z: 314 [M+1], 315, 316.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (dd, J= 12.1, 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 11.0, 7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Intermedio 2h: 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-metil-5-fluoro-1H-indol
Figure imgf000022_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el Intermedio 2a. MS m/z: 296 [M+1], 297, 298.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.468.42 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Intermedio 2i: 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol
Figure imgf000022_0005
(Intermedio 2i)
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el Intermedio 2a con un rendimiento de 73%. MS m/z: 262 [M+1], 264.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.69 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41 7.30 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
Intermedio 2j: 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-1-metil-5-fluoro-1H-indol
Figure imgf000023_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el Intermedio 2a con un rendimiento de 77%. MS m/z: 280 [M+1], 282.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.71 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.307.16 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
Intermedio 2k: 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-1-metil-5,6-difluoro-1H-indol
Figure imgf000023_0002
(Intermedio 2k)
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el Intermedio 2a. MS m/z: 298 [M+1], 300.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58.56 (dd, J= 11.4, 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 10.1,6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Intermedio 21: 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-£>]piridina
Figure imgf000023_0003
Intermedio 21)
Etapa 1: síntesis de 3-bromo-1-p-tosil-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
Figure imgf000023_0004
A un matraz de tres bocas de 250 ml se le añadieron 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-£>] piridina (4.0 g, 20.3 mmoles) y 80 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió por debajo de 5°C en un baño de agua con hielo. Se añadió 60% de hidruro de sodio (1.3 g, 32.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió cloruro de ptoluenosulfonilo (4.1 g, 21.3 mmoles). La reacción continuó durante 15 minutos. Se añadieron 150 ml de agua para paralizar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se evaporó hasta sequedad a presión reducida para producir un sólido marrón, que se añadió a éter de petróleo para formar una suspensión, y se obtuvo un sólido marrón (5 g) con un rendimiento de 70%. MS m/z: 351 [M+1], 353.
Etapa 2: síntesis de 3-(2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-p-tos¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£>]p¡r¡d¡na
Figure imgf000024_0001
A un matraz de una boca de 100 ml se le añad¡eron 3-bromo-1-p-tos¡l-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡na (2.0 g, 5.7 mmoles), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1.9 g, 7.4 mmoles), acetato de potas¡o (1.7 g, 17.1 mmoles), [1,1’-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (0.21 g, 0.285 mmoles) y 25 ml de d¡oxano, con atmósfera reemplazada por argón. La mezcla se h¡zo reacc¡onar a 85°C durante 6.5 horas. La mon¡tor¡zac¡ón por CL-EM mostró que los materiales de part¡da estaban agotados. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó 2,4,5-tr¡dorop¡r¡m¡d¡na (1.3 g, 7.0 mmoles), 5 ml de d¡soluc¡ón de carbonato de sod¡o 2N y [1,1’-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡doropalad¡o (0.37 g, 0.50 mmoles), con atmósfera reemplazada por argón. La reacc¡ón cont¡nuó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 150 ml de acetato de et¡lo, y se lavó con 150 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con d¡clorometano (120 ml x 3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron con sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltraron. El filtrado se evaporó hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da, y se purificó med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo:acetato de et¡lo = 5:1). El producto se añad¡ó a un d¡solvente m¡xto de éter de petróleo y acetato de et¡lo (relac¡ón en volumen = 2:1) para formar una suspens¡ón, y se obtuvo 1.0 g de un sól¡do blanquec¡no con un rend¡m¡ento de 42%. MS m/z: 419 [M+1], 421.
Etapa 3: síntes¡s de 3-(2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡na
Figure imgf000024_0002
A un matraz de una boca de 100 ml se le añad¡eron 3-(2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-p-tos¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£>]p¡r¡d¡na (0.95 g, 2.3 mmoles) y 30 ml de tetrah¡drofurano. Con ag¡tac¡ón, se añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1.2 g, 4.6 mmoles). La mezcla se h¡zo reacc¡onar a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron 100 ml de acetato de et¡lo. La mezcla de reacc¡ón se lavó con 100 ml de agua. La fase orgán¡ca se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se añad¡ó a 20 ml de un d¡solvente m¡xto de éter de petróleo y acetato de et¡lo (relac¡ón en volumen = 4:1) para formar una suspens¡ón. La suspens¡ón se f¡ltró por succ¡ón para produc¡r 500 mg de un sól¡do blanquec¡no con un rend¡m¡ento de 83%. MS m/z: 265 [M+1].
Etapa 4: síntes¡s de 3-(2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡na
Figure imgf000024_0003
A un matraz de tres bocas de 50 ml se le añad¡eron 3-(2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡na (480 mg, 1.8 mmoles) y 15 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da. La mezcla resultante se enfrió hasta 5°C en un baño de agua con h¡elo. Se añad¡ó 60% de h¡druro de sod¡o (145 mg, 3.6 mmoles). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, y se le añad¡ó yoduro de met¡lo (0.12 ml, 1.9 mmoles). La mezcla resultante se ag¡tó a 5°C durante 15 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua con h¡elo, y prec¡p¡tó un sól¡do, y se filtró por succ¡ón. La torta del filtro se secó para produc¡r 450 mg de un sól¡do be¡s con un rend¡m¡ento de 89%. MS m/z: 265 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 8.94 (s, 1H), 8.81 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
Intermedio 2m: S-(2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡na
Figure imgf000025_0001
(Intermedio 2m)
El compuesto se s¡ntet¡zó de la m¡sma manera que aquellos en la etapa 2 del Intermed¡o 21 con un rend¡m¡ento de 50%. MS m/z: 279 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.99 (s, 1H), 8.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Intermed¡o 2n: 2,5-d¡cloro-4-(1 -met¡l-1 H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000025_0002
A un matraz de tres bocas se le añad¡eron 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na (2.0 g, 10.9 mmoles), 1-met¡l-4-p¡razolb¡s(p¡nacolato)d¡boro (1.75 g, 8.4 mmoles), 8.4 ml de d¡soluc¡ón de carbonato de sod¡o 2N, [1,1’-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡doropalad¡o (0.61 g, 0.84 mmoles) y 30 ml de d¡oxano, con atmósfera reemplazada por argón. La mezcla se ag¡tó a 80°C durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron 150 ml de acetato de et¡lo, se lavó suces¡vamente con 150 ml de agua y 100 ml de una d¡soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o, se secó con sulfato de sod¡o anh¡dro, y se evaporó hasta sequedad a pres¡ón reduc¡da para produc¡r un sól¡do de color amar¡llo térreo (1.6 g) con un rend¡m¡ento de 83%. MS m/z: 229 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
Intermed¡o 2o: 2,5-d¡cloro-2’-metox¡-4,5’-b¡p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000025_0003
El compuesto se s¡ntet¡zó de la m¡sma manera que aquellos en el Intermed¡o 2n con un rend¡m¡ento de 70%. MS m/z: 257 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59.10 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
Intermed¡o 2p: 2,5-d¡cloro-2’-am¡no-4,5’-b¡p¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000025_0004
El compuesto se s¡ntet¡zó de la m¡sma manera que aquellos en el Intermed¡o 2n con un rend¡m¡ento de 44%. MS m/z: 242 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58.90 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.52 (s, 2H).
Ejemplo 1: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{5-doro-[4-(1-metiMH-mdol-3-il)pmmidm-2-il]ammo}piridm-3-il}acrilamida
Figure imgf000026_0001
Etapa 1: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[5-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000026_0002
A un matraz de una boca de 50 ml se le añadieron N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-3-nitropiridin-2,5-diamina (490 mg, 1.65 mmoles), 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-1-metil-1H-indol (550 mg, 1.98 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (226 mg, 0.2475 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (286 mg, 0.495 mmoles), fosfato de potasio (874 mg , 4.125 mmoles) y 15 ml de dioxano. Bajo la protección de nitrógeno, la mezcla se hizo reaccionar a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró con diatomita. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:1) para producir 480 mg de un producto con un rendimiento de 54%. MS m/z: 539 [M+1].
Etapa 2: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[5-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000026_0003
A un matraz de una boca de 50 ml se le añadieron N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[5-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina (480 mg, 0.892 mmoles), cloruro de amoniaco (48 mg, 0.897 mmoles) y 12 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (relación en volumen = 3:1). A la mezcla se le añadieron en lotes polvos de hierro reducido (240 mg, 4.26 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró a través de diatomita. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida, se disolvió en diclorometano, y se lavó con una disolución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida, y se sometió a una separación por TLC preparativa (diclorometano:acetato de etilo:metanol = 5:5:1) para producir 96 mg de un producto con un rendimiento de 43%. MS m/z: 509 [M+1]. Etapa 3: síntesis de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000027_0001
A un matraz de una boca de 50 ml se le añadieron N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[5-cloro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina (196 mg, 0.385 mmoles) y 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadieron 0.5 N de una disolución de cloruro de acriloílo en diclorometano (0.8 ml, 0.4 mmoles) y trietilamina (0.15 ml, 1.08 mmoles). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad adecuada de agua. La capa de diclorometano se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó mediante separación por TLC preparativa (diclorometano:acetato de etilo:metanol = 5:5:1) para producir 130 mg de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 60%. MS m/z: 563 [M+1], 565.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.75 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.388.33 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 7.33 (m, 1H), 7.337.27 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.295.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51 3.46 (m, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 2: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metiMH-mdol-3-il)pmmidm-2-M] ammo}piridm-3-ii}acrilamida
Figure imgf000027_0002
Etapa 1: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000027_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del ejemplo 1 con un rendimiento de 100%.
Etapa 2: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000027_0004
Se disolvió N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina (200 mg, 0.397 mmoles) en 12 ml de metanol. Se añadieron 35 mg de dióxido de platino, y se introdujo hidrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y se sometió a una separación por TLC preparativa (diclorometano:acetato de etilo:metanol = 9:1:1) para producir 50 mg de un producto con un rendimiento de 27%. Ms m/z: 475 [M+1].
Etapa 3: síntesis de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000028_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del ejemplo 1 con un rendimiento de 45%. MS m/z: 529 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.39 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.11 8.03 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.427.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 5.32 5.21 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.81 (d, J= 2.5 Hz, 9H), 1.39 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 3: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-{[4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)pmmidm-2-M]ammo}pmdm-3-M}acrilamida
Figure imgf000028_0002
Etapa 1: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-N5-[4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000028_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del ejemplo 1 con un rendimiento de 86%. MS m/z: 545 [M+1].
Etapa 2: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-N5-[4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000028_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del ejemplo 2 con un rendimiento de 56%. MS m/z: 515 [M+1].
Etapa 3: síntesis de N-{2-{[2-(dimetilamino)etN](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-{[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000029_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del ejemplo 1 con un rendimiento de 23%. MS m/z: 569 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.41 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.297.14 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.28 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 6H).
Ejemplo 4: N-{2-{[2-(dimetilammo)etM](metM)ammo}-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-{5-doro-[4-(1-metiMH-mdol-3-il)pirimidin-2-il] amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000029_0002
Etapa 1: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-N5-[5-doro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000029_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del ejemplo 1 con un rendimiento de 86%.
Etapa 2: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-N5-[5-doro-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000029_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del ejemplo 1 con un rendimiento de 65%.
Etapa 3: síntesis de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-{5-doro-[4-(1-metiMH-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000030_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del ejemplo 1 con un rendimiento de 15%. MS m/z: 603 [M+1], 605.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 511.68 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.40 7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 16.8, 10.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J= 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J= 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85 (s, 6H).
Ejemplo 5: N-{2-{[2-(dimetilammo)etM](metM)ammo}-6-isopropMoxi-5-{[4-(1-metM-5-fluoro-1H-mdol-3-il)pmmidm-2-M]ammo}pmdm-3-M}acrilamida
Figure imgf000030_0002
Etapa 1: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etN]-6-isopropiloxi-N5-[4-(1-metN-5-fluoro-1H-indol-3-N)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000030_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del ejemplo 1 con un rendimiento de 57%. MS m/z: 523.
Etapa 2: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etN]-6-isopropiloxi-N5-[4-(1-metN-5-fluoro-1H-indol-3-N)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000030_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del ejemplo 1 con un rendimiento de 64%. MS m/z: 493 [M+1].
Etapa 3: síntesis de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-5-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000031_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del ejemplo 1 con un rendimiento de 45%. MS m/z: 547 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.82 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.20 6.98 (m, 3H), 6.48 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.31 5.25 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.39 (d, J= 6.1 Hz, 6H).
Ejemplo 6: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metM-5,6-difluoro-1H-mdol-3-il)pirimidm-2-il]ammo}piridm-3-il}acrilamida
Figure imgf000031_0002
Etapa 1: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000031_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del ejemplo 1 con un rendimiento de 28%. MS m/z: 541.
Etapa 2: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000031_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del ejemplo 1 con un rendimiento de 64%. MS m/z: 511 [M+1].
Etapa 3: síntesis de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000032_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del ejemplo 1 con un rendimiento de 38%. MS m/z: 565 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.73 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.88 7.74 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 16.2, 9.7 Hz, 1H), 7.207.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.31 5.21 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 1.39 (d, J= 5.9 Hz, 6H).
Ejemplo 7: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1 -metil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)pirimidm-2-il]ammo}piridm-3-il}acrilamida
Figure imgf000032_0002
A un matraz de tres bocas de 25 ml se le añadieron {5-acrilamida-6-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-2-isopropiloxipiridin-3-il}carbamato de terc-butilo (160 mg, 0.38 mmoles), 3-(2,5-dicloropirimidin-4-il)-6-fluoro-1-metil-1H-indol (112 mg, 0.38 mmoles), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (112 mg, 0.59 mmoles), 4 ml de alcohol 2-amílico y 2 ml de N-metilpirrolidona. Bajo protección de nitrógeno, la mezcla se hizo reaccionar a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se vertió en 50 ml de agua. Precipitó un sólido y se filtró. El sólido se disolvió en 20 ml de diclorometano, se lavó sucesivamente con 10 ml de disolución saturada de bicarbonato de sodio y 10 ml de agua, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida, y se sometió a una separación por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.328.28 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.087.03 (m, 2H), 7.006.86 (m, 1H), 6.456.38 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.31 5.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 8: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000032_0003
El compuesto se preparó de la
Figure imgf000032_0004
un rendimiento de 8%. MS m/z: 599 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.258.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 11.1,7.0 Hz, 1H), 6.836.64 (m, 1H), 6.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.21 5.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (s, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Ejemplo 9: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-doro-[4-(1 -metil-5-fluoro-1 H-indol-3-il)pirimidm-2-il]ammo}piridm-3-il}acrilamida
Figure imgf000033_0001
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7 con un rendimiento de 10%.
MS m/z: 581 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.0, 9.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.0, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 5.39 5.28 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 10: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{5-fluoro-[4-(1-metil-5-fluoro-1W-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000033_0002
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7 con un rendimiento de 9%. MS m/z: 565 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 9.1,2.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 5.265.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 11: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{5-fluoro-[4-(1-metiMH-mdol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000033_0003
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7 con un rendimiento de 7%. MS m/z: 547 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.12 (s, 1H), 8.478.32 (m, 3H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.275.15 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 12: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{5-fluoro-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-mdol-3-il)pmmidm-2-il]ammo}pmdm-3-il}acrilamida
Figure imgf000034_0001
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7. MS m/z: 583 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.70 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 5.31 5.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.83 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 13: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1 -metil-6-fluoro-1 H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000034_0002
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7 con un rendimiento de 15%. MS m/z: 547 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.77 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.1,2.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 14: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-{5-fluoro-[4-(1-metil-1W-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000034_0003
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7. MS m/z: 587 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59.87 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.52 8.44 (m, 1H), 8.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1,4.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.81 (s, 6H).
Ejemplo 15: N-{2-{[2-(dimetMammo)etN](metN)ammo}-6-(2,2,2-trifluoroetoxM)-5-{[4-(1-metN-5-fluoro-1W-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000035_0001
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7. MS m/z: 587 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.85 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.03 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (s, 6H).
Ejemplo 16: metanosulfonato de N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metiMH-mdol-3-M)pmmidm-2-il]ammo}piridm-3-il}acrilamida
Figure imgf000035_0002
A N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida (56 mg, 0.1 mmoles) se le añadieron 2 ml de acetona, 0,4 ml de agua y ácido metanosulfónico (6.5 pl, 0.1 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C para disolverla por completo, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se añadió acetonitrilo, y la mezcla resultante se evaporó de nuevo hasta sequedad a presión reducida. Se añadió acetona al residuo, y la mezcla resultante se trató y se filtró ultrasónicamente. La torta del filtro se secó para producir 40 mg de un sólido amarillo con un rendimiento de 61%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59.99 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.886.70 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.79 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 1.32 1.12 (m, 6H).
Ejemplo 17: metanosulfonato de N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-mdol-3-il)pmmidm-2-il]ammo}pmdm-3-il}acrilamida
Figure imgf000035_0003
El compuesto se sintetizó sustancialmente de la misma manera que aquellos en el ejemplo 16. Se añadió acetato de etilo al producto bruto final. La mezcla se trató ultrasónicamente y se filtró para producir un producto con un rendimiento de 43%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510.02 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 11.1,7.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.17 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Ejemplo 18: metanosulfonato de N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-5,6-difluoro-1H-mdol-3-il)pmmidm-2-il]ammo}piridm-3-M}acrilamida
Figure imgf000036_0001
El compuesto se sintetizó sustancialmente de la misma manera que aquellos en el ejemplo 16. Se añadió acetato de etilo al producto bruto final. La mezcla se trató ultrasónicamente y se filtró para producir un producto con un rendimiento de 96%.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59.99 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.268.11 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.255.19 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Ejemplo 19: N-{2-{[2-(dimetilammo)etil](metil)ammo}-6-isopropiloxi-5-{[5-cloro-4-(1-metiMH-pirrolo[2,3-fo]piridm-3-M)pmmidm-2-M]ammo}pmdm-3-M}acrilamida
Figure imgf000036_0002
Etapa 1: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-3-nitropiridin-2,5-diamina
Figure imgf000036_0003
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 1 del ejemplo 1 con un rendimiento de 46%. MS m/z: 540.
Etapa 2: síntesis de N2-metil-N2-[2-(dimetilamino)etil]-6-isopropiloxi-N5-[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-3-il)pirimidin-2-il]piridin-2,3,5-triamina
Figure imgf000036_0004
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en la etapa 2 del ejemplo 1 con un rendimiento de 37%. MS m/z: 510 [M+1].
Etapa 3: síntesis de N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[5-doro-4-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡rid¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡r|am¡no}p¡rid¡n-3-¡l}acrilam¡da
Figure imgf000037_0001
El compuesto se s¡ntet¡zó de la misma manera que aquellos en la etapa 3 del ejemplo 1 con un rend¡m¡ento de 52%. MS m/z: 564 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 58.70 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 16.9, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 9.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 5.385.32 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 20: N-{2-{[2-(dimetilammo)etN](metN)ammo}-6-isopropMoxi-5-{[5-cloro-4-(1-metiMW-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)pirimidm-2-M]ammo}piridm-3-M}acrilamida
Figure imgf000037_0002
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7. MS m/z: 564 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59.69 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 5.26 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 21: N-{2-{[2-(dimetNammo)etN](metN)ammo}-6-isopropNoxi-5-{[5-cloro-4-(1-metiMW-pirazol-4-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000037_0003
El compuesto se preparó de la m¡sma manera que aquellos en el ejemplo 7 con un rend¡m¡ento de 8%. MS m/z: 514 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59.79 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.305.22 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.83 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 22: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[5-doro-2'-metoxi-(4,5'-bipirimidin)-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000038_0001
El compuesto se sintetizó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.75 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.177.03 (m, 1H), 6.57 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.31 5.23 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.81 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Ejemplo 23: N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[5-cloro-2'-amino-(4,5'-bipirimidin)-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida
Figure imgf000038_0002
El compuesto se preparó de la misma manera que aquellos en el ejemplo 7 con un rendimiento de 8%. MS m/z: 527 [M+1].
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 59.76 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.26 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
II. Ejemplos del ensayo de actividad de los presentes compuestos
Ejemplo 1 de ensayo: Efectos de inhibición de la proliferación en células de cáncer de piel humana (A431, EGFR de tipo salvaje), células de cáncer de pulmón humano (HCC827, mutación activadora de la supresión del exón 19 de Eg Fr ), células de cáncer de pulmón humano (H1975, mutación resistente L858R/T790M de EGFR)
Las células en la fase logarítmica se inocularon en placas de cultivo de 96 pocillos (densidad celular: 5000/pocillo, suspensión celular: 180 pl/pocillo), y se cultivaron a 37°C bajo 5% de CO2 durante 24 horas. Después del cultivo, las células se adhirieron a las paredes del pocillo. Cada uno de los compuestos se disolvió en DMSO de antemano para formular una disolución madre 10 nM. Tras el ensayo, la disolución madre se diluyó con medio completo hasta 10 veces la concentración diana en otra placa de 96 pocillos. Y después, el compuesto se añadió a 20 pl/célula en la placa de 96 pocillos en la que se inocularon las células, es decir, se pudo alcanzar la concentración diana. Se triplicó el pocillo para cada concentración, y se estableció el control en blanco. Las células continuaron cultivándose a 37°C bajo 5% de CO2 durante 72 horas. Después de terminar el cultivo, se añadieron 50 pl de ácido tricloroacético, es decir, TCA, al 50% preenfriado (4°C) a cada uno de los pocillos (concentración final = 10%), y se colocó a 4°C durante 1 hora para fijar las células. La materia resultante se lavó con agua purificada durante por lo menos 5 veces, y se secó naturalmente al aire o a 60°C en un horno. Se añadió a cada pocillo una disolución de 4 mg/ml de sulforrodamina B (SRB), preparada con ácido acético glacial al 1%/agua purificada, a 100 pl/pocillo, para teñir durante 1 hora a temperatura ambiente. Se descartó el sobrenadante. El residuo se lavó con ácido acético al 1% durante por lo menos 5 veces para eliminar la unión no específica, y se secó para uso. A cada pocillo se le añadieron 150 pl de disolución de Tris-HCl 10 mM para disolver los contenidos en ellos. El valor de Od se midió a una longitud de onda de 510 nm, y se calculó la tasa de inhibición basándose en los datos recopilados. El resultado se muestra en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000039_0001
Los resultados del ensayo mostraron que los compuestos de la presente invención tenían un fuerte efecto de inhibición de la proliferación en células de cáncer de pulmón humano (HCC827, mutación activadora de la supresión del exón 19 de EGFR) y células de cáncer de pulmón humano (H1975, mutación resistente L858R/T790M de EGFR), un efecto de inhibición de la proliferación relativamente débil en células de cáncer de piel humana (A431, EGFR de tipo salvaje), es decir, los compuestos de la presente invención tenían una buena selectividad.
Ejemplo 2 de ensayo: Efecto inhibidor sobre el crecimiento de tumores trasplantados subcutáneamente de ratones atímicos portadores de cáncer de pulmón humano H1975
Se observó el efecto de inhibición del compuesto del ejemplo 3 de la presente invención y AZD9291 sobre tumores trasplantados subcutáneamente de ratones atímicos portadores de cáncer de pulmón humano H1975 y la seguridad correspondiente.
Cultivo celular: H1975 se colocó en un medio RPMI-1640 que contenía FBS al 10%, y se cultivó en una incubadora de temperatura constante que contenía CO2 al 5% a 37°C. Las células en fase de crecimiento exponencial se recogieron y se contaron para la inoculación.
Animales de ensayo: 15 ratones atímicos BALB/c, 15 machos y 0 hembras, 6 semanas de edad, 18-20 g, disponibles comercialmente de Shanghai Lab. Animal Research Center
Se establecieron tres grupos de ensayo: grupo de control de disolvente de carboximetilcelulosa de sodio al 0.5%, los grupos del compuesto del ejemplo 3 a 25 mg/kg, y los grupos de AZD9291 a 25 mg/kg, respectivamente.
Método experimental: la cepa de células de cáncer de pulmón humano H1975 (5*106/cada ratón) se inoculó a ratones atímicos por vía subcutánea en el lado derecho de la espalda de los mismos. Se inoculó a cada ratón con 0.1 ml, y se observó regularmente el crecimiento del tumor. Después de que los tumores crecieran hasta 100-150 mm3 por término medio, los ratones se dividieron en grupos aleatoriamente según el tamaño del tumor y el peso del ratón. El compuesto del ejemplo 3 y AZD9291 se administraron por administración intragástrica en la dosis de 25 mg/kg, y a los grupos de control de disolvente se les administró una cantidad igual de disolvente por administración intragástrica, en el que la administración se realizó una vez al día durante un período continuo de 12 días. Durante todo el procedimiento experimental, se midió el peso del ratón y el tamaño del tumor dos veces por semana, para observar si se producía o no la reacción tóxica. El volumen del tumor se calcula de la siguiente manera:
Volumen del tumor (mm3) = 0.5 x (diámetro mayor del tumor x diámetro menor del tumor2) Las curvas de crecimiento tumoral de tres grupos experimentales se muestran en la figura 1, y las curvas de crecimiento del peso de los ratones se muestran en la figura 2. Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen un buen efecto de inhibición sobre el crecimiento de tumores trasplantados subcutáneamente de ratones atímicos portadores de cáncer de pulmón humano H1975, aunque tienen poco efecto sobre el peso de los ratones atímicos, y muestran una buena seguridad.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000041_0001
en el que,
el anillo A es indolilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo, indolin-2-onilo, piridinilo, pirazolilo o pirimidinilo;
Ri se selecciona de entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 , o haloalquilo de Ci-C4;
R2 se selecciona de entre un grupo que consiste en alquilo de C1-C4, o haloalquilo de C1-C4;
R4 es
Figure imgf000041_0002
cada R5 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4 , -OR7, o -NR7R7’;
R3 es -NR6 R7,
en el que R6 es -(CH2)qNR7R7’;
R7 y R7’ son cada uno independientemente hidrógeno, o alquilo de C1-C4 ;
m es 1,2 o 3;
q es 2.
2. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno o halógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es alquilo de C2-C4 o haloalquilo de C2-C4.
4. Compuesto según la reivindicación 3 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es isopropilo o trifluoroetilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es
Figure imgf000041_0003
6. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R5 es independientemente halógeno, alquilo de C1-C4, -OR7, o -NR7R7’, R7 y R7’ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4, m es 1,2 o 3.
7. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto se selecciona de entre un grupo que consiste en:
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{5-cloro-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-isopropiloxi-5-{[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-(2,2,2-tnfluoroetox¡l)-5-{[4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-(2,2,2-tnfluoroetox¡l)-5-{5-cloro-[4-(1-met¡MH-¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[4-(1-met¡l-5-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[4-(1-met¡l-5,6-d¡fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-doro-[4-(1-met¡l-6-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-doro-[4-(1-met¡l-5,6-d¡fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡nm¡d¡n-2- ¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-doro-[4-(1-met¡l-5-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-fluoro-[4-(1-met¡l-5-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-fluoro-[4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-fluoro-[4-(1-met¡l-5,6-d¡fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[4-(1-met¡l-6-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-(2,2,2-tnfluoroetox¡l)-5-{5-fluoro-[4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-(2,2,2-tnfluoroetox¡l)-5-{[4-(1-met¡l-5-fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
metanosulfonato de N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-doro-[4-(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
metanosulfonato de N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{5-doro-[4-(1-met¡l-5,6-d¡fluoro-1H-¡ndol-3-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡nd¡n-3-¡l}acnlam¡da;
metanosulfonato de N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[4-(1-met¡l-5,6-d¡fluoro-1H-¡ndol-3- ¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[5-doro-4-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]pmd¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[5-doro-4-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡rid¡n-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[5-doro-4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da;
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[5-cloro-2'-metox¡-(4,5'-b¡p¡r¡m¡d¡n)-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da; y
N-{2-{[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l](met¡l)am¡no}-6-¡soprop¡lox¡-5-{[5-cloro-2'-am¡no-(4,5'-b¡p¡r¡m¡d¡n)-2-¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-3-¡l}acr¡lam¡da.
8. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es N-{2-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}-6-(2,2,2-trifluoroetoxil)-5-{[4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il]amino}piridin-3-il}acrilamida.
9. Procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
Figure imgf000043_0001
en el que el anillo A, Ri, R2, R3 , R4 , R5 y m se definen como en la reivindicación 1; L representa un grupo saliente, que incluye hidrógeno, halógeno o
Figure imgf000043_0002
los compuestos (a) y (b) se utilizan como material de partida, y se someten a sustitución bajo los catalizadores para producir un Intermedio 2; el Intermedio 2 y un Intermedio 1 se someten a una reacción de sustitución o acoplamiento para producir un compuesto (c), el grupo nitro del compuesto (c) se reduce para producir un compuesto (d), el compuesto (d) se acila para producir un compuesto (I); o el Intermedio 2 y un Intermedio 1' se someten a una reacción de sustitución o acoplamiento para producir directamente un compuesto (I).
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el método para preparar el Intermedio 1 y el Intermedio 1' comprende las etapas de,
Figure imgf000044_0001
en el que R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1 ;
2,6-dicloro-3-nitropiridina se utiliza como material de partida, y se somete a eterificación para producir un compuesto (e), el grupo nitro del compuesto (e) se reduce para producir un compuesto (f), el compuesto (f) se somete a continuación a acilación para producir un compuesto (g), el compuesto (g) se somete a nitración para producir un compuesto (h), el compuesto (h) y R3H se someten a sustitución para producir un compuesto (i), y el compuesto (i) se desprotege a continuación para producir el Intermedio 1;
el compuesto (i) se somete a protección con Boc para producir un compuesto (j), el compuesto (j) se somete a continuación a desprotección de acetilo para producir un compuesto (k), el grupo nitro del compuesto (k) se reduce para producir un compuesto (l), el compuesto (l) se somete a acilación para producir un compuesto (m), y finalmente el compuesto (m) se somete a desprotección de Boc para producir el Intermedio 1'.
11. Composición farmacéutica, que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en el tratamiento del cáncer mediado por la mutación activadora de receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o del cáncer mediado por la mutación resistente de receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
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